TW202103697A - 包含依澤替米貝(ezetimibe)及洛沙坦(losartan)之藥學組合製劑 - Google Patents

包含依澤替米貝(ezetimibe)及洛沙坦(losartan)之藥學組合製劑 Download PDF

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Abstract

本發明係有關於一種包含有依澤替米貝與洛沙坦的藥學組合製劑。當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,700 μg或更少，以及依澤替米貝的溶離量為270 μg或更多。就包含有20 mg的依澤替米貝及183 mg的洛沙坦之藥學組合製劑而言，依據美國藥典，溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中是在37°C的溫度以及在500 mL的乙酸鹽緩衝液中、50 rpm之槳式法的條件下被進行。

Description

包含依澤替米貝(EZETIMIBE)及洛沙坦(LOSARTAN)之藥學組合製劑
發明領域
本發明係有關於一種包含有依澤替米貝與洛沙坦的藥學組合製劑。更特別地，本發明係有關於一種包含有依澤替米貝與洛沙坦的藥學組合製劑，其中在各個藥物之間的溶離受到最小的影響。
本申請案主張於2019年4月18日提申之韓國專利申請案第10-2019-0045295號之權益，該案的所有揭示內容在此被併入以作為參考資料。
發明背景
洛沙坦是2-丁基-4-氯-1-[2'-（1H-四唑-5-基）[1,1'-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通稱，並且被揭示在美國專利第5,608,075號、第5,138,069號、第5,153,197號及類似者中，且特別地洛沙坦鈣目前可以商品名Cozaar®來購得。洛沙坦係藉由阻斷第二型血管收縮素(它是一種血管收縮劑物質)結合至其受體而被用於治療高血壓和心臟衰竭，治療缺血性末梢循環疾病和心肌缺血（心絞痛），預防心肌梗塞後心臟衰竭的進展，及治療糖尿病神經病變、青光眼與類似者。
依澤替米貝是一種氮環丁酮衍生物，化學名稱為1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羥丙基]-4（S）-（4-羥苯基）-2-氮環丁酮，它在治療和預防動脈硬化中被用來作為抑制膽固醇吸收的藥物，並且也可以與抑制肝臟膽固醇合成的斯他汀類藥物組合使用。此種依澤替米貝是一種實際上不溶於水的物質，從而在諸如胃液的水性介質中表現出低溶解度，並且因此在口服投藥時有低的生物可利用性。
為了有效治療心血管疾病，使用不同機制(諸如洛沙坦和依澤替米貝)的組合製劑在臨床領域中越來越需要，但是由於藥物之間的交互作用與開發難度大，因此溶離率與穩定性可能會降低，而使得它們無法被商業化。
為了製備有效的組合製劑，必須確保活性成分的高生物可利用性。源自口服固體製劑之活性成分的溶離態樣與該製劑的生物可利用性密切相關，而高生物可利用性係以高溶離率為先決條件。一般而言，構成片劑之顆粒的粒徑越小，則越有改善溶離率的傾向，但是顆粒的粒徑越小，顆粒的流動性會越低，而因此會有越小的靜止角。如果顆粒的流動性低，會有在片劑與膠囊的製造過程中生產力降低的問題。
因此，在此技術領域中，對於發展出具有優異的藥學性質的組合製劑，甚至可以說在包含洛沙坦與依澤替米貝的組合製劑上，存在有一需求，並且對其進行持續的研究。
發明概要 技術問題
本發明人試圖實驗性地確認在包含依澤替米貝和洛沙坦作為活性成分的藥學組合製劑中各個藥物的溶離相關性，並提供一種藥學組合製劑，其中在包含依澤替米貝和洛沙坦的藥學組合製劑中各個藥物之間的溶離受到最小的影響，藉此提供一種與單一依澤替米貝製劑相比具有相似藥物動力學參數的藥學組合製劑。 技術解決方案
依據本發明的第一方面，本發明提供一種藥學組合製劑，其包含：依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類，以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類，其中當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,700 μg或更少，以及依澤替米貝的溶離量為270 μg或更多。
在本發明的一個具體例中，就包含有20 mg的依澤替米貝及183 mg的洛沙坦之藥學組合製劑而言，依據美國藥典，溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中是在37°C的溫度以及在500 mL的乙酸鹽緩衝液中、50 rpm之槳式法的條件下被進行。
在本發明的一個具體例中，當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,200 μg或更少，以及依澤替米貝的溶離量為300 μg或更多。
在本發明的一個具體例中，依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類係實體上彼此相互分離。
在本發明的一個具體例中，依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類係各自呈一顆粒形式而存在。
在本發明的一個具體例中，包含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類之顆粒具有以重量計為15%或更少之含量的具有直徑大於250 μm之顆粒。
