CN113082012A - 紫苏烯在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了紫苏烯在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。相对于现有技术,本发明公开了紫苏烯一种新的医药用途,发现其具有XOD抑制活性和良好降血尿酸效果。通过研究表明,紫苏烯对黄嘌呤氧化酶具有显著的抑制活性,并且能够显著降低血尿酸水平和降低肾小管空泡纤维化程度。因此,紫苏烯可以作为XOD抑制剂,能够有效治疗高尿酸血症,并且对于与高尿酸血症相关的疾病,具有良好的预防和治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于紫苏烯新的医药用途技术领域,特别涉及紫苏烯在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
背景技术
在哺乳动物中,尿酸是黄嘌呤氧化酶(XOD)代谢嘌呤的最终产物。高尿酸血症以血尿酸积聚为特征,是痛风和许多慢性代谢疾病的重要危险因素。
痛风和高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱,导致尿酸在体内异常积聚,引起炎症以及痛风性关节炎和尿酸肾结石(Jalal等人,2013;Kramer&Curhan,2002)。随着人们生活水平和饮食结构的变化,世界范围内痛风和高尿酸血症的发病率逐年上升,发病年龄也越来越年轻(Paul,et al.,2017)。痛风是由单尿酸盐晶体诱发的炎症疾病,长期嘌呤代谢活跃、嘌呤摄入过多或尿酸排泄障碍,均可导致高尿酸血症。长期高尿酸血可引起关节及周围软组尿酸盐晶体沉积,进而出现反复发作的急关节和软组织症、痛风石积、慢性关节炎和关节损坏。高尿酸血症亦可累及肝肾脏,引起慢性间质性肾炎和尿酸盐结石形成。痛风患者早期积极降尿酸治疗,可延缓或阻止脏器损害。
血清尿酸浓度随年龄而升高,且有性别差异。在儿童期,男女无差别,平均3.6mg/dL,性成熟后男性高于女性约1mg/dL;至女性绝经期后两者又趋于接近。男性当同日两次血尿酸水平超过357μmol/L时,女性超过420μmol/L时称为高尿酸血症。男性在发育年龄即可发生高尿酸血症,而女性往往发生于绝经期后,其中一些高尿酸血症可以持续终生不出现痛风性关炎、尿酸性肾结石和痛石,称为无症状高尿酸血症。仅有5%~12%的高尿酸血症患者出现痛风性关节炎发作,血清尿酸浓度愈高,持续时间愈长,发生痛风、尿路结石和痛风石的机会愈多。
在正常情况下,尿酸为人体提供抗氧化防御。它可能对心血管功能、先天免疫和神经系统产生有益影响(Puddu,et al.,2012)。但是,血清尿酸升高会在各种情况下分解产生自由基,导致氧化应激、炎症、细胞增殖和血管紧张素Ⅱ的产生增加,因此,高尿酸血症与痛风、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭等疾病、肥胖症的发生有关,血脂异常、癌症和死亡率增加(Gersch等人,2008年;Ito等,2011年;Zhou等人,2012年)。因此,有必要通过生理调节来治疗高尿酸血症,以减少尿酸相关疾病。富含嘌呤的食物摄入,肉类、动物内脏及部分海鲜如贝类,嘌呤含量过高,可被身体分解为尿酸,大量摄入导致血尿酸水平升高;一些可影响肾脏的尿酸排泄能力,从而导致血尿酸水平增高的药物,如噻嗪类利尿剂、环孢素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、烟酸、华法林、小剂量阿司匹林等;过量的酒精摄入是痛风发作的独立危险因素,啤酒中含有大量嘌呤成分,其诱发痛风的风险最高。
XOD是嘌呤代谢过程中最后一步的关键酶,催化嘌呤降解的两个末端步骤,即次黄嘌呤氧化为黄嘌呤,黄嘌呤氧化为尿酸,同时产生过氧化氢和超氧阴离子(Puddu,等人,2012;Yan,等人,2013)。过量的XOD活性会导致尿酸的过量产生。体内高浓度的尿酸会导致高尿酸血症,进而导致痛风。
XOD抑制剂如别嘌呤醇或非布索坦在临床上被广泛应用于阻断尿酸合成的关键步骤和减少尿酸的产生。然而,这些现有的低尿酸药物具有许多不良副作用,包括肝毒性、肾病、过敏反应和6-巯基嘌呤毒性增强。
发明内容
发明目的:针对现有技术中的缺陷,本发明提供了紫苏烯在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
技术方案:为达到上述发明目的,本发明采用如下技术方案:
紫苏烯在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。所述紫苏烯(Perillen,CAS:539-52-6)的结构式如下所示:
所述紫苏烯能够降低血尿酸水平和肾小管空泡纤维化程度。
