TW202122083A - 藥物配製物 - Google Patents

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科爾斯萬特 克里斯汀娜 范
拉萊 馬萊基
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Abstract

本文揭露了藥物配製物，該等藥物配製物包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽，維立諾雷或其藥學上可接受的鹽對乙醇誘導的劑量傾釋具有抗性並且可以在治療性和/或預防性方法中使用。

Description

藥物配製物
維立諾雷（verinurad）之化學名稱為2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸並且具有以下結構：
Figure 02_image001
國際公開案號WO 2011/159839中描述了合成維立諾雷之方法及維立諾雷作為尿酸鹽運輸蛋白1（URAT1）抑制劑之抑制劑的活性。作為URAT1之抑制劑，維立諾雷可用於治療或預防單獨或部分由升高的血清尿酸（sUA）水平介導的疾病或醫學病症。
乙醇誘導之劑量傾釋（ADD）係活性藥劑從口服投與藥物組成物中過早和/或過分釋放，這係由於患者在接受藥物組成物治療時由患者攝入的乙醇引起的。ADD可使患者暴露於活性藥劑的高危險水平，從而可能導致不良反應和/或藥物誘導的毒性。因此，對包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物存在需求，該藥物組成物對ADD具有抗性並且可以在治療性或預防性方法中使用。
本文所述之藥物組成物滿足上述需求。特別地，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：藥芯（core）；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層。
在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含乙基纖維素。在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含羥丙基纖維素。在一些實施方式中，藥芯包含微晶纖維素。在一些實施方式中，API層包含維立諾雷。在一些實施方式中，API層進一步包含羥丙甲基纖維素。在一些實施方式中，API層進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。在一些實施方式中，黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇。在一些實施方式中，海藻酸鈉的葡糖醛酸含量在65%和75%之間，並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了降低人的血清尿酸水平之方法，該方法包括向人投與本文揭露之藥物組成物。在一些實施方式中，本文揭露了治療或預防人的高尿酸血症、痛風、痛風性關節炎、復發性痛風發作、紅血球增多症、髓樣化生、炎症性關節炎、腎石病（腎結石）、關節炎症、尿石病（在泌尿道形成結石）、在關節中沈積尿酸鹽晶體、在腎實質中沈積尿酸鹽晶體、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、類肉瘤病、勒－奈二氏症（Lesch-Nyhan syndrome）、凱利-西格米勒（Kelley-Seegmiller）綜合症、痛風發作、痛風石性痛風、慢性腎病、腎衰竭、心臟衰竭、高血壓、心血管疾病、冠心病、或其組合之方法，該方法包括向該人投與本文揭露之藥物組成物。
在一些實施方式中，本文揭露了治療或預防人的慢性腎病之方法，該方法包括向人投與本文揭露之藥物組成物。在一些實施方式中，本文揭露了治療或預防人的心臟衰竭之方法，該方法包括向人投與本文揭露之藥物組成物。
雖然在本文示出並描述了本發明之實施方式，但是對熟悉該項技術者而言應當清楚的是此類實施方式僅以示例性的方式提供。在不偏離本發明之情況下，熟悉該項技術者能想到眾多變化、改變和取代。應該理解，可以採用本文所述之實施方式的各種替代方案。在此使用的章節標題只是出於組織之目的，而不應被解釋為限制所描述之主題。 定義
如本文所使用的，術語「藥物組成物」係指包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑（包括但不限於載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑等）的材料之組成物。
如本文所使用的，術語「治療（treat、treating或treatment）」和其他語法等同物，包括緩解、消除或改善疾病或病症或其一個或多個症狀，改善症狀的基礎代謝病因，抑制疾病或病症，減輕疾病或病症，引起疾病或病症的消退，減輕由疾病或病症引起的狀況，或終止疾病或病症之症狀。
如本文所使用的，術語「投與（administer、administering、administration）」和它們的語法等同物係指用於將本文揭露之藥物組成物遞送至所希望的生物作用位點之方法。
如本文所使用的，術語「共同投與」、「組合投與」和它們的語法等同物意在涵蓋將本文揭露之藥物組成物投與至單一個體，並且（除非另外說明）包括如下治療方案，其中藉由相同或不同的投與途徑或在相同或不同的時間投與該等藥劑。它們包括以分開的組成物同時投與、以分開的組成物在不同的時間投與、或以一種組成物（其中存在一種或多種治療劑）投與。
如本文所使用的，術語「藥學上可接受的」係指不消除維立諾雷的生物學活性或性質且相對無毒的材料，例如載體或稀釋劑，即可以向個體投與該材料，而不會引起不希望的生物效應或者不會引起以有害的方式與包含該材料的組成物的任何組分相互作用。
如本文所使用的，術語「藥學上可接受的鹽」係指保留了維立諾雷的游離酸和鹼的生物有效性且不是在生物學上或其他方面所不希望的鹽。維立諾雷可以與無機或有機鹼，以及無機和有機酸反應，以形成藥學上可接受的鹽。該等鹽可以在最終分離和純化期間原位製備，或藉由使純化的化合物以其游離鹼形式與合適的有機或無機酸單獨反應並且分離因此形成的鹽來製備。 配製物
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層。
在一些實施方式中，藥芯包含微晶纖維素。在一些實施方式中，API層包含維立諾雷。在一些實施方式中，API層進一步包含羥丙甲基纖維素。
