RU2603050C2 - Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией - Google Patents

Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией Download PDF

Info

Publication number
RU2603050C2
RU2603050C2 RU2013145498/14A RU2013145498A RU2603050C2 RU 2603050 C2 RU2603050 C2 RU 2603050C2 RU 2013145498/14 A RU2013145498/14 A RU 2013145498/14A RU 2013145498 A RU2013145498 A RU 2013145498A RU 2603050 C2 RU2603050 C2 RU 2603050C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hyperuricemia
diacerein
gout
uric acid
group
Prior art date
Application number
RU2013145498/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013145498A (ru
Inventor
Маннчинг Шерри КУ
Чих-куанг ЧЭНЬ
Вэй-Шу ЛУ
И-Инь ЛИНЬ
Original Assignee
ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. filed Critical ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК.
Publication of RU2013145498A publication Critical patent/RU2013145498A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2603050C2 publication Critical patent/RU2603050C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, фармакологии, фармацевтике и характеризует способы и композиции для лечения и/или предотвращения гиперурикемии (ГУ) или метаболических нарушений, связанных с ГУ. К таким нарушениям относятся: острая или хроническая подагра, ее внезапные обострения, подагрический артрит, мочекислый нефролитиаз, подагрическая нефропатия. Способы включают введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества диацереина, реина или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита. При этом указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови. Терапевтически эффективное количество соединения может быть эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки. Способы лечения указанными соединениями могут быть использованы у пациентов с плохой переносимостью противовоспалительных или урат-понижающих агентов. Изобретения группы обеспечивают преимущества в уменьшении или профилактике ГУ за счет способности диацереина и его указанных аналогов, соли, пролекарства, активного метаболита, даже в виде монотерапии, снижать уровень мочевой кислоты в крови до нормы и ниже, не вызывая побочных эффектов, рефрактерности к терапии по сравнению с ранее известными агентами против ГУ. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр., 2 табл.

Description

Предшествующий уровень техники
Гиперурикемия определяется по значениям содержания мочевой кислоты в крови более 6,8-7,0 мг/дл у мужчин или более 6 мг/дл у женщин. Гиперурикемией и метаболическими нарушениями, связанными с гиперурикемией, такими как подагра, страдают 3-5 миллионов человек в Соединенных Штатах. В Соединенных Штатах афроамериканцы в два раза чаще страдают подагрой, чем белые американцы. Дополнительно, подагра и гиперурикемия стали распространены в Китае, Японии, Полинезии и городах Центральной Африки, с удвоением количества страдающих подагрой приблизительно между 1990 и 2010. Этот рост количества случаев заболевания считается связанным с увеличением продолжительности жизни, изменениями в рационе питания, потреблении алкоголя и увеличении количества заболеваний, связанных с подагрой, таких как метаболическим синдромом, почечная недостаточность и артериальная гипертензия. Обнаружено, что многие факторы влияют на скорости развития подагры, включая возраст, расу и сезон года. У мужчин в возрасте старше 30 и женщин в возрасте старше 50 распространение подагры составляет приблизительно два процента.
Метаболические нарушения, связанные с гиперурикемией, включают не только подагру, но также и болезненные приступы острого, монартикулярного, воспалительного артрита из-за кристаллов мочевой кислоты, депонирования уратных кристаллов в суставах, депонирования уратных кристаллов в почечной паренхиме, уролитиаза, нефролитиаза и подагрической нефропатии. Продолжительный нефролитиаз и подагрическая нефропатия, как известно, увеличивают риск повреждения почки и почечной недостаточности.
Подагра является заболеванием, обычно характеризующимся рецидивными приступами острого воспалительного артрита. Плюснефаланговый сустав у основания большого пальца ноги страдает наиболее часто (в приблизительно 50% случаев). Однако, подагра также может выражаться в виде множественных подагрических узелков, почечных камней или уратной нефропатии. Считается, что подагру вызывает повышенный уровень мочевой кислоты в крови, которая кристаллизуется и депонируется в суставах, сухожилиях и окружающих тканях.
