CN106474479B - 血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途，所述复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠，所述血管紧张素受体拮抗剂与所述磷酸肌酸钠的摩尔比为1:1‑2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦。本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途，该复合物由血管紧张素受体拮抗剂与磷酸肌酸钠复合制成，对于治疗心衰和高血压具有意料之外的双重作用和协同作用，其通过氢键连接形成的共结晶盐水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供，在抗高血压、抗心衰的治疗领域具有积极的应用前景。

Description

血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途
技术领域
本发明属于治疗心血管系统疾病的药物领域，特别涉及一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。
据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5E～2.0E，65岁以上可达6％～10％，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍。心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。心衰分为急性心衰和慢性心衰。
急性心力衰竭(急性心衰)临床上以急性左心衰竭最为常见，急性右心衰竭则较少见。急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心原性休克的临床综合征。急性右心衰竭是指某些原因使右心室心肌收缩力急剧下降或右心室的前后负荷突然加重，从而引起右心排血量急剧减低的临床综合征。急性心衰可以突然起病或在原有慢性心衰基础上急性加重，大多数表现为收缩性心衰，也可以表现为舒张性心衰；发病前患者多数合并有器质性心血管疾病。对于在慢性心衰基础上发生的急性心衰，经治疗后病情稳定，不应再称为急性心衰。急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗。
磷酸肌酸钠(creatine phosphate，CP)是一种心肌保护剂，该药物对心肌细胞膜有一定的保护作用，可改善左心功能，常用于治疗重症充血性心衰等心血管方面的疾病，如心力衰竭、心肌梗死、室性心律失常等，但是对慢性心衰的治疗效果比较差。此外，米力农的溶解性比较差，导致其生物利用度低。
高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”，大多数高血压病因不明，为原发性高血压，患者大约占95％以上；继发性高血压多为继于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压，常用的抗高血压药有：钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂以及由这些药物所组成的固定复方制剂等。
血管紧张素受体拮抗剂包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦、依利沙坦等。该类药物具有明显的降低血压作用，同时近年来也用于抗心衰。其中缬沙坦的应用最为广泛。
但是，目前对于心衰和高血压的同时治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状和高血压的同时具有不可避免的毒副作用。并且单一药物的指令很容易出现耐受性，为了更有效地治疗心衰和高血压，现有技术研制出了一些复合物，例如CN1662256A公开的用于心肌梗死二级预防的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和β-阻断剂的组合，该技术中公开了使用缬沙坦和抗高血压剂，其能够用来治疗心肌梗死和高血压，但是并没有公开同时能够用来治疗心衰和高血压，且该技术方案中公开的复合物也没有确定的晶型结构，很容易导致形成的复合物性质不稳定。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种同时具有抗高血压和抗心衰效果的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠，所述血管紧张素受体拮抗剂与所述磷酸肌酸钠的摩尔比为1:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦。
本发明通过将摩尔比为1:1-2的血管紧张素受体拮抗剂与磷酸肌酸钠结合形成的复合物能够不仅用于治疗心衰而且能够同时用于治疗高血压，该复合物中两种成分的复合具有意料之外的双重作用及协同作用，在抗高血压、抗心衰、抗心梗等领域具有积极的应用前景。
优选的，所述血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。通过大量实验验证，缬沙坦与磷酸肌酸钠其对心衰和高血压治疗效果最优，能够有效改善心功能，降低血压。
进一步的，所述复合物还包括吉非贝齐，所述血管紧张素受体拮抗剂、所述磷酸肌酸钠和所述吉非贝齐的摩尔比为1:1:0.4。
