BR112015030350B1

BR112015030350B1 - Forma de dosagem farmacêutica oralmente administrável para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença cardiovascular

Info

Publication number: BR112015030350B1
Application number: BR112015030350-1A
Authority: BR
Inventors: Pablo MARTIN SANZ; Javier URBANO HURTADO
Original assignee: Ferrer Internacional, S.A.; Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii
Priority date: 2013-06-06
Filing date: 2014-06-05
Publication date: 2022-11-29
Also published as: SI2986281T1; UA113806C2; AU2014276883B2; TWI630928B; PL2986281T3; US20160106763A1; PE20160051A1; WO2014195421A1; MA38699B1; CA2912350C; MX2015015753A; CA2912350A1; MX347801B; PT2986281T; GEP201706743B; AP2015008882A0; ES2620078T3; HK1204562A1; MY181272A; CY1118766T1

Abstract

FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA ORALMENTE ADMINISTRÁVEL PARA USO NA PREVENÇÃO E/OU NO TRATAMENTO DE UMA DOENÇA CARDIOVASCULAR. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que inclui um inibidor de HMG-CoA-redutase, em particular, uma estatina e ácido acetilsalicílico em uma maneira para minimizar a interação de ácido acetilsalicílico com a estatina, pára uso na prevenção ou no tratamento de doenças cardiovasculares.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que inclui um inibidor de HMG-CoA-redutase, em particular, uma estatina e ácido acetilsalicílico em uma maneira para minimizar a interação de ácido acetilsalicílico com a estatina, para uso na prevenção ou no tratamento de doenças cardiovasculares.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] As doenças cardiovasculares são uma das causas principais de morte no mundo e um dos fatores mais importantes para estas doenças é o teor total de colesterol de lipoproteína de densidade alta (HDL). Entretanto, desenvolvimentos recentes têm indicado que apenas o controle do teor de colesterol não é suficiente para o tratamento cardiovascular. De acordo com esta necessidade, os pesquisadores têm verificado que o uso de alguns agentes ativos em combinação fornece um método de tratamento mais eficaz.

[0003] O uso de ácido acetilsalicílico para reduzir o risco para infarto do miocárdio e o uso de estatinas para abaixar o colesterol e prevenir ou tratar doença cardiovascular estão bem documentados. Na realidade, não é incomum que os pacientes que têm teores elevados de colesterol que estão sob risco alternativamente para um infarto do miocárdio ingerem tanto uma estatina quanto ácido acetilsalicílico. Entretanto, o uso de ambos uma estatina e ácido acetilsalicílico pode exigir cuidado especial para garantir que a interação de drogas, incluindo incompatibilidades física e química, e efeitos colaterais, sejam mantidos em um mínimo, ao mesmo tempo alcançando o benefício máximo destas drogas.

[0004] Os inibidores de HMG-CoA-redutase podem ser divididos em dois grupos: aqueles administrados como uma pró-droga, isto é, a forma de lactona e aqueles administrados sob a forma ativa, isto é a forma ácida ou sais da forma ácida (por exemplo pravastatina sódica, atorvastatina cálcica e rosuvastatina cálcica). Estes compostos são instáveis porque são suscetíveis ao calor, à umidade, ao ambiente de pH baixo e à luz. Tanto atorvastatina quanto rosuvastatina e seus sais, incluindo os sais de cálcio e de magnésio, são particularmente instáveis quando comparadas com as outras estatinas. Em particular, a atorvastatina é transformada na lactona como um resultado da reação de esterificação intramolecular. Os produtos de degradação principais (3R, 5S) produzidos como um resultado da desintegração de estatinas são lactonas e produtos de oxidação. Este fato reduz a estabilidade de atorvastatina e, portanto, diminui seu prazo de validade.

[0005] É sabido que os inibidores de HMG-CoA-redutase da técnica anterior se degrada na presença de ácido acetilsalicílico durante o armazenamento.

[0006] O Documento WO9738694 descreve composições farmacêuticas compreendendo aspirina e uma estatina. Entretanto, o problema de interação entre estatina e aspirina não está solucionado. O Documento EP1071403 soluciona o problema da dita interação e descreve uma formulação sob a forma de um comprimido em bicamada. Aspirina, sob a forma de grânulos, está presente na primeira camada enquanto que a estatina está presente na segunda camada. Entretanto, os produtos de combinação produzidos sob formas de dosagem em bicamada podem falhar em prevenir a interação de um com o outro. Neste caso, o produto pode ser degradado durante seu prazo de validade. Isto pode resultar em sérias complicações para o paciente e em ingestão de dose insuficiente.

[0007] O Documento EP 1581194 refere-se à forma de dosagem em multicamadas compreendendo pravastatina e aspirina como agentes ativos. As camadas compreendendo os agentes ativos estão separadas por uma camada de barreira com o propósito de impedir sua interação. Entretanto, é bastante inconveniente produzir este tipo de formulações de comprimido e não é certamente conhecido se a camada de barreira manteria seu efeito durante o prazo de validade.

[0008] O Documento WO2011096665 descreve que a deterioração na estabilidade de HMG-CoA-redutase pode ser prevenida pelo revestimento da aspirina com uma barreira contendo um aditivo hidrofóbico. De acordo com o dito documento, quando a aspirina é revestida com revestimentos convencionais, os inibidores de HMG-CoA-redutase são degradados. Quando um aditivo hidrofóbico é adicionado à camada de revestimento, é reduzida a degradação dos inibidores de HMG-CoA-redutase.

[0009] Considerando-se a discussão acima, parece que há uma necessidade, em pacientes que necessitam ingerir tanto uma estatina quanto ácido acetilsalicílico, para uma formulação de estatina-ácido acetilsalicílico que proporcione o efeito máximo em prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares sem os efeitos colaterais indesejáveis e a interação de drogas normalmente associados com o uso de tal combinação.

[00010] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que inclui um inibidor de HMG-CoA-redutase selecionado dentre atorvastatina e rosuvastatina e seus sais, e ácido acetilsalicílico, que proporcione os benefícios máximos para o paciente com mínimas incompatibilidades física e química e efeitos colaterais reduzidos normalmente associados com o uso de tais drogas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00011] Os autores da presente invenção verificaram que quando ácido acetilsalicílico é fornecido em uma formulação oral e a quantidade de unidades de ácido acetilsalicílico está acima de 6 mg/cm2 e o dito revestimento contém um polímero solúvel em água, a deterioração na estabilidade de atorvastatina e rosuvastatina pode ser surpreendentemente evitada.

