SA515370243B1 - صيغة تعطى عن طريق الفم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية - Google Patents

صيغة تعطى عن طريق الفم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية Download PDF

Info

Publication number
SA515370243B1
SA515370243B1 SA515370243A SA515370243A SA515370243B1 SA 515370243 B1 SA515370243 B1 SA 515370243B1 SA 515370243 A SA515370243 A SA 515370243A SA 515370243 A SA515370243 A SA 515370243A SA 515370243 B1 SA515370243 B1 SA 515370243B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
dose
acetylsalicylic acid
angiotensin
pharmaceutical
acid
Prior art date
Application number
SA515370243A
Other languages
English (en)
Inventor
مارتينسانز بابلو
اوربانو هورتادو خافير
Original Assignee
فونداسيون سينترو ناسيونال دي انفيستيجاسيون كارديوفاسكولار كارلوس Iii
فيررير انترناسيونال, اس. ايه.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48569993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA515370243(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فونداسيون سينترو ناسيونال دي انفيستيجاسيون كارديوفاسكولار كارلوس Iii, فيررير انترناسيونال, اس. ايه. filed Critical فونداسيون سينترو ناسيونال دي انفيستيجاسيون كارديوفاسكولار كارلوس Iii
Publication of SA515370243B1 publication Critical patent/SA515370243B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية تتضمن مثبط ريدكتاز HMG-CoA reductase inhibitor، تحديدا، ستاتين statin وحمض أسيتيل ساليسيليك acetylsalicylic acid بطريقة يتم بها تقليل تفاعل حمض أسيتيل ساليسيليك مع الستاتين، للاستخدام في الوقاية من أو علاج الأمراض القلبية الوعائية cardiovascular diseases. شكل 1.

Description

— \ — صيغة تعطى عن طريق الفم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية ‎Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية تتضمن مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoA reductase‏ acetylsalicylic acid ‏التحديد» ستاتين 518117 وحمض أسيتيل ساليسيليك‎ aa ‏على‎ cinhibitor
بطريقة لتقليل تفاعل حمض أسيتيل ساليسيليك مع ستاتين؛ للاستخدام في الوقاية أو علاج أمراض
.cardiovascular diseases ‏وعائية قلبية‎ ©
تكون أمراض الأوعية القلبية ‎cardiovascular diseases‏ أحد الأسباب المسببة للوفاة في العالم
وأحد العوامل الأكثر أهمية للأمراض المذكورة هي إجمالي مستوى الكوليسترول ‎cholesterol‏ البروتين الشحمي مرتفع الكثافة ‎-high density lipoprotein (HDL)‏ مع ذلك أشارت
التطورات الحديثة إلى أن التحكم في مستوى الكوليسترول لا يكون كافياً لعلاج الأوعية القلبية. ‎٠‏ بالتوازي مع هذه الحاجة؛ وجد الباحثون أن استخدام بعض من العوامل الفعالة في توليفة يوفر
طريقة علاج أكثر فاعلية.
يتم توثيق استخدام حمض أسيتيل ساليسيليك لتقليل خطورة احتشاء عضلة القلب ‎myocardial‏
‎sass s infarction‏ ستاتينات ‎statins‏ لتقليل الكوليسترول ومنع أو علاج مرض وعائي قلبي و
‏مرض وعائي مخي ‎cerebrovascular disease‏ موثقة جيداً. في واقع الأمرء من المعروف أن ‎V0‏ المرضى التي تعاني من مستويات كوليسترول مرتفعة ‎Ally‏ تكون عرضة لخطورة الإصابة باحتشاء
‏عضلة القلب يتناولون كل من ستاتين وحمض أسيتيل ساليسيليك. مع ذلك؛ يمكن أن يتطلب
‏استخدام كل من ستاتين وحمض أسيتيل ساليسيليك عناية خاصة لضمان الحفاظ على تفاعل
‎physical and chemical ‏بما في ذلك عدم التوافق الفيزيائي والكيميائي‎ oll
‎cincompattibility‏ والآثار الجانبية؛ بحد أدنى مع تحقيق أقصى فائدة من تلك العقاقير.
ا يمكن تقسيم مثبطات ريدكتاز ‎HMG-COA‏ إلى مجموعتين: تلك التي تم إعطاؤها كعقار أولي؛ أي صورة اللاكتون ‎lactone form‏ وتلك التي تم إعطاؤها في صورة ‎(Aled‏ أي» صورة الحمض أو أملاح من صورة الحمض ‎Jie)‏ برافاستاتين الصوديوم ‎(pravastatin sodium‏ أتروفاستاتين الكالسيوم ‎atorvastatin calcium‏ وروسوفاستاتين كالسيوم ‎calcium‏ 70517/8518117). تتسم هذه المركبات بعدم الثبات حيث تكون معرضة للحرارة» والرطوبة؛» ووسط منخفض الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ والضوء. تكون كل من أتروفاستاتين ‎atorvastatin‏ وروسوفاستاتين 000 أأملاح_منهاء ‎Ly‏ 3 ذلك أملاح الكالسيوم ‎calcium‏ والماغنسيوم ‎(magnesium‏ غير مستقرة على وجه التحديد ‎He‏ بستاتينات الأخرى. على ‎ang‏ التحديد؛ يتم تحويل أتروفاستاتين إلى لاكتون ويكون نتيجةً لتفاعل الأسترةٍ بين الجزيئات ‎intramolecular‏ ‎esterification reaction | ٠‏ تكون منتجات التحلل الرئيسية ‎Major degradation products‏ ‎(So (RY)‏ المنتجة ‎Lag‏ لتفتت ستاتينات عبارة عن لاكتونات ومنتجات أكسدة ‎oxidation‏ ‏0005 تؤدي هذه الحقيقة إلى تقليل ثبات أتروفاستاتين وبالتالي تقلل من فترة التخزين لها. يكون من المعروف في المجال السابق أن مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoAs‏ يتحلل في وجود حمض أسيتيل ساليسيليك أثناء التخزين . ‎Vo‏ تكشف وثيقة طلب براءة الاختراع الدولي 97775044 عن تركيبات صيدلانية تشتمل على أسبرين 0 وستاتين. مع ذلك؛ لم تتم معالجة مشكلة تفاعل ستاتين-أسبرين ‎statin—aspirin‏ ‎interaction‏ تعالج وثيقة براءة الاختراع الأوروبية ‎٠١71687‏ مشكلة التفاعل المذكور وتصف صيغة في صورة قرص ثنائي الطبقة61ا185 ‎bilayered‏ يوجد أسبرين» في ‎Hoa‏ حبيبات؛ في الطبقة الأولى بينما يوجد ستاتين في الطبقة الثانية. مع ذلك؛ لا تكون المنتجات المشتركة المنتجة ‎Yo‏ في صور الجرعة ثنائية الطبقة ‎bilayer dosage forms‏ قادرة على منع تفاعل العوامل الفعالة مع بعضها البعض. في هذه الحالة؛ يمكن تحلل المنتج أثناء فترة التخزين لها. يمكن أن يؤدي ذلك إلى مضاعفات خطيرة في المريض وعدم امتصاص الجرعة بشكل كافي. تتعلق وثيقة براءة الاختراع الأوروبية 159811494 بصورة جرعة قرص متعددة الطبقة ‎multilayer‏ ‎tablet dosage form‏ تشتمل على برافاستاتين ‎pravastatin‏ وأسبرين كعوامل فعالة ‎active‏ ‎agents Yo‏ يتم فصل الطبقات التي تشتمل على العوامل الفعالة بواسطة طبقة فاصلة وذلك لإعاقة
— ¢ —
تفاعلها. مع ذلك؛ يكون من غير الملائم تماماً إنتاج هذا النوح من صيغ القرص ‎Vy‏ تكون معروفة
على وجه التحديد إذا كانت الطبقة الحاجزة تحافظ على تأثيرها أثناء فترة التخزين.
تصف وثيقة طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎7١٠٠١15‏ أنه يمكن منع الانخفاض في ثبات
ريدكتاز ‎dads HMG-CoA‏ تغليف أسبرين بحاجز يتضمن ‎sale‏ إضافة غير آلفة للماء
‎.hydrophobic additive ©‏ وفقاً للوثيقة المذكورة؛ عند تغليف الأسبرين بتغليفات تقليدية؛ يتم تحلل
‏مثبط ريدكتاز ‎.HMG-CoAs‏ عند إضافة مادة إضافة غير آلفة للماء إلى طبقة التغليف؛ يتم
‏تقليل تحلل متبط ريدكتاز ‎.HMG-CoAs‏
‏في ضوء السابق؛ تتضح الحاجة لأخذ كل من ستاتين وحمض أسيتيل ساليسيليك بالنسبة لصيغة
‏ستاتين- حمض أسيتيل ساليسيليك والتي توفر أقصى تأثير في منع الأمراض الوعائية القلبية ‎٠‏ والمعالجة دون وجود تأثيرات جانبية غير مطلوبة وتفاعل العقار المرتبط بصورة عادية باستخدام
‏تلك التوليفة.
‏وفقاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تتضمن مثبط ريدكتاز ‎HMG-COA‏ تم اختياره
‏من أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين ‎rosuvastatin‏ وأملاح منهاء وحمض أسيتيل ساليسيليك؛ والتي
‏توفر أقصى فوائد للمريض مع تقليل عدم التوافق الفيزيائي والكيميائي وتقليل التأثيرات الجانبية التي ‎١‏ ترتبط بصورة طبيعية بتلك العقاقير.
‎ua olf‏ العام للاختراع
‏اكتشف مؤلفو الاختراع الحالي أنه عند توفير حمض أسيتيل ساليسيليك في صيغة فموية ‎oral‏
‎formulation‏ وعندما تكون كمية التغليف لوحدات حمض أسيتيل ساليسيليك فوق ‎١‏ مجم/سم؟
‏ويتضمن التغليف المذكور بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎Water-soluble polymer‏ ويمكن ‎٠‏ -_ منع انخفاض ثبات أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين بشكل غير متوقع.
‏بالتالي؛ يشير الاختراع الحالي إلى صورة جرعة صيدلانية ‎ALE‏ للإعطاء عبر الفم للاستخدام في
‏الوقاية و/ أو معالجة مرض وعائي قلبي يشتمل على:
‏0 حمض أسيتيل ساليسيليك كعامل فعال أول؛ و
El ‏كعامل فعال ثاني؛‎ HMG-CoA ‏(ب) مثبط ريدكتاز‎ ‏مذكورة من أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين وأملاح‎ HMG-CoA ‏حيث يتم اختيار مثبط ريدكتاز‎ ‏منها؛ وحيث‎ ‏(أ) تكون عبارة عن اثنين أو أكثر من وحدات الجرعة المغلفة المنفصلة المفردة التي تشتمل على‎ ‏516ا50-+©81/ في التغليف المذكور‎ polymer ‏واحد أو أكثر من بوليمر قابل للذوبان في الماء‎ 0 water— ‏ويكون الغلاف المذكور خالي بدرجة كبيرة من البوليمر غير القابل للذوبان في الماء‎ + ‏تزيد كمية التغليف عن‎ Ena gtenteric polymer ‏أو البوليمر المعوي‎ insoluble polymer stnon—-modified release profile ‏مجم/سم؛ وتظهر سمة إطلاق غير معدلة‎ single ‏(ب) تكون عبارة عن واحدة أو أكثر من وحدات الجرعة المغلفة المنفصلة المفردة‎ ‏و‎ ¢separate coated dosage ‏كأنصنا‎ ٠ «particles ‏جسيمات‎ tablets ‏يتم اختيار وحدات الجرعة من المجموعة التي تتكون من أقراص‎ .capsules ‏وكبسولات‎ pellets ‏كريات‎ (granules ‏حبيبات‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎ ‏مجم و١5 مجم حمض أسيتيل‎ ٠٠١ل‎ dissolution profiles ‏يُمثل سمات الذوبانية‎ ١ ‏شكل‎ ‏مجم/سم ؟ غلاف).‎ 5,7 ( strength formulations ‏صيغ قوية‎ ASA ‏ماليسيليك‎ ١٠ ‏مجم أقراص تتضمن كميات مختلفة‎ ٠٠١ ‏يوضح سمة الذوبانية لحمض أسيتيل ساليسيليك‎ ١ ‏شكل‎ ‎(AY 58,7 7,١ V) ‏لكل سم‎ film coating agent ‏من عامل غلاف غشائي‎ ‏أقراص‎ ASA ‏مجم حمض أسيتيل ساليسيليك‎ Ye ‏مجم مقابل‎ ov] ‏شكل يوضح سمة الذوبانية‎ ‏لعامل غلاف غشائي.‎ Y pif pa A , 7 ‏و‎ 2 , Y ‏تتضمن‎ ‎X ‏تتضمن حمض أسيتيل ساليسيليك 5.85/8 مجم‎ AAR ‏سمة الذوبانية لكبسولات‎ man ‏شكل ؛‎ Ye £,0pH ‏مجم/سم؟ عند رقم هيدروجيني‎ AY ‏أقراص مغلفة بطبقة غشائية بها‎ "
_ h —_
شكل © يوضح سمة الذوبانية لكبسولات ‎AAR‏ تتضمن حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ © مجم
8011 ‏مجم/سم ؟ عند رقم هيدروجيني‎ AV ‏أقراص مغلفة بطبقة غشائية بها‎ YX
الوصف التفصيلىي:
تظهر صورة الجرعة الصيدلانية للاختراع الحالي ثبات تخزين مُحسن لمثبط ريدكتاز ‎HMG-‏
‎CoAs ©‏ أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين ( وأملاح منها) في وجود حمض أسيتيل ساليسيليك؛ بالتالي
‏توفير توليفات نافعة للوقاية من أو علاج أمراض وعائية قلبية.
‏طور مؤلفي الاختراع الحالي صيغة جديدة. تتكون الصيغة الجديدة المذكورة من صورة جرعة فموية
‏تتضمن وحدات جرعة مغلفة منفصلة لكل مادة عقارء وتكون الوحدات المذكورة عبارة عن أقراص؛
‏جسيمات؛ حبيبات أو كريات وتكون ‎LS‏ التغليف لوحدات حمض أسيتيل ساليسيليك فوق ‎٠‏ المستويات القياسية. في واقع الأمرء اكتشف مؤلفي الاختراع الحالي أنه عندما تكون كمية التغليف
‏لوحدات حمض أسيتيل ساليسيليك فوق 76 مجم/سم؟ ويتضمن التغليف المذكور بوليمر قابل
‏للذوبان في المجال؛ فيمكن بشكل غير متوقع منع الانخفاض في ثبات أتروفاستاتين أو
‏روسوفاستاتين. كما يتضح في الأمثلة التالية؛ يكون إنتاج لاكتون ‎(H‏ والذي يكون منتج التحلل
‏الرئيسي لأتروفاستاتين» منخفض بدرجة كبيرة في صيغة الاختراع عند المقارنة بصيغة تتضمن ‎Ve‏ غلاف قياسي .
