CN105147621A

CN105147621A - 一种埃索美拉唑镁肠溶微丸、胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN105147621A
Application number: CN201510596749.1A
Authority: CN
Inventors: 侯金升; 姚庆强; 窦春水; 付会
Original assignee: INSTITUTE OF MATERIA MEDICA SHANDONG ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES
Current assignee: INSTITUTE OF MATERIA MEDICA SHANDONG ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2015-09-18
Publication date: 2015-12-16

Abstract

本发明提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸、胶囊及其制备方法。肠溶胶囊由肠溶微丸和胶囊壳组成。肠溶微丸的组成为空白微丸、含埃索美拉唑镁活性成分的含药层、隔离衣层、肠溶衣层，其中埃索美拉唑镁和空白微丸的质量比为1:1～6，隔离层为山嵛酸甘油酯，采用热熔工艺流化床直接喷覆。埃索美拉唑镁肠溶胶囊的制备方法是采用流化床包衣工艺，将埃索美拉唑镁与适宜辅料配制出混悬液包覆在空白微丸上，然后将山嵛酸甘油酯热熔后继续包覆作为隔离层，最后包覆肠溶性包衣材料制成肠溶微丸，装入胶囊即得。采用山嵛酸甘油酯作为隔离层，可以使埃索美拉唑镁与水有效隔离，但又不影响药物的释放，大大提高了药物的稳定性，保障了用药的安全有效，质量稳定。

Description

一种埃索美拉唑镁肠溶微丸、胶囊及其制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种埃索美拉唑镁肠溶微丸、胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

埃索美拉唑镁化学名为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑镁盐三水合物，是一种质子泵抑制剂（PPI），分子式(C₁₇H₁₈N₃O₃S)₂Mg·3H₂O，相对分子质量767.2。本品为白色至类白色结晶性粉末，微溶于水。其结构式为：

埃索美拉唑为奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（PPI），通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，降低反流物的酸度，降低胃蛋白酶的活性，从而缓解症状，促进受损食管粘膜的修复。埃索美拉唑作为第一个以单一存在的PPI，可用于治疗酸相关性疾病，与奥美拉唑相同之处在于均能高效抑制胃酸分泌；不同之处在于其药动学特点，肝脏首过效应较低，血浆清除率更缓慢，药物血浆浓度更高，从而拥有更高的生物利用度和更为一致的药动学，抑酸效果更好更彻底，能24h持续抑酸。

口服给药后血药浓度达峰时间约1.5小时，药效呈现时间剂量依赖性，血浆结合率为97%，表观分布容积为16L，经细胞色素P450酶系统（CYP）代谢，大部分代谢依靠CYP2C19，剩余部分依靠CYP3A4，消除半衰期约1～1.5h，一次口服剂量的近80%以非活性代谢物经尿排泄，其余的从粪便中排出，尿中的原形药物不到1%。目前，埃索美拉唑镁主要以口服制剂的形式给药，但由于埃索美拉唑镁原料遇酸、水、高温均不稳定，影响到药物制剂的稳定性。

发明内容

本发明采用山嵛酸甘油酯作为隔离层，可以使埃索美拉唑镁与水有效隔离，但又不影响药物的释放，大大提高了药物的稳定性，保障了用药的安全有效，质量稳定。在制备过程中采用流化床包衣工艺，将埃索美拉唑镁与适宜辅料配制出混悬液包覆在空白微丸上，然后将山嵛酸甘油酯热熔后继续包覆作为隔离层，最后包覆肠溶性包衣材料制成肠溶微丸，装入胶囊即得。

本发明的第一个方面：

埃索美拉唑肠溶微丸，包含有空白微丸以及含埃索美拉唑镁活性成分的含药层、隔离衣层和肠溶衣层；其中含药层中含有埃索美拉唑镁及辅料。

其中，所述埃索美拉唑镁与空白微丸的质量比为1:1～6。

其中，所述空白微丸选自糖丸、微晶纤维素丸中的一种或两种的混合。

其中，所述辅料包括粘合剂、抗粘剂及碱性稳定剂；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种；碱性稳定剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠中的一种或几种。