[00012] Dessa forma, a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica oralmente administrável para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença cardiovascular compreendendo: (a) ácido acetilsalicílico como um primeiro agente ativo; e (b) inibidor de HMG-CoA-redutase como um segundo agente ativo, em que o dito inibidor de HMG-CoA-redutase é selecionado dentre atorvastatina e rosuvastatina e seus sais, e em que (a) são duas ou mais unidades de dosagem revestidas separadas individuais compreendendo um ou mais polímeros solúveis em água em dito revestimento e sendo o dito revestimento substancialmente isento de um polímero insolúvel em água ou um polímero entérico; e em que a quantidade de revestimento está acima de 6 mg/cm2; e mostrando um perfil de liberação não modificada; e (b) é uma ou mais unidades de dosagem revestidas separadas individuais; e as unidades de dosagem são selecionadas do grupo que consiste em comprimidos, partículas, grânulos, glóbulos e cápsulas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00013] A Figura 1 representa os perfis de dissolução de formulações de acetilsalicílico (ASA) nas quantidades de 50 mg e 100 mg (revestimento de 4,3 mg/cm2).

[00014] A Figura 2 mostra o perfil de dissolução de comprimidos de 100 mg de ácido acetilsalicílico (ASA) contendo quantidades diferentes de agente de revestimento de filme de 2,17 mg/cm2, 4,3 mg/cm2 e 8,7 mg/cm2.

[00015] A Figura 3 mostra o perfil de dissolução de comprimidos de 50 mg de ASA contendo 4,3 mg/cm2 e 8,7 mg/cm2 de agente de revestimento de filme versus comprimidos de 100 mg de ASA contendo 4,3 mg/cm2 e 8,7 mg/cm2 de agente de revestimento de filme.

[00016] A Figura 4 mostra o perfil de dissolução de cápsulas AAR contendo 2 comprimidos de 50 mg de ASA revestidos com filme de 8,7 mg/cm2 em pH 4,5.

[00017] Figura 5 mostra o perfil de dissolução de cápsulas AAR contendo 2 comprimidos de 50 mg de ASA revestidos com filme de 8,7 mg/cm2 em pH 6,8.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00018] A forma de dosagem farmacêutica da presente invenção apresenta estabilidade de armazenamento aprimorada dos inibidores de HMG- CoA-redutase atorvastatina e rosuvastatina (e seus sais) na presença de ácido acetilsalicílico, fornecendo assim combinações úteis para a prevenção e o tratamento de doenças cardiovasculares.

[00019] Os autores da presente invenção desenvolveram uma formulação nova. Esta formulação nova consiste em uma forma de dosagem oral contendo unidades de dosagem revestidas separadas para cada substância farmacêutica, sendo as ditas unidades comprimidos, partículas, grânulos ou glóbulos e sendo a quantidade de revestimento para as unidades de ácido acetilsalicílico acima dos teores padrão. Na realidade, os autores da presente invenção verificaram que quando a quantidade de revestimento para as unidades de ácido acetilsalicílico está acima de 6 mg/cm2 e o dito revestimento contém um polímero solúvel em água, a deterioração na estabilidade de atorvastatina ou rosuvastatina pode ser surpreendentemente evitada. Como é mostrado nos exemplos abaixo, a produção de lactona H, que é o principal produto de degradação de atorvastatina, é significativamente abaixada na formulação da invenção quando comparada com uma formulação contendo um revestimento padrão.

[00020] Dessa forma, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica oralmente administrável para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença cardiovascular compreendendo: (a) ácido acetilsalicílico como um primeiro agente ativo; e (b) inibidor de HMG-CoA-redutase como um segundo agente ativo, em que o dito inibidor de HMG-CoA-redutase é selecionado dentre atorvastatina e rosuvastatina e seus sais, e em que (a) são duas ou mais unidades de dosagem revestidas separadas individuais compreendendo um ou mais polímeros solúveis em água em dito revestimento e sendo o dito revestimento substancialmente isento de um polímero insolúvel em água ou um polímero entérico; e em que a quantidade de revestimento está acima de 6 mg/cm2; e mostrando um perfil de liberação não modificado; e (b) é uma ou mais unidades de dosagem revestidas separadas individuais; e as unidades de dosagem são selecionadas do grupo que consiste em comprimidos, partículas, grânulos, glóbulos e cápsulas.

[00021] Eqoq cswk wucfq q Vgtoq “wnkfafeu fg fqucigo” tefete-se às formas de dosagem contendo uma dose única ou uma parte de uma dose de substância farmacêutica em cada unidade. De acordo com a presente invenção, as ditas unidades de dosagem podem estar sob a forma de comprimidos, partículas, grânulos, glóbulos ou cápsulas.

[00022] Formas de dosagem múltipla da presente invenção podem ser preparadas pela combinação de uma ou mais unidades de dosagem em uma formulação oral. Estas unidades de dosagem podem ser comprimidos, grânulos, glóbulos, cápsulas ou partículas ou suas combinações. Como pode ser entendido pela pessoa versada na indústria farmacêutica, o termo “itanwnc>«q” tehete-se à ação ou ao processo na qual (no qual) partículas de pó primárias são tornadas aderidas para formarem entidades de multipartículas maiores, chamadas grânulos. Dessa forma, é o processo de união das partículas pela criação de ligações entre elas. As ligações são formadas por compressão ou pelo uso de um agente aglutinante. A granulação é extensivamente usada na fabricação de comprimidos e glóbulos (ou esferoides).

[00023] Eqoq cswk wucfq q Vgtoq “eqortkokfq” kpenwk eqortkokfqu. okpkeqortkokfqu qw oketqeqortkokfqUo UkoüctoepVe, q Vgtoq “eáruwnc” também pode se referir a microcápsulas. As cápsulas adequadas podem ser duras ou moles, e são de modo geral fabricadas de gelatina, amido, ou um material celulósico, as cápsulas de gelatina sendo preferidas. Cápsulas de gelatina dura de duas partes são preferencialmente vedadas por fitas de gelatina ou semelhantes. Em uma modalidade preferida, a dita forma de dosagem farmacêutica oralmente administrável de acordo com a invenção está sob a forma de uma cápsula. Em uma outra modalidade preferida, em que as unidades de dosagem (a) e/ou (b) estão sob a forma de comprimidos.

[00024] Q Vgtoq “fqep>c ectfkqxcuewnct” eqoq cswk wucfq tefete-se a uma doença como hipercolesterolemia, aterosclerose, doenças coronarianas e cerebrais, por exemplo infarto do miocárdio, infarto do miocárdio secundário, isquemia do miocárdio, angina peitoral, doenças cardíacas congestivas, trombose cerebral, isquemia cerebral e ataques isquêmicos temporários.

[00025] As composições da presente invenção podem ser usadas como tratamento de eventos cardiovasculares agudos, e também para terapia crônica para prevenção ou redução do risco para ocorrência de eventos cardiovasculares.

[00026] Qu Vetoqu “VtcVct” e “VtcVcoepVq” eqoq cswk wucfqu teheteo- se à redução na severidade e/ou na frequência de sintomas, eliminação de sintomas e/ou causa subjacente, prevenção da ocorrência de sintomas e/ou sua causa subjacente, e melhoria ou cura de dano. Dessa forma, por exemplo, “VtcVct” wo rcekepVe epxqnxe rtexep>«q fe wo fkuVútdkq qw exepVq fiukqn„ikeq adverso específico em um indivíduo suscetível e também tratamento de um indivíduo clinicamente sintomático.

