CN106177960B - 血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途 - Google Patents

血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途，该复合物由血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。

Description

血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途
技术领域
本发明属于治疗心血管系统疾病的药物领域，特别涉及一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。
据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5E～2.0E，65岁以上可达6％～10％，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍。心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。心衰分为急性心衰和慢性心衰。
急性心力衰竭(急性心衰)临床上以急性左心衰竭最为常见，急性右心衰竭则较少见。急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心原性休克的临床综合征。急性右心衰竭是指某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重，从而引起右心排血量急剧减低的临床综合征。急性心衰可以突然起病或在原有慢性心衰基础上急性加重，大多数表现为收缩性心衰，也可以表现为舒张性心衰；发病前患者多数合并有器质性心血管疾病。对于在慢性心衰基础上发生的急性心衰，经治疗后病情稳定，不应再称为急性心衰。急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗。
慢性心衰(CHF)的治疗在20世纪90年代以来已有了非常值得注意的转变：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。
脑啡肽酶抑制剂，又称中性内肽酶抑制剂，为含锌的金属蛋白酶，它能够裂解各种疏水性残基的氨基端上的肽底物。该酶的底物包括但不限于心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。现有已公开脑啡肽酶抑制剂具有增强实验动物的低血压、利尿、促尿钠排泄和血浆ANF响应的作用。并且现有技术还公开脑啡肽酶抑制剂还具有抗心衰的功效。常用的脑啡肽酶抑制剂有坎沙曲、消旋卡多曲、右旋卡多曲、塞奥芬、凯拉托芬、戊巴比妥钠、Phe-Leu二肽巯基衍生物等。
高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”，大多数高血压病因不明，为原发性高血压，患者大约占95％以上；继发性高血压多为继于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压，常用的抗高血压药有：血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等。
血管紧张素受体拮抗剂包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦、依利沙坦等。该类药物具有明显的降低血压作用，同时近年来也用于抗心衰。
但是，目前对于心衰和高血压的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状和高血压的同时具有不可避免的毒副作用。并且单一药物的指令很容易出现耐受性，为了更有效地治疗心衰和高血压，现有技术研制出了一些复合物，例如CN101098689公开的一种血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品，该组成产品包括缬沙坦和(2R,4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(沙库巴曲)，该组合产品于2015年在美国、欧洲上市，临床用于慢性心衰的治疗；但是现有技术还没有公开由血管紧张素受体拮抗剂和坎沙曲组成的复合物，并且也没有公开该复合物是否具有抗心衰和高血压的功效，此外，血管紧张素受体拮抗剂和坎沙曲组成的复合物没有确定的晶型结构，导致复合物性质不稳定，生物利用度低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，该复合物主要由血管紧张素受体拮抗剂和坎沙曲组成，该复合物同时具有治疗心衰、高血压、高血脂、镇痛和腹泻的功效。
