CN107343885A - 一种aza白藜芦醇‑查尔酮衍生物在制备糖尿病并发症治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用;其中,该化合物通过抑制NF‑κB转运活性并激活Nrf2信号通路分别降低慢性炎症和促进抗氧化的作用机制,达到治疗糖尿病并发症的效果。所述化合物优选于口服给药(用于制备散剂、片剂、丸剂、口服液及胶囊剂);该化合物可以有效缓解糖尿病心肌病的发生发展,可以成为糖尿病并发症治疗药物中的主要成分。
Description
技术领域
本发明属于药物制备用途领域,具体而言,本发明涉及化合物6b(即本发明的查尔酮衍生物)在制备治疗糖尿病并发症药物中的用途。
背景技术
糖尿病作为世界性的流行性疾病导致了严重的全球健康问题,中国的糖尿病患者占全部人口的9.7%。糖尿病的并发症可遍及全身各重要器官,大多数糖尿病患者死于心、脑血管或肾脏并发症。糖尿病的器官并发症是多因素综合作用引起的,涉及炎症反应、RAS激活、胰岛素抵抗、氧化应激反应、内质网应激及终末糖基化产物(AGEs)等多种因素,但是近年来的证据显示炎症反应与糖尿病并发症密切相关。高血糖诱导的各器官组织炎症信号激活、炎症因子释放、趋化粘附因子水平上升以及炎性细胞浸润和聚集,随后导致组织发生一系列的损伤性病理改变。可见,炎症反应在糖尿病并发症的发生发展中具有重要作用。
转录因子NF-κB是TLRs介导炎症信号转导通路中关键的核转录因子,是信号向下游转导的关键靶分子。研究表明TLR1,2,6,4及5的信号传导均可作用于转录因子NF-κB途径完成信号传导:TLRs激活后,其TIR结构域与Myd88的羧基末端相互作用,从而激活MyD88依赖性信号通路,随后IRAK1/4激活,NF-κB信号通路也被激活,共同开启下游的炎症因子的转录和表达13。Nrf2(NF-E2-related factor 2是细胞氧化应激反应中的关键因子,受Keap1的调控,通过与抗氧化反应元件ARE(antioxidant response element)相互作用,调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。可见,NF-κB和Nrf2在LPS诱导的炎症信号转导和氧化应激过程中发挥了重要的调控作用。
化合物6b是由白藜芦醇(Resveratrol)和查尔酮(Chalcone)两种优秀天然产物合成而来的衍生物。白藜芦醇和查尔酮都具有抗炎、抗氧化、护肝、保护心血管等功效,而化合物6b继承了两者抗炎活性的同时,减小细胞毒性。针对6b在缓解代谢性疾病中作用的机制研究发现,6b除了通过抗炎来治疗疾病,还可以通过抗氧化的效果来达到治疗疾病的目的。
目前,关于6b的直接抗炎抗氧化靶点尚不清楚,另外,其在糖尿病并发症中的作用尚未见报道。本发明人经过艰苦努力,发现化合物6b可以通过抑制转录因子NF-κB来发挥抗炎作用,同时激活Nrf2信号通路来起到抗氧化的效果,从而用于治疗糖尿病并发症。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物6b在治疗或预防糖尿病并发症(尤其是糖尿病心肌病)方面的新用途。
一种AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物的结构如下:
所制备的药物用于预防或/和治疗糖尿病并发症。
在本发明中,我们首先发现了6b对糖尿病心肌病(DCM)的治疗效果。我们利用STZ造成1型糖尿病小鼠模型并给予小鼠灌胃6b(5及20mg/kg/day)16周。结果表明6b显著缓解STZ诱导的糖尿病小鼠心脏纤维化及细胞凋亡以及心功能不全(详情见实施例1)。同时,口服6b并不影响1型糖尿病小鼠的高血糖水平,说明其作用不是通过降血糖而引起的。
在本发明中,我们发现6b可以抑制高糖(HG 33mM葡萄糖)诱导的H9c2心肌细胞中的炎症信号通路(NF-κB)激活及炎症因子(TNF-α和IL-6)释放(详情见实施例2),以及激活Nrf2信号通路,增加抗氧化蛋白HO-1和NQO-1的表达。
本发明还提供了所述的6b或其药物组合物,其药物组合物是将6b和药学上可接受的辅剂组合在一起而配制成的各种制剂,其中优选于用于口服的散剂、片剂、丸剂、胶囊及口服液。本发明的药物组合物可以是将6b和药学上可接受的辅剂组合在一起而配制成的各种制剂,优选为固体制剂和液体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式,如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂、等剂型以及各种缓释剂型,从而适合各种给药方式,例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药形式(其中优选于用于口服的散剂、片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)及口服液)。
本发明还提供了所述的药物组合物或应用,其中糖尿病并发症包括但不局限于:糖尿病心肌病、糖尿病相关的动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病足病,其中优选于糖尿病心肌病。