本发明通过由血管紧张素受体拮抗剂、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物不但能够对心衰、高血压具有显著的治疗效果，同时对于高血脂也具有比较好的治疗效果。
进一步的，所述血管紧张素受体拮抗剂和所述磷酸肌酸钠通过氢键结合连接。通过氢键结合形成的复合物能够提高复合物的稳定性。
进一步的改进，所述复合物为共结晶盐水合物，所述共结晶盐水合物通式为(缬沙坦-氢键-磷酸肌酸钠)﹒5Na﹒nH2O，其中，n为0-3，所述共结晶盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.4°、6.9°、8.7°、12.3°、14.5°、18.3°、21.3°、30.4°处有特征峰。
本发明另一方面提供了共结晶盐水合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1、配置磷酸肌酸钠溶液：将磷酸肌酸钠充分溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，使用乙酸调节pH至6-6.5，搅拌30min，制得磷酸肌酸钠溶液，备用；
S2、用体积比为5:2的乙醇和环己烷的溶剂配置浓度为0.05mol/mL的缬沙坦溶液，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述磷酸肌酸钠溶液滴加到所述缬沙坦溶液中，滴加过程中不断搅拌，滴加的速度为20-30滴/min，有白色结晶性粉末析出，过滤，用二氯甲烷或乙醇溶液洗涤，真空干燥2-3h，即得到复合物。
通过上述方法制备的共结晶盐水合物稳定性较强，且上述制备方法比较简单，便于大规模生产，经济成本较低。
本发明还提供了一种胶囊剂，包括所述的复合物，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:2-4的所述复合物和辅料。
需要说明的是，本发明提供的复合物的制剂可以为胶囊剂也可以为片剂。
进一步的，所述辅料包括以下重量份数的成分：1-3份反丁烯二酸、2-8份酒石酸、1-6份磺基丁二酸二辛酯钙。
胶囊剂的辅料中加入反丁烯二酸、酒石酸和磺基丁二酸二辛酯钙能够作为崩解剂使用，提高了胶囊剂的崩解时限，使得胶囊剂能够在10min内全部崩解。
进一步的，所述胶囊壳包括以下重量份数的成分：1-6份磷脂酰丝氨酸、2-7份聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯、1-5份二醋酸纤维素。本发明由磷脂酰丝氨酸、聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯、二醋酸纤维素制成的胶囊壳，能够显著提高胶囊内复合物和辅料的稳定性，延长了胶囊剂的保质期限。
本发明另一方面提供了该复合物的用途，其在制备用于治疗心衰、高血压和高血脂的药物中的应用。
本发明的有益效果如下：本发明提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途，该复合物由血管紧张素受体拮抗剂与磷酸肌酸钠复合制成，对于治疗心衰和高血压具有意料之外的双重作用和协同作用，其通过氢键连接形成的共结晶盐水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供，在抗高血压、抗心衰的治疗领域具有积极的应用前景。
附图说明
图1为共结晶盐水合物的X-射线衍射图；
图2为3组大鼠服用复合物的平均药时曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和以下实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本发明实施例1提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括1mol的缬沙坦和1mol的磷酸肌酸钠。
实施例2
本发明实施例2提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括1mol的替米沙坦和1.5mol的磷酸肌酸钠。
实施例3
本发明实施例3提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括1mol的坎地沙坦和2mol的磷酸肌酸钠。
实施例4
本发明实施例4提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括1mol的沙普利沙坦和1mol的磷酸肌酸钠。
实施例5
本发明实施例5提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括1mol的氯沙坦和1mol的磷酸肌酸钠。
实施例6
本发明实施例6提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括1mol的坎地沙坦、1mol的磷酸肌酸钠和0.4mol的吉非贝齐。
实施例7
本发明实施例7提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，所述复合物包括1mol的缬沙坦、1mol的磷酸肌酸钠和0.4mol的吉非贝齐。
实施例8
本发明实施例8提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，该复合物为由所述血管紧张素受体拮抗剂和所述磷酸肌酸钠通过氢键结合连接形成的共结晶盐水合物，所述共结晶盐水合物通式为(缬沙坦-氢键-磷酸肌酸钠)﹒5Na﹒1H2O，所述共结晶盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.4°、6.9°、8.7°、12.3°、14.5°、18.3°、21.3°、30.4°处有特征峰，如图1所示，以上各特征峰的相对强度如下所示：