В настоящее время лечение гиперурикемии и подагры включает понижение концентрации мочевой кислоты в крови посредством урат-понижающих агентов, таких как: 1) ингибиторы ксантин-оксидазы, такие как аллопуринол и фебуксостат; 2) агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как сульфинпиразон, бензбромарон и пробенецид; 3) урат-оксидазы, такие как пеглотиказа, пуриказа, расбуриказа и пегилированная уриказа; и 4) фенофибрат. Кроме того, с симптомами острой подагры можно бороться посредством противовоспалительных агентов, таких как: 1) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как индометацин и ибупрофен; 2) кортикостероиды; и 3) колхицин. Приведение уровней мочевой кислоты в крови к нормальному диапазону может снизить частоту появления рецидивов острой подагры и предотвратить другие метаболические нарушения, связанные с гиперурикемией.
Однако многие из доступных в настоящее время способов лечения подагры или гиперурикемии связаны с множеством неблагоприятных побочных эффектов. Например, ингибиторы ксантин-оксидазы, такие как аллопуринол, связаны с аллергическими васкулитами, синдромом Стивена-Джонсона, эксфолиативным дерматитом, пластической анемией и печеночной недостаточностью. Агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как пробенецид, буколом и бензбромарон, вызывают такие побочные эффекты как желудочно-кишечные расстройства, уратный литиаз; и фульминантную печеночную недостаточность у больных с идиосинкразией. Дополнительно, пробенецид может влиять на выведение таких лекарственных средств, как каптоприл, индометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, цефалоспорины, хинолоны, пенициллины, метотрексат, зидовудин, ганцикловир и ацикловир. Длительный прием НПВП может приводить к побочным эффектам, включая прободение язвы и кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.
Поэтому, все еще существует потребность в разработке новых агентов для лечения подагры и гиперурикемии.
Сущность настоящего изобретения
Настоящее изобретение предоставляет терапевтические способы лечения и/или предотвращения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, таких как подагра, подагрический артрит, внезапные обострения подагры, мочевокислый нефролитиаз и подагрическая нефропатия. Способы по настоящему изобретению особенно подходят пациентам с гиперурикемией, которые не имеют соответствующего медицинского контроля или не могут переносить доступные в настоящее время урат-понижающие и противовоспалительные терапии.
В частности, способы применения терапевтически эффективного количества диацереина, реина или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита для лечения и/или предотвращения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, имеют неожиданные преимущества в снижении уровня мочевой кислоты в крови по сравнению с применением доступных в настоящее время фармацевтических агентов.
Диацереин, [4,5-бис(ацетилокси)-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновая кислота], является производным соединением антрахинона высокой степени очистки. Он был одобрен в нескольких странах в качестве симптоматического лекарственного средства замедленного действия при остеоартрите (SYSADOA). Реин является главным активным метаболитом диацереина. Показано, что диацереин ингибирует синтез и действие провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), TNF-α и интерлейкин-6 (IL-6).
Согласно настоящему изобретению, диацереин может уменьшать и поддерживать уровень мочевой кислоты в крови в пределах нормального диапазона во время периода лечения пациентов с гиперурикемией и метаболическими нарушениями, связанными с гиперурикемией. Дополнительно, диацереин может также предотвращать рецидивы острого подагрического артрита и внезапных обострений подагры, как при применении в качестве единственного активного лекарственного средства (т.е., диацереиновая монотерапия), так и в комбинации с другими урат-понижающими и/или противовоспалительными агентами.
Соответственно, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В другом варианте осуществления способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, может дополнительно включать введение указанному пациенту, по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ улучшения регулирования уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента с плохой переносимостью терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналоги, пролекарства или активного метаболита.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов мужского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо.
Фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов женского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо.
Подробное описание настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению, диацереин, реин или их фармацевтически приемлемая соль, аналог, пролекарство или активный метаболит могут быть применены для лечения и/или профилактики гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, таких как подагра, подагрический артрит, внезапные обострения подагры, мочевой нефролитиаз и подагрическая нефропатия.
Лечение гиперурикемии имеет целью снижение уровня мочевой кислоты в крови до нормального диапазона. У человека верхняя граница нормального диапазона уровня мочевой кислоты в крови составляет приблизительно 6 мг/дл для женщин и приблизительно 7,0 мг/дл для мужчин. Эти диапазоны могут изменяться в зависимости от обновлений клинических протоколов. Лечение подагры имеет целью уменьшение боли и воспаления при остром приступе и снижение частоты появления рецидивных приступов.