本发明取得的有益效果在于:本发明的化合物6b具有优异的抑制炎症信号转录因子NF-κB的转录活性,以及激活Nrf信号通路起到抗氧化应激的作用,来缓解高血糖诱导的炎症及氧化应激反应效果,从而可以高效地治疗糖尿病并发症。
为了便于理解,以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是,具体实例和附图仅是为了说明,并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明,在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变,这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外,本发明引用了公开文献,这些文献也是为了更清楚地描述本发明,它们的全文内容均纳入本发明进行参考,就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。
附图说明
图1为化合物6b对STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏并发症的影响。
图2为化合物6b对STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏炎症和氧化应激反应的缓解作用。
图3为化合物6b对HG诱导的心肌细胞炎症和氧化应激反应的缓解作用。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明作进一步详细说明,但不应理解为限定本发明的范围。
实施例1化合物6b对STZ诱导的1型糖尿病小鼠脏器并发症的影响
雄性C57BL/6小鼠从温州医学院动物实验中心获得。小鼠用标准啮齿类动物食物和水饲养在恒温昼夜12-12h节律的动物房内。动物在实验开始前至少花一周时间进行环境适应性生长。涉及到动物使用的协议都获得温州医科大学动物政策与福利委员会的批准(批准文件:2009/APWC/0031)。在实验中所用的6b为制成的可溶于DMSO的剂型。8-10周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为4组:正常对照组、糖尿病组(DM)、糖尿病组合并化合物6b(5、20mg/kg/d两个剂量)处理组,每组8只。低剂量50mg/kg/d链脲佐菌素(STZ,sigma)腹腔注射,连续注射5天造模1型糖尿病模型,72小时后,血糖仪测定空腹血糖(禁食4-6小时),血糖值≥12mmol/L时认为1型糖尿病小鼠模型已建立。每周监测血糖和体重,连续喂养4个月。各组小鼠处死前,利用多普勒超声检测仪记录心功能指标。石蜡包埋心脏组织,通过马松、天狼星红和HE染色检测心脏形态学改变,通过TUNEL技术检测心肌细胞凋亡改变;通过免疫组化检测心脏组织的炎症因子(VCAM和TNF-α)以及巨噬细胞标志物(CD68),通过DHE荧光染料检测心脏中活性氧(ROS)的产生。实验数据见图1和图2。结果发现6b显著缓解STZ诱导的糖尿病小鼠心脏组织中炎症和氧化应激,以及由此导致的纤维化、细胞凋亡以及心功能不全。
图1A为通过TUNEL技术检测到心肌细胞凋亡图,下图为上图的放大图,图1B为图1A的细胞图得到的统计图,其中,横坐标为各个测试组,纵坐标为凋亡细胞数,由图1A和1B可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏细胞凋亡数,并且随着剂量加大,效果更明显。
图1C为通过Masson染色得到的效果图,图1D为图1C的统计图,纵坐标为结缔组织的比例,由图1C和1D可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏结缔组织的比例。
图1E为通过天狼星红染色得到的效果图,图1F为图1E的统计图,由图1E和1F可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏结缔组织的比例。
图1G为实验小鼠各组对应的心超数据,从影像学方面反应药物对于STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏的保护作用,表格上方为分组,下方为各项指标,指标后面为对应的单位。HR表示心率,bpm为单位;HW/BW为心脏重量与体重之比,单位为mg/kg,反映心肌肥大的指标之一;IVsd为室间隔厚度,单位为mm,反映心肌肥厚的指标之一;LVIDd为舒张期室间隔厚度,单位为mm,反映心肌的舒张功能;IRT为等容舒张时间,单位为ms,反映心肌的舒张功能;Tei index为心肌做功指数,没有单位,反应左室心肌的功能;EF%为射血分数,指每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比,反映心肌的收缩功能;FS%为左心室短轴缩短率,反映心肌的收缩功能。该结果表明化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏的功能损伤。
