MX2013010384A - Composiciones y sus usos para tratar hiperucemia y transtornos metabolicos asociados con hiperucemia. - Google Patents

Abstract

Métodos y composiciones para tratar y/o prevenir la híperuricemia o trastornos metabólicos asociados con la híperuricemia que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereina, reina o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

Description

COMPOSICIONES Y SUS USOS PARA TRATAR HÍPERURICEMIA Y TRASTORNOS METABÓLICOS ASOCIADOS CON HÍPERURICEMIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La híperuricemia se define por valores de ácido úrico en sangre por encima de 6.8 a 7.0 mg/dL en hombres o por encima de 6 mg/dL en mujeres. La híperuricemia y los trastornos metabólicos asociados con híperuricemia, como la gota, afectan a entre 3 y 5 millones de individuos en los Estados Unidos. En los Estados Unidos, los Afro americanos tienen dos veces más probabilidad que los Caucásicos Americanos de tener gota. Además, la gota y la híperuricemia se han vuelto comunes en China, Japón, Polinesia y el África urbana del Sub-Sahara, con índices de gota aproximadamente multiplicados al doble entre 1990 y 2010. Se cree que esta alza en la incidencia de la enfermedad se debe a una esperanza de vida más larga, cambios en la dieta, consumo de alcohol y a un incremento en enfermedades asociadas con la gota, como el síndrome metabólico, la insuficiencia renal y la hipertensión. Se ha encontrado que muchos factores tienen influencia sobre los índices de gota, incluyendo la edad, la raza y la estación del año. En hombres mayores de 30 años y mujeres mayores de 50, la frecuencia de la gota es de aproximadamente dos por ciento.

Los trastornos metabólicos asociados con la híperuricemia incluyen no solo a la gota, sino también a ataques dolorosos de artritis aguda, monoarticular e inflamatoria debida a cristales de ácido úrico, deposición de cristales de urato en las articulaciones, deposición de cristales de urato en el parénquima renal, urolitiasis, nefrolitiasis y nefropatia gotosa. Se sabe que la nefrolitiasis y la nefropatia gotosa a largo plazo incrementan el riesgo de daño del riñon y de falla del riñon.

La gota es una condición médica usualmente caracterizada por ataques recurrentes de artritis inflamatoria aguda. La articulación metatarso-falángica en la base del dedo pulgar del pie es la más comúnmente afectada (en aproximadamente 50% de los casos). Sin embargo, la gota también puede presentarse como tofos, cálculos en el riñon o nefropatia por urato. Se cree que la gota es causada por niveles elevados de ácido úrico en la sangre que se cristaliza y se deposita en las articulaciones, tendones, y tejidos circundantes.

Los tratamientos actuales para la hiperuricemia y la gota incluyen bajar la concentración sanguínea de ácido úrico por medio de agentes que bajan el nivel de urato, como: 1) inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol y el febuxostat; 2) agentes uricosúricos, como la sulfinpirazona, la benzbromarona y el probenecid; 3) urato oxidasas, como la pegloticasa, la puricasa, la rasburicasa y la uricasa pegilada; y (4) el fenofibrato. Adicionalmente, los síntomas de la gota aguda se pueden controlar por medio de agentes anti-inflamatorios, como: 1 ) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), como la indometacina y el ibuprofeno; 2) corticoesteroides y 3) colchicina. El regresar los niveles de ácido úrico en sangre al intervalo normal puede disminuir la incidencia de la gota aguda recurrente y prevenir otros trastornos metabólicos asociados con la híperuricemia.

