MD4475C1 - Utilizare a unei formulări cu administrare orală pentru tratamentul bolilor cardiovasculare - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică, care poate fi utilizată pentru profilaxia şi/sau tratamentul bolilor cardiovasculare.Compoziţia farmaceutică include un inhibitor al reductazei HMG-CoA, în special o statină şi acid acetilsalicilic, într-o modalitate pentru a minimiza interacţiunea acidului acetilsalicilic cu statina.

Description

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică care include un inhibitor al reductazei HMG-CoA, în special, o statină şi acid acetilsalicilic într-o modalitate pentru a minimiza interacţiunea acidului acetilsalicilic cu statina pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul bolilor cardiovasculare.

Bolile cardiovasculare sunt una dintre principalele cauze de deces în lume. Unul dintre factorii mai semnificativi pentru instalarea acestor boli este nivelul de colesterol total/ lipoproteine cu densitate mare (HDL). Cu toate acestea, evoluţiile recente au indicat că luarea sub control doar a nivelului de colesterol nu este suficientă pentru tratamentul bolilor cardiovasculare. În context cu această necesitate, cercetătorii au descoperit că folosirea unor agenţi activi în combinaţie asigură o metodă de tratament mai eficientă.

Utilizarea acidului acetilsalicilic pentru reducerea riscului de infarct miocardic, precum şi utilizarea statinelor pentru reducerea nivelului de colesterol şi prevenirea sau tratarea bolilor cardiovasculare şi a bolilor cerebrovasculare sunt bine documentate. De fapt, de obicei pacienţii cu un nivel înalt de colesterol, care au un risc major de infarct miocardic, administrează atât o statină, cât şi acid acetilsalicilic. Cu toate acestea, utilizarea atât a unei statine, cât şi a acidului acetilsalicilic poate necesita o îngrijire specială pentru a se asigura că interacţiunea medicamentelor, inclusiv incompatibilitatea fizică şi chimică, precum şi efectele adverse, sunt menţinute la un nivel minim, în timp ce beneficiile de la aceste medicamente sunt maxime.

Inhibitorii reductazei HMG-CoA pot fi împărţiţi în două grupe: cei administraţi ca un promedicament, adică sub formă de lactonă, şi cei administraţi sub formă activă, adică forma acidă sau săruri ale formei acide (de exemplu: sare de sodiu a pravastatinei, sare de calciu a atorvastatinei şi sare de calciu a rosuvastatinei). Aceşti compuşi sunt instabili, deoarece sunt sensibili la căldură, la umiditate, la un mediu cu pH redus şi la lumină. Atât atorvastatina, cât şi rosuvastatina şi sărurile acestora, incluzând sărurile de calciu şi de magneziu, sunt deosebit de instabile, comparativ cu alte statine. În particular, atorvastatina este transformată în lactonă ca rezultat al reacţiei de esterificare intramoleculară. Produsele de degradare majoră (3R, 5S), formate ca urmare a dezintegrării statinelor, sunt lactonele şi produsele de oxidare. Acest fapt reduce stabilitatea atorvastatinei şi, prin urmare, reduce durata ei de valabilitate.

Se ştie că inhibitorii reductazei HMG-CoA degradează în prezenţa acidului acetilsalicilic în timpul depozitării.

Sunt descrise compoziţii farmaceutice cu conţinut de aspirină şi de o statină [1]. Cu toate acestea, problema interacţiunii statină-aspirină nu este elucidată. În literatură s-a studiat problema de interacţiune menţionată, fiind cunoscută o formulare sub formă de tabletă bistratificată [2]. Aspirina, sub formă de granule, este prezentă în primul strat, în timp ce statina este prezentă în al doilea strat. Cu toate acestea, produsele combinate, preparate în formă de dozare în două straturi, nu pot preveni interacţiunea agenţilor activi. În acest caz, produsul poate fi degradat în timpul perioadei sale de valabilitate. Aceasta poate conduce la complicaţii grave la pacient şi la un aport insuficient de doză.

Se mai cunoaşte o formă de dozare în tabletă multistratificată, care conţine pravastatină şi aspirină în calitate de agenţi activi [3]. Straturile cu conţinut de agenţi activi sunt separate printr-un strat de barieră pentru a împiedica interacţiunea acestora. Cu toate acestea, producerea acestui tip de formulări de tablete este destul de incomodă şi nu se ştie cu siguranţă dacă stratul de barieră îşi va menţine efectul său în timpul perioadei de valabilitate.

În literatură se relatează că deteriorarea stabilităţii reductazei HMG-CoA poate fi prevenită prin acoperirea aspirinei cu un înveliş de barieră care conţine un aditiv hidrofob (WO2011096665 A2 2011.08.11). Conform relatării menţionate, atunci când aspirina este acoperită cu învelişuri uzuale, inhibitorii reductazei HMG-CoA sunt degradaţi. În cazul, în care se adaugă la stratul de acoperire un aditiv hidrofob, degradarea inhibitorilor reductazei HMG-CoA este redusă.

În acest context, se observă că există o necesitate pentru pacienţi de a administra atât o statină, cât şi acid acetilsalicilic într-o formulare de statină-acid acetilsalicilic, care ar prevedea efectul maxim în prevenirea şi tratamentul bolilor cardiovasculare fără efecte adverse indezirabile şi interacţiunea medicamentelor, în mod normal asociate cu utilizarea unor astfel de combinaţii.

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică care include un inhibitor de reductază HMG-CoA, selectat dintre atorvastatină şi rosuvastatină sau sărurile acestora, şi acid acetilsalicilic, care prevede beneficii maxime pentru pacient cu o minimă incompatibilitate fizică şi chimică şi efecte adverse minime, în mod normal asociate cu utilizarea unor astfel de medicamente.

Autorii prezentei invenţii au constatat că atunci când acidul acetilsalicilic este prevăzut într-o formulare orală şi cantitatea de înveliş pentru unităţi de acid acetilsalicilic depăşeşte 6 mg/cm2, cu condiţia că învelişul menţionat conţine un polimer solubil în apă, deteriorarea stabilităţii atorvastatinei şi rosuvastatinei poate fi surprinzător prevenită.

Astfel, prezenta invenţie se referă la o formă de dozare farmaceutică administrabilă oral pentru utilizare în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli cardiovasculare, care conţine:

(a) acid acetilsalicilic ca prim agent activ;

(b) un inhibitor al reductazei HMG-CoA ca un al doilea agent activ,

în care inhibitorul reductazei HMG-CoA menţionat este selectat dintre atorvastatină şi rosuvastatină sau sărurile acestora, în care

(a) două sau mai multe unităţi de dozare singulare sunt acoperite separat, conţinând unul sau mai mulţi polimeri solubili în apă în învelişul menţionat, învelişul menţionat fiind practic lipsit de un polimer insolubil în apă sau de un polimer enteric; în care cantitatea de înveliş depăşeşte 6 mg/cm2 prezintă un profil de eliberare nemodificat;

(b) una sau mai multe unităţi de dozare singulare sunt acoperite separat;

unităţile de dozare sunt selectate din grupa constând din tablete, particule, granule, pelete şi capsule.

Invenţia se explică prin desenele din fig. 1-5, care reprezintă:

- fig. 1, profilurile de dizolvare ale tabletelor cu conţinut de 100 mg şi 50 mg de acid acetilsalicilic (AAS) (4,3 mg/cm2 de înveliş);

- fig. 2, profilul de dizolvare al tabletelor cu conţinut de 100 mg acid acetilsalicilic, care conţin cantităţi diferite de agent de acoperire peliculară per cm2 (2,17; 4,3 şi 8,7);

- fig. 3, profilul de dizolvare al tabletelor cu conţinut de 50 mg AAS, comparativ cu tabletele cu conţinut de 100 mg, conţinând 4,3 şi 8,7 mg/cm2 de agent de acoperire peliculară;

- fig. 4, profilul de dizolvare al capsulelor AAR (desemnarea combinaţiei de acid acetilsalicilic (A) - atorvastatină (A) - ramipril (R)) conţinând 2 tablete de 50 mg AAS fiecare cu acoperire peliculară de 8,7 mg/cm2 la pH 4,5;

- fig. 5, profilul de dizolvare al capsulelor AAR conţinând 2 tablete de 50 mg AAS fiecare cu acoperire peliculară de 8,7 mg/cm2 la pH 6,8.

