KR20210081113A - 탐수로신 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 - Google Patents

탐수로신 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20210081113A
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함근주
탁진욱
임호택
김용일
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한미약품 주식회사
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Abstract

탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부; 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부; 및 물리적 완충 기제로서 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 경구용 복합제제와, 이의 제조방법을 제공한다.

Description

탐수로신 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법{Composite formulation for oral administration comprising Tamsulosin and Tadalafil and a process for the preparation thereof}
탐수로신 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 탐수로신의 내산성 및 용출률과, 약물 투여 시 잔여 이물감 및 구강 내 붕해 시간이 개선된 경구용 복합제제를 제공하는 것이다.
탐수로신(Tamsulosin)은 알파 차단제(Alpha blocker)로서, 심부전증 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한 α-교감신경 차단 활성을 갖는 약물이다. 또한, 탐수로신은 α-아드레노셉터(adrenoceptor)를 선택적으로 억제하여 비뇨생식기에 선택적으로 작용함으로써, 방광을 둘러싸고 있는 평활근과 전립선을 이완시켜 뇨의 배설속도를 개선시키므로 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH)의 증상을 개선시키는 약리효과가 뛰어나고, 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.
타다라필(Tadalafil)은 PDE5 억제제에 속하는 물질로서, 동일 계열에 속하는 실데나필이나 바데나필보다 반감기가 3배 이상 긴 특징이 있다. 타다라필을 포함하는 의약품으로는 시알리스(CialisTM), 애드시카(AdcircaTM) 등이 있으며, 발기부전, 폐동맥 고혈압, 양성 전립선 비대증 치료 등의 목적으로 사용된다. 실데나필은 필요한 경우에만 투여 가능하여 전립선 비대증 치료를 위해 매일 복용하는 환자가 매일 함께 복용하기에는 안전성이 입증되어 있지 않은 반면, 타다라필은 5mg 용량으로　1일 1회 요법이 가능하여, 전립선 비대증 치료를 위해 매일 복용할 수 있거나, 또는 다른 매일 복용하는 전립선 비대증 치료제와 함께 복용하기에도 적합하다.
발기부전 및 양성 전립선 비대증은 각각 단독으로 발병하기도 하지만, 국내 발기부전 환자 10명 중 8.5명이 전립선 질환을 동반한다는 연구 결과가 있을 정도로 두 질환은 동일환자군 비율이 높다. 따라서, 상기 두 질환을 동시에 치료할 수 있으면서 복용 편의성을 높이기 위한 복합제제 개발이 필요하다. 특히, 타다라필은 탐수로신과 다른 작용 메커니즘을 가짐에도 발기부전 및 양성 전립선 비대증 치료에 모두 효과를 나타내므로, 타다라필과 탐수로신을 동시에 또는 시간 간격을 두고 병용 투여함으로써 보다 발기부전 및 양성 전립선 비대증예방 및 치료 효과를 높이고, 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용의 감소를 기대할 수 있다. 특허문헌 1은 타다라필 및 탐수로신을 하나의 제제에 포함시켜, 환자의 순응도가 개선된 캡슐 복합제제를 제시한다.
그런데, 탐수로신과 타다라필을 경구용 복합제제로 할 경우, 상대적으로 탐수로신은 산성 조건에서 불안정한 약물이고, 장용 코팅을 하더라도 두 약물을 복합제제로 할 경우 제형화 공정, 예컨대 타정 시 타정압으로 인해 탐수로신 약물의 내산성이 떨어지고 원하는 용출률을 달성할 수 없는 문제점이 있다. 이와 같은 문제점을 해결하기 위해 부형제를 추가할 경우, 복합제제 내 부형제의 함량 증가하는 단점이 있다. 특히, 빠른 약효 발현과 물 없이 복용이 간편한 구강 붕해정으로 할 경우, 복합 제제 내 부형제의 함량 증가는 약물 복용 시 구강 내 의약품 잔류 가능성을 증가시키고, 이로 인해 불쾌감 및 이물감을 유발하는 문제점이 있다.
WO2014-209087 A1
일 양상 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 탐수로신의 내산성 및 용출률과, 약물 투여 시 잔여 이물감 및 구강 내 붕해 시간이 개선되고, 제제의 안정성이 향상된 경구용 복합제제를 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 경구용 복합제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부;
타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부; 및
물리적 완충 기제로서 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 경구용 복합제제를 제공한다.