2θ 相对强度(％)
4.4° 40
6.9° 30
8.7° 56
12.3° 100
14.5° 45
18.3° 70
21.3° 25
30.4° 60
实施例9
本发明实施例9提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，该复合物为由所述血管紧张素受体拮抗剂和所述磷酸肌酸钠通过氢键结合连接形成的共结晶盐水合物，所述共结晶盐水合物通式为(缬沙坦-氢键-磷酸肌酸钠)﹒5Na﹒1H2O，所述共结晶盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.4°、6.9°、8.7°、12.3°、14.5°、18.3°、21.3°、30.4°处有特征峰；
该复合物的制备方法包括如下步骤：
S1、配置磷酸肌酸钠溶液：将磷酸肌酸钠充分溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，使用乙酸调节pH至6-6.5，搅拌30min，制得磷酸肌酸钠溶液，备用；
S2、用体积比为5:2的乙醇和环己烷的溶剂配置浓度为0.05mol/mL的缬沙坦溶液，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述磷酸肌酸钠溶液滴加到所述缬沙坦溶液中，滴加过程中不断搅拌，滴加的速度为20-30滴/min，有白色结晶性粉末析出，过滤，用二氯甲烷或乙醇溶液洗涤，真空干燥2-3h，即得到复合物。
实施例10
本发明实施例10提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:2的所述复合物和辅料，胶囊填充物各成分的用量为：
按照常规的方法制备。
实施例11
本发明实施例11提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:3的所述复合物和辅料，胶囊填充物各成分的用量为：
按照常规的方法制备。
实施例12
本发明实施例12提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:4的所述复合物和辅料，胶囊填充物包括以下各成分：
胶囊壳包括以下各成分：
磷脂酰丝氨酸 6.0g
聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯 2.0g
二醋酸纤维素 1.0g
按照常规的方法制备。
实施例13
本发明实施例13提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:3的所述复合物和辅料，胶囊填充物各成分的用量为：
胶囊壳包括以下各成分：
磷脂酰丝氨酸 4.0g
聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯 7.0g
二醋酸纤维素 5.0g
按照常规的方法制备。
实施例14
本发明实施例14提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:2的所述复合物和辅料，胶囊填充物各成分的用量为：
胶囊壳包括以下各成分：
磷脂酰丝氨酸 1.0g
聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯 5.0g
二醋酸纤维素 3.0g
按照常规的方法制备。
对比例1
本发明对比例1提供了一种血管紧张素受体拮抗剂和磷脂酸肌酸钙的复合物，所述复合物包括1mol的缬沙坦和1mol的磷脂酸肌酸钙磷。
对照例1
本发明对照例1提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:2的所述复合物和辅料，胶囊填充物各成分的用量为：
实施例1的复合物 10g
酒石酸 10g
磺基丁二酸二辛酯钙 10g
按照常规的方法制备。
对照例2
本发明对照例2提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:2的所述复合物和辅料，胶囊填充物各成分的用量为：
胶囊壳包括以下各成分：
聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯 5.0g
二醋酸纤维素 3.0g
按照常规的方法制备。
稳定性实验
将实施例1、实施例8和实施例9的复合物分别置于40℃，相对湿度(RH)75％以上条件下，观察复合物的外观、缬沙坦含量(标示量)和复合物的含水率，分别于检测的0天、15天和30天记录检测结果，如下表1所示。
表1各实施例稳定性结果
从上述表1中可以看出，本发明实施例1提供的复合物在高温高湿的条件下放置一段时候后，容易吸潮，并且缬沙坦的含量显著降低，但是本发明实施例8和9提供的复合物长时间保存后，水分含量和缬沙坦的含量没有明显变化，从外观来看，本发明实施例1的复合物表面出现了斑点，而实施例8和9的复合物外观没有变化；表明本发明提供的共结晶盐水合物性质稳定。
对实施例8和实施例9提供的复合物的稳定性进行影响因素的考察，考察条件为高温(60±2℃)、强度照射(4500Lx±500Lx)、高湿(92.5％，RH)，考察指标为外观，缬沙坦含量及复合物含水率，如下表2所示。
表2各实施例影响因素稳定性结果
从上述表2中可以看出本发明提供的共结晶盐水合物在高温、高湿和强光照射下性质均稳定。
药代动力学实验
通过LC/MS/MS对实施例1、实施例8和实施例9的复合物进行药代动力学测试，方法如下：
选择体重为200g的3只大鼠作为实验动物，分别标记为实验1组、实验2组和实验3组，各组均禁食1天，然后实验1-3组的大鼠分别灌胃实施例1、实施例8和实施例9的复合物，各组的给药剂量为1mg。
