CN103961329B - 右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型的右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂，所述制剂由药物层Ⅰ和药物层Ⅱ、肠溶包衣层Ⅳ和隔离层Ⅲ组成；所述隔离层Ⅲ置于药物层Ⅰ或Ⅱ和肠溶包衣层Ⅳ的中间。所述药物层Ⅰ和药物层Ⅱ分别由右旋兰索拉唑、填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成。所述制剂从内到外依次为药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2。本发明右旋兰索拉唑的新型多层包衣体系肠溶制剂，能增加右旋兰索拉唑的抑酸效果，延长了右旋兰索拉唑的作用时间，并同时优化了整个制剂系统中隔离层的隔离效果，确保产品质量的稳定，本发明提供了制备方法，适于工业化生产，有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种新型的质子泵抑制剂的制剂，尤其涉及在体内多级释放的质子泵抑制剂右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂。
背景技术
质子泵抑制剂如兰索拉唑，它通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为胃壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。用于治疗胃食管反流性疾病，糜烂性反流性食管炎，治愈后的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病的症状控制，以及适用于适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且用于愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发等。兰索拉唑是奥美拉唑之后的又一个质子泵抑制剂，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此该品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对幽门螺旋杆菌的抑菌活性提高4倍。拉唑类质子泵抑制剂的稳定性均较差。右旋兰索拉唑是兰索拉唑的对应异构体，右旋兰索拉唑在自然光条件下是稳定的，在酸性条件下不稳定，在碱性和中性条件下相对稳定。由于右旋兰索拉唑的酸不稳定性，右旋兰索拉唑的口服制剂一般均采用肠溶包衣技术，以肠溶包衣抵抗胃酸对右旋兰索拉唑的破坏。但是所采用的肠溶性包衣材料，如：聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等均呈酸性，该类材料的水溶液或水分散体中均存在游离的H离子，对右旋兰索拉唑的稳定性也有影响，因此为了避免右旋兰索拉唑和肠溶包衣材料之间的直接接触，通常在两层之间加包隔离层，以保证右旋兰索拉唑的长期稳定。中国专利CN100562317C即采用该技术制备了兰索拉唑的肠溶制剂，该制剂必须包括一定处方的兰索拉唑药物层、中间包衣层以及肠溶性包衣层，该专利对药物层和肠溶包衣层进行了研究，并认为中间包衣层只要能达到隔离兰索拉唑药物层和肠溶性包衣层的目的，对中间包衣层的数量和原料没有限制。但是，上述专利中常规的肠溶技术制备的肠溶制剂在抑酸时间上仍有不足，病人的依从性挑战仍然存在。因此，如何将右旋兰索拉唑的作用时间延长，优化制剂中隔离层的隔离效果，保证产品质量的稳定很显然是非常关注的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计延长右旋兰索拉唑的作用时间，提高隔离效果，稳定性好的肠溶制剂。
本发明提供了一种右旋兰索拉唑的新型多层包衣体系肠溶制剂。
本发明制剂包含了两层药物层、两层肠溶层以及为了维持整个制剂质量稳定而包裹的隔离层，以达到多级释放的效果。
本发明提供的右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂由药物层Ⅰ和药物层Ⅱ、肠溶包衣层Ⅳ和隔离层Ⅲ组成；所述隔离层Ⅲ分别置于药物层Ⅰ和肠溶包衣层Ⅳ以及药物层Ⅱ和肠溶包衣层Ⅳ的中间。所述隔离层分为隔离层Ⅲ-1、隔离层Ⅲ-2和隔离层Ⅲ-3。所述肠溶包衣层Ⅳ分为肠溶包衣层Ⅳ-1和肠溶包衣层Ⅳ-2。
本发明提供的右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂制剂的结构从内到外依次为药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2。