在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含乙基纖維素。在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含羥丙基纖維素。在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施方式中，速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素。
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在50%和75%之間，並且甘露糖醛酸含量在25%和50%之間。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在55%和75%之間，並且甘露糖醛酸含量在25%和45%之間。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在60%和75%之間，並且甘露糖醛酸含量在25%和40%之間。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在50%和70%之間，並且甘露糖醛酸含量在30%和50%之間。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在55%和70%之間，並且甘露糖醛酸含量在30%和45%之間。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在50%和65%之間，並且甘露糖醛酸含量在35%和50%之間。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在50%和60%之間，並且甘露糖醛酸含量在40%和50%之間。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層的葡糖醛酸含量在60%和70%之間，並且甘露糖醛酸含量在30%和40%之間。
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物之海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60。PROTANAL® LFR 5/60的葡糖醛酸含量在65%和75%之間，並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間。PROTANAL® LFR 5/60的10%水溶液在20°C溫度下具有300-700 MPas之黏度，這係藉由使用帶有2號轉子的布氏黏度計（Brookfield viscometer）在20 rpm之剪切速率下測量的。
在各種實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含不同量的海藻酸鈉。藥物組成物中的海藻酸鈉之量在本文中表示為重量百分比（wt%），其為整個藥物組成物之重量百分比。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在10 wt%和30 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在15 wt%和30 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在15 wt%和25 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在15 wt%和20 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在20 wt%和25 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量為15 wt%。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量為20 wt%。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量為25 wt%。
在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在多種丸劑之總重量的10 wt%和30 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在多種丸劑之總重量的15 wt%和30 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在多種丸劑之總重量的15 wt%和25 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在多種丸劑之總重量的15 wt%和20 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量在多種丸劑之總重量的20 wt%和25 wt%之間。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量係多種丸劑之總重量的15 wt%。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量係多種丸劑之總重量的20 wt%。在一些實施方式中，海藻酸鈉層的量係多種丸劑之總重量的25 wt%。
在一些實施方式中，藥芯係在多種丸劑之總重量的40 wt%和75 wt%之間。在一些實施方式中，藥芯係在多種丸劑之總重量的50 wt%和70 wt%之間。在一些實施方式中，藥芯係在多種丸劑之總重量的50 wt%和60 wt%之間。
在各種實施方式中，藥芯包含微晶纖維素。在一些實施方式中，微晶纖維素的量在多種丸劑之總重量的40 wt%和75 wt%之間。在一些實施方式中，微晶纖維素的量在多種丸劑之總重量的50 wt%和70 wt%之間。在一些實施方式中，微晶纖維素的量在多種丸劑之總重量的50 wt%和60 wt%之間。
在一些實施方式中，API層係在多種丸劑之總重量的1 wt%和10 wt%之間。在一些實施方式中，API層係在多種丸劑之總重量的3 wt%和5 wt%之間。
在各種實施方式中，API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素。在一些實施方式中，維立諾雷的量在多種丸劑之總重量的3 wt%和5 wt%之間。在一些實施方式中，羥丙甲基纖維素的量在多種丸劑之總重量的0.3 wt%和0.5 wt%之間。
在一些實施方式中，速率控制聚合物層在多種丸劑之總重量的10 wt%和30 wt%之間。
