TWI630928B - 用於治療心血管疾病之口服調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種藥物組成物,該藥物組成物包括HMG-CoA還原酶抑制劑(特定而言,士他汀(statin))及乙醯水楊酸,此包括之方式可最小化乙醯水楊酸與該士他汀之相互作用,該藥物組成物用於預防或治療心血管疾病。
Description
本發明係關於一種藥物組成物,該藥物組成物包括HMG-CoA還原酶抑制劑(特定而言,士他汀(statin))及乙醯水楊酸,此包括之方式可最小化乙醯水楊酸與士他汀之相互作用,該藥物組成物用於預防或治療心血管疾病。
心血管疾病為世界上導致死亡的主要原因之一,此等疾病的最重要因素之一為總體/高密度脂蛋白(HDL)膽固醇含量。然而,最近發展已表明,在心血管疾病治療中,僅控制膽固醇含量係不夠的。根據此需要,研究者已發現,將一些活性劑組合使用可提供更有效的治療方法。
乙醯水楊酸用於減少心肌梗塞之風險的用途及士他汀用於降低膽固醇及預防或治療心血管疾病及腦血管疾病的用途係有據可查的。實際上,處於心肌梗塞之高風險下的具有高膽固醇含量的患者服用士他汀及乙醯水楊酸兩者的情況並不少見。然而,使用士他汀及乙醯水楊酸兩者可能需要特別照護以確保在達成此等藥物之最大益處的同時將藥物相互作用(包括物理及化學不相容性)及副作用保持在最低限度。
HMG-CoA還原酶抑制劑可分為兩類:以前藥形式投予的HMG-CoA還原酶抑制劑,亦即內酯型;以及以活性形式投予的HMG-CoA還原酶抑制劑,亦即酸形式或酸之鹽形式(例如普伐他汀鈉(pravastatin
sodium)、阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium)及羅素伐他汀鈣(rosuvastatin calcium))。此等化合物不穩定,原因為其易受熱量、濕氣、低pH環境及光的影響。與其他士他汀相比,阿托伐他汀及羅素伐他汀及其鹽(包括鈣鹽及鎂鹽)特別不穩定。特定而言,由於分子內酯化反應,阿托伐他汀轉化為內酯。由於士他汀崩解而產生的主要降解產物(3R、5S)為內酯及氧化產物。此事實降低了阿托伐他汀之穩定性且因此縮短了其存放期。
自先前技術可知,HMG-CoA還原酶抑制劑在儲存期間在乙醯水楊酸存在下降解。
文件WO 9738694揭示包含阿司匹林(aspirin)及士他汀之藥物組成物。然而,並未解決士他汀與阿司匹林相互作用之問題。文件EP1071403解決了此相互作用之問題並描述了呈雙層狀錠劑形式的調配物。呈顆粒形式之阿司匹林存在於第一層中,而士他汀存在於第二層中。然而,以雙層劑型產生之組合產品不能防止活性劑彼此間的相互作用。在此情況下,產品可能在其存放期期間降解。此舉可能導致患者產生嚴重併發症及攝入劑量不足。
文件EP 1581194係關於包含普伐他汀及阿司匹林作為活性劑之多層錠劑劑型。包含活性劑之層藉由障壁層分隔以阻礙其相互作用。然而,產生此類型之錠劑調配物係極其不方便的,且不明確瞭解障壁層在存放期期間是否可維持其效果。
文件WO 2011096665描述使用含有疏水性添加劑之障壁包覆阿司匹林可防止HMG-CoA還原酶之穩定性退化。根據此文件,當阿司匹林使用習知包衣包覆時,HMG-CoA還原酶抑制劑發生降解。在疏水性添加劑添加至包衣層中時,HMG-CoA還原酶抑制劑之降解減少。
鑒於上述,可見必需服用士他汀及乙醯水楊酸兩者之患者需要士他汀-乙醯水楊酸調配物,該調配物提供預防及治療心血管疾病之最大
效果而無不良副作用及通常與此組合使用有關之藥物相互作用。
根據本發明,提供一種藥物組成物,該藥物組成物包括選自阿托伐他汀及羅素伐他汀及其鹽之HMG-CoA還原酶抑制劑,以及乙醯水楊酸,該藥物組成物使患者益處最大化、使物理及化學不相容性最小且降低通常與此等藥物之使用有關之副作用。
本發明之作者已發現,在口服調配物中提供乙醯水楊酸且用於乙醯水楊酸單元之包衣量大於6mg/cm2且該包衣含有水溶性聚合物時,可出乎意料地阻止阿托伐他汀及羅素伐他汀之穩定性退化。
因而,本發明係關於一種用於預防及/或治療心血管疾病之口服藥物劑型,其包含:(a)作為第一活性劑之乙醯水楊酸;以及(b)作為第二活性劑之HMG-CoA還原酶抑制劑,其中該HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀及羅素伐他汀及其鹽,且其中(a)為兩個或兩個以上單一各別包衣劑量單元,該包衣中包含一或多種水溶性聚合物且該包衣實質上不含水不溶性聚合物或腸溶聚合物;且其中包衣之量大於6mg/cm2;且展示非改質釋放曲線;以及(b)為一或多個單一各別包衣劑量單元;以及該等劑量單元選自由錠劑、微粒、顆粒、丸劑及膠囊組成之群組。
圖1表示100mg及50mg之ASA強度調配物之溶解曲線(4.3mg/cm2包衣)。
圖2展示每平方公分(cm2)含有不同量(2.17、4.3及8.7)之膜衣劑之
100mg乙醯水楊酸錠劑之溶解曲線。
圖3展示含有4.3mg/cm2膜衣劑之50mg ASA錠劑相對於含有8.7mg/cm2膜衣劑之100mg ASA錠劑之溶解曲線。
圖4展示AAR膠囊在pH 4.5下之溶解曲線,該等AAR膠囊含有ASA 50mg×2個8.7mg/cm2膜衣錠劑。
圖5展示AAR膠囊在pH6.8下之溶解曲線,該等AAR膠囊含有ASA 50mg×2個8.7mg/cm2膜衣錠劑。
本發明之藥物劑型展現HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀及羅素伐他汀(及其鹽)在乙醯水楊酸存在下之改良之儲存穩定性,從而提供預防及治療心血管疾病之有用組合。
本發明之作者已開發了一種新潁調配物。此新潁調配物由含有每種原料藥之各別包衣劑量單元的口服劑型組成,該等劑量單元為錠劑、微粒、顆粒或丸劑,且用於乙醯水楊酸單元之包衣量高於標準含量。事實上,本發明之作者已發現,用於乙醯水楊酸單元之包衣量大於6mg/cm2且該包衣含有水溶性聚合物時,可出乎意料地阻止阿托伐他汀及羅素伐他汀之穩定性退化。如以下實施例所展示,本發明之調配物中作為阿托伐他汀之主要降解產物產生的內酯H顯著低於含有標準包衣之調配物。