在本發明的一個具體例中，包含有洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類之顆粒具有以重量計為35至55%之含量的具有直徑大於250 μm之顆粒，以及具有以重量計為10至30%之含量的具有直徑大於500 μm之顆粒。
在本發明的一個具體例中，該藥學組合製劑包含5至10 mg的依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類，它是被轉化為依澤替米貝游離酸的形式，並且包含40至100 mg的洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類，它是被轉化為洛沙坦游離酸的形式。
在本發明的一個具體例中，該包含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類之顆粒進一步包含一助溶劑。
在本發明的一個具體例中，該助溶劑是硫酸月桂酯鈉。
在本發明的一個具體例中，以100重量份的依澤替米貝為基礎，該助溶劑係呈5至50重量份之數量而被包含在該含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類之顆粒中。
在本發明的一個具體例中，以100重量份的洛沙坦為基礎，該包含有洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類之顆粒進一步包含1至30重量份的崩散劑。
在本發明的一個具體例中，該藥學組合製劑係呈一雙層片劑的形式而存在，該雙層片劑係由下列所組成：一包含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類的第一層；以及一包含有洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類的第二層。
依據本發明的第二方面，本發明提供一種具有一雙層片劑之形式的藥學組合製劑，其係由下列所組成：一第一層，其包含依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類、氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類以及瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類；以及一第二層，其包含洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類，其中當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,700 μg或更少，以及依澤替米貝的溶離量為270 μg或更多。
在本發明的一個具體例中，依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類係呈一顆粒形式而被包含在該第一層中，以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類係呈一顆粒形式而被包含在該第二層中。 有利效用
本發明提供一種包含依澤替米貝和洛沙坦的藥學組合製劑，其中依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類是呈實體上與洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類分離的狀態而存在，並且洛沙坦的溶離率被控制，藉此能夠提供一種藥學組合製劑，其中各個藥物之間的溶離受到最小的影響，並且能夠提供一種生物等效性受到確保的藥學組合製劑。
此外，若提供一種除了依澤替米貝和洛沙坦之外還包含氨氯地平和瑞舒伐他汀的藥學組合製劑，依澤替米貝則實體上分別與氨氯地平、洛沙坦及瑞舒伐他汀分離，並且洛沙坦的溶離率被控制，藉此能夠確保該藥學組合製劑的生物等效性。
最佳模式
依據本發明所提供的具體例可以藉由以下詳細說明而被全然地實現。應當瞭解到的是，以下詳細說明描述了本發明的較佳具體例，並且本發明不需受限於此。
本發明提供一種藥學組合製劑，其包含：依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類，以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類。
依據本發明的藥學組合製劑包含依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類作為第一活性成分。依澤替米貝主要用於抑制膽固醇吸收，以供應用在治療與預防動脈硬化。依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類的每日劑量為5 mg至15 mg。在本發明的一個具體例中，該藥學組合製劑包含5至10 mg的依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類，它是被轉化為依澤替米貝游離酸的形式。其中，活性成分的游離酸形式意指未結合其他化合物(諸如鹼)的活性成分本身。
依據本發明的藥學組合製劑可以包含洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類作為第二活性成分。洛沙坦的藥學上可接受的鹽類之實例包括，但不必限定於洛沙坦鉀鹽。洛沙坦有助於阻斷第二型血管收縮素(它是一種血管收縮劑物質)結合至其受體，俾以治療高血壓和心臟衰竭，治療缺血性末梢循環疾病和心肌缺血（心絞痛），預防心肌梗塞後心臟衰竭的進展，以及治療糖尿病神經病變、青光眼與類似者。洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類的每日劑量為40 mg至100 mg。在本發明的一個具體例中，該藥學組合製劑包含40至100 mg的洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類，它是被轉化為洛沙坦游離酸的形式。