Sin embargo, muchos de los tratamientos actualmente disponibles para la gota o la híperuricemia están asociados con una variedad de efectos secundarios adversos. Por ejemplo, los inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol, están asociados con vasculitis de hípersensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, anemia plástica e insuficiencia hepática. Los agentes uricosúricos, como el probenecid, el bucolome y la benzbromarona, tienen efectos secundarios tales como trastornos gastrointestinales, litiasis urinaria y falla hepática fulminante en pacientes con idiosincrasias. Además, el probenecid puede afectar la excreción de fármacos tales como captopril, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, naproxeno, cefalosporinas, quinolonas, penicilinas, metotrexato, zidovudina, ganciclovir y aciclovir. El uso a largo plazo de NSAIDs puede conducir a efectos secundarios, incluyendo perforación de úlcera y sangrado gastrointestinal superior.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de desarrollar nuevos agentes para el tratamiento de gota e híperuricemia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos terapéuticos para el tratamiento y/o prevención de hiperuricemia y trastornos metabólicos asociados con hiperuricemia, como la gota, la artritis gotosa, los ataques de gota, la nefrolitiasis de ácido úrico y la nefropatía gotosa. Los métodos son especialmente adecuados para pacientes hiperuricémicos que tienen control médico inadecuado o que no pueden tolerar las terapias anti-inflamatorias actualmente disponibles para bajar el nivel de urato.

En particular, los métodos en los que se usa una cantidad terapéuticamente efectiva de diacereina, reina, o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas para tratar y/o prevenir hiperuricemia y trastornos metabólicos asociados con hiperuricemia ofrecen ventajas inesperadas en la disminución de los niveles de ácido úrico en la sangre en comparación con el uso de los agentes farmacéuticos actualmente disponibles.

La Diacereina, [ácido carboxilico de 4, 5- bis(acetiloxi)-9, 10-dioxo-2-antraceno]) es un derivado de la antraquinona altamente purificado. Ha sido aprobada como un Fármaco Sintomático de Acción Lenta en Osteoartritis (SYSADOA, por sus siglas en inglés) en varios países. La reina es el metabolito activo más importante de la diacereina. Se ha demostrado que la diacereina inhibe la síntesis y actividad de citocinas pro-inflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), TNF-a e interleucina-6 (IL-6).

De conformidad con la presente invención, la diacereína puede disminuir y mantener los niveles de ácido úrico en la sangre dentro del intervalo normal durante el periodo de tratamiento de pacientes con hiperuricemia y trastornos metabólicos asociados con la hiperuricemia. Además, la diacereína también puede prevenir la reaparición de artritis gotosa aguda y de ataques de gota, ya sea que se use como el único fármaco activo (es decir, monoterapia con diacereína) o en una combinación con otros agentes anti-inflamatorios y/o que bajan el nivel de urato.

En consecuencia, en una modalidad, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la hiperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la hiperuricemia que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En otra modalidad, el método para tratar y/o prevenir la hiperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la hiperuricemia puede comprender además el administrar a un paciente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para mejorar el control del nivel de ácido úrico en la sangre en un paciente con gota, hiperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la hiperuricemia que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia en un paciente que recibe un agente que baja el nivel de urato o un agente anti-inflamatorio, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento para la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia en un paciente con pobre tolerancia a los agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que demuestra los niveles de ácido úrico en la sangre en pacientes masculinos tratados ya sea con diacereína o con un placebo.

La Figura 2 es una gráfica que demuestra los niveles de ácido úrico en la sangre en pacientes femeninos tratados ya sea con diacereína o con un placebo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, la diacereína, la reina o una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas se puede usar para el tratamiento y/o prevención de híperuricemia y trastornos metabólicos asociados con hiperuricemia, como la gota, la artritis gotosa, los ataques de gota, la nefrolitiasis de ácido úrico y la nefropatía gotosa.

El tratamiento de la híperuricemia apunta a reducir los niveles de ácido úrico en la sangre al intervalo normal. En humanos, el extremo superior del intervalo normal de niveles de ácido úrico en la sangre es de aproximadamente 6 mg/dL para mujeres y de aproximadamente 7.0 mg/dL para hombres. Estos intervalos están sujetos a cambiar dependiendo de las directrices clínicas actualizadas. El tratamiento de la gota apunta a aliviar el dolor y la inflamación del ataque agudo y reducir la incidencia de ataques recurrentes.