在各種實施方式中，速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施方式中，乙基纖維素的量在多種丸劑之總重量的8 wt%和18 wt%之間。在一些實施方式中，聚乙烯吡咯啶酮的量在多種丸劑之總重量的3 wt%和8 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係15 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係15 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係15 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係20 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係20 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係20 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和羥丙甲基纖維素；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和羥丙基纖維素；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60並且海藻酸鈉之量係25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量為15 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量為20 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量為25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯，該微晶纖維素的量在多種丸劑之總重量的40 wt%和75 wt%之間；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和較佳的是羥丙甲基纖維素，該維立諾雷的量在多種丸劑之總重量的3 wt%和5 wt%之間，該羥丙甲基纖維素的量在多種丸劑之總重量的0.3 wt%和0.5 wt%之間；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮，該乙基纖維素的量在多種丸劑之總重量的8 wt%和18 wt%之間，該聚乙烯吡咯啶酮的量在多種丸劑之總重量的3 wt%和8 wt%之間；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量在多種丸劑之總重量的15 wt%和30 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯，該微晶纖維素的量在多種丸劑之總重量的40 wt%和80 wt%之間；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷和較佳的是羥丙甲基纖維素，該維立諾雷的量在多種丸劑之總重量的3 wt%和5 wt%之間，該羥丙甲基纖維素的量在多種丸劑之總重量的0.3 wt%和0.5 wt%之間；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮，該乙基纖維素的量在多種丸劑之總重量的8 wt%和18 wt%之間，該聚乙烯吡咯啶酮的量在多種丸劑之總重量的3 wt%和8 wt%之間；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量係多種丸劑之總重量的25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量為15 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量為20 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間，並且海藻酸鈉之量為25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉層包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量係15 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量係20 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量係25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量在15 wt%和25 wt%之間。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量係15 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量係20 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露了藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含：包含微晶纖維素的藥芯；在藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷；在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉包含PROTANAL® LFR 5/60，並且海藻酸鈉之量係25 wt%。
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑中的一種或多種。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含一種或多種另外的惰性稀釋劑、填充劑、造粒劑、崩散劑、黏合劑、和潤滑劑。本文揭露之藥物組成物旨在用於口服投與。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物呈片劑的形式。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物呈膠囊的形式。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物呈藥丸的形式。