다른 일 양상은 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 제조하는 단계;
타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부를 제조하는 단계; 및
탐수로신 독립부 및 타다라필 독립부와, 물리적 완충 기제로서 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 혼합하여 제형화하는 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 경구용 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 양상은 탐수로신의 내산성 및 용출률이 향상되고, 경구 투여 시 잔여 이물감 및 구강 내 붕해 시간이 개선되고, 정제의 안정성이 향상되며, 탐수로신 및 타다라필의 동시 투여가 가능한 경구용 복합제제를 제공한다.
다른 일 양상은 탐수로신의 내산성 및 용출률과, 약물 투여 시 잔여 이물감 및 구강 내 붕해 시간이 개선되고, 정제의 안정성이 향상된, 탐수로신 및 타다라필을 포함하는 경구용 복합제제를 경제적인 방법으로 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1 내지 5 및, 비교예 1 내지 4에서 제조한 구강 붕해정을 이용하여 측정한 용출시간(h)에 따른 탐수로신 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 5 및, 비교예 5 내지 7에서 제조한 구강 붕해정을 이용하여 측정한 용출시간(h)에 따른 탐수로신 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부;
타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부; 및
물리적 완충 기제로서 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 경구용 복합제제를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "물리적 완충 기제"는 제제의 제조 공정, 보관, 운송 등에 있어서 물리적 접촉으로 인한 충격을 완화하는 목적으로 사용된 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 지칭한다. 일 구체예에서 상기 물리적 완충 기제는 제조 공정에서 펠렛, 비드, 과립, 정제 등이 직접적으로 접촉할 경우 발생할 수 있는 제형의 손상 또는 코팅의 파손을 방지할 수 있다. 일 구체예에서 상기 물리적 완충 기제는 첨가제 내 다수의 빈 공간 또는 공동(cavity)을 포함하여 외부 충격에 대한 완충 효과를 나타낼 수 있다. 일 구체예에서, 상기 물리적 완충 기제는 벌킹제(Bulking agents)로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 물리적 완충 기제는 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물, 콜로이드성 이산화 규소 등일 수 있다. 예를 들어, 상기 물리적 완충 기제는 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물, 콜로이드성 이산화 규소일 수 있다. 상기 콜로이드성 이산화 규소(colloidal silicon dioxide)는 AerosilTM　(Degussa), Cab-O-SilTM(Cabot Corp.), 연무 실리카, 경질 무수성 규산, 규산 무수물, 연무　이산화규소,　콜로이드성　실리카 등으로도 지칭된다.
일 구체예에 따른 경구용 복합제제에서 상기 물리적 완충 기제는 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 물리적 완충 기제로서 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물은 만니톨 대 미결정 셀룰로오스를 3:1 내지 5:1의 중량% 비율로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합물은 만니톨 대 미결정 셀룰로오스를 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 4.6:1, 또는 5:1의 중량% 비율로 포함할 수 있다.
다른 일 구체예에서, 상기 물리적 완충 기제로서 혼합물은 크로스포비돈, 자일리톨, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 물리적 완충 기제는 만니톨 60 내지 70중량%, 미결정 셀룰로오스 15 내지 20 중량%, 크로스포비돈 7 내지 10 중량%, 자일리톨 4 내지 6 중량%, 및 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 3 내지 5 중량%를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 물리적 완충 기제는 에프 멜트® (F-melt®)일 수 있다. 상기 에프 멜트®(F-melt®)는 부형제 프리-믹스로서, D-만니톨, 미결정 셀룰로오스(MCC), 크로스포비돈, 및 무기 성분 등을 포함하는 제품이다. 상기 무기 성분으로는 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등을 포함할 수 있다. 상기 에프 멜트®로는 예를 들어,　F-melt®　타입 C,　F-melt®　타입 M, Ludiflash®, GalenIQ®, Prosolv®, 또는 Pharmaburst®를 사용할 수 있다. 예를 들어, F-melt®(Fuji Chemicals)는　F-melt®　타입 C 또는　F-melt®　타입 M으로서 공급될 수 있다.　
일 구체예에서, 상기 물리적 완충 기제는 상기 물리적 완충 기제는 에프 멜트® 타입 C (F-melt® Type C)일 수 있다. 예를 들어, 상기 에프 멜트® 타입 C는 후지 화학 산업사(Fuji Chemical Industry　Co., Ltd.)에서 제공하는 것일 수 있다.