‎July‏ في جانب أول؛ يشير الاختراع الحالي إلى صورة جرعة صيدلانية ‎ALE‏ للإعطاء عبر الفم
‏للاستخدام في الوقاية و/ أو معالجة مرض وعائي قلبي تشتمل على:
‏(أ) حمض أسيتيل ساليسيليك كعامل فعال أول؛ و
‏(ب) ‎hie‏ ريدكتاز ‎HMG-CoA‏ كعامل فعال ثاني؛ خيث يتم اختيار ‎Jade‏ ريدكتاز ‎HMG-‏ ‎COA ٠‏ مذكور من أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين وأملاح منهاء وحيث
‏(أ) يكون عبارة عن اثنين أو أكثر من وحدات الجرعة المغلفة المنفصلة المفردة التي تشتمل على
‏واحد أو أكثر من بوليمر قابل للذوبان في الماء في التغليف المذكور ويكون الغلاف المذكور خالي
بدرجة كبيرة من البوليمر غير القابل للذوبان في الماء أو البوليمر المعوي؛ و حيث تزيد كمية
التغليف عن 1 مجم /سم ‎¢Y‏ و تظهر سمة إطلاق غير معدلة؛ و
(ب) تكون عبارة عن واحدة أو أكثر من وحدات الجرعة المغلفة المنفصلة المفردة؛ و
يتم اختيار وحدات الجرعة من المجموعة التي تتكون من أقراص؛ جسيمات؛ حبيبات؛ كريات
© وكبسولات.
كما هو مستخدم هنا يشير التعبير " وحدات جرعة ‎dosage units‏ " إلى صور جرعة تتضمن
جرعة مفردة أو جزء من جرعة من مادة عقار في كل وحدة. وفقاً للاختراع ‎Jal‏ يمكن أن تكون
وحدات الجرعة المذكورة في صورة أقراص « جسيمات؛ حبيبات»؛ كريات أو كبسولات.
يمكن تحضير الصور متعددة الجرعة للاختراع الحالي بواسطة دمج واحد أو أكثر من وحدات ‎٠‏ جرعة في صيغة فموية. يمكن أن تكون وحدات الجرعة المذكورة عبارة عن أقراص؛ حبيبات؛
كريات؛ كبسولات أو جسيمات أو توليفات منها. كما يتضح بواسطة الماهرين في مجال الصيدلة؛
يشير التعبير " تحبب ‎"granulation‏ إلى فعل أو عملية والتي يتم ‎led‏ بصورة أولية عمل
جسيمات مسحوقة للالتصاق لتشكيل » كيانات كبيرة الجسيم تسمى حبيبات. بالتالي يتم إيجاد
عملية لتجميع جسيمات معاً بواسطة إيجاد روابط بينها. يتم تشكيل روابط بواسطة الانضغاط أو ‎١‏ باستخدام عامل ربط ‎agent‏ 5100109. يتم استخدام التحبب بصورة كبيرة في تصنيع أقراص
وكريات ( أو شبه كريات).
كما هو مستخدم هنا يتضمن التعبير " قرص” أقراص» أقراص صغيرة أو أقراص دقيقة. على غرار
ذلك؛ يمكن أن يشير التعبير " كبسولة"” إلى كبسولات دقيقة. يمكن أن تكون الكبسولات المناسبة
‎Ble‏ عن كبسولات صلبة أو رخوة؛ وتكون مصنوعة ‎das‏ عام من جيلاتين ‎gelatin‏ نشاء أو ‎sale Yo‏ سيلولوزية ‎cellulosic‏ وتكون الكبسولات الجيلاتينية ‎gelatin capsules‏ مفضلة. بشكل
‏مفضل يتم إحكام غلق كبسولات جيلاتينية صلبة مكونة من قطعتين بواسطة نطاقات جيلاتينية
‎gelatin bands‏ أو ما شابه ذلك. في نموذج ‎(unde‏ تكون صورة جرعة صيدلانية قابلة للإعطاء
‏فموياً ‎orally administrable pharmaceutical dosage form‏ المذكورة وفقاً للاختراع في
— A —
صورة كبسولة. في نموذج مفضل آخرء حيث تكون )1( و/ أو ‎(b)‏ وحدات جرعة في صورة
أقراص.
يشير التعبير "مرض وعائي قلبي ‎‘cardiovascular disease‏ كما هو مستخدم هنا إلى مرض
مثل فرط كوليسترول الدم ‎chypercholesterolemia‏ التصلب العصيدي ‎«atherosclerosis‏
© الأمراض التاجية ‎coronary diseases‏ وأمراض المخ ‎«cerebral diseases‏ على سبيل
‎JE‏ احتشاء عضلة القلب ‎«myocardial infarction‏ احتشاء عضلة القلب الثانوي
‎myocardial ‏/56000081؛ فقر الدم الناتج عن إصابة عضلة القلب‎ myocardial infarction
‎congestive heart ‏أمراض القلب الاحتقانية‎ cangina pectoris ‏الذبحة الصدرية‎ ischemia
‏5 . احتشاء الدماغ ‎«cerebral infarction‏ تجلط الدماغ ‎«cerebral thrombosis‏ فقر الدم في الدماغ ‎ischemia‏ ا066518 واصابات فقر الدم المؤقتة ‎temporary ischemic‏
‎.attacks
‏يمكن استخدام تركيبات الاختراع الحالي كعلاج للحالات الوعائية القلبية الحادة؛ كذلك كعلاج مزمن
‏لمنع أو تقليل خطورة حدوث حالات وعائية قلبية.
‏تشير التعبيرات " علاج” و" معالجة"” كما هو مستخدم هنا إلى تقليل حدة و/ أو تكرار الأعراض؛ ‎Vo‏ القضاء على الأعراض و/ أو السبب الضمني ‎cunderlying cause‏ منع حدوث الأعراض و/ أو
‏السبب الضمني لها وتحسين أو علاج التلف. بالتالي؛ على سبيل المثال؛ يتضمن ‎zoe’‏ مريض
‏الوقاية من اضطراب محدد أو ‎dls‏ فسيولوجية عكسية ‎adverse physiological event‏ في
‏فرد عرضة للمعالجة الإكلينيكية ‎.clinically symptomatic individual‏
‏كما هو مستخدم هناء يتم استخدام تشير التعبيرات " ‎Topped‏ أو "حمض أسيتيل ساليسيليك ‎Ye‏ (حمض أسيتيل ساليسيليك ‎"(ASA‏ بصورة تبادلية ‎.interchangeably‏
‏يستخدم الاختراع عوامل تقليل الكوليسترول ‎cholesterol-lowering agents‏ الفعالة والتي
‏تكون عبارة عن مثبطات ريدكتاز ‎.HMG CoA‏ يمكن تقسيم مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoAs‏ إلى
‏مجموعتين: تلك التي تم إعطاؤها كعقار أولي؛ أي؛ صورةٍ اللاكتون ‎lactone form‏ وتلك التي تم
‏إعطاؤها في صورة فعالة؛ أي صورةٍ الحمض (مثل أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين).
— q — يمكن تحديد المركبات التي يكون لها نشاط تثبيطي لريدكتاز ‎HMG-CoA‏ بسهولة باستخدام اختبارات معروفة جيداً للماهرين في المجال. على سبيل المثال الاختبارات الموصوفة في البراءة الأمريكية رقم 407710974 عمود 71 والطلب الدولي رقم 711/85 ‎YY El ٠‏ تم اختيار مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoA‏ للاستخدام في صيغة الاختراع من أتروفاستاتين وروسوفا © ستاتين وأملاح منهاء على وجه التحديد أملاح الكالسيوم والماغنسيوم. يتضمن التعبير " مثبط ‎"HMG-CoA iy)‏ جميع الملح أو الإستر المقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable ester‏ للمركبات التي يكون لها نشاط مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoAy‏ وفقاً للاختراع؛ وبالتالي يتم تضمين استخدام تلك الأملاح والإسترات في مجال هذا الاختراع. ‎٠‏ يتضمن التعبير " أملاح مقبولة صيدلانياً ‎"pharmaceutically acceptable salts‏ كل من املاح إضافة حمض مقبول صيدلانياً وأملاح كاتيونية مقبولة صيدلانياً. يحدد التعبير " أملاح كاتيونية مقبولة صيدلانياً ‎"pharmaceutically acceptable cationic salts‏ على غير سبيل الحصر تلك الأملاح مثل أملاح فلزية قلوية ‎alkali metal salts‏ ( مثل صوديوم ‎sodium‏ ‏وبوتاسيوم ‎«(potassium‏ أملاح فلزية ترابية قلوية ‎alkaline earth metal salts‏ ( مثل ‎cammonium salts ‏أملاح أمونيوم‎ aluminum salts ‏كالسيوم وماغنسيوم)» أملاح ألومنيوم‎ Vo : ‏مثل‎ organic amines ‏وأملاح مع أمينات عضوية‎ benzathine (N,N'—dibenzylethylenediamine), choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), benethamine (N- benzylphenethylamine), diethylamine, piperazine, tromethamine (2 -amino— ‎2-hydroxymethyl-1,3—-propanediol) and procaine. ٠
Jie ‏يحدد التعبير ” أملاح إضافة مقبولة صيدلانياً” على غير سبيل الحصر تلك الأملاح‎ ‏كبريتات‎ sulfate ‏كبريتات‎ chydrobromide ‏هيدروبروميد‎ chydrochloride ‏هيدروكلوريد‎ ‎hydrogen ‏فوسفات الهيدروجين‎ phosphate ‏فوسفات‎ chydrogen sulfate ‏الهيدروجين‎ ‎acetate ‏أسيتات‎ «dihydrogenphosphate ‏داي هيدروجين فوسفات‎ «phosphate
“yam methanesulfonate ‏ميثان سلفونات ) ميسيلات)‎ citrate ‏سيترات‎ succinate ‏سكسينات‎ ‎p-toluenesulfonate (tosylate) ‏وأملاح م- تولوين سلفونات ( توسيلات)‎ (mesylate) ‏من‎ amorphous forms ‏ويتم تمييز أنه من المحتمل إعطاء صور غير بلورية‎ salts ‏ستاتينات.‎ ‏يمكن تحضير الأملاح الكاتيونية المقبولة صيدلانياً لستاتينات يتضمن أحماض كربوكسيلية حرة‎ © ‏بسهولة بواسطة تفاعل صورة الحمض الحر من ستاتين باستخدام‎ free carboxylic acids typical ‏تكون القواعد النمطية‎ .co-solvent ‏مشترك‎ cule ‏في‎ coals ‏مكافئ‎ Sale (Ade ‏قاعدة‎ ‎sodium ‏ميثوكسيد الصوديوم‎ csodium hydroxide ‏عبارة عن هيدروكسيد الصوديوم‎ 5 «sodium hydride ‏هيدريد الصوديوم‎ sodium ethoxide ‏إيثوكسيد الصوديوم‎ 56 magnesium ‏هيدروكسيد الماغنسيوم‎ (potassium methoxide ‏ميثوكسيد البوتاسيوم‎ Ve ‏كولين‎ «benzathine ‏بنزاثين‎ calcium hydroxide ‏هيدروكسيد الكالسيوم‎ chydroxide ‏وتروميثامين‎ piperazine ‏ببرازين‎ diethanolamine ‏داي إيثانول أمين‎ «choline ‏يتم عزل الملح من خلال التركيز إلى الجفاف أو بواسطة إضافة مادة غير‎ .000©080006© ‏المذيب. في أغلب الحالات؛ بشكل مفضل يتم تحضير أملاح بواسطة مزج محلول من الحمض‎ ‏أو إيثيل هكسانوات‎ sodium ‏(صوديوم‎ cation ‏باستخدام محلول من ملح مختلف من الكاتيون‎ Vo «(magnesium oleate ‏أوليات الماغنسيوم‎ (potassium ethylhexanoate ‏بوتاسيوم‎ ‏والتي يترسب منها الملح الكاتيوني‎ (ethyl acetate ‏أسيتات الإيثيل‎ (Ji) ‏تستخدم مذيب‎ ‏غير‎ sale ‏بواسطة تركيز و/ أو إضافة‎ AT ‏المطلوب؛ أو يمكن عزلها بشكل‎ cationic salt ‏المذيب.‎ ‏يمكن تحضير أملاح الإضافة لحمض مقبول صيدلانياً لستاتينات تتضمن مجموعات أمين حرة‎ Yo ‏عن‎ Ble ‏بسهولة بواسطة تفاعل القاعدة الحرة من الستاتين مع حمض ملاثئم. عندما يكون الملح‎ ‏هيدروبروميد‎ hydrochloride ‏مثل؛ هيدروكلوريد‎ ( monobasic acid sac ll ‏حمض أحادي‎ ‏صورة‎ «(acetate ‏الأسيتات‎ (p—toluenesulfonate ‏تولوين سلفونات‎ - chydrobromide ‏كبريتات الهيدروجين‎ (Ji) dibasic acid ‏لحمض ثنائي القاعدة‎ hydrogen form ‏هيدروجين‎ ‎dihydrogen ‏أو صورة الهيدروجين الثنائي‎ (succinate ‏سكسينات‎ chydrogen sulfate Yo 0. 0¢
