CN106237334B - 一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及其用途 - Google Patents

一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及其用途，该复合物由血管紧张素受体拮抗剂和米力农组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和米力农作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。

Description

一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及其用途
技术领域
本发明属于治疗心血管系统疾病的药物领域，特别涉及一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及其用途。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。
据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5％～2.0％，65岁以上可达6％～10％，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍。心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。心衰分为急性心衰和慢性心衰。
急性心力衰竭(急性心衰)临床上以急性左心衰竭最为常见，急性右心衰竭则较少见。急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心原性休克的临床综合征。急性右心衰竭是指某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重，从而引起右心排血量急剧减低的临床综合征。急性心衰可以突然起病或在原有慢性心衰基础上急性加重，大多数表现为收缩性心衰，也可以表现为舒张性心衰；发病前患者多数合并有器质性心血管疾病。对于在慢性心衰基础上发生的急性心衰，经治疗后病情稳定，不应再称为急性心衰。急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗。
根据《急性心力衰竭诊断和治疗指南》，正性肌力药物(包括但不限于磷酸二酯酶抑制剂、米力农、儿茶酚胺类、洋地黄类等。优选的磷酸二酯酶抑制剂包括但不限于氨力农、米力农、奥普力农等；优选的儿茶酚胺类包括但不限于多巴胺、多巴酚丁胺；优选的洋地黄类包括但不限于地高辛、西地兰、毒毛旋花子甙K等)适用于地心排血量综合征，如伴症状性低血压或CO降低伴有循环淤血的患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。对急性心衰的药物治疗，磷酸二酯酶抑制剂(Ⅱb类，C级)首选米力农，首剂25-50ug/kg静脉注射(大于10min)，继以0.25-0.50ug ug/kg.min静脉滴注。常见不良反应有低血压和心律失常。
根据《成人心力衰竭诊断与治疗更新指南-ACC/AHA》，当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用静脉正性肌力药物(如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农)。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。
慢性心衰(CHF)的治疗在20世纪90年代以来已有了非常值得注意的转变：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。
米力农是一种常用的治疗心衰的药物在临床上可用于治疗重症充血性心衰或洋地黄中毒的心衰患者。但是对慢性心衰的治疗效果比较差。此外，米力农的溶解性比较差，导致其生物利用度低。
高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”，大多数高血压病因不明，为原发性高血压，患者大约占95％以上；继发性高血压多为继于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压，常用的抗高血压药有：血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等。
血管紧张素受体拮抗剂包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦、依利沙坦等。该类药物具有明显的降低血压作用，同时近年来也用于抗心衰。其中替米沙坦的应用最为广泛。
但是，目前对于心衰和高血压的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状和高血压的同时具有不可避免的毒副作用。并且单一药物的指令很容易出现耐受性，为了更有效地治疗心衰和高血压，现有技术研制出了一些复合物，例如CN1816533公开的包含缬沙坦的药物复合物，其含有缬沙坦和正性肌力药，该药物复合物主要用于治疗心衰，但是现有技术公开的缬沙坦和正性肌力药不具有抗高血压的功效，并且缬沙坦和正性肌力药组成的复合物没有确定的晶型结构，导致缬沙坦和正性肌力药组成的复合物性质不稳定。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物，该复合物主要由血管紧张素受体拮抗剂和米力农组成，该复合物同时具有抗高血压和抗心衰的效果。