因而,在第一態樣中,本發明係關於一種用於預防及/或治療心血管疾病之口服藥物劑型,其包含:(a)作為第一活性劑之乙醯水楊酸;以及(b)作為第二活性劑之HMG-CoA還原酶抑制劑,其中該HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀及羅素伐他汀及其鹽,且其中(a)為兩個或兩個以上單一各別包衣劑量單元,該包衣中包含一或多種水溶性聚合物及該包衣實質上不含水不溶性聚合物或腸溶聚合物;且其
中包衣之量大於6mg/cm2;且其展示非改質釋放曲線;以及(b)為一或多個單一各別包衣劑量單元;以及該等劑量單元選自由錠劑、微粒、顆粒、丸劑及膠囊組成之群組。
如本文中所使用,術語「劑量單元(dosage units)」係指在每個單元中含有單一劑量或原料藥之劑量之一部分的劑型。根據本發明,該等劑量單元可呈錠劑、微粒、顆粒、丸劑或膠囊之形式。
可藉由將一或多個劑量單元合併成口服調配物來製備本發明之多種劑型。此等劑量單元可為錠劑、顆粒、丸劑、膠囊或微粒或其組合。如熟習製藥行業者可理解,術語「造粒(granulation)」係指使初級粉末微粒黏著而形成被稱為顆粒之較大多微粒實體之動作或製程。因而,其為藉由使微粒之間產生接合而將微粒聚集在一起的製程。藉由壓縮或使用黏結劑形成接合。造粒廣泛用於製造錠劑及丸劑(或球狀體)。
如本文中所使用,術語「錠劑(tablet)」包括錠劑、小型錠劑或微錠劑。類似地,術語「膠囊(capsule)」亦可指微膠囊。適合的膠囊可為硬的或軟的,且一般由明膠、澱粉或纖維素材料構成,較佳為明膠膠囊。兩片式硬明膠膠囊較佳由明膠帶或類似物密封。在較佳具體實例中,根據本發明之此口服藥物劑型呈膠囊之形式。在另一較佳具體實例中,其中(a)及/或(b)劑量單元呈錠劑之形式。
本文中所使用之術語「心血管疾病(cardiovascular disease)」係指諸如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、冠狀動脈及腦疾病之疾病,例如心肌梗塞、繼發性心肌梗塞、心肌缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、腦梗塞、腦血栓、腦缺血及暫時性腦缺血發作。
本發明之組成物可用於治療急性心血管事件以及預防或降低心血管事件發生之風險的慢性治療。
本文中所使用之術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」
係指降低症狀之嚴重性及/或頻率、消除症狀及/或潛在病因、預防症狀之發生及/或其潛在病因,及損傷之改善或補救。因而,例如,「治療」患者涉及預防易感個體之特定病症或不利生理事件以及治療臨床症狀個體。
如本文中所使用,術語「阿司匹林(aspirin)」或「乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid,ASA)」可互換使用。
本發明採用有效的降膽固醇劑作為HMG CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑可分為兩類:以前藥形式投予的HMG-CoA還原酶抑制劑,亦即內酯型;以及以活性形式投予的HMG-CoA還原酶抑制劑,亦即酸形式(例如阿托伐他汀及羅素伐他汀)。
具有針對HMG-CoA還原酶之抑制活性的化合物可易於藉由使用此項技術中所熟知的分析識別。例如,參見美國專利案第4,231,938號第6欄及WO 84/02131第30至33頁描述或引述之分析。
用於本發明之調配物之HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀及羅素伐他汀及其鹽,特定而言為鈣鹽及鎂鹽。
術語「HMG-CoA還原酶抑制劑(HMG-CoA reductase inhibitor)」意欲包括根據本發明之具有HMG-CoA還原酶抑制活性之化合物之所有藥學上可接受的鹽或酯,且因此此等鹽或酯之使用包括在本發明之範疇內。
表述「藥學上可接受的鹽」包括藥學上可接受的酸加成鹽及藥學上可接受的陽離子鹽兩者。表述「藥學上可接受的陽離子鹽」意欲定義(但不限於)諸如以下之鹽:鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)、鋁鹽、銨鹽及具有諸如苄星青黴素(N,N'-二苄基伸乙二胺)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、苄苯乙胺(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、胺丁三醇(2-胺基-2-羥甲基-1,3-丙二醇)及普魯卡因(procaine)。表述「藥學上可接受的酸加成鹽」意欲定義(但不限
於)諸如以下之鹽:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、二氫磷酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)及對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。亦將認識到,士他汀可以非晶形投予。
含有自由羧酸之士他汀之藥學上可接受的陽離子鹽可容易由呈自由酸形式之士他汀與適當的鹼(通常為1當量)於共溶劑中反應而製備。典型的鹼為氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、苄星青黴素、膽鹼、二乙醇胺、哌嗪及胺丁三醇。藉由濃縮至乾燥或藉由添加非溶劑來單離鹽。在許多情況下,較佳藉由將酸溶液與陽離子(乙基己酸鈉或鉀、油酸鎂)之不同鹽之溶液混合、採用所要陽離子鹽自其中沈澱析出的溶劑(例如乙酸乙酯)來製備鹽,或可藉由濃縮及/或添加非溶劑而以其他方式單離鹽。