[00027] Como aqui usados, qu Vgtoqu “curktkpc” qw “áekfq cegVüucnkeükeq *CUC+” u«q wVükzcfqu kpVgtecodkcxgnogpVgo

[00028] Esta invenção utiliza agentes eficazes abaixadores de colesterol que são inibidores de HMG-CoA-redutase. Os inibidores de HMG- CoA-redutase podem ser divididos em dois grupos: aqueles administrados como a pró-droga, isto é, a forma de lactona e aqueles administrados sob a forma ativa, isto é, a forma ácida (por exemplo atorvastatina e rosuvastatina).

[00029] Os compostos que têm atividade inibitória de HMG-CoA- redutase podem ser facilmente identificados pelo uso de ensaios bem conhecidos na técnica. Por exemplo, consulte os ensaios descritos ou citados na Patente U.S. de Número 4.231.938 na coluna 6, e WO 84/02131 nas páginas 30-33.

[00030] O inibidor de HMG-CoA-redutase para uso na formulação da invenção é selecionado dentre atorvastatina e rosuvastatina e seus sais, em particular sais de cálcio e de magnésio.

[00031] Q Vgtoq “kpkdkfqt fg JOI-CoA-tgfwVcug” fi rtgVgpfkfq rctc incluir todos os sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo atividade inibitória de HMG-CoA-redutase de acordo com a reivindicação e, portanto, o uso de tais sais ou ésteres está incluído dentro do escopo da invenção.

[00032] C gzrtguu«q “ucku hctocegwVkecogpVg cegkváxgku” kpenwk VcpVq os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis quanto os sais ecVk»pkequ hctocegwVkecogpVg cegkVáxgkUo C gzrtguu«q “ucku ecVk»pkequ hctocegwvkecogpvg cegkváxgku” fi rtgvgpfkfc rctc fghkpkt ocu p«q fi nkokvcfc c tais sais como os sais de metal alcalino, (por exemplo, sódio e potássio), sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de alumínio, sais de amônio, e sais com aminas orgânicas como benzatina (N,N'- dibenziletilenodiamina), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglicamina), benetamina (N-benzilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) e rtqecíPCo C gzrtguu«q “ucku fg cfk>«q fg áekfq hctocegwVkecogpVg cegkváxgku” é pretendida para definir, mas não é limitada a tais sais como os sais de cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanossulfonato (mesilato) e p-toluenossulfonato (tosilato). Também será reconhecido que é possível administração de formas amorfas de estatinas.

[00033] Os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis de estatinas contendo ácidos carboxílicos livres podem ser facilmente preparados pela reação da forma ácida livre da estatina com uma base apropriada, habitualmente um equivalente, em um cossolvente. As bases típicas são hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina e trometamina. O sal é isolado por concentração até a secura ou pela adição de um não solvente. Em muitos casos, os sais são preferencialmente preparados por misturação do ácido com uma solução de um sal diferente do cátion (etil-hexanoato de sódio ou de potássio, oleato de magnésio), utilizando um solvente (por exemplo acetato de etila) do qual o sal catiônico desejado precipita, ou pode ser isolado, de outro modo, por concentração e/ou adicionalmente de um não solvente.

[00034] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de estatinas contendo grupos amina livres podem ser facilmente preparados pela reação da forma de base livre das estatinas com o ácido apropriado. Quando o sal de um ácido monobásico (por exemplo, o cloridrato, o bromidrato, o p- toluenossulfonato, o acetato), a forma de hidrogênio de um ácido dibásico (por exemplo, o hidrogenossulfato, o succinato) ou a forma de di-hidrogênio de um ácido tribásico (por exemplo, o di-hidrogenofosfato, o citrato), pelo menos um equivalente molar e habitualmente um excesso molar do ácido é utilizado. Entretanto, quando tais sais como o sulfato, o hemissuccinato, o hidrogenofosfato ou o fosfato são desejados, os equivalentes químicos exatos e apropriados de ácido em geral serão usados. A base livre e o ácido são habitualmente combinados em um cossolvente do qual o sal desejado precipita, ou pode ser isolado, de outro modo, por concentração e/ou adição de um não solvente.

[00035] Numerosos mecanismos são provavelmente responsáveis pela atividade protetora cardiovascular do ácido acetilsalicílico, mas suas atividades antitrombóticas, de antiagregação de plaquetas são provavelmente elevadamente significativas sob esse aspecto. O ácido acetilsalicílico irreversivelmente acetila a enzima ciclo-oxigenase, tornando-a não funcional. A ciclo-oxigenase é essencial para a síntese de (dentre outros compostos) prostaglandinas, muitas das quais são pró-inflamatórias; tromboxano A2, que é sintetizado pelas plaquetas para promover a agregação de plaquetas e finalmente trombose (coagulação sanguínea); e prostaciclinas, que têm propriedades de antiagregação de plaquetas. As ciclo-oxigenases são sintetizadas em células endoteliais e não nas plaquetas. Doses baixas de ácido acetilsalicílico neutralizam a seletividade de ciclo-oxigenase nas plaquetas, enquanto que permitem a síntese continuada de ciclo-oxigenase e de prostaciclina nas células endoteliais. O efeito líquido é reduzir a inflamação e a agregação de plaquetas, e dessa forma a trombose, nos vasos sanguíneos.

[00036] Como mencionado acima, quando a quantidade de revestimento para cada dose unitária de ácido acetilsalicílico está acima de 6 mg/cm2 e o dito revestimento compreende um polímero solúvel em água, a deterioração na estabilidade do inibidor de HMG-CoA-redutase, em particular, atorvastatina e rosuvastatina, é surpreendentemente reduzida. Além disso, como é mostrado nos Exemplos que acompanham a presente invenção, uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção compreendendo ácido acetilsalicílico sob a forma de duas unidades de dosagem, em que a quantidade de revestimento para as ditas unidades de ácido acetilsalicílico está acima de 6 mg/cm2, tem o efeito de reduzir a quantidade de impurezas atorvastatina produzidas em adição à manutenção de um perfil de liberação não modificado para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico.

[00037] Como aqui usada, a quantidade de revestimento expressada em mg/cm2 refere-se à quantidade de revestimento por cm2 de superfície de ingrediente ativo. Em uma modalidade específica da invenção, a quantidade de revestimento para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico é compreendida de 6 mg/cm2 a 12 mg/cm2, mais particularmente, a quantidade de revestimento para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico é compreendida de 7 mg/cm2 a 11 mg/cm2. Em uma modalidade preferida, a quantidade de revestimento para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico é compreendida de 8 mg/cm2 a 10 mg/cm2.

[00038] De acordo com a presente invenção, as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico (a) têm um perfil de liberação convencional ou não modificada. De acordo com outra modalidade específica, todas as unidades de dosagem na formulação da invenção têm perfil de liberação convencional ou não modificada.