本发明提供一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，该复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂，所述血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的摩尔比为1-2:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦；所述脑啡肽酶抑制剂坎沙曲、消旋卡多曲、右旋卡多曲、塞奥芬、凯拉托芬、戊巴比妥钠或Phe-Leu二肽巯基衍生物。
进一步的改进，血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦或厄贝沙坦，所述脑啡肽酶抑制剂为坎沙曲、右旋卡多曲或塞奥芬。
进一步的改进，复合物还包括阿托伐他汀，所述血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂和阿托伐他汀的摩尔比为1:1:0.5。
本发明通过由血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂和阿托伐他汀组成的复合物不但对心衰和高血压具有显著的治疗效果，同时还对高血脂症具有很好的疗效。
进一步的改进，血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂通过氢键结合连接。
进一步的改进，上述复合物为共结晶水合物，所述共结晶水合物通式为(缬沙坦-氢键-坎沙曲)﹒2.5H2O，所述共结晶水合物以2θ表示的X-射线衍射在3.8°、5.4°、9.7°、12.6°、14.1°、16.6°、18.4°、23.1°、26.9°和31.4°处有特征峰。
进一步的改进，共结晶单元是由2mol缬沙坦和2mol右旋卡多曲通过氢键作用形成的，共结晶单元的空间群为正交晶系，其中，a＝34.2，b＝15.6，c＝17.8，α＝β＝γ＝90°。
本发明另一方面提供了共结晶水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
T1：取1mol缬沙坦，加入20-35mL体积比为7.5:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，加热至50-55℃，搅拌使缬沙坦全部溶解，制得缬沙坦溶液；
T2：取1mol坎沙曲，加入10-15mL 5％乙醇水溶液，加热到40℃，搅拌使坎沙曲全部溶解，滴加步骤T1制得的缬沙坦溶液，滴毕，降至室温，冰浴下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
本发明另一方面提供一种共结晶单元的制备方法，该方法包括如下步骤：
S1：将右旋卡多曲加入到的水中，加热至45℃，使右旋卡多曲全部溶解，制得右旋卡多曲水溶液，右旋卡多曲的浓度为0.05mol/mL；
S2：用体积比为5:2的乙醇和环己烷的溶剂配置浓度为0.05mol/mL的缬沙坦溶液；
S3：将步骤S2获得的缬沙坦溶液滴加到步骤S 1获得的右旋卡多曲溶液中，搅拌均匀，于5-10℃下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
本发明另一方面提供一种胶囊剂，该胶囊剂包括本发明所述的复合物和辅料，其中复合物和辅料的重量份数比为1:2-4，所述辅料包括重量份数为2-4.8份的琥珀酸乙酯、5-10份的木糖醇酐单硬脂酸甘油酯和1.5-3份的八烷基富马酸钠。
本发明通过在胶囊剂中加入琥珀酸乙酯、木糖醇酐单硬脂酸甘油酯和磺基丁二酸钠二辛脂的混合物一方面作为填充剂，还可提高胶囊剂的稳定性，并且还能促进复合物的吸收。
进一步的改进，辅料还包括重量份数为0.5-1份的海藻酸钠、1-3份的甘油磷酸钙和0.2-0.5份的变性淀粉。
通过在胶囊剂中加入海藻酸钠、甘油磷酸钙和变性淀粉的混合物，提高了胶囊剂的崩解时限，使得胶囊剂能够在10min内全部崩解。
进一步的改进，所述胶囊剂还包括胶囊壳，所述复合物和辅料均填充在胶囊壳内，所述胶囊壳主要由如下重量份的成分制备而成：重量份为5-10份的二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、1-3份二缩水甘油醚和2-6份的甘油山萮酸酯。
本发明的胶囊壳是通过如下方法制备得到的：将重量份数为5-10份的水加热至75℃，搅拌下加入甘油山萮酸酯，继续搅拌，加入二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺和二缩水甘油醚，搅拌均匀，真空脱气，制得胶囊壳。
本发明采用由二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二缩水甘油醚和甘油山萮酸酯制备的胶囊壳能够显著提高胶囊内复合物和辅料的稳定性，从而进一步提高整个胶囊的稳定性。
本发明另一方面提供了该复合物的用途，其在制备用于治疗心衰、高血压和高血脂的药物中的应用。