本发明提供一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物，该复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和米力农，所述血管紧张素受体拮抗剂和米力农的摩尔比为1:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦。
进一步的改进，血管紧张素受体拮抗剂为替米沙坦或缬沙坦。
进一步的改进，所述复合物还包括依折麦布，所述血管紧张素受体拮抗剂、米力农和依折麦布的摩尔比为1:1:0.5。
本发明通过由血管紧张素受体拮抗剂、米力农和依折麦布组成的复合物不但对心衰和高血压具有显著的治疗效果，同时还对高血脂症具有很好的疗效。
进一步的改进，血管紧张素受体拮抗剂和米力农通过氢键结合连接。
进一步的改进，上述复合物为共结晶单元，所述共结晶单元是由1mol替米沙坦和1mol米力农通过氢键作用形成的，所述共结晶单元以2θ表示的X-射线衍射在5.2°、6.4°、8.3°、10.7°、13.5°、15.8°、17.9°、21.4°、25.6°和30.2°处有特征峰。
本发明另一方面提供了共结晶单元的制备方法，该方法包括如下步骤：
S1：取1mol替米沙坦，加入20-35mL体积比为7.5:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，加热至50-55℃，搅拌使替米沙坦全部溶解，制得替米沙坦溶液；
S2：取1mol米力农，加入10-15mL无水乙醇，加热到70℃，搅拌使米力农全部溶解，保温5min，滴加步骤S1制得的替米沙坦溶液，滴加的速率为35-40滴/min，滴毕，将温度慢慢降低至室温，温度降低速率为4.5℃/min，降至室温，冰浴下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
本发明另一方面提供一种胶囊剂，该胶囊剂包括本发明所述的复合物和辅料，其中复合物和辅料的重量份数比为1:2-4，所述辅料包括重量份数为2-4.8份的辛烯基琥珀酸淀粉钠、5-10份的异丙基棕榈酸酯和1.5-3份的微晶纤维素，所述辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素与血管紧张素受体拮抗剂形成微球。
本发明通过在胶囊剂中加入辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和磺基丁二酸钠二辛脂的混合物，可与血管紧张素受体拮抗剂形成微球，进一步延长胶囊剂的作用时间，延长疗效，另一方面作为填充剂，还可提高胶囊剂的稳定性，并且还能促进复合物的吸收。
进一步的改进，本发明提供了微球的制备方法，该方法包括如下步骤：将血管紧张素受体拮抗剂和辛烯基琥珀酸淀粉钠，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15-25μm的微球。
进一步的改进，辅料还包括重量份数为0.5-1份的乳酸乙酯、1-3份的海藻酸丙二醇酯和0.2-0.5份的硫酸镁。
通过在胶囊剂中加入乳酸乙酯、海藻酸丙二醇酯和硫酸镁的混合物，提高了胶囊剂的崩解时限，使得胶囊剂能够在10min内全部崩解。
进一步的改进，所述胶囊剂还包括胶囊壳，所述复合物和辅料均填充在胶囊壳内，所述胶囊壳主要由如下重量份的成分制备而成：重量份为5-10份的二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、1-3份二缩水甘油醚和2-6份的甘油山萮酸酯。
本发明的胶囊壳是通过如下方法制备得到的：将重量份数为5-10份的水加热至75℃，搅拌下加入甘油山萮酸酯，继续搅拌，加入二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺和二缩水甘油醚，搅拌均匀，真空脱气，制得胶囊壳。
本发明采用由二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二缩水甘油醚和甘油山萮酸酯制备的胶囊壳能够显著提高胶囊内复合物和辅料的稳定性，从而进一步提高整个胶囊的稳定性。
本发明另一方面提供了该复合物的用途，其在制备用于治疗心衰、高血压和高血脂的药物中的应用。
本发明的有益效果在于，本发明提供一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及其用途，该复合物可用于治疗高血压和心衰；本发明的复合物由血管紧张素受体拮抗剂和米力农组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和米力农作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。
附图说明
图1为共结晶单元的X-射线衍射图；
图2为4组大鼠服用复合物的平均药时曲线图。
具体实施例方式
实施例1一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物包括1mol的替米沙坦和1mol的米力农。
实施例2一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物包括1mol的厄贝沙坦和1mol的米力农。
实施例3一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物包括1mol的缬沙坦和1mol的米力农。
实施例4一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物包括1mol的坎地沙坦和1mol的米力农。
实施例5一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物包括1mol的依普罗沙坦和2mol的米力农。