-١١- dihydrogen ‏مثل؛ داي فوسفات الهيدروجين‎ ( 1158516 acid ‏لحمض ثلاثي القاعدة‎ 0
Sales ‏واحد على الأقل‎ molar equivalent ‏مكافئ مولاري‎ (citrate ‏السيترات‎ (phosphate
Jie ‏من الحمض. مع ذلك عندما تكون تلك الأملاح‎ Molar excess ‏يتم استخدام زيادة مولارية‎ hydrogen ‏هيدروجين فوسفات‎ chemisuccinate ‏ونصف سكسينات‎ sulfate ‏الكبريتات‎ ‎chemical ‏أو الفوسفات مطلوبة؛ سوف يتم استخدام المكافئات الكيميائية‎ phosphate © ‏استخدام القاعدة الحرة والحمض في مذيب‎ Sale ‏والفعلية لحمض بوجه. يتم‎ AD equivalents ‏مشترك والتي يترسب منها الملح؛ أو يمكن عزلها بشكل بديل بواسطة تركيز و/ أو إضافة مادة من‎ ‏غير مذيب.‎ ‏من المحتمل أن يكون عدد من الآليات مسؤلاً عن نشاط حماية الأوعية القلبية لحمض أسيتيل‎ anti— ‏نشاطات تكتل مضادة للصفائح‎ antithrombotic ‏ماليسيليك؛ ولكن يكون مضاد للتخثر‎ ٠ ‏وتكون هامة بشكل مرتفع من هذا المنطلق. يعمل حمض‎ platelet aggregating activities acetylsalicylic acid irreversibly ‏أسيتيل ساليسيليك بشكل عكسي على المعالجة بالأسيتيل‎ ‏مما يجعل غير وظيفي.‎ cenzyme cyclooxygenase ‏لإنزيم سيكلو أوكسيجيناز‎ 5 ‏يكون سيكلو أوكسيجيناز ضرورياً لتخليق (من بين المركبات الأخرى) بروستاجلاندين‎ ‏تثرومبوكسان‎ proinflammatory ‏يكون العديد منها معزز للالتهاب‎ Ally prostaglandins Yo ‏لتعزيز تكتل‎ platelets ‏_والذي يتم تخليقه بواسطة الصفائح الدموية‎ thromboxane 2 ultimately ‏والتختثزر النهائي‎ promote platelet aggregation ‏الصفائح الدموية‎ ‏والتي يكون لها‎ eprostacyclins ‏51000)؛ وبروستاسيكلين‎ clotting ‏(تجلط الدم‎ 00015 ‏يتم تخليق سيكلو‎ anti-platelet aggregating properties ‏خواص تكتل مضادة للصفائح.‎ ‏وليس في الصفائح الدموية. تعمل الجرعات‎ endothelial cells ‏أوكسيجيناز في خلايا بطانية‎ ٠ ‏المنخفضة من حمض أسيتيل ساليسيليك على معادلة سيكلو أوكسيجيناز بشكل انتقائي في‎ ‏الصفائح الدموية؛ والسماح باستمرار تخليق سيكلو أوكسيجيناز وبروستاسيكيلين في الخلايا‎ ‏في تقليل الالتهاب وتكتل الصفائح الدموية؛ وبالتالي‎ net effect ‏التأثير الصافي‎ Jia ‏البطانية.‎ ‎blood vessels ‏في الأوعية الدموية‎ thrombosis ‏تجلط‎
-؟١-‏ كما تم الذكر ‎dill‏ عندما تزيد كمية التغليف لكل وحدة جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك عن + مجم/سم؟ ويشتمل الغلاف المذكورر على بوليمر قابل للذوبان في المجال؛ يتم تقليل الانخفاض في ثبات مثبط ريدكتاز ‎(HMG-CoA‏ على ‎any‏ التحديد؛ أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين» بشكل متوقع. علاوة على ذلك؛ كما يتضح في الأمثلة المرفقة للاختراع ‎(Jal)‏ تشتمل صورة الجرعة ‎oo‏ وفقاً للاختراع الحالي على حمض أسيتيل ساليسيليك في صورة وحدتي جرعة؛ حيث تزيد كمية التغليف لوحدات حمض أسيتيك ساليسيليك المذكور فوق 7 مجم/سم7؛ ويكون لها تأثير تقليل كمية الشوائب في أتروفاستاتين المنتجة بالإضافة إلى الحفاظ على سمة الإطلاق غير المعدلة لوحدات جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك . كما هو مستخدم هناء تشير كمية التغليف التي تم التعبير عنها يقيمة مجم/سم ؟ إلى كمية التغليف ‎٠‏ الكل سم لسطح لب المكون الفعال ‎.active ingredient core surface‏ في نموذج مفضل للاختراع؛ تتكون كمية التغليف لوحدات جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك من ‎١‏ إلى ‎VY‏ مجم/سم7؛ بشكل أكثر تحديداً؛ تتكون كمية التغليف لوحدات جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك من 7 إلى ‎١١‏ ‏مجم/سم7. في نموذج مفضل؛ تتراوح كمية التغليف لوحدات جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك من ‎A‏ إلى ‎٠١‏ مجم/سم7. ‎a, ١‏ للاختراع الحالي؛ يكون لوحدات جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك (أ) سمة إطلاق غير معدلة أو تقليدية. وفقاً لنموذج محدد؛ يكون لجميع وحدات جرعة في صيغة الاختراع سمة إطلاق غير معدلة أو تقليدية . كما هو مستخدم هنا يتم استخدام التعبيرات” إطلاق تقليدي” أو " إطلاق غير معدل" بصورة غير مميزة ويتضح أنه يتعلق بصورة جرعة توضح إطلاق المادة (المواد) الفعالة والتي لا يتم تعديلها ‎٠‏ بشكل مقصود بواسطة تصميم صيغة خاص و/ أو طريقة تصنيع. في ‎Alla‏ صورة الجرعة الصلبة تعتمد سمة الذوبانية للمادة الفعالة على الخواص المتأصلة لها. يتضح أن الإطلاق التقليدي أو غير ‎(Jad)‏ بصورة أساسية؛ يكون عبارة عن إطلاق مباشر للمكونات الفعالة. ويتضح أن ذلك يكون سمة معروفة أو إطلاق تقليدي حيث لا يتم تضمين تأثير إطلاق بطيء؛ متأخر أو ممتد. بشكل مفضل؛ يعني ذلك أنه تتم إذابة نسبة مساوية أو تزيد عن 15 7 من المكون الفعال في ‎YO‏ خلال ‎٠0‏ دقيقة؛ بشكل مفضل في خلال ‎٠‏ ؟ دقيقة وبشكل أكثر تفضيلاً في خلال ‎١١‏ دقيقة في
١س‎
جهاز من نوع ‎١‏ في الموسوعة الطبية الأمريكية في ‎١605‏ مولار من محلول منظم بالأسيتات؛ عند رقم هيدروجيني 4,8014» ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة بحجم يبلغ 900 مل. بشكل أكثر تفضيلاً تكون
نسبة المكون الفعال المذاي أكبر من ‎ve‏ 7؛ بشكل أكثر تفضيلاً أكبر من ‎TA‏ ‏يشير التعبير "'بوليمر قابل للذوبان في ‎Tel)‏ كما هو مستخدم هنا إلى نطاق عريض من العائلات © مرتفعة التغير لمنتجات من أصل طبيعي أو تخليقي. يتم ‎Sale‏ استخدام تلك البوليمرات كعوامل تغليظ ‎thickeners‏ مواد تثبيت ‎«stabilizers‏ عوامل تشكيل ‎film formers‏ رغوة غشائية ‎rheology modifiers‏ عوامل تحسين ‎(dubia)‏ مستحلبات ‎emulsifiers‏ وعوامل مساعدة للتزليق 8105 /001010نا. بصورة أساسية؛ تكون البوليمرات القابلة للذوبان في الماء ‎water‏ ‎soluble polymers‏ آلفة للماء ‎hydrophilic‏ بصورة مرتفعة ‎dali‏ لوجود ذرات الأكسجين ‎oxygen | ٠‏ والنيتروجين ‎nitrogen‏ الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ حمض كربوكسيلي ‎carboxylic‏ ‎cacid‏ سلفونات ‎sulfonate‏ فوسفات ‎«phosphate‏ أمينو 801100؛ مجموعات إيمينو ‎IMINO‏ ‏الخ. تتضمن أمثلة البوليمرات المناسبة القابلة للذوبان في الماء وفقاً للاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ مشتقات سيلولوز ‎ALE‏ للذوبان في الماء ‎water soluble cellulose derivatives‏ مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ هيدروكسي بروبيل ‎Vo‏ سميلولوز ‎Ji) Just hydroxypropyl cellulose‏ سيلولوز ‎hydroxylethyl‏ ‎cellulose‏ الهيدروكسيل إيثيل ميثيل سيلولوز ‎hydroxylethylmethyl cellulose‏ كربوكسي ميثيل سيلولوز ‎carboxymethylcellulose‏ كالسيوم ‎calcium‏ أو صوديوم ‎Jie sodium‏ سيلولوز ‎methylcellulose‏ أو توليفات ‎ie‏ سكريات ‎Jie‏ جلوكوز ‎glucose‏ فركتوز ‎Js fructose‏ ديكستروز ©7/067005ا00؛ عديدات الكحول ‎Jie polyalcohols‏ سوربيتول ‎sorbitol ٠‏ مانيتول ‎imannitol‏ مالتيتول ‎cmaltitol‏ زيليتول ‎xylitol‏ وأيزو مالت ‎dsomalt‏ ‏مالتوديكسترين 0181100©6*010؛_ بولي إيثيلين أكسيد ‎polyethylene oxide‏ بوفيدون ‎cpovidone‏ كوبوفيدون ‎ccopovidone‏ جيلاتين ‎«gelatine‏ بولي فينيل كحول متحلل ‎Wn‏ ‏بالماء ‎hydrolyzed polyvinyl alcohol‏ بولي فينيل كحول ‎(polyvinyl alcohol‏ بولوكسامير »©0080 أو توليفات منها. في نموذج محدد للاختراع؛ يتم اختيار البوليمر القابل للذوبان في ‎YO‏ الماء المذكور من المجموعة التي تتكون من إيثر سيلولوز قابل للذوبان في الماء ‎water—‏
-؟١-‏ ‎soluble cellulose ether‏ تم اختياره من ميثيل سيلولوز ‎«methylcellulose‏ هيدروكسي بروبيل سيلولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ وهيدروكسي . بروبيل. ميثيل سيلولوز ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ وخلائط منها؛ مشتق بولي فينيل قابل للذوبان في الماء ‎water-soluble polyvinyl derivative‏ تم اختياره من بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinyl‏ ‎dg pyrrolidone ©‏ فينيل كحول متحلل جزئياً ‎partly hydrolyzed polyvinyl Wil‏ ‎810010١‏ وبولي فينيل كحول ‎polyvinyl alcohol‏ وخلائط منها؛ بولي أكسيد ألكيلين ‎alkylene‏ ‎oxide polymer‏ تم اختياره من بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ وبولي بروبيلين جليكول ‎glycol‏ ©160/ا7/8100ا00؛ وخلائط منها. في نموذج مفضل؛ يوجد البوليمر القابل للذوبان في الماء المذكور بكمية بالوزن تزيد عن ‎74٠8‏ من
‎٠‏ إجمالي وزن الغلاف. في نموذج مفضل آخرء تم اختيار البوليمر القابل للذوبان في الماء المذكور من هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز ‎chydroxypopyl methylcellulose‏ بولي فينيل كحول متحلل ‎Wn‏ بالماء ‎hydrolyzed polyvinyl alcohol‏ لال081 وبولي فينيل كحول ‎polyvinyl‏ ‎Jf alcohol‏ خلائط منها. وفقاً للاختراع ‎(Jal‏ يكون غلاف وحدة جرعة حمض أسيتيك ساليسيليك خالي بدرجة كبيرة من
‏0 البوليمر غير القابل للذوبان في الماء أو البوليمر المعوي. يشير التعبير "خالي بدرجة كبيرة كما هو مستخدم هنا إلى وجود المادة (المواد) التي تشير إليهاء أي بوليمر قابل للذوبان في الماء أو البوليمر المعوي؛ بكمية تتراوح بين صفر إلى 75 بالوزن.؛ بشكل أكثر تفضيلاً بكمية تتراوح بين صفر إلى ‎7١‏ بالوزن من تركيبة الغلاف. في نموذج مفضل؛ لا يتضمن الغلاف المذكور أكثر من حوالي ‎١,١‏ 7 بالوزن من تركيبة الغلاف لبوليمر قابل للذوبان في الماء أو بوليمر معوي.