Forma de dozare farmaceutică, conform invenţiei, prezintă stabilitate îmbunătăţită la depozitare a inhibitorilor reductazei HMG-CoA - atorvastatinei şi rosuvastatinei (şi sărurilor acestora), în prezenţa acidului acetilsalicilic, asigurând, astfel, combinaţii utile pentru prevenirea şi tratamentul bolilor cardiovasculare.

Autorii prezentei invenţii au elaborat o nouă formulare. Această nouă formulare constă dintr-o formă de dozare orală care conţine unităţi de dozare acoperite separat de fiecare substanţă medicamentoasă, unităţile menţionate fiind tablete, particule, granule sau pelete, cantitatea de înveliş pentru unităţile de acid acetilsalicilic depăşind nivelurile standard. De fapt, autorii prezentei invenţii au constatat că atunci când cantitatea de înveliş pentru unităţile de acid acetilsalicilic depăşeşte 6 mg/cm2 şi învelişul menţionat conţine un polimer solubil în apă, deteriorarea stabilităţii atorvastatinei sau rosuvastatinei poate fi surprinzător prevenită. Cum se arată în exemplele prezentate în continuare, producerea de lactonă H, care este produsul de degradare majoră a atorvastatinei, este semnificativ mai redusă în formularea, conform invenţiei, comparativ cu o formulare care conţine un înveliş standard.

Astfel, într-un prim aspect, prezenta invenţie se referă la o formă de dozare farmaceutică administrabilă oral pentru utilizare în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli cardiovasculare care conţine:

(a) acid acetilsalicilic ca prim agent activ;

(b) un inhibitor al reductazei HMG-CoA ca un al doilea agent activ,

în care inhibitorul reductazei HMG-CoA menţionat este selectat dintre atorvastatină şi rosuvastatină sau sărurile acestora, în care

(a) două sau mai multe unităţi de dozare singulare sunt acoperite separat, conţinând unul sau mai mulţi polimeri solubili în apă în învelişul menţionat, învelişul menţionat fiind practic lipsit de un polimer insolubil în apă sau de un polimer enteric; în care cantitatea de înveliş depăşeşte 6 mg/cm2; şi prezintă un profil de eliberare nemodificat;

(b) una sau mai multe unităţi de dozare singulare sunt acoperite separat;

unităţile de dozare sunt selectate din grupa constând din tablete, particule, granule, pelete şi capsule.

Aşa cum este utilizat aici, termenul "unităţi de dozare" se referă la formele de dozare care conţin o singură doză sau o parte a unei doze de substanţă medicamentoasă în fiecare unitate. Conform prezentei invenţii, unităţile de dozare menţionate pot fi sub formă de tablete, particule, granule, pelete sau capsule.

Formele de dozare multiple ale prezentei invenţii pot fi preparate prin combinarea uneia sau a mai multor unităţi de dozare într-o formulare orală. Aceste unităţi de dozare pot fi tablete, granule, pelete, capsule sau particule, sau combinaţii ale acestora. Un specialist în industria farmaceutică va înţelege că termenul "granulare" se referă la actul sau procesul în care particulele de pulbere primare sunt tratate astfel, încât ele să adere formând o formaţiune mai mare, entităţi multiparticule numite granule. Astfel, acesta este un proces de colectare a particulelor concomitent cu crearea de legături între acestea. Legăturile sunt formate prin comprimare sau prin utilizarea unui agent de legare. Granularea este utilizată pe larg în fabricarea tabletelor şi granulelor (sau sferoidelor).

Aşa cum este utilizat aici, termenul "tabletă" include tablete, tablete mini sau microtablete. În mod similar, termenul "capsulă", de asemenea, se poate referi la microcapsule. Capsulele potrivite pot fi moi sau tari şi sunt, în general, preparate din gelatină, amidon sau un material celulozic, fiind preferate capsulele gelatinoase. Capsulele gelatinoase tari din două piese sunt de preferinţă etanşate cu benzi de gelatină sau altele asemenea. Într-o variantă preferată forma de dozare farmaceutică administrabilă oral menţionată, conform invenţiei, este sub formă de o capsulă. Într-o altă variantă preferată, unităţile de dozare a) şi/sau b) sunt sub formă de tablete.

Termenul "boală cardiovasculară", aşa cum este utilizat aici, se referă la o boală, cum ar fi hipercolesterolemia, ateroscleroza, bolile coronariene şi cerebrale, de exemplu infarctul miocardic, infarctul miocardic secundar, ischemia miocardică, angorul pectoral, bolile cardiace congestive, infarctul cerebral, tromboza cerebrală, ischemia cerebrală şi accidentele ischemice tranzitorii.

Compoziţiile, conform prezentei invenţii, pot fi utilizate ca tratament pentru evenimentele cardiovasculare acute, precum şi pentru terapia de lungă durată pentru prevenirea sau reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiovasculare.

Termenii "tratare" şi "tratament", aşa cum sunt utilizaţi aici, se referă la reducerea severităţii şi/sau frecvenţei simptomelor, eliminarea simptomelor şi/sau cauzei principale, prevenirea apariţiei simptomelor şi/sau cauzei care stă la baza acestora şi la ameliorarea sau remedierea deteriorării. Astfel, de exemplu, "tratarea" unui pacient presupune prevenirea unei anumite tulburări sau a unui eveniment fiziologic advers la un individ susceptibil, precum şi tratamentul unei persoane simptomatice clinic.

Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii "aspirină" sau "acid acetilsalicilic (AAS)" sunt utilizaţi interschimbabil.

Prezenta invenţie utilizează agenţi eficienţi de reducere a colesterolului, care sunt inhibitori ai reductazei HMG-CoA. Inhibitorii reductazei HMG-CoA pot fi împărţiţi în două grupe: inhibitori administraţi ca promedicament, adică sub formă de lactonă şi inhibitori administraţi în formă activă, adică în formă de acid (de exemplu, atorvastatina şi rosuvastatina).

Compuşii cu activitate inhibitoare pentru reductaza HMG-CoA pot fi uşor identificaţi prin utilizarea unor teste bine cunoscute în domeniu (US4231938 A 1980.11.04), (WO84/02131 A1 1984.06.07).

Inhibitorul de reductază HMG-CoA pentru utilizare în formularea prezentei invenţii este selectat dintre atorvastatină şi rosuvastatină sau sărurile acestora, în particular sărurile de calciu şi magneziu.

Termenul "inhibitor de reductază HMG-CoA" include toate sărurile farmaceutic acceptabile sau esteri ai compuşilor cu activitate de inhibitor al reductazei HMG-CoA, conform invenţiei, şi, prin urmare, utilizarea unor astfel de săruri sau esteri este inclusă în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.

Expresia "săruri farmaceutic acceptabile" includ atât săruri farmaceutic acceptabile de adiţie acidă, cât şi săruri cationice farmaceutic acceptabile. Expresia "săruri cationice farmaceutic acceptabile" urmează să definească, dar neexhaustiv, astfel de săruri, cum ar fi sărurile de metale alcaline (de exemplu, de sodiu şi potasiu), sărurile de metale alcalino-pământoase (de exemplu, de calciu şi magneziu), sărurile de aluminiu, sărurile de amoniu şi sărurile cu amine organice, cum ar fi benzatină (ν, ν'-dibenziletilendiamină), colină, dietanolamină, etilendiamină, meglumină (N-metilglucamină), benetamină (N-benzilfenetilamină), dietilamină, piperazină, trometamină (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol) şi procaină. Expresia "săruri de adiţie acidă farmaceutic acceptabile" urmează să definească, dar neexhaustiv, astfel de săruri, cum ar fi hidroclorură, hidrobromură, sulfat, sulfat acid, fosfat, fosfat acid, fosfat diacid, acetat, succinat, citrat, metansulfonat (mesilat) şi p-toluensulfonat (tosilat). De asemenea este recunoscut faptul că este posibilă administrarea formelor amorfe de statine.