에프 멜트® 타입 C는 D-만니톨, 미결정 셀룰로오스(MCC), 크로스포비돈, 자일리톨, 및 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 혼합물이다. 예를 들어, 상기 에프 멜트® 타입 C는 D-만니톨 60 내지 70 중량%, 미결정 셀룰로오스(MCC) 15 내지 20중량%, 크로스포비돈 7 내지 10 중량%, 자일리톨 4 내지 6 중량%, 및 무수 이염기성 칼슘 포스페이트가 3 내지 5 중량% 포함된 혼합물일 수 있다. 또는 예를 들어, F-melt®　타입 C는 D-만니톨 55 내지 70 중량%, 미결정 셀룰로오스(MCC) 10 내지 25%, 크로스포비돈 5 내지 13 중량%, 자일리톨 2 내지 9 중량%, 및 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 2 내지 9 중량%가 포함될 것일 수 있다. 예를 들어, F-melt®　타입 C는 만니톨(65%), 자일리톨(5%), 무수 이염기성 칼슘 포스페이트(4%), 크로스포비돈(8%) 및 미결정 셀룰로오스(18%)로 이루어진 제형일 수 있다.　예를 들어, 상기 F-melt®　타입 C는 상기 구성성분들의 동시 분무 건조에 의해 형성될 수 있다.
F-melt®　타입 M은 만니톨, 자일리톨, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 크로스포비돈 및 미결정 셀룰로오스를 포함하는 혼합물이다. Ludiflash®(BASF Fine Chemicals)는 만니톨(90%), 크로스포비돈(Kollidon CL-SF)(5%) 및 폴리비닐 아세테이트(Kollicoat SR 30D)(5%)로 이루어진 제형이다. GalenIQ®(Grade 721; Beneo-Palatinit)는 3:1 비율의 6-O-α-D-글루코피라노실-D-소르비톨 및 1-O-α-D-글루코피라노실-D-만니톨디하이드레이트 중 이당류 알코올을 포함하는 제형이다. Prosolv® ODT G2(JRS Pharma)는 미결정 셀룰로오스, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 만니톨, 프룩토오스 및 크로스포비돈을 포함하는 제형이다. Pharmaburst® (SPI Pharma)는 만니톨, 소르비톨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 소듐 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함하는 제형일 수 있다.
상기 물리적 완충 기제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 50중량% 이상, 예를 들어 55 중량% 이상으로 포함될 수 있다. 상기 물리적 완충 기제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 80중량% 이하, 예를 들어 75 중량% 이하로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 물리적 완충 기제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 50중량% 내지 80중량%으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 물리적 완충 기제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 50중량% 이상 75중량% 미만, 또는 55 중량% 내지 74.5중량%, 또는 56중량% 내지 74중량%로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 에프 멜트(F-melt)는 복합제제의 총 중량을 기준으로 58중량% 이상 73중량% 미만으로 포함될 수 있다.
일 구체예에 따른 복합제제에서 상기 범위로 물리적 완충 기제를 포함함에 따라, 복합제제 중 탐수로신의 내산성 및 용출률이 향상되고, 경구 투여 시 잔여 이물감 및 구강 내 붕해 시간이 개선되고, 정제의 안정성이 향상될 수 있다.
상기 범위로 물리적 완충 기제를 포함하는 복합제제는 pH 1.2 조건에서 2시간 동안 용출 시 20% 이하의 탐수로신의 용출률을 나타내어 내산성을 나타낼 수 있으며, 경구 투여 시 잔여 이물감이 적고, 구강 내 붕해 시간이 감소할 수 있다. 상기 범위를 벗어날 경우 구강 내 붕해 시간이 증가하고, 잔여물이 존재하여 이물감을 느끼는 정도가 커지는 결과를 보일 수 있다.