‎synthetic ‏للذوبان في ماء؛ و بوليمرات غير آلفة للماء تخليقية‎ ALE ‏تتضمن أمثلة بوليمرات غير‎ ٠ ‏بوليمر‎ cethyl cellulose ‏سيلولوز‎ Jif) Jie ‏أو شبه تخليقية‎ hydrophobic polymers ‏بوليمر‎ caminoalkyl methacrylate copolymer RS ‏مشترك من ألكيل ميث أكريلات أمينو‎ ethyl acrylate—-methyl methacrylate ‏مشترك من إيثيل أكريلات -ميثيل ميث أكريلات‎ polyvinyl ‏بولي فينيل أسيتات‎ «polyvinyl chloride ‏فينيل‎ Js ‏كلوريد‎ «copolymer
‎cellulose acetate ‏وأسيتات السيلولوز‎ 2061816 Yo
‎0. 0¢
-م١-‏ كما هو مستخدم في المجال؛ يمكن أن ‎gam‏ حمض أسيتيل ساليسيليك إلى أمراض المعدة ‎stomach diseases‏ في الاستخدام طويل المدى. بالتالي؛ وفقاً للاختراع الحالي؛ يمكن أن تشتمل وحدات حمض أسيتيل ساليسيليك بشكل اختياري على طبقة تغليف معوية ‎enteric‏ ‎layer‏ 0081009. يمكن تضمين طبقة الغلاف المذكورة بشكل مفضل بين لب حمض أسيتيل ماليسيليك والبوليمر القابل للذوبان في الماء غلاف. يهدف التغليف المقاوم معوياً أ ‎enteric‏ ‎J) gastro «l= sresistant coating‏ مقاومة مائع المعدة ‎gastric fluid‏ وإطلاق المادة أو المواد الفعالة في المائع المعوي ‎intestinal fluid‏ يمكن اختيار مواد التغليف التي يمكن استخدامها في التغليف المعوي ‎enteric coating‏ لصور الجرعة المذكورة من بوليمرات مشتركة ميث أكريليك ‎methacrylic copolymers‏ على سبيل ‎JB ٠‏ حمض ميث ‎Jie [ebb Sl‏ ميث أكريلات ‎methacrylic acid/methyl‏ ‎«methacrylate‏ _بوليمرات مشتركة حمض ميث أكريليك/ إيثيل أكريلات ‎methacrylic‏ ‎cacid fethyl acrylate copolymers‏ بوليمرات مشتركة حمض ميث أكريليك/ ميثيل أكريلات/ ميثيل ميث أكريلات ‎methacrylic acid/methyl acrylate/methyl methacrylate‏ 0065© ؛ شيلاك ‎shellac‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز فثالات ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose phthalate Vo‏ هيدروكسيل بروبيل ميثيل سيلولوز أسيتات سكسينات ‎hydroxyl propyl methyl cellulose acetate succinate‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز تراي ميليتات ‎hydroxypropyl methyl cellulose trimellitate‏ سيلولوز أسيتات فتالات ‎«cellulose acetate phthalates‏ بولي فينيل أسيتات فثالات ‎polyvinyl acetate‏ ‎phthalates‏ أو توليفات منها. يمكن أن تكون المواد الملدنة ‎plasticizers‏ المستخدمة ‎Sale‏ ‎Yo‏ مناسبة لبوليمرات معوية ‎enteric polymers‏ محددة. يتضح أنه يمكن استخدام أي بوليمر مع مادة ملدنة مناسبة في نظام مائي ‎aqueous system‏ أو غير مائي ‎non-aqueous‏ لتشكيل التغليف المعوي على وحدة جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك. يتضمن الغلاف؛ ‎ale‏ مادة ملدنة لمنع تكون المسام والكسور التي تسمح باختراق موائع المعدة. يمكن تصنيع صورة الجرعة المغلفة معوياً باستخدام إجراءات التغليف المعوي القياسية ومعدات. ‎Yo‏ .على سبيل ‎JB‏ يمكن وضع التغليف المعوي باستخدام غلاف وعاء؛ تقنية رش بدون هواء 0.0¢
-؟١-‏ ‎(airless spray technique‏ غلاف ومعدات طبقة مميعة ‎fluidized bed coating‏ ‎equipment‏ أو ما شابه ذلك. بالإضافة إلى العامل (العوامل) ‎(Ald‏ سوف تتضمن وحدات الجرعة لصيغة الاختراع التي تم تحضيرها للإعطاء سواغات مقبولة صيدلانياً أخرى مثل مواد ربط 100615 مخففات ‎«diluents‏ ‏© مزلقات ‎dubricants‏ مقتتات ‎cdisintegrants‏ مواد ملء ‎fillers‏ عوامل تثبيت ‎«stabilizers‏ ‏مواد خافضة لتوتر 50113018015» عوامل تلوين ‎«coloring agents‏ وما شابه ذلك. تتضمن التعبيرات " السواغات المقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable excipients‏ " المتوافقة صيدلانياً”» و " سواغات" بصورة تبادلية في الكشف. وتشير إلى مواد من غير المكونات الصيدلانية الفعالة ‎active pharmaceutical ingredients (API)‏ مثل مواد ربط»؛ مخففات؛ ‎٠‏ -_ مزلقات؛ مفتتات؛ مواد ملء؛ عوامل تثبيت؛ مواد خافضة لتوترء عوامل تلوين؛ وما شابه ذلك المستخدم في المنتجات الصيدلانية. وتكون آمنة ‎dns‏ عام للإعطاء إلى البشر لإيجاد المقاييس الحكومية المنشأة. يتم استخدام مواد ربط لمنح معدلات جودة متلاصقة لصورة الجرعة. تتضمن مواد الربط المناسبة؛ على غير سبيل الحصرء؛ نشا ( ‎Ly‏ ذلك نشا الذرة ونشا معالج بالجيلاتين مسبقاً ‎starch and‏ ‎starch Yo‏ 81001260ا02896)؛ جيلاتين ‎gelatin‏ سكريات ‎Ly) sugars‏ في ذلك سكروز ‎csucrose‏ جلوكوز ©0/1605؛ ديكستروز ‎«dextrose‏ ولاكتوز ©180105)؛ بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ أنواع الشمع؛ وأنواع ضمغ طبيعي وتخليقي؛ ‎(fie‏ سنط صوديوم ألجينات ‎Js acacia sodium alginate‏ فينيل بيروليدون ‎«polyvinylpyrrolidone‏ ‏بوليمرات سيلولوزية ‎Wy) cellulosic polymers‏ في ذلك هيدروكسي بروبيل سيلولوز ‎hydroxypropyl cellulose | ٠٠‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز = ‎hydroxypropyl‏ ‎cmethylcellulose‏ ميثيل سيلولوز ‎methyl cellulose‏ إيثيل سيلولوز ‎«ethyl cellulose‏ هيدروكسي ‎Ji)‏ سيلولوز ‎chydroxyethyl cellulose‏ وما شابه ذلك)ء؛ وأنواع طمي سميكتيت مغسولة بالماء ‎water-washed smectite clays‏ متل ‎Veegum®‏ ‏يتم بصورة نمطية استخدام مخففات لزيادة بحيث يتم الحصول على وحدة جرعة حجم جسيم ‎cpractical size dosage unit Yo‏ على سبيل المثال قرص» في النهاية. تتضمن المخففات
-١١-
المناسبة كربونات فلزية قلوية ‎calkali metal carbonates‏ مشتقات سيلولوزية ‎cellulose‏ ‎)derivatives‏ سيلولوز دقيق البلورات ‎«microcrystalline cellulose‏ سيلولوز أسيتات ‎cellulose acetate‏ الخ)؛ فوسفات ‎(phosphates‏ مالتوديكسترين ‎emaltodextrin‏ ديكسترين ‎«dextrin‏ فركتوز ‎fructose‏ ديكستروز ‎(dextrose‏ جليسريل بالميتو ستيارات ‎glyceryl‏
© 08101105168181 لاكتول ‎dactitol‏ لاكتوز 801056ا؛ بما في ذلك لاكتوز منضغط مباشر ‎«direct compression lactose‏ مالتوز ‎cmaltose‏ مانيتول ‎cmannitol‏ سوربيتول ‎«sorbitol‏
. ‏منها و/ أو مشتقات منها‎ hydrates ‏و/ أو هيدرات‎ xylitol ‏زيليتول‎ dale ‏تلك‎ starch Las ‏مثل‎ ( metallic stearates ‏تتضمن أمثلة المزلقات المناسبة؛ على سبيل المثال؛ ستيارات فلزية‎ ‏ستيارات‎ calcium stearate ‏كالسيوم ستيارات‎ magnesium stearate ‏ستيارات الماغنسيوم‎
‎AD‏ الألومنيوم ‎¢(@aluminum stearate‏ إسترات الحمض الدهني ‎fatty acid esters‏ (مثل صوديوم ستياريل فيومارات ‎«(sodium stearyl fumarate‏ أحماض دهنية ‎Ji) fatty acids‏ حمض
‏ستياريك ‎(stearic acid‏ كحولات ‎(pasa‏ جليسريل بيهينات ‎«glyceryl behenate‏ زيت معدني ‎emineral oil‏ برافينات 08181705 زيت ‎Sls‏ مهدرج ‎hydrogenated vegetable‏ ‎coil‏ ليوسين ‎leucine‏ بولي إيثيلين جليكولات (6ع]) ‎polyethylene glycols‏ ؛ كبريتات
‎«sodium lauryl sulfate ‏(مثل صوديوم لوريل كبريتات‎ metallic lauryl sulfate ‏لوريل فلزية‎ Vo sodium ‏كلوريد الصوديوم‎ (magnesium lauryl sulfate ‏ماغنسيوم لوريل كبريتات‎ «sodium acetate ‏صوديوم أسيتات‎ s0dium benzoate ‏بنزوات الصوديوم‎ chloride
‏تلك؛ تلك معالج بالسيليكون ‎siliconized talc‏ و/ أو هيدرات ‎hydrates‏ منها .
‏تساعد المفتتات المستخدمة في الاختراع الحالي صورة الجرعة على التشتت في الماء بسهولة
‎Jie ‏وسرعة. يمكن اختيار المفتتات من مجموعة تشتمل على بوليمرات لها خواص تشتيت مرتفعة‎ Yo ‏بولي‎ «cross-linked hydroxypropyl cellulose ‏هيدروكسي بروبيل سيلولوز مرتبط تبادلياً‎
‏فينيل بيروليدون ‎cpolyvinylpyrrolidone‏ بوليمرات مرتفعة الوزن الجزيئي 0001600187 ‎high‏ ‎cweight polymers‏ سيلولوز دقيق البلورات ‎cmicrocrystalline cellulose‏ صوديوم ‎Li‏ ‏جليكولات ‎csodium starch glycolate‏ صوديوم كروسكارمالوز ‎«croscarmellose sodium‏ ‎Yo‏ كروسبوفيدون ‎crospovidone‏ ؛ المنتجات المعروفة تحت العلامات التجارية ‎(R)Kollidon‏
م \ _ ‎«CL‏ بولي بلازدون ‎Polyplasdone(R)‏ أو حمض ألجينيك ‎alginic acid‏ صوديوم ألجينات ‎(sodium alginate‏ نشا الذرة ‎.corn starch‏ تكون العوامل القاعدية للاختراع الحالي عبارة ‎ALE‏ أو غير ‎ALE‏ للذوبان في الماء تم اختيارها من مجموعة تشتمل على: ‎meglumine, tromethamol, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium ©‏ citrate, calcium gluconate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, tripotassium phosphate, sodium tartrate, sodium acetate, calcium glycerophosphate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, dihydroxy aluminum, sodium carbonate,
calcium carbonate, aluminum carbonate, dihydroxy aluminum amino ٠ acetate, diethanolamine, triethanolamine, N-methyl-glucamine, glucosamine, ethylenediamine, triethyleneamine, isopropylamine, di- isopropyl amine ‏أو توليفات منها.‎
يتم استخدام عوامل تثبيت لتثبيط أو تأخير تفاعلات تحلل العقار | ‎retard drug‏ ‎reactions‏ 06000100511100 والتي تتضمن؛ على سبيل ‎(JE‏ تفاعلات الأكسدة ‎oxidative‏ ‎.reactions‏ ‏يمكن أن تكون المواد الخافضة للتوتر أنيونية ‎anionic‏ كاتيونية ‎«cationic‏ غير بلورية ‎camphoteric‏ أو عوامل نشطة السطح غير أنيونية ‎.nonionic surface-active agents‏
‎٠‏ يتم اختيار مواد خافضة لتوتر ‎surfactants‏ والتي يمكن استخدامها بشكل اختياري في الاختراع الحالي من مجموعة تشتمل على صوديوم لوريل كبريتات ‎«sodium lauryl sulfate‏ داي أوكتيل سلفو سكسينات ‎cdioctyl sulfosuccinate‏ جيلاتين ‎(gelatin‏ كازيين 085610؛ ليسيثين ‎decithin‏ ديكستران ‎cdextran‏ إسترات سوربيتان ‎sorbitan esters‏ بولي أوكسي إيثيلين ألكيل إيئزات ‎cpolyoxy ethylene alkyl ethers‏ بولي إيثيلين جليكولات ‎«polyethylene glycols‏
‎0.0%
-١4- collodial ‏أكسيد سيليكون غرواني‎ iG polyethylene stearates ‏بولي إيثيلين ستيارات‎ .silicon dioxide ‏يمكن استخدام العوامل المضادة للالتصاق في الاختراع الحالي لمنع الخليط تشتمل على العوامل‎ ‏النشطة للالتصاق على جهاز وأسطح الماكينة وإيجاد أسطح خشنة. يمكن أن تشتمل المواد‎ ‏المستخدمة لهذه الأغراض على واحد أو أكثر من مكونات تم اختيارها من مجموعة تشتمل على‎ © ‏سيلويد‎ c@erosil ‏أيروسيل‎ ( colloidal silicone dioxide ‏تلك؛ ثاني أكسيد سيليكون غرواني‎ . ‏ونشا الذرة‎ magnesium stearate ‏ا(686-05)؛ ستيارات الماغنسيوم‎ 0 ‏يمكن أن تكون معدل إطلاق بوليمرات محددة التي يمكن استخدامها في صيغ الاختراع الحالي‎ ‏بوليمرات غير معتمدة على الرقم‎ PH ‏عبارة عن بوليمرات معتمدة على الرقم الهيدروجيني‎ ‏للانتفاخ؛ بوليمرات آلفة للماء؛‎ ALE ‏للانتفاخ؛ بوليمرات غير‎ ALE ‏بوليمرات‎ pH ‏الهيدروجيني‎ ٠ ionic ‏بوليمرات غير آلفة للماء و/ أو واحدة أو أكثر من مواد غير آلفة للماء؛ بوليمرات أيونية‎ ‏كالسيوم‎ ccarbomer ‏كربومير‎ sodium alginate ‏صوديوم ألجينات‎ Jie polymers ‏أو كربوكسي ميثيل سيلولوز‎ calcium carboxy methyl cellulose ‏سيلولوز‎ Jie ‏كربوكسي‎ ‏؛ بوليمرات غير أيونية 5 101-1016 مثل هيدروكسي‎ carboxy methyl cellulose natural ‏؛ بولي سكاريد طبيعي‎ hydroxy propyl methyl cellulose ‏بروبيل ميثيل سيلولوز‎ ٠ «alkyl celluloses ‏مثل ألكيل سيلولوز‎ synthetic ‏أو / تخليقية‎ polysaccharides cellulose «ify ‏سيلولوز‎ chydroxyl alkyl celluloses ‏الهيدروكسيل ألكيل سيلولوز‎ ‏كارجينان‎ agar ‏أجار‎ «dextrin iS «nitrocellulose ‏سيلولوز‎ in ethers ‏نشا ومشتقات النشا أو خلائط منها؛ بوليمرات سيلولوزية‎ (pectin aS (carrageenan ‏بوليمرات‎ «methacrylate polymers ‏؛ ميث أكريلات بوليمرات‎ cellulosic polymers ٠ ‏_بولي فينيل بيروليدون‎ «methacrylate copolymers ‏مشتركة من ميث أكريلات‎ ‏من بولي فينيل بيروليدون- بولي فينيل أسيتات‎ diss aly polyvinylpyrrolidone ethyl ‏سيلولوز‎ Ji cpolyvinylpyrrolidone—polyvinyl acetate copolymer cellulose ‏سيلولوز بروبيونات‎ cellulose acetate ‏سيلولوز أسيتات‎ cellulose ‏سيلولوز‎ ¢(molecular weight ‏(مرتفعة؛ متوسطة منخفضة الوزن الجزيئي‎ propionate vo