該等配製物可以方便地以單位劑型呈現並且可以藉由本領域已知的任何方法來製備。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物呈適合於精確劑量的單次投與的單位劑型。
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含2 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含3 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含4 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含5 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含6 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含7 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含8 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含9 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含10 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含11 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含12 mg維立諾雷或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含2 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含3 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含4 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含5 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含6 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含7 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含8 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含9 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含10 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含11 mg維立諾雷。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物包含12 mg維立諾雷。
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物進一步包含一種或多種另外的治療劑。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物進一步包含異嘌呤醇。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物進一步包含非布索坦（febuxostat）。
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物每天投與一次。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物每天投與兩次。在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物每天投與三次。 疾病
本文描述了治療或預防患有所述疾病的個體的疾病之方法，該方法包括向所述個體投與本文所述之藥物組成物。本文進一步描述了預防或延遲處於所述疾病發展的風險的個體的疾病的發作之方法，該方法包括向所述個體投與本文所述之藥物組成物以預防或延遲所述疾病的發作。
本文進一步描述了用於預防或治療其中升高的尿酸水平在起作用的任何疾病或障礙之方法，該疾病或障礙包括但不限於：高尿酸血症、痛風、痛風性關節炎、復發性痛風發作、紅血球增多症、髓樣化生、炎症性關節炎、腎石病（腎結石）、關節炎症、尿石病（在泌尿道形成結石）、在關節中沈積尿酸鹽晶體、在腎實質中沈積尿酸鹽晶體、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、類肉瘤病、勒－奈二氏症、凱利-西格米勒綜合症、痛風發作、痛風石性痛風、慢性腎病、腎衰竭、心臟衰竭、高血壓、心血管疾病、冠心病、或其組合。本文所揭露之方法延伸至本文揭露之藥物組成物用於治療或預防此類疾病或障礙之用途。在一些實施方式中，根據本文所述之方法治療的個體為人。在一些實施方式中，用本文揭露之藥物組成物治療的人患有糖尿病。在一些實施方式中，用本文揭露之藥物組成物治療的人患有2型糖尿病。 組合療法
在一些實施方式中，本文揭露之藥物組成物與一種或多種另外的療法組合共同投與。不管所治療的疾病、障礙或病症如何，個體所經歷的整體益處可以為該等療法的疊加或該個體可以經歷協同益處。
在一些實施方式中，將本文揭露之藥物組成物與一種或多種另外的治療劑藉由不同的途徑投與。在一些實施方式中，將本文揭露之藥物組成物與一種或多種另外的治療劑藉由相同的途徑投與。將本文揭露之藥物組成物同步地（例如，同時、基本上同時、或相同治療方案內）、順序地或相對於一種或多種另外的治療劑單獨給藥地投與。