含有自由胺基之士他汀的藥學上可接受的酸加成鹽可容易由呈自由鹼形式的士他汀與適當的酸反應來製備。當鹽得自一元酸(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)、二元酸的氫形式(例如硫酸氫鹽、丁二酸鹽)或三元酸的二氫形式(例如磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽)時,採用至少一個莫耳當量之酸且通常採用莫耳過量之酸。然而,當需要諸如硫酸鹽、半丁二酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽之鹽時,將通常使用適當且精確化學當量之酸。自由鹼及酸通常合併於共溶劑中,所要鹽自共溶劑中沈澱析出,或可藉由濃縮及/或添加非溶劑而以其他方式單離。
多種機制可能促成乙醯水楊酸之心血管保護活性,但就此而言,其抗血栓、抗血小板聚集活性可能非常顯著。乙醯水楊酸使環加氧酶不可逆地乙醯化,致使其無功能。環加氧酶對於合成前列腺素(及其他化合物)(其中多者具促炎性)、血栓素A2(其由血小板合成以促進血小板聚集及最終形成血栓(血液凝結))及環前列腺素(其具有抗血小板聚焦特性)
為必需的。環加氧酶合成於內皮細胞而非血小板中。低劑量乙醯水楊酸選擇性地中和血小板中之環加氧酶,同時允許內皮細胞中繼續合成環加氧酶及環前列腺素。淨效應為血管之發炎及血小板聚集減少,且從而減少血栓形成。
如上文所提及,當用於每個乙醯水楊酸劑量單元之包衣量大於6mg/cm2且該包衣包含水溶性聚合物時,可出乎意料地降低HMG-CoA還原酶抑制劑(特定而言,阿托伐他汀及羅素伐他汀)之穩定性退化。此外,如本發明隨附實施例所展示,除維持乙醯水楊酸劑量單元之非改質釋放曲線之外,根據本發明之呈兩個劑量單元之形式的含乙醯水楊酸劑型亦具有減少所產生之阿托伐他汀雜質之量之作用,其中用於該等乙醯水楊酸單元之包衣量大於6mg/cm2。
如本文中所使用,以mg/cm2表示之包衣量係指活性成分核心之每平方公分表面之包衣量。在本發明之特定具體實例中,用於乙醯水楊酸劑量單元之包衣量包含6mg/cm2至12mg/cm2,更特定而言,用於乙醯水楊酸劑量單元之包衣量包含7mg/cm2至11mg/cm2。在較佳具體實例中,用於乙醯水楊酸劑量單元之包衣量包含8mg/cm2至10mg/cm2。
根據本發明,乙醯水楊酸劑量單元(a)具有非改質或習知釋放曲線。根據另一特定具體實例,本發明之調配物中的所有劑量單元具有非改質或習知釋放曲線。
如本文中所使用,術語「習知釋放(conventional release)」或「非改質釋放(non-modified release)」曲線可無差別使用且理解為係關於展示活性物質釋放的劑型,該劑型並未藉由特殊配方設計及/或製造方法而有意改質。在固體劑型之情況下,活性物質之溶解曲線基本上視其固有特性而定。亦應理解,非改質或習知釋放基本上為活性成分之立即釋放。非改質或習知釋放進一步理解為傳統或習知釋放曲線,其中未併入緩慢、延
遲或延長釋放效應。較佳意謂在美國藥典1型裝置中,等於或大於65%百分率的活性成分在60分鐘內、較佳在30分鐘內且更佳在15分鐘內溶解於0.05M乙酸鹽緩衝液中(pH 4.5,100rpm,體積為900ml)。更佳地,活性成分之溶解百分率大於75%,更佳大於80%。
本文中所使用之術語「水溶性聚合物(water-soluble polymer)」係指天然或合成來源之產物的寬範圍高度變化家族。此等聚合物通常用作增稠劑、穩定劑、成膜劑、流變改質劑、乳化劑及潤滑劑。基本上,由於存在氧原子及氮原子:羥基、羧酸、磺酸鹽、磷酸鹽、胺基、亞胺基等,因此水溶性聚合物具有高親水性。根據本發明之適合水溶性聚合物之實例包括例如水溶性纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素羧基甲基纖維素鈣或鈉、甲基纖維素或其組合)、糖(諸如葡萄糖、果糖或聚葡萄糖)、多元醇(諸如山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇及異麥芽酮糖醇、麥芽糖糊精、聚氧化乙烯、聚維酮、共聚維酮、明膠、部分水解聚乙烯醇、聚乙烯醇、泊洛沙姆(poloxamer)或其組合)。在本發明之特定具體實例中,該水溶性聚合物係選自由以下各者組成之群組:選自甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素及其混合物之水溶性纖維素醚;選自聚乙烯吡咯啶酮、部分水解聚乙烯醇及聚乙烯醇及其混合物之水溶性聚乙烯基衍生物;選自聚乙二醇及聚丙二醇之氧化伸烷基聚合物;以及其混合物。
在較佳具體實例中,該水溶性聚合物以包衣之總重量計係以逾40重量%之量存在。在另一較佳具體實例中,該水溶性聚合物選自羥丙基甲基纖維素、部分水解聚乙烯醇及聚乙烯醇或其混合物。
根據本發明,乙醯水楊酸劑量單元包衣實質上不含水不溶性聚合物或腸溶聚合物。本文中所使用之術語「實質上不含」係指其所指之一或多種物質之存在,亦即水不溶性聚合物或腸溶聚合物的含量範圍在包
衣組成物之0重量%與5重量%之間,含量範圍更佳在0重量%與1重量%之間。在較佳具體實例中,該包衣含有不大於水不溶性聚合物或腸溶聚合物之約0.1重量%的包衣組成物。
水不溶性聚合物之實例包括蠟(諸如巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯及峰蠟);及合成或半合成疏水聚合物(諸如乙基纖維素、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯及乙酸纖維素)。
如此項技術中所知,長期服用乙醯水楊酸可引起胃病。因而,根據本發明,乙醯水楊酸單元可視情況包含腸溶包衣。該包衣層將較佳地包括在乙醯水楊酸核心與水溶性聚合物包衣之間。腸溶或抗胃包衣意欲抵抗胃液及在腸液中釋放一或多種活性物質。