本发明的有益效果在于，本发明提供一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途，该复合物可用于治疗高血压、心衰、高血脂、镇痛和腹泻；本发明的复合物由血管紧张素受体拮抗剂和坎沙曲组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。
血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物获得了比单独给予血管紧张素受体拮抗剂或脑啡肽酶抑制剂所获得的疗效更高的疗效，并且出现的血管性水肿低于单独给予血管肽酶抑制剂时所观察到的血管性水肿。另外的益处是可以通过使用本发明的复合物来降低单个品种的给药剂量，降低副作用的发生率。
附图说明
图1为共结晶水合物的X-射线衍射图；
图2为共结晶单元的X-射线衍射的分子立体图；
图3为实验1组和实验3组大鼠服用复合物的平均药时曲线图；
图4为实验2组和实验4组大鼠服用复合物的平均药时曲线图；
图5为热板致痛法测定本发明复合物镇痛活性的柱状图；
1为对照组，2为吲哚美辛组，3为给药1组，4为给药2组，5为给药3组；
图6为扭转体测定本发明复合物镇痛活性柱状图；
1为对照组，2为吲哚美辛组，3为给药1组，4为给药2组，5为给药3组。
具体实施例方式
实施例1一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的缬沙坦和1mol的坎沙曲。
实施例2一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的厄贝沙坦和1mol的坎沙曲。
实施例3一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的替米沙坦和1mol的坎沙曲。
实施例4一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的奥美沙坦和1mol的坎沙曲。
实施例5一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的缬沙坦和1mol的右旋卡多曲。
实施例6一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的替米沙坦和1mol的右旋卡多曲。
实施例7一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的伊贝沙坦和1mol的右旋卡多曲。
实施例8一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的缬沙坦和1mol的塞奥芬。
实施例9一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的替米沙坦和1mol的塞奥芬。
实施例10一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的坎地沙坦沙坦和1mol的塞奥芬。
实施例11一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的依利沙坦和2mol的戊巴比妥。
实施例12一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的他索沙坦和1mol的凯拉托芬。
实施例13一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物包括1mol的缬沙坦、1mol的坎沙曲和0.5mol阿托伐他汀。
实施例14一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物为共结晶水合物，所述共结晶水合物通式为(缬沙坦-氢键-坎沙曲)﹒2.5H2O，所述共结晶水合物以2θ表示的X-射线衍射在3.8°、5.4°、9.7°、12.6°、14.1°、16.6°、18.4°、23.1°、26.9°和31.4°处有特征峰，如图1所示，以上各特征峰的相对强度如下所示：
2θ 相对强度(％)
3.8° 74
5.4° 16
9.7° 59
12.6° 100
14.1° 22
16.6° 98
18.4° 21
23.1° 87
26.9° 37
31.4° 45
实施例15一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物为共结晶水合物，所述共结晶水合物通式为(缬沙坦-氢键-坎沙曲)﹒2.5H2O，所述共结晶水合物以2θ表示的X-射线衍射在3.8°、5.4°、9.7°、12.6°、14.1°、16.6°、18.4°、23.1°、26.9°和31.4°处有特征峰；
该复合物的制备方法为：
T1：取1mol缬沙坦，加入20-35mL体积比为7.5:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，加热至50-55℃，搅拌使缬沙坦全部溶解，制得缬沙坦溶液；