一種或多種另外的治療劑之具體選擇將取決於主治醫師的診斷以及他們對個體病症和適當治療方案之判斷。在一些實施方式中，另外的藥劑係URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑、尿酸運輸蛋白抑制劑、葡萄糖運輸蛋白（GLUT）抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質載體家族2（促進型葡萄糖運輸蛋白）、成員9（SLC2A9）抑制劑、有機陰離子運輸蛋白（OAT）抑制劑、OAT-4抑制劑或其組合。在一些實施方式中，一種或多種另外的治療劑選自2-((5-溴-4-(4-環丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸、異嘌呤醇、非布索坦（2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸）、FYX-051（4-(5-吡啶-4-基-1H -[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈）、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆（benzbromarone）、乙醯胺苯酚、類固醇、非類固醇抗炎藥（NSAID）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、秋水仙鹼、醣皮質素、雄激素（adrogen）、cox-2抑制劑、PPAR促效劑、萘普生（naproxen）、司維拉姆（sevelamer）、西布曲明（sibutmaine）、曲格列酮（troglitazone）、吡格列酮（proglitazone）、另一種尿酸降低劑、氯沙坦（losartan）、纖維酸、苯碘達隆（benziodarone）、柳酸鹽、胺氯地平（anlodipine）、維生素C、達格列淨（dapagliflozin）或其組合。實例
以下提供的實例和製備進一步說明和例證了本發明，並不以任何方式限制本發明之範圍。實例 1 ：海藻酸鈉包衣的藥物配製物之製備
使用以下程序來製備如下表中所述之海藻酸鈉包衣的藥物配製物。 API包衣步驟
使用微晶纖維素球（JRS製藥公司（JRS Pharma），0.5-0.7 mm）作為起始材料。用於包衣微晶纖維素球的API懸浮液由MilliQ水、微粉化的維立諾雷（API）和HPMC 6 cps組成。懸浮液的乾材料含量為10%、9% API和1% HPMC 6 cps。藉由首先使用磁力攪拌器過夜將HPMC溶解在淨化水中來製備API懸浮液。之後添加API並在使用前攪拌懸浮液。在包衣過程中將懸浮液保持攪拌。在底部噴霧式流體床設備（Mini-Glatt（格拉特集團（Glatt GmbH））或labCC（Graniten Engineering AB））中用API懸浮液對微晶纖維素球進行包衣，以產生API包衣的丸劑。製程參數示於表1中。將API包衣的丸劑製造成API濃度在57和58 mg/g之間。 EC/PVP包衣步驟
根據以下程序，將根據以上所述程序製備的API包衣的丸劑用乙基纖維素（EC）和聚乙烯吡咯啶酮（PVP）進行包衣。藉由邊攪拌邊將EC和PVP添加至95%乙醇中來製備用於EC/PVP包衣的基於乙醇的溶液。將該等材料靜置過夜以溶解。溶液的乾材料含量為6%。在底部噴霧式流體床設備（Mini-Glatt（格拉特集團）或labCC（Graniten Engineering AB））中用EC和PVP對API包衣的丸劑進行包衣。製程參數示於表1a和表1b中。將EC/PVP包衣的API丸劑製造成聚合物濃度在22.5%-25.0%之間。 海藻酸鈉包衣步驟
藉由邊攪拌邊將海藻酸鹽添加至MilliQ水中來製備用於海藻酸鈉包衣步驟的基於水的溶液。將該等材料靜置過夜以溶解。溶液的乾材料含量為3%-8%。在底部噴霧式流體床設備（MiniGlatt（格拉特集團）中對EC/PVP包衣的API丸劑進行包衣。將海藻酸鈉包衣的丸劑製造成海藻酸鈉濃度為5%-25%。製程參數示於表1a和表1b中。 實例配製物A
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 4.50 阿斯利康公司（AstraZeneca）
HPMC 6cps 0.50 陶氏化學公司（Dow）
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 70.0 JRS製藥公司
EC 10 cps 17.6 陶氏化學公司
PVP K30 7.38 巴斯夫公司（BASF）
實例配製物B
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 4.65 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.52 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 72.3 JRS製藥公司
EC 10 cps 16.0 陶氏化學公司
PVP K30 6.53 巴斯夫公司
實例配製物C
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 54.3 JRS製藥公司
EC 10 cps 11.9 陶氏化學公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸鈉Manucol LB 25.0 杜邦公司（Dupont）
實例配製物D
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 54.3 JRS製藥公司
EC 10 cps 11.9 陶氏化學公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸鈉Protanal CR8133 25.0 杜邦公司
實例配製物E
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 54.3 JRS製藥公司
EC 10 cps 11.9 陶氏化學公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸鈉Manucol DH 25.0 杜邦公司
實例配製物F
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 54.3 JRS製藥公司
EC 10 cps 11.9 陶氏化學公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸鈉Manucol LKX 25.0 杜邦公司
實例配製物G
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 54.3 JRS製藥公司
EC 10 cps 11.9 陶氏化學公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸鈉中等黏度 25.0 西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）
實例配製物H
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.49 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.39 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 54.3 JRS製藥公司
