CN101176725A - 辛伐他汀和阿司匹林的稳定剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊，它包括：(a)至少一种肠包衣片剂，它包含阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂；和(b)包含辛伐他汀和一种或多种药学上惰性的赋形剂的掺混物、颗粒或片剂。本发明也涉及所述稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊的制备方法。

Description

辛伐他汀和阿司匹林的稳定剂型

技术领域

本发明的技术领域涉及稳定的辛伐他汀和阿司匹林制剂及其制备方法。

技术背景

在US4,444,784中所公开的辛伐他汀是丁酸2，2-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1-萘酯[1S-[1α，3α，7α，8α(2S*，4S*)，8αβ]]。它通过抑制酶HMG-CoA还原酶来显示其药理活性，并由此可用来治疗高胆固醇血症。

阿司匹林或乙酰水杨酸是熟知的非甾族消炎药，并因其止痛、退热和消炎活性广泛地使用了100年以上。而且，其防止血小板凝聚的潜能使之成为有用的抗血栓药。

辛伐他汀和阿司匹林的药理活性互补，并因此可以混合在一起，用于缓解动脉硬化症的发生，并有助于预防其并发症，如心肌梗死。但是，将辛伐他汀和阿司匹林组合要求特别小心，以确保药物的相互作用(包括物理和化学的不相容性)和副作用最小，同时能获得最大的功效。

PCT申请WO9947123(Bristol-Myers Squibb)公开了使剂型中的他汀类(stains)和阿司匹林之间相互作用最小的各种制剂。所述剂型包括双层片剂，其中，将两种药物置于不同层中；一种经包衣的片剂，其中，一种药物在芯体中，其它的在包衣层中。而且，也公开了包含组合药物的胶囊剂型，其中，一种或两种药物呈包肠衣颗粒的形式；或者被压制成片剂。

虽然已知一些阿司匹林和辛伐他汀组合制剂的方案，但研究替换的制剂会方便配药的药剂师。

发明内容

一方面提供一种稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊，它包括：

(a)至少一种肠包衣片剂包含阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂的肠包衣片剂；和

(b)包含辛伐他汀和一种或多种药学上惰性的赋形剂的掺混物、颗粒或片剂；

其中，在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后，测出阿司匹林和辛伐他汀至少为起始值的96％。

另一方面提供一种稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊，它包括：

(a)至少一种肠包衣片剂，所述的片剂包含阿司匹林、淀粉、硬脂酸、甲基丙烯酸共聚物以及一种或多种药学上惰性的其它赋形剂；和

(b)包含辛伐他汀、抗氧化剂、预胶化的淀粉以及一种或多种药学上惰性的其它赋形剂的颗粒；

其中，在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后，测出阿司匹林和辛伐他汀至少为起始值的96％。

另一方面提供一种制备稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊的方法，所述方法包括：

(a)通过包括以下步骤的方法制备肠包衣的阿司匹林片剂：

(i)将阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物，

(ii)任选地将所述掺混物造粒，

(iii)压制成芯片，

(iv)将一层或多层肠溶性包衣施加到所述芯片上，形成肠包衣片剂；

(b)将辛伐他汀和一种或多种药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物；和

(c)将步骤(a)中的至少一个肠包衣片剂和步骤(b)的掺混物填充到合适大小的硬明胶胶囊壳中。

另一方面提供一种制备稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊的方法，所述方法包括：

(a)通过包括以下步骤的方法制备包肠衣的阿司匹林片剂：

(i)将阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物，

(ii)任选地将所述掺混物造粒，

(iii)压制成芯片，

(iv)将一层或多层肠溶性涂层施加到所述芯体片剂上，形成肠包衣片剂；

(b)通过包括以下步骤的方法制备辛伐他汀颗粒或片剂：

(i)将辛伐他汀和一种或多种颗粒内药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物，

(ii)将掺混物造粒，形成颗粒，

(iii)将所述颗粒与一种或多种颗粒外药学上惰性的赋形剂掺混，

(iv)任选地压制成片剂；

(c)将步骤(a)中的至少一个肠包衣片剂和步骤(b)的颗粒或者至少一个片剂填充到合适大小的硬明胶胶囊壳中。

上述各方面中掺混物的造粒可以使用常规干法或湿法造粒技术来进行。

在另一方面中，提供了给需要的哺乳动物提供辛伐他汀和阿司匹林的方法，该方法给所述哺乳动物服用稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊，所述胶囊包括：