可用於該等劑型之腸溶包衣中的包衣材料可選自甲基丙烯酸系共聚物,例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲膠、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯、纖維素鄰苯二甲酸酯乙酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯或其組合。常用塑化劑因可適用於特定腸溶聚合物而可使用。將瞭解,可在含水或無水系統中使用具有適合塑化劑的任何聚合物以在乙醯水楊酸劑量單元上形成腸溶包衣。包衣可含有且通常含有塑化劑以防止容許胃液滲透的孔洞及裂縫形成。
可使用標準腸溶包衣程序及設備製造腸溶包衣劑型。舉例而言,可使用包衣鍋、無空氣噴霧技術、流化床包衣設備或其類似物來塗覆腸溶包衣。
除一或多種活性劑之外,針對口服製備的本發明調配物之劑量單元通常含有藥學上可接受的其他賦形劑,諸如黏結劑、稀釋劑、潤滑
劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、界面活性劑、著色劑及其類似物。術語「藥學上可接受的賦形劑」、「藥學上相容的賦形劑」及「賦形劑」在本發明中可互換使用。該等賦形劑係指用於調配藥學產品的非API物質,諸如黏結劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、界面活性劑、著色劑及其類似物。根據制定的政府標準,該等賦形劑對於投予人類而言通常為安全的。
黏結劑用於賦予劑型黏聚品質。適合的黏結劑材料包括(但不限於):澱粉(包括玉米澱粉及預膠化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、蠟及天然及合成膠,例如阿拉伯樹膠海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素類聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素及其類似物)及水洗蒙脫石黏土(諸如Veegum®)。
稀釋劑典型地用於增加體積以便最終獲得大小實用之劑量單元(例如錠劑)。適合的稀釋劑包括鹼金屬碳酸鹽、纖維素衍生物(微晶纖維素、乙酸纖維素等)、磷酸鹽、麥芽糖糊精、糊精、果糖、右旋糖、棕櫚基硬脂酸甘油酯、乳糖醇、乳糖;包括直接壓縮乳糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、滑石、木糖醇及/或其水合物及/或其衍生物。
適合的潤滑劑之實施例包括例如硬脂酸金屬鹽(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁)、脂肪酸酯(諸如硬脂醯反丁烯二酸鈉)、脂肪酸(諸如硬脂酸)、脂肪醇、甘油二十二酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、白胺酸、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、月桂基硫酸金屬鹽(諸如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂)、氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、滑石、矽化滑石及/或其水合物。
本發明中使用的崩解劑使劑型能夠在水中輕易並快速分散。崩解劑可選自包含以下各者之群組:具有高分散特性之聚合物,諸如
交聯羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、高分子量聚合物、微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮;已知商標為Kollidon(R)CL、PolypIasdone(R)的產品;或海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉。
本發明之鹼性藥劑為水溶性或水不溶性者且選自包含以下各者之群組:葡甲胺、胺基丁三醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、葡萄糖酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、酒石酸鈉、乙酸鈉、甘油磷酸鈣、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、二羥基鋁、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鋁、胺基乙酸二氫氧化鋁、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基-葡糖胺、葡萄糖胺、乙二胺、三乙基胺、異丙胺、二異丙胺或其組合。
穩定劑用於抑制或延遲包括例如氧化反應之藥物分解反應。
界面活性劑可為陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑或非離子表面活性劑(surface-active agents)。可視情況在本發明中使用的界面活性劑選自包含以下各者之群組:月桂基硫酸鈉、磺基丁二酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂、聚葡萄糖、脫水山梨酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化矽。
本發明中可使用防黏劑以防止包含活性劑之混合物黏附至裝置及機器表面上及防止形成粗糙表面。用於此目的之物質可包含選自包含以下各者之一或多個組份:滑石、膠體二氧化矽(Aerosil、Syloid、Cab-OSil)、硬脂酸鎂及玉米澱粉。