在一包含依澤替米貝與洛沙坦作為活性成分的藥學組合製劑中，洛沙坦的溶離可能會影響依澤替米貝的溶離。由於此影響並非在所有條件下都會出現，因此選擇特定的條件來鑑定這些影響可能是更為重要的。本發明人已經由下面實施例及類似者而證實，當包含依澤替米貝和洛沙坦的藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中時，依澤替米貝的溶離量主要取決於洛沙坦的溶離量，並且下文提供一種藥學組合製劑，其中依澤替米貝與洛沙坦之間的溶離受到最小的影響。
當依據本發明之包含依澤替米貝和洛沙坦的藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,700 μg或更少，較佳地5,450 μg或更少，以及更較佳地5,200 μg或更少。當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，依澤替米貝的溶離量為270 μg或更多，較佳地285 μg或更多，以及更較佳地300 μg或更多。就包含有20 mg的依澤替米貝及183 mg的洛沙坦之藥學組合製劑而言，依據美國藥典，溶離試驗是在37°C的溫度以及在500 mL的乙酸鹽緩衝液中、50 rpm之槳式法的條件下被進行，並且溶離量是測量5次或更多，較佳地10次或更多的平均值。溶離量可以藉由各種方法來控制，諸如添加劑的使用、顆粒或製劑的形式以及類似者。
如上所述，由於洛沙坦可能會影響依澤替米貝的溶離與飽和溶解度，因此較佳的是，依澤替米貝與洛沙坦呈實體上分離的狀態而存在，俾以控制洛沙坦的溶離率。在此例中，實體上分離的狀態意指一種用於將一參考活性成分與其他活性成分分離的加工步驟被執行，並且在經由此加工步驟所獲得的最終組合製劑中，該參考活性成分被維持在與其他活性成分不同的狀態，但是當該等成分本身預先在一混合過程中被混合而沒有此加工步驟的情況下，並不符合此含義。實體上分離的狀態可以經由例如下列來達成：使用造粒的實體分離、藉由多層壓片的實體分離、藉由各自分別壓片之片劑的實體分離、使用核-殼結構的實體分離等。依據本發明的一個具體例，為了實體上分離依澤替米貝和洛沙坦，將依澤替米貝和洛沙坦製成分離的顆粒形式之步驟可以被執行，接著予以混合。此時，即使在組合製劑完成後，除了依澤替米貝以外的活性成分（洛沙坦）實質上不存在於顆粒中的狀態之情況，如同在加工步驟中一樣仍被維持著，雖然在該組合製劑中各個依澤替米貝顆粒的表面上都有一個依澤替米貝與洛沙坦接觸的界面，但還是可以說在如本發明所述的組合製劑中依澤替米貝係呈實體上與洛沙坦分離的狀態而存在。同樣地，在另一個具體例中，該組合製劑可以藉由將瑞舒伐他汀和氨氯地平與在依澤替米貝造粒加工後所產生的依澤替米貝顆粒混合而被獲得，其中在其他活性成分（瑞舒伐他汀和氨氯地平）實質上不存在於依澤替米貝顆粒中的情況下，依澤替米貝可以被視為呈實體上與瑞舒伐他汀和氨氯地平分離的狀態而存在。在本發明的一個具體例中，該藥學組合製劑可以呈一雙層片劑的形式而存在，該雙層片劑係由下列所構成：一包含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類的第一層；以及一包含有洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類的第二層。
用於製造依澤替米貝顆粒的方法沒有受到特別的限制，但可能較佳的是在一濕潤狀態中製造顆粒。依澤替米貝是一種難溶性藥物，其在酸性至弱鹼性的條件下（諸如體液）具有一為約1 ppm的低飽和溶解度。飽和溶解度以及從溶離開始到飽和點的溶離率可能是用於評估難溶性藥物之生物可利用性的重要指標，並且濕顆粒能以更快的速率達到飽和溶解度，藉此難溶性藥物依澤替米貝能確保有較高的生物可利用性。用於製造洛沙坦顆粒的方法沒有受到特別的限制，但可能較佳的是藉由一壓縮造粒法來製造顆粒。當依澤替米貝顆粒經由250 μm的篩孔尺寸（尺寸60）而被篩分時，具有直徑大於250 μm之顆粒（殘餘物）的含量可以為以重量計15%或更少，較佳地以重量計10%或更少。當洛沙坦顆粒經由250 μm的篩孔尺寸而被篩分時，具有直徑大於250 μm之顆粒（殘餘物）的含量可以為以重量計35至55%，較佳地以重量計40至50%，並且當它們經由500 μm的篩孔尺寸（尺寸35）而被篩分時，具有直徑大於500 μm之顆粒（殘餘物）的含量可以為以重量計10至30%，較佳地以重量計15至25%。如果依澤替米貝顆粒和洛沙坦顆粒被調整在上述範圍內，依澤替米貝顆粒和洛沙坦的溶離量則可被調整在一適當的位準。
本發明的組合製劑除了上述的活性成分之外還可以進一步包含一或更多製備所需的藥學上可接受的添加劑。特別地，依澤替米貝顆粒部分或洛沙坦顆粒部分可包含一或更多選自於以下所構成之群組的藥學上可接受的添加劑：賦形劑、黏合劑及崩散劑。依據本發明的一個具體例，以100重量份的依澤替米貝為基礎，賦形劑可以呈50至5,000重量份，較佳地500至4,000重量份，更較佳地1,000至3,000重量份之數量而被包含在依澤替米貝顆粒部分中。以100重量份的依澤替米貝為基礎，黏合劑可以呈10至1,000重量份，較佳地20至500重量份，更較佳地30至100重量份之數量而被包含在依澤替米貝顆粒部分中。以100重量份的依澤替米貝為基礎，崩散劑可以呈10至1,000重量份，較佳地20至500重量份，更較佳地30至300重量份之數量而被包含在依澤替米貝顆粒部分中。