(a)至少一种肠包衣片剂，它包含阿司匹林和药学上惰性的赋形剂；和

(b)包含辛伐他汀和药学上惰性的赋形剂的掺混物、颗粒或片剂。

本发明的胶囊剂型通过将阿司匹林和辛伐他汀配制成分开的组合物，然后混入胶囊中消除了辛伐他汀和阿司匹林之间发生相互反应的可能。所制得的胶囊具有可接受的稳定性，并在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后测得阿司匹林和辛伐他汀至少为起始值的96％，尤其是至少98％。与在片剂中的单独肠包衣的阿司匹林颗粒(在压制过程中肠衣可能被破坏)相反，所述包含阿司匹林的芯片的肠包衣确保肠包衣层保持完整、未损坏。而且，肠包衣提供了针对由于阿司匹林在胃中释放而导致的胃部刺激的安全保护。

具体实施方式

在本文中，术语“辛伐他汀”和“阿司匹林”包括游离形式以及其药学上可接受的盐，对映体、水合物、代谢物和前药。辛伐他汀的量可以约为5-200mg，尤其是约5-40mg。阿司匹林的量可以约为25-700mg，尤其是约50-100mg。

在本文中，术语“药学上可接受的赋形剂”包括药物配制领域中使用的所有生理学上惰性的添加剂。例子包括粘合剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、着色剂等。

粘合剂的例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀粉、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、琼脂、黄芪胶、藻酸钠等。

崩解剂的例子包括淀粉、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、低取代的羟丙基纤维素等。

表面活性剂的例子包括适用于药物组合物的非离子和离子(阴离子、阳离子和两性)表面活性剂。这些包括聚乙氧基化脂肪酸及其衍生物，例如，聚乙二醇400二硬脂酸酯、聚乙二醇-20二油酸酯、聚乙二醇4-150单二月桂酸桂酸酯、聚乙二醇-20甘油基硬脂酸酯；醇-油酯交换产物，例如，聚乙二醇-6玉米油；多甘油基化(polyglycerized)脂肪酸，例如，多甘油基-6五油酸酯；丙二醇脂肪酸酯，例如，丙二醇单辛酸酯；甘油单酯和甘油二酯，例如，甘油基蓖麻醇酸酯；甾醇和甾醇衍生物，例如，谷甾醇；山梨聚糖脂肪酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇-20山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、聚乙二醇8烷基醚或苯酚类，例如聚乙二醇-20十六烷基醚、聚乙二醇-10-100壬基苯酚；糖酯，例如，蔗糖单棕榈酸酯；聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(已知为泊洛沙姆(poloxamer))；离子表面活性剂，例如，己酸钠、甘胆酸钠、大豆卵磷脂、硬脂基延胡索酸(stearylfilmarate)钠、丙二醇藻酸酯、辛基硫代琥珀酸二钠、棕榈酰肉碱等。

稀释剂的例子包括纤维素、dextrate、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩的糖、糖果等。

润滑剂和助流剂的例子包括硬脂酸镁、胶体无水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蜡、黄色蜂蜡、白色蜂蜡等。

稳定剂的例子包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BUT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、马来酸、偏亚硫酸氢钙、乙二胺四乙酸二钠、以及它们的盐和它们的混合物。

在阿司匹林芯片上的肠溶性包衣包含具有或不具有其它包衣添加剂的肠溶性聚合物。肠溶性聚合物的例子包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(cellulose acetatephthalate)、乙酸羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate phthalate)、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、邻苯二甲酸羟基丙酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC邻苯二甲酸酯)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、乙酸纤维素马来酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物如