实施例6一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物包括1mol的缬沙坦、1mol的米力农和0.5mol依折麦布。
实施例7一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物包括1mol的替米沙坦、1mol的米力农和0.5mol依折麦布。
实施例8一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物为共结晶单元，所述共结晶单元是由1mol替米沙坦和1mol米力农通过氢键作用形成的，所述共结晶单元以2θ表示的X-射线衍射在5.2°、6.4°、8.3°、10.7°、13.5°、15.8°、17.9°、21.4°、25.6°和30.2°处有特征峰，如图1所示，以上各特征峰的相对强度如下所示：
实施例9一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物
该复合物为共结晶单元，所述共结晶单元是由1mol替米沙坦和1mol米力农通过氢键作用形成的，所述共结晶单元以2θ表示的X-射线衍射在5.2°、6.4°、8.3°、10.7°、13.5°、15.8°、17.9°、21.4°、25.6°和30.2°处有特征峰；
该复合物的制备方法为：
S1：取1mol替米沙坦，加入20-35mL体积比为7.5:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，加热至50-55℃，搅拌使替米沙坦全部溶解，制得替米沙坦溶液；
S2：取1mol米力农，加入10-15mL无水乙醇，加热到70℃，搅拌使米力农全部溶解，保温5min，滴加步骤S1制得的替米沙坦溶液，滴加的速率为35-40滴/min，滴毕，将温度慢慢降低至室温，温度降低速率为4.5℃/min，降至室温，冰浴下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
实施例10胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照常规的方法制备。
实施例11胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素与血管紧张素受体拮抗剂形成微球；
所述胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例12胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素与血管紧张素受体拮抗剂形成微球；
微球的制备方法包括如下步骤：将血管紧张素受体拮抗剂和辛烯基琥珀酸淀粉钠，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15μm的微球；
胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例13胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素与血管紧张素受体拮抗剂形成微球；
微球的制备方法包括如下步骤：将血管紧张素受体拮抗剂和辛烯基琥珀酸淀粉钠，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15μm的微球；
胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例14胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素与血管紧张素受体拮抗剂形成微球；
微球的制备方法包括如下步骤：将血管紧张素受体拮抗剂和辛烯基琥珀酸淀粉钠，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15μm的微球；
胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例15胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素与血管紧张素受体拮抗剂形成微球；
微球的制备方法包括如下步骤：将血管紧张素受体拮抗剂和辛烯基琥珀酸淀粉钠，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；将分散液用磁力搅拌器在1000r·min-1，5℃下搅拌，制得混悬液；将异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；将混悬液加入油相中，在1000r·min-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15μm的微球；
胶囊剂按照常规的方法制备。
对比例1一种替米沙坦和米力农的复合物
该复合物包括1mol的替米沙坦和1mol的多巴胺。
对照例1胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
实施例1的复合物 10g
异丙基棕榈酸酯 12g
微晶纤维素 3.6g
按照常规的方法制备。
对照例2胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照常规的方法制备。
稳定性实验
将实施例1、实施例8和实施例9的复合物分别置于40℃，相对湿度(RH)75％以上条件下，观察复合物的外观、替米沙坦含量(标示量)和复合物的含水率，分别于检测的0天、15天和30天记录检测结果，如表1所示。