Sărurile cationice farmaceutic acceptabile ale statinelor cu conţinut de acizi carboxilici liberi pot fi preparate uşor prin reacţia formei acide libere de statină cu o bază potrivită, de regulă, un echivalent, într-un cosolvent. Bazele tipice sunt hidroxidul de sodiu, metoxidul de sodiu, etoxidul de sodiu, hidrura de sodiu, metoxidul de potasiu, hidroxidul de magneziu, hidroxidul de calciu, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina şi trometamina. Sarea se izolează prin concentrare până la sec sau prin adiţia unui nesolvent. În numeroase cazuri sărurile preponderent sunt preparate prin amestecarea unei soluţii de acid cu o soluţie de o altă sare de cation (etilhexanoat de sodiu sau potasiu, oleat de magneziu), folosind un solvent (de exemplu, acetat de etil) din care se precipită sarea cationică dezirabilă, sau, altfel, poate fi izolată prin concentrare şi/sau prin adiţia unui nesolvent.

Sărurile de adiţie acidă farmaceutic acceptabile ale statinelor cu grupe amino libere pot fi preparate uşor prin reacţia formei bazice libere de statină cu acidul potrivit. Când sarea este a unui acid monobazic (de exemplu, hidroclorură, hidrobromură, p-toluensulfonat, acetat), forma acidă a unui acid dibazic (de exemplu, sulfatul acid, succinatul) sau forma acidă a unui acid tribazic (de exemplu, fosfatul diacid, citratul), se utilizează cel puţin un echivalent molar şi de obicei un exces molar de acid. Cu toate acestea, când sunt dezirabile sărurile, cum ar fi sulfatul, hemisuccinatul, fosfatul acid sau fosfatul, se vor utiliza în general echivalenţi chimici potriviţi şi exacţi de acid. Baza şi acidul liber se combină, de obicei, într-un cosolvent din care se precipită sarea dezirabilă sau, altfel, poate fi izolată prin concentrare şi/sau prin adiţia unui nesolvent.

O serie de mecanisme sunt probabil responsabile de activitatea protectoare cardiovasculară a acidului acetilsalicilic, dar activităţile sale de agregare antiplachetară, antitrombotică sunt, probabil, extrem de semnificative în această privinţă. Acidul acetilsalicilic acetilează ireversibil enzima ciclooxigenaza, făcând-o nefuncţională. Ciclooxigenaza este esenţială pentru sinteza (printre alţi compuşi) prostaglandinelor, printre care multe sunt proinflamatoare; a tromboxanului A2, care este sintetizat de trombocite pentru a promova agregarea plachetară şi, în cele din urmă, tromboza (coagularea sângelui); şi a prostaciclinelor, care au proprietăţi de agregare antiplachetară. Ciclooxigenazele sunt sintetizate în celulele endoteliale şi nu în trombocite. Dozele mici de acid acetilsalicilic neutralizează selectiv ciclooxigenaza în trombocite, permiţând în acelaşi timp continuarea sintezei ciclooxigenazei şi prostaciclinei în celulele endoteliale. Efectul final este reducerea inflamaţiei şi agregării plachetare şi, astfel, a trombozei, în vasele de sânge.

Cum s-a menţionat, în cazul în care cantitatea de înveliş pentru fiecare unitate de dozare de acid acetilsalicilic depăşeşte 6 mg/cm2 şi învelişul menţionat conţine un polimer solubil în apă deteriorarea stabilităţii inhibitorului reductazei HMG-CoA, în special, a atorvastatinei şi rosuvastatinei, se reduce în mod surprinzător. Mai mult decât atât, cum se arată în exemplele, care însoţesc prezenta invenţie, o formă de dozare, conform invenţiei, conţine acid acetilsalicilic sub formă de două unităţi de dozare, în care cantitatea de înveliş menţionat pentru unităţile de acid acetilsalicilic depăşeşte 6 mg/cm2, având drept efect reducerea cantităţii de impurităţi de atorvastatină, produsă adiţional la menţinerea unui profil de eliberare nemodificat pentru unităţile de dozare de acid acetilsalicilic.

Aşa cum este utilizat aici, cantitatea de înveliş, exprimată în mg/cm2, se referă la cantitatea de înveliş per cm2 de suprafaţă a nucleului ingredientului activ. Într-o realizare particulară a prezentei invenţii cantitatea de înveliş pentru unităţile de dozare de acid acetilsalicilic constituie de la 6 până la 12 mg/cm2, în particular cantitatea de înveliş pentru unităţile de dozare de acid acetilsalicilic constituie 7 până la 11 mg/cm2. Într-o variantă preferată cantitatea de înveliş pentru unităţile de dozare de acid acetilsalicilic constituie de la 8 până la 10 mg/cm2.

Unităţile de dozare de acid acetilsalicilic (a), conform prezentei invenţii, au un profil de eliberare nemodificat sau obişnuit. Conform unui alt exemplu de realizare particular, toate unităţile de dozare din formularea prezentei invenţii au un profil de eliberare nemodificat sau obişnuit.

Aşa cum se utilizează aici, termenii profil de "eliberare obişnuită" sau de "eliberare nemodificată" sunt utilizaţi indistinct şi urmează să fie înţeleşi ca referindu-se la o formă de dozare care demonstrează o eliberare a substanţei (substanţelor) active, care nu este modificată în mod deliberat cu o formulare special elaborată şi/sau printr-o metodă de producere. În cazul unei forme de dozare solide profilul de dizolvare al substanţei active depinde în mod esenţial de proprietăţile sale intrinseci. Se înţelege, de asemenea, că eliberarea nemodificată sau obişnuită este, în esenţă, o eliberare imediată a ingredientelor active. Aceasta se înţelege în continuare de a fi un profil de eliberare tradiţional sau obişnuit în cazul, în care nu este încorporat un efect de eliberare lentă, întârziată sau prelungită. De preferinţă, înseamnă că un procent egal cu sau depăşind 65% de ingredient activ se dizolvă timp de 60 de min, de preferinţă în 30 min şi mai preferabil în 15 min într-un aparat de tip 1, conform Farmacoepeei SUA, în 0.05 M tampon acetat la pH 4.5, 100 rpm într-un volum de 900 ml. Preferenţial fiind procentul de ingredient activ dizolvat depăşind 75%, mai preferat depăşind 80%.

Termenul "polimer solubil în apă", aşa cum este utilizat aici, se referă la o gamă largă de familii foarte variate de produse de origine naturală sau sintetică. Aceşti polimeri sunt deseori folosiţi ca agenţi de îngroşare, stabilizatori, peliculogeni, modificatori reologici, emulgatori şi ajutoare de lubrifiere. Practic, polimerii solubili în apă sunt foarte hidrofili, ca urmare a prezenţei atomilor de oxigen şi azot: grupele hidroxil, de acid carboxilic, sulfonat, fosfat, amino, imino etc. Exemplele de polimeri solubili în apă potriviţi, conform prezentei invenţii includ, de exemplu, derivaţi de celuloză solubili în apă, cum ar fi hidroxipropil metilceluloză, hidroxipropil celuloză, hidroxiletil celuloză, hidroxiletilmetil celuloză carboximetilceluloză celuloză de calciu sau de sodiu, metilceluloză sau combinaţii ale acestora, zaharuri, cum ar fi glucoză, fructoză sau polidextroză, polialcooli, cum ar fi sorbitol, manitol, maltitol, xilitol şi izomalt, maltodextrină, oxid de polietilenă, povidonă, copovidonă, gelatină, alcool polivinilic parţial hidrolizat, alcool polivinilic, poloxamer sau combinaţii ale acestora. Într-o realizare particulară a prezentei invenţii polimerul solubil în apă menţionat este selectat din grupa constând dintr-un eter de celuloză solubil în apă selectat dintre metilceluloză, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză şi amestecuri ale acestora; un derivat de polivinil solubil în apă selectat dintre polivinilpirolidonă, alcool polivinilic parţial hidrolizat şi alcool polivinilic şi amestecuri ale acestora; un polimer alchilenoxid selectat dintre polietilenglicol şi polipropilenglicol şi amestecuri ale acestora.

Într-o variantă preferată polimerul solubil în apă este prezent într-o cantitate depăşind 40% din greutatea totală a învelişului. Într-o altă variantă de realizare preferată polimerul solubil în apă este selectat dintre hidroxipropil metilceluloză, alcool polivinilic parţial hidrolizat şi alcool polivinilic sau un amestec al acestora.