可用於本發明之調配物之釋放速率決定性聚合物可為pH依賴性聚合物、非pH依賴性聚合物、可溶脹聚合物、不可溶脹聚合物、親水性聚合物、疏水性聚合物及/或一或多種疏水性物質;離子聚合物,諸如海藻酸鈉、卡波姆膠、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素;非離子聚合物,諸如羥丙基甲基纖維素;天然或/合成多糖,諸如烷基纖維素、羥基烷基纖維素、纖維素醚、硝化纖維素、糊精、瓊脂、角叉菜膠、果膠、澱粉及澱粉
衍生物或其混合物;纖維素聚合物;甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯共聚物;聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素、乙酸纖維素、纖維素丙酸酯(高、中及低分子量)、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、三乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯及其混合物。
如上文所提及,乙醯水楊酸劑量單元(a)展示非改質或習知釋放曲線。然而,如上述段落提及之釋放速率決定性聚合物亦可用於其他劑量單元之本發明劑型中。因此,根據本發明之劑量單元可展示經改質之釋放曲線。本文中所使用之術語「經改質釋放」包括所有類型之經改質釋放曲線,諸如控釋、緩釋、遲釋及其類似釋放。
本發明之膜衣材料可含有以下組份及/或其組合:乳糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、三乙酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、糖類衍生物、聚乙烯衍生物、蠟、脂肪及明膠、檸檬酸三乙酯、甘油酯、二氧化鈦、滑石、海藻酸鈉、硬脂酸、卵磷脂。
本文中所使用之術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指正由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生尋求之將引起組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之藥物或藥劑之量。採用HMG-CoA還原酶抑制劑與乙醯水楊酸組合之給藥方案將根據包括以下各者之多種因素進行選擇:患者的類型、種族、年齡、體重、性別及醫學病況;待治療病況之嚴重性;投藥途徑;患者的腎功能及肝功能;以及所採用的特定化合物或其鹽或其酯。由於兩種或兩種以上不同活性劑正一起用於組合療法中,因此每種活性劑之效力及藉由將其組合在一起達成之增強效應亦必須加以考慮。此等因素之考慮應在一般熟練的臨床醫生的視界內,目的在於判定需要防止、抵制或阻止病況進展所需的藥物組合的治療有效量。
在本發明之特定具體實例中,調配物中乙醯水楊酸之量在每劑量單元10mg至400mg之範圍內。更佳地,乙醯水楊酸之量在每劑量單元30mg至100mg之範圍內。在更佳具體實例中,乙醯水楊酸之量在每劑量單元40mg至85mg之範圍內、更佳為每劑量單元40mg至60mg,甚至更佳為50mg。
本發明之藥物劑型將含有HMG-CoA還原酶抑制劑,特定而言,選自阿托伐他汀及羅素伐他汀及其鹽之士他汀,其含量為此士他汀之常用量。因而,根據特定士他汀而定,其可使用量範圍可為每天約0.1mg至2000mg(單次或分次給藥),較佳為每天約0.2mg至約200mg。阿托伐他汀之臨床劑量範圍為每天10mg至80mg。因此,在本發明之特定具體實例中,本發明劑型中之HMG-CoA還原酶抑制劑之量可在每劑量單元1mg至40mg之範圍內,更佳為5mg至40mg,甚至更佳為每劑量單元5mg至20mg。在本發明之較佳具體實例中,HMG-CoA還原酶抑制劑在本發明之劑型中呈兩個或兩個以上劑量單元之形式。
在本發明之特定具體實例中,組成物進一步包含一或多個單一各別劑量單元,其包含腎素血管收縮素系統之抑制劑作為第三活性劑。
腎素血管收縮素醛固酮系統(renin aldosterone angiotensin system;RAAS)在調節血壓及容量內穩定方面起著重要作用且在心血管疾病、腎臟疾病及代謝性疾病之病理生理學上起關鍵作用。腎臟回應於循環容量及血壓之降低而分泌腎素,且使基質血管收縮素分裂而形成非活性十肽血管收縮素I(Ang I)。血管收縮素轉換酶(ACE)將Ang I轉化為活性八肽血管收縮素II(Ang II)。Ang II與細胞受體(特定而言為ATI受體)相互作用,引起血管收縮及兒茶酚胺自腎上腺髓質及接頭前神經末梢釋放。其亦促進醛固酮分泌及鈉重吸收。另外,Ang II抑制腎素釋放,從而向系統負回饋提供。因此,Ang II在各種含量下(例如脈管系統、交感神經系統、腎
上腺之皮質及髓質)起作用以增加血管阻力及血壓。
RAAS可在各種含量下阻斷。腎素抑制劑、ACE抑制劑(ACEi)以及血管收縮素受體阻斷劑(ARB)代表阻斷RAAS之主要藥物類別。每一個別藥物類別具有不同作用方式且因此在不同含量下阻斷RAAS:腎素抑制劑藉由競爭性抑制腎素酶來阻斷RAAS級聯之第一速率限制步驟,從而防止血管收縮素形成Ang I。ACEi藉由競爭性抑制ACE酶來阻斷RAAS級聯之第二步驟,從而防止形成Ang II。最後,ARB藉由結合至ATI受體及佔據ATI受體而非活化其來阻斷RAAS級聯之第三步驟及最後步驟。ARB藉此防止Ang II結合及活化該等ATI受體。已揭示,在心血管系統上反映之某些基因多態性可用作用於預測疾病易感性或進程之生物標記或用作個別化療法(包括藥物療法)之導引。