图2A是通过免疫组化检测心脏组织的炎症因子VCAM的效果图,图2D为图2A的统计图,由图2A和图2D可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏组织的炎症因子VCAM含量。
图2B是通过免疫组化检测心脏组织中巨噬细胞标志物(CD68)的效果图,图2E为图2B的统计图,由图2B和图2E可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏组织中巨噬细胞标志物(CD68)的含量。
图2C是通过免疫组化检测心脏组织的炎症因子TNF-α的效果图,图2F为图2C的统计图,由图2C和图2F可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏组织的炎症因子TNF-α含量。
图2G是通过免疫组化检测心脏中活性氧(ROS)效果图,图2I为图2G的统计图,由图2I和图2G可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏中活性氧(ROS)含量。
图2H是通过免疫组化检测心脏组织的氧化应激代谢产物3-NT的效果图,图2J为图2H的统计图,由图2H和图2J可知,化合物6b可以显著降低STZ诱导的1型糖尿病小鼠心脏组织的氧化应激代谢产物3-NT含量。
实施例2化合物6b可以缓解HG诱导的心肌细胞炎症反应
采用6b对HG刺激H9c2心肌细胞中释放炎症因子(TNF-α)抑制的方法测试了6b的体外抗炎活性,具体方法如下:1.2×10^6个H9c2用DMEM培养液培养于37℃,24小时后更新培养液,并加入受测6b(终浓度为2.5、5及10μM)预处理1小时,再用高糖(HG 33mM葡萄糖)继续处理24小时,收集培养液用ELISA法检测TNF-α含量;收集细胞检测总蛋白浓度,ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除较准,以HG对照组的TNF-α含量定标为100;每个化合物重复测试3次,计算平均值和误差值。同时,采用6b对HG刺激H9c2心肌细胞中炎症信号通路(NF-κB)激活抑制以及Nrf2信号通路激活的方法测试了6b的体外抗炎抗氧化活性,具体方法如下:分别用1.2×10^6个H9c2心肌细胞用DMEM培养液培养于37℃,24小时后更新培养液,并加入受测6b(终浓度为2.5、5及10μM)预处理1小时,再用高糖(HG 33mM葡萄糖)继续处理1小时,收集培养液用Western blot法检测NF-κB的核转移活性,每个化合物重复测试3次,计算平均值和误差值;分别用5×10^5个H9c2心肌细胞用DMEM培养液培养于37℃,24小时后更新培养液,并加入受测6b(终浓度为2.5、5及10μM)预处理1小时,再用高糖(HG 33mM葡萄糖)继续处理6小时,收集培养液用RT-qPCR法检测炎症因子TNF-α和IL-6的mRNA表达量,每个化合物重复测试3次,计算平均值和误差值;分别用1.2×10^6和5×10^5个H9c2心肌细胞用DMEM培养液培养于37℃,24小时后更新培养液,并加入受测6b(终浓度为2.5、5及10μM)预处理1小时,再用高糖(HG 33mM葡萄糖)继续处理12小时,收集培养液用Western blot法和RT-qPCR法检测Nrf2蛋白及其下游抗氧化蛋白HO-1和NQO-1蛋白和mRNA水平的表达量,每个化合物重复测试3次,计算平均值和误差值。6b对Nrf2信号通路的激活活性见图3。本发明显示6b可以有效缓解HG诱导的心肌细胞炎症和氧化应激反应。
图3A~3D为检测结果,其中,图3A为NF-κB P65的Western blot结果,图3B为ELISA结果,表示细胞培养基上清中炎症因子TNF-α的相对值,图3C和3D为炎症因子TNF-α和IL-6在mRNA水平的表达量,图3A~图3D可见,化合物6b可以有效抑制HG诱导的心肌细胞炎症信号转录因子NF-κB的转录活性,并抑制因此导致的炎症因子TNF-α和IL-6的释放。图3E~3G为检测结果,其中,图3E为Western blot结果,图3F~图3H为相应指标的mRNA表达水平,可见化合物6b可以有效激活Nrf2信号通路,并激活其下游的抗氧化蛋白的表达。
Claims (7)
1.一种AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,其特征在于,所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物的结构如下:
所制备的药物用于预防或/和治疗糖尿病并发症。
2.根据权利要求1所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,其特征在于,所述的药物通过抑制或降低高血糖在并发症病灶部位诱导的慢性炎症和氧化应激而发挥治疗糖尿病并发症的作用。
3.根据权利要求1或2所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,其特征在于,所述的药物通过抑制NF-κB转运活性并激活Nrf2信号通路来达到治疗糖尿病并发症的效果。