Învelişul unităţii de dozare a acidului acetilsalicilic, conform prezentei invenţii, este practic lipsit de un polimer insolubil în apă sau de un polimer enteric. Termenul "substanţial liber", aşa cum este utilizat aici, se referă la prezenţa substanţei (substanţelor) la care se referă, de exemplu, un polimer insolubil în apă sau un polimer enteric în cantităţi de la 0 până la 5% din greutate, mai preferabil fiind în cantităţi variind între 0 şi 1% din greutatea compoziţiei de înveliş. Într-o realizare preferată învelişul menţionat conţine cel mult aproximativ 0,1% din greutatea compoziţiei de înveliş de un polimer insolubil în apă sau polimer enteric.

Exemplele de polimeri insolubili în apă includ ceruri, cum ar fi ceară de carnauba, gliceril monostearat, ceară de albine şi polimeri hidrofobi sintetici sau semisintetici, cum ar fi etil celuloză, copolimerul RS aminoalchil metacrilat, copolimerul de etil acrilat - metil metacrilat, clorură de polivinil, acetat de polivinil şi acetat de celuloză.

După cum se ştie, acidul acetilsalicilic la utilizare îndelungată poate conduce la boli gastrice. Astfel, unităţile de acid acetilsalicilic, conform prezentei invenţii, pot conţine opţional un strat de înveliş enteric. Stratul de înveliş menţionat, de preferinţă, este inclus între nucleul acidului acetilsalicilic şi învelişul de polimer solubil în apă. Învelişul enteric sau gastrorezistent este destinat să reziste acţiunii conţinutului gastric şi să elibereze substanţa activă sau substanţele în fluidul intestinal.

Materialele de acoperire, care pot fi utilizate în învelişurile enterice ale formelor de dozare menţionate, pot fi selectate dintre copolimerii metacrilici, de exemplu, de acid metacrilic/ metil metacrilat, copolimerii de acid metacrilic/etil acrilat, copolimerii de acid metacrilic/ metil acrilat/metil metacrilat, şelac, ftalat de hidroxipropil metilceluloză, hidroxil propil metil celuloză acetat succinat, hidroxipropil metil celuloza trimetilat, ftalaţi acetat de celuloză, polivinil acetat ftalaţi sau combinaţii ale acestora. Pot fi utilizaţi plastifianţi uzuali, care pot fi potriviţi pentru polimerii enterici speciali. Se va avea în vedere, că orice polimer cu plastifiant adecvat poate fi utilizat în sistem apos sau neapos pentru a forma o acoperire enterică pe unitatea de dozare de acid acetilsalicilic. Acoperirea poate, şi de obicei, conţine un plastifiant pentru a preveni formarea de pori şi fisuri care ar permite pătrunderea fluidelor gastrice.

Formele de dozare cu o acoperire enterică pot fi fabricate utilizând procedee şi echipamente standard de acoperire enterică. De exemplu, o acoperire enterică poate fi aplicată utilizând o instalaţie de aplicare a acoperirii, o tehnică de pulverizare fără aer, echipamente de acoperire în pat fluidizat sau altele asemenea.

Adiţional la agentul (agenţii) activ (i), unităţile de dozare ale formulării prezentei invenţii, preparate pentru administrare orală, vor conţine, în general, alţi excipienţi farmaceutic acceptabili, cum ar fi lianţi, diluanţi, lubrifianţi, agenţi de dezintegrare, agenţi de umplere, stabilizatori, agenţi activi de suprafaţă, agenţi de colorare etc. Termenii "excipienţi farmaceutic acceptabili", "excipienţi farmaceutic compatibili" şi "excipienţi" sunt utilizaţi în această descriere interschimbabil. Aceştia se referă la substanţele care nu sunt agenţi farmaceutici activi, cum ar fi lianţi, diluanţi, lubrifianţi, agenţi de dezintegrare, agenţi de umplere, stabilizatori, agenţi activi de suprafaţă, agenţi de colorare etc., utilizate în formularea produselor farmaceutice. Ele sunt, în general, inofensive pentru administrarea la om în conformitate cu standardele guvernamentale stabilite.

Lianţii sunt utilizaţi pentru a conferi calităţi coezive unei forme de dozare. Materialele liante adecvate includ, dar neexhaustiv, amidon (inclusiv amidon de porumb şi amidon pregelatinizat), gelatină, zaharuri (inclusiv zaharoză, glucoză, dextroză şi lactoză), polietilen glicol, ceruri şi răşini naturale şi sintetice, de exemplu, acacia alginat de sodiu, polivinilpirolidonă, polimeri celulozici (inclusiv hidroxipropilceluloză, hidroxipropil metilceluloză, metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză etc.), precum şi argile smectice, lavabile cu apă, cum ar fi Veegum®.

Diluanţii sunt de obicei utilizaţi pentru a mări volumul până la dimensiunile finale ale unităţii de dozare, de exemplu a tabletei. Diluanţii adecvaţi includ carbonaţi ai metalelor alcaline, derivaţi de celuloză (celuloză microcristalină, acetat de celuloză etc.), fosfaţi, maltodextrină, fructoză, dextrină, dextroză, palmitostearat de gliceril, lactitol, lactoză, inclusiv lactoză pentru comprimare directă, maltoză, manitol, sorbitol, amidon, talc, xilitol şi/ sau hidraţi ai acestora şi/sau derivaţi ai acestora.

Exemplele de lubrifianţi potriviţi includ, de exemplu, stearaţi metalici (cum ar fi stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de aluminiu), esteri ai acizilor graşi (cum ar fi stearil fumarat de sodiu), acizi graşi (cum ar fi acidul stearic), alcooli graşi, gliceril behenat, ulei mineral, parafine, ulei vegetal hidrogenat, leucină, polietilenglicoli (PEG), laurilsulfat metalic (cum ar fi lauril sulfat de sodiu, lauril sulfat de magneziu), clorură de sodiu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, talc, talc siliconizat şi/sau hidraţi ai acestora.

Dezintegranţii, utilizaţi în prezenta invenţie, permit formei de dozare să se disperseze în apă uşor şi rapid. Dezintegranţii pot fi selectaţi din grupa de polimeri cu caracteristici de dispersare înaltă, cum ar fi hidroxipropil celuloza reticulată, polivinilpirolidona, polimerii cu greutate moleculară mare, celuloza microcristalină, amidonul glicolat de sodiu, croscarmeloza de sodiu, crospovidona; produsele cunoscute sub denumirea comercială Kollidon (R) CL, Poliplasdonă (R) sau acidul alginic, alginatul de sodiu, amidonul de porumb.

Agenţii bazici ai prezentei invenţii sunt atât solubili, cât şi insolubili în apă şi sunt selectaţi din grupa care include meglumină, trometamol, bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, citrat de sodiu, gluconat de calciu, fosfat acid disodic, fosfat dipotasic, fosfat tripotasic, tartrat de sodiu, acetat de sodiu, glicerofosfat de calciu, oxid de magneziu, hidroxid de magneziu, hidroxid de aluminiu, dihidroxid de aluminiu, carbonat de sodiu, carbonat de calciu, carbonat de aluminiu, dihidroxi aluminiu amino acetat, dietanolamină, trietanolamină, N-metil-glucamină, glucozamină, etilendiamină, trietilenamină, izopropilamină, diizopropil amină sau combinaţii ale acestora.

Stabilizatorii sunt utilizaţi pentru a inhiba sau întârzia reacţiile de descompunere a medicamentului care includ, cu titlu de exemplu, reacţiile oxidative.

Agenţii tensioactivi pot fi anionici, cationici, amfoteri sau agenţi activi de suprafaţă neionici. Agenţii tensioactivi, care pot fi utilizaţi în mod opţional în prezenta invenţie, sunt selectaţi din grupa care cuprinde lauril sulfat de sodiu, dioctil sulfosuccinat, gelatină, cazeină, lecitină, dextran, esteri de sorbitan, eteri de alchil polioxietilenă, polietilenglicoli, stearaţi de polietilenă, dioxid de siliciu coloidal.