[00039] Eqoq cswk wucfqu. qu Vgtoqu rgtfil “fg nkdgtc>«q eqpxgpekqpcl” qw “fg nkdgtc>«q p«q oqfkfkecfc” u«q wucfqu kpfkuVkpVcogpVg g é para ser entendido como referindo-se a uma forma de dosagem que mostra uma liberação da(s) substância(s) ativa(s) que não é deliberadamente modificada por um método de fabricação e/ou projeto de formulação especial. No caso de uma forma de dosagem sólida o perfil de dissolução da substância ativa depende essencialmente de suas propriedades intrínsecas. Também é entendido que liberação convencional ou não modificada é, essencialmente, liberação imediata dos ingredientes ativos. Isto é adicionalmente entendido como sendo o perfil de liberação convencional ou tradicional no qual não é incorporado efeito de liberação lenta, retardada ou prolongada. Preferencialmente, significa que uma percentagem igual a ou maior que 65% do ingrediente ativo é dissolvida dentro de 60 minutos, preferencialmente dentro de 30 minutos e com a maior preferência dentro de 15 minutos em um aparelho do tipo 1, de acordo com a Farmacopeia dos EUA, em tampão acetato de 0,05 M, em pH 4,5, a 100 rpm em um volume de 900 mL. Mais preferencialmente a percentagem de ingrediente ativo dissolvido é maior que 75%, com maior preferência é maior que 80%.

[00040] Q Vgtoq “rqtfogtq uqnúxgn go áiwc” eqoq cswk wucfq tgfgtg- se a uma ampla variedade de famílias elevadamente variadas de produtos de origem natural ou sintética. Estes polímeros são com frequência usados como espessantes, estabilizantes, formadores de filme, modificadores de reologia, emulsificadores e auxiliares de lubricidade. Basicamente, os polímeros solúveis em água são elevadamente hidrofílicos como um resultado da presença de átomos de oxigênio e de nitrogênio: grupos hidroxila, ácido carboxílico, sulfonato, fosfato, amino, imino etc. Exemplos de polímeros solúveis em água adequados de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, derivados de celulose solúveis em água como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio ou de sódio, metilcelulose ou suas combinações, açúcares como glicose, frutose ou polidextrose, poliálcoois como sorbitol, manitol, maltitol, xilitol e isomalte, maltodextrina, poli(óxido de etileno), povidona, copovidona, gelatina, poli(álcool vinílico) parcialmente hidrolisado, poli(álcool vinílico), poloxâmero, ou suas combinações. Em uma modalidade específica da invenção, o dito polímero solúvel em água é selecionado dentre o grupo que consiste em um éter de celulose solúvel em água selecionado dentre metilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas; um derivado polivinílico solúvel em água selecionado dentre polivinilpirrolidona, poli(álcool vinílico) parcialmente hidrolisado e poli(álcool vinílico) e suas misturas; um polímero de óxido de alquileno, selecionado dentre poli(glicol etilênico), e poli(glicol propilênico); e suas misturas.

[00041] Em uma modalidade preferida, o dito polímero solúvel em água está presente em uma quantidade em peso acima de 40% do peso total do revestimento. Em uma outra modalidade preferida, o dito polímero solúvel em água é selecionado dentre hidroxipropilmetilcelulose, poli(álcool vinílico) parcialmente hidrolisado e poli(álcool vinílico) ou uma sua mistura.

[00042] De acordo com a presente invenção, o revestimento da unidade de dosagem de ácido acetilsalicílico está substancialmente isento de um polímero insolúvel em água ou um polímero entérico. O termo “uwduVcpekcnogpVg kugpVq” eqoq cswk wucfq tgfgtg-se à presença da(s) substância(s) à qual (às quais) ele se refere, isto é, um polímero insolúvel em água ou um polímero entérico, em quantidades na faixa de entre 0% e 5% em peso, com maior preferência em quantidades na faixa de entre 0% e 1% em peso do revestimento. Em uma modalidade preferida, o dito revestimento não contém mais que cerca de 0,1% em peso da composição do revestimento de um polímero insolúvel em água ou polímero entérico.

[00043] São exemplos de polímeros insolúveis em água e de polímeros hidrofóbicos sintéticos ou semissintéticos etilcelulose, copolímero de metacrilato de aminoalquila RS, copolímero de acrilato de etila - metacrilato de metila, poli(cloreto de vinila), poli(acetato de vinila) e acetato de celulose.

[00044] Como é conhecido na técnica, ácido acetilsalicílico pode resultar em doenças estomacais quando usado durante longo tempo. Dessa forma, de acordo com a presente invenção, as unidades de ácido acetilsalicílico podem opcionalmente compreender uma camada de revestimento entérico. A dita camada de revestimento entérico preferencialmente seria incluída entre o núcleo de ácido acetilsalicílico e o revestimento de polímero solúvel em água. O revestimento entérico ou gastrorresistente é pretendido para resistir ao fluido gástrico e para liberar a substância ativa ou as substâncias ativas no fluido intestinal.

[00045] Os materiais de revestimento que podem ser usados em revestimento entérico de ditas formas de dosagem podem ser selecionados dentre copolímeros metacrílicos por exemplo copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metila, ácido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metila/metacrilato de metila, shellac, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, trimelitato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalatos de celulose, poli(acetato ftalatos de vinila) ou suas combinações. Podem ser utilizados os plastificantes comumente usados porque podem ser adequados como polímeros entéricos. Será reconhecido que qualquer polímero com plastificante adequado pode ser usado em sistema aquoso ou não aquoso para formar um revestimento entérico sobre a unidade de dosagem de ácido acetilsalicílico. O revestimento pode conter, e habitualmente contém, um plastificante para evitar a formação de poros e fissuras que permitiriam a penetração dos fluidos gástricos.

[00046] As formas de dosagem entericamente revestidas podem ser fabricadas com o uso de equipamento e procedimentos de revestimento entérico padrão. Por exemplo, um revestimento entérico pode ser aplicado usando um tambor de revestimento, uma técnica de aspersão isenta de ar, equipamento de revestimento em leito fluidizado, ou semelhantes.

[00047] Além do(s) agente(s) ativo(s), as unidades de dosagem da formulação da invenção preparada para administração oral de modo geral conterão excipientes farmaceuticamente aceitáveis como aglutinantes, diluentes, lubrificantes, desintegrantes, cargas, estabilizantes, tensoativos, cigpVgu eqnqtcnVgu. g ugognjcpVgUo Qu Vgtoqu "gzekpkgntgu hctocegwVkecogpVg cegkVáxgku”. “gzekrkgntgu hctocegwVkecogpVg eqorctíxgku”, g “gzekrkgntgu” u«q usados intercambiavelmente nesta descrição. Referem-se às substâncias não API como aglutinantes, diluentes, lubrificantes, desintegrantes, cargas, estabilizantes, tensoativos, agentes colorantes, e semelhantes usadas na formulação de produtos farmacêuticos. São de modo geral seguras para administração a humanos de acordo com as normas governamentais estabelecidas.

[00048] Os aglutinantes são usados para conceder qualidades coesivas a uma forma de dosagem. Os materiais aglutinantes adequados incluem, mas não se limitam a, amido (incluindo amido de milho e amido pré-gelatinizado), gelatina, açúcares (incluindo sacarose, glicose , dextrose, e lactose), poli(glicol etilênico), ceras, e gomas naturais e sintéticas, por exemplo, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluindo hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, e semelhantes), e argilas esmectita lavadas com água como Veegum®.