만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 물리적 완충 기제, 예컨대 F-melt®를 포함할 경우, 붕해 성질로 인하여 수분을 흡수하면서 정제의 형상이 쉽게 변형될 수 있고, 이에 따라 정제의 보관 안정성이 떨어질 수 있다. 그러나, 상기 범위로 물리적 완충 기제를 포함하는 복합제제는 가속조건에서 보관 시 안정한 성상을 보여, 장기간 안정하게 보관할 수 있음을 알 수 있다. 상기 범위를 벗어날 경우, 복합제제 예컨대 구강 붕해정에서 정제의 팽창(swelling) 현상(부풀어 오름)이 관찰되어, 정제의 길이 및 두께가 증가하는 결과를 보일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 탐수로신 독립부는 펠렛, 비드, 과립, 또는 정제 형태일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 타다라필 독립부는 과립, 산제, 또는 정제 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 탐수로신 독립부가 서방성 코팅제, 장용성 코팅제, 또는 이들의 혼합물로 코팅된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 복합제제는 pH 1.2 조건에서 2시간 동안 용출 용출률 20% 이하의 탐수로신의 용출률을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 경구용 복합제제는 pH 1.2 조건에서 2시간 동안 용출 용출률 15% 이하, 또는 10% 이하의 탐수로신의 용출률을 나타낼 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 복합제제는 정제 또는 캡슐제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경구용 복합제제는 구강 내 붕해정일 수 있다. 예를 들어, 상기 구강 내 붕해정의 경도는 약 1.5 ~ 3.0(kp)일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 복합제제는 구강 내 60 초 이하 시간 내에 붕해될 수 있다. 예를 들어, 상기 경구용 복합제제는 구강 내 10 내지 55 초 시간, 또는 20 내지 50초 시간 동안 붕해될 수 있다
일 구체예에서, 서방화제, 장용코팅제, 결합제, 활택제, 가소제, 희석제, 계면활성제, 유동화제, 및 붕해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 탐수로신 독립부는 미립자, 결합제, 서방화제, 장용코팅제, 활택제, 가소제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 타다라필 독립부는 희석제, 결합제, 계면활성제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 타다라필 독립부 및 타다라필 독립부는 물리적 완충 기제, 유동화제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 혼합물과 함께 경구용 복합제제로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 미립자는 수크로스/전분 (당 구체 (Sugar Spheres) NF), 수크로스 결정, 유리 또는 미결정의 셀룰로오스, 유리 또는　미결정　셀룰로오스로 된 구체일 수 있다. 예를 들어, 상기 미립자는 미결정 셀룰로오스(MCC), HPC-L 일 수 있다. 상기 미립자는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 미립자는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 코팅기제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 전호화전분, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 코팅기제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 0.3 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어 상기 코팅기제는 히프로멜로오스 2910를 사용할 수 있다.
본 명세서에서 서방성 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 서방화제는 폴리비닐아세테이트 예컨대 Kollicoat® SR 30일 수 있다. 상기 서방성 코팅제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 1.5 내지 2.5 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 장용성 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체), 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 장용코팅제는 Eudragit® L30-D55, Eudragit® NE30D일 수 있다. 상기 장용성 코팅제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 2.5 내지 3.5 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 활택제는 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탤크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 1.5 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 가소제는 유연성을 부여하기 위해 첨가되는 물질로서, 예를 들어 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 구연산아세틸트라이에틸, 글리세린, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 가소제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 1.0 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 희석제는 활성이 있는 약물과 구분되어 안전하면서 안정성을 증가시키는 물질로서 특히 증량을 목적으로 사용하는 물질을 말한다. 예를 들어, 상기 희석제는 락토오스 수화물, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨, 유당, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 10 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 전호화전분, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 상기 결합제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L)를 사용할 수 있다. 상기 결합제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 3 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 계면활성제는 현탁제, 유제 등의 혼합물을 안정하게 유화시키기 위해 첨가될 수 있으며, 알킬에테르카르복실레이트류, 알킬에테르설페이트류, 트윈(tween)류, 스판(Span)류, 라브라솔(Labrasol), 폴리옥실 캐스터 오일과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어(Cremophor), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체류, 또는 라우릴황산나트륨(SLS) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 서방성 코팅제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 1.0 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 서방성 코팅제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 1.0 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 유동화제는 예를 들어, 과립화 혼합물의 흐름 특성을 개선하는 성분으로, 이산화규소(SiO2), 탤크, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유동화제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 8 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 유동화제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 4 내지 8 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 붕해제는 약물을 포함하는 제제가 흡수되기 전 소화관에서 분해되어지기 위해 확장하는데 필요한 물질을 말한다. 예를 들어, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
다른 일 양상은 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 제조하는 단계;
타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부를 제조하는 단계; 및
탐수로신 독립부 및 타다라필 독립부와, 물리적 완충 기제로서 포함되는 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 혼합하여 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 경구용 복합제제의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 탐수로신 독립부 및 타다라필 독립부와, 물리적 완충 기제를 혼합하여 제형화하는 단계는,
유동화제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 혼합물을 추가로 혼합하여 제형화 하는 것일 수 있다.