本发明所述药物层Ⅰ和药物层Ⅱ分别由由作为活性成分的右旋兰索拉唑与药用辅料组成。所述药用辅料为填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂。其中填充剂为微晶纤维素、蔗糖、乳糖、淀粉、二氧化硅、甘露醇或磷酸氢钙；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚维酮或羧甲基纤维素钠；稳定剂为碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化镁、磷酸氢二钠或葡甲胺；润滑剂为聚乙二醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠或十二烷基硫酸钠。
本发明所述肠溶包衣层Ⅳ由肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂组成。其中肠溶包衣聚合物为丙烯酸树脂、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯；增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇或邻苯二甲酸二乙酯；抗粘剂为单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛或碳酸钙。
本发明所述隔离层Ⅲ由隔离聚合物和抗粘剂组成。其中隔离聚合物为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素。抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛或碳酸钙。
本发明中优选的一种右旋兰索拉唑的新型多层包衣体系肠溶制剂，从内到外依次为药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2，其中药物层Ⅰ在制剂中所占质量比为2%-65%，隔离层Ⅲ-1在制剂中所占质量比为2%-50%所占，肠溶包衣层Ⅳ-1在制剂中所占质量比为3%-30%，隔离层Ⅲ-2在制剂中所占质量比为5%-50%，药物层Ⅱ在制剂中所占质量比为5%-80%，隔离层Ⅲ-3在制剂中所占质量比为2%-50%，肠溶包衣层Ⅳ-2在制剂中所占质量比为3%-70%。
本发明所述药物层Ⅰ由右旋兰索拉唑、填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成，它们在药物层Ⅰ中的质量百分比为：右旋兰索拉唑为10%-60%，填充剂为10%-60%，粘合剂为1%-20%，稳定剂为2%-15%，润滑剂为0.5%-10%。
本发明所述隔离层Ⅲ由隔离聚合物和抗粘剂组成，所述隔离聚合物在隔离层Ⅲ中的质量百分比为5%-50%,抗粘剂在隔离层Ⅲ中的质量百分比为50%-95%。隔离聚合物在隔离层Ⅲ-1中的质量百分比为5%-50%,抗粘剂在隔离层隔离层Ⅲ-1中的质量百分比为50%-95%。隔离聚合物在隔离层Ⅲ-2中的质量百分比为5%-50%,抗粘剂在隔离层Ⅲ-2中的质量百分比为50%-95%。隔离聚合物在隔离层Ⅲ-3中的质量百分比为5%-50%,抗粘剂在隔离层Ⅲ-3中的质量百分比为50%-95%。
本发明所述肠溶包衣层Ⅳ由肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂组成，所述包衣聚合物在肠溶包衣层Ⅳ中的质量百分比为30%-90%，增塑剂在肠溶包衣层Ⅳ中的质量百分比为3%-50%，抗粘剂在肠溶包衣层Ⅳ中的质量百分比为6%-60%。肠溶包衣聚合物在肠溶包衣层Ⅳ-1中的质量百分比为30%-90%，增塑剂在肠溶包衣层Ⅳ-1中的质量百分比为3%-50%，抗粘剂在肠溶包衣层Ⅳ-1中的质量百分比为6%-60%。肠溶包衣聚合物在肠溶包衣层Ⅳ-2中的质量百分比为30%-90%，增塑剂在肠溶包衣层Ⅳ-2中的质量百分比为3%-50%，抗粘剂在肠溶包衣层Ⅳ-2中的质量百分比为6%-60%。
本发明所述药物层Ⅱ由右旋兰索拉唑、填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成，它们在药物层Ⅱ中的质量百分比为：右旋兰索拉唑为10%-60%，填充剂为10%-60%，粘合剂为1%-20%，稳定剂为2%-15%，润滑剂为0.5%-10%。
本发明的另一目的是提供了所述右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂的制备方法。
该方法包括下列步骤：
（1）药物层Ⅰ的制备：将右旋兰索拉唑与粘合剂、稳定剂和润滑剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为3040℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg、喷液速度为10-15g/min/kg，将分散液包被到填充剂的表面制得药物层Ⅰ，使用流化床控制产品温度为30-40℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg将药物层Ⅰ流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt%-2.5wt%。优选地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%；