T2：取1mol坎沙曲，加入10-15mL 5％乙醇水溶液，加热到40℃，搅拌使坎沙曲全部溶解，滴加步骤T1制得的缬沙坦溶液，滴毕，降至室温，冰浴下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
实施例16一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物为共结晶单元，所述共结晶单元是由2mol缬沙坦和2mol右旋卡多曲通过氢键作用形成的，如图2所示，所述共结晶单元的空间群为正交晶系，a＝34.2，b＝15.6，c＝17.8，α＝β＝γ＝90°。
实施例17一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物
该复合物为共结晶单元，所述共结晶单元是由2mol缬沙坦和2mol右旋卡多曲通过氢键作用形成的，所述共结晶单元的空间群为正交晶系，a＝34.2，b＝15.6，c＝17.8，α＝β＝γ＝90°；
该复合物的制备方法包括如下步骤：
S1：将右旋卡多曲加入到的水中，加热至45℃，使右旋卡多曲全部溶解，制得右旋卡多曲水溶液，右旋卡多曲的浓度为0.05mol/mL；
S2：用体积比为5:2的乙醇和环己烷的溶剂配置浓度为0.05mol/mL的缬沙坦溶液；
S3：将步骤S2获得的缬沙坦溶液滴加到步骤S1获得的右旋卡多曲溶液中，搅拌均匀，于5-10℃下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
实施例18胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照常规的方法制备。
实施例19胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
所述胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例20胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例21胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例22胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
胶囊剂按照常规的方法制备。
实施例23胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
胶囊剂按照常规的方法制备。
对照例1胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
实施例1的复合物 10g
木糖醇酐单硬脂酸甘油酯 12g
八烷基富马酸钠 3.6g
按照常规的方法制备。
对照例2胶囊剂
胶囊剂各成分的用量为：
按照常规的方法制备。
稳定性实验
将实施例1、实施例5、实施例14和实施例16的复合物分别置于40℃，相对湿度(RH)75％以上条件下，观察复合物的外观、缬沙坦含量(标示量)和复合物的含水率，分别于检测的0天、15天和30天记录检测结果，如表1所示。
表1 各实施例稳定性结果
从表1中可以看出，本发明实施例1和实施例5提供的复合物在高温高湿的条件下放置一段时候后，容易吸潮，并且缬沙坦的含量显著降低，但是本发明实施例14和16提供的复合物长时间保存后，水分含量和缬沙坦的含量没有明显变化，从外观来看，本发明实施例1的复合物表面出现了斑点，而实施例14和16的复合物外观没有变化；表明本发明提供的共结晶水合物和共结晶单元性质稳定。
对实施例14和实施例16提供的复合物的稳定性进行音响因素的考察，考察条件为高温(60±2℃)、强度照射(4500Lx±500Lx)、高湿(92.5％，RH)，考察指标为外观，缬沙坦含量及复合物含水率，如表2所示。
表2 各实施例影响因素稳定性结果
从表2中可以看出本发明提供的共结晶单元在高温、高湿和强光照射下性质均稳定。
药代动力学实验
通过LC/MS/MS对实施例1、实施例5实施例14和实施例16的复合物进行药代动力学测试，方法如下：
选择体重为200g的4只大鼠作为实验动物，分别标记为实验1组、实验2组、实验3组和实验4组，各组均禁食1天，然后实验1-4组的大鼠分别灌胃实施例1、实施例5、实施例14和实施例16的复合物，各组的给药剂量为1mg。
各组于给药0、5min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h于后肢静脉取血2mL，置于涂有肝素的离心管中，立即于15000rmp条件下，离心5min，吸取上层血浆，精密取血浆样品100μL，置于试管中，加入内标溶液(3ng/mL的联苯乙酸溶液)100μL，加入乙腈400μL，10μL甲酸溶液，涡流混合1min，离心10min(15000rmp)，涡流混合，取20μL进行LC/MS/MS分析，实验1组和实验3组的大鼠服用复合物的平均药时曲线，如图3所示，实验2组和实验4组的大鼠服用复合物的平均药时曲线，如图4所示。