이 기술분야의 기술자는 수치적 양의 편차가 가능하다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 명세서 또는 청구의 범위에서 수치가 언급될 때마다, 그러한 수치 또는 대략 이러한 수치에 관한 부가적인 값 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 용어, "약 (about)", 또는 대략 (approximately)" 등의 표현은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다.
용어　"내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는　용어　"내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 표시되는 범위를 포함하며, 용어　"내지"는 범위의 종점 및 이들 사이의 모든 중간점을 포함한다.
용어　"포함하는" 및　용어　"포함하는"의 형태는 임의의 변형 또는 부가를 배제하도록 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서는 각 단계 중 일부가 생략되거나, 혹은 반복해서 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 각 단계의 순서가 적절히 변경될 수도 있다.
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에 따른 구강 붕해정의 제조
하기 표 1에 개시된 성분 및 함량을 사용하여 탐수로신 펠렛과 타다라필 과립을 제조하고 이를 타정하여 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에 따른 구강 붕해정을 제조하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
mg/T (w/w %)
탐수로신 염산염 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40
MCC
(Cellets® 175)		 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
히프로멜로오스 2910 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
Kollicoat® SR 30 4.49 4.49 4.49 4.49 4.49 4.49 4.49 4.49 4.49
Eudragit® L30-D55 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40
Eudragit® NE30D 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40 3.40
탤크 2.02 2.02 2.02 2.02 2.02 2.02 2.02 2.02 2.02
트리에틸 시트레이트 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67
탐수로신 펠렛 총합 34.58 34.58 34.58 34.58 34.58 34.58 34.58 34.58 34.58
타다라필 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
D-만니톨 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00
HPC-L 3.30 3.30 3.30 3.30 3.30 3.30 3.30 3.30 3.30
SLS 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30
타다라필 과립 총합 23.60 23.60 23.60 23.60 23.60 23.60 23.60 23.60 23.60
F-Melt® (MCC·만니톨혼합물) 116.82
(58.41%)		 146.82
(63.83%)		 166.82
(66.73%)		 196.82
(70.29%)		 216.82
(72.27%)		 - - - -
전호화 전분 - - - - - 166.82 - - -
락토오스 일수화물 - - - - - - 166.82 - -
제2인산칼슘 - - - - - - - 166.82 -
SiO2 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 176.82
크로스포비돈 (XL-10) 12.50 12.50 12.50 12.50 12.50 12.50 12.50 12.50 12.50
스테아린산마그네슘
(S-mg)		 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
총합 200.00 230.00 250.00 280.00 300.00 250.00 250.00 250.00 250.00
탐수로신 염산염과 미결정 셀룰로오스(Microcrystaline cellulose: MCC), 히프로멜로오스(Hypromellose) 2910, 탤크(Talc)를 혼합하여 펠렛을 제조하고, 여기에 Kollicoat® SR 30과 탤크를 이용하여 서방코팅한 후, Eudragit® L30-D55와 Eudragit® NE30D, 트리에틸 시트레이트(Triethylcitrate: TEC), 및 탤크를 첨가하여 장용코팅한 것을 탐수로신 펠렛으로 하였다.
타다라필과 D-만니톨, 저치환 히드로식프로필 셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose-L: HPC-L), 및 라우릴황산나트륨(Sodium lauryl sulfate: SLS)을 첨가하고 혼합하여 타다라필 과립으로 제조하였다.
제조한 탐수로신 펠렛과 타다라필 과립부에 F-melt®(MCC·만니톨혼합), 이산화규소(SiO2), 크로스포비돈(XL-10), 및 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 혼합하여 실시예 1 내지 5에 따른 구강 붕해정을 제조하였다. 구강 붕해제 중 포함되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량을 표 1에 구강 붕해정 총 중량을 기준으로 한 중량%(괄호)로 나타내었다.
탐수로신 펠렛 및 타다라필 과립부과 함께 혼합되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합) 대신에 전호화 전분, 락토오스 일수화물, 또는 제2인산칼슘을 첨가하여 혼합하는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 5와 동일한 방법으로 비교예 1 내지 4에 따른 구강 붕해정을 제조하였다.