（2）隔离层Ⅲ-1的包裹：将隔离聚合物和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg，将分散液包被到药物层Ⅰ的表面形成隔离层Ⅲ-1；使用流化床控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ和隔离层Ⅲ-1的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt%-2.5wt%。优选地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%；
（3）肠溶包衣层Ⅳ-1的包裹：将肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg、喷液速度为5-10g/min/kg，将分散液包被到包覆药物层Ⅰ和隔离层Ⅲ-1的小丸表面形成肠溶包衣层Ⅳ-1；使用流化床控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1和肠溶包衣层Ⅳ-1的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt%-2.5wt%。更优选地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
（4）隔离层Ⅲ-2的包裹：将隔离聚合物和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg，将分散液包被到包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1和肠溶包衣层Ⅳ-1的小丸表面形成隔离层Ⅲ-2；使用流化床控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1和隔离层Ⅲ-2的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt%-2.5wt%。优选地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
（5）药物层Ⅱ的制备：将右旋兰索拉唑与填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-40℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg、喷液速度为10-15g/min/kg，将分散液包被到隔离层Ⅲ-2的表面形成药物层Ⅱ；使用流化床控制产品温度为30-40℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2和药物层Ⅱ的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt%-2.5wt%，优选地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
（6）隔离层Ⅲ-3的包裹：将隔离聚合物和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg，将分散液包被到已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2和药物层Ⅱ的小丸的表面形成隔离层Ⅲ-3；使用流化床控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ和的隔离层Ⅲ-3小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt%-2.5wt%，优选地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%；
（7）肠溶包衣层Ⅳ-2的包裹：将肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg、喷液速度为5-10g/min/kg，将分散液包被到已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ和隔离层Ⅲ-3小丸的表面形成肠溶包衣层Ⅳ-2；使用流化床控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg将已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt%-2.5wt%。优选地，使其水分含量控制在0.5wt%-2.0wt%。
本发明所述肠溶包衣层Ⅳ-1和肠溶包衣层Ⅳ-2中，肠溶包衣聚合物的溶解性有不同的pH值依赖性，肠溶包衣层Ⅳ-1中的肠溶包衣聚合物在pH6-pH8之间溶解，肠溶包衣层Ⅳ-2中的肠溶包衣聚合物在pH4-pH6之间溶解。药物口服进入体内后，依序经过口腔、食道、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠和直肠。由于在口腔和食道的滞留时间相对较少，因此，在此两段消化道中药物受消化道的影响较小；相对的，在胃、十二指肠、空肠和回肠的平均驻留时间增加，大部分药物在此吸收，因此药物受此段消化道的影响增加；在结肠和直肠由于消化液的减少，药物吸收量也减少，因此药物受此段消化道影响程度下降。根据生物药剂学中对人体消化道环境的描述，胃的平均pH值为1.6-2.0，十二指肠的平均pH值为6.0-6.5，空肠的平均pH值为6.0-8.0，回肠的平均pH值为6.0-8.0。因此，本发明中新型右旋兰索拉唑的制剂在进入十二指肠段时，肠溶包衣层Ⅳ-2迅速溶解，药物层Ⅱ快速释放，当制剂进入空肠段时，肠溶包衣层Ⅳ-1溶解，药物层Ⅰ释放。因此，新型的多层包衣体系的肠溶制剂系统呈现两段释放模式，延长了右旋兰索拉唑的作用时间，使右旋兰索拉唑的抑酸效果得到增加。