从图3和图4中可以看出，实施例14提供的复合物的Cmax是实施例1的2.68倍，实施例16提供的复合物的Cmax是实施例的2.84倍，并且实施例14和实施例16的复合物的AUC分别为实施例1和实施例5的2倍以上，由此得出，本发明实施例14和16提供的复合物的生物利用度高于实施例1和实施例5。
抗心衰实验
(一)复合物对犬急性心力衰竭的治疗作用
1.材料
动物--健康成年犬体重12.5～13.5kg，戊巴比妥钠(Sigma，进口分装，规格：25g)；仪器美国BIC16导生理记录仪(美国BIC公司生产)；电磁流量计(MFV-3200型)：日本光电公司生产。
2.实验方法与结果
将犬随机分为NS组(等容量溶剂)，给药1-8组，缬沙坦组、坎沙曲组，给药1-8组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-5、实施例8、实施例13和实施例14的复合物，缬沙坦组、坎沙曲组分别灌胃给药1.0mg/kg缬沙坦、坎沙曲，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左室压及其压力变化速度(±dp/dtmax)。将Waltan-Brodie应变弓植入左心室前壁，测定心肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指数(CI)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)。各项参数记录与BIC生理记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠(0.5mL/kg·min)，以±dp/dtmax下降到约1000mHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后，各组动物十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。
表3 各组复合物对急性心力衰竭犬dP/dt的影响(n＝6)
与NS组比较，pa<0.01，pb<0.05，与缬沙坦比较，pd<0.01，pe<0.05，pc＞0.05，与给药1组相比，pf<0.01，pg<0.05。
表4 各组复合物对急性心力衰竭犬心脏作功的影响(n＝6)
与NS组比较，pA<0.01，pB<0.05，与缬沙坦组相比，pD<0.01，pE<0.05，pC＞0.05，与给药1组相比，pF<0.01，pH<0.05。
表5 各组复合物对心力衰竭犬心输出量的影响(n＝6)
与给药前比较，pM<0.01，pN<0.05，与NS组比较，pM<0.01，pN<0.05，与缬沙坦组相比，pK<0.01，pX<0.05，pW＞0.05，与给药1组相比，pZ<0.01，pY<0.05。
从表1-表5中可以看出，与NS组相比，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物均能够提高心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数；与缬沙坦组或坎沙曲组相比，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果好于单个产品缬沙坦或坎沙曲；本发明提供的由缬沙坦或厄贝沙坦和坎沙曲组成的复合物、由缬沙坦、坎沙曲和阿托伐他汀组成的复合物及共结晶水合物对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，并且由厄贝沙坦和坎沙曲或缬沙坦、坎沙曲和阿托伐他汀组成的复合物及共结晶水合物对心衰犬的dP/dt、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于由缬沙坦和坎沙曲所组成的复合物。
结论：由此得出本发明提供的复合物可用来制备治疗或预防急性心衰的药物，并且疗效好于已有的复合物。
(二)复合物对慢性心衰大鼠的影响
实验方法与结果
大鼠130只，雌雄各半，10只作为正常对照组，120只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每周1次，共6周，第5周时随机分为给药1-8组，缬沙坦组、坎沙曲组，给药1-8组分别对应灌胃给药2.5mg/kg实施例1-5的复合物、实施例8、实施例13和实施例14的复合物，缬沙坦组、坎沙曲组分别灌胃给药2.5mg/kg缬沙坦、坎沙曲，每组10只，给药21天。20％乌拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1％肝素)，描记血压曲线；再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，心室内压最大下降速度(-dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。另取10只大鼠作为正常对照组，不给予盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。