依據本發明的一個具體例，以100重量份的洛沙坦為基礎，賦形劑可以呈50至1,000重量份，較佳地100至500重量份，更較佳地150至300重量份之數量而被包含在洛沙坦顆粒部分中。由於洛沙坦的溶離可能會影響依澤替米貝的溶離，因此在洛沙坦顆粒部分中崩散劑的含量可能是製備依據本發明之藥學組合製劑的重要元素。在本發明的一個具體例中，以100重量份的洛沙坦為基礎，崩散劑可以呈1至30重量份，較佳地10至25重量份之數量而被包含在內。如果崩散劑係呈少於1重量份之數量而被包含在內，洛沙坦的溶離可能會被降低，如果崩散劑係呈超過30重量份之數量而被包含在內，依澤替米貝的溶離可能會因為洛沙坦的溶離而被降低。依澤替米貝顆粒部分或洛沙坦顆粒部分可以在製備顆粒後被混合以助滑劑。依據本發明的一個具體例，以100重量份的依澤替米貝為基礎，助滑劑可以呈5至300重量份，較佳地10至200重量份，更較佳地15至100重量份之數量而與依澤替米貝顆粒部分相混合，並且以100重量份的洛沙坦為基礎，助滑劑可以呈0.1至20重量份，較佳地0.5至15重量份，更較佳地1至10重量份之數量而與洛沙坦顆粒部分相混合。
這些添加劑的種類與含量可以由熟習此技藝者依據所要製備的特定配方之類型而被適當地選擇。例如，賦形劑係選自於以下所構成之群組，但不限於：乳糖、澱粉、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素以及它們的組合；黏合劑係選自於以下所構成之群組，但不限於：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮以及它們的組合；崩散劑係選自於以下所構成之群組，但不限於：交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素以及它們的組合；以及助滑劑係選自於以下所構成之群組，但不限於：硬脂酸鎂、滑石粉、輕質無水矽酸、延胡索硬脂酸鈉以及它們的組合。
如上所述，由於依澤替米貝是一種難溶性藥物，因此依澤替米貝顆粒部分可進一步包含一助溶劑。在本發明的一個具體例中，以100重量份的依澤替米貝為基礎，助溶劑可以呈5至50重量份，較佳地10至40重量份，更較佳地15至30重量份之數量而被包含在依澤替米貝顆粒部分中。如果助溶劑的量係小於5重量份，依澤替米貝的溶離率會被顯著地降低，反之，如果助溶劑的量係大於50重量份，因著助溶劑的增加所導致的依澤替米貝溶離率之增進效用則會是微不足道的。此外，如果助溶劑是呈過量來使用，依澤替米貝顆粒的穩定性可能會被降低。硫酸月桂酯鈉（SLS）較佳地可被用來作為助溶劑。
依據本發明的藥學組合製劑可以進一步包含選自於以下所構成之群組的成分：氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類、瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類及它們的其組合。
依據本發明的藥學組合製劑可以包含氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類作為第三活性成分。氨氯地平之藥學上可接受的鹽類的實例包括，但不需受限於：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯磺酸鹽以及樟腦磺酸鹽，較佳地，氨氯地平苯磺酸鹽與氨氯地平樟腦磺酸鹽。此外，本發明的氨氯地平包括氨氯地平消旋物與（S）-氨氯地平。氨氯地平係藉由阻斷鈣通道而被用來治療心血管疾病，諸如心絞痛、高血壓及充血性心臟衰竭。氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類之每日劑量為5 mg至20 mg。
依據本發明的藥學組合製劑包含瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類作為第四活性成分。瑞舒伐他汀之藥學上可接受的鹽類的實例包括，但不限於：鈣鹽、鎂鹽、鍶鹽等，以及較佳地，瑞舒伐他汀鈣鹽。瑞舒伐他汀係藉由抑制HMG-CoA還原酶（其對於膽固醇的合成是不可或缺的），從而降低血液LDL膽固醇位準，同時增加HDL膽固醇位準，而有助於治療血脂異常。瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類之每日劑量為10 mg至20 mg。
依澤替米貝係呈實體上分別與瑞舒伐他汀、氨氯地平及洛沙坦分離的狀態而存在。其中，實體上分離的狀態係依循上面的描述。如果該藥學組合製劑包含依澤替米貝、瑞舒伐他汀、氨氯地平及洛沙坦所有全部作為活性成分，該藥學組合製劑可以呈一雙層片劑的形式而存在，該雙層片劑係由下列所組成：一第一層，其包含依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類、瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類；以及一第二層，其包含洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類。在該第一層中的依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類係呈顆粒形式而與瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類混合存在。在該第二層中的洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類係呈顆粒形式而存在。在該雙層片劑中的第一層和第二層可以包含一或更多選自於以下所構成之群組的藥學上可接受的添加劑：賦形劑、黏合劑及崩散劑。