El uso de la diacereína, la reina y sales farmacéuticamente aceptables, análogos, profármacos o metabolitos activos de las mismas para tratar y/o prevenir la híperuricemia y trastornos metabólicos asociados con la híperuricemia, como la gota, ofrece ventajas inesperadas en comparación con el uso de tratamientos convencionales. Estas ventajas incluyen la habilidad para disminuir los niveles de ácido úrico en la sangre y para prevenir la reaparición de los síntomas de la gota. Adicionalmente, en algunas modalidades de la invención, los métodos de la presente invención permiten la administración oral del fármaco, evitando así las reacciones adversas del sitio de inyección.

Como se usa en la presente, la diacereína (ácido 4, 5-bis(acetiloxi)-9, 10- dioxo-2-antraceno carboxílico) se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural: La diacereína inhibe directamente la síntesis de IL-? ß y modula las actividades inducidas por IL-1 ß. Se ha mostrado que la diacereína tiene un efecto modificador de la enfermedad en modelos experimentales de osteoartritis y en sujetos humanos con osteoartritis en articulaciones de los dedos o en la rodilla. La IL-?ß juega un papel fundamental en la patofisiologia de la osteoartritis y en la destrucción de cartílago. La I L- 1 ß también promueve la expresión de sintasa inducible de óxido nítrico, e incrementa la liberación de prostaglandina E2, IL-6, IL-8 y TNF-a en condrocitos de osteoartritis humana.

Las sales farmacéuticamente aceptables, análogos, profármacos y metabolitos activos de diacereína también están contemplados para usarse en esta invención. La reina (ácido 9, 10-dihidro-4,5-dihidroxi-9,10-dioxo-2-antracenocarboxílico) y monoacetil reina son los metabolitos activos conocidos de la diacereína.

Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de grupos ácidos o básicos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen a aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o ácidos fosforosos y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, como los ácidos acético; propiónico; isobutírico; maleico; malónico; benzoico; succínico; subérico; fumárico; mandélico; itálico; bencenosulfónico; toluenosulfónico, incluyendo ácidos toluenosulfónico, m-toluenosulfónico y o-toluenosulfónico; cítrico; tartárico; metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos, como ácidos glucurónicos o galacturónicos y similares.

Como se usa en la presente, el término "profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de un fármaco activo diseñado para convertirse en el fármaco activo a través de acción fisiológica in vivo , como la hidrólisis, el metabolismo y similares.

Como se usa en la presente, el término "agentes que bajan el nivel de urato" se refiere a un fármaco usado para tratar gota e híperuricemia bajando los niveles de ácido úrico en la sangre. Los ejemplos de los agentes que bajan el nivel de urato actualmente disponibles incluyen, pero no se limitan a, 1) inhibidores de la xantina oxidasa, como el alopurinol y el febuxostat; 2) agentes uricosúricos, como la sulfinpirazona, la benzbromarona y el probenecid; 3) inhibidores de la urato oxidasa, como la pegloticasa, puricasa, rasburicasa y uricasa pegilada; y 4) fenofibrato. Estos fármacos se pueden dar solos o en una combinación.

Como se usa en la presente, el término "agente anti-inflamatorio" se refiere a un fármaco usado para tratar síntomas inflamatorios de gota y de híperuricemia. Los ejemplos de los agentes anti-inflamatorios actualmente disponibles incluyen, pero no se limitan a, 1) fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), como la indometacina y el ibuprofeno; 2) corticoesteroides y 3) colchicina.