١. cellulose ‏سيلولوز أسيتات بيوتيرات‎ (cellulose acetate propionate ‏أسيتات بروبيونات‎ ‏©05اناا06؛ سيلولوز تراي‎ acetate phthalate ‏سيلولوز أسيتات فثالات‎ cacetate butyrate ‏كلوريد بولي فينيل‎ polyvinyl acetate ‏©05اناا06؛ بولي فينيل أسيتات‎ triacetate ‏أسيتات‎ ‎. ‏وخلائط منها‎ polyvinyl chloride ‏تظهر وحدات جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك (أ) سمة إطلاق غير معدلة أو‎ dle ‏كما تم الذكر‎ 5 release rate ‏مع ذلك؛ يمكن أيضاً استخدام معدل إطلاق بوليمرات محددة‎ Auli ‏في صورة الجرعة للاختراع‎ AGL ‏تلك المذكورة في الفقرة‎ (Jie determinant polymers ‏أن نظهر وحدات الجرعة وفقاً للاختراع سمة‎ Seo JEL ‏الحالي لوحدات الجرعة الأخرى.‎ modified ‏يتضمن التعبير "إطلاق معدل‎ .modified release profile ‏معدلة‎ ($a) controlled ‏©7©16858”كما هو مستخدم هنا جميع أنواع سمات إطلاق معدل مثل إطلاق مقنن‎ ٠ ‏وما شابه‎ delayed release ‏إطلاق متأخر‎ sustained release ‏إطلاق مستمر‎ release
REIN
‏يمكن أن تتضمن مواد التغليف الغشائية للاختراع الحالي المكونات التالية و/ أو توليفات منها:‎ lactose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, triacetine, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose ١٠١ acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, diethyl phthalate ‏أنواع‎ « polyvinyl derivatives ‏فينيل‎ Js ‏؛ مشتقات‎ sugar 0611781765 ‏مشتقات السكر‎ ‏جليسريد‎ «triethyl citrate ‏الشمع؛ دهون وجيلاتينات 9818105 ؛ تراي إيثيل سيترات‎ « sodium alginate ‏؛ تلك» صوديوم ألجينات‎ titanium oxide ‏تيتانيوم أكسيد‎ « glyceride
Jdecithin ‏ليسيثين‎ ¢ stearic acid ‏حمض ستياريك‎ Yo ‏كما هو مستخدم‎ "6 therapeutically effective amount Ladle dled ‏يشير التعبير " كمية‎ biological or ‏هنا أن كمية العقار أو العامل الصيدلاني التي توضح الاستجابة البيولوجية‎ ‏أو الطبية للنسيج؛ النظام؛ الحيوان أو الإنسان يتم البحث عنها بواسطة‎ medical response ‏باحث؛ طبيب بيطري؛ دكتور أو طبيب إكلينيكي 011010180. سوف يتم اختيار نظام الجرعة التي‎
م تستخدم مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoA‏ بالاشتراك مع حمض أسيتيل ساليسيليك وفقاً لمجموعة عوامل ‎Ly‏ في ذلك النوع؛ ‎(Luin)‏ العمرء الوزن؛ الجنس والحالة الطبية للمريض؛ حدة الحالة المعالجة؛ طريقة الإعطاء؛ وظائف الكلى والكبد للمريض؛ والمركب المحدد أو ملح أو إستر منه المستخدم. حيث يتم استخدام اثنين أو أكثر من العوامل النشطة المختلفة ‎Tee‏ في توليفة علاجية؛ يجب الأخذ 0 في الاعتبار قدرة كل من العوامل والتأثيرات المعززة التي يتم تحقيقها بواسطة دمجهما معاً. يكون الأخذ في الاعتبار تلك العوامل جيد لذوي الخبرة في مجال الطب لتحديد الكميات الفعالة علاجياً لتوليفة العقار المطلوبة لمنع؛ الحالة المقابلة؛ أو توقف تطور الحالة. في نموذج محدد للاختراع تتراوح كمية حمض أسيتيل ساليسيليك في الصيغة من ‎٠١‏ - 500 مجم لكل وحدة جرعة. بشكل أكثر تفضيلاً تتراوح كمية حمض أسيتيل ساليسيليك من 30 = ‎٠٠١‏ مجم ‎٠‏ لكل وحدة جرعة. في نموذج أكثر تفضيلاً؛ تكون كمية حمض أسيتيل ساليسيليك لكل وحدة جرعة في نطاق من 46 - ‎cho‏ بشكل أكثر تفضيلاً £0 - 10 مجم لكل وحدة جرعة؛ وبشكل بشكل أكثر تفضيلاً أيضاً ‎٠‏ مجم. سوف تتضمن صورةٍ الجرعة الصيدلانية مثبط ريدكتاز ‎(HMG-CoA‏ على وجه التحديد ستاتين تم اختياره من أتروفاستاتين وروسوفا ستاتين وأملاح منها بكمية كما تم الاستخدام بصورة طبيعية ‎Ve‏ لستاتين المذكور. بالتالي؛ على أساس الستاتين المحدد؛ يمكن استخدامها بكميات تتراوح من حوالي ‎١‏ مجم إلى ‎٠٠0٠١‏ مجم في اليوم في جرعات مفردة أو منقسمة؛ وبشكل مفضل من حوالي ‎٠,7‏ ‏إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم في اليوم. يكون مطقا الجرعة الإكلينيكية ‎clinical dosage range‏ لأتروفاستاتين ‎٠١‏ - 80 مجم في اليوم. بالتالي؛ في نموذج محدد للاختراع يمكن أن تتراوح كمية ‎Lid‏ ريدكتاز ‎HMG-COA‏ في صورة الجرعة من ‎١‏ - 50 مجم لكل وحدة جرعة؛ بشكل أكثر ‎٠‏ تفضيلاً من 0 - 60؛ بشكل أكثر تفضيلاً أيضاً من © - ‎Vo‏ مجم لكل وحدة جرعة. في نموذج مفضل للاختراع؛ يكون مثبط ريدكتاز ‎HMG-COA‏ في صورة اثنين أو أكثر من وحدات جرعة ‎in‏ ‏صورة الجرعة للاختراع . في نموذج محدد للاختراع؛ تشتمل التركيبة أيضاً على واحدة أو أكثر من وحدات جرعة منفصلة مفردة تشتمل على مثبط لنظام رينين - أنجيوتينسين ‎rennin—angiotensin system‏ كعامل ‎Yo‏ نشط ثالث.
"١ renin aldosterone angiotensin ‏بالتالي يعلب نظام رينين ألدوستيرون أنجيوتينسين‎ ‏دوراً هاماً التحكم في ضغط الدم وتجانس استقرار الحجم؛ ودوراً محورياً في‎ system (RAAS) « renal ‏والكلى‎ « pathophysiology of cardiovascular ‏الفزيولوجيا المرضية لأوعية القلب‎ ‏يتم إفراز رينين بواسطة الكلى استجابةً للانخفاض في‎ . metabolic diseases ‏وأمراض الأيض‎ substrate angiotensinogen ‏مقدار التدوير وضغط الدم؛ وانشطار ركيزة أنجيوتينسينوجين‎ © .inactive decapeptide angiotensin | (Ang ١( Lis ‏لتشكل أنجيوتينسين ديكا ببتيد غير‎ active ‏إلى أنجيوتينسين أوكتاببتيد نشط‎ Ang | ‏يتم تحويل أنجيوتينسين ديكا ببتيد غير نشط‎ angiotensin ‏بواسطة إنزيم تحويل أنجيوتينسين‎ 00180801008 angiotensin ١١ (Ang Il) ‏مع مستقبلات‎ ANG ١| ‏يتفاعل أنجيوتينسين أوكتاببتيد نشط‎ .converting enzyme (ACE) ‏حث ضيق‎ ATI ‏؛ على وجه التحديد مستقبلات أنجيوتينسين‎ cellular receptors ‏خلوية‎ ٠ adrenal ‏من داخل الغدة الكظرية‎ catecholamines ‏كاتيكول أمين‎ Gals ‏الأوعية الدموية‎ ‏ويعمل أيضاً‎ .pre—junctional nerve endings ‏ونهايات العصب الموصل الأولي‎ 38 sodium ‏وإعادة امتصاص الصوديوم‎ aldosterone ‏على تعزيز إفراز ألدوستيرون‎ ‏على تثبيط‎ Ang Il ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يعمل أنجيوتينسين أوكتاببتيد نشط‎ reabsorption negative ‏؛ بالتالي توفير تغذية ارتدادية سالبة‎ inhibits renin release ‏إطلاق رينين‎ ١ ‏عند مستويات متعددة‎ ANG ١١ ‏إلى النظام. بالتالي؛ يعمل أنجيوتينسين أوكتاببتيد نشط‎ feedback cortex ‏قشرة‎ « sympathetic nervous system ‏(مثل الأوعية؛ الجهاز العصبي السمبتاوي‎ ‏لزيادة مقاومة الأوعية وضغط الدم.‎ (adrenal gland medulla ‏والنخاع للغدة الكظرية‎ ‏عند عدة مستويات. تمثل مثبطات رينين؛‎ RAAS ‏يمكن إعقاة نظام رينين ألدوستيرون أنجيوتينسين‎ angiotensin ‏مثبطات إنزيم تحويل أنجيوتينسين (أ805) معيقات مستقبل أنجيوتينسين‎ Yo ‏فئات العقار الرئيسية التعي تعيق نظام رينين ألدوستيرون‎ receptor blockers (ARBs)
Ble) ‏مختلفة وبالتالي تعمل على‎ Jad ‏أنجيوتينسين 8085. يكون لكل فئة عقار مفردة طريقة‎ ‏عند مستوى مختلف: تعمل مثبطات رينين على إعاقة‎ RAAS ‏نظام رينين ألدوستيرون أنجيوتينسين‎ ‏بواسطة التثبيط‎ RAAS ‏الخطوة الأولى المقيدة للمعدل لشلال نظام رينين ألدوستيرون أنجيوتينسين‎ ‏من أنجيوتينسينوجين. يعمل 08015 على إعاقة‎ Ang ١ ‏التنافسي لإنزيم رينين؛ بالتالي منع تكون‎ Yo
الا الخطوة الثانية لشلال نظام رينين ألدوستيرون أنجيوتينسين ‎RAAS‏ بواسطة التثبيط التنافسي لإنزيم ‎(ACE‏ بالتالي منع تكوّن أنجيوتينسين أوكتاببتيد نشط ‎١١‏ 809. في النهاية؛ يعمل معيقات مستقبل أنجيوتينسين ‎ARBS‏ على إعاقة الخطوة الثالثة والأخيرة لشلال نظام رينين ألدوستيرون أنجيوتينسين بواسطة الربط مع وشغل المستقبلات أنجيوتينسين 871 دون تنشيطها. بالتالي؛ يعمل © معيقات مستقبل أنجيوتينسين ‎ARBS‏ على منع ربط وتنشيط مستقبلات أنجيوتينسين ‎ATI‏ بواسطة أنجيوتينسين أوكتاببتيد نشط ‎LANG ١١‏ تم الكشف عن أن الشكل المتعدد لجين محدد الذي يعكس نظم الأوعية القلبية يكون نافعاً كمرقمات حيوية لتوقع التعرض للمرض وتطوره؛ أو كدليل للعلاج المفرد؛ بما في ذلك علاج العقار. تكون المتبطات التي ينطبق عليها الاختراع الحالي عبارة عن أي من تلك التي يكون لها نشاط ‎٠‏ رينين تثبيطي في الكائن الحي. تتضمن مثبطات رينين للاستخدام هناء على غير سبيل الحصرء تلك التي تم الكشف عنها في 174,507 الطلب الدولي رقم ++ ‎CTEAAY/‏ الطلب الدولي رقم ‎ce TEAVY‏ الطلب الدولي رقم 8485/750605٠5؛»؛‏ الطلب الدولي رقم ‎cron Y [Yen‏ البراءة الأمريكية ‎co YT Ye AE‏ الطلب الدولي رقم ‎DOTTY NY‏ ‎Yokokawa et al. (Expert Opin.
Ther.
Patents 18(6):581-602, 2008), and‏ ‎Maibaum et al. (Expert Opin.
Ther.
Patents 13(5):589-603, 2003). ٠‏ علاوة على ذلك؛ تتضمن مثبطات رينين المناسبة مركبات لها سمات بنائية مختلفة. في نموذج؛ يتم اختيار مثبط رينين بشكل مفضل من أليسكرين ‎aliskiren‏ ؛ دايتيكيرين ‎ditekiren‏ ؛ تيرلاكيرين ‎terlakiren‏ ¢ زانكيرين ‎zankiren‏ ء 1132 -66 66-1168640 ‎RO‏ « 061-2080719 « و ‎TAK-272‏ وأملاح مقبولة ‎(Vana‏ عقاقير أولية؛ ‎٠‏ ومشتقات وأيزومرات 5000615 منها. يكون معيق مستقبل أنجيوتينسين ‎ARB‏ وفقاً للاختراع عبارة عن أي جزيء والذي يكون مضاد على وجه التحديد أو يعيق فعل مستقبلات أنجيوتينسين اا من نوع ‎١‏ ( مستقبلات أنجيوتينسين 87 ). تتضمن معيقات مستقبل أنجيوتينسين 8885 المناسبة للاستخدام هناء على غير سبيل الحصر»: 0.0¢
_— ¢ \ _ ‎losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan,‏ ‎tasosartan, zolarsartan, azilsartan, olmesartan, saprisartan, forasartan,‏ 5-7 ؛ و ‎(ZD-8731‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً؛ عقاقير أولية؛ مشتقات وأيزومرات منها. في نموذج مفضل؛ يكون مثبط نظام رينين- أنجيوتينسين عبارة عن إنزيم تحويل ‎Lie‏ ‏© أنجيوتينسين -(8085). يكون مثبطات إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACE‏ وفقاً للاختراع عبارة عن أي جزيء والذي يعمل على الثبيط على وجه التحديد النشاط الإنزيمي ‎enzymatic activity‏ لإنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎.angiotensin converting enzyme‏ تتضمن مثبطات إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACEI‏ المناسبة للاستخدام هناء على غير سبيل الحصر : ‎benazepril, benazeprilat, captopril, zofenopril, enalapril, enaprilat,‏ ‎fosinopril, ceronapiril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, ٠‏ ‎trandolapril, alacepril, cilazapril, delapril, imidapril, rentiapril, spirapril,‏ ‎temocapril, and moveltipril‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً؛ عقاقير أولية؛ مشتقات وأيزومرات منها. في نموذج؛ يكون مثبطات إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACE‏ المفضل عبارة عن راميبريل ‎ramiprilat‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً منها. ‎VO‏ يكون راميبريل عبارة عن عقار أولي؛ والذي يتم تحلله سريعاً بعد امتصاص راميبيلات ناتج الأيض النشطة. يعمل راميبريل وراميبريلات على تثبيط إنزيم تحويل أنجيوتينسين (801). يكون إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACE‏ عبارة عن داي ببتيداز داي ببتيديل ‎peptidyl dipeptidase‏ الذي يحفز تحويل أنجيوتينسينا إلى مادة تضيق الأوعية ‎vasoconstrictor substance‏ « أنجيوتينسين 11 80910180510. يعمل أنجيوتينسين اا ‎Load‏ على تحفيز إفراز ألدوستيرون ‎stimulates aldosterone secretion | ٠‏ بواسطة القشرة الكظرية ‎adrenal cortex‏ يؤدي تثبيط إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACE‏ إلى تقليل بلازما أنجيوتينسين ‎loll‏ يؤدي إلى نشاط رفع الوتر الوعائي المنخفض وتقليل إفراز ألدوستيرون. يمكن أن يؤدي الانخفاض الأخير إلى زيادة قليلة في مثل البوتاسيوم. يبدو أن تأثير راميبريل على ارتفاع ضغط الدم ينتج بشكل جزئي على ‎(SY)‏ من تثبيط كل من النسيج وتدوير نشاط إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACE‏ بالتالي تقليل تكوين vo
أنجيوتينسين 11 في النسيج والبلازما. يؤدي إعطاء راميبريل إلى مرضى تعاني من ارتفاع ضغط
الدم المعتدل إلى المتوسط إلى تقليل كل من سوبين والحفاظ على ضغط الدم عند نفس المدى
تقريباً بدون وجود تسرع قلب تعويضي ‎compensatory tachycardia‏ يكون انخفاض ضغط
الدم الوضعي العرضي غير متكرر؛ رغم إمكانية حدوثه في مريض5 مستنفد محتوى الملح و/ أو
الحجم. يمكن أن يعمل راميبريل على تقليل حدوث ‎MI‏ بدرجة كبيرة؛ والسكتة والموت الناتج عن
الأسباب الوعائية القلبية في مرضى يزيد عمرهم عن أو =00 سنة والمعرضين لخطورة مرتفعة
لتطور حالات وعائية قلبية ناتجة عن قصور الدم الموضعي.