本发明人发现，隔离层的存在对右旋兰索拉唑的新型多层包衣体系肠溶制剂整体的质量稳定性有一定影响，因此并非只需要满足物理隔离以符合右旋兰索拉唑的稳定性，隔离层的水蒸气的渗透率对新型右旋兰索拉唑制剂的释放同样会有影响。水蒸气渗透率的定义为在一定的温度和压差条件下，在一天时间中透过1平方米样品薄膜的水重量。水蒸气渗透率过低的时候，产品的释放速度会降低，并且释放初期会出现迟滞现象；水蒸气渗透率过高的时候，产品的稳定性降低，产品有效期变短。
本发明多层包衣体系的肠溶制剂中隔离层的水蒸气渗透率使用W3/230水蒸气透过率测试仪进行测试。首先将隔离层处方配制成合适的混悬液，将混悬液涂布到透气膜上，边涂布边干燥，涂布完成后每平方厘米的面积上的膜材为50毫克，涂布完成制成合适厚度的隔离层膜，将隔离层膜使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气透过率。新型的多层包衣体系的肠溶制剂系统中隔离层的水蒸气渗透率为200-800克/平方米/每天，优选的水蒸气渗透率为400-600克/平方米/每天。
本发明的多层包衣体系的肠溶制剂，使用VARIAN的BIO-DIS生物溶出仪，依据溶出度检测法，首先在pH1.2溶出介质、20dpm条件下进行溶出实验2小时，然后转到pH6.0溶出介质、20dpm条件下进行溶出实验0.5小时，最后转到pH7.8溶出介质、20dpm条件下进行溶出实验2小时。
溶出释放量范围如下：
2小时释放量小于10%；
2.5小时释放量8%到97%；
3.5小时释放量80%以上；
4.5小时释放量90%以上。
本发明的右旋兰索拉唑的新型多层包衣体系肠溶制剂，能增加右旋兰索拉唑的抑酸效果，延长了右旋兰索拉唑的作用时间，并同时优化了整个制剂系统中隔离层的隔离效果，确保产品质量的稳定，本发明提供了制备方法，适于工业化生产，有较大的应用价值。
附图说明
图1本发明的右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂结构示意图
1-药物层Ⅰ
2-隔离层Ⅲ-1
3-肠溶包衣层Ⅳ-1
4-隔离层Ⅲ-2
5-药物层Ⅱ
6-隔离层Ⅲ-3
7-肠溶包衣层Ⅳ-2
具体实施方式
以下实施例使用的原材料均为市售获得。
实施例1
1.药物层Ⅰ：
各物质的配比如下所示：
| 组分 | %(w/w) | 重量(g) |
| 蔗糖丸芯 | 50.00 | 300.0 |
| 右旋兰索拉唑 | 30.00 | 180.0 |
| 羟丙甲纤维素 | 5.00 | 30.0 |
| 葡甲胺 | 10.00 | 60.0 |
| 十二烷基硫酸钠 | 5.00 | 30.0 |
| 纯化水 | 1200 |
制备步骤如下：
1）将羟丙甲纤维素、葡甲胺和十二烷基硫酸钠溶解在1200g纯化水中；
2）将右旋兰索拉唑加入上述溶液中，搅拌分散均匀，备用；
3）将步骤2）中的混合液用GPCG2.0流化床包到蔗糖丸芯的表面，制备成药物层Ⅰ。制备过程产品温度为35-37℃，通风量为1.2-1.4m3/min/kg、喷液速度为10-12g/min/kg。制备完成后使用流化床控制产品温度为38-40℃，通风量为1.0-1.2m3/min/kg将药物层Ⅰ流化干燥10分钟，以控制药物层Ⅰ的水分。完成后使用卡尔费休法（设备型号：AKF-1）检测水分，检测值为1.43%。
2.隔离层Ⅲ-1：
各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）把羧甲基纤维素钠加入400g纯化水中，搅拌溶解；
2）将滑石粉加入剩下的水中，均匀分散；
3）将步骤2）的分散液加入步骤1）的溶液中，搅拌，形成均匀混悬液；
4）将步骤3）的混悬液用GPCG2.0流化床包到300g药物层Ⅰ微丸的表面。制备过程产品温度为33-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg。制备完成后使用流化床控制产品温度为33-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ和隔离层Ⅲ-1的小丸流化干燥15分钟，以控制微丸的水分。完成后使用卡尔费休法（设备型号：AKF-1）检测水分，检测值为1.55%。
3.肠溶包衣层Ⅳ-1：
各物质的配比如下所示：
*：水分散体，固含量为30%
制备步骤如下：
1）将柠檬酸三乙酯和滑石粉分散到300g纯化水中，分散均匀；
2）称取丙烯酸酯L30D-55水分散体417g，相当于125g丙烯酸树脂L100-55，搅拌；
3）将步骤1）的分散液加入步骤2）的分散液中，加入剩余量的纯化水，搅拌，形成均匀混悬液；