本發明提供一種製備一藥學組合製劑的方法，該藥學組合製劑包含依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類與洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類。
依據本發明之製備藥學組合製劑的方法包括以下步驟：i）生成一包含依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類之依澤替米貝顆粒；ii）生成一包含洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類之洛沙坦顆粒；以及iii）控制依澤替米貝或洛沙坦的溶離量。步驟iii）是依據上述標準來控制依澤替米貝或洛沙坦的溶離量，並且依澤替米貝或洛沙坦的溶離量可以藉由添加劑的使用、顆粒或製劑的形式以及類似者而被控制。該製備方法的細節藉由上述詳細說明與下面實施例來做補充。
在下文中，較佳實施例將被提供以有助於瞭解本發明，但是下面實施例被提供並非為了限制本發明而是要促進對本發明的瞭解。實施例 實施例1 ：包含依澤替米貝與洛沙坦的雙層片劑的製備
一種包含依澤替米貝與洛沙坦作為活性成分的包衣雙層片劑(coated bilayer tablet)係依據下面表1中所示組成而被製備。
特別地，依澤替米貝與乳糖水合物、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硫酸月桂酯鈉一起被放置於一流體化床造粒機中，並予以混合歷時3分鐘。一黏合劑溶液(其中聚乙烯吡咯烷酮被溶解在水中)被加入，並且輸送泵被設定在2 rpm並被結合以進行造粒歷時約50分鐘。所生成的產物在45℃下於一流體化床乾燥器中被乾燥，並且接著經由0.6 mm的篩孔尺寸而被篩分，俾以產生依澤替米貝顆粒。此時，依澤替米貝顆粒具有以重量計為5%之含量的具有直徑大於250 μm之顆粒。
洛沙坦鉀與乳糖水合物、微晶纖維素及交聯聚乙烯吡咯烷酮一起被放置於一混合器中，並予以混合歷時20分鐘。所生成的產物係使用一軋輥壓縮機（TF-1-A60，Freund vector），在油壓為2 MPa、進料器速度為5 rpm、軋輥速度為1 rpm的條件下被壓製以形成薄片，並且接著洛沙坦顆粒係藉由通過0.8 mm的篩孔尺寸之篩分而被製備。此時，洛沙坦顆粒具有以重量計為45%之含量的具有直徑大於250 μm之顆粒，以及具有以重量計為20%之含量的具有直徑大於500 μm之顆粒。
硬脂酸鎂被添加到依澤替米貝顆粒中並在一混合器中進一步被混合歷時5分鐘，俾以製備雙層片劑的上層混合物。此外，硬脂酸鎂被添加到洛沙坦顆粒中並在一混合器中進一步被混合歷時5分鐘，俾以製備雙層片劑的下層混合物。該上層混合物與該下層混合物係使用一壓片機（Autotab-200TR，ichihashi seiki）而被加壓，俾以製備一具有硬度約為12 kp的雙層片劑。
該雙層片劑係依據下面表1中所示包衣層處方，使用一包衣機（SFC-30F，Sejong）而被包衣。實施例2 ：包含依澤替米貝與洛沙坦的雙層片劑的製備
一種包含依澤替米貝與洛沙坦作為活性成分的包衣雙層片劑係以與實施例1相同的方式，依據下面表1中所示組成而被製備。實施例3 ：含有包含依澤替米貝與洛沙坦的迷你片劑之膠囊的製備
一種含有包衣迷你片劑(各個包含依澤替米貝和洛沙坦作為活性成分)的膠囊係依據下面表1中所示組成而被製備。
特別地，依澤替米貝顆粒和洛沙坦顆粒係以與實施例1相同的方式而被製備。含有洛沙坦的迷你片劑（303 mg/30T）與含有依澤替米貝的迷你片劑（157 mg/10T）(它們具有直徑為2 mm及硬度約為1.5 kp)係使用一壓片機而分別從各個顆粒被製備出來。含有洛沙坦的迷你片劑與含有依澤替米貝的迷你片劑係依據表1中所示包衣層處方，使用一流體化床包衣機而分別被包衣並且被充填至尺寸為0的硬膠囊中。實施例4 ：包含依澤替米貝、瑞舒伐他汀、氨氯地平及洛沙坦的雙層片劑的製備
一種包含依澤替米貝、瑞舒伐他汀、氨氯地平及洛沙坦作為活性成分的包衣雙層片劑係依據下面表1中所示組成而被製備。
特別地，洛沙坦顆粒係以與實施例1相同的方式而被製備，並且硬脂酸鎂與該洛沙坦顆粒相混合，俾以製備一上層混合物。
此外，依澤替米貝顆粒係以與實施例1相同的方式而被製備，並且接著該依澤替米貝顆粒與一具有如表1的混合部分中所述組成的混合物一起被置於一混合器中並予以混合歷時15分鐘。之後，硬脂酸鎂被加入其中並在一混合器中進一步被混合歷時5分鐘，俾以製備一下層混合物。該上層混合物與該下層混合物係使用一壓片機而被加壓，俾以製備一具有硬度約為20 kp的雙層片劑。
該雙層片劑係依據下面表1中所示包衣層處方，使用一包衣機而被包衣。
依據實施例1至4的藥學組合製劑的特定組成被顯示於下面表1中。 表1
分類 成分 實施例 1 (mg/T) 實施例 2 (mg/T) 實施例 3 (mg/C) 實施例 4 (mg/T)
洛沙坦顆粒 洛沙坦鉀 (如同洛沙坦) 100.0 (91.5) 100.0 (91.5) 100.0 (91.5) - 100.0 (91.5)
微晶纖維素 (Avicel PH101) 125.0 120.0 125.0 - 125.0
乳糖水合物(#200) 60.0 60.0 60.0 - 60.0
交聯聚乙烯吡咯烷酮 (XL-10) 15.0 20.0 15.0 - 15.0
後混合物 硬脂酸鎂 3.0 3.0 3.0 - 3.0
總 質量 303.0 303.0 303.0 - 303.0
依澤替米貝顆粒 依澤替米貝 10.0 10.0 - 10.0 10.0
微晶纖維素 (Avicel PH101) 90.0 90.0 - 90.0 90.0
乳糖水合物(#200) 35.0 35.0 - 35.0 35.0