في نموذج محدد للاختراع؛ يكون لوحدات جرعة مثبط إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACE‏ سمة إطلاق
معدل. في نموذج محدد؛ يكون مثبط إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎ACE‏ مذكور في صورة واحدة أو ‎٠‏ أكثر من وحدات ‎deja‏ منفصلة مفردة تم اختياره من المجموعة التي تتكون من أقراص؛ جسيمات؛
حبيبات؛ كريات وكبسولات. في نموذج مفضل؛ تكون وحدات الجرعة المذكورة عبارة عن وحدات
جرعة مغلفة.
بشكل متوسط؛ تبلغ الجرعة اليومية من راميبريل في مريض يزن تقريباً ‎vo‏ كجم على الأقل
0 مجم/كجم؛ بشكل مفضل ‎١0٠‏ مجم/كجم؛ إلى حوالي ‎٠١‏ مجم/كجم؛ بشكل مفضل ‎١‏ ‎VO‏ مجم/كجم؛ من وزن الجسم. في نموذج محدد للاختراع؛ تكون كمية راميبريل في الصيغة المذكورة
في نطاق من ‎٠٠١- ١‏ مجم لكل وحدة جرعة؛ بشكل أكثر تفضيلاً في نطاق من ‎5٠0 - ١‏ مجم
لكل وحدة جرعة .
يتم ذكر الأمثلة التالية لتزويد الماهرين في المجال بالكشف والوصف التام عن كيفية عمل
واستخدام الاختراع الحالي؛ ولا تهدف إلى تقييد مجال الاختراع أو لتمثيل أن التجارب التالية تكون ‎Yo‏ هي كل التجارب فقط التي تم إجراؤها. تم عمل جهود لضمان دقة الأعداد المستخدمة (مثل؛
الكميات» درجة ‎all‏ وما شابه ذلك)؛ ولكن يمكن أن يوجد بعض الأخطاء والانحرافات في
التجارب.
أمثلة
— أ \ — تم تصنيع أقراص مغلفة بطبقة غشائية تشتمل على حمض أسيتيل ساليسيليك (حمض أسيتيل ساليسيليك ‎(ASA‏ ؛» أتروفاستاتين وراميبريل وتغليفها ‎AAR)‏ كبسولات). كما تم الذكر ‎Ble‏ يمكن استخدام بوليميرات تشكيل طبقة غشائية مختلفة وفقاً للاختراع الحالي. يشير التعبير كما هو مستخدم هنا إلى بولي فينيل كحول متحلل جزئياً ‎partly lll‏ ‎.hydrolyzed polyvinyl alcohol ©‏ تصنيع أقراص مغلفة بأتروفاستاتين ‎atorvastatin coated tablets‏ تم تصنيع أقراص أتروفاستاتين بواسطة التحبب الرطب ‎wet granulation‏ باستخدام خلاط ‎Sle‏ ‏القص ‎high shear mixer‏ ومجفف خززة المائع ‎fluid bed dryer‏ يتم تحضير محلول التحبب بواسطة تشتت بولي سوربات ‎polysorbate‏ 860 وهيدروكسي بروبيل سيلولوز ‎hydroxypropyl cellulose ٠‏ في ماء نقي. يتم تضمين مكونات بين الحبيبات ( انظر جدول ‎(Y‏ ‏إلى المزيج المراد تحببه. في النهاية؛ تتم إضافة المكونات خارج الحبيبات ( انظر جدول ‎(Y‏ ‏ومزجها مع الحبيبات التي تم الحصول عليها. يتم كبس كل مزيج في ماكينة كبس دَارة ‎rotary‏ ‎press machine‏ بعد التغليف؛ تكون المواد اللبية التي تم الحصول عليها مغلفة بطبقة غشائية ‎film coated‏ ‎V0‏ تصنيع أقراص مغلفة بحمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‏تم نخل حمض أسيتيل ساليسيليك؛ صوديوم نشا جليكولات ‎sodium starch glycolate‏ وسيلولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ بنسب ملائمة ( انظر جدول *#) ومزجها. يتم نخل التالك (مزلق) ومزجها مع المزيج الذي تم الحصول عليه مسبقاً ويتم مزج المزيج النهائي. يتم تغليف المادة اللبية الناتجة باستخدام محلول تشكيل طبقة غشائية مائي ‎aqueous‏ ‎film-forming solution ٠‏ يتم تصنيع أتروفاستاتين ) ‎Yo‏ مجم أو ‎A)‏ مجم) وحمض أسيتيل ساليسيليك ‎Ov ¢¢ +0 ) ASA‏ مجم أو ‎٠٠١‏ مجم) أقراص مغلفة بطبقة غشائية كما تم الوصف سابقاً وتغليفها بالاشتراك مع أقراص مغلفة بطبقة غشائية من راميبريل (7,5؛ © أو ‎٠١‏ مجم). تكون أقراص مغلفة بطبقة راميبريل غشائية متوفرة تجارياً.
ا تكون تركيبة الكبسولات المصنعة كما يلي: جدول ‎:١‏ تركيبة كبسولات ‎AAR‏ ‏مكون مثال ‎١‏ مثال ‎Y‏ ‏كبسولات ‎AAR | AAR‏ كبسولات (قرص/ كبسولة) | (قرص/ كبسولة) حمض أسيتيل ساليسيليك ‎Vo ASA‏ مجم أقاص | ‎١‏ ‎C=‏ ‏حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ 00 مجم أقراص ‎Y‏ ‎I =‏ أتروفاستاتين ‎70/٠‏ مجم أقراص مغلفة بطبقة | ؟ ‎Y‏ ‏ا ‏جدول ؟: أتروفاستاتين ‎٠١‏ مجم تركيبة أقراص مغلفة بطبقة غشائية 0.0¢
“YA ‏مجم أتروفاستاتين. يتم تصحيح نقاء أتروفاستاتين كالسيوم تراي هيدرات‎ ٠١ئفاكم‎ (V) lactose monohydrate ‏باستخدام لاكتوز مونوهيدرات‎ atorvastatin calcium trinydrate ‏عملية التصنيع‎ (Jia )7( ‏مجم تركيبة داخل الحبيبات لأقراص مغلفة بطبقة غشائية‎ ٠١ ‏أتروفاستاتين‎ oY ‏جدول‎ veo ‏مجم أتروفاستاتين. يتم تصحيح نقاء أتروفاستاتين كالسيوم تراي هيدرات باستخدام‎ 7١ئفاكم‎ (V) ‏لاكتوز مونوهيدرات.‎
_ Ad «=
‎(Jia )7(‏ عملية التصنيع
‏جدول : تركيبة ‎Yeo‏ مجم ‎Ov‏ مجم و6,5؟ مجم أقراص مغلفة ‎daa,‏ غشائية من حمض
‏أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏
‏في المنتج النهائي يتم وضع أقراص مغلفة بطبقة غشائية لأتروفاستاتين داخل كبسولة بالاشتراك مع © أقراص مغلفة بطبقة غشائية من راميبريل وأقراص مغلفة بطبقة غشائية من حمض أسيتيل
‏ساليسيليك (حمض أسيتيل ساليسيليك ‎(ASA‏
‏لتحسين ثبات الصيغة؛ يتم استخدام بولي فينيل كحول متحلل جزثئياً بالماء. كعامل تشكيل طبقة
‏غشائية لحمض أسيتيل ساليسيليك (حمض أسيتيل ساليسيليك ‎(ASA‏ أقراص. تم اختبار كميات
‏مختلفة من غلاف من طبقة غشائية ل حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ أقراص: ‎YOY‏ مجم /سم 7؛
‎.7 ‏مجم /سم‎ AY 3 Y pf ‏مجم‎ 7 ١ ٠ ‏غلاف‎ PVA ‏تركيبة كحول البولي فينيل‎ io ‏جدول‎ ‏بولي فينيل كحول متجلل بالماء جزئياً‎
‎Ad \ —_‏ _ ‎oo =‏ تم اختبار وجود شوائب أتروفاستاتين في كبسولات تشتمل على حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‏أقراص مغلفة بطبقة غشائية ( قرص واحد من ‎٠٠١‏ مجم حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‏ءا مجم) في ظروف إجهاد مختلفة ) ‎ta)‏ درجة ‎an 7١ YEP‏ مثوية 9% ‎Yo‏ درجة مثوية) . كما يتضح في جدول 3 في جميع الحالات ) 1 ‎an‏ مثوية ‎an Ye‏ مثوية و ‎Yo‏ درجة 0 مثوية) أسبرين أقراص باستخدام ‎AY‏ مجم/سم؟ ‎«le‏ مما يؤدي إلى تحقيق مستويات منخفضة من لاكتون ‎H‏ مقارنة بأقراص بها 7,؛ مجم/سم؟ غلاف ( مستوى قياسي). جدول 1: شوائب أتروفاستاتين عند تغليف حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ لمك مختلف من أغلفة كحول البولي فينيل ‎PVA‏ )7,£ مجم/سم؟ و ‎AY‏ مجم/سم١):‏ مثال ‎١‏ كبسولات ‎AAR‏ ‏حمض أسيتيل ساليسيليك 5م١٠٠‏ مجم أولي 4 درجة ‎Yo‏ درجة ‎Yo‏ درجة ‎£,Y‏ مجم/سم؟ ‎ny ny ny‏ اختبار ‎Yoo, aA You, ٠١١١‏ ‎I)‏ ‏أسيتيل ‏ساليسيليك
إجمالى ‎Pe‏ | حمض الأ اد او ساليسيليك ‎i gdh‏ ل ‎٠١ 44,4 ٠٠١5‏ اختبار ‎ATV‏ ‏إجمالى ‎٠ 7 q ٠ Y ٠‏ شوائب مثال ؟ كسولات : ‎AAR‏ ‏حمض أسيتيل ساليسيليك | أولي ‎Veldan ٠‏ درجة | ‎Yo‏ درجة ‎YEP Y Xana ه٠ . ASA‏ مثوية ‎YEP‏ ‎AY‏ مجم /سم ¥ شهور شهور شهور اختبار 3 ‎IA, V av, | vane‏ شوائب حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‏0.0%
الاخ_- إجمالي ‎PAY SE ved‏ ل شوائب حمض ساليسيليك اختبار 44,0 47/6 بح ‎aA Y‏ شوائب ‎ATV‏ ‎or IE‏ إجمالي ‎ey Ve «, 0A o, YY‏ شوائب سمة ذوبانية ‎pal‏ حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‏ثم تحضير ‎Ou‏ مجم أو 2 مجم صيغ قوية من أقراص حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ (انظر جدول ؛) لفحص ما إذا كان يمكن تحسين معدل الذوبانية بواسطة تقليل مقاومة الصيغ. جدول 7 :معدل ذوبانية مقارنة لصيغ قوية ‎Yoo‏ مجم و 5 مجم حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‎i |‏ " متغير نتائج نتائج وحد ات اختبار ذوبانية متوسط = ‎A YA‏ متوسط = ‎A oA‏ )10,+ مولار محلول ‎AeY =CV 7 ١١554 =CV‏ 7
_ اذ منظم بالأسيتات رقم | دقيقة؛ | ‎١5‏ | متوسط - 976 7 ‎١١|‏ | متوسط - ‎AVY‏ ‏هيدر وجينى, ‎¢¢,0pH‏ |7 ‎=CV PH many‏ ره 7 ‎¥,Y\ =CV‏ 7 ‎٠‏ دورة في الدقيقة؛ : : 7 © | متوسط < 945 7 ‎١١‏ | متوسط - ‎٠١#‏ 2م ‎(Je Own‏ ‎LY, «4 =CV L Y,At =CV‏ تم إجراء اختبارات الذوبانية في الظروف التالية ‎١05:‏ مولار محلول منظم بالأسيتات ‎acetate‏ ‎buffer‏ رقم هيدروجيني ‎5٠ tf0pH‏ دورة في الدقيقة جهاز من نوع ‎١‏ الموسوعة الطبية الأمريكية؛ ‎50٠0‏ مل. تظهر بيانات الذوبانية ( انظر شكل ‎١‏ وجدول 7) تحسن في سمة ذوبانية أقراص حمض أسيتيل © ماليسيليك ‎ASA‏ عند تقليل قوة الصيغة. يكون معدل الذوبانية لاثنين من أقراص حمض أسيتيل ساليسيليك ‎5٠‏ مجم أسرع من واحد من حمض أسيتيل ساليسيليك ‎٠٠١‏ مجم . تكون الخطوة التالية عبارة عن اختبار ما إذا تم الحصول على نفس النتائج عند استخدام أقراص مغلفة بطبقة غشائية. يتم اختبار تأثير غلاف كحول البولي فينيل ‎PVA‏ في ‎dew‏ الذوبانية ل أقراص مغلفة بطبقة غشائية ل ‎5٠‏ مجم حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ مقارنة ‎٠٠١‏ مجم أقراص ‎٠‏ حمض أسيتيل ساليسيليك 25/8. تم اختبار كميات مختلفة من عامل غلاف غشائي: ‎7,١١7‏ ‏مجمأسم 3 ¥, 2 ‎AY 3 Y pf ae‏ مجم/سم ]5 كما يتضح في جدول ‎A‏ وشكل ‎oF‏ بواسطة زيادة كمية التغليف بما يزيد عن 7,؟ مجم/سم7؛ سمة الذوبانية ل ‎٠٠١‏ مجم أقراص حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ التي ‎Le pl‏ تكون القيم المتوسطة للنسبة المذابة عند ‎Vo‏ دقيقة تزيد ‎Ao‏ 7 في أقراص حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‎١‏ تشتمل على ‎7,١١7‏ مجم/سم؟ و 7,؛ مجم/سم؟ غلاف. مع ذلك؛ تكون القيمة المذكورة أقل من 785 في أقراص تشتمل على ‎AY‏ مجم/سم؟ غلاف. ظروف اختبار ذوبانية : جهاز: 1 ‎USP‏ (سلة)