4）将步骤3）的混悬液用GPCG2.0流化床包到300g包覆药物层Ⅰ和隔离层Ⅲ-1的微丸的表面。制备过程产品温度为28-30℃，通风量为1.0-1.2m3/min/kg、喷液速度为8-10g/min/kg；制备完成后使用流化床控制产品温度为25-27℃，通风量为0.8-1.0m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1和肠溶包衣层Ⅳ-1的小丸流化干燥20分钟，以控制微丸的水分。完成后使用卡尔费休法（设备型号：AKF-1）检测水分，检测值为1.57%。
4.隔离层Ⅲ-2：
各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）把羧甲基纤维素钠加入400g纯化水中，搅拌溶解；
2）将滑石粉加入剩下的水中，均匀分散；
3）将步骤2）的分散液加入步骤1）的溶液中，搅拌，形成均匀混悬液；
4）将步骤3）的混悬液用GPCG2.0流化床包到300g包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1和肠溶包衣层Ⅳ-1的微丸的表面。制备过程产品温度为33-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg；制备完成后使用流化床控制产品温度为30-32℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1和隔离层Ⅲ-2的小丸流化干燥15分钟，以控制微丸的水分。完成后使用卡尔费休法（设备型号：AKF-1）检测水分，检测值为1.66%。
5.药物层Ⅱ：
各物质的配比如下所示：
| 组分 | %(w/w) | 重量(g) |
| 乳糖 | 16.67 | 60.0 |
| 右旋兰索拉唑 | 50.00 | 180.0 |
| 羟丙甲纤维素 | 8.33 | 30.0 |
| 葡甲胺 | 16.67 | 60.0 |
| 十二烷基硫酸钠 | 8.33 | 30.0 |
| 纯化水 | 1440 |
制备步骤如下：
1）将羟丙甲纤维素、乳糖、葡甲胺和十二烷基硫酸钠溶解在1440g纯化水中；
2）将右旋兰索拉唑加入上述溶液中，搅拌分散均匀，备用；
3）将步骤2）中的混合液用GPCG2.0流化床包到300g包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1和隔离层Ⅲ-2的微丸的表面，制备成药物层Ⅱ。制备过程产品温度为38-40℃，通风量为1.2-1.4m3/min/kg、喷液速度为13-15g/min/kg；制备完成后使用流化床控制产品温度为38-40℃，通风量为1.0-1.2m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2和药物层Ⅱ的小丸流化干燥10分钟，以控制微丸的水分。完成后使用卡尔费休法（设备型号：AKF-1）检测水分，检测值为1.68%。
6.隔离层Ⅲ-3：
各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）把羧甲基纤维素钠加入400g纯化水中，搅拌溶解；
2）将滑石粉加入剩下的水中，均匀分散；
3）将步骤2）的分散液加入步骤1）的溶液中，搅拌，形成均匀混悬液；
4）将步骤3）的混悬液用GPCG2.0流化床包到300g包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2和药物层Ⅱ的微丸的表面，制备成隔离层Ⅲ-3。制备过程产品温度为30-32℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg；制备完成后使用流化床控制产品温度为30-32℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ和的隔离层Ⅲ-3小丸流化干燥20分钟，以控制微丸的水分。完成后使用卡尔费休法（设备型号：AKF-1）检测水分，检测值为1.64%。
7.肠溶包衣层Ⅳ-2：
各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）将柠檬酸三乙酯和滑石粉分散到300g95%乙醇中，分散均匀；
2）称取丙烯酸酯L100和丙烯酸树脂S100，分散溶解到3000g95%乙醇中；
3）将步骤1）的分散液加入步骤2）的分散溶液中，加入剩余量的95%乙醇，搅拌，形成均匀混悬液；
4）将步骤3）的混悬液用GPCG2.0流化床包到300g包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ和隔离层Ⅲ-3的微丸的表面，制备成肠溶包衣层Ⅳ-2。制备过程产品温度为25-27℃，通风量为0.7-1.0m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg；制备完成使用流化床控制产品温度为25-27℃，通风量为0.7-1.0m3/min/kg将已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2小丸流化干燥20分钟，以控制微丸的水分。完成后使用卡尔费休法（设备型号：AKF-1）检测水分，检测值为1.71%。