交聯羧甲基纖維素鈉 15.0 15.0 - 15.0 15.0
硫酸月桂酯鈉 2.0 2.0 - 2.0 2.0
聚乙烯吡咯烷酮 (k-30) 5.0 5.0 - 5.0 5.0
純化水* (70.0) (70.0) - (70.0) (70.0)
後混合物 硬脂酸鎂 2.0 2.0 - 2.0 -
總 質量 159.0 159.0 - 159.0 157.0
混合部分 氨氯地平苯磺酸鹽(Amlodipine besylate) (如同氨氯地平) - - - - 6.94 (5.0)
瑞舒伐他汀鈣 (如同瑞舒伐他汀) - - - - 20.8 (20.0)
甘露醇(SD200) - - - - 120.0
乳糖水合物 (supertab) - - - - 120.0
微晶纖維素 (Avicel PH101) - - - - 30.0
交聯聚乙烯吡咯烷酮 (XL-10) - - - - 24.0
硬脂酸鎂 - - - - 4.0
未包衣之片劑的總 質量 462.0 462.0 303.0 159.0 785.74
包衣層 羥丙基纖維素 6.4 6.4 4.3 10.9 2.1
聚乙二醇 0.9 0.9 0.6 1.6 0.3
滑石 0.2 0.2 0.2 0.4 0.1
氧化鈦 0.9 0.9 0.6 1.5 0.3
赤鐵氧化物 0.4 0.4 0.2 0.6 0.1
純化水* (80.6) (80.6) (52.8) (137.0) (27.7)
包衣片劑的總 質量 470.8 470.8 308.9 161.9 470.8
* 在此過程中純化水被移除。比較例1 ：包含依澤替米貝的片劑的製備
一種包含依澤替米貝作為活性成分的包衣片劑係依據下面表2中所示組成而被製備。
特別地，一種包含依澤替米貝顆粒的混合物係以與實施例1相同的方式而被製備，並且使用一壓片機而被加壓，俾以製備一具有硬度約為7 kp的片劑。
該片劑係依據下面表2中所示包衣層處方，使用一包衣機而被包衣。比較例2 ：包含依澤替米貝迷你片劑與洛沙坦顆粒之膠囊的製備
一種包含有在實施例1中所獲得的洛沙坦顆粒與在實施例3中所獲得的依澤替米貝的包衣迷你片劑（157 mg/10T）被充填至尺寸為0的硬膠囊中。比較例3 與4 ：包含依澤替米貝與洛沙坦的雙層片劑的製備
一種包含依澤替米貝與洛沙坦作為活性成分的包衣雙層片劑係以與實施例1相同的方式，依據下面表2中所示組成而被製備。
依據比較例1、3及4的藥學組合製劑的特定組成被顯示在下面表2中。 表2
分類 成分 比較例 1 (mg/T) 比較例 3 (mg/T) 比較例 4 (mg/T)
洛沙坦顆粒 洛沙坦鉀 (如同洛沙坦) - 100.0 (91.5) 100.0 (91.5)
微晶纖維素 (Avicel PH101) - 110.0 95.0
乳糖水合物(#200) - 60.0 60.0
交聯聚乙烯吡咯烷酮 (XL-10) - 30.0 45.0
後混合物 硬脂酸鎂 - 3.0 3.0
總 質量 - 303.0 303.0
依澤替米貝顆粒 依澤替米貝 10.0 10.0 10.0
微晶纖維素 (Avicel PH101) 90.0 90.0 90.0
乳糖水合物(#200) 35.0 35.0 35.0
交聯羧甲基纖維素鈉 15.0 15.0 15.0
硫酸月桂酯鈉 2.0 2.0 2.0
聚乙烯吡咯烷酮 (k-30) 5.0 5.0 5.0
純化水* (70.0) (70.0) (70.0)
後混合物 硬脂酸鎂 2.0 2.0 2.0
總 質量 159.0 159.0 159.0
未包衣之片劑的總 質量 159.0 462.0 462.0
包衣層 羥丙基纖維素 2.2 6.4 6.4
聚乙二醇 0.3 0.9 0.9
滑石 0.1 0.2 0.2
氧化鈦 0.3 0.9 0.9
赤鐵氧化物 0.1 0.4 0.4
純化水* (27.7) (80.6) (80.6)
包衣片劑的總 質量 162.0 470.8 470.8
* 在此過程中純化水被移除。測試例 測試例 1： 溶離試驗
在下面的溶離條件與分析條件之下，依據實施例1至4與比較例1至4的片劑或膠囊中依澤替米貝與洛沙坦的溶離率分別被測量，並且結果被顯示於圖1至7中。 〈溶離條件〉
溶離介質：取兩個片劑或兩顆膠囊（20 mg的依澤替米貝，183 mg的洛沙坦）並在500 mL的下列溶液中來測試。 -pH 1.2：不含酵素的模擬胃液USP -pH 4.5：乙酸緩衝液USP -pH 6.8：不含酵素的模擬腸液USP 設備：槳式法，50±2 rpm 溫度：37±0.5°C 溶離時間：5、10、15、30、45、60分鐘 （在45分鐘後，槳葉速度被更改為150 rpm並攪拌歷時15分鐘，並且接著在60分鐘時取出溶離介質。） 〈分析條件〉
管柱：一具有內徑為4.6 mm與長度為15cm的不銹鋼管被填充以3 μm的十八烷基甲矽烷基化矽膠，以供用於液相層析法。 移動相：* 9 mM己烷磺酸鈉/0.13%（v/v）磷酸：乙腈（52：48，v/v）
（* 9 mM己烷磺酸鈉/0.13%（v/v）磷酸：1.86 g的己烷磺酸鈉（1-己烷磺酸鈉一水合物）被放入1 L的燒瓶中並小心地加入1.3 mL磷酸。純化水被加入其中，並且將它們溶解、稀釋及充分混合。 檢測器：紫外線吸收分光光度計（測量波長254 nm） 流速：1.3 mL/min 注入體積：10 μL 管柱溫度：45°C
圖1顯示在依據實施例1的片劑中依澤替米貝隨pH的溶離結果。依據圖1，已被證實的是，當依據實施例1的片劑被溶解在pH 1.2與pH 6.8時，主要成分的溶離量被維持，而當該片劑被溶解在pH 4.5（其係介於pH 1.2與pH 6.8之間）歷時約10分鐘時，主要成分的溶離量在達到最大值後逐漸減少而維持在低於該最大值。