其中，所述隔离层衣为山嵛酸甘油酯，隔离层用量为空白微丸和含药层重量之和的5～10%。

其中，所述肠溶衣层包含肠溶型包衣材料、抗粘剂、增塑剂、颜料或者消泡剂中的一种或几种，肠溶衣层用量为空白微丸和含药层重量之和的25～50%。

其中，所述肠溶型包衣材料选自尤特奇L30D55（30%水分散体）、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯中的一种或几种；颜料选自色淀、氧化铁或者钛白粉中的一种或几种，消泡剂选自甲基硅油乳剂。

本发明的第二个方面：

包括有上述的埃索美拉唑肠溶微丸的胶囊。

本发明的第三个方面：

埃索美拉唑肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：采用流化床包衣工艺，将埃索美拉唑镁与辅料配制出混悬液包覆在空白微丸上，然后再在微丸上包覆隔离层，最后包覆肠溶衣层制成肠溶微丸。

其中，所述隔离层的材料是山嵛酸甘油酯，隔离层的包覆方法是采用热熔工艺流化床直接喷覆。

本发明的有益效果在于：

在生产过程中将山嵛酸甘油酯作为隔离层的主要材料，从而使埃索美拉唑镁与水充分隔离，在不影响释放度的情况下大大提高了埃索美拉唑镁的稳定性。

附图说明

图1是市售产品和实施例产品中的胶囊释放曲线图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

埃索美拉唑肠溶微丸胶囊，由埃索美拉唑肠溶微丸和胶囊壳组成。

其中，埃索美拉唑肠溶微丸，包含有空白微丸以及含埃索美拉唑镁活性成分的含药层、隔离衣层和肠溶衣层；其中含药层中含有埃索美拉唑镁及辅料。埃索美拉唑镁与空白微丸的质量比为1:1～6。空白微丸选自糖丸、微晶纤维素丸中的一种或两种的混合；辅料包括粘合剂、抗粘剂及碱性稳定剂；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种；碱性稳定剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠中的一种或几种。隔离层衣为山嵛酸甘油酯，隔离层用量为空白微丸和含药层重量之和的5～10%。

肠溶衣层包含肠溶型包衣材料、抗粘剂、增塑剂、颜料或者消泡剂中的一种或几种，肠溶衣层用量为空白微丸和含药层重量之和的25～50%。其中，肠溶型包衣材料选自尤特奇L30D55（30%水分散体）、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯中的一种或几种；颜料选自色淀、氧化铁或者钛白粉中的一种或几种，消泡剂选自甲基硅油乳剂。

埃索美拉唑肠溶微丸的制备工艺采用流化床包衣工艺，将埃索美拉唑镁与辅料配制出混悬液包覆在空白微丸上，然后再在微丸上包覆隔离层，最后包覆肠溶衣层制成肠溶微丸。隔离层的材料是山嵛酸甘油酯，隔离层的包覆方法是采用热熔工艺流化床直接喷覆。

实施例1

处方：

丸芯

空白微丸40g

含药层

埃索美拉唑镁22.3g

羟丙甲纤维素12g

氢氧化钠0.1g

硬脂酸镁0.2g

水270g

隔离层

山嵛酸甘油酯5g

肠溶衣层

尤特奇L30D55（30%水分散体）75g

滑石粉（325目）2.25g

单、双硬脂酸甘油酯1.8g

聚山梨酯800.72g

柠檬酸三乙酯2.25g

水70g

制备工艺：

①含药层：

将埃索美拉唑镁过200目筛，备用；氢氧化钠溶于约20g水中，将羟丙甲纤维素用100g热水分散后加剩余冷水溶解，搅拌状态下依次加入氢氧化钠溶液、埃索美拉唑镁、硬脂酸镁制成混悬液，过80目筛备用。

进风温度：设为50-60℃，使物料温度控制在40℃～45℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，结束喷液后继续干燥30分钟，出锅。

②隔离层：

将山嵛酸甘油酯90℃加热熔化备用，喷枪温度控制在80-85℃。

进风温度：设为30-35℃，使物料温度控制在30℃～40℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，结束喷液后继续进风30分钟，出锅。