[00049] Os diluentes são tipicamente usados para aumentar o volume de modo que uma unidade de dosagem de tamanho prático, por exemplo, um comprimido, seja finalmente obtida. Os diluentes adequados incluem carbonatos de metal alcalino, derivados de celulose (celulose microcristalina, acetato de celulose, etc.), fosfatos, maltodextrina, dextrina, frutose, dextrose, palmitoestearato de glicerila, lactitol, lactose, incluindo lactose de compressão direta, maltose, manitol, sorbitol, amido, talco, xilitol e/ou seus hidratos e/ou seus derivados.

[00050] Exemplos de lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearatos metálicos (como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de alumínio), ésteres de ácido graxo (como estearilfumarato de sódio), ácidos graxos (como ácido esteárico), álcoois graxos, beenato de glicerila, óleo mineral, parafinas, óleo vegetal hidrogenado, leucina, poli(glicóis etilênicos) (PEG), laurilsulfato metálico (como laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de magnésio), cloreto de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, talco, talco siliconizado e/ou seus hidratos.

[00051] Os desintegrantes usados na presente invenção permitem que a forma de dosagem se disperse em água facilmente e rapidamente. Os desintegrantes podem ser selecionados de um grupo compreendendo polímeros tendo características de alta dispersão como hidroxipropilcelulose reticulada, polivinilpirrolidona, polímeros de peso molecular alto, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona; os produtos conhecidos sob as marcas comerciais Kollidon(R) CL, Polyplasdone(R) ou ácido algínico, alginato de sódio, amido de milho.

[00052] Os agentes básicos da presente invenção são quer solúveis em água quer insolúveis em água são selecionados de um grupo compreendendo meglumina, trometamol, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio, gliconato de cálcio, hidrogenofosfato de dissódio, hidrogenofosfato de dipotássio, fosfato de tripotássio, tartarato de sódio, acetato de sódio, glicerofosfato de sódio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, di-hidroxiaminoacetato de alumínio, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glicamina, glicosamina, etilenodiamina,trietilenoamina, isopropilamina, di-isopropilamina ou suas combinações.

[00053] Os estabilizantes são usados para inibir ou retardar as reações de decomposição de droga que incluem, à guisa de exemplo, reações oxidativas.

[00054] Os tensoativos podem ser agentes tensoativos aniônicos, catiônicos, anfotéricos, ou não iônicos. Os tensoativos que podem ser opcionalmente usados na presente invenção são selecionados de um grupo compreendendo laurilsulfato de sódio, sulfossuccinato de dioctila, gelatina, caseína, lecitina, dextrana, ésteres de sorbitano, éteres alquílicos de polioxietileno, poli(glicóis etilênicos), poli(estearatos de etileno), dióxido de silício coloidal.

[00055] Os agentes de antiaderência podem ser usados na presente invenção com o propósito de prevenir que a mistura compreendendo agentes ativos adira nas superfícies da máquina e do dispositivo e crie superfícies ásperas. As substâncias usadas para este propósito podem compreender um ou mais componentes selecionados de um grupo compreendendo talco, dióxido de silício coloidal (Aerosil, Siloid, Cab-OSil), estearato de magnésio e amido de milho.

[00056] Os polímeros determinantes da taxa de liberação que podem ser usados nas formulações da presente invenção podem ser polímeros dependentes de pH, polímeros não dependentes de pH, polímeros dilatáveis, polímeros não dilatáveis, polímero hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos e/ou uma ou mais substâncias hidrofóbicas; polímeros iônicos como alginato de sódio, carbômero, carboximetilcelulose de cálcio ou carboximetilcelulose; polímeros não iônicos como hidroxipropilmetilcelulose; polissacarídeos naturais e/ou sintéticos como alquilceluloses, hidroxilalquilceluloses, éteres de celulose, nitrocelulose, dextrina, ágar, carragenina, pectina, amido e derivados de amido e suas misturas; polímeros celulósicos; polímeros de metacrilato; copolímeros de metacrilato, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona-poli(acetato de vinila), etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (de pesos moleculares alto, médio e baixo), acetato propionato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose, triacetato de celulose, poli(acetato de vinila), poli(cloreto de vinila), e suas misturas.

[00057] Como mencionado acima, as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico (a) mostram um perfil de liberação convencional ou não modificada. Entretanto, os polímeros determinantes da taxa de liberação como aqueles mencionados no parágrafo acima, também podem ser usados sob a forma de dosagem da presente invenção para outras unidades de dosagem. Portanto, as unidades de dosagem de acordo com a invenção podem mostrar wo rgthkn fg nkdgtc>«q oqfkfiecfco Q Vgtoq “nkdgtc>«q oqfkfiecfc” eqoq cswk usado inclui todos os perfis de liberação modificada como liberação controlada, liberação prolongada, liberação retardada, e semelhantes.

[00058] Os materiais de revestimento de filme da presente invenção podem conter os seguintes componentes e/ou suas combinações: lactose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, triacetina, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, poli(acetato ftalato de vinila), ftalato de dietila, derivados de açúcar, derivados polivinílicos, ceras, gorduras e gelatinas, citrato de trietila, glicerídeo, óxido de titânio, talco, alginato de sódio, ácido esteárico, lecitina.

[00059] Q Vgtoq “swcpVkfcfg VgtcrgwVkecogpVg gfgvkxc” eqoq cswk usado é pretendido para significar aquela quantidade de uma droga ou agente farmacêutico que produzirá a resposta biológica ou médica de um tecido, um sistema, animal ou humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. O regime de dosagem utilizando um inibidor de HMG-CoA-redutase em combinação com ácido acetilsalicílico será selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo o tipo, a espécie, a idade, o peso, o sexo e a condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a rota de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto específico ou seu sal ou éster utilizado. Visto que dois ou mais agentes ativos diferentes estão sendo usados juntos em uma terapia de combinação, a potência de cada um dos agentes e os efeitos intensificados alcançados pela combinação deles juntos também têm que ser levados em consideração. Uma consideração destes fatores está bem dentro da competência do clínico ordinariamente experiente para o propósito de determinar as quantidades terapeuticamente efetivas da combinação de drogas necessárias para prevenir, opor-se, ou parar o progresso da condição.

[00060] Em uma modalidade específica da invenção a quantidade de ácido acetilsalicílico na formulação está na faixa de 10 a 400 mg por unidade de dosagem. Mais preferencialmente, a quantidade de ácido acetilsalicílico está na faixa de 30 a 100 mg por unidade de dosagem. Em uma modalidade mais preferida, a quantidade de ácido acetilsalicílico por unidade de dosagem está na faixa de 40 a 85 mg, mais preferencialmente 40 a 60 mg por unidade de dosagem, ainda mais preferencialmente 50 mg.