表6 各组复合物对慢性心衰大鼠心功能的影响(n＝10)
与NS组比较，pR<0.01，pT<0.05，与缬沙坦组相比，pP<0.01，pS<0.05，pU＞0.05，与给药1组相比，pV<0.01，pJ<0.05。
从表6中可以看出，与NS组相比，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物均能升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低(与NS组比较，P<0.05)；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物对心衰大鼠LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于缬沙坦或坎沙曲；本发明提供的由缬沙坦或厄贝沙坦和坎沙曲组成的复合物、由缬沙坦、脑啡肽酶抑制剂和阿托伐他汀组成的复合物及共结晶水合物对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，并且由厄贝沙坦与坎沙曲或由缬沙坦、脑啡肽酶抑制剂和阿托伐他汀组成的复合物及共结晶水合物对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm升高效果明显好于由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂所组成的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗心衰的作用，可以用来制备治疗或预防慢性心衰的药物，并且疗效好于已知的复合物。
抗高血压的实验
1.高血压动物模型：
按照常规的方法建模。
将平均体重109.2±0.8g的4周龄清洁级SHR雄性大鼠建模成高血压模型组，以同周龄清洁级WKY雄性大鼠为正常对照组，平均体重109.4±1.9g。常规饮食，适应性饲养一周后，高血压模型组随机分为模型组、正常对照组、给药1-8组、缬沙坦组，给药1-8组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-5的复合物、实施例8、实施例13和实施例14的复合物，缬沙坦组、坎沙曲组分别灌胃给药1.0mg/kg缬沙坦、坎沙曲，每组小鼠均按照人体用量的6.3倍给药。各实验组、缬沙坦组及阳性对照组于第6周开始分别灌胃1mg/d，正常对照组与模型组给予等体积的PBS，共给药10周。于第18周龄时处死动物。
2.第18周使用尾压法测量大鼠血压。测量时，将大鼠固定在鼠袋中，保持恒温，将感受器置于大鼠尾根部，手动监测大鼠尾部血流脉动，计算每组大鼠的收缩压和舒张压，结果见表7。
表7 各组复合物对高血压的治疗效果
与给药前比较，pI＜0.01，pO＜0.05，与模型组比较，pO<0.05，pI<0.01，与缬沙坦组比较，pI<0.05，pL＞0.05，与给药1组相比，pL<0.05。
从表7中可以看出，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物均能降低高血压大鼠的舒张压和收缩压；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物对高血压大鼠的降压效果明显好于缬沙坦；本发明提供的由缬沙坦或厄贝沙坦和坎沙曲组成的复合物、由缬沙坦、坎沙曲和阿托伐他汀组成的复合物及共结晶水合物对高血压大鼠的降压效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗高血压的作用，可以用来制备治疗或预防高血压的药物。
抗高血脂的实验
1.实验材料
1.1药品与试剂
总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)测试盒(南京建成生物工程研究所)；胆酸钠(北京化学试剂公司，批号：69022680)；丙硫氧嘧啶(苏州东瑞制药有限公司，批号：20070712)；其余试剂为均分析纯。
1.2仪器7150型全自动生化分析仪(日本日立公司)。
1.3实验动物
SPF级SD大鼠，45只，雌雄各半，体重160～190g，由广东省医学实验动物中心提供。
2.实验方法
2.1模型的复制
将55只SD大鼠随机分出8只作空白对照，其余47只用于模型的复制。
参照现有方法制备高脂乳剂(胆固醇10％、猪油20％、胆酸钠2％、丙硫氧嘧啶1％、山梨醇甲酯20％、丙二醇20％)，以10mL·kg剂量给药，空白对照组给予生理盐水，每天1次，持续20天，断尾取血，测定其血清TC值，以TC值显著高于空白对照组为模型复制成功，从中选出40只作为高血脂模型大鼠。