Como se usa en la presente, los términos "tratamiento" y "tratar" incluyen inhibir la enfermedad o condición, causando una reducción en la severidad y/o frecuencia de los síntomas, la eliminación de los síntomas y/o la causa subyacente, la prevención de la ocurrencia de síntomas y/o su causa fundamental, aliviando y/o mejorando la condición de un paciente. Así, "tratar" a un paciente con dichas composiciones de la invención incluye la prevención de un trastorno particular en un individuo susceptible, asi como el manejo de un individuo clínicamente sintomático para inhibir o causar la regresión de un trastorno o enfermedad, y el mantenimiento del estado actual y/o la prevención de la progresión de un trastorno o enfermedad. El tratamiento puede incluir profilaxis, terapia o cura.

Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" de los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a una cantidad suficiente del compuesto y/o composición para tratar, inhibir, aminorar o prevenir ia híperuricemia o trastornos metabólicos asociados con la híperurícemia, en una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y/o composiciones de la presente invención será decisión del médico tratante dentro del alcance del juicio médico sensato. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con el compuesto especifico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la habilidad de la técnica el iniciar las dosis de la composición a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.

Como se usa en la presente, el término "co-administrado(a)" incluye la administración de diacereína y de al menos un agente que baja el nivel de urato y/o un agente anti-inflamatorio ya sea como una composición simple o como composiciones separadas. La diacereína y al menos un agente que baja el nivel de urato y/o un agente anti-inflamatorio se pueden administrar por las mismas o diferentes rutas de administración y/o al mismo tiempo o en un momento diferente o por regímenes de dosificación.

En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva de diacereína es de 10 a 200 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de diacereína es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

En una modalidad preferida, el metabolito activo de diacereina es monoacetil reina o reina.

En una modalidad, el trastorno metabólico asociado con la híperuricemia se selecciona del grupo que consiste en gota aguda, gota crónica, artritis gotosa, ataques de gota, nefrolitiasis de ácido úrico y nefropatía gotosa.

En una modalidad, el método para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia puede comprender además el administrar a dicho paciente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para mejorar el control del nivel de ácido úrico en la sangre en un paciente con gota, híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereina, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia en un paciente que recibe un agente que baja el nivel de urato o un agente anti-inflamatorio, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En una modalidad preferida, el método para tratar o prevenir la hiperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la hiperuricemia en un paciente que recibe un agente que baja el nivel de urato o un agente antiinflamatorio reduce los niveles de ácido úrico en la sangre por debajo del extremo superior del intervalo normal en dicho paciente.

Sin embargo, en algunas modalidades, los métodos proporcionados para tratar y/o prevenir la hiperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la hiperuricemia, así como los métodos proporcionados para mejorar el control del nivel de ácido úrico en la sangre en un paciente con gota, hiperuricemia o un trastorno metabólico relacionado con la hiperuricemia, no requieren y no comprenden la co-administración de ningún agente terapéutico adicional, incluyendo pero sin limitarse a, agentes que bajan el nivel de urato, agentes anti-inflamatorios, inhibidores de proteasas activadas por pH y otros.

En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento para hiperuricemia o un trastorno metabólico asociado con hiperuricemia en un paciente con pobre tolerancia a agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de: 1 ) diacereina, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En una modalidad preferida, el agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), corticoesteroides, colchicinas y una combinación de las mismas.

Los ejemplos de NSAIDs incluyen, pero no están limitados a, ácidos ariloalcanoicos como acetaminofeno; ácidos 2-arilopropiónicos como ibuprofeno, ketorolaco y naproxeno; ácidos n-ariloantranílicos como el ácido mefenámico, ácido meclofenámico; oxicams como piroxicam, meloxicam; ácidos ariloalcanoicos como diclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindaco; e inhibidores de COX-2 como celecoxib.

En una modalidad preferida, el agente que baja el nivel de urato se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la xantina oxidasa, agentes uricosúricos, urato oxidasas, alcalinizantes urinarios y fenofibrato.