Применение диацереина, реина и их фармацевтически приемлемых солей, аналогов, пролекарств или активных метаболитов для лечения или предотвращения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, таких как подагра, имеет неожиданные преимущества по сравнению с применением традиционных методов лечения. Эти преимущества включают возможность снижать уровень мочевой кислоты в крови и предотвращать рецидивные симптомы подагры. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, способы по настоящему изобретению позволяют применять пероральное введение лекарственного средства, таким образом, избегая побочных реакций на участке инъекции.
Как используется в настоящем описании, диацереин (4,5-бис(ацетилокси)-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновая кислота) относится к соединению со следующей структурной формулой:
Figure 00000001
Диацереин непосредственно ингибирует ΙL-1β синтез и модулирует IL-1β индуцируемую активность. Показано, что диацереин обладает модифицирующим действием на заболевание в экспериментальных моделях остеоартрита и у пациентов-людей с остеоартритом сустава пальца и колена. IL-1β имеет фундаментальную роль в патофизиологии остеоартрита и деструкции хряща. ΙL-1β также улучшает экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота и увеличивает высвобождение простагландина E2, IL-6, IL-8 и TNF-α в хондроцитах при остеоартрите у человека.
Фармацевтически приемлемые соли, аналоги, пролекарства и активные метаболиты диацереина также рассматриваются для применения в настоящем изобретении. Реин (9,10-дигидро-4,5-дигидрокси-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновая кислота) и моноацетилреин являются известными активными метаболитами диацереина.
Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли кислотных или основных групп. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают таковые, получаемые из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная; пропионовая; изомасляная; малеиновая; малоновая; бензойная; янтарная; субериновая; фумаровая; миндальная; фталевая; бензолсульфоновая; толуолсульфоновая, включая п-толуолсульфоновую, м-толуолсульфоновую и о-толуолсульфоновую; лимонную; винную; метансульфоновую; и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновые или галактуроновые кислоты и т.п.
Как используется в настоящем описании, термин «пролекарство» относится к фармакологически неактивному производному соединению активного лекарственного средства, разработанному для превращения в активное лекарственное средство посредством физиологического действия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п.
Как используется в настоящем описании, термин «урат-понижающий агент» относится к лекарственному средству, применяемому для лечения подагры и гиперурикемии путем снижения уровня мочевой кислоты в крови. Примеры доступных в настоящее время урат-понижающих агентов включают, но не ограничены ими, 1) ингибиторы ксантин-оксидазы, такие как аллопуринол и фебуксостат; 2) агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как сульфинпиразон, бензбромарон и пробенецид; 3) ингибиторы урат-оксидазы, такие как пеглотиказа, пуриказа, расбуриказа и пегилированная уриказа; и 4) фенофибрат. Эти лекарственные средства можно принимать по отдельности или в комбинации.
Как используется в настоящем описании, термин «противовоспалительный агент» относится к лекарственному средству, применяемому для лечения воспалительных симптомов подагры и гиперурикемии. Примеры доступных в настоящее время противовоспалительных агентов включают, но не ограничены ими, 1) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как индометацин и ибупрофен, 2) кортикостероиды и 3) колхицин.
Как используется в настоящем описании, термины «лечение» и «лечить» включают препятствование развитию заболевания и состояния, приводящее к уменьшению тяжести и/или частоты проявления симптомов, устранению симптомов и/или первопричины заболевания, предотвращение появления симптомов и/или их первопричины, облегчение и/или улучшение состояния пациента. Таким образом «лечение» пациента указанными композициями по настоящему изобретению включает предотвращение конкретного нарушения у восприимчивого пациента, а также ведение пациента с клиническими симптомами для остановки или вызова регрессии нарушения или заболевания, и поддержания текущего состояния и/или предотвращения прогрессии нарушения или заболевания. Лечение может включать профилактику, терапию или курс лечения.
Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» соединений и/или фармацевтических композиций по настоящему изобретению относится к достаточному количеству соединения и/или композиции для лечения, замедления, облегчения или предотвращения гиперурикемии или метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, с приемлемым соотношением благоприятный эффект/риск, применимым к любому лечению. Понято, однако, что полная суточная доза введения соединений и/или композиции по настоящему изобретению определяется лечащим врачом в рамках тщательного медицинского обследования. Специфический уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая нарушение, которое лечат, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время назначения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или независимо одновременно с конкретным применяемым соединением; и подобных факторов, известных в области медицины. Например, для достижения желаемого терапевтического эффекта в данной области известна практика начала лечения с дозы композиции, ниже необходимой, с постепенным увеличением дозировки до желаемой.