2.2分组及给药
除空白对照(等容生理盐水)组，40只高血脂模型大鼠按体重、性别随机分为5组，即模型组(等容生理盐水)、给药1组(给予6g·kg-1实施例1的复合物)、给药2组(给予3mg·kg-1实施例13的复合物)、给药3组(给予6mg·kg-1实施例13的复合物)、给药4组(给予6mg·kg-1阿托伐他汀)，连续给药，每天1次，持续20d。
2.3指标的测定
眼眶取血，分离血清，TC、TG、LDL-C、HDL-C含量的测定采用氧化酶法。
2.4统计学方法
采用SPsS13.0统计软件包进行统计学分析。多组间比较采用单因素方差分析法，两组间比较采用￡检验。P<0.05表示有显著性差异。
3.实验结果
各组对高血脂模型大鼠血脂的结果见表8。
表8 各组复合物对高血脂的治疗效果
从表8中可以看出，与模型组比较，pm<0.05，pn<0.01，与给药4组比较，pq<0.01，pk<0.05，pm<0.05。
由此得出本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物具有一定的降血脂效果；本发明提供的由血管紧张素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂和阿托伐他汀组成的复合物对高血脂大鼠的降脂效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，并且显著优于阿托伐他汀。
结论：本发明提供的复合物具有治疗高血脂的作用，可以用来制备治疗或预防高血脂的药物。
抗腹泻的实验
实验动物：为清洁型雄性昆明种小白鼠，体重(20±2)g，购自昆明医学院实验动物中心。实验前观察两天，选健康、活泼的动物用于实验。
本实验例是病毒所致的小鼠腹泻模型，建模方法参见现有技术，留出10值做空白对照，其余都注射轮状病毒，致小鼠腹泻。
分组及给药：取雄性昆明种小鼠，按体重随机分组，每组10只；
(1)空白对照组：灌胃0.1mL/10g生理盐水；
(2)腹泻模型对照组：灌胃0.15mL/10g/次，每日2次，生理盐水；
(3)给药1组：灌胃200mg/kg实施例5的复合物；
(4)给药2组：灌胃200mg/kg实施例6的复合物；
(5)给药3组：灌胃200mg/kg实施例7的复合物；
(6)给药4组：灌胃200mg/kg实施例16的复合物；
以上大鼠建模的后的第三天，各组大鼠给予相应的药物，每日1次，连续给药13天。在给药过程中，随时观察小鼠的粪便及体征变化，每日给药前称量小鼠的体重。小鼠于实验前12h禁食，第16天各组再给药1次，给药后1.5小时给小鼠灌胃5％的炭末混悬液0.1mL/10g体重，20min后，小鼠脱颈椎处死，打开腹腔仔细分离肠系膜，剪取上端自幽门，下端至回盲部的肠管，轻轻将肠管不加牵引平铺于玻璃板上，用米尺测量小肠总长度和炭末推进的距离。按下列公式计算炭末推进率，各组的实验结果如表9所示。
炭末推进率(％)＝炭末在肠内推动距离/小肠总长度×100％
表9 各组复合物对腹泻的治疗效果
与腹泻模型对照组比较，pG<0.01，pA<0.05，与给药1组比较，pQ<0.05。
结果：小鼠建模后，模型组及各给药组小鼠于造模当天4h后即开始软便，部分小鼠泄泻，第4天则出现食欲减退、活动减少、行动迟缓、竖毛拱背、毛色失泽等脾虚症状。正常对照组则无上述现象。于造模后第3天各给药组开始灌胃本发明的复合物，各给药组小鼠的毛色及精神状态均明显好于模型组。
本发明提供的复合物连续给药16天，与正常对照组比较，可使小鼠的胃肠推进运动显著减慢(P＜0.01)。结果提示，本发明提供的复合物对胃肠运动加快有明显的拮抗作用，使胃肠运动机能趋于正常，并且本发明提供的缬沙坦和右旋卡多曲对小鼠的胃肠推进运动加快的抑制效果明显好于其他的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗腹泻的作用，可以用来制备治疗或预防腹泻的药物。
镇痛实验
(一)热板致痛法测复合物的镇痛活性
热板致痛法采用常规操作的操作步骤，对本实施例8、9、10的复合物进行镇痛活性测定。
给药前先测定每只小鼠的痛阈，以平均值不超过30s者合格，出现跳跃现象的弃之不用。选取符合上述条件的雌性小鼠50只，分为生理盐水组(给予生理盐水)、吲哚美辛组(给予吲哚美辛)、给药1-3组(相应给予实施例8-10的复合物)，每组10只，其中生理盐水组为对照组，吲哚美辛组为阳性对照组。
实验前禁食12小时，给药后1小时开始测定，以后每隔1小时测定一次，4小时后结束。金属盘放在事先调至55±0.5℃水浴锅中，加热后作热刺激，秒表记录小鼠自投入热板至出现舔足时间(s)作为该鼠的痛阈值，如痛阈值超过60s，即停止测试，按60s计算。
痛阈提高百分率＝(用药后平均痛阈值一对照组平均痛阈值)/组照组平均痛阈值×100％，结果如图5所示。
如图5所示，作为阳性对照药物的吲哚美辛的痛阈提高百分率是237％，实施例8、实施例9和实施例10提供的复合物痛阈提高百分率分率是700％、400％和415％。