各组于给药0、5min、15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h于后肢静脉取血2mL，置于涂有肝素的离心管中，立即于15000rmp条件下，离心5min，吸取上层血浆，精密取血浆样品100μL，置于试管中，加入内标溶液(3ng/mL的联苯乙酸溶液)100μL，加入乙腈400μL，10μL甲酸溶液，涡流混合1min，离心10min(15000rmp)，涡流混合，取20μL进行LC/MS/MS分析，测定各组大鼠服用复合物的平均药时曲线，结果如图2所示。
从图2中可以看出，实施例8和实施例9提供的复合物的Cmax是实施例1的1.97倍和2.42倍，并且实施例8和实施例9的复合物的AUC分别为实施例1的2倍以上，并且实施例9提供的复合物的Cmax和AUC均比实施例8大，由此得出，本发明实施例8和9提供的复合物的生物利用度高于实施例1，并且实施例9提供的复合物的生物利用度高于实施例8。
抗心衰实验
(一)复合物对犬急性心力衰竭的治疗作用
1.材料
动物--健康成年犬体重12.5～13.5kg，戊巴比妥钠(Sigma，进口分装，规格：25g)；仪器美国BIC16导生理记录仪(美国BIC公司生产)；电磁流量计(MFV-3200型)：日本光电公司生产。
2.实验方法与结果
将犬随机分为NS组(等容量溶剂)，给药1-9组，氯沙坦组、缬沙坦组和对比例组，给药1-9组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-9的复合物，缬沙坦组、磷酸肌酸钠组和对比例组分别灌胃给药1.0mg/kg缬沙坦、磷酸肌酸钠和对比例1的复合物，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左室压及其压力变化速度(±dp/dtmax)。将Waltan-Brodie应变弓植入左心室前壁，测定心肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指数(CI)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)。各项参数记录与BIC生理记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠(0.5mL/kg·min)，以±dp/dtmax下降到约1000mHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后，各组动物十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。
表3各组复合物对急性心力衰竭犬dp/dtmax的影响(n＝6)
与NS组比较，pa<0.01，pb<0.05，与对照组相比，pd<0.01，pe<0.05，与给药1组相比，pf<0.01，pg<0.05。
表4各组复合物对急性心力衰竭犬心脏作功的影响(n＝6)
与NS组比较，pA<0.01，pB<0.05，与对照组相比，pD<0.01，pE<0.05，与给药1组相比，pF<0.01，pH<0.05。
表5各组复合物对心力衰竭犬心输出量的影响(n＝6)
与给药前比较，pM<0.01，pN<0.05，与NS组比较，pM<0.01，pN<0.05，与对照组相比，pK<0.01，pX<0.05，与给药1组相比，pZ<0.01，pY<0.05。
从表3、表4和表5中可以看出，与NS组相比，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及缬沙坦与磷脂酸肌酸钙的复合物均能够提高心衰犬的dp/dtmax、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物对心衰犬的dp/dtmax、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于缬沙坦与磷脂酸肌酸钙的复合物；本发明提供的由缬沙坦和磷酸肌酸钠组成的复合物、由缬沙坦、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物及共结晶盐水合物对心衰犬的dp/dtmax、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，并且由缬沙坦、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物及共结晶盐水合物对心衰犬的dp/dtmax、每搏作功、左心作功、每搏输出量指数和心脏输出量指数的增强效果明显好于由缬沙坦和磷酸肌酸钠所组成的复合物。
结论：由此得出本发明提供的复合物可用来制备治疗或预防急性心衰的药物，并且疗效好于已有的复合物。
(二)复合物对慢性心衰大鼠的影响
实验方法与结果
大鼠130只，雌雄各半，10只作为正常对照组，120只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每周1次，共6周，第5周时随机分为给药1-9组，缬沙坦组、磷酸肌酸钠组和对比例组，给药1-9组分别对应灌胃给药2.5mg/kg实施例1-9的复合物，缬沙坦组、磷酸肌酸钠组和对比例1组分别灌胃给药2.5mg/kg缬沙坦、磷酸肌酸钠和对比例1的复合物，每组10只，给药21天。20％乌拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1％肝素)，描记血压曲线；再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，心室内压最大下降速度(-dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。另取10只大鼠作为正常对照组，不给予盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。