③肠溶衣层：

称取加热至70~80℃水40g，加入聚山梨酯80和单、双硬脂酸甘油酯，搅拌均匀，直至降至30℃以内，得到混悬液。

将柠檬酸三乙酯加入至尤特奇L30D55（30%水分散体）中，持续搅拌状态下加入滑石粉，分散均匀后，维持慢速搅拌的同时将混悬液缓慢加入，加水至全量，持续搅拌1小时后过80目筛包衣。包衣过程中，维持持续搅拌，当包衣液体积减少，应调慢搅拌速度，避免泡沫产生，影响衣膜质量。

进风温度：设为38-45℃，使物料温度控制在28℃～32℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，结束喷液后38～40℃继续干燥60分钟，出锅。

④过筛，检测微丸含量，确定胶囊装量，填充胶囊。

实施例2

处方：

丸芯

空白微丸40g

含药层

埃索美拉唑镁22.3g

羟丙纤维素16g

碳酸钠0.5g

硬脂酸镁0.2g

水270g

隔离层

山嵛酸甘油酯6g

肠溶衣层

尤特奇L30D55（30%水分散体）60g

滑石粉（325目）9g

柠檬酸三乙酯1.8g

水54g

制备工艺：

①含药层：

将埃索美拉唑镁过200目筛，备用；碳酸钠溶于约50g水中，将羟丙纤维素用220g水溶解，搅拌状态下依次加入碳酸钠溶液、埃索美拉唑镁、硬脂酸镁制成混悬液，过80目筛备用。

②隔离层：

将山嵛酸甘油酯90℃加热熔化备用，喷枪温度控制在80-85℃。

③肠溶衣层：

将柠檬酸三乙酯加入至尤特奇L30D55（30%水分散体）中，持续搅拌状态下加入滑石粉，分散均匀后，加水至全量，持续搅拌1小时后过80目筛包衣。包衣过程中，维持持续搅拌，当包衣液体积减少，应调慢搅拌速度，避免泡沫产生，影响衣膜质量。

进风温度：设为38-45℃，使物料温度控制在28℃～32℃，雾化压力：0.1MPa～0.3Mpa，用时3-4小时，结束喷液后38～40℃继续干燥60分钟，出锅。

④过筛，检测微丸含量，确定胶囊装量，填充胶囊。

实施例3

处方：

丸芯

空白微丸40g

含药层

埃索美拉唑镁22.3g

羟丙甲纤维素12g

磷酸钠0.25g

硬脂酸镁0.2g

水270g

隔离层

山嵛酸甘油酯7g

肠溶衣层

尤特奇L30D55（30%水分散体）80g

滑石粉（325目）2.4g

单、双硬脂酸甘油酯1.92g

聚山梨酯800.77g

柠檬酸三乙酯2.4g

水72g

制备工艺：

①含药层：

将埃索美拉唑镁过200目筛，备用；磷酸钠溶于约20g水中，将羟丙甲纤维素用100g热水分散后加剩余冷水溶解，搅拌状态下依次加入氢氧化钠溶液、埃索美拉唑镁、硬脂酸镁制成混悬液，过80目筛备用。

②隔离层：

将山嵛酸甘油酯90℃加热熔化备用，喷枪温度控制在80-85℃。

③肠溶衣层：

④过筛，检测微丸含量，确定胶囊装量，填充胶囊。

实施例4

处方：

丸芯

空白微丸40g

含药层

埃索美拉唑镁22.3g

羟丙甲纤维素12g

水270g

隔离层

山嵛酸甘油酯4.5g

肠溶衣层

尤特奇L30D55（30%水分散体）60g

滑石粉（325目）9g

柠檬酸三乙酯1.8g

水54g

制备工艺：

①含药层：

将埃索美拉唑镁过200目筛，备用；将羟丙甲纤维素用100g热水分散后加剩余冷水溶解，搅拌状态下加入埃索美拉唑镁制成混悬液，过80目筛备用。

②隔离层：

将山嵛酸甘油酯90℃加热熔化备用，喷枪温度控制在80-85℃。

③肠溶衣层：

将柠檬酸三乙酯加入至尤特奇L30D55（30%水分散体）中，持续搅拌状态下加入滑石粉，分散均匀后，维持慢速搅拌加水至全量，持续搅拌1小时后过80目筛包衣。包衣过程中，维持持续搅拌，当包衣液体积减少，应调慢搅拌速度，避免泡沫产生，影响衣膜质量。