시험예
시험예 1: 탐수로신의 용출 시험(1)
하기 용출 조건 및 분석 조건 하에서, 실시예 1 내지 5 및, 비교예 1 내지 4에서 제조한 구강 붕해정을 이용하여 pH 1.2의 산성 조건에서 탐수로신의 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
<용출 조건>
장치: 미국약전(USP) <711> 용출시험(Dissolution test) 항목의 제2법 패들법(Apparatus 2)
시험액: pH 1.2액, 900mL
용출온도: 37 ± 0.5℃
회전수: 75 ± 2rpm
<HPLC 분석 조건>
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 225nm)
컬럼: Kromasil Eternity-5-C18, 4.6 x 50 mm, 5 μm 혹은 이와 동등한 수준의 컬럼
이동상: 과염소산 완충액 (pH 2.0) : 아세토니트릴 = 76 : 24
컬럼온도: 30℃
분석시간: 20분
유속: 1.2 mL/분
주입량: 100μL
도 1은 실시예 1 내지 5 및, 비교예 1 내지 4에서 제조한 구강 붕해정을 이용하여 측정한 용출시간(h)에 따른 탐수로신 용출률(%)을 나타내는 그래프이다. 도 1로부터 구강 붕해정 중 포함된 부해제의 종류에 따른 탐수로신의 용출률 차이를 알 수 있다.
도 1에서와 같이, 물리적 완충 기제로서 F-melt®를 첨가하여 제조한 실시예 1 내지 5에 따른 구강 붕해정은 pH 1.2의 산성 조건 시험액에서 2시간 용출 시간 동안 20% 이하(구체적으로 10% 이하)의 용출률을 나타내어 내산성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이와 비교하여, F-melt® 대신에 전호화 전분, 락토오스 일수화물, 또는 제2인산칼슘을 첨가하여 제조한 비교예 1 내지 4에 따른 구강 붕해정은 pH 1.2의 산성 조건 시험액에서 2시간 용출 시간 동안 10% 초과(구체적으로 20% 초과)의 용출률을 나타내어 내산성을 나타내지 못함을 확인할 수 있었다.
비교예 5 내지 7에 따른 구강 붕해정의 제조
하기 표 2에 개시된 성분 및 함량을 사용하여 탐수로신 펠렛과 타다라필 과립을 제조하고 이를 타정하여 비교예 5 내지 7에 따른 구강 붕해정을 제조하였다.
성분 비교예 5 비교예 6 비교예 7
mg/T (w/w %)
탐수로신 염산염 0.40 0.40 0.40
MCC (Cellets® 175) 20.00 20.00 20.00
히프로멜로오스 2910 0.20 0.20 0.20
Kollicoat® SR 30 4.49 4.49 4.49
Eudragit® L30-D55 3.40 3.40 3.40
Eudragit® NE30D 3.40 3.40 3.40
탤크 2.02 2.02 2.02
트리에틸 시트레이트 0.67 0.67 0.67
탐수로신 펠렛 총합 34.58 34.58 34.58
타다라필 5.00 5.00 5.00
D-만니톨 15.00 15.00 15.00
HPC-L 3.30 3.30 3.30
SLS 0.30 0.30 0.30
타다라필 과립 총합 23.60 23.60 23.60
F-Melt®
(MCC·만니톨혼합)		 - 26.82(24.38%) 81.82
(49.59%)
SiO2 10.00 10.00 10.00
크로스포비돈 (XL-10) 12.50 12.50 12.50
스테아린산 마그네슘(S-mg) 2.50 2.50 2.50
총합 83.18 110.00 165.00
탐수로신 펠렛 및 타다라필 과립부과 함께 혼합되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량 달리한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 비교예 5 내지 7에 따른 구강 붕해정을 제조하였다. 구강 붕해제 중 포함되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량을 표 2에 구강 붕해정 총 중량을 기준으로 한 중량%(괄호)로 나타내었다.