本發明所應用之腎素抑制劑為活體內具有腎素抑制活性之任何腎素抑制劑。本文中所使用之腎素抑制劑包括(但不限於)EP 678.503、WO 00/64887、WO 00/064873、WO 2005/051895、WO 2006/095020、US 2009/0076062、WO 2011/056126;Yokokawa等人(Expert Opin.Then Patents 18(6):581-602,2008)以及Maibaum等人(Expert Opin.Ther.Patents 13(5):589-60,2003)中揭示之腎素抑制劑。此外,適合的腎素抑制劑包括具有不同結構特徵之化合物。在一個具體實例中,腎素抑制劑較佳選自阿利吉侖(aliskiren)、地替吉侖(ditekiren)、特拉吉侖(terlakiren)、占吉侖(zankiren)、RO 66-1132、RO 66-1168、VTP27999、ACT-280778及TAK-272以及藥學上可接受的鹽、前藥、衍生物及其異構體。
根據本發明之ARB為可特異性拮抗或阻斷血管收縮素II 1型受體(ATI受體)之作用的任何分子。適合於本文中所使用之ARB包括(但不限於)洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、依貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)、
他索沙坦(tasosautan)、佐拉沙坦(zolarsartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、奧美沙坦(olmesartan)、沙普立沙坦(saphsartan)、福拉沙坦(forasartan)、E-4177及ZD-8731及藥學上可接受的鹽、前藥、衍生物及其異構體。
在較佳具體實例中,腎素血管收縮素系統之抑制劑為血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑。根據本發明之ACEi為可特異性抑制血管收縮素轉化酶之酶活性的任何分子。適合於本文中所使用之ACEi包括(但不限於)貝那普利(benazepril)、苯那普利(benazepriiat)、甲巰丙脯酸(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、伊那拉普利(enalaprii)、伊那普利拉(enaprilat)、福辛普利(fosinopril)、西羅普利(ceronapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、阿拉普利(alacepril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、咪達普利(imidapril)、倫唑普利(rentiapri)、螺普利(spiraprit)、替莫普利(temocapril)以及莫維普利(moveltipril)以及藥學上可接受的鹽、前藥、衍生物及其異構體。在一個具體實例中,較佳的ACEi為雷米普利及其藥學上可接受的鹽。
雷米普利為前藥,其在吸收後快速水解為活性代謝物雷米普利拉。雷米普利及雷米普利拉抑制血管收縮素轉化酶(ACE)。ACE為催化血管收縮素I轉化為血管收縮物質(血管收縮素II)的肽基二肽酶。血管收縮素II亦刺激腎上腺皮質分泌醛固酮。ACE之抑制引起血漿血管收縮素II減少,導致血管加壓劑活性降低及醛固酮分泌減少。後者之減少可導致血清鉀小幅增加。雷米普利對於高血壓之效果似乎至少部分地由於組織與循環ACE活性之抑制而產生,藉此減少組織及血漿中形成血管收縮素II。雷米普利投予輕度至中度高血壓患者使得仰臥與站立血壓均以大約相同程度降低而不會發生代償性靜脈曲張。症狀性姿勢性低血壓不頻發,但其可發生於鹽及/或容量耗乏的患者中。在年齡大於或等於55歲之缺血性心血管事
件發展風險增加的患者中,雷米普利可顯著降低心血管原因所致之MI、中風或死亡的發生率。
在本發明之特定具體實例中,ACE抑制劑劑量單元具有未經改質釋放曲線。在另一特定具體實例中,該ACE抑制劑呈一或多個單一各別劑量單元之形式,其選自由錠劑、微粒、顆粒、丸劑及膠囊組成之群組。在較佳具體實例中,該等劑量單元為包衣劑量單元。
平均而言,體重為約75kg的患者之雷米普利日劑量為每公斤體重至少0.001mg,較佳為每公斤體重0.01mg至約20mg,較佳為每公斤體重1mg。在本發明之特定具體實例中,該調配物中雷米普利之量在每劑量單元1mg至100mg之範圍內,更佳地在每劑量單元2mg至50mg之範圍內。
提出以下實施例以向一般技術者提供如何獲得及使用本發明之完全揭示內容及描述,且該等實施例不意欲限制本發明之範疇或表示以下實驗為所執行之所有或唯一實驗。已作出努力以確保關於所用數字(例如量、溫度及類似數字)的精確性,但可能存在一些實驗誤差及偏差。
實施例
製造及封裝包含乙醯水楊酸(ASA)、阿托伐他汀及雷米普利之膜衣錠劑(AAR膠囊)。
如上文所提及,根據本發明可使用不同成膜聚合物。本文中所使用之術語PVA係指部分水解聚乙烯醇。
製造阿托伐他汀包衣錠劑
使用高剪攪拌器及流化床乾燥器藉由濕式造粒製造阿托伐他汀錠劑。藉由將聚山梨醇酯80及羥丙基纖維素分散於純化水中製備造粒溶液。將粒內組分(見表2)併入待造粒的摻合物中。最後,添加粒外組分(見表2)且與所得顆粒摻合。每種摻合物在旋壓機中壓縮。壓錠後,所得
核心包覆膜衣。
製造ASA包衣錠劑
乙醯水楊酸、羥基乙酸澱粉鈉及微晶纖維素以適當的比例(見表5)過篩且摻合。滑石(潤滑劑)經過篩且與先前獲得的摻合物摻合及壓縮最終摻合物。所得核心使用含水成膜溶液包覆包衣。
阿托伐他汀(10mg或20mg)及ASA(40.5mg;50mg或100mg)膜衣錠劑如上文所描述進行製造且隨同雷米普利(2.5mg、5mg或10mg)膜衣錠劑一起封裝。雷米普利膜衣錠劑可市購。
所製得膠囊之組成如下:
(1)相當於10mg阿托伐他汀。使用單水合乳糖修正三水合阿托伐他汀鈣純度。
(2)在製造過程中移除。
(1)相當於20mg阿托伐他汀。使用單水合乳糖修正三水合阿托伐他汀鈣純度。
(2)在製造過程中移除。
在成品中,阿托伐他汀膜衣錠劑與雷米普利膜衣錠劑及乙醯水楊酸(ASA)膜衣錠劑一起置放在膠囊內部。
為了改良調配物之穩定性,使用部分水解聚乙醯醇作為用於乙醯水楊酸(ASA)錠劑之成膜劑。測試不同量之ASA錠劑膜衣:2.17mg/cm2、4.3mg/cm2及8.7mg/cm2。