اج ‎Ad‏ _ ‎dey‏ تقليب :08 دور في الدقيقة حجم ذوبانية :5060 ملي لتر أوساط ذوبانية : رقم هيدروجيني ‎£,0pH‏ محلول منظم بالأسيتات جدول 8: نتائج ذوبانية حمض أسيتيل ساليسيليك ‎٠٠١8578‏ مجم أقراص مغلفة بطبقة غشائية © (كحول البولي فينيل ‎PVA‏ غلاف) زمن حمض أسيتيل ساليسيليك | حمض أسيتيل | حمض أسيتيل (دقيقة) ‎y+. «ASA‏ مجم ساليسيليك ‎y+ ASA‏ ساليسيليك ‎y+. «ASA‏ أقراص مغلفة بطبقة |7 = غشائية أقراص ‎Adie‏ بطبقة | أقراص مغلفة بطبقة ‎YOY‏ مجم/سم؟ ¥,£ مجم/سم؟ ‎AY‏ مجم/سم ؟ مع ذلك؛ كما يتضح في جدول 9؛ لا تظهر ‎5٠‏ مجم أقراص حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ ‎Jam‏ على ‎AY‏ مجم/سم؟ غلاف أي تأثير سلبي على سمة الذوبانية؛ كما عند 10 دقيقة قيم متوسط لنسبة الإذابة على 85 7. جدول 4 :507 مجم نتائج ذوبانية أقراص مغلفة حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ كحول البولي ‎٠‏ فينيل ‎PVA‏
(دقيقة) | ساليسيليك | ‎٠١258‏ اساليسيليك | ‎٠.58‏ |ساليسيليك ‎٠.858‏ ‏مجم مجم مجم ‎ald‏ مغلفة بطبقة | أقراص مغلفة بطبقة | أقراص مغلفة بطبقة غشائية غشائية غشائية ‎YY‏ مجم/سم؟ ¥,£ مجم/سم؟ ‎AY‏ مجم/سم ؟ سن ا ل ل توضح نتائج ذوبانية (راجع شكل ‎¢F‏ جداول ‎5A‏ 3( أن معدل الذوبانية ‎٠٠ al BY‏ مجم حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ في جميع الحالات (7,17 مجم/سم 7 4,7 مجم/سم ؟ و ‎AY‏ مجم/سم ‎)١‏ ‏أسرع من الخاصة بقرص واحد من ‎٠٠١‏ مجم حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ كذلك؛ توضح مقارنة سمة الذوبانية ل 50 مجم أقراص و ‎٠٠١‏ مجم أقراص بها 7,؛ مجم/سم؟ و ‎AY‏ ‏© مجم/سم؟ غلاف»؛ أن ‎٠٠‏ مجم ‎(XY)‏ أقراص لها بها ‎AY‏ مجم/سم7 غلاف تذوب بشكل أسرع من ‎٠‏ مجم أقراص مع 7,؟ مجم/سم؟ غلاف. يتم ‎Lad‏ إجراء سمات ذوبانية كبسولات ‎AAR‏ يتضمن حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ © مجم ‎YX‏ أقراص مغلفة بطبقة غشائية ب ‎AY‏ مجم/سم؟ عند ظروف مختلفة: ظروف اختبار الذوبانية : ‎٠‏ جهاز 1 ‎(Ae): USP‏ سرعة تقليب ‎٠٠٠١: stirring speed‏ دورة في الدقيقة حجم ذوبانية ‎dissolution volume‏ : 50860 ملي لتر 0.0¢
لا أوساط ذوبانية ‎dissolution media‏ : رقم هيدروجيني ‎pH‏ 0,£ محلول منظم بالأسيتات تكون نتائج ( جدول ‎٠١‏ وشكل 4) كما يلي: جدول ‎:٠١‏ نتائج ذوبانية 7 حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ مذاب في كبسولات ‎AAR‏ ‏زمن (دقيقة) ‎AAR‏ كبسولة 0 ‎I‏ ‏ظروف اختبار الذوبانية : © جهاز 1 ‎USP‏ :( سلة) سرعة تقليب ‎٠٠٠:‏ دورة في الدقيقة حجم ذوبانية :9060 ملي لتر أوساط ذوبانية : رقم هيدروجيني 61,8011 محلول منظم بالفوسفات تكون نتائج (جدول ‎١١‏ وشكل 0( كما يلي: ‎٠‏ جدول ‎١١‏ :2 حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ مذاب في كبسولات ‎AAR‏
7 حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ مذاب كما يتضح في جدول ‎Yo‏ وجدول ‎AR‏ توضح كبسولة ‎AAR‏ يتضمن ‎Ov‏ مجم أقراص حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ مغلفة بطبقة غشائية ‎(YX‏ تشتمل على ‎AY‏ مجم/سم؟ من غلاف قرص غلاف؛ ‎ad‏ متوسطة تزيد عن ‎JA‏ عند ‎١١‏ دقيقة في حالة رقم هيدروجيني ‎£,0pH‏ وتقترب إلى ‎J Vo‏ عند رقم هيدروجيني باط ,. ‎jig ©‏ صيغة تشتمل على أقراص حمض أسيتيل ساليسيليك ‎ASA‏ بها ‎AY‏ مجم/سم ؟ غلاف المزيد من الحماية وعزل حمض أسيتيل ساليسيليك قرص؛ مما يصعب تصعيد حمض ماليسيليك وبدء تحلل المكونات الأخرى؛ على وجه التحديد؛ لأتروفاستاتين أو روسوفا ستاتين داخل الكبسولة النهائية ‎final capsule‏ 0.0%

Claims (1)

  1. 4+ عناصر الحماية ‎-١‏ صورة جرعة صيدلانية ‎pharmaceutical dosage‏ قابلة للإعطاء عبر ‎orally nil‏ ‎administrable‏ للاستخدام في الوقاية و أو معالجة مرض وعائي قلبي ‎cardiovascular disease‏ تشتمل على: ‎(ae (0)‏ أسيتيل ساليسيليك ‎acetylsalicylic acid‏ كعامل فعال ‎active agent‏ أول؛ و © (ب) ‎Lis‏ ريدكتاز ‎HMG-CoA reductase inhibitor‏ كعامل فعال ثاني؛ حيث يتم اختيار مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoA‏ تم اختياره من ‎atorvastatin‏ وروسوفا ستاتين ‎rosuvastatin‏ ‏وأملاح منهاء و (أ) تكون عبارة عن اثنين أو أكثر من وحدات الجرعة المغلفة المنفصلة المفردة ‎single‏ ‎separate coated dosage)‏ التي تشتمل على واحد أو أكثر من بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water-soluble polymer‏ في التغليف المذكور ويكون الغلاف المذكور خالي بدرجة كبيرة من البوليمر غير القابل للذوبان في الماء ‎water-insoluble polymer‏ أو البوليمر المعوي ‎Cus enteric polymer‏ تكون المتوسطات بكمية تتراوح من صفر إلى 75 بالوزن من تركيبة الغلاف؛ وحيث تتكون كمية التغليف من + إلى ‎VY‏ مجم /سم "؛ و تظهر ‎daw‏ إطلاق غير معدلة؛ ‎s Ve‏ (ب) تكون عبارة عن واحدة أو أكثر من وحدات الجرعة المغلفة المنفصلة المفردة ‎single‏ ‎sseparate coated dosage‏ تكون وحدات الجرعة في صورة أقراص؛ يوجد البوليمر القابل للذوبان ‎water soluble polymer‏ في الماء بكمية بالوزن تتراوح بين ‎٠‏ 5 7 ‎٠‏ إلى ‎2٠٠0‏ من إجمالي وزن الغلاف ويتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من؛ مشتق بولي فينيل قابل للذوبان في الماء ‎water—soluble polyvinyl‏ تم اختياره من بولي فينيل بيروليدون ‎tg polyvinyl pyrrolidone‏ فينيل كحول ‎polyvinyl alcohol‏ متحلل ‎Wn‏ بالماء ‎chydrolyzed polyvinyl alcohol‏ بولي فينيل كحول ‎(polyvinyl alcohol‏ وخلائط منها.
    0.0¢
    =« ¢ — "- صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ‎Gua)‏ تكون صورة الجرعة المذكورة في صورة كبسولة ‎.dosage form‏ *- صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عنصر الحماية ‎AB‏ حيث يكون البوليمر قابل © للذوبان في الماء ‎Water-soluble polymer‏ عبارة عن بولي فينيل كحول ‎polyvinyl alcohol‏ متحلل جزئياً بالماء ‎chydrolyzed polyvinyl alcohol‏ بولي فينيل كحول؛ وخلائط منها. ؛؟- صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عنصر الحماية ‎EL‏ حيث تظهر وحدات جرعة حمض أسيتيل ساليسيليك ‎acetylsalicylic acid‏ (أ) نسبة من 765 #إلى ‎7٠٠0‏ من حمض ‎٠‏ أسيتيل ساليسيليك مذاب في خلال من ‎١5‏ إلى ‎Te‏ دقيقة؛ في جهاز من نوع ‎١‏ في الموسوعة الطبية الأمريكية في 65 مولار محلول منظم بالأسيتات ‎acetate buffer‏ « عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ م ‎Yeu‏ دور في الدقيقة بحجم يبلغ ‎٠٠‏ مل. ‎-٠‏ صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عنصر الحماية ‎Bl)‏ حيث تكون وحدات الجرعة ‎Vo‏ () و (ب) في صورة أقراص مغلفة ‎.coated tablets‏ 7- صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عنصر الحماية ‎dnl)‏ حيث تكون ‎LS‏ لحمض أسيتيل ساليسيليك ‎acetylsalicylic acid‏ في صورة الجرعة المذكورة في نطاق من١٠‏ إلى 5060 مجم لكل ‎bag‏ جرعة. ‎7٠‏ ‎pa —V‏ الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عنصر الحماية ‎dill‏ حيث تكون كمية مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoA reductase inhibitor‏ في صورة الجرعة المذكورة في نطاق من © إلى 4 مجم لكل وحدة جرعة. ‎—A YO‏ صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عنصر الحماية ‎BL‏ حيث يكون مثبط ريدكتاز ‎HMG-CoA reductase inhibitor‏ في صورة اثنين من وحدات جرعة كحد أدنى.
    ey ‏صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عنصر الحماية السابقة؛ تشتمل أيضاً على وحدات‎ -4 rennin—angiotensin ‏جرعة منفصلة مفردة تشتمل على مثبط لنظام رينين- أنجيوتينسين‎ ‏كعامل نشط ثالث.‎ system inhibitor lo} Lidl ‏صورة الجرعة الصيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم اختيار‎ -٠ ‏عبارة عن مثبط انزيم‎ rennin—angiotensin system inhibitor ‏لنظام رينين - أنجيوتينسين‎ ‏من‎ angiotensin—converting—enzyme inhibitors (ACE) ‏التحول أنجيوتينسينوجين‎ ‏المجموعة التي تتكون من:‎ ramipril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fentiapril, fosinopril, ٠ indolapril, lisinopril, perindopril, pivopril, quinapril, spirapril, trandolapril, and zofenopril and pharmaceutically acceptable salts or an angiotensin receptor blocker selected from the group consisting of losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, zolarsartan, azilsartan, olmesartan, saprisartan, forasartan, E-4177, and ZD-8731. ٠ ‏وأملاح مقبولة صيدلانياً.‎ ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ pharmaceutical dosage ‏صورة جرعة صيدلانية‎ -١١ angiotensin—converting— ‏تينسينوجين‎ gail ‏حيث يكون مثبط مثبط انزيم التحول‎ (AGL ‎enzyme inhibitors (ACE) ٠‏ عبارة عن راميبريل ‎ramipril‏ وأملاح مقبولة صيدلانياً.
    ‎0.0¢
    CORE ; ‏هداج الى ع‎ H : ‏ا سمه ذويانية‎ i ‏ب 1+ ب‎ 3 3 af ‏ا‎ 3 i PEI bd no Ny 8 ; - H : Cam ‏أ‎ teem ‏ع‎ H 8 vr i 3 Rr : i ‏و ا لم‎ i by i 2. 3 Hy i ‏م ان‎ i 3 i & & i bd i & oF i 8 i & ‏م‎ i ER 4 ; S&F i 3 = H a & H i ‏اء؟‎ SURE SE eg ‏ف سس‎ ْ' ‏ل ا ب‎ 1 | ; & x i 0 3 ‏ل اا‎ pp ‏مدن‎ vee ‏الي لاا الج ا‎ ١ "١ H ‏يا 6 ال ا‎ ne ١ ‏إٍْ‎ ‎8 i ‏ا متا ا‎ wd ‏با العا قر‎ 3 8 ‏ا‎ Whee * ENTE TI 3 8 ‏ا ا‎ H u ¥y LAE i by TEE I I H ; ra i a TE 3 8 § i ; H Md H a : 1 3 ; < Yo LE Te i i Wa wg H i SE wa H i FRR RN Mah 3 (RA (a)
    BE.