紫苏烯在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用。
紫苏烯在制备治疗高尿酸血症相关的痛风、尿酸性肾结石或痛风石药物中的应用。
紫苏烯在制备预防高尿酸血症导致的痛风、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、肥胖症、血脂异常或癌症药物中的应用。
一种用于治疗和/或预防高尿酸血症的组合物,所述组合物中包括紫苏烯或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的辅料,例如载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂等。
包含紫苏烯的组合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症药物中的应用。
包含紫苏烯的组合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用。
包含紫苏烯的组合物在制备治疗高尿酸血症相关的痛风、尿酸性肾结石或痛风石药物中的应用。
包含紫苏烯的组合物在制备预防高尿酸血症导致的痛风、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、肥胖症、血脂异常或癌症药物中的应用。
有益效果:相对于现有技术,本发明公开了紫苏烯一种新的医药用途,发现其具有XOD抑制活性和良好降血尿酸效果。通过研究表明,紫苏烯对黄嘌呤氧化酶具有显著的抑制活性,并且能够显著降低血尿酸水平和降低肾小管空泡纤维化程度。因此,紫苏烯可以作为XOD抑制剂,能够有效治疗高尿酸血症,并且对于与高尿酸血症相关的疾病,具有良好的预防和治疗效果。
附图说明
图1为PERILLEN降低血清酸水平。其中,1:PERILLEN、半边莲素和脱乙酰紫杉醇均能降低血尿酸水平。2:PERILLEN与四种已上市的药比较。3:PERILLEN以剂量依赖性的方式降低血清酸水平。4,:PERILLEN降低血尿素。5:PERILLEN降低血清肌酐。6:PERILLEN降低ALT和AST水平。7:阴性组的分子均不影响尿酸水平。
图2为PERILLEN的作用机制。其中,1:抑制了黄嘌呤氧化酶活性,2:表面等离子体振(SPR)测定PERILLEN与黄嘌呤氧化酶结合。3:显著降低了HUA模型小鼠血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性。
图3为PERILLEN转录组数据和炎症因子分析。其中,1,2,3,4:转录组分析。5,6:GO富集分析。7,8,9:TNFα、IL-6、IL-1β表达量。10:尿酸“转运体”的支架蛋白PDZK1的mRNA表达量。
图4为组织病理。其中,1,2:肾切片Masson染色。3,5,6:雌性和雄性动物的体重和一周的饮食量比较。4:肾脏指数。
图5为PERILLEN的药代动力学。其中,1:PERILLEN在小鼠体内的血药浓度-时间曲线;2:PERILLEN的GC-MS色谱图。
图6为PERILLEN对孕鼠的影响。其中,1:母鼠体重2:幼鼠数量3:幼鼠体重。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。下面描述的实例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所用的材料、试剂、仪器等,若无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例
一、实验方法
雌性8周龄昆明小白鼠,适应性喂养7天后,随机分为:对照组,小鼠给予以0.9%生理盐水;高尿酸血症模型组,小鼠腹腔注射次黄嘌呤和氧嗪酸钾(300mg/kg)。治疗组,注射次黄嘌呤、氧嗪酸钾3小时后,口服PERILLEN或别嘌呤醇、托匹司他、非布索坦、苯溴马隆(阳性对照),每日1次,连续3、7或者14天。各组动物饲养在SPF(无特异病原微生物)环境下,室温为20-26℃,湿度40-70%,14/10小时的昼夜循环,自由饮食饮水。最后,给药2h后,在深麻醉下对小鼠实施安乐死,并从眼球中提取血样。让血液在室温下凝结约30分钟,然后在3500克离心15分钟以获得血清。血清储存在-20℃下。取肝脏、肾脏、脾脏,在液氮中冷冻后,样品在-80℃下储存。
二、生理参数和PERILLENOD活性的测定