EC 10 cps 11.9 陶氏化學公司
PVP K30 4.98 巴斯夫公司
海藻酸鈉Protanal LFR5/60 25.0 杜邦公司
實例配製物I
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 4.50 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.50 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 70.00 JRS製藥公司
EC 10 cps 17.75 陶氏化學公司
PVP K30 7.25 巴斯夫公司
實例配製物J
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 4.28 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.48 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 66.5 JRS製藥公司
EC 10 cps 16.9 陶氏化學公司
PVP K30 6.89 巴斯夫公司
海藻酸鈉Protanal LFR5/60 5.00 杜邦公司
實例配製物K
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 4.05 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.45 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 63.0 JRS製藥公司
EC 10 cps 16.0 陶氏化學公司
PVP K30 6.53 巴斯夫公司
海藻酸鈉Protanal LFR5/60 10.0 杜邦公司
實例配製物L
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.83 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.43 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 59.5 JRS製藥公司
EC 10 cps 15.1 陶氏化學公司
PVP K30 6.16 巴斯夫公司
海藻酸鈉Protanal LFR5/60 15.0 杜邦公司
實例配製物M
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.60 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.40 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 56.0 JRS製藥公司
EC 10 cps 14.2 陶氏化學公司
PVP K30 5.80 巴斯夫公司
海藻酸鈉Protanal LFR5/60 20.0 杜邦公司
實例配製物N
組分 量（ wt% ） 供應商
維立諾雷 3.38 阿斯利康公司
HPMC 6cps 0.38 陶氏化學公司
微晶纖維素球0.5-0.7 mm 52.5 JRS製藥公司
EC 10 cps 13.3 陶氏化學公司
PVP K30 5.44 巴斯夫公司
海藻酸鈉Protanal LFR5/60 25.0 杜邦公司
[表1a].用於包衣實例配製物A-H中的丸劑的製程參數。
製程參數 海藻酸鹽包衣 EC ： PVP 包衣 API 包衣
流化氣體入口溫度（°C） 74-77 98-104 74-77
流化氣體流量（Nm3 /h） 9-12 9-11 10-11
噴霧速率（g/min） 1.1-1.4 12-13 5
霧化器壓力（bar） 1.4-1.5 2.2-2.4 1.2-1.3
霧化器氣體流量（Nm3 /h） 1.6-1.8 2.3-2.5 1.4-1.5
批次大小（g） 10 20 100
包衣溶液中固體含量（wt%） 3 6 10
設備 mini Glatt mini Glatt mini Glatt
[表1b].用於包衣實例配製物I-N中的丸劑之製程參數。
製程參數 海藻酸鹽包衣 EC ： PVP 包衣 API 包衣
流化氣體入口溫度（°C） 71-77 100-102 70-84
流化氣體流量（Nm3 /h） 9-15 40 40-42
噴霧速率（g/min） 3.8-4.6 50 19-20
霧化器壓力（bar） 2.1-2.3 3.7-4.8 2.3-2.6
霧化器氣體流量（Nm3 /h） 2.2-2.3 3.7-4.7 2.5-3.0
批次大小（g） 20 200 450
包衣溶液中固體含量（wt%） 8 6 10
設備 mini Glatt LabCC LabCC
實例 2 ：評估各種海藻酸鈉包衣對乙醇誘導的劑量傾釋之抑制
根據以下程序評估各種海藻酸鈉包衣抑制維立諾雷的ADD之能力。
用USP設備2在75 rpm下測量維立諾雷（API）從包衣丸劑的釋放。在37°C下使用500 mL溶出介質。對照介質為0.1 M HCl（pH 1.1）。含有乙醇的介質為含20 vol%乙醇的0.1 M HCl（pH 1.1）。將大約100 mg包衣的丸劑添加至每個容器中。使用線上的UV可見分光光度計系統在波長303 nm處對釋放的API進行定量。假定曲線水平時100%釋放，從標準溶出曲線計算釋放的量，表示為%。對於每種測試的配製物，計算了維立諾雷在20%乙醇（EtOH）與0%EtOH中2小時的釋放量之比例。該等結果總結在表2和圖1中。 [表2].各種海藻酸鹽包衣對抑制乙醇誘導的劑量傾釋的影響之評估結果。
實例配製物 海藻酸鈉 量（ wt% ） 在 0% EtOH 中 2 h 之釋放（ % ） 在 20% EtOH 中 2 h 之釋放（ % ） Release ratio 20% EtOH / 0% EtOH 2 h 之釋放比
A 無 N/A 12.8 26.5 2.07
B 無 N/A 14.7 29.9 2.03
C Manucol LB 25 11.1 20.8 1.88
D Protanal CR8133 25 9.3 14.4 1.56
E Manucol DH 25 11.2 16.1 1.44
F Manucol LKX 25 10.9 15.0 1.38
G 中等黏度 25 9.0 6.2 0.68
H Protanal LFR 5/60 25 11.5 7.8 0.68
表2和圖1中的結果表明，Protanal LFR 5/60和中等黏度海藻酸鈉在抑制維立諾雷的ADD方面最有效。實例 3 ：評估 PROTANAL LFR 5/60 海藻酸鈉層的量對乙醇誘導的劑量傾釋之抑制