시험예 2: 탐수로신의 용출 시험(2)
시험예 1과 동일한 용출 조건 및 분석 조건 하에서, 실시예 1 내지 5 및, 비교예 5 내지 7에서 제조한 구강 붕해정을 이용하여 pH 1.2의 산성 조건에서 탐수로신의 용출률을 측정하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2는 실시예 1 내지 5 및, 비교예 5 내지 7에서 제조한 구강 붕해정을 이용하여 측정한 용출시간(h)에 따른 탐수로신 용출률(%)을 나타내는 그래프이다. 도 2로부터 구강 붕해정 중 포함된 부해제의 함량에 따른 탐수로신의 용출률 차이를 알 수 있다.
상기 실시예 1 내지 5 및, 비교예 5 내지 7의 용출 시험 결과로부터 구강 붕해제 중 포함되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량(구강 붕해정 총 중량을 기준으로 한 중량%)이 증가할수록 탐수로신의 내산성이 개선됨을 확인할 수 있었다.
도 2에서와 같이, 물리적 완충 기제로서 F-melt®을 구강 붕해정 총 중량을 기준으로 50% 이상으로 포함하는 실시예 1 내지 5에 따른 구강 붕해정은 pH 1.2의 산성 조건 시험액에서 2시간 용출 시간 동안 20% 이하(구체적으로 10% 이하)의 용출률을 나타내어 내산성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이와 비교하여, F-melt®을 구강 붕해정 총 중량을 기준으로 50% 미만으로 포함하는 비교예 5 내지 7에 따른 구강 붕해정은 pH 1.2의 산성 조건 시험액에서 2시간 용출 시간 동안 10% 초과의 용출률을 나타내어 내산성을 나타내지 못함을 확인할 수 있었다.
비교예 8 내지 10에 따른 구강 붕해정의 제조
하기 표 3에 개시된 성분 및 함량을 사용하여 탐수로신 펠렛과 타다라필 과립을 제조하고 이를 타정하여 비교예 7 내지 9에 따른 구강 붕해정을 제조하였다.
성분 비교예 8 비교예 9 비교예 10
mg/T (w/w %)
탐수로신 염산염 0.40 0.40 0.40
MCC (Cellets® 175) 20.00 20.00 20.00
히프로멜로오스 2910 0.20 0.20 0.20
Kollicoat® SR 30 4.49 4.49 4.49
Eudragit® L30-D55 3.40 3.40 3.40
Eudragit® NE30D 3.40 3.40 3.40
탤크 2.02 2.02 2.02
트리에틸 시트레이트 0.67 0.67 0.67
탐수로신 펠렛 총합 34.58 34.58 34.58
타다라필 5.00 5.00 5.00
D-만니톨 15.00 15.00 15.00
HPC-L 3.30 3.30 3.30
SLS 0.30 0.30 0.30
타다라필 과립 총합 23.60 23.60 23.60
F-Melt®
(MCC·만니톨혼합)		 249.82(75%) 286.82
(77.5%)		 332.82
(80%)
SiO2 10.00 10.00 10.00
크로스포비돈 (XL-10) 12.50 12.50 12.50
스테아린산 마그네슘(S-mg) 2.50 2.50 2.50
총합 333.00 370.00 416.00
탐수로신 펠렛 및 타다라필 과립부과 함께 혼합되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량 달리한 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 비교예 8 내지 10에 따른 구강 붕해정을 제조하였다. 구강 붕해제 중 포함되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량을 표 3에 구강 붕해정 총 중량을 기준으로 한 중량%(괄호)로 나타내었다.
시험예 3: 구강 붕해정의 관능 평가
실시예 1 내지 5 및, 비교예 8 내지 10에서 제조한 구강 붕해정을 이용하여 성인 20명의 관능 요원을 대상으로 구강 붕해 시간에 대한 관능 평가를 실시하였다. 평가 방법은 각 관능 요원에게 실시예 1 내지 5 및, 비교예 8 내지 10에서 제조한 구강 붕해정 1정(1회 복용량)을 투여하고, 붕해 시간을 확인하였다.
평균값 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 8 비교예 9 비교예 10
구강 내 붕해 시간
(초)		 47.6 27.1 25.6 24.4 24.1 25.1 33.6 42.1
표 4의 결과로부터 구강 붕해정 중에 포함되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량에 따른 붕해 시간의 차이를 알 수 있다.
또한, 전반적으로 구강 붕해정 중에 포함되는 F-melt®의 함량이 많아질수록 구강 내 붕해시간이 감소하는 경향을 보였다. 그러나, 실시예 5와 비교하여, 구강 붕해정 중에 보다 높은 함량으로 F-melt®가 포함된 비교예 8 내지 10에서는 오히려 F-melt®의 함량이 증가함에 따라 구강 내 붕해 시간이 지연되는 결과를 보였다.