表1各实施例稳定性结果
从表1中可以看出，本发明实施例1提供的复合物在高温高湿的条件下放置一段时候后，容易吸潮，并且替米沙坦的含量显著降低，但是本发明实施例8和9提供的复合物长时间保存后，水分含量和替米沙坦的含量没有明显变化，从外观来看，本发明实施例1的复合物表面出现了斑点，而实施例8和9的复合物外观没有变化；表明本发明提供的共结晶单元性质稳定。
对实施例8和实施例9提供的复合物的稳定性进行音响因素的考察，考察条件为高温(60±2℃)、强度照射(4500Lx±500Lx)、高湿(92.5％，RH)，考察指标为外观，替米沙坦含量及复合物含水率，如表2所示。
表2各实施例影响因素稳定性结果
从表2中可以看出本发明提供的共结晶单元在高温、高湿和强光照射下性质均稳定。
药代动力学实验
通过LC/MS/MS对实施例1、实施例8和实施例9的复合物进行药代动力学测试，方法如下：
选择体重为200g的3只大鼠作为实验动物，分别标记为实验1组、实验2组和实验3组，各组均禁食1天，然后实验1-3组的大鼠分别灌胃实施例1、实施例8和实施例9的复合物，各组的给药剂量为1mg。
各组于给药0、5min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h于后肢静脉取血2mL，置于涂有肝素的离心管中，立即于15000rmp条件下，离心5min，吸取上层血浆，精密取血浆样品100μL，置于试管中，加入内标溶液(3ng/mL的联苯乙酸溶液)100μL，加入乙腈400μL，10μL甲酸溶液，涡流混合1min，离心10min(15000rmp)，涡流混合，取20μL进行LC/MS/MS分析，测定各组大鼠服用复合物的平均药时曲线，结果如图2所示。
从图2中可以看出，实施例8和实施例9提供的复合物的Cmax是实施例1的2.53倍和2.84倍，并且实施例8和实施例9的复合物的AUC分别为实施例1的2倍以上，并且实施例9提供的复合物的Cmax和AUC均比实施例8大，由此得出，本发明实施例8和9提供的复合物的生物利用度高于实施例1，并且实施例9提供的复合物的生物利用度高于实施例8。
抗心衰实验
(一)复合物对犬急性心力衰竭的治疗作用
1.材料
动物--健康成年犬体重12.5～13.5kg，戊巴比妥钠(Sigma，进口分装，规格：25g)；仪器美国BIC16导生理记录仪(美国BIC公司生产)；电磁流量计(MFV-3200型)：日本光电公司生产。
2.实验方法与结果
将犬随机分为NS组(等容量溶剂)，给药1-9组，替米沙坦组、米力农组和对照组，给药1-9组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-9的复合物，替米沙坦组、米力农组和对照组分别灌胃给药1.0mg/kg替米沙坦、米力农和对比例的复合物，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左室压及其压力变化速度(±dp/dtmax)。将Waltan-Brodie应变弓植入左心室前壁，测定心肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指数(CI)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)。各项参数记录与BIC生理记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠(0.5mL/kg·min)，以±dp/dtmax下降到约1000mHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后，各组动物十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。
表3各组复合物对急性心力衰竭犬dP/dt的影响(n＝6)
与NS组比较，pa<0.01，pb<0.05，与对照组相比，pd<0.01，pe<0.05，与给药1组相比，pf<0.01，pg<0.05，pw＞0.05。
表4各组复合物对急性心力衰竭犬心脏作功的影响(n＝6)
与NS组比较，pA<0.01，pB<0.05，与对照组相比，pD<0.01，pE<0.05，与给药1组相比，pF<0.01，pH<0.05，pG＞0.05。
表5各组复合物对心力衰竭犬心输出量的影响(n＝6)
与给药前比较，pM<0.01，pN<0.05，与NS组比较，pM<0.01，pN<0.05，与对照组相比，pK<0.01，pX<0.05，与给药1组相比，pZ<0.01，pY<0.05，pW＞0.05。
从表1、表2和表3中可以看出，与NS组相比，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及替米沙坦与多巴胺的复合物均能够提高心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于替米沙坦与多巴胺的复合物；本发明提供的由替米沙坦和米力农组成的复合物、由替米沙坦、米力农和依折麦布组成的复合物及共结晶单元对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物，并且由替米沙坦、米力农和依折麦布组成的复合物及共结晶单元对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于由替米沙坦和米力农所组成的复合物。
结论：由此得出本发明提供的复合物可用来制备治疗或预防急性心衰的药物，并且疗效好于已有的复合物。
(二)复合物对慢性心衰大鼠的影响
实验方法与结果