4.根据权利要求1所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,其特征在于,所述的药物包含所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物和药学上可接受的辅剂。
5.根据权利要求4所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,其特征在于,所述的药物的制剂形式为用于口服的散剂、片剂、丸剂、胶囊和口服液。
6.根据权利要求1所述的所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,其特征在于,所述的糖尿病并发症包括但不局限于:糖尿病心肌病、糖尿病相关的动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病足病。
7.根据权利要求6所述的所述的AZA白藜芦醇-查尔酮衍生物在药物制备中的应用,其特征在于,所述的糖尿病为糖尿病心肌病。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108586388A (zh) * | 2018-05-02 | 2018-09-28 | 温州医科大学 | 一种2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物及其制备和应用 |
CN109503351A (zh) * | 2018-11-30 | 2019-03-22 | 温州医科大学 | 一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101716165A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-06-02 | 华东理工大学 | 氧化白藜芦醇的用途 |
CN103110626A (zh) * | 2013-03-05 | 2013-05-22 | 湖南希尔天然药业有限公司 | 一种药物组合物及其应用 |
CN103263432A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-08-28 | 河北联合大学 | 一种防治糖尿病心脏损伤的中药单体复方制剂及制备方法 |
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- 2017-07-10 CN CN201710554569.6A patent/CN107343885B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101716165A (zh) * | 2009-12-23 | 2010-06-02 | 华东理工大学 | 氧化白藜芦醇的用途 |
CN103110626A (zh) * | 2013-03-05 | 2013-05-22 | 湖南希尔天然药业有限公司 | 一种药物组合物及其应用 |
CN103263432A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-08-28 | 河北联合大学 | 一种防治糖尿病心脏损伤的中药单体复方制剂及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WENBO CHEN等: "Design, synthesis and biological evaluation of paralleled Aza resveratrol-charlcone compounds as potential anti-inflammatory agents for the treatment of acute lung injury", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108586388A (zh) * | 2018-05-02 | 2018-09-28 | 温州医科大学 | 一种2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物及其制备和应用 |
CN108586388B (zh) * | 2018-05-02 | 2022-04-22 | 温州医科大学 | 一种2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物及其制备和应用 |
CN109503351A (zh) * | 2018-11-30 | 2019-03-22 | 温州医科大学 | 一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用 |
CN109503351B (zh) * | 2018-11-30 | 2022-01-04 | 温州医科大学 | 一种含有烯丙基结构的查尔酮衍生物及其应用 |
Also Published As
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