Как используется в настоящем описании, термин «совместно вводимый» включает введение диацереина и по меньшей мере одного урат-понижающего агента и/или противовоспалительного агента либо в виде единой композиции, либо в виде отдельных композиций. Диацереин и по меньшей мере один урат-понижающий агент и/или противовоспалительный агент могут быть введены одинаковыми или различными путями и/или в одинаковых или различных временных или дозировочных режимах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество диацереина составляет от 10 до 200 мг в сутки. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита диацереина эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.
В предпочтительном варианте осуществления активный метаболит диацереина представляет собой моноацетилреин или реин.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострений подагры, мочевокислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.
В одном варианте осуществления способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, может дополнительно включать введение указанному пациенту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ улучшения регулирования уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В предпочтительном варианте осуществления способ лечения или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, снижает уровень мочевой кислоты в крови ниже верхней границы нормального диапазона у указанного пациента.
Однако, в некоторых вариантах осуществления, предоставленные способы лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, а также предоставленные способы улучшения регулирования уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, не требуют и не включают совместного введения любых дополнительных терапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими, урат-понижающие агенты, противовоспалительные агенты, ингибиторы pH-активируемых протеаз и другие.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента с плохой переносимостью терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов, включая введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В предпочтительном варианте осуществления противовоспалительный агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, колхицинов и их комбинации.
Примеры НПВП включают, но не ограничены ими, арилалкановые кислоты, такие как ацетаминофен; 2-арилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, кеторолак и напроксен; N-арилантраниловые кислоты, такие как мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота; оксикамы, такие как пироксикам, мелоксикам; арилалкановые кислоты, такие как диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак; и COX-2 ингибиторы, такие как целекоксиб.
В предпочтительном варианте осуществления урат-понижающий агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов ксантин-оксидазы, агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, урат-оксидаз, уратных ощелачивателей и фенофибрата.
Примеры ингибиторов ксантин-оксидазы включают, но не ограничены ими, аллопуринол, оксипуринол и фебуксостат. Примеры агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, включают, но не ограничены ими, буколом, сульфинпиразон, бензбромарон и пробенецид. Примеры урат-оксидаз включают, но не ограничены ими, пеглотиказу, пуриказу, расбуриказу, уриказу и пегилированную уриказу. Примеры уриновых ощелачивателей включают, но не ограничены ими, гидрокарбонат натрия, цитрат калия и цитрат натрия.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения снижает уровень мочевой кислоты в крови; и/или снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапные обострения подагры, вызываемые гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызываемого гиперурикемией: и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения снижает уровень мочевой кислоты в крови ниже верхней границы нормального диапазона у указанного пациента.
Диацереин и противовоспалительный агент и/или урат-понижающий агент могут содержаться в единой композиции или могут быть применены совместно в виде отдельных композиций.
Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, включающие терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество диацереина составляет от 10 до 200 мг в сутки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита диацереина эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие: 1) диацереин, реин или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или активный метаболит, и 2) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.
В предпочтительном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: 1) ингибиторов ксантин-оксидазы; 2) агентов, способствующих выведению мочевой кислоты; 3) ингибиторов урат-оксидазы; 4) фенофибратв; 5) НПВП; 6) кортикостероидов и 7) колхицина.
Дополнительный активный ингредиент может присутствовать в дозированной форме с контролируемым высвобождением или в дозированной форме с немедленным высвобождением.
Для введения нуждающемуся в этом пациенту, диацереин, его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или активные метаболиты могут быть получены в виде фармацевтических композиций.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель и может находиться в твердой или жидкой форме, включая, но не ограничиваясь ими, таблетки, порошки, капсулы, пеллеты, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, крема; пластыри или суппозитории, включая ректальные и уретральные суппозитории.
Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или капсулирующий материал. Фармацевтически приемлемый носитель является совместимым с другими ингредиентами композиции, со способом введения и не вреден для пациента. Фармацевтически приемлемый носитель может быть как водным, так и неводным. Фармацевтически приемлемые носители включают камеди, крахмалы, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничены ими: (a) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза, (b) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (c) целлюлоза и ее производные соединения, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлоза; (d) измельченный в порошок трагакант; (e) солод; (f) желатин; (g) тальк; (h) эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; (i) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (j) гликоли, такие как пропиленгликоль; (k) полиолы, такие как глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; (l) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (m) агар; (n) буферные агенты, такие как гидроксид магния, гидроксид алюминия, борная кислота и борат натрия и фосфатные буферы; (o) альгиновая кислота; (p) апирогенная вода; (q) изотонический солевой раствор; (r) раствор Рингера; (s) этиловый спирт; (t) фосфатно-буферные растворы; и (u) другие нетоксичные совместимые вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены с применением любых известных средств в области техники, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный или ректальный пути введения. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению адаптированы для перорального или местного введения. Например, активный ингредиент композиции может быть составлен в композицию с подходящими эксципиентами для получения таблеток, капсул, пеллетов, пастилок, леденцов, растворов, порошков или гранул, суспензий, твердых или мягких капсул, пластырей и любых других подходящих форм. Способы получения фармацевтических композиций и выбор подходящих эксципиентов известны специалисту в области техники.
Следующие примеры демонстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения. Примеры никоим образом не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование лечения диацереином альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (испытание DIA-DM01)
Цели: оценить эффективность и безопасность диацереина для лечения альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Основные результаты: сравнить изменение соотношения альбумин/креатинин в моче (UACR) по сравнению с базовым уровнем через 24 недели приема диацереина или плацебо.
Субъекты: пациенты мужского или женского пола с диабетом 2 типа (BMI≤35 кг/м2) с микроальбуминурией.
Способ: фаза II, проспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование и параллельное сравнение, сравнивающее действие 50 мг диацереина (два раза в день) по сравнению с плацебо на альбуминурию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
При скриннинговом обследовании пациенты, которые подходили под критерии для участия и давали письменное информированное согласие, начинали период скрининга длительностью от трех до десяти дней. Во время периода скрининга оценивали базовый уровень UACR. Если базовый уровень UACR составлял больше 50 мг/г, пациентов рандомизировали для 48-недельного периода лечения в соотношении 1:1 (диацереин против плацебо). Все участники были обязаны принимать устойчивую дозу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторов рецепторов ангеотензина (ARB) или обоих в течение трех месяцев до начала исследования. Эти агенты продолжали давать пациентам в течение испытания. Гипогликемические лекарственные средства в крови пациентов в течение исследования поддерживали на одном уровне. Класс и/или дозировку изменяли при клинических показаниях. Начало нового лечения или изменение любого существовавшего ранее режима совместного приема лекарственных средств с гипогликемическим или гипергликемическим потенциалом позволялось во время исследования с согласия клинического исследователя.
Подгруппу с гиперурикемией составляли из числа пациентов с базовым уровнем мочевой кислоты в крови более 7,0 мг/дл. Результаты уровня мочевой кислоты в крови у двух групп лечения анализировали при помощи парного t-критерия внутригрупповых изменений.
Результаты показаны в таблицах 1 и 2 ниже.
Таблица 1
Оценки подгруппы с гиперурикемией в группе лечения диацереином
Группа лечения диацереином
Лабораторный параметр: мочевая кислота (мг/дл)
  Базовый уровень неделя 12 неделя 24
N 9 9 7
Среднее 8,0667 6,6667 6,5571
Отклонение от базового уровня   -1,40 -1,34
p-величина (неделя 12 или 24 по сравнению с базовым уровнем)   0,0037 0,0060
Таблица 2
Оценки подгруппы с гиперурикемией в группе плацебо
Группа приема плацебо
Лабораторный параметр: мочевая кислота (мг/дл)
  Базовый уровень неделя 12 неделя 24
N 12 11 11
Среднее 8,38 7,81 7,70
Отклонение от базового уровня   -0,59 -0,80
p-величина (неделя 12 или 24 по сравнению с базовым уровнем)   0,3887 0,2567
Пациентов (n=76) с микроальбинурией при сахарном диабете рандомизировали в соотношении 1:1 для ведения два раза в день 50 мг диацереина (n=38) или плацебо (n=38) в течение 24 недель. Базовый уровень мочевой кислоты в крови у девяти пациентов из группы лечения диацереином (2 женщины и 7 мужчин) и двенадцати пациентов из группы приема плацебо (2 женщины и 10 мужчин) в подгруппе с гиперурикемией составлял более 7,0 мг/дл, а средние уровни составляли 8,06 мг/дл и 8,38 мг/дл, соответственно.