根據實例2中所述之程序評估了Protanal LFR 5/60海藻酸鈉層的量對抑制維立諾雷的ADD之影響。該等結果總結在表3和圖2中。
[表3].不同量的LFR 5/60海藻酸鈉層對乙醇誘導的劑量傾釋的影響之評估結果。
實例配製物 海藻酸鈉 量（ wt% ） 在 0% EtOH 中 2 h 之釋放（ % ） 在 20% EtOH 中 2 h 之釋放（ % ） 20% EtOH / 0% EtOH 2 h 之釋放比
I 無 0 12.1 25.5 2.11
J Protanal LFR 5/60 5 11.4 19.5 1.71
K Protanal LFR 5/60 10 10.9 10.9 1.00
L Protanal LFR 5/60 15 10.1 9.3 0.93
M Protanal LFR 5/60 20 12.4 8.2 0.66
N Protanal LFR 5/60 25 13.1 6.3 0.48
無
[圖1]示出了在20%乙醇介質（相對於含有0%乙醇的介質）中維立諾雷從多種實例配製物中釋放的量的比，該等實例配製物包含在25 wt%層包衣下的不同的海藻酸鈉等級。
[圖2]示出了在20%乙醇介質（相對於含有0%乙醇的介質）中維立諾雷從多種實例配製物中釋放的量的比，該等實例配製物包含不同量的LFR 5/60海藻酸鈉層。
無
Figure 109124006-A0101-11-0001-1

Claims (24)

  1. 一種藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含： 藥芯； 在該藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽； 在該API層上的速率控制聚合物層；以及 在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層。
  2. 如請求項1所述之藥物組成物，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素。
  3. 如請求項1或2所述之藥物組成物，其中該速率控制聚合物層包含聚乙烯吡咯啶酮。
  4. 如請求項1或2所述之藥物組成物，其中該速率控制聚合物層包含羥丙基纖維素。
  5. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中該藥芯包含微晶纖維素。
  6. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中該API層包含維立諾雷。
  7. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中該API層進一步包含羥丙甲基纖維素。
  8. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中該API層進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  9. 如請求項8所述之藥物組成物，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇。
  10. 如請求項1至7中任一項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  11. 如請求項10所述之藥物組成物，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇。
  12. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間，並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間。
  13. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中該海藻酸鈉層的量在15 wt%和25 wt%之間。
  14. 一種藥物組成物，其中該藥物組成物係包含多種丸劑之多顆粒組成物，其中每種丸劑包含： 包含微晶纖維素的藥芯； 在該藥芯上的API層，其中該API層包含維立諾雷或其藥學上可接受的鹽； 在API層上的速率控制聚合物層，其中該速率控制聚合物層包含乙基纖維素和聚乙烯吡咯啶酮；以及 在釋放率控制聚合物層上的海藻酸鈉層，其中該海藻酸鈉之葡糖醛酸含量在65%和75%之間，並且甘露糖醛酸含量在25%和35%之間。
  15. 如請求項14所述之藥物組成物，其中該海藻酸鈉層的量在15 wt%和25 wt%之間。
  16. 如請求項14或15所述之藥物組成物，其中該API層包含維立諾雷。
  17. 如請求項14至16中任一項所述之藥物組成物，其中該API層進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  18. 如請求項17所述之藥物組成物，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇。
  19. 如請求項14至16中任一項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物進一步包含黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  20. 如請求項19所述之藥物組成物，其中該黃嘌呤氧化酶抑制劑係異嘌呤醇。
  21. 一種降低人的血清尿酸水平之方法，該方法包括向該人投與如前述請求項中任一項所述之藥物組成物。
  22. 一種治療或預防人的高尿酸血症、痛風、痛風性關節炎、復發性痛風發作、紅血球增多症、髓樣化生、炎症性關節炎、腎石病（腎結石）、關節炎症、尿石病（在泌尿道形成結石）、在關節中沈積尿酸鹽晶體、在腎實質中沈積尿酸鹽晶體、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、類肉瘤病、勒－奈二氏症、凱利-西格米勒綜合症、痛風發作、痛風石性痛風、慢性腎病、腎衰竭、心臟衰竭、高血壓、心血管疾病、冠心病、或其組合之方法，該方法包括向該人投與如請求項1-20中任一項所述之藥物組成物。
  23. 一種治療或預防人的慢性腎病之方法，該方法包括向該人投與如請求項1-20中任一項所述之藥物組成物。
  24. 一種治療或預防人的心臟衰竭之方法，該方法包括向該人投與如請求項1-20中任一項所述之藥物組成物。
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