实施例2
不同的隔离层配方有不同的水蒸气渗透率，根据如下隔离层配方制备隔离层，使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率。
隔离层中各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）把羧甲基纤维素钠加入3g纯化水中，搅拌溶解；
2）将滑石粉加入剩下的水中，均匀分散；
3）将步骤2）的分散液加入步骤1）的溶液中，搅拌，形成均匀混悬液；
4）裁剪一个11cm的正方形透气膜，将4角固定，将步骤3）的混悬液涂布到透气膜上，边涂布边干燥，涂布完成后制得50毫克/平方厘米的隔离层膜。
5）使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率，测得结果为809克/平方米/每天。
实施例3
根据如下隔离层处方制备隔离层，使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率。
隔离层中各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）把羧甲基纤维素钠加入30g纯化水中，搅拌溶解；
2）将滑石粉加入剩下的水中，均匀分散；
3）将步骤2）的分散液加入步骤1）的溶液中，搅拌，形成均匀混悬液；
4）裁剪一个11cm的正方形透气膜，将4角固定，将步骤3）的混悬液涂布到透气膜上，边涂布边干燥，涂布完成后制得50毫克/平方厘米的隔离层膜。
5）使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率，测得结果为198克/平方米/每天。
实施例4
根据如下隔离层处方，制备隔离层，使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率。
隔离层中各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）把羟丙纤维素加入30g纯化水中，搅拌溶解；
2）将硬脂酸镁加入剩下的水中，均匀分散；
3）将步骤2）的分散液加入步骤1）的溶液中，搅拌，形成均匀混悬液；
4）裁剪一个11cm的正方形透气膜，将4角固定，将步骤3）的混悬液涂布到透气膜上，边涂布边干燥，涂布完成后制得50毫克/平方厘米的隔离层膜。
5）使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率，测得结果为169克/平方米/每天。
实施例5
根据如下隔离层处方，制备隔离层，使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率。
隔离层中各物质的配比如下所示：
制备步骤如下：
1）把羟丙基纤维素加入3g纯化水中，搅拌溶解；
2）将滑石粉加入剩下的水中，均匀分散；
3）将步骤2）的分散液加入步骤1）的溶液中，搅拌，形成均匀混悬液；
4）裁剪一个11cm的正方形透气膜，将4角固定，将步骤3）的混悬液涂布到透气膜上，边涂布边干燥，涂布完成后制得50毫克/平方厘米的隔离层膜。
5）使用W3/230水蒸气透过率测试仪测试水蒸气渗透率，测得结果为936克/平方米/每天。
实施例6
保持药物层和肠溶层处方一致，分别采用实施例2,3,4,5的隔离层处方，制备四批新型的多层包衣体系的肠溶制剂，依序命名为处方1，处方2，处方3和处方4。使用VARIAN的BIO-DIS生物溶出仪，依据溶出度检测法，首先在pH1.2溶出介质、20dpm条件下进行溶出实验2小时，然后转到pH6.0溶出介质、20dpm条件下进行溶出实验0.5小时，最后转到pH8.0溶出介质、20dpm条件下进行溶出实验2小时，溶出度数据如下。
| 溶出度数据 | 2小时 | 2.5小时 | 3.5小时 | 4.5小时 |
| 配方1 | 5% | 25% | 95% | 97% |
| 配方2 | 0% | 24% | 83% | 93% |
| 配方3 | 0% | 17% | 75% | 90% |
| 配方4 | 8% | 24% | 93% | 94% |
水蒸气渗透率相对越低的隔离层处方所制备的制剂的溶出释放越慢，配方3所制备的制剂的溶出释放相对偏低。
实施例7
分别将上述实施例6中的配方1，配方2，配方3和配方4这四批产品进行加速稳定性实验。实验结果如下：
| 时间点 | 处方1总杂质 | 处方2总杂质 | 处方3总杂质 | 处方4总杂质 |
| 零月 | 0.35% | 0.35% | 0.33% | 0.39% |
| 加速一个月 | 0.44% | 0.32% | 0.35% | 0.49% |
| 加速两个月 | 0.48% | 0.40% | 0.37% | 0.64% |
| 加速三个月 | 0.56% | 0.37% | 0.42% | 0.88% |
| 加速六个月 | 0.63% | 0.43% | 0.36% | 1.57% |
水蒸气渗透率相对较低的隔离层处方所制备的制剂的杂质量相对更低。