Через 12 недель и 24 недели лечения диацереин может значительно снизить уровень мочевой кислоты в крови (таблица 1, значение p=0,0037 и 0,0060 на 12 и 24 неделе, соответственно) по сравнению с базовым уровнем. Дополнительно, диацереин может поддержать уровень мочевой кислоты в крови ниже верхней границы нормального диапазона (т.е. ниже 7,0 мг/дл) в течение лечения. В отличие от группы лечения диацереином, уровень мочевой кислоты в группе приема плацебо не улучшался (таблица 2, значение p=0,3887 и 0,2567 на 12 и 24 неделе).
Как показывают таблицы 1 и 2, в начале лечения в группе лечения диацереином было девять человек и двенадцать человек в группе приема плацебо. Через 12 недель лечения диацереином уровень мочевой кислоты в крови у шести из этих девяти пациентов достиг нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у одной женщины составил менее 6,0 мг/дл, и уровень мочевой кислоты в крови у пяти мужчин составил менее 7,0 мг/дл). Напротив, только у одного из остальных одиннадцати пациентов в группе приема плацебо уровень мочевой кислоты достиг нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у одного мужчины составил менее 7,0 мг/дл). Ту же самую тенденцию также наблюдали на 24 неделе лечения диацереином и приема плацебо. Уровень мочевой кислоты в крови в четырех из остальных семи пациентов в группе лечения диацереином достигал нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у одной женщины составил менее 6,0 мг/дл, и уровень мочевой кислоты в крови у троих мужчин составил менее 7,0 мг/дл), в то время как только у троих из остальных одиннадцати пациентов в группе приема плацебо уровень мочевой кислоты достиг нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у троих мужчин составил менее 7,0 мг/дл). Фиг.1 и 2 дополнительно иллюстрируют результаты исследований: фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов мужского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо; и фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов женского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо.
Эти результаты явно указывают на то, что диацереин может значительно снижать уровень мочевой кислоты в крови у больных гиперурикемией и поддерживать уровень мочевой кислоты в нормальном диапазоне в течение периода лечения.
Пример 2
Описание случая комбинированной терапии диацереином и аллопуринолом пациентов с хронической подагрой и гиперурикемией
В испытании DIA-DM01, описанном в примере 1, два пациента, зарегистрированные в группе лечения диацереином, имели историю хронической подагры и проходили лечение аллопуринолом.
Случай 1: Семидесятилетнюю женщину с историей хронической подагры и гиперурикемией лечили аллопуринолом с 2 января 2009. Прежде, чем ее зарегистрировали для участия в испытании диацереина, ее лечение было неудовлетворительным, и уровень мочевой кислоты в ее крови составлял 8,3 мг/дл при посещении 1 (8 июля 2009).
Через 24 недели «дополнительного» лечения диацереином уровень мочевой кислоты в крови пациентки снизился до 7,5 мг/дл. Никаких острых внезапных обострений во время периода лечения не наблюдали.
Случай 2: Шестидесятилетнего мужчину с историей хронической подагры и гиперурикемией лечили аллопуринолом с 27 августа 2009. Прежде, чем его зарегистрировали для участия в испытании диацереина, его лечение было также неудовлетворительным, и уровень мочевой кислоты в его крови составлял 9,5 мг/дл при посещении 1 (18 декабря 2009).
Через 12 недель «дополнительного» лечения диацереином уровень мочевой кислоты в крови пациента снизился до 6,4 мг/дл и поддерживался ниже верхней границы нормального диапазона.

Claims (22)

1. Способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.
2. Способ по п. 1, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.
3. Способ по п. 1, в котором указанный активный метаболит диацереина представляет собой моноацетилреин или реин.
4. Способ по п. 1, в котором указанное метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострения подагры, мочекислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.
5. Способ по п. 1, в котором указанный способ снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапных обострений подагры, вызванных гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызванного гиперурикемией: и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.
6. Способ по п. 1, в котором указанный способ дополнительно включает введение указанному пациенту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.
7. Способ, улучшающий регулирование уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.