圖2與3顯示在依據實施例1與比較例1的片劑以及依據實施例3與比較例2的膠囊中依澤替米貝與洛沙坦於pH 4.5下之溶離結果。首先，依據實施例1之包含依澤替米貝和洛沙坦的片劑與依據比較例1之僅包含以相同方式製備的依澤替米貝而不含洛沙坦的的片劑的溶離態樣被拿來作比較。依據圖2，已被證實的是，就依據比較例1不包含洛沙坦的片劑而言，依澤替米貝在pH 4.5的溶離量被維持在最大值。依澤替米貝是一種難溶性藥物並且已知在不含表面活性劑的溶離介質中會展現低溶解度，但是在溶離後依澤替米貝再次沉積被認為是不尋常的現象，並且可以確定這是因為洛沙坦影響了依澤替米貝的溶離與飽和溶解度。
隨後，儘管以相同方式製備的依澤替米貝被包括在內，但是依據實施例3之藉由包括呈包衣迷你片劑形式的洛沙坦而具有受控制的溶離率的膠囊與依據比較例2之藉由包括呈顆粒形式的洛沙坦而具有快速溶離的膠囊仍被拿來作比較。依據圖2與圖3，已被證實的是，如同在依據比較例2的膠囊中，當洛沙坦的溶離是快速的，依澤替米貝的初始溶離率與飽和溶解度會是低的。經由這些結果，已確定的是，如同在先前依據實施例1的片劑與依據比較例1的片劑之比較，洛沙坦會影響依澤替米貝的溶離態樣。
圖4與圖5顯示在依據實施例1與2的片劑以及依據比較例3與4的片劑中依澤替米貝與洛沙坦於pH 4.5下的溶離結果。依據實施例1與2的片劑以及依據比較例3與4的片劑在洛沙坦層中崩散劑的數量上係各自不相同。已被證實的是，如同在依據實施例1與2的片劑中，若崩散劑係分別呈15 mg與20 mg之數量而被包含在洛沙坦層中，洛沙坦與依澤替米貝的溶離態樣會有類似表現。反之，已被證實的是，如同在依據比較例3與4的片劑中，若崩散劑係分別呈30 mg與45 mg之數量而被包含在洛沙坦層中，與依據實施例1與2的片劑相較之下，洛沙坦的溶離率被增加，但是依澤替米貝的最大溶離量是少的。
圖6與圖7顯示在依據實施例1與4的片劑中依澤替米貝與洛沙坦於pH 4.5下的溶離結果。依據圖6與圖7，已被證實的是，如同在依據實施例4的片劑中，即使氨氯地平和瑞舒伐他汀與依澤替米貝顆粒相混合，與依據實施例1的片劑相較之下，依澤替米貝的最大溶離量並沒有顯著差異。經由這些結果，已確定的是，依澤替米貝的溶離態樣直接受到洛沙坦的影響，而非受到氨氯地平與瑞舒伐他汀的影響。測試例 2 ： 依澤替米貝的 藥物動力學 評估
針對實施例1、比較例1及比較例3的組成物，依澤替米貝的藥物動力學參數在米格魯犬(beagle dog)中被評估。18隻米格魯犬（雄性，20個月大，12±2 kg）被隨機分成三組，並且每組對六隻米格魯犬進行3向交叉研究。各組米格魯犬在分別被口服投予實施例1、比較例1及比較例3的前一天，被預禁食歷時14小時，並接著強迫給予40 mL的水。在口服投藥之前（第0小時）與在口服投藥之後的第0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10及24小時，採血係藉由從頭靜脈中將2 mL的血液採集到一含有抗凝劑（1,000 IU/mL，肝素5 μL）的管中而被執行。血液樣品被離心（12,000 rpm，2分鐘，微量離心管(Eppendrof)）以分離血漿，並保存在-20°C的冷凍庫中。
為了進行分析，15 μL的β-葡萄醣醛酸酶（Helix pomatia）被添加到100 μL的血漿中並予以混合歷時30秒。100 μL的蒸餾水被加入其中並予以混合歷時30秒，並接著在50°C下反應歷時1小時。在酵素反應歷時1小時之後，15 μL的內標準溶液（Ezetimibe-d4，50 ppb）被加入血漿中並予以混合歷時30秒。1 mL的甲基三級丁基醚（MTBE）被加入其中並予以混合歷時10分鐘，並接著予以離心（15,000 rpm，3分鐘）。取出上清液並使用45℃的氮氣蒸發器予以蒸發。殘留物被再溶解於1 mL的50% ACN中，並接著使用液相層析-質譜法（LC-MS）來分析。 〈分析條件〉 使用的設備：Xevo TQ-S（Waters） 電離模式：[M-H] +（負） 管柱：CHS C18（2.1 * 150 mm，1.8 μm，Waters） 管柱溫度：35°C 移動相：ACN/2 mM醋酸銨=70/30（v/v） 流速：0.18 mL/min 注入體積：5 μL
結果被顯示於下面表3中，以及圖8顯示在線性標度上依澤替米貝的算術平均血漿濃度（ng/ml）相對於時間（hr）的記錄。 表3
  依澤替米貝的 藥物動力學 評估
參數 實施例 1 (T1) 比較例 3 (T2) 比較例 1 (R) T1/R T2/R
AUCO-24 (ng·hr/mL) 347.01 ± 109.51 299.81 ± 115.12 360.62 ± 148.25 0.962 0.831
Cmax (ng/mL) 87.68 ± 47.29 78.74 ± 50.94 86.79 ± 44.15 1.010 0.907
如表3與圖8所示，已被證實的是，與依據比較例1的片劑相較之下，依據實施例1的片劑具有落在AUC與Cmax的±10％之內的等效位準，但是依據比較例3的片劑卻具有接近下限標準的不等位準。
綜合測試例1與2的結果，依澤替米貝的溶離態樣依據洛沙坦的溶離率而有所改變，且從而在藥物動力學參數上的變化已被證實。因此，已被證實的是，在開發一種包含依澤替米貝和洛沙坦的藥學組合製劑時，洛沙坦的溶離率應被控制在pH 4.5。
應當瞭解的是，本發明的所有簡單修飾與變化都落在本發明的範疇內，並且本發明所要保護的特定範疇將由隨文檢附的申請專利範圍來作界定。