在不同應力條件(40℃、30℃及25℃)下測試包含ASA膜衣錠劑(一個錠劑100mg ASA,或2×50mg)之膠囊中的阿托伐他汀雜質之存在。
如表6所示,在所有情況(40℃、30℃及25℃)下,具有8.7mg/cm2包衣之阿司匹林錠劑所產生之內酯H的含量低於具有4.3mg/cm2包衣(標準含量)之錠劑。
ASA錠劑之溶解曲線
製備ASA錠劑之50mg或40.5mg強度調配物(見表4)以驗證是否可藉由降低調配物之強度來改良溶解速率。
在以下條件下執行溶解測試:0.05M乙酸鹽緩衝液pH 4.5;50rpm美國藥典1型裝置;500ml。
溶解資料展示(見圖1及表7),當調配物之強度降低時,ASA錠劑之溶解曲線改良。50mg乙醯水楊酸之兩個錠劑之溶解速率比100mg乙醯水楊酸之一個錠劑更快。
下一步係測試使用膜衣錠劑是否獲得類似結果。測試PVA包衣對50mg ASA膜衣錠劑對比100mg ASA錠劑之溶解曲線的影響。測試不同量之膜衣劑:2.17mg/cm2、4.3mg/cm2及8.7mg/cm2。
如表8及圖2所示,包衣量增加大於4.3mg/cm2影響100mg ASA錠劑之溶解曲線。在15分鐘時溶解之百分比平均值在包含2.17mg/cm2及4.3mg/cm2包衣之ASA錠劑中逾85%。然而,該值在包含8.7mg/cm2包衣之錠劑中低於75%。
溶解測試條件:裝置:USP 1(籃式)
攪拌速率:50rpm
溶解體積:500mL
溶解介質:pH 4.5乙酸鹽緩衝液
然而,如表9中所示,包含8.7mg/cm2包衣之50mg ASA錠劑對溶解曲線未展示任何負面影響,係因為在15分鐘時,溶解百分比平均值逾85%。
溶解結果(見圖3;表8及9)展示50mg ASA之2個錠劑之溶解速率在所有情況下(2.17mg/cm2、4.3mg/cm2及8.7mg/cm2)比100mg ASA之一個錠劑快。此外,對比具有4.3mg/cm2和具有8.7mg/cm2包衣之50mg錠劑與100mg錠劑之溶解曲線,可觀察出具有8.7mg/cm2包衣之50mg(2×)錠劑比具有4.3mg/cm2包衣之100mg錠劑溶解更快。
含有具有8.7mg/cm2之ASA 50mg×2膜衣錠劑之AAR膠囊之溶解曲線亦在不同條件下執行:
溶解測試條件:
裝置:USP 1(籃式)
攪拌速率:100rpm
溶解體積:900mL
溶解介質:pH 4.5乙酸鹽緩衝液
結果(表10及圖4)如下:
溶解測試條件:
裝置:USP 1(籃式)
攪拌速率:100rpm
溶解體積:900mL
溶解介質:pH 6.8磷酸鹽緩衝液
結果(表11及圖5)如下:
如表10及表11所示,含有50mg ASA膜衣錠劑×2,包含8.7mg/cm2錠劑包衣之AAR膠囊在15分鐘時、在pH 4.5情況下展示逾80%之平均值且在pH 6.8展示接近75%之平均值。
包含具有8.7mg/cm2包衣之ASA錠劑之調配物對乙醯水楊酸錠劑提供更多保護及隔離,使得水楊酸更難以昇華且使得其更難以引起最終膠囊內之其他組分(特定而言,阿托伐他汀及羅素伐他汀)降解。
Claims (24)
- 一種口服之應用的藥物劑型,其係用於預防及/或治療心血管疾病,其包含:(a)作為第一活性劑之乙醯水楊酸;以及(b)作為第二活性劑之HMG-CoA還原酶抑制劑,其中該HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀(atorvastatin)及羅素伐他汀(rosuvastatin)及其鹽,且其中(a)為兩個或兩個以上單一各別包衣劑量單元,該包衣中包含一或多種水溶性聚合物,且該包衣實質上不含水不溶性聚合物或腸溶聚合物,其意謂著該水不溶性聚合物或腸溶聚合物的量之範圍在以該包衣之組成物的重量計0至5%之間;且其中用於乙醯水楊酸劑量單元之包衣量為8mg/cm2至12mg/cm2;且展示非改質釋放曲線;以及(b)為一或多個單一各別包衣劑量單元;其中該等劑量單元為錠劑,且該水溶性聚合物係選自以下各者組成之群:選自甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素及其混合物之水溶性纖維素醚;選自聚乙烯吡咯啶酮、部分水解聚乙烯醇和聚乙烯醇及其混合物之水溶性聚乙烯基衍生物;選自聚乙二醇及聚丙二醇之氧化伸烷基聚合物;以及其混合物。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中用於乙醯水楊酸劑量單元之包衣量包含8mg/cm2至11mg/cm2。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中用於乙醯水楊酸劑量單元之包衣量包含8mg/cm2至10mg/cm2。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中該劑型呈膠囊之形式。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中該水溶性聚合物選自由以下各者組成之群組:部分水解聚乙烯醇、聚乙烯醇及其混合物。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中該水溶性聚合物以該包衣之總重量計以逾40重量%之量存在。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中乙醯水楊酸劑量單元(a)在該乙醯水楊酸核心與該水溶性包衣之間包含另一腸溶包衣層。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中該劑型中之乙醯水楊酸之量在每劑量單元10mg至400mg之範圍內。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中該劑型中之HMG-CoA還原酶抑制劑之量在每劑量單元5mg至40mg之範圍內。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其中該HMG-CoA還原酶抑制劑呈兩個或兩個以上劑量單元之形式。