Claims (7)
1.右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂，其特征在于，所述制剂由药物层Ⅰ和药物层Ⅱ、肠溶包衣层Ⅳ和隔离层Ⅲ组成；所述隔离层Ⅲ分别置于药物层Ⅰ和肠溶包衣层Ⅳ以及药物层Ⅱ和肠溶包衣层Ⅳ的中间；所述隔离层Ⅲ分为隔离层Ⅲ-1、隔离层Ⅲ-2和隔离层Ⅲ-3，所述肠溶包衣层Ⅳ分为肠溶包衣层Ⅳ-1和肠溶包衣层Ⅳ-2；所述制剂从内到外依次为药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2；所述药物层Ⅰ在制剂中所占质量比为2％-65％，隔离层Ⅲ-1在制剂中所占质量比为2％-50％，肠溶包衣层Ⅳ-1在制剂中所占质量比为3％-30％，隔离层Ⅲ-2在制剂中所占质量比为5％-50％，药物层Ⅱ在制剂中所占质量比为5％-80％，隔离层Ⅲ-3在制剂中所占质量比为2％-50％，肠溶包衣层Ⅳ-2在制剂中所占质量比为3％-70％；所述隔离层Ⅲ由隔离聚合物和抗粘剂组成；所述隔离聚合物为羧甲基纤维素钠，抗粘剂为滑石粉；所述隔离聚合物在隔离层Ⅲ中的质量百分比为5％-50％,抗粘剂在隔离层Ⅲ中的质量百分比为50％-95％；隔离聚合物在隔离层Ⅲ-1中的质量百分比为5％-50％,抗粘剂在隔离层Ⅲ-1中的质量百分比为50％-95％；隔离聚合物在隔离层Ⅲ-2中的质量百分比为5％-50％,抗粘剂在隔离层Ⅲ-2中的质量比为50％-95％；隔离聚合物在隔离层Ⅲ-3中的质量百分比为5％-50％,抗粘剂在隔离层Ⅲ-3中的质量百分比为50％-95％。
2.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂，其特征在于，所述药物层Ⅰ由右旋兰索拉唑、填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成，它们在药物层Ⅰ中的质量百分比为：右旋兰索拉唑为10％-60％，填充剂为10％-60％，粘合剂为1％-20％，稳定剂为2％-15％，润滑剂为0.5％-10％；所述药物层Ⅱ由右旋兰索拉唑、填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成，它们在药物层Ⅱ中的质量百分比为：右旋兰索拉唑为10％-60％，填充剂为10％-60％，粘合剂为1％-20％，稳定剂为2％-15％，润滑剂为0.5％-10％；所述填充剂为微晶纤维素、蔗糖、乳糖、淀粉、二氧化硅、甘露醇或磷酸氢钙；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚维酮或羧甲基纤维素钠；稳定剂为碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化镁、磷酸氢二钠或葡甲胺；润滑剂为聚乙二醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、硬脂富马酸钠或十二烷基硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶包衣层Ⅳ由肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂组成；所述肠溶包衣聚合物为丙烯酸树脂、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯；增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇或邻苯二甲酸二乙酯；抗粘剂为单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化钛或碳酸钙；所述肠溶包衣层Ⅳ由肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂组成，所述包衣聚合物在肠溶包衣层Ⅳ中的质量百分比为30％-90％，增塑剂在肠溶包衣层Ⅳ中的质量百分比为3％-50％，抗粘剂在肠溶包衣层Ⅳ中的质量百分比为6％-60％；肠溶包衣聚合物在肠溶包衣层Ⅳ-1中的质量百分比为30％-90％，增塑剂在肠溶包衣层Ⅳ-1中的质量百分比为3％-50％，抗粘剂在肠溶包衣层Ⅳ-1中的质量百分比为6％-60％；肠溶包衣聚合物在肠溶包衣层Ⅳ-2中的质量百分比为30％-90％，增塑剂在肠溶包衣层Ⅳ-2中的质量百分比为3％-50％，抗粘剂在肠溶包衣层Ⅳ-2中的质量百分比为6％-60％。
4.制备如权利要求1所述右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂的方法，其特征在于，
该方法包括下列步骤：
(1)药物层Ⅰ的制备：将右旋兰索拉唑与粘合剂、稳定剂和润滑剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-40℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg、喷液速度为10-15g/min/kg，将分散液包被到填充剂的表面制得药物层Ⅰ，使用流化床控制产品温度为30-40℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg将药物层Ⅰ流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt％-2.5wt％；