L-100-55、

L30D-55、

L100、S100，以及它们的混合物。特别是，

L30D-55可以用作肠溶性聚合物。肠包衣可以进行到芯片上的重量增加约5-12％。

包衣添加剂选自增塑剂、着色剂、润滑剂/助流剂等。

着色剂的具体例子包括乙酰基化甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、甘油单酯、菜油、橄榄油、芝麻油、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、甘油山梨醇、二乙氧基化物(diethyloxalate)、邻苯二甲酸二乙酯、马来酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯等。

着色剂的例子包括FDA认可的用于口服的任何着色剂。

若需要的话，辛伐他汀和/或阿司匹林的颗粒/片剂还可以用一种或多种非功能性的包衣层涂布，该包衣层包含成膜聚合物。所述非功能性的包衣层可以作为亚包衣层或者密封包衣层。所述亚包衣层可以使重量增大约5-15％，所述密封包衣层约为1-5％。

成膜聚合物的例子包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯；蜡如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如

RL和RS等。或者，也可以使用包含成膜聚合物的市售涂料组合物(以各种商品名如

销售)来包衣。在一个实施方式中，包肠衣的阿司匹林片剂通过包括以下步骤的方法制备：

(a)将阿司匹林和一种或多种颗粒内赋形剂掺混，

(b)在辊式压制机或chilsonator中将掺混物造粒，

(c)和颗粒外赋形剂掺混，

(d)压制成合适大小的芯片，

(e)施加包含一种或多种成膜聚合物的包衣层，

(f)施加包含一种或多种肠溶性聚合物的肠溶性包衣层，和

(g)施加包含一种或多种成膜聚合物的包衣层。

在另一个实施方式中，包肠衣的阿司匹林片剂通过包括以下步骤的方法制备：

(a)将阿司匹林和一种或多种颗粒内赋形剂掺混，

(b)在造粒流体中将掺混物造粒，

(c)和颗粒外赋形剂掺混，

(d)压制成合适大小的芯体片剂，

(e)施加包含一种或多种成膜聚合物的包衣层，

(f)施加包含一种或多种肠溶性聚合物的肠溶性包衣层，和

(g)施加包含一种或多种成膜聚合物的包衣层。

在另一个实施方式中，包肠衣的阿司匹林片剂通过包括以下步骤的方法制备：

(a)将阿司匹林和一种或多种赋形剂掺混，

(b)压制成合适大小的芯体片剂，

(c)施加包含一种或多种成膜聚合物的包衣层，

(d)施加包含一种或多种肠溶性聚合物的肠溶性包衣层，和

(e)施加包含一种或多种成膜聚合物的包衣层。

在另一个实施方式中，辛伐他汀颗粒通过包括以下步骤的方法制备：

(a)将辛伐他汀和一种或多种颗粒内赋形剂掺混，和

(b)在辊式压片机或chilsonator中将掺混物造粒。

在另一个实施方式中，辛伐他汀颗粒通过包括以下步骤的方法制备：

(a)将辛伐他汀和一种或多种颗粒内赋形剂掺混，和

(b)在造粒流体中将掺混物造粒。

辛伐他汀和阿司匹林胶囊可以如下所述制得：通过将任一实施方案中制备的掺混有一种或多种颗粒外赋形剂的辛伐他汀和任一实施方案制得的包肠衣的阿司匹林片剂填充到合适大小的硬明胶胶囊中。

或者，可以将具有一种或多种赋形剂的阿司匹林颗粒或掺混物压制形成内芯，之后在所述内芯周围压制辛伐他汀颗粒或掺混物外包衣层，由此制得呈片剂形式的片剂。

所述包衣层可以使用包衣组合物(作为在一种或多种溶剂中的包衣组分的溶液/分散液)来施加，并使用如在常规包衣盘或流化床处理器中使用的喷涂技术层铺到芯片剂上。或者可以使用如浸涂或压涂的步骤。