表6各组复合物对慢性心衰大鼠心功能的影响(n＝10)
与NS组比较，pR<0.01，pT<0.05，与对照组相比，pP<0.01，pS<0.05，与给药1组相比，pV<0.01，pJ<0.05。
从表6中可以看出，与NS组相比，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及缬沙坦与磷脂酸肌酸钙的复合物均能升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低(与NS组比较，P<0.05)；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物对心衰大鼠LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于缬沙坦与磷脂酸肌酸钙的复合物；本发明提供的由缬沙坦和磷酸肌酸钠组成的复合物、由缬沙坦、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物及共结晶盐水合物对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的升高效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，并且由缬沙坦、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物及共结晶盐水合物对心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm升高效果明显好于由缬沙坦和磷酸肌酸钠所组成的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗心衰的作用，可以用来制备治疗或预防慢性心衰的药物，并且疗效好于已知的复合物。
抗高血压的实验
1.高血压动物模型：
按照常规的方法建模。
将平均体重109.2±0.8g的4周龄清洁级SHR雄性大鼠建模成高血压模型组，以同周龄清洁级WKY雄性大鼠为正常对照组，平均体重109.4±1.9g。常规饮食，适应性饲养一周后，高血压模型组随机分为模型组、正常对照组、给药1-9组、缬沙坦组和对比例组，给药1-9组分别对应灌胃给药1.0mg/kg实施例1-9的复合物，缬沙坦组和对比例组分别灌胃给药1.0mg/kg缬沙坦和对比例1的复合物，每组小鼠均按照人体用量的6.3倍给药。各实验组、对照组及阳性对照组于第6周开始分别灌胃1mg/d，正常对照组与模型组给予等体积的PBS，共给药10周。于第18周龄时处死动物。
2.第18周使用尾压法测量大鼠血压。测量时，将大鼠固定在鼠袋中，保持恒温，将感受器置于大鼠尾根部，手动监测大鼠尾部血流脉动，计算每组大鼠的收缩压和舒张压，结果如下表。
表7各组复合物对高血压的治疗效果
与给药前比较，pI＜0.01，pO＜0.05，与模型组比较，pO<0.05，pI<0.01，与对照组比较，pI<0.05，pL＞0.05，与给药1组相比，pL<0.05。
从表7中可以看出，本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及缬沙坦与磷酸肌酸钠的复合物均能降低高血压大鼠的舒张压和收缩压；本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物对高血压大鼠的降压效果与缬沙坦与磷酸肌酸钠的复合物相当；本发明提供的由缬沙坦和磷酸肌酸钠组成的复合物、由缬沙坦、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物及共结晶盐水合物对高血压大鼠的降压效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，并且由缬沙坦、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物及共结晶盐水合物对高血压大鼠的降压效果好于由缬沙坦和磷酸肌酸钠所组成的复合物。
结论：本发明提供的复合物具有治疗高血压的作用，可以用来制备治疗或预防高血压的药物。
抗高血脂的实验
1.实验材料
1.1药品与试剂
总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)测试盒(南京建成生物工程研究所)；胆酸钠(北京化学试剂公司，批号：69022680)；丙硫氧嘧啶(苏州东瑞制药有限公司，批号：20070712)；其余试剂为均分析纯。
1.2仪器7150型全自动生化分析仪(日本日立公司)。
1.3实验动物
SPF级SD大鼠，61只，雌雄各半，体重160～190g，由广东省医学实验动物中心提供。
2.实验方法
2.1模型的复制
将61只SD大鼠随机分出8只作空白对照，其余53只用于模型的复制。
参照现有方法制备高脂乳剂(胆固醇10％、猪油20％、胆酸钠2％、丙硫氧嘧啶1％、山梨醇甲酯20％、丙二醇20％)，以10mL·kg剂量给药，空白对照组给予生理盐水，每天1次，持续20天，断尾取血，测定其血清TC值，以TC值显著高于空白对照组为模型复制成功，从中选出48只作为高血脂模型大鼠。
2.2分组及给药