Agenţii antiadezivi pot fi utilizaţi în prezenta invenţie în scopul de a preveni aderarea substanţei mixte cu conţinut de agenţi activi de suprafeţele dispozitivelor şi ale maşinilor şi de a crea suprafeţe neregulate. Substanţele utilizate în acest scop pot cuprinde una sau mai multe componente selectate dintr-o grupă care include talc, dioxid de siliciu coloidal (Aerosil, Syloid, Cab-OSil), stearat de magneziu şi amidon de porumb.

În calitate de polimeri, care determină viteza de eliberare şi care pot fi utilizaţi în formulările din prezenta invenţie, pot fi polimerii dependenţi de pH, polimerii care nu sunt dependenţi de pH, polimerii gonflabili, polimerii negonflabili, polimerii hidrofili, polimerii hidrofobi şi/sau una sau mai multe substanţe hidrofobe; polimerii ionici, cum ar fi alginatul de sodiu, carbomerul, calciu carboxi metil celuloza sau carboxi metil celuloza; polimerii neionici, cum ar fi hidroxi propil metil celuloză; polizaharidele naturale sau/sintetice, cum ar fi alchil celulozele, hidroxi alchil celulozele, eterii de celuloză, nitroceluloză, dextrină, agar, caragenan, pectină, amidon şi derivaţii de amidon sau amestecurile acestora; polimerii celulozici; polimerii de metacrilat, copolimerii de metacrilat, polivinilpirolidonă, copolimerul de polivinilpirolidonă-polivinil acetat, etil celuloză, acetat de celuloză, propionat de celuloză (cu greutate moleculară mare, medie şi mică), acetopropionatul de celuloză, acetobutiratul de celuloză, acetoftalatul de celuloză, triacetatul de celuloză, polivinil acetatul, clorura de polivinil şi amestecurile acestora.

Aşa cum s-a menţionat, unităţile de dozare de acid acetilsalicilic (a) prezintă un profil nemodificat sau obişnuit de eliberare. Cu toate acestea, polimerii care determină rata de eliberare, cum ar fi cei menţionaţi mai sus, pot fi, de asemenea, utilizaţi în formularea, conform prezentei invenţii, în celelalte unităţi de dozare. Prin urmare, unităţile de dozare, conform prezentei invenţii, pot prezenta un profil de eliberare modificat. Termenul "eliberare modificată", aşa cum este utilizat aici, include toate tipurile de profiluri de eliberare modificată, cum ar fi cu eliberare controlată, eliberare susţinută, eliberare întârziată şi altele asemenea.

Materialele de acoperire peliculogene, conform prezentei invenţii, pot conţine următoarele componente şi/sau combinaţii ale acestora: lactoză, hidroxipropil metil celuloză, hidroxipropilceluloză, triacetină, ftalat de hidroxipropil metil celuloză, acetoftalat de hidroxipropil metil celuloză, polivinil acetat ftalat, dietil ftalat, derivaţi de zaharuri, derivaţi de polivinil, ceruri, grăsimi şi gelatine, trietil citrat, gliceride, oxid de titan, talc, alginat de sodiu, acid stearic, lecitină.

Termenul "cantitate eficientă terapeutic", aşa cum este utilizat aici, înseamnă acea cantitate dintr-un agent medicamentos sau farmaceutic care va provoca un răspuns biologic sau medical al unui ţesut, unui sistem animal sau uman şi care este urmărit de un cercetător, medic veterinar, medic sau alt clinician. Regimul de dozare, utilizând un inhibitor al reductazei HMG-CoA în combinaţie cu acidul acetilsalicilic, va fi selectat în conformitate cu o varietate de factori incluzând tipul, specia, vârsta, greutatea, sexul şi starea medicală a pacientului; severitatea afecţiunii care urmează a fi tratată; calea de administrare; funcţia renală şi hepatică a pacientului şi compusul particular sau sarea, sau esterul acestuia angajat. Deoarece într-o terapie combinată sunt utilizaţi doi sau mai mulţi agenţi activi diferiţi împreună, trebuie luat în considerare potenţialul fiecăruia dintre agenţi şi efectele îmbunătăţite obţinute prin combinarea lor împreună. O examinare a acestor factori este în competenţa unui medic specialist obişnuit în scopul de a determina volumele terapeutic eficiente în combinaţie de medicamente necesare pentru a preveni, pentru a se opune, sau pentru a stopa progresia stării.

Într-o realizare particulară a invenţiei cantitatea de acid acetilsalicilic în formulare constituie de la 10 până la 400 mg per unitate de dozare. Mai preferabil, cantitatea de acid acetilsalicilic constituie de la 30 până la 100 mg per unitate de dozare. Într-o realizare mai preferată cantitatea de acid acetilsalicilic per unitate de dozare constituie de la 40 până la 85, mai preferabilă fiind de 40 … 60 mg per unitate de dozare şi mai preferabilă fiind de 50 mg.

Forma de dozare farmaceutică, conform prezentei invenţii, conţine un inhibitor al reductazei HMG-CoA, şi anume o statină selectată dintre atorvastatină şi rosuvastatină sau sărurile acestora într-o cantitate folosită în mod normal pentru o astfel de statină. Astfel, în funcţie de statina concretă, aceasta poate fi folosită în cantităţi de la aproximativ 0,1 mg până la 2000 mg pe zi în doze unice sau divizate, de preferinţă de la circa 0,2 până la circa 200 mg pe zi. Doza clinică de atorvastatină constituie de la 10 până la 80 mg pe zi. Prin urmare, într-o variantă concretă de realizare a invenţiei cantitatea de inhibitor de reductază HMG-CoA în forma de dozare, conform prezentei invenţii, poate varia de la 1 până la 40 mg per unitate de dozare, mai preferabilă fiind de la 5 până la 40 şi mai preferabilă de la 5 până la 20 mg per unitate de dozare. Într-o variantă preferată a invenţiei inhibitorul de reductază HMG-CoA este sub formă de două sau mai multe unităţi de dozare de formulare, conform prezentei invenţii.

Într-o realizare particulară a invenţiei compoziţia conţine una sau mai multe unităţi de dozare separate de formă medicamentoasă, cuprinzând un inhibitor al sistemului renină-angiotensină - în calitate de al treilea agent activ.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale şi a volumului homeostaziei şi un rol cheie în fiziopatologia afecţiunilor cardiovasculare, renale şi bolilor metabolice. Renina este secretată de rinichi ca răspuns la o reducere a volumului circulant şi a presiunii arteriale şi descompune compusul angiotensinogenă pentru a forma angiotensina I (Ang I) decapeptidică neactivă. Angiotensina I este convertită în angiotensina II (Ang II) octapeptidică activă cu enzima de conversie a angiotensinei (ACE). Ang II interacţionează cu receptorii celulari, în special cu receptorii ATI, inducând vasoconstricţie şi eliberarea de catecolamine de substanţa medulară a suprarenalelor şi terminaţiunile nervoase presinaptice. De asemenea, stimulează secreţia aldosteronului şi reabsorbţia sodiului. În plus, Ang II inhibă eliberarea de renină, oferind astfel o legătură inversă negativă pentru sistem. Astfel, Ang II acţionează la diferite niveluri (de exemplu, reţeaua vasculară, sistemul nervos simpatic, cortexul şi substanţa medulară a glandei suprarenale) pentru a creşte rezistenţa vasculară şi tensiunea arterială.

SRAA poate fi blocat la diferite niveluri. Inhibitorii de renină, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocanţii receptorilor angiotensinei (BRA) reprezintă clasele principale de medicamente care blochează SRAA. Fiecare clasă de medicamente are mecanismul său de acţiune blocând, astfel, SRAA la niveluri diferite: inhibitorii reninei blochează prima, care limitează viteza, etapă a cascadei SRAA prin inhibarea competitivă a enzimei renină, prevenind, astfel, formarea de Ang I din angiotensinogenă. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei blochează a doua etapă a cascadei SRAA prin inhibarea competitivă a enzimei de conversie a angiotensinei, prevenind, astfel, formarea de Ang II. În final, BRA blochează a treia şi ultima etapă a cascadei SRAA prin legarea la şi ocuparea receptorilor ATI fără activarea acestora. Astfel, BRA previne legarea şi activarea receptorilor ATI menţionaţi de Ang II. S-a constatat că un anumit polimorfism genetic, care se reflectă asupra sistemului cardiovascular, poate fi util ca biomarker pentru diagnosticul predispoziţiei la o boală sau al progresiei afecţiunii, sau în calitate de ghid pentru realizarea tratamentului individualizat, inclusiv a tratamentului medicamentos.