用作造粒流体或者用于制造包衣组合物的溶液/分散液的溶剂例子包括一种或多种二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、醚、水等。

本发明还通过以下实施例来说明，它仅限于说明的目的，决不是以任意方式限制本发明的范围。

实施例

成分	Mg/胶囊
		辛伐他汀组合物
预混料
		辛伐他汀	20.0
乳糖-水合物	60.0
		丁基化羟基茴香醚	0.08
异丙醇	足量
		颗粒内
乳糖-水合物	84.12
		微晶纤维素	12.5
预胶化淀粉	6.0
		抗坏血酸	5.0
柠檬酸-水合物	2.5
		水	足量
颗粒外
		交联羧甲基纤维素钠	8.0
硬脂酸镁	1.5
		总重	200mg
阿司匹林组合物
		阿司匹林	100.0
玉米淀粉	15.8
		滑石	3.6
硬脂酸	0.6
		总重	120mg
包衣组合物
		羟丙基甲基纤维素(5cps)	13.05
滑石	1.74
		聚乙二醇4000	2.61
Eudragit L 30D-55	10.5
		柠檬酸三乙酯	10.5
水	足量

步骤：

I.辛伐他汀组合物

1.将辛伐他汀和乳糖称重，并通过#22BSS筛进行筛选，并混合。

2.将上述掺混物转移到旋转混合造粒器中，干混约15分钟。

3.将丁基化羟基茴香醚溶解在异丙醇中，并用于将步骤2的掺混物造粒。

4.在50-55℃下干燥步骤3的颗粒，并经过#22BSS筛。

5.使颗粒内乳糖-水合物、微晶纤维素和预胶化淀粉经过#44BSS筛。

6.将步骤5的筛过的成分与步骤4的颗粒混合，并转移到旋转混合造粒器中，并干混约15分钟。

7.将抗坏血酸和柠檬酸溶解在水中，并用于将步骤6的物质造粒。

8.在50-55℃下干燥步骤7的颗粒，并经过#22BSS筛。

9.使颗粒外交联羧甲基纤维素钠经过#22BSS筛进行筛选，并和步骤8的颗粒混合约15分钟。

10.通过#44BSS筛对颗粒外硬脂酸镁进行筛选，并和步骤9的掺混物混合约15分钟。

II.阿司匹林组合物

1.使阿司匹林晶体通过具有进刀结构的cadmill。

2.使步骤1获得的阿司匹林经过#44BSS筛进行筛选。

3.通过#44BSS筛筛选淀粉和滑石，所有这些和阿司匹林一起混合约15分钟。

4.使用辊式压片机将步骤3的掺混物压实，并重复压实步骤，直到所有压实的颗粒经过#22BSS筛，且90％留在#44BSS筛上。

5.通过#44BSS筛筛选硬脂酸，并和步骤4的颗粒混合。

6.使用合适的工具将步骤5的掺混物压成芯片。

7.将羟丙基甲基纤维素(5cps)、滑石和聚乙二醇溶解在水中，并用于在常规包衣盘中包覆阿司匹林芯片，直到重量增加12.5％。

8.将Eudragit L 30D-55和柠檬酸三乙酯分散在水中，并用于在步骤7获得的片剂上使其重量增加8.5％。

9.使用步骤7的涂料溶液进行进一步包衣，使步骤8得到的片剂增重2％。

III.胶囊

将200mg辛伐他汀和一片阿司匹林掺混物填充到“0”号胶囊中，并封闭以获得最终的辛伐他汀和阿司匹林胶囊。

如上述实施例的各组成制得的两批悬浮体和阿司匹林胶囊储存在40℃和75％相对湿度下3个月，并使用在室内有效的HPLC分析方法分析阿司匹林和辛伐他汀的含量。也通过使用USP I溶解设备(100rpm)将阿司匹林溶解在0.1M HCl中120分钟(第I阶段溶解)，之后溶解在pH6.8的磷酸盐缓冲液中90分钟(第II阶段溶解)；以及使用USP I溶出设备(100rpm)将辛伐他汀pH7的缓冲液+0.5％SLS中45分钟来确定体外药物释放。药物分析和释放研究的结果列于下表中。