(2)隔离层Ⅲ-1的包裹：将隔离聚合物和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg，将分散液包被到药物层Ⅰ的表面形成隔离层Ⅲ-1；使用流化床控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ和隔离层Ⅲ-1的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt％-2.5wt％；
(3)肠溶包衣层Ⅳ-1的包裹：将肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg、喷液速度为5-10g/min/kg，将分散液包被到包覆药物层Ⅰ和隔离层Ⅲ-1的小丸表面形成肠溶包衣层Ⅳ-1；使用流化床控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1和肠溶包衣层Ⅳ-1的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt％-2.5wt％；
(4)隔离层Ⅲ-2的包裹：将隔离聚合物和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg，将分散液包被到包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1和肠溶包衣层Ⅳ-1的小丸表面形成隔离层Ⅲ-2；使用流化床控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1和隔离层Ⅲ-2的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt％-2.5wt％；
(5)药物层Ⅱ的制备：将右旋兰索拉唑与填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-40℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg、喷液速度为10-15g/min/kg，将分散液包被到隔离层Ⅲ-2的表面形成药物层Ⅱ；使用流化床控制产品温度为30-40℃，通风量为1.0-1.4m3/min/kg将包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2和药物层Ⅱ的小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt％-2.5wt％；
(6)隔离层Ⅲ-3的包裹：将隔离聚合物和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg、喷液速度为5-7g/min/kg，将分散液包被到已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2和药物层Ⅱ的小丸的表面形成隔离层Ⅲ-3；使用流化床控制产品温度为30-35℃，通风量为0.5-0.7m3/min/kg将已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ和的隔离层Ⅲ-3小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt％-2.5wt％；
(7)肠溶包衣层Ⅳ-2的包裹：将肠溶包衣聚合物、增塑剂和抗粘剂混合形成均匀的分散液后，采用流化床技术控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg、喷液速度为5-10g/min/kg，将分散液包被到已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ和隔离层Ⅲ-3小丸的表面形成肠溶包衣层Ⅳ-2；使用流化床控制产品温度为25-30℃，通风量为0.7-1.2m3/min/kg将已包覆药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2小丸流化干燥10-20分钟，使其水分含量控制在0.1wt％-2.5wt％。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)-步骤(7)水分含量控制在0.5wt％-2.0wt％。
6.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂，其特征在于，所述制剂隔离层Ⅲ的水蒸气渗透率为200-800克/平方米/每天。
7.根据权利要求6所述的右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂，其特征在于，所述制剂隔离层Ⅲ的水蒸气渗透率为400-600克/平方米/每天。
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