[00061] A forma de dosagem farmacêutica da invenção conterá um inibidor de HMG-CoA-redutase, em particular uma estatina selecionada dentre atorvastatina e rosuvastatina e seus sais em uma quantidade como normalmente utilizada para tal estatina. Dessa forma, dependendo da estatina específica, ela pode ser utilizada em quantidades dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a 2.000 mg por dia em dose única ou doses divididas, e preferencialmente de cerca de 0,2 mg a cerca de 200 mg por dia. A faixa de dosagem clínica para atorvastatina é 10 a 80 mg por dia. Portanto, em uma modalidade específica da invenção a quantidade de inibidor de HMG-CoA- redutase na forma de dosagem da invenção pode estar na faixa de 1 40 mg por unidade de dosagem, mais preferencialmente, de 5 a 40 mg, ainda mais preferencialmente de 5 a 20 mg por unidade de dosagem. Em uma modalidade preferida da invenção, o inibidor de HMG-CoA-redutase está sob a forma de duas ou mais unidades de dosagem na forma de dosagem da invenção.

[00062] Em uma modalidade específica da invenção, a composição adicionalmente compreende uma ou mais unidades de dosagem separadas individuais compreendendo um inibidor do sistema de renina-angiotensina como um terceiro agente ativo.

[00063] O sistema de renina-aldosterona-angiotensina (RAAS) desempenha uma função importante na regulação da pressão sanguínea e na homeostasia de volume, e funções importantes na patofisiologia de doenças cardiovascular, renal e metabólica. A renina é secretada pelo rim em resposta a um decréscimo em volume circulante e pressão sanguínea, e cliva o substrato angiotensinogênio para formar o decapeptídeo inativo angiotensina I (Ang I). Ang I é convertida no octapeptídeo ativo angiotensina II (Ang II) pela enzima conversora de angiotensina (ACE). Ang II interage com receptores celulares, em particular receptores ATI, induzindo vasoconstrição e liberação de catecolaminas da medula adrenal e terminações nervosas pré- juncionais. Também promove a secreção de aldosterona e a reabsorção de sódio. Além disso, a Ang II inibe a liberação de renina, fornecendo assim uma retroalimentação negativa ao sistema. Consequentemente, a Ang II atua em vários níveis (por exemplo vasculatura, sistema nervoso simpático, córtex e medula da glândula adrenal) para aumentar a resistência vascular e a pressão sanguínea.

[00064] O RAAS pode ser bloqueado em vários níveis. Os inibidores de renina, inibidores de ACE (ACEi) e bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs) representam as classes de drogas principais que bloqueiam o RAAS. Cada classe de droga individual tem um modo diferente de ação e dessa forma bloqueia o RAAS em um nível diferente: os inibidores de renina bloqueiam a primeira etapa, limitante de velocidade da cascata de RAAS pela inibição competitiva da enzima renina, prevenindo assim a formação de Ang I a partir de angiotensinogênio. O ACEi bloqueia a segunda etapa da cascata de RAAS pela inibição competitiva da enzima ACE, prevenindo assim a formação de Ang II. Finalmente, os ARBs bloqueiam a terceira etapa da cascata de RAAS por ligação aos e ocupação dos receptores ATI sem ativá-los. Assim, os ARBs previnem a ligação e a ativação dos ditos receptores ATI pela Ang II. Foi verificado que determinados polimorfismos de gene que se refletem nos sistemas cardiovasculares são úteis como biomarcadores para predizer a suscetibilidade à doença ou a progressão da doença, ou como um guia para terapia individualizada, incluindo terapia com droga.

[00065] Os inibidores de renina aos quais a presente invenção se aplica são quaisquer daqueles que têm atividade inibitória de renina in vivo. Os inibidores de renina para uso aqui incluem, mas não se limitam àqueles descritos em EP 678.503, WO 00/64887, WO 00/064873, WO 2005/051895, WO 2006/095020, US 2009/0076062, WO 2011/056126, Yokokawa et al. (Expert Opin. Ther. Patents 18(6):581-602, 2008), e Maibaum et al. (Expert Opin. Ther. Patents 13(5):589-603, 2003). Além disso, os inibidores de renina adequados incluem compostos que têm características estruturais diferentes. Em uma modalidade, o inibidor de renina é preferencialmente selecionado dentre aliskireno, ditekireno, terlakireno, zankireno, RO 66-1132, RO 661168, VTP27999, ACT-280778, e TAK-272, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas, derivados e isômeros.

[00066] Um ARB de acordo com a invenção é qualquer molécula que pode especificamente antagonizar ou bloquear a ação de receptores de tipo 1 de angiotensina II (receptores ATI). Os ARBs adequados para uso aqui, incluem, mas não se limitam a, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, zolarsartan, azilsartan, olmesartan, saprisartan, forasartan, E-4177, e ZD-8731, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas, derivados e isômeros.

[00067] Em uma modalidade preferida, o inibidor do sistema de renina-angiotensina é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE). Um ACEi de acordo com a invenção é qualquer molécula que pode especificamente inibir a atividade enzimática da enzima conversora de angiotensina. Os ACEi adequados para uso aqui incluem, mas não se limitam a, benazepril, benazeprilat, captopril, zofenopril, enalapril, enaprilat, fosinopril, ceronapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, alacepril, cilazapril, delapril, imidapril, rentiapril, espirapril, temocapril, e moveltipril, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- drogas, derivados e isômeros. Em uma modalidade, o ACEi preferido é ramipril e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00068] O ramipril é uma pró-droga, que é rapidamente hidrolisado após absorção para o metabólito ativo ramiprilat. O ramipril e o ramiprilat inibem a enzima conversora de angiotensina(ACE). A ACE é uma peptidil- dipeptidase que catalisa a conversão de angiotensina I na substância vasoconstritora, angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal. A inibição de ACE resulta em angiotensina II plásmica decrescida, que resulta em atividade vasopressora decrescida e em secreção decrescida de aldosterona. O último decréscimo pode resultar em um aumento pequeno de potássio sérico. O efeito de ramipril sobre a hipertensão parece resultar pelo menos em parte da inibição de ambas as atividades de ACE circulante e em tecido, reduzindo assim a formação de angiotensina II em tecido e no plasma. A administração de ramipril a pacientes com hipertensão suave a moderada resulta em uma redução de ambas as pressões sanguíneas em posição supina e em posição vertical aproximadamente na mesma extensão sem taquicardia compensatória. A hipotensão postural sintomática é não frequente, embora possa ocorrer em pacientes que estão empobrecidos em sal e/ou volume. O ramipril pode reduzir significativamente a incidência de MI (infarto do miocárdio), acidente vascular cerebral e morte devido a causas cardiovasculares em pacientes com idade > ou = 55 anos que estão sob risco para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares isquêmicos.

[00069] Em uma modalidade específica da invenção, as unidades de dosagem de inibidor de ACE têm um perfil de liberação não modificada. Em uma outra modalidade específica, o dito inibidor de ACE está sob a forma de uma ou mais unidades de dosagem separadas individuais selecionadas do grupo consistindo em comprimidos, partículas, grânulos, glóbulos e cápsulas. Em uma modalidade preferida, as ditas unidades de dosagem são unidades de dosagem revestidas.