④过筛，检测微丸含量，确定胶囊装量，填充胶囊。

对照例1

与实施例4的区别在于：在微丸中包覆目前常用的水溶性隔离层。

处方：

丸芯

空白微丸40g

含药层

埃索美拉唑镁22.3g

羟丙甲纤维素12g

水270g

隔离层

羟丙纤维素4g

滑石粉2g

水44g

肠溶衣层

尤特奇L30D55（30%水分散体）60g

滑石粉（325目）9g

柠檬酸三乙酯1.8g

水54g

制备工艺：

①含药层：

②隔离层：

将羟丙纤维素用20g热水分散后加剩余冷水溶解，搅拌状态下加入滑石粉制成混悬液，过80目筛备用。

③肠溶衣层：

④过筛，检测微丸含量，确定胶囊装量，填充胶囊。

制剂检测

1、本发明埃索美拉唑镁肠溶胶囊的体外释放曲线的测定：

市售样品：NEXIUM埃索美拉唑镁肠溶胶囊，购自阿斯利康制药有限公司。

自制样品：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4.

取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法）装置，以0.1mol/L盐酸溶液300ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，随即在各溶出杯中加入预热至37℃±0.5℃的0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700ml，混匀，转速不变，继续依法操作，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min，取溶液10ml（并同时补液10ml），滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的释放量，绘制溶出曲线。结果见表1

表1市售样品与各实施例制品的释放曲线比较结果

	市售	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对照例1
							130min	41.3	43.6	37.1	43.1	36.6	36.9
135min	77.5	83.1	79.5	80.7	76.7	78.2
							140min	95.6	97.3	93.5	95.7	92.6	93.4
150min	95.9	98.0	94.4	96.4	96.1	97.2
							165min	96.6	98.9	95.6	97.1	97.1	97.6

结论：本品的释放曲线与市售样品基本一致，采用山嵛酸甘油酯作为隔离层对释放没有影响。

本发明埃索美拉唑镁肠溶胶囊稳定性数据

由稳定性数据可知，各实施例样品经加速6个月有关物质、异构体略有增加，其它各指标无明显变化，长期12个月各指标变化不明显；而对照例经加速6个月有关物质增加较明显，长期12个月有关物质也略有增加，说明采用山嵛酸甘油酯作为隔离层后，埃索美拉唑镁的稳定性得到了明显提高。

通过对照例与实施例相比可以看出，本发明与现有技术的不同之处在于在生产过程中将山嵛酸甘油酯作为隔离层的主要材料，从而使埃索美拉唑镁与水充分隔离，在不影响释放度的情况下大大提高了埃索美拉唑镁的稳定性。

Claims

1.埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于，包含有空白微丸以及含埃索美拉唑镁活性成分的含药层、隔离衣层和肠溶衣层；其中含药层中含有埃索美拉唑镁及辅料。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述埃索美拉唑镁与空白微丸的质量比为1:1～6。

3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述空白微丸选自糖丸、微晶纤维素丸中的一种或两种的混合。

4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述辅料包括粘合剂、抗粘剂及碱性稳定剂；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种；碱性稳定剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述隔离层衣为山嵛酸甘油酯，隔离层用量为空白微丸和含药层重量之和的5～10%。

6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述肠溶衣层包含肠溶型包衣材料、抗粘剂、增塑剂、颜料或者消泡剂中的一种或几种，肠溶衣层用量为空白微丸和含药层重量之和的25～50%。

7.根据权利要求6所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述肠溶型包衣材料选自尤特奇L30D55（30%水分散体）、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或几种；抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯中的一种或几种；颜料选自色淀、氧化铁或者钛白粉中的一种或几种，消泡剂选自甲基硅油乳剂。

8.包括有权利要求1～7任一项所述的埃索美拉唑肠溶微丸的胶囊。

9.权利要求1～8任一项所述的埃索美拉唑肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：采用流化床包衣工艺，将埃索美拉唑镁与辅料配制出混悬液包覆在空白微丸上，然后再在微丸上包覆隔离层，最后包覆肠溶衣层制成肠溶微丸。

10.根据权利要求9所述的埃索美拉唑肠溶微丸的制备方法，其特征在于，所述隔离层的材料是山嵛酸甘油酯，隔离层的包覆方法是采用热熔工艺流化床直接喷覆。