8. Способ по п. 7, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.
9. Способ по п. 7, в котором указанный активный метаболит диацереина представляет собой моноацетилреин или реин.
10. Способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, включая введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.
11. Способ по п. 10, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.
12. Способ по п. 10, в котором указанный урат-понижающий агент выбран из группы, состоящей из группы, состоящей из ингибиторов ксантин-оксидазы, агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, урат-оксидаз, мочевых подщелачивающих агентов и фенофибрата.
13. Способ по п. 10, в котором указанный противовоспалительный агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, колхицинов и их комбинации.
14. Способ по п. 10, в котором указанное метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострений подагры, мочекислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.
15. Способ по п. 10, в котором указанный способ снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапных обострений подагры, вызванных гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызванного гиперурикемией; и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.
16. Способ лечения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента с плохой переносимостью терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.
17. Способ лечения по п. 16, в котором указанный способ лечения снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапных обострений подагры, вызванных гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызванного гиперурикемией; и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.
18. Способ лечения по п. 16, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.
19. Способ лечения по п. 16, в котором указанное метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострений подагры, мочекислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.
20. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из противовоспалительного агента и урат-понижающего агента.
RU2013145498/14A 2011-03-11 2012-03-07 Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией RU2603050C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161451600P 2011-03-11 2011-03-11
US61/451,600 2011-03-11
PCT/US2012/027993 WO2012125359A1 (en) 2011-03-11 2012-03-07 Methods and compositions for treating hyperuricemia and metabolic disorders associated with hyperuricemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013145498A RU2013145498A (ru) 2015-04-20
RU2603050C2 true RU2603050C2 (ru) 2016-11-20

Family

ID=46796094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013145498/14A RU2603050C2 (ru) 2011-03-11 2012-03-07 Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8865689B2 (ru)
EP (1) EP2683372B1 (ru)
JP (1) JP6012639B2 (ru)
KR (1) KR101567885B1 (ru)
CN (1) CN103429236B (ru)
AR (1) AR085662A1 (ru)
AU (1) AU2012229443B2 (ru)
BR (1) BR112013022332A2 (ru)
CA (1) CA2829101C (ru)
ES (1) ES2634562T3 (ru)
IL (1) IL228030B (ru)
MX (1) MX350666B (ru)
PT (1) PT2683372T (ru)
RU (1) RU2603050C2 (ru)
TW (1) TWI505827B (ru)
WO (1) WO2012125359A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2560310T3 (es) * 2010-04-08 2016-02-18 Twi Biotechnology, Inc. Métodos de uso de diacereína como una terapia concomitante para diabetes
RU2603050C2 (ru) 2011-03-11 2016-11-20 ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией
CN103638020A (zh) * 2013-12-20 2014-03-19 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种治疗痛风的新型药物组合物
CN104491839B (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 青岛大学附属医院 丝氨酸蛋白酶抑制剂b3用于治疗痛风性肾病的用途
KR101647348B1 (ko) * 2014-12-30 2016-08-22 충남대학교산학협력단 Shp를 유효성분으로 하는 통풍 예방 및 치료용 조성물
US20160303050A1 (en) * 2015-04-20 2016-10-20 Twi Biotechnology, Inc. Formulations containing diacerein and methods of lowering blood levels of uric acid using the same
MX2017013489A (es) * 2015-04-20 2018-05-22 Twi Biotechnology Inc Formulaciones que contienen diacereina y metodos para la reduccion de los niveles en sangre de acido urico usando los mismos.
TWI684465B (zh) * 2015-04-22 2020-02-11 安成生物科技股份有限公司 含雙醋瑞因之製劑及使用其於降低尿酸血中濃度的方法
AU2016287636B2 (en) 2015-07-01 2021-09-16 Twi Biotechnology, Inc. Diacerein or rhein topical formulations and uses thereof
US10195170B2 (en) * 2015-08-17 2019-02-05 Twi Biotechnology, Inc. Methods for inhibiting expression of ASC, expression of NLRP3, and/or formation of NLRP3 inflammasome complex using diacerein or its analogs
KR101863604B1 (ko) 2016-04-08 2018-06-04 한국 한의학 연구원 익지 추출물을 유효성분으로 함유하는 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
TW201739448A (zh) * 2016-05-06 2017-11-16 安成生物科技股份有限公司 用於治療及/或預防血液相關疾病之方法及配方
CN107468955B (zh) * 2017-09-06 2020-07-24 大连医科大学 治疗痛风性关节炎的中药及制备方法
KR102361526B1 (ko) * 2019-07-02 2022-02-11 한국 한의학 연구원 난각막을 유효성분으로 함유하는 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN113082012A (zh) * 2021-04-26 2021-07-09 北京亿药科技有限公司 紫苏烯在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820154B2 (en) * 2006-10-20 2010-10-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of IL-1 antagonists to treat gout

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04009698A (es) 2004-10-04 2006-04-05 Maria Elena Garcia Armenta Formulaciones farmaceuticas solidas conteniendo diacereina y meloxicam.