除空白对照(等容生理盐水)组，48只高血脂模型大鼠按体重、性别随机分为6组，即模型组(等容生理盐水)、给药1组(给予6g·kg-1实施例1的复合物)、给药2组(给予3mg·kg-1实施例6的复合物)、给药3组(给予6mg·kg-1实施例6的复合物)、给药4组(给予3mg·kg-1实施例7的复合物)、给药5组(给予6mg·kg-1实施例7的复合物)、给药6组(给予6mg·kg-1吉非贝齐)，连续给药，每天1次，持续20d。
2.3指标的测定
眼眶取血，分离血清，TC、TG、LDL-C、HDL-C含量的测定采用氧化酶法。
2.4统计学方法
采用SPsS13.0统计软件包进行统计学分析。多组间比较采用单因素方差分析法，两组间比较采用￡检验。P<0.05表示有显著性差异。
3.实验结果
各组对高血脂模型大鼠血脂的结果见表8。
表8各组复合物对高血脂的治疗效果
从表8中可以看出，与模型组比较，pm<0.05，pn<0.01，与给药6组比较，pq<0.01，pk<0.05，pm<0.05。
由此得出本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及具有一定的降血脂效果；本发明提供的由血管紧张素受体拮抗剂、磷酸肌酸钠和吉非贝齐组成的复合物对高血脂大鼠的降脂效果明显好于本发明其他血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，并且显著优于吉非贝齐。
结论：本发明提供的复合物具有治疗高血脂的作用，可以用来制备治疗或预防高血脂的药物。
胶囊剂稳定性实验
1.加速实验
取实施例14和对照例2的胶囊剂，均在温度40℃±2℃下，相对湿度为75E±5E的条件下放置6个月，在实验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、气味、主成分含量(标示量E)、水分，结果发现，实施例14的各项指标均无明显变化；而对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主成分的标示量显著降低，水分增加。
2.长期实验
取实施例14和对照例2的胶囊剂，均在温度25℃±2℃下，相对湿度为60E±10E的条件下放置12个月，在实验期间0个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次，检测胶囊剂的性状、色泽、
主成分含量(标示量E)、水分，结果发现，实施例14的各项指标均无明显变化；对照例2的胶囊剂的颜色明显变深，主要成分的含量明显下降，水分增加。
从加速实验和长期实验中可以看出，磷脂酰丝氨酸、聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯和二醋酸纤维素的混合物可显著提高胶囊剂的稳定性，缺少其中一个成分，或变化其中一个成分，胶囊剂的稳定性下降。
崩解时限效果测定
根据中国药典中的规定，测胶囊剂的崩解时限测其对药物组合物的乳化效果。
分别取以上实施例10和对照例1提供的胶囊剂，分别测试崩解时限，测试数据结果如下，结果如下表；
不同崩解剂对胶囊剂崩解时限的影响
从表中可看出，采用本发明中含有反丁烯二酸、酒石酸和磺基丁二酸二辛酯钙混合物才可显著提高胶囊剂的崩解时限。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物，其特征在于，所述复合物由血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠组成，所述血管紧张素受体拮抗剂与所述磷酸肌酸钠的摩尔比为1:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦，所述复合物在制备用于治疗心衰的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述血管紧张素受体拮抗剂和所述磷酸肌酸钠通过氢键结合连接。
3.如权利要求2所述的复合物，其特征在于，所述复合物为共结晶盐水合物，所述共结晶盐水合物通式为(缬沙坦-氢键-磷酸肌酸钠)﹒5Na﹒nH2O，其中，n为0-3，所述共结晶盐水合物以2θ表示的X-射线衍射在4.4°、6.9°、8.7°、12.3°、14.5°、18.3°、21.3°、30.4°处有特征峰。
4.一种权利要求3所述复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S1、配置磷酸肌酸钠溶液：将磷酸肌酸钠充分溶解在浓度为75％的乙醇水溶液中，使用乙酸调节pH至6-6.5，搅拌30min，制得磷酸肌酸钠溶液，备用；
S2、用体积比为5:2的乙醇和环己烷的溶剂配置浓度为0.05mol/mL的缬沙坦溶液，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述磷酸肌酸钠溶液滴加到所述缬沙坦溶液中，滴加过程中不断搅拌，滴加的速度为20-30滴/min，有白色结晶性粉末析出，过滤，用二氯甲烷或乙醇溶液洗涤，真空干燥2-3h，即得到复合物。
5.一种胶囊剂，包括权利要求1-3任一项所述的复合物，其特征在于，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量分数比为1:2-4的所述复合物和辅料。
6.如权利要求5所述的胶囊剂，其特征在于，所述辅料包括以下重量份数的成分：1-3份反丁烯二酸、2-8份酒石酸、1-6份磺基丁二酸二辛酯钙。
7.如权利要求6所述的胶囊剂，其特征在于，所述胶囊壳包括以下重量份数的成分：1-6份磷脂酰丝氨酸、2-7份聚乙烯缩乙醛二乙基醋酸酯、1-5份二醋酸纤维素。
8.一种权利要求1-3任一项所述的复合物在制备用于治疗心衰的药物中的应用。
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