시험예 4: 정제의 안정성 평가
실시예 1 내지 5 및, 비교예 8 내지 10에서 제조한 구강 붕해정을 가속조건에서 4 주 동안 HDPE병에 10정씩 보관하여 정제의 안정성 평가를 진행하였다. 정제의 안정성은 길이 및 두께의 변화로 평가하였고, 가속조건은 40℃ 상대습도(relative humidity: rh) 75%로 실시하였다.
평균값 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 8 비교예 9 비교예 10
길이 (mm) 초기 10.42 10.43 10.42 10.43 10.42 10.43 10.43 10.45
4주 10.42 10.44 10.43 10.45 10.44 10.56 10.68 10.88
두께 (mm) 초기 4.31 4.70 5.05 5.25 5.42 5.70 5.93 6.13
4주 4.33 4.73 5.08 5.28 5.46 5.80 6.31 7.03
표 5의 결과로부터 구강 붕해정 중에 포함되는 F-melt®(MCC·만니톨혼합)의 함량에 따른 정제의 안정성의 차이를 알 수 있다.
상기 표 5에서와 같이, F-melt®의 함량이 75% 이상인 비교예 8 내지 10에서는 가속 조건 하에서 정제의 팽창(swelling) 현상(부풀어 오름)이 발생하여 정제의 길이 및 두께가 증가하였다. 하지만 F-melt®의 함량이 73% 미만인 실시예 1 내지 5에서는 정제의 길이와 두께의 변화가 크지 않고 안정성이 확보되는 것을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (18)

  1. 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부;
    타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부; 및
    물리적 완충 기제로서 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 경구용 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 물리적 완충 기제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 50중량% 이상 75중량% 미만으로 포함되는 것인 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 물리적 완충 기제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 58중량% 이상 73중량% 미만으로 포함되는 것인 복합제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 물리적 완충 기제로서 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물은 만니톨 대 미결정 셀룰로오스의 중량% 비율이 3:1 내지 5:1인 것인 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 물리적 완충 기제로서 혼합물은 크로스포비돈, 자일리톨, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 물리적 완충 기제는 만니톨 60 내지 70중량%, 미결정 셀룰로오스 15 내지 20 중량%, 크로스포비돈 7 내지 10 중량%, 자일리톨 4 내지 6 중량%, 및 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 3 내지 5 중량%를 포함하는 것인 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 물리적 완충 기제는 에프 멜트® (F-melt®)인 것인 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 물리적 완충 기제는 에프 멜트® 타입 C (F-melt® Type C)인 것인 복합제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 탐수로신 독립부는 펠렛, 비드, 과립, 또는 정제 형태인 것인 복합제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 타다라필 독립부는 과립, 산제, 또는 정제 형태인 것인 복합제제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 탐수로신 독립부가 서방성 코팅제, 장용성 코팅제, 또는 이들의 혼합물로 코팅된 것인 경구용 복합제제.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 복합제제는 pH 1.2 조건에서 2시간 동안 용출 시 20% 이하의 탐수로신의 용출률을 나타내는 것인 경구용 복합제제.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 복합제제는 정제 또는 캡슐제인 것인 복합제제.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 복합제제는 구강 내 붕해정인 것인 복합제제.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 복합제제는 구강 내 60 초 이하 시간 내에 붕해되는 것인 복합제제.
  16. 청구항 1에 있어서, 서방화제, 장용코팅제, 결합제, 활택제, 가소제, 희석제, 계면활성제, 유동화제, 및 붕해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함하는 것인 복합제제.
  17. 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 탐수로신 독립부를 제조하는 단계;
    타다라필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 타다라필 독립부를 제조하는 단계; 및
    탐수로신 독립부 및 타다라필 독립부와, 물리적 완충 기제로서 포함되는 만니톨 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 혼합하여 제형화하는 단계를 포함하는, 청구항 1에 따른 경구용 복합제제의 제조방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 탐수로신 독립부 및 타다라필 독립부와, 물리적 완충 기제를 혼합하여 제형화하는 단계는,
    유동화제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 혼합물을 추가로 혼합하여 제형화 하는 것인 경구용 복합제제의 제조방법.
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