[00070] Em média, a dose diária de ramipril em um paciente pesando aproximadamente 75 kg é pelo menos 0,001 mg/kg, preferencialmente 0,01 mg/kg, a cerca de 20 mg/kg, preferencialmente 1 mg/kg, de peso corporal. Em uma modalidade específica da invenção, a quantidade de ramipril em dita formulação está na faixa de 1 a 100 mg por unidade de dosagem, mais preferencialmente na faixa de 2 a 50 mg por unidade de dosagem.

[00071] Os seguintes exemplos são apresentados de modo a fornecer àqueles comumente versados na técnica uma descrição completa e uma descrição completa de como preparar e usar a presente invenção, e não são pretendidos para limitarem o escopo da invenção ou para representarem que os experimentos abaixo são todos ou os únicos experimentos realizados. Esforços foram realizados para garantir a acurácia em relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura e semelhantes), mas alguns erros e desvios experimentais podem estar presentes.

EXEMPLOS

[00072] Comprimidos revestidos com filme compreendendo ácido acetilsalicílico (ASA), atorvastatina e ramipril foram fabricados e encapsulados (cápsulas AAR).

[00073] Como mencionado acima, polímeros formadores de filme diferentes podem ser usados de acordo com a presente invenção. O termo PVA como aqui usado refere-se a um poli(álcool vinílico) parcialmente hidrolisado.

Fabricação de comprimidos de atorvastatina revestidos

[00074] Os comprimidos de atorvastatina foram fabricados por granulação a úmido usando um misturador de cisalhamento alto e secador de leito fluidizado. A solução de granulação foi preparada pela dispersão de polissorbato 80 e hidroxipropilcelulose em água purificada. Os componentes intragranulares (consulte a Tabela 2) foram incorporados à mistura a ser granulada. Finalmente, os componentes extragranulares (consulte a Tabela 2) foram adicionados e misturados com os grânulos obtidos. Cada mistura foi comprimida em uma máquina de prensa rotativa. Após a formação dos comprimidos, os núcleos obtidos foram revestidos com filme.

Fabricação de comprimidos de ASA revestidos

[00075] Ácido acetilsalicílico, amidoglicolato de sódio e celulose microcristalina foram peneirados nas proporções apropriadas (consulte a Tabela 5) e misturados. O talco (lubrificante) foi peneirado e misturado com a mistura previamente obtida e a mistura final foi comprimida. O núcleo resultante foi revestido com a solução aquosa de formação de filme.

[00076] Comprimidos de atorvastatina (10 mg ou 20 mg) e ASA (40,5 mg; 50 mg ou 100 mg) revestidos com filme foram fabricados como descrito acima e encapsulados juntamente com comprimidos de ramipril (2,5 mg, 5 mg ou 10 mg) revestidos com filme. Os comprimidos de ramipril revestidos com filme estão comercialmente disponíveis.

[00077] A composição das cápsulas fabricadas foi como segue:Tabela 1: Composição de cápsulas AAR

Tabela 2: Composição de comprimidos de 10 mg de atorvastatina revestidos com filme

(1) Equivalente a 10 mg de atorvastatina. A pureza da atorvastatina cálcica tri-hidrato é corrigida com lactose mono-hidrato. (2) Removida durante o processo de fabricação Tabela 3: Composição intragranular de comprimidos de 20 mg de atorvastatina revestidos com filme

(1) Equivalente a 20 mg de atorvastatina. A pureza da atorvastatina cálcica tri-hidrato é corrigida com lactose mono-hidrato. (2) Removida durante o processo de fabricação Tabela 4: Composição de comprimidos de 100 mg, 50 mg e 40,5 mg de ASA revestidos com filme

[00078] No produto finalizado comprimidos de atorvastatina revestidos com filme foram adicionados a uma cápsula juntamente com os comprimidos de ramipril revestidos com filme e os comprimidos de ácido acetilsalicílico (ASA) revestidos com filme.

[00079] Com o propósito de melhorar a estabilidade da formulação, um poli(álcool vinílico) parcialmente hidrolisado, foi usado como agente formador de filme para os comprimidos de ácido acetilsalicílico (ASA). Foram testadas quantidades diferentes de revestimento de filme para os comprimidos de ASA: 2,17 mg/cm2, 4,3 mg/cm2 e 8,7 mg/cm2.Tabela 5: Composição de revestimento de PVA

[00080] Foi testada a presença de impurezas de atorvastatina em cápsulas compreendendo comprimidos de ASA revestidos com filme (um comprimido de 100 mg ASA ou 2x50 mg de ASA) sob condições diferentes de estresse (40°C, 30°C e 25°C).

[00081] Como é mostrado na Tabela 6, em todos os casos (40°C, 30°C e 25°C) os comprimidos de aspirina revestimento de 8,7 mg/cm2, produziram teores mais baixos de lactona H que os comprimidos com revestimento de 4,3 mg/cm2 (teor padrão).Tabela 6: Impurezas de atorvastatina quando ASA é revestido com espessuras diferentes de revestimentos de PVA (4,3 mg/cm2 e 8,7 mg/cm2):

Perfil de dissolução de comprimidos de ASA

[00082] Formulações de comprimidos de ASA na quantidade de 50 mg ou 40,5 mg (consulte a Tabela 4) foram preparadas com o propósito de checar se a taxa de dissolução poderia ser melhorada pela redução da quantidade nas formulações.Tabela 7: Taxa de dissolução comparativa de formulações com quantidades de 100 mg e 50 mg de ASA

[00083] Os testes de dissolução foram realizados sob as seguintes condições: tampão acetato 0,05 M, pH 4,5; aparelho do tipo 1, conforme a Farmacopeia dos EUA, a 50 rpm; 500 mL.

[00084] Os dados de dissolução mostraram (consulte a Figura 1 e a Tabela 7) uma melhoria no perfil de dissolução dos comprimidos de ASA quando a quantidade da formulação é reduzida. A taxa de dissolução de dois comprimidos de 50 mg de ácido acetilsalicílico é mais rápida do que a taxa de dissolução de um comprimido de 100 mg de ácido acetilsalicílico.

[00085] A etapa seguinte foi testar se resultados similares são obtidos quando se usam comprimidos revestidos com filme. Foi testado o efeito do revestimento de PVA no perfil de dissolução de comprimidos de 50 mg de ASA revestidos com filme em comparação com comprimidos de 100 mg de ASA. Foram testadas quantidades diferentes de agente de revestimento de filme: 2,17 mg/cm2, 4,3 mg/cm2 e 8,7 mg/cm2.

[00086] Como é mostrado na Tabela 8 e na Figura 2, pelo aumento da quantidade de revestimento em mais que 4,3 mg/cm2, é afetado o perfil de dissolução dos comprimidos de 100 mg de ASA. Valores médios de % dissolvida em 15 minutos estão acima de 85% em comprimidos de ASA compreendendo revestimentos de 2,17 mg/cm2 e de 4,3 mg/cm2. Entretanto, o dito valor está abaixo de 75% em comprimidos compreendendo revestimento de 8,7 mg/cm2.