PL2124997T3 (pl) 2006-10-20 2013-01-31 Regeneron Pharma Zastosowanie antagonistów IL-1 do leczenia dny moczanowej i dny rzekomej
WO2009034558A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Wockhardt Research Centre Rhein or diacerein compositions
CA2729780A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 University Of Massachusetts Methods and compositions for reducing inflammation and treating inflammatory disorders
TWI473610B (zh) * 2008-10-28 2015-02-21 Twi Biotechnology Inc 包含雙醋瑞因（ｄｉａｃｅｒｅｉｎ）之醫藥組合物
RU2603050C2 (ru) 2011-03-11 2016-11-20 ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820154B2 (en) * 2006-10-20 2010-10-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of IL-1 antagonists to treat gout

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KITADAI H.K. et al. Effect of oral diacerein (DAR) in an experimental hip chondrolysis model// J.Orthoped.Res. June 2006, 24(6), с.1240-1248. BOILEAU C. et al. Diacerein inhibits the synthesis of resorptive enzymes and reduces osteoclastic differentiation/survival in osteoarthritic subchondral bone: a possible mechanism for a protective effect against subchondral bone remodeling// Arthritis Res Ther. 2008; 10(3) : R71, 10 с. *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013022332A2 (pt) 2017-05-30
NZ614486A (en) 2014-11-28
AR085662A1 (es) 2013-10-16
IL228030A0 (en) 2013-09-30
AU2012229443B2 (en) 2017-03-02
JP6012639B2 (ja) 2016-10-25
US20120232044A1 (en) 2012-09-13
KR101567885B1 (ko) 2015-11-10
TWI505827B (zh) 2015-11-01
IL228030B (en) 2018-01-31
EP2683372A4 (en) 2014-08-06
JP2014507476A (ja) 2014-03-27
MX2013010384A (es) 2013-10-07
WO2012125359A1 (en) 2012-09-20
CN103429236B (zh) 2016-09-21
CA2829101C (en) 2019-08-20
US8865689B2 (en) 2014-10-21
RU2013145498A (ru) 2015-04-20
EP2683372A1 (en) 2014-01-15
PT2683372T (pt) 2017-10-25
MX350666B (es) 2017-09-12
CA2829101A1 (en) 2012-09-20
TW201249432A (en) 2012-12-16
EP2683372B1 (en) 2017-07-12
KR20140019795A (ko) 2014-02-17
CN103429236A (zh) 2013-12-04
AU2012229443A1 (en) 2013-09-12
ES2634562T3 (es) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2603050C2 (ru) Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией
US6432996B1 (en) Pharmaceutical composition
JP5707489B2 (ja) １型糖尿病の処置
CN108882744B (zh) 含有益智提取物的组合物以及益智提取物的用途
JP2019089825A (ja) 高尿酸血症の治療におけるカナグリフロジンとプロベネシドの組合せ
JP6008974B2 (ja) 痛風発赤の治療方法
EP2552441A1 (en) Uses of dgat1 inhibitors
JP7079735B2 (ja) 肝内胆汁うっ滞性疾患の処置
KR20190044666A (ko) Fxr 작용제들의 조합물
CN102892760B (zh) 非醇性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂
NZ614486B2 (en) Methods and compositions for treating hyperuricemia and metabolic disorders associated with hyperuricemia
EP4344701A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid
JP6192142B2 (ja) 痛風発赤の治療方法
WO2019233473A1 (zh) 脂肪性肝病及其相关疾病的预防和治疗性药物
KR20150111644A (ko) 미세환경 조절에 의한 근육 손상 예방용 소분자 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200308