实验表明本发明提供的复合物对热板引致的疼痛反应有抑制作用，能使小鼠舔后足现象出现的潜伏期延长，说明具有中枢镇痛活性，并且缬沙坦和塞奥芬组成的复合物对疼痛反应的抑制作用明显高于其他复合物。
(二)扭体法测定复合物镇痛活性
本实施例采用常规操作，进行扭体法对对本实施例8、9、10的复合物进行镇痛活性测定。
给药前先测定每只小鼠的痛阈，以平均值不超过30s者合格，出现跳跃现象的弃之不用。选取符合上述条件的雌性小鼠50只，分为生理盐水组(给予生理盐水)、吲哚美辛组(给予吲哚美辛)、给药1-3组(相应给予实施例8-10的复合物)，每组10只，其中生理盐水组为对照组，吲哚美辛组为阳性对照组。
实验前禁食12小时，给药1小时后，腹腔注射0.6％的乙酸，0.2ml/只，数20min内小鼠的扭体次数。小鼠腹部和后肢因刺激而伸长一次定义为一次扭体反应。实验结果通过抑制百分率反映。
抑制百分率＝(生理盐水组平均扭体数一给药组平均扭体数)/生理盐水组平均扭体数×100％，结果如图6所示。
如图6所示，本发明提供的复合物和阳性药物吲哚美辛都显著地抑制醋酸引起的扭体反应，使小鼠扭体次数减少，并且本发明提供的复合物能够与吲哚美辛相比能够显著降低小鼠的扭体次数，缬沙坦和塞奥芬组成的复合物对小鼠扭转次数的降低效果显著优于其他复合物，说明本发明提供的复合物具有外周镇痛活性。
结论：本发明提供的复合物具有镇痛的作用，可以用来制备镇痛的药物。
胶囊剂稳定性实验
1.加速实验
取实施例18、对照例1和对照例2的胶囊剂，均在温度40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在实验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、气味、主成分含量(标示量％)、水分，结果发现，实施例18的各项指标均无明显变化；而对照例1和对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主成分的标示量显著降低，水分增加。
2.长期实验
取实施例18、对照例1和对照例2的胶囊剂，均在温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，在实验期间0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、主成分含量(标示量％)、水分，结果发现，实施例8的各项指标均无明显变化；而对照例1和对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主要成分的含量明显下降，水分增加。
从加速实验和长期实验中可以看出，琥珀酸乙酯、木糖醇酐单硬脂酸甘油酯和八烷基富马酸钠的混合物及特殊胶囊壳可显著提高胶囊剂的稳定性，缺少其中一个成分，或变化其中一个成分，胶囊剂的稳定性下降。
崩解时限效果测定
1.选择由海藻酸钠、甘油磷酸钙和变性淀粉组成不同的崩解剂，其余的成分与实施例21中的相同；根据中国药典中的规定，测胶囊剂的崩解时限，结果见表10；
表10 不同崩解剂对胶囊剂崩解时限的影响
从表中可看出，采用本发明特殊重量份数的海藻酸钠、甘油磷酸钙和变性淀粉混合物才可显著提高胶囊剂的崩解时限。

Claims (5)

1.一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，其特征在于，所述复合物包括缬沙坦和坎沙曲，所述缬沙坦和坎沙曲的摩尔比为1:1，所述复合物为共结晶水合物，所述共结晶水合物通式为(缬沙坦-氢键-坎沙曲)﹒2.5H2O，所述共结晶水合物以2θ表示的X-射线衍射在3.8°、5.4°、9.7°、12.6°、14.1°、16.6°、18.4°、23.1°、26.9°和31.4°处有特征峰。
2.一种权利要求1所述复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
T1：取1mol缬沙坦，加入20-35mL体积比为7.5:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂，加热至50-55℃，搅拌使缬沙坦全部溶解，制得缬沙坦溶液；
T2：取1mol坎沙曲，加入10-15mL 5％乙醇水溶液，加热到40℃，搅拌使坎沙曲全部溶解，滴加步骤T1制得的缬沙坦溶液，滴毕，降至室温，冰浴下静置24h，析晶，自然干燥，即得。
3.一种胶囊剂，包括权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述胶囊剂还包括辅料，所述复合物和辅料的重量份数比为1:2-4。
4.如权利要求3所述的胶囊剂，其特征在于，所述辅料包括重量份数为0.5-1份的海藻酸钠、1-3份的甘油磷酸钙和0.2-0.5份的变性淀粉。
5.一种权利要求1所述的复合物在制备用于治疗心衰、高血压的药物中的应用。
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