[00087] Condições de teste de dissolução: Aparelho: 1 conforme a Farmacopeia dos EUA (cesto) Velocidade de agitação: 50 rpm Volume de dissolução: 500 mL Meio de dissolução: tampão acetato pH 4,5 Tabela 8: Resultados de dissolução de comprimidos de 100 mg de ASA revestidos com filme (revestimento de PVA)

[00088] Entretanto, como é mostrado na Tabela 9, os comprimidos de 50 mg de ASA compreendendo revestimento de 8,7 mg/cm2 não mostram nenhum efeito negativo sobre o perfil de dissolução, porque os valores médios de % dissolvida em 15 minutos estão acima de 85%.Tabela 9: Resultados de dissolução de 2 comprimidos de 50 mg de ASA revestidos com PVA

[00089] Os resultados de dissolução (consulte a Figura 3; as Tabelas 8 e 9) mostram que a taxa de dissolução de 2 comprimidos de 50 mg de ASA é em todos os casos (2,17 mg/cm2, 4,3 mg/cm2 e 8,7 mg/cm2) mais rápida que aquela de um comprimido de 100 mg de ASA. Também, comparando-se o perfil de dissolução de comprimidos de 50 mg e de comprimidos de 100 mg com revestimentos de 4,3 mg/cm2 e de 8,7 mg/cm2, pode ser observado que os 2 comprimidos de 50 mg com revestimento de 8,7 mg/cm2 dissolvem-se mais rapidamente que os comprimidos de 100 mg com o revestimento de 4,3 mg/cm2.

[00090] Os perfis de dissolução de cápsulas AAR contendo 2 comprimidos de 50 mg de ASA revestidos com filme de 8,7 mg/cm2 também foram realizados em condições diferentes:

[00091] Condições de teste de dissolução: Aparelho: 1 conforme a Farmacopeia dos EUA (cesto) Velocidade de agitação: 100 rpm Volume de dissolução: 900 mL Meio de dissolução: tampão acetato pH 4,5

[00092] Os resultados (Tabela 10 e Figura 4) foram como segue: Tabela 10: Resultados de dissolução % de ASA dissolvido em cápsulas AAR

[00093] Condições de teste de dissolução: Aparelho: 1 conforme a Farmacopeia dos EUA (cesto) Velocidade de agitação: 100 rpm Volume de dissolução: 900 mL Meio de dissolução: tampão fosfato pH 6,8

[00094] Os resultados (Tabela 11 e Figura 5) foram como segue: Tabela 11: Resultados de dissolução % de ASA dissolvido em cápsulas AAR

[00095] Como mostrado na Tabela 10 e na Tabela 11, a cápsula AAR contendo 2 comprimidos de 50 mg de ASA revestidos com filme, compreendendo 8,7 mg/cm2 de revestimento de comprimido, mostram valores médios acima de 80% em 15 minutos no caso de pH 4,5 e próximos de 75% em pH 6,8.

[00096] Uma formulação compreendendo comprimidos de ASA com revestimento de 8,7 mg/cm2 fornece maior proteção e isolamento ao comprimido de ácido acetilsalicílico, tornando mais difícil que o ácido salicílico possa sublimar e possa acionar a degradação dos outros componentes, em particular, de atorvastatina ou de rosuvastatina dentro da cápsula final.

Claims

1. Forma de dosagem farmacêutica oralmente administrável para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma doença cardiovascular, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) ácido acetilsalicílico como um primeiro agente ativo; e (b) inibidor de HMG-CoA-redutase como um segundo agente ativo, em que o dito inibidor de HMG- CoA redutase é selecionado dentre atorvastatina e rosuvastatina e seus sais, e em que (c) são duas ou mais unidades de dosagem revestidas separadas individuais compreendendo um ou mais polímeros solúveis em água em dito revestimento, em que o dito revestimento contém um polímero insolúvel em água ou um polímero entérico em uma faixa de 0 a 5% em peso da composição de revestimento; e em que a quantidade de revestimento é de 8 a 12 mg/cm2; e mostrando um perfil de liberação não modificada, em que o polímero solúvel em água é selecionado do grupo consistindo em éter de celulose solúvel em água selecionado dentre metilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas; um derivado polivinílico solúvel em água selecionado dentre polivinilpirrolidona, poli(álcool vinílico) parcialmente hidrolisado e poli(álcool vinílico) e suas misturas; um polímero de óxido de alquileno, selecionado dentre poli(glicol etilênico), e poli(glicol propilênico); e suas misturas; e (d) é uma ou mais unidades de dosagem revestidas separadas individuais; e as unidades de dosagem são selecionadas do grupo que consiste em comprimidos.

2. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de revestimento para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico é compreendida de 6 mg/cm2 a 12 mg/cm2.

3. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de revestimento para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico é compreendida de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2.

4. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de revestimento para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico é compreendida de 7 mg/cm2 a 11 mg/cm2.

5. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a quantidade de revestimento para as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico é compreendida de 8 mg/cm2 a 10 mg/cm2.

6. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico (a) estão sob a forma de comprimidos revestidos.

7. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que dita forma de dosagem está sob a forma de uma cápsula.

8. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água está presente em uma quantidade em peso acima de 40% do peso total do revestimento.

9. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico (a) mostram uma percentagem igual a ou maior que 65%, preferencialmente maior que 75%, mais preferencialmente maior que 80% e ainda mais preferencialmente maior que 85% de ácido acetilsalicílico dissolvido dentro de 60 minutos, preferencialmente dentro de 30 minutos e mais preferencialmente dentro de 15 minutos em um aparelho de tipo 1, de acordo com a Farmacopeia dos EUA, em tampão acetato 0,05 M, em pH 4,5, a 100 rpm em um volume de 900 mL.

10. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que as unidades de dosagem de ácido acetilsalicílico (a) compreendem uma camada de revestimento entérico adicional entre o núcleo de ácido acetilsalicílico e o revestimento de polímero solúvel em água.

11. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que as unidades de dosagem (a) e (b) estão sob a forma de comprimidos revestidos.

12. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade de ácido acetilsalicílico em dita forma de dosagem está na faixa de 10 mg a 400 mg por unidade de dosagem.

13. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade de inibidor de HMG-CoA-redutase em dita forma de dosagem está na faixa de 5 mg a 40 mg por unidade de dosagem.

14. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA-redutase está sob a forma de duas ou mais unidades de dosagem.

15. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma ou mais unidades de dosagem separadas individuais compreendendo um inibidor do sistema de renina-angiotensina como um terceiro agente ativo.

16. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o inibidor do sistema de renina-angiotensina é um inibidor de ACE selecionado do grupo consistindo em ramipril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fentiapril, fosinopril, indolapril, lisinopril, perindopril, pivopril, quinapril, espirapril, trandolapril, e zofenopril e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou um bloqueador de receptor de angiotensina selecionado do grupo consistindo em losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, zolarsartan, azilsartan, olmesartan, saprisartan, forasartan, E-4177, e ZD- 8731, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

17. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o dito inibidor de ACE é ramipril e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.