圖1是顯示在依據實施例1的片劑中依澤替米貝隨pH（pH 1.2、4.5及6.8）之溶離結果的圖。 圖2是顯示在依據實施例1與比較例1的片劑以及依據實施例3與比較例2的膠囊中依澤替米貝於pH 4.5下之溶離結果的圖。 圖3是顯示在依據實施例1與比較例1的片劑以及依據實施例3與比較例2的膠囊中洛沙坦於pH 4.5下之溶離結果的圖。 圖4是顯示在依據實施例1與2的片劑以及依據比較例3與4的片劑中依澤替米貝於pH 4.5下之溶離結果的圖。 圖5是顯示在依據實施例1與2的片劑以及依據比較例3與4的片劑中洛沙坦於pH 4.5下之溶離結果的圖。 圖6是顯示在依據實施例1與4的片劑中依澤替米貝於pH 4.5下之溶離結果的圖。 圖7是顯示在依據實施例1與4的片劑中洛沙坦於pH 4.5下之溶離結果的圖。 圖8是顯示在依據實施例1及比較例1與3的片劑中依澤替米貝之血漿濃度態樣的圖。

Claims (15)

  1. 一種藥學組合製劑，其包含： 依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類，以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類， 其中當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,700 μg或更少，以及依澤替米貝的溶離量為270 μg或更多。
  2. 如請求項1之藥學組合製劑，其中就包含有20 mg的依澤替米貝及183 mg的洛沙坦之藥學組合製劑而言，依據美國藥典，所述溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中是在37°C的溫度以及在500 mL的乙酸鹽緩衝液中、50 rpm之槳式法的條件下被進行。
  3. 如請求項1之藥學組合製劑，其中當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,200 μg或更少，以及依澤替米貝的溶離量為300 μg或更多。
  4. 如請求項1之藥學組合製劑，其中依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類係實體上彼此相互分離。
  5. 如請求項4之藥學組合製劑，其中依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類係各自呈一顆粒形式而存在。
  6. 如請求項5之藥學組合製劑，其中包含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類之顆粒具有以重量計為15%或更少之含量的具有直徑大於250 μm之顆粒。
  7. 如請求項5之藥學組合製劑，其中包含有洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類之顆粒具有以重量計為35至55%之含量的具有直徑大於250 μm之顆粒，以及具有以重量計為10至30%之含量的具有直徑大於500 μm之顆粒。
  8. 如請求項1之藥學組合製劑，其中該藥學組合製劑包含5至10 mg的依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類，它是被轉化為依澤替米貝游離酸的形式，並且包含40至100 mg的洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類，它是被轉化為洛沙坦游離酸的形式。
  9. 如請求項5之藥學組合製劑，其中包含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類之顆粒進一步包含一助溶劑。
  10. 如請求項9之藥學組合製劑，其中該助溶劑是硫酸月桂酯鈉。
  11. 如請求項9之藥學組合製劑，其中以100重量份的依澤替米貝為基礎，該助溶劑係呈5至50重量份之數量而被包含在該含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類之顆粒中。
  12. 如請求項5之藥學組合製劑，其中以100重量份的洛沙坦為基礎，該包含有洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類之顆粒進一步包含1至30重量份的崩散劑。
  13. 如請求項1之藥學組合製劑，其中該藥學組合製劑係呈一雙層片劑的形式而存在，該雙層片劑係由下列所組成： 一包含有依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類的第一層；以及 一包含有洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類的第二層。
  14. 一種具有一雙層片劑之形式的藥學組合製劑，其係由下列所組成： 一第一層，其包含依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類、氨氯地平或其藥學上可接受的鹽類以及瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類；以及 一第二層，其包含洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類， 其中當該藥學組合製劑被溶解於一具有pH值為4.0至5.0的溶液中歷時10分鐘時，洛沙坦的溶離量為5,700 μg或更少，以及依澤替米貝的溶離量為270 μg或更多。
  15. 如請求項14之藥學組合製劑，其中依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類係呈一顆粒形式而被包含在該第一層中，以及洛沙坦或其藥學上可接受的鹽類係呈一顆粒形式而被包含在該第二層中。
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