Inhibitorii reninei, care se referă la prezenta invenţie, pot fi oricare dintre inhibitorii care au o activitate inhibitoare in vivo. Inhibitorii reninei, utilizaţi în prezenta invenţie includ, dar neexhaustiv, inhibitorii descrişi în literatura de specialitate (EP0678503 A1 1995.10.25), (WO0064887 A1 2000.11.02), (WO0064873 A1 2000.11.02), (WO2005051895 A1 2005.06.09), (WO2006095020 A1 2006.09.14), (US2009076062 A1 2009.03.19), (WO2011056126 A1 2011.05.12), (Yokokawa et al. Expert Opin. Ther. Patents 18(6), 2008, p. 581-602), (Maibaum et al. Expert Opin. Ther. Patents 13(5), 2003, p. 589-603). Mai mult decât atât, inhibitorii de renină potriviţi includ compuşi având diferite caracteristici de structură. Într-o variantă de realizare inhibitorul de renină este de preferinţă selectat dintre aliskiren, ditekiren, terlakiren, zankiren, RO 66-1132, RO 66-1168, VTP27999, ACT-280778 şi TAK-272, precum şi sărurile farmaceutic acceptabile, precursorii, derivaţii şi izomerii acestora.

BAR, conform prezentei invenţii, este orice moleculă care poate antagoniza specific sau bloca acţiunea receptorilor angiotensinei II de tip 1 (receptorii ATI). BAR potriviţi pentru utilizare în prezenta invenţie includ, dar neexhaustiv, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, zolarsartan, azilsartan, olmesartan, saprisartan, forasartan, E-4177, ZD-8731 şi sărurile farmaceutic acceptabile, precursorii, derivaţii şi izomerii acestora.

Într-o variantă preferată de realizare inhibitorul sistemului renină-angiotensină reprezintă un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ACE). Un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, conform prezentei invenţii, este orice moleculă care poate inhiba în mod specific activitatea enzimatică a enzimei de conversie a angiotensinei. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, care pot fi utilizaţi în prezenta invenţie, includ, dar neexhaustiv, benazepril, benazeprilat, captopril, zofenopril, enalapril, enaprilat, fosinopril, ceronapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, alacepril, cilazapril, delapril, imidapril, rentiapril, spirapril, temocapril, moveltipril, precum şi sărurile farmaceutic acceptabile, promedicamentele, derivaţii şi izomerii acestora. Într-o variantă de realizare în calitate de inhibitor preferabil al enzimei de conversie a angiotensinei este utilizat ramipril şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acestuia.

Ramiprilul este un promedicament, care este hidrolizat rapid în metabolitul activ ramiprilat. Ramiprilul şi ramiprilatul inhibă enzima de conversie a angiotensinei (ACE). Enzima de conversie a angiotensinei este o peptidil-dipeptidază A, care catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare, angiotensina II. Angiotensina II stimulează, de asemenea, secreţia de aldosteron de cortexul suprarenal. Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei conduce la reducerea angiotensinei II în plasmă, ceea ce conduce la inhibarea activităţii vasopresoare şi la reducerea secreţiei de aldosteron. Aceasta din urmă poate conduce la o creştere nesemnificativă a potasiului seric. Efectul ramiprilului asupra hipertensiunii se manifestă, cel puţin, în parte drept consecinţă a inhibării acţiunii enzimei de conversie a angiotensinei atât în ţesuturi, cât şi în sistemul vascular, reducând, astfel, formarea angiotensinei II în ţesuturi şi plasmă. Administrarea ramiprilului pacienţilor cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată determină o reducere a tensiunii arteriale atât în clinostatism, cât şi în picioare până la aproximativ acelaşi nivel, fără tahicardie compensatorie. Hipotensiunea arterială posturală simptomatică apare rar, dar totuş poate să apară la pacienţii cu epuizare salină şi reducere a volumului de lichid intercelular. Ramiprilul poate reduce semnificativ incidenţa de infarct miocardic, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare la pacienţii cu vârsta de la 55 de ani, care prezintă un risc major de dezvoltare a evenimentelor cardiovasculare ischemice.

Într-o realizare particulară a invenţiei unităţile de formă de dozare cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei au un profil de eliberare nemodificată. Într-o altă variantă de realizare concretă inhibitorul menţionat al enzimei de conversie a angiotensinei este sub forma unei sau a mai multor unităţi solitare de dozare separate selectate din grupa constând din tablete, particule, granule, pelete şi capsule. Într-o variantă preferată de realizare unităţile de dozare menţionate sunt acoperite.

Doza zilnică de ramipril pentru un pacient cântărind aproximativ 75 kg este în medie de cel puţin 0,001 mg/kg, de preferinţă de la 0,01 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg, mai preferabilă fiind de 1 mg/kg de greutate corporală. Într-o realizare particulară a invenţiei cantitatea de ramipril în formularea menţionată constituie de la 1 până la 100 mg per unitate de dozare, mai preferabilă fiind de la 2 până la 50 mg per unitate de dozare.

Următoarele exemple sunt prezentate pentru a asigura un specialist în domeniu cu o dezvăluire completă şi o descriere a metodei de producere şi utilizare a prezentei invenţii. Aceste exemple nu intenţionează să limiteze volumul invenţiei, de asemenea, nu presupun că experimentele prezentate în continuare sunt toate sau doar singurele experimente realizate. În exemple s-au făcut eforturi pentru a asigura acurateţea cu privire la datele utilizate (de exemplu, cantităţi, temperatură etc.), dar în exemple pot fi prezente unele erori şi abateri experimentale.

EXEMPLE

Au fost preparate şi încapsulate tablete cu conţinut de acid acetilsalicilic (AAS), atorvastatină şi ramipril (capsule AAR).

Aşa cum s-a menţionat, conform prezentei invenţii, pot fi utilizaţi diferiţi polimeri peliculogeni. Termenul “PVC”, aşa cum este utilizat aici, se referă la un alcool polivinilic parţial hidrolizat.

Fabricarea tabletelor de atorvastatină cu înveliş pelicular.

Tabletele de atorvastatină au fost fabricate prin granulare umedă utilizând un mixer cu forfecare mare şi un uscător cu pat fluidizat. Soluţia pentru granulare a fost preparată prin dispersarea polisorbatului 80 şi hidroxipropilcelulozei în apă purificată. Componentele intragranulare (tabelul 2) au fost încorporate în amestecul care urmează să fie granulat. În cele din urmă, s-au adăugat componentele extragranulare (tab. 2) şi s-au amestecat cu granulele obţinute. Fiecare amestec a fost comprimat într-o maşină cu presă rotativă. După producerea tabletelor, nucleele obţinute au fost acoperite cu un înveliş pelicular.

Fabricarea tabletelor cu conţinut de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular

Acidul acetilsalicilic, amidon glicolatul de sodiu şi celuloza microcristalină au fost cernute în proporţii potrivite (tab. 5) şi amestecate. Talcul (lubrifiant) a fost cernut şi amestecat cu amestecul obţinut anterior şi amestecul final a fost comprimat. Nucleul rezultat a fost acoperit cu o soluţie apoasă peliculogenă.

Tabletele de atorvastatină (10 mg sau 20 mg) şi acid acetilsalicilic (40,5; 50 mg sau 100 mg) cu înveliş pelicular au fost preparate cum s-a descris mai sus şi încapsulate împreună cu tablete de ramipril (2,5; 5 sau 10 mg) cu înveliş pelicular. Tabletele de ramipril cu înveliş pelicular sunt comercial disponibile.

Compoziţia capsulelor fabricate a fost după cum urmează.