    0.0%
    + ‏شل‎ ‎| ) i" NE : SEE 0 pe : Solo Alas ‏مز‎ sb SY ‏حاتي‎ NA ‏؛"‎ ‎: { wt ‏ا‎ LP Theat ‏وج‎ Sood vet RN ‏امقر من‎ dx . Ree Na ‏يا‎ i ‏ججح 2 : يا‎ AKA 3 ْ: : ‏وح ا ا ا ات ا‎ 5 : TT ‏جين جحي متمك اتات لتمتوكت كوك وكوك‎ ٍ ٍ ٍ ‏لت‎ SE : Aa EO ‏نا‎ 0 = — : TT . | ‏م‎ ge tt i ) : $ A ْ: nn y CIR ECR RR] ‏ض 2 0 اااي ا اا : عبرا‎ ‏إٍْ‎ 3 : a8 8 To = SF aw EE ‏الح‎ 0" : B 3 i Rr 4 1 ‏ض‎ ‎FR S&F = : Re & £5 we REE ‏ا‎ 7 Sd Naga be : 8 1 Clr ‏المج‎ EE 3 : ‏مجح 1 1 1 . الا‎ Fg hens _ i 0 : : : ‏ض 8 ب متي قي‎ 8 : Sa ‏ص‎ willis & aria : rose : Tenner RR] 5 <7 ْ: : + ro 0 | i | ‏ض‎ ‎: 1 ) ‏ض‎ : a 3 - ; Te ‏ض‎ ‏ا‎ 4 = : - J ) ‏ض‎ ‏جا ا‎ § ; RR IRAN ‏لابب‎
    ‎0.0%
    x ‏شل م‎ : i 8 ‏ا ل :0 ال‎ 3 : ‏أ اا ات‎ HE SER. We SR SVR the GL SRS 5S py 8 ‏بع كته‎ Said malay fale ‏ا حيس‎ RS ‏بيج‎ i : py : py : py : py : py : py
    : . py : ‏ب‎ py : + 8 como i : by a 3 8 H a ci 3 H H ‏د مدي ا ل‎ 3 H y UUs: ‏ا‎ 0 A SER rrr 3 : None J ON pe er ‏ا ا الا‎ 3 1 ‏ل مسي‎ i : H SE 0 ‏مدا ديت‎ i H & > a . i 8 H 3 ? J : : 9 ‏اس‎ AR : ‏سي لي‎ 2 3
    H . H 5 an Seana ‏ويا رج‎ XK ‏موا‎ 7 i Br ‏جهن رمن + 25 مداع ا اس‎ VE 1 8 ea § CSR a 3 8 H a EC 3 H i By ‏مووي‎ 3 8 H SF Ey 3 : 3 SEE SE a 3 H H Ag re ‏الي‎ sadam NY and mame ‏اي ؟‎ i Cw. b id = ‏اموا‎ panama MWY Lae @ eae Yad 1 ‏لا الا لاط ال هي‎ i HS 1 ‏ا‎ ps i 3 H alr oF 3 : ‏ال‎ H pr 5 ‏لل‎ 3 : H a oF . N 0 bl an. 3) oo = ¥ H Je H Be 2 = ee oo ‏ب احا‎ 0 HE i # : i Sake ‏كت ا‎ 0 ; a : © DP PRR ‏يل‎ ATS ‏مي‎ i 8 8 8 REI ps2 : ١ i ed ‏طخ‎ a i 8 H 5 - 3 : bs ‏الى‎ > 8 H CI 5 : H a & a I Ey NEC 3 owns i H 2 ‏ا ا ا اا‎ R ‏حي متك كرفي < كيك مشا‎ : ‏الا“‎ 1 : ‏ا ا -؟‎ : ‏-؟:‎ pe ¥ : ‏ا ل‎ : ‏اين ا‎ 3 : HE i : py : py : 0 : : 0" 3 H S38 ‏ع‎ Fo 3 : : py : py : ak i. 3 : RAEN Sed i, 1 ‏رم لتقي‎ Todo LA A Sp og dE ; uy £ ‏تي‎ ‎N : : Ny ‏ان ع‎ PRS R 3 ROE: SR N 8 0 ASIA gro ‏لومانية‎ diss: ! N i N i N i 8 i N en 3 8 : N : 8 ‏ان ل ها‎ : 3 i rn > R 8 : ‏يح‎ : : : a i H i a x N : : i ® 1 ‏تت ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا الس سسا‎ : 3 phe RES 3 & 8 N : 5 i 3 2 2S > N ey : & R N ‏كيد‎ i & : N bod 3 & 8 N : 5 i 3 En 3 & i N 3: : ‏إن‎ : N : & i Hy 3 8: 8 : & R N : > : 3 : & : N 0 3 & 8 3 : ~N R + & EB 8 : 68 : 8 : 5 i 3 3 > EB N i Q i 8 : > : i ] § i N : & i 3 Roa : 6 : 3 " 3 ‏»م‎ : N : 8 i N : > i H 3 i : ‏هي‎ : 8 : ‏م‎ R Ny Ta N 3 B N :
    N . i 3 + ‏اج ا‎ Te Rv 8 : AX? i i N i N i 3 Mi ‏ل‎ 8 3 RA A R i FRB} ‏بحن‎ 8 : i 8 i Br
    0.0%
    > ‏ا‎ ‎Fi Hy i H : HN : ‏ا ادن اللخ‎ 4# H : BEE EEN H : ‏اش‎ a A Ny : HN : H : N : i a H ; 8 ‏الي‎ 1 i : : ‏ا‎ ‎: : Sores a i : i oon : i A i : Se i AE i ; SA a i : : ‏يج‎ H : i & H : i : H H : A D HN : : ‏ب‎ HN : : & H k ‏ا 8 ب«‎ H H : & HN : : ‏ب‎ ‎1: : ‏يلا‎ 3 I i & Ny Pow : & 8 : i oF H : # Ee Freee ‏ل ل‎ by FR p & H : = : ب٠‎ by Pow i 3 H H : & HN : H & 3 : + : 8 : 3 F 8 H : E §$ H : 8 ‏سح"‎ H H : ‏ل‎ HN 8 : ‏حي‎ ‎: Po H : ES bY : : 88 i : H : H : LX 3 2 0 . N E 0 v Rw 2 Fa Xa 3 : - HN : ‏ب‎ i : SER 01 ‏ا‎ ‎E $A JIS 3 : N : H : H : H E 3
    0.0%
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515370243A 2013-06-06 2015-12-05 صيغة تعطى عن طريق الفم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية SA515370243B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13170909.9A EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2013-06-06 Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
PCT/EP2014/061735 WO2014195421A1 (en) 2013-06-06 2014-06-05 Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515370243B1 true SA515370243B1 (ar) 2016-09-19

Family

ID=48569993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515370243A SA515370243B1 (ar) 2013-06-06 2015-12-05 صيغة تعطى عن طريق الفم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية

Country Status (42)

Country Link
US (1) US10617699B2 (ar)
EP (3) EP2810644A1 (ar)
JP (1) JP6151854B2 (ar)
KR (1) KR101839665B1 (ar)
CN (2) CN104224804A (ar)
AP (1) AP2015008882A0 (ar)
AR (1) AR096350A1 (ar)
AU (1) AU2014276883B2 (ar)
BR (1) BR112015030350B1 (ar)
CA (1) CA2912350C (ar)
CL (1) CL2015003561A1 (ar)
CR (1) CR20150635A (ar)
CU (1) CU24326B1 (ar)
CY (1) CY1118766T1 (ar)
DK (1) DK2986281T3 (ar)
DO (1) DOP2015000296A (ar)
EA (1) EA028969B1 (ar)
EC (1) ECSP15050273A (ar)
ES (1) ES2620078T3 (ar)
GE (1) GEP201706743B (ar)
HK (1) HK1204562A1 (ar)
HU (1) HUE033458T2 (ar)
IL (1) IL242569B (ar)
MA (1) MA38699B1 (ar)
MD (1) MD4475C1 (ar)
MX (1) MX347801B (ar)
MY (1) MY181272A (ar)
NI (1) NI201500171A (ar)
NZ (1) NZ714707A (ar)
PE (1) PE20160051A1 (ar)
PH (1) PH12015502706B1 (ar)
PL (1) PL2986281T3 (ar)
PT (1) PT2986281T (ar)
RS (1) RS55786B1 (ar)
SA (1) SA515370243B1 (ar)
SG (1) SG11201509353QA (ar)
SI (1) SI2986281T1 (ar)
TN (1) TN2015000501A1 (ar)
TW (1) TWI630928B (ar)
UA (1) UA113806C2 (ar)
WO (1) WO2014195421A1 (ar)
ZA (1) ZA201508452B (ar)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3283058T3 (pl) * 2015-04-16 2023-03-20 Novartis Ag Tabletka rybocyklibu
CN111135149B (zh) * 2018-11-04 2021-05-11 张家港市中医医院 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法
CN110693929A (zh) * 2019-09-09 2020-01-17 安徽中医药大学 复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用
EP4299063B1 (en) * 2022-06-30 2024-05-01 Ferrer Internacional, S.A. Oral capsules comprising atorvastatin tablets showing suitable dissolution profile and bioavailability

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
AU570021B2 (en) 1982-11-22 1988-03-03 Novartis Ag Analogs of mevalolactone
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
AU732465B2 (en) * 1996-04-17 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6197959B1 (en) 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
IL150850A0 (en) 2000-02-10 2003-02-12 Bpsi Holdings Inc Enteric coating compositions containing acrylic resin
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20040115265A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-17 Loutfy Benkerrour Multilayered tablet containing pravastatin and aspirin and method
WO2004080488A2 (de) 2003-03-10 2004-09-23 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von acetylsalicylsäure mit einem hmg-coa-reduktase
CN1822820A (zh) * 2003-07-28 2006-08-23 雷迪实验室有限公司 心血管疾病的治疗和预防
US8277844B2 (en) 2003-08-20 2012-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Coating composition
US7582782B2 (en) 2003-11-26 2009-09-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2571447A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Howard J Smith & Associates Pty Ltd Composition and method for treatment and prevention of atherosclerosis
JP2008532983A (ja) 2005-03-11 2008-08-21 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー レニン阻害剤として有用な複素環置換アルカンアミド
US20070009591A1 (en) 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
US20070116756A1 (en) 2005-11-23 2007-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions
US7427414B2 (en) 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
CN101176725A (zh) * 2006-07-14 2008-05-14 兰贝克赛实验室有限公司 辛伐他汀和阿司匹林的稳定剂型
US9095519B2 (en) * 2007-02-09 2015-08-04 Alphapharm Pty Ltd Dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
KR100955669B1 (ko) 2007-08-13 2010-05-06 한올바이오파마주식회사 ＨＭＧ­ＣｏＡ 환원효소 저해제와 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
US8753680B2 (en) * 2008-03-28 2014-06-17 Ferrer Internacional S.A. Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
NZ595127A (en) * 2009-02-11 2013-08-30 Cadila Pharmaceuticals Ltd Stable pharmaceutical composition for atherosclerosis
NZ596064A (en) * 2009-04-30 2014-03-28 Reddy’S Lab Ltd Dr Fixed dose drug combination formulations
KR20120130078A (ko) 2009-11-09 2012-11-28 메디비르 아베 신규한 1,3-옥사졸리딘 화합물 및 이의 레닌 억제제로서의 용도
KR101193493B1 (ko) * 2010-02-02 2012-10-22 한미사이언스 주식회사 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
CN102049049A (zh) * 2010-11-27 2011-05-11 王定豪 包含阿司匹林盐和他汀类药物的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
SI2986281T1 (sl) 2017-07-31
UA113806C2 (xx) 2017-03-10
AU2014276883B2 (en) 2017-04-20
TWI630928B (zh) 2018-08-01
PL2986281T3 (pl) 2017-06-30
US20160106763A1 (en) 2016-04-21
PE20160051A1 (es) 2016-01-25
WO2014195421A1 (en) 2014-12-11
MA38699B1 (fr) 2017-09-29
CA2912350C (en) 2017-04-04
MX2015015753A (es) 2016-08-03
CA2912350A1 (en) 2014-12-11
MX347801B (es) 2017-05-15
PT2986281T (pt) 2017-03-29
GEP201706743B (en) 2017-09-25
AP2015008882A0 (en) 2015-11-30
ES2620078T3 (es) 2017-06-27
HK1204562A1 (en) 2015-11-27
MY181272A (en) 2020-12-21
CY1118766T1 (el) 2017-07-12
SG11201509353QA (en) 2015-12-30
CR20150635A (es) 2016-06-10
HUE033458T2 (en) 2017-12-28
MD4475B1 (ro) 2017-04-30
ZA201508452B (en) 2017-02-22
RS55786B1 (sr) 2017-07-31
DK2986281T3 (en) 2017-04-03
CU20150173A7 (es) 2016-06-29
TN2015000501A1 (en) 2017-04-06
DOP2015000296A (es) 2016-12-30
TW201536357A (zh) 2015-10-01
AU2014276883A1 (en) 2015-11-26
AR096350A1 (es) 2015-12-23
EA201600012A1 (ru) 2016-07-29
JP2016520135A (ja) 2016-07-11
PH12015502706A1 (en) 2016-03-14
ECSP15050273A (es) 2017-07-31
EP3175849A1 (en) 2017-06-07
CN113143888A (zh) 2021-07-23
PH12015502706B1 (en) 2016-03-14
EP2986281A1 (en) 2016-02-24
EP2986281B1 (en) 2016-12-21
MA38699A1 (fr) 2017-01-31
CN104224804A (zh) 2014-12-24
BR112015030350B1 (pt) 2022-11-29
US10617699B2 (en) 2020-04-14
KR101839665B1 (ko) 2018-03-16
IL242569B (en) 2018-12-31
MD20160001A2 (ro) 2016-05-31
JP6151854B2 (ja) 2017-06-21
NZ714707A (en) 2019-04-26
KR20160014622A (ko) 2016-02-11
EP2810644A1 (en) 2014-12-10
BR112015030350A2 (pt) 2017-07-25
NI201500171A (es) 2019-05-07
CU24326B1 (es) 2018-03-13
MD4475C1 (ro) 2017-11-30
CL2015003561A1 (es) 2016-06-10
EA028969B1 (ru) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2307463T3 (es) Forma de dosificación de combinación que contiene un agente reductor del colesterol, un inhibidor de la renina-angiotensina, y aspirina.
US20180325825A1 (en) Gemcabene combinations for the treatment of cardiovascular disease
EP2273985B1 (en) Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
SA515370243B1 (ar) صيغة تعطى عن طريق الفم لعلاج الأمراض القلبية الوعائية
JP7094944B2 (ja) ロスバスタチン及びエゼチミブを含む医薬組成物並びにその調製方法
JP2005538097A (ja) Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼインヒビターを含む組成物
WO2008010008A2 (en) Cardiovascular combinations using rennin-angiotensin inhibitors
US20110111021A1 (en) Pharmaceutical preparation
US20120301549A1 (en) Complex formulation comprising aspirin coated with barrier containing hydrophobic additive, and hmg-coa reductase inhibitor
WO2014035190A1 (en) Pharmaceutical composite capsule formulation comprising irbesartan and hmg-coa reductase inhibitor
CN103239725A (zh) 一种治疗心脑血管疾病复方制剂
US20120165386A1 (en) Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
OA17601A (en) Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases.
KR101072600B1 (ko) 플루바스타틴을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
TW202103697A (zh) 包含依澤替米貝(ezetimibe)及洛沙坦(losartan)之藥學組合製劑
KR20070058296A (ko) Ａｃｅ저해제와 스타틴류 약물의 복합제제 조성물 및 그의제조방법
KR20130078642A (ko) 약제학적 복합제제