分别用尿酸试剂盒测定血清尿酸,尿素氮试剂盒测定尿素氮,肌酐试剂盒测定肌酐,丙氨酸转氨酶试剂盒测定丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶测定天冬酸转氨酶,黄嘌呤氧化酶试剂盒测定血清PERILLENOD活性,用TNF-a/IL6/IL1-β试剂盒测定血清TNF-α/IL6/IL1-β。为了测定肝脏中黄嘌氧化酶(PERILLENOD)的活性,将0.5g肝脏均匀化于2.5ml磷酸盐缓冲液(50mm,pH7.4)中。匀浆在3000g下在4℃下离心10min,然后小心地去除上清液,并在15000g下在4℃下进一步离心60min。然后上清液用于进一步分析。
三、实验结果
如图1所示,高尿酸模型治疗实验显示PERILLEN、半边莲素和脱乙酰紫杉醇(20mg/kg/天)均能降低血尿酸水平(图1.1)。PERILLEN与四种已上市的药(别嘌呤醇、苯溴马隆、托匹司他、非布索坦)进行了比较。所有这些药物的剂量均为20mg/kg/天,PERILLEN在降低血酸方面的效果优于苯溴马龙,并且与其他三种药物的疗效相似(图1.2)。PERILLEN以剂量依赖性的方式降低血清酸水平(图1.3),并且PERILLEN降低血尿素(BUN,图1.4)、血清肌酐(Cr,图1.5)、ALT和AST水平(图1.6),阴性组的分子均不影响尿酸水平(马博沙星、卡托普利、帕雷昔布和莫匹罗星;图1.7)。
如图2所示,PERILLEN的作用机制抑制了黄嘌呤氧化酶(PERILLENOD)活性,显著降低了HUA模型小鼠血清和肝脏中PERILLENOD的活性,并呈剂量依性(p<0.01,图2.1,2.3)。表面等离子体振(SPR)测定PERILLEN可以直接与PERILLENOD结合,Kd为1.5E-6(图2.2)。
如图3所示,对PERILLEN治疗鼠肾转录组数据进行分析(图3.1,3.2,3.3,3.4)GO富集分析表明PERILLEN治疗影响了免疫反应(图3.5,3.6),降低了炎症因子及其信号路的表达,TNFα、IL-6、IL-1β在PERILLEN治疗的HUA模型小鼠中的表达表明确实降低了(图3.7,3.8,3.9)。同时,支持尿酸“转运体”的支架蛋白PDZK1的mRNA转录本在PERILLEN治疗后上调了8倍(图3.10)。
如图4所示,对PERILLEN治疗鼠的肾Masson染色切片进行分析表明PERILLEN治疗降低了降低肾小管空泡纤维化程度(图4.1,4.2)。降低肾脏指数(图4.4),但不影响雌性和雄性动物的体重,和一周的进食重量,也不影响一周的进水量(图4.3,4.5,4.6)。
如表1、表2和图5所示,灌胃Perillen后小鼠吸收快,峰值时间0.75-1h,血中Perillen最高浓度为64.1ng/ml,药物清除快,半衰期约为2.5h,6h后血中Perillen浓度低于定量下限,静脉注射后计算的生物利用度F约为16.4%(图5.1,5.2和表1、表2),因此PERILLEN吸收快速,利用度比较高。
表1 PERILLEN在小鼠体内的药代动力学(PK)参数
表2 PERILLEN在小鼠体内的浓度-时间数据(ng/mL)
如图6所示,PERILLEN对怀孕鼠有一定的影响,影响出生幼鼠的数量和体重,但不影响母鼠体重(图6.1,6.2,6.3)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.紫苏烯在制备预防和/或治疗高尿酸血症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述紫苏烯能够降低血尿酸水平和肾小管空泡纤维化程度。
3.紫苏烯在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用。
4.紫苏烯在制备治疗高尿酸血症相关的痛风、尿酸性肾结石或痛风石药物中的应用。
5.紫苏烯在制备预防高尿酸血症导致的痛风、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、肥胖症、血脂异常或癌症药物中的应用。
6.一种用于治疗和/或预防高尿酸血症的组合物,所述组合物中包括紫苏烯或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的辅料。
7.包含紫苏烯的组合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症药物中的应用。
8.包含紫苏烯的组合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用。
9.包含紫苏烯的组合物在制备治疗高尿酸血症相关的痛风、尿酸性肾结石或痛风石药物中的应用。
10.包含紫苏烯的组合物在制备预防高尿酸血症导致的痛风、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、肥胖症、血脂异常或癌症药物中的应用。
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