大鼠130只，雌雄各半，10只作为正常对照组，120只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每周1次，共6周，第5周时随机分为给药1-9组，替米沙坦组、米力农组和对照组，给药1-9组分别对应灌胃给药2.5mg/kg实施例1-9的复合物，替米沙坦组、米力农组和对照组分别灌胃给药2.5mg/kg替米沙坦、米力农和对比例1的复合物，每组10只，给药21天。20％乌拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1％肝素)，描记血压曲线；再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，心室内压最大下降速度(-dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。另取10只大鼠作为正常对照组，不给予盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。
表6各组复合物对慢性心衰大鼠心功能的影响(n＝10)
与NS组比较，pR<0.01，pT<0.05，与对照组相比，pP<0.01，pS<0.05，与给药1组相比，pV<0.01，pJ<0.05，pU＞0.05。
从表6中可以看出，与NS组相比，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及替米沙坦与多巴胺的复合物均能升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低(与NS组比较，P<0.05)；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物对心衰大鼠LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于替米沙坦与米力农的复合物；本发明提供的由替米沙坦和米力农组成的复合物、由替米沙坦、米力农和依折麦布组成的复合物及共结晶单元对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物，并且由替米沙坦、米力农和依折麦布组成的复合物及共结晶单元对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm升高效果明显好于由替米沙坦和米力农所组成的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗心衰的作用，可以用来制备治疗或预防慢性心衰的药物，并且疗效好于已知的复合物。
抗高血压的实验
1.高血压动物模型：
按照常规的方法建模。
将平均体重109.2±0.8g的4周龄清洁级SHR雄性大鼠建模成高血压模型组，以同周龄清洁级WKY雄性大鼠为正常对照组，平均体重109.4±1.9g。常规饮食，适应性饲养一周后，高血压模型组随机分为模型组、正常对照组、给药1-9组、替米沙坦组和对照组，给药1-9组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-9的复合物，替米沙坦组、米力农组和对照组分别灌胃给药1.0mg/kg替米沙坦、米力农和对比例1的复合物，每组小鼠均按照人体用量的6.3倍给药。各实验组、对照组及阳性对照组于第6周开始分别灌胃1mg/d，正常对照组与模型组给予等体积的PBS，共给药10周。于第18周龄时处死动物。
2.第18周使用尾压法测量大鼠血压。测量时，将大鼠固定在鼠袋中，保持恒温，将感受器置于大鼠尾根部，手动监测大鼠尾部血流脉动，计算每组大鼠的收缩压和舒张压，结果见表7。
表7各组复合物对高血压的治疗效果
与给药前比较，pI＜0.01，pO＜0.05，与模型组比较，pO<0.05，pI<0.01，与对照组比较，pI<0.05，pL＞0.05，与给药1组相比，pL<0.05。
从表7中可以看出，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及替米沙坦与米力农的复合物均能降低高血压大鼠的舒张压和收缩压；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物对高血压大鼠的降压效果与替米沙坦与米力农的复合物相当；本发明提供的由替米沙坦和米力农组成的复合物、由替米沙坦、米力农和依折麦布组成的复合物及共结晶单元对高血压大鼠的降压效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物，并且由替米沙坦、米力农和依折麦布组成的复合物及共结晶单元对高血压大鼠的降压效果好于由替米沙坦和米力农所组成的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗高血压的作用，可以用来制备治疗或预防高血压的药物。
抗高血脂的实验
1.实验材料
1.1药品与试剂
总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)测试盒(南京建成生物工程研究所)；胆酸钠(北京化学试剂公司，批号：69022680)；丙硫氧嘧啶(苏州东瑞制药有限公司，批号：20070712)；其余试剂为均分析纯。
1.2仪器7150型全自动生化分析仪(日本日立公司)。
1.3实验动物
SPF级SD大鼠，45只，雌雄各半，体重160～190g，由广东省医学实验动物中心提供。
2.实验方法
2.1模型的复制
将61只SD大鼠随机分出8只作空白对照，其余53只用于模型的复制。
参照现有方法制备高脂乳剂(胆固醇10％、猪油20％、胆酸钠2％、丙硫氧嘧啶1％、山梨醇甲酯20％、丙二醇20％)，以10mL·kg剂量给药，空白对照组给予生理盐水，每天1次，持续20天，断尾取血，测定其血清TC值，以TC值显著高于空白对照组为模型复制成功，从中选出48只作为高血脂模型大鼠。