上述结果清楚显示所述胶囊即使储存了3个月也具有可接受的针对阿司匹林和辛伐他汀的稳定性和药物释放特性。

Claims (9)

1.一种稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊，它包括：

(a)至少一种肠包衣片剂，它包含阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂；和

(b)包含辛伐他汀和一种或多种药学上惰性的赋形剂的掺混物、颗粒或片剂；

其中，在40℃和75％相对湿度下储存3个月之后，测出阿司匹林和辛伐他汀至少为起始值的96％。

2.如权利要求1所述的稳定的胶囊，其特征在于，所述胶囊包括：

(a)至少一种肠包衣片剂，它包含阿司匹林、淀粉、硬脂酸、甲基丙烯酸共聚物以及一种或多种药学上惰性的其它赋形剂；和

(b)包含辛伐他汀、抗氧化剂、预胶化的淀粉以及一种或多种药学上惰性的其它赋形剂的颗粒。

3.如权利要求1所述的稳定的胶囊，其特征在于，所述药学上惰性的赋形剂选自粘合剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、着色剂和它们的混合物。

4.如权利要求1所述的稳定的胶囊，其特征在于，所述胶囊通过以下方法制备：

(a)通过包括以下步骤的方法制备肠包衣的阿司匹林片剂：

(i)将阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物，

(ii)任选地将所述掺混物造粒，

(iii)压制成芯片，

(iv)将一层或多层肠溶性包衣层施加到所述芯片上，形成肠包衣片剂；

(b)将辛伐他汀和一种或多种药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物；和

(c)将步骤(a)中的至少一个肠包衣片剂和步骤(b)的掺混物填充到合适大小的硬明胶胶囊壳中。

5.如权利要求1所述的稳定的胶囊，其特征在于，所述胶囊通过以下方法制备：

(a)通过包括以下步骤的方法制备包肠衣的阿司匹林片剂：

(i)将阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物，

(ii)任选地将所述掺混物造粒，

(iii)压制成芯片，

(iv)将一层或多层肠溶性包衣层施加到所述芯片上，形成肠包衣片剂；

(b)通过包括以下步骤的方法制备辛伐他汀颗粒或片剂：

(i)将辛伐他汀和一种或多种颗粒内药学上惰性的赋形剂掺混，形成均匀的掺混物，

(ii)将掺混物造粒，形成颗粒，

(iii)将所述颗粒与一种或多种颗粒外药学上惰性的赋形剂掺混，

(iv)任选地压制成片剂；

(c)将步骤(a)中的至少一个肠包衣片剂和步骤(b)的颗粒或者至少一个片剂填充到合适大小的硬明胶胶囊壳中。

6.如权利要求4或5所述的稳定的胶囊，其特征在于，造粒通过湿法造粒或干法造粒技术来进行。

7.如权利要求4或5所述的稳定的胶囊，其特征在于，肠溶性包衣层包含一种或多种肠溶性包衣聚合物和包衣添加剂。

8.以上任一项权利要求所述的稳定的胶囊，其特征在于，所述胶囊提供了对需要的哺乳动物的辛伐他汀和阿司匹林的治疗方法，该方法给所述哺乳动物服用稳定的辛伐他汀和阿司匹林胶囊，所述胶囊包括：

(a)至少一种肠包衣片剂，它包含阿司匹林和一种或多种药学上惰性的赋形剂；和

(b)包含辛伐他汀和一种或多种药学上惰性的赋形剂的掺混物、颗粒或片剂。

9.一种辛伐他汀和阿司匹林胶囊及其制备方法，它如本文实施例中所述。