- 根據申請專利範圍第1項之應用的藥物劑型,其進一步包含一或多個單一各別劑量單元,該等劑量單元包含腎素血管收縮素系統之抑制劑作為第三活性劑。
- 根據申請專利範圍第11項之應用的藥物劑型,其中該腎素血管收縮素系統之該抑制劑為血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑,其選自由以下各者組成之群組:雷米普利(ramipril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、芬替普利(fentiapril)、福辛普利(fosinopril)、吲哚普利(indolapril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、匹伏普利(pivopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spjrapril)、群多普利(trandolapril)及佐芬普利(zofenopril)以及其藥學上可接受的鹽及酯;或血管收縮素受體阻斷劑,其選自由以下各者組成之群組:洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、依貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)、他索沙坦(tasosartan)、佐拉沙坦(zolarsartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、奧美沙坦(olmesartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、福拉沙坦(forasartan)、E-4177及ZD-8731及其藥學上可接受的鹽及酯。
- 根據申請專利範圍第12項之應用的藥物劑型,其中該ACE抑制劑為雷米普利或其藥學上可接受的鹽及酯。
- 一種口服藥物劑型之用途,其係用於製造用於預防及/或治療心血管疾病的醫藥品,其中該藥物劑型包含:(a)作為第一活性劑之乙醯水楊酸;以及(b)作為第二活性劑之HMG-CoA還原酶抑制劑,其中該HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀及羅素伐他汀及其鹽,且其中(a)為兩個或兩個以上單一各別包衣劑量單元,該包衣中包含一或多種水溶性聚合物,且該包衣實質上不含水不溶性聚合物或腸溶聚合物,其意謂著該水不溶性聚合物或腸溶聚合物的量之範圍在以該包衣之組成物的重量計0至5%之間;且其中用於乙醯水楊酸劑量單元之該包衣量為8mg/cm2至12mg/cm2;且展示非改質釋放曲線;以及(b)為一或多個單一各別包衣劑量單元;其中該等劑量單元為錠劑,且該水溶性聚合物係選自以下各者組成之群:選自甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素及其混合物之水溶性纖維素醚;選自聚乙烯吡咯啶酮、部分水解聚乙烯醇和聚乙烯醇及其混合物之水溶性聚乙烯基衍生物;選自聚乙二醇及聚丙二醇之氧化伸烷基聚合物;以及其混合物。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中該劑型呈膠囊形式。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中該水溶性聚合物選自由以下各者組成之群組:部分水解聚乙烯醇、聚乙烯醇及其混合物。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中該水溶性聚合物以該包衣之總重量計以逾40重量%之量存在。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中乙醯水楊酸劑量單元(a)在該乙醯水楊酸核心與該水溶性包衣之間包含另一腸溶包衣層。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中該劑型中之乙醯水楊酸之量在每劑量單元10mg至400mg之範圍內。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中該劑型中之HMG-CoA還原酶抑制劑之量在每劑量單元5mg至40mg之範圍內。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中該HMG-CoA還原酶抑制劑呈兩個或兩個以上劑量單元之形式。
- 根據申請專利範圍第14項之口服藥物劑型的用途,其中該藥物劑型進一步包含一或多個單一各別劑量單元,該等劑量單元包含腎素血管收縮素系統之抑制劑作為第三活性劑。
- 根據申請專利範圍第22項之口服藥物劑型的用途,其中該腎素血管收縮素系統之抑制劑為ACE抑制劑,其選自由以下各者組成之群組:雷米普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、芬替普利、福辛普利、吲哚普利、賴諾普利、培哚普利、匹伏普利、喹那普利、螺普利、群多普利及佐芬普利以及其藥學上可接受的鹽及酯;或血管收縮素受體阻斷劑,其選自由以下各者組成之群組:洛沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、阿齊沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、福拉沙坦、E-4177及ZD-8731及其藥學上可接受的鹽及酯。
- 根據申請專利範圍第23項之口服藥物劑型的用途,其中該ACE抑制劑為雷米普利或其藥學上可接受的鹽及酯。
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