Compoziţia capsulelor AAR

Tabelul 1

Componentul Exemplul 1 Capsule AAR (tabletă/capsulă) Exemplul 2 Capsule AAR (tabletă/capsulă) Tablete cu conţinut de 100 mg de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular 1 Tablete cu conţinut de 50 mg de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular - 2 Tablete cu conţinut de 10/20 mg de atorvastatină cu înveliş pelicular 2 2 Tablete cu conţinut de 10 mg de ramipril cu înveliş pelicular 1 1

Compoziţia tabletelor cu conţinut de atorvastatină 10 mg cu înveliş pelicular

Tabelul 2

Componentul (mg/tabletă) Intragranular Atorvastatină trihidrat de calciu (1) 10,845 Monohidrat de lactoză 36,805 Amidon pregelatinizat 21,000 Carbonat de calciu 29,600 Hidroxipropilceluloză 3,000 Polisorbat 80 1,000 Apă purificată(2) 22,000 Total (mg) 102,25 Extragranular Crospovidonă 6,000 Siliciu coloidal anhidru 1,000 Stearat de magneziu 0,750 Total (mg) 110,000 Înveliş pelicular Înveliş de hidroxipropilmetilceluloză 3,300 Apă purificată(2) 22,000 Total (mg) 113,300

(1) Echivalent la 10 mg de atorvastatină. Puritatea trihidratului atorvastatinei de calciu se corectează cu monohidrat de lactoză.

(2) Se elimină în procesul de producere.

Compoziţia intragranulară a tabletelor cu conţinut de 20 mg de atorvastatină cu înveliş pelicular

Tabelul 3

Componentul (mg/tabletă) Intragranular Atorvastatină trihidrat de calciu (1) 21,690 Monohidrat de lactoză 35,360 Amidon pregelatinizat 21,000 Carbonat de calciu 49,200 Hidroxipropilceluloză 3,000 Polisorbat 80 2,000 Apă purificată(2) 27,000 Total (mg) 132,250 Extragranular Crospovidonă 6,000 Siliciu coloidal anhidru 1,000 Stearat de magneziu 0,750 Total (mg) 140,000 Înveliş pelicular Înveliş de hidroxipropilmetilceluloză 4,200 Apă purificată(2) 28,000 Total (mg) 144,200

(1) Echivalent la 20 mg de atorvastatină. Puritatea trihidratului atorvastatinei de calciu se corectează cu monohidrat de lactoză.

(2) Se elimină în procesul de producere.

Compoziţia tabletelor cu conţinut de 100 mg, 50 mg şi 40,5 mg de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular

Tabelul 4

Compoziţia Funcţia Cantitatea (mg) Cantitatea (mg) Cantitatea (mg) Acid acetilsalicilic ingredient activ 100,0 50,0 40,50 Amidon glicolat de sodiu dezintegrant 3,75 7,50 7,10 Celuloză microcristalină diluant 20,00 41,50 51,00 Talc lubrifiant 1,25 1,00 1,00 Total 125,00 100,00 100,00

În produsul finit tabletele de atorvastatină cu înveliş pelicular au fost plasate în interiorul unei capsule împreună cu tablete de ramipril cu înveliş pelicular şi tablete de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular.

Pentru a îmbunătăţi stabilitatea formulării în tabletele de acid acetilsalicilic în calitate de agent peliculogen s-a folosit un alcool polivinilic parţial hidrolizat. Pentru tabletele de acid acetilsalicilic au fost testate diferite cantităţi de înveliş pelicular: 2,17 mg/cm2, 4,3 mg/cm2 şi 8,7 mg/cm2.

Compoziţia învelişului PVA

Tabelul 5

Componentul v/v % Alcool polivinilic parţial hidrolizat 45,50 Dioxid de titan 30,00 Talc 22,00 Lecitină de soia 2,00 Gumă de xantan 0,50 Total 100,00

Prezenţa impurităţilor în atorvastatină în capsulele cu conţinut de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular (o tabletă cu conţinut de 100 mg de acid acetilsalicilic sau 2x50 mg) a fost testată în diferite condiţii de stres (40°C, 30°C şi 25°C).

Aşa cum se arată în tabelul 6, în toate cazurile (40°C, 30°C şi 25°C) tabletele de aspirină cu o masă de înveliş de 8,7 mg/cm2 au demonstrat niveluri mai reduse de lactonă H, decât tabletele cu masa de înveliş de 4,3 mg/cm2 (nivel standard).

Impurităţi în atorvastatină când tabletele de acid acetilsalicilic au un înveliş de PVA de grosime diferită (4,3 mg/cm2 şi 8,7 mg/cm2)

Tabelul 6

Exemplul 1 Capsule AAR:

Acid acetilsalicilic 100 mg 4,3 mg/cm2 Iniţial 40ºC 3 luni 30ºC 3 luni 25ºC 3 luni Analiza AAS 100,2 100,6 98,6 100,1 Impurităţi Acid salicilic 0,05 0,71 0,28 0,12 Total impurităţi 0,05 0,76 0,35 0,19 Analiza ATV 98,7 100,5 99,9 101,9 Impurităţi Impuritatea D 0,10 0,09 0,09 0,09 Impuritatea H 0,10 0,57 0,43 0,41 Total impurităţi 0,20 0,79 0,55 0,53 Exemplul 2 Capsule AAR: Acid acetilsalicilic 50 mg x2 8,7 mg/cm2 Iniţial 40ºC 3 luni 30ºC 3 luni 25ºC 3 luni Analiza AAS 97,6 101,3 97,7 98,7 Impurităţi Acid salicilic 0,09 0,19 0,13 0,18 Total impurităţi 0,19 0,32 0,18 0,33 Analiza ATV 99,5 97,4 96,8 98,3 Impurităţi Impuritatea D 0,05 0,06 0,05 0,06 Impuritatea H 0,08 0,15 0,05 0,08 Total impurităţi 0,22 0,58 0,30 0,47

Profilul de dizolvare al tabletelor de acid acetilsalicilic

Au fost produse tablete cu 50 mg sau 40,5 mg de acid acetilsalicilic (tab. 4) în scopul de a verifica dacă viteza de dizolvare ar putea fi îmbunătăţită prin reducerea concentraţiei în formulări.

Rata comparativă de dizolvare a tabletelor cu conţinut de acid acetilsalicilic de 100 mg şi 50 mg

Tabelul 7

Tableta 100 mg 50 mg (х2) Parametrul Tablete Rezultate Rezultate Testul de dizolvare (0,05 M de tampon acetat pH 4,5; 50 rpm; 500 ml) min, % 5 Media = 38% CV = 23,44 % 5 Media = 58% CV = 8,52 % 15 Media = 96% CV = 5,32 % 15 Media = 103% CV = 3,21 % 30 Media = 99% CV = 2,84 % 30 Media = 105% CV = 3,09 %

Testele de dizolvare au fost realizate în următoarele condiţii: 0,05 M tampon acetat, pH 4,5; 50 rpm, aparatul de tip 1, conform Farmacoepeei SUA; 500 ml.

Datele privind rata de dizolvare atestă (fig. 1 şi tab. 7) o îmbunătăţire a profilului de dizolvare al tabletelor de acid acetilsalicilic la reducerea concentraţiei în formulare. Rata de dizolvare a două tablete de acid acetilsalicilic în cantitate de 50 mg este mai rapidă, decât a unei tablete de acid acetilsalicilic în cantitate de 100 mg.

În următoarea etapă au fost testate tabletele cu înveliş pelicular pentru verificarea rezultatelor. A fost testată influenţa învelişului de PVA asupra profilului de dizolvare al tabletelor cu conţinut de 50 mg de acid acetilsalicilic, comparativ cu tabletele cu conţinut de 100 mg de acid acetilsalicilic. Au fost testate diferite cantităţi de agent peliculogen: 2,17 mg/cm2, 4,3 mg/cm2 şi 8,7 mg/cm2.

Aşa cum se arată în tab. 8 şi fig. 2, creşterea cantităţii de înveliş depăşind 4,3 mg/cm2 afectează profilul de dizolvare al tabletelor cu conţinut de 100 mg de acid acetilsalicilic. Valorile medii %, de dizolvare timp de 15 min, depăşesc 85% pentru tabletele de acid acetilsalicilic conţinând 2,17 mg/cm2 şi 4,3 mg/cm2 de înveliş. Cu toate acestea, pentru tabletele cu conţinut de înveliş de 8,7 mg/cm2 valoarea menţionată este sub 75%.

Condiţiile de realizare a testului de dizolvare

Farmacopeea SUA: Aparatul de tip 1 (aparat de tip “coş rotitor”)

Viteza de agitare: 50 rpm

Volumul de dizolvare: 500 ml

Mediul de dizolvare: tampon acetat pH 4,5.