2.2分组及给药
除空白对照(等容生理盐水)组，48只高血脂模型大鼠按体重、性别随机分为6组，即模型组(等容生理盐水)、给药1组(给予6g·kg-1实施例1的复合物)、给药2组(给予3mg·kg-1实施例6的复合物)、给药3组(给予6mg·kg-1实施例6的复合物)、给药4组(给予3mg·kg-1实施例7的复合物)、给药5组(给予6mg·kg-1实施例7的复合物)、给药6组(给予6mg·kg-1依折麦布)，连续给药，每天1次，持续20d。2.3指标的测定
眼眶取血，分离血清，TC、TG、LDL-C、HDL-C含量的测定采用氧化酶法。
2.4统计学方法
采用SPsS13.0统计软件包进行统计学分析。多组间比较采用单因素方差分析法，两组间比较采用￡检验。P<0.05表示有显著性差异。3.实验结果
各组对高血脂模型大鼠血脂的结果见表8。
表8各组复合物对高血脂的治疗效果
从表8中可以看出，与模型组比较，pm<0.05，pn<0.01，与给药6组比较，pq<0.01，pk<0.05，pm<0.05。
由此得出本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及具有一定的降血脂效果；本发明提供的由血管紧张素受体拮抗剂、米力农和依折麦布组成的复合物对高血脂大鼠的降脂效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物，并且显著优于依折麦布。
结论：本发明提供的复合物具有治疗高血脂的作用，可以用来制备治疗或预防高血脂的药物。
胶囊剂体外释放度测定实验
胶囊剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。
分别取以上实施例10、对照例1和对照例2的胶囊剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见表9。
表9本发明胶囊剂的溶出度(％)实验结果
从表中可以看出实施例10的胶囊剂在24h内缓慢释放，而对照例1-2的胶囊剂在4h内已全部释放，并且存在着严重的峰谷现象。由此可以得出，在胶囊剂中加入辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素的混合物能够起到缓释的效果。
胶囊剂稳定性实验
1.加速实验
取实施例10、对照例1和对照例2的胶囊剂，均在温度40℃±2℃下，相对湿度为75E±5E的条件下放置6个月，在实验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、气味、主成分含量(标示量E)、水分，结果发现，实施例10的各项指标均无明显变化；而对照例1和对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主成分的标示量显著降低，水分增加。
2.长期实验
取实施例10、对照例1和对照例2的胶囊剂，均在温度25℃±2℃下，相对湿度为60E±10E的条件下放置12个月，在实验期间0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、主成分含量(标示量E)、水分，结果发现，实施例10的各项指标均无明显变化；而对照例1和对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主要成分的含量明显下降，水分增加。
从加速实验和长期实验中可以看出，辛烯基琥珀酸淀粉钠、异丙基棕榈酸酯和微晶纤维素的混合物及特殊胶囊壳可显著提高胶囊剂的稳定性，缺少其中一个成分，或变化其中一个成分，胶囊剂的稳定性下降。
崩解时限效果测定
1.选择由乳酸乙酯、海藻酸丙二醇酯和硫酸镁组成不同的崩解剂，其余的成分与实施例13中的相同；根据中国药典中的规定，测胶囊剂的崩解时限，结果见表10；
表10不同崩解剂对胶囊剂崩解时限的影响
从表中可看出，采用本发明特殊重量份数的乳酸乙酯、海藻酸丙二醇酯和硫酸镁混合物才可显著提高胶囊剂的崩解时限。

Claims (3)

1.一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物，其特征在于，所述复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和米力农，所述血管紧张素受体拮抗剂为替米沙坦，所述复合物为共结晶单元，所述共结晶单元是由1mol替米沙坦和1mol米力农通过氢键作用形成的，所述共结晶单元以2θ表示的X-射线衍射在5.2°、6.4°、8.3°、10.7°、13.5°、15.8°、17.9°、21.4°、25.6°和30.2°处有特征峰。
2.一种权利要求1所述复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S1：取1mol替米沙坦，加入20-35mL体积比为7.5:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，加热至50-55℃，搅拌使替米沙坦全部溶解，制得替米沙坦溶液；
S2：取1mol米力农，加入10-15mL无水乙醇，加热到70℃，搅拌使米力农全部溶解，保温5min，滴加步骤S1制得的替米沙坦溶液，滴加的速率为35-40滴/min，滴毕，将温度慢慢降低至室温，温度降低速率为4.5℃/min，降至室温，冰浴下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
3.一种权利要求1所述的复合物在制备用于治疗心衰、高血压和高血脂的药物中的应用。
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