Rezultatele dizolvării tabletelor cu conţinut de 100 mg de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular (înveliş PVA)

Tabelul 8

Timpul (min) Tablete de AAS 100 mg cu înveliş pelicular 2,17 mg/cm2 Tablete de AAS 100 mg cu înveliş pelicular 4,3 mg/cm2 Tablete de AAS 100 mg cu înveliş pelicular 8,7 mg/cm2 0 0 0 0 5 22 33 13 15 88 87 72 30 105 97 101

Cu toate acestea, aşa cum se arată în tabelul 9, tabletele cu 50 mg de acid acetilsalicilic, cuprinzând 8,7 mg/cm2 de înveliş, nu exercită nici un efect negativ asupra profilului de dizolvare, deoarece valorile medii % de dizolvare timp de 15 min depăşesc 85%.

Rezultatele testului de dizolvare a tabletelor cu conţinut de 2x50 mg de acid acetilsalicilic cu înveliş pelicular PVA

Tabelul 9

Timpul (min) Tablete de AAS 50 mg cu înveliş pelicular 2,17 mg/cm2 Tablete de AAS 50 mg cu înveliş pelicular 4,3 mg/cm2 Tablete de AAS 50 mg cu înveliş pelicular 8,7 mg/cm2 0 0 0 0 5 41 47 33 15 94 96 101 30 101 106 115

Rezultatele dizolvării (fig. 3; tab. 8 şi 9) atestă că viteza de dizolvare a 2 tablete cu conţinut de 50 mg de acid acetilsalicilic în toate cazurile (2,17 mg/cm2, 4,3 mg/cm2 şi 8,7 mg/cm2) depăşeşte viteza de dizolvare a unei tablete cu conţinut de 100 mg de acid acetilsalicilic. De asemenea, comparând profilul de dizolvare al tabletelor cu conţinut de 50 mg şi 100 mg cu înveliş de 4,3 mg/cm2 şi 8,7 mg/cm2, se poate observa că tabletele cu o masă de 50 mg (2x) cu înveliş de 8,7 mg/cm2 se dizolvă mai repede, decât tabletele cu masa de 100 mg cu 4,3 mg/cm2 de acoperire.

De asemenea au fost studiate profilurile de dizolvare ale capsulelor AAR cu conţinut de AAS 50 mg x 2 cu 8,7 mg/cm2 înveliş pelicular în condiţii diferite.

Condiţiile de realizare a testului de dizolvare:

Farmacopeea SUA: Aparatul de tip 1 (aparat de tip “coş rotitor”)

Viteza de agitare: 100 rpm

Volumul de dizolvare: 900 ml

Mediul de dizolvare: tampon acetat pH 4,5.

S-au obţinut rezultatele următoare (tab. 10 şi fig. 4).

Procentul de dizolvare a acidului acetilsalicilic în capsulele AAR

Tabelul 10

Timpul (min) Capsula AAR % de acid acetilsalicilic dizolvat 0 0 15 81,3 20 90,7 30 94,4 45 95,5

Condiţiile de realizare a testului de dizolvare:

Farmacopeea SUA: Aparatul de tip 1 (aparat de tip “coş rotitor”)

Viteza de agitare: 100 rpm

Volumul de dizolvare: 900 ml

Mediul de dizolvare: tampon acetat pH 6,8.

S-au obţinut rezultatele următoare (tab. 11 şi fig. 5).

Procentul de dizolvare a acidului acetilsalicilic în capsulele AAR

Tabelul 11

Timpul (min) Capsula AAR % de acid acetilsalicilic dizolvat 0 0 15 73,1 20 86,2 30 95,3 45 97,3

Datele din tab. 10 şi tab. 11 atestă că capsula AAR, conţinând 2 tablete cu câte 50 mg de acid acetilsalicilic fiecare, cuprinzând 8,7 mg/cm2 de înveliş pelicular, arată valorile medii depăşind 80% timp de 15 min la pH 4,5 şi de aproape 75% la pH 6,8.

Capsula, cuprinzând tablete de acid acetilsalicilic cu 8,7 mg/cm2 de înveliş pelicular asigură o mai mare protecţie şi izolare a tabletelor de acid acetilsalicilic, ceea ce împiedică substituirea ei cu acid salicilic, care poate declanşa degradarea celorlalte componente, în special, a atorvastatinei sau rosuvastatinei în interiorul capsulei comune.

Descrierea se publică în redacţia solicitantului

1. WO 9738694 A1 1997.10.23

2. EP 1071403 A1 2001.01.31

3. EP 1581194 A2 2005.10.05

Claims (11)

1. Utilizare a formei de dozare farmaceutice administrabile oral pentru prevenirea şi/sau tratamentul afecţiunilor cardiovasculare, care conţine acid acetilsalicilic în calitate de prim agent activ şi un inhibitor al reductazei HMG-CoA ca un al doilea agent activ şi care reprezintă cel puţin două unităţi de dozare singulare acoperite separat cu un înveliş, conţinând cel puţin un polimer solubil în apă în învelişul menţionat practic lipsit de un polimer insolubil în apă sau un polimer enteric în cantitate de la 0 până la 5% din compoziţia învelişului, cantitatea de înveliş constituind de la 8 până la 12 mg/cm2, care prezintă un profil de eliberare nemodificat, şi cel puţin o unitate de dozare solitară, sub formă de tabletă, în care greutatea polimerului solubil în apă depăşeşte 40% din greutatea totală a învelişului, în calitate de care poate fi utilizat un polimer solubil în apă selectat din grupa constând din derivaţi de polivinil solubili în apă, inclusiv polivinil pirolidonă, alcool polivinilic parţial hidrolizat, alcool polivinilic şi amestecuri ale acestora, totodată inhibitorul menţionat al reductazei HMG-CoA este selectat din grupa care include atorvastatină şi rosuvastatină şi sărurile acestora.

2. Utilizare, conform revendicării 1, în care forma este capsulă.

3. Utilizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-2, în care polimerul solubil în apă este selectat din grupa constând din alcool polivinilic parţial hidrolizat, alcool polivinilic şi amestecuri ale acestora.

4. Utilizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care unităţile de dozare de acid acetilsalicilic au un procent de dizolvare a acidului acetilsalicilic egal cu sau mai mare de 65%, preponderent mai mare de 75%, mai preferabil fiind mai mare de 80% şi încă mai preferabil depăşind 85% timp de 60 minute, de preferinţă în termen de 30 de minute şi mai preferabil timp de 15 minute într-un aparat de tip 1, conform Farmacopeii SUA, în 0,05 M tampon acetat la pH 4,5 cu 100 rpm într-un volum de 900 mL.

5. Utilizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care unităţile de dozare cu cel puţin o unitate şi cu cel puţin două unităţi sunt sub formă de tablete cu înveliş.

6. Utilizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-5, în care cantitatea de acid acetilsalicilic în forma de dozare farmaceutică menţionată constituie de la 10 până la 400 mg pentru o unitate de dozare.

7. Utilizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-6, în care cantitatea de inhibitor al reductazei HMG-CoA în forma de dozare menţionată constituie de la 5 până la 40 mg pentru o unitate de dozare.

8. Utilizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-7, în care inhibitorul reductazei HMG-CoA se utilizează sub formă de cel puţin două unităţi de dozare.

9. Utilizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-8, în care forma de dozare farmaceutică mai conţine adiţional cel puţin o unitate solitară de dozare separată cu conţinut de un inhibitor al sistemului renin-angiotensină în calitate de al treilea agent activ.

10. Utilizare, conform revendicării 9, în care în calitate de inhibitor al sistemului renin-angiotensină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei selectat din grupa constând din ramipril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fentiapril, fosinopril, indolapril, lisinopril, perindopril, pivopril, cuinapril, spirapril, trandolapril, zofenopril şi sărurile şi esterii farmaceutic acceptabili ai acestora sau un blocant al receptorilor angiotensinei selectat din grupa constând din losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, zolarsartan, azilsartan, olmesartan, saprisartan, forasartan, E - 4177, ZD - 8731 şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora.

11. Utilizare, conform revendicării 10, în care inhibitorul menţionat al enzimei de conversie a angiotensinei este ramipril şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acesteia.