Los ejemplos de inhibidores de la xantina oxidasa incluyen, pero no se limitan a, alopurinol, oxipurinol y febuxostat. Los ejemplos de agentes uricosúricos incluyen, pero no están limitados a, bucolome, sulfinpirazona, benzbromarona y probenecid. Los ejemplos de urato oxidasas incluyen, pero no están limitados a, pegloticasa, puricasa, rasburicasa, uricasa y uricasa pegilada. Los ejemplos de alcalinizantes urinarios incluyen, pero no están limitados a, carbonato de hidrógeno de sodio, citrato de potasio y citrato de sodio.

En una modalidad preferida, el método de tratamiento baja los niveles de ácido úrico en la sangre; y/o disminuye los efectos inflamatorios de la artritis gotosa y de los ataques de gota inducidos por la hiperuricemia; y/o disuelve los cálculos del riñon; y/o reduce el índice de reaparición de artritis inflamatoria aguda inducida por la hiperuricemia; y/o ralentiza la progresión de la nefropatía por urato en dicho paciente.

En otra modalidad preferida, el método de tratamiento reduce los niveles de ácido úrico en la sangre por debajo del extremo superior del intervalo normal en dicho paciente.

La diacereina y un agente anti-inflamatorio y/o un agente que baja el nivel de urato pueden estar contenidos en una sola formulación o se pueden co-administrar como formulaciones separadas.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas para tratar y/o prevenir la hiperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la hiperuricemia en un paciente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereina, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas.

En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva de diacereina es de 10 a 200 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de diacereina es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereina por día.

Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: 1) diacereína, reina, o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, y 2) al menos un agente terapéutico adicional.

En una modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato.

En una modalidad preferida, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: 1) inhibidores de la xantina oxidasa; 2) agentes uricosúricos; 3) inhibidores de la urato oxidasa; 4) fenofibrato; 5) NSAIDs; 6) corticoesteroides y 7) colchicina.

El ingrediente activo adicional puede estar presente en una forma de dosificación de liberación controlada o en una forma de dosificación de liberación inmediata.

Cuando se administra a un paciente en necesidad de la misma, la diacereína, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o metabolitos activos se pueden preparar como composiciones farmacéuticas.

La composición farmacéutica además puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable, y puede estar en forma sólida o liquida, incluyendo pero sin limitarse a, comprimidos, polvos, cápsulas, pellas, soluciones, suspensiones, elíxires, emulsiones, geles, cremas, parches o supositorios, incluyendo supositorios rectales y uretrales.

Como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un llenador liquido o sólido, un diluyente, un excipiente, un solvente o un material de encapsulado. Un portador farmacéuticamente aceptable es compatible con los otros ingredientes de la composición, con el modo de administración, y no es perjudicial para el paciente. Un portador farmacéuticamente aceptable puede ser tanto acuoso como no acuoso. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos y mezclas de los mismos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a: (a) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (b) almidones, como almidón de maíz y fécula de papa; (c) celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; (d) tragacanto en polvo; (e) malta; (f) gelatina; (g) talco; (h) excipientes, como manteca de cacao y ceras de supositorios; (i) aceites, como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (j) glicoles, como propilenglicol; (k) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y poltetilenglicol; (I) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (m) agar; (n) agentes reguladores de pH, como hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido bórico y borato de sodio, y reguladores de pH de fosfato; (o) ácido algínico; (p) agua sin pirógenos; (q) solución salina isotónica; (r) solución de Ringer; (s) alcohol etílico; (t) soluciones reguladoras de pH de fosfato; y (u) otras sustancias compatibles no tóxicas adecuadas para usarse en composiciones farmacéuticas.

Las composiciones de la invención se pueden administrar usando cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a rutas de administración orales, nasales, parenterales, tópicas, transdérmicas o rectales. Preferiblemente, las composiciones están adaptadas para administración oral o tópica. Por ejemplo, el ingrediente activo de la composición se puede formular con excipientes adecuados para la preparación de comprimidos, cápsulas, pellas, grageas, pastillas, soluciones, polvos o gránulos, suspensiones, cápsulas duras o suaves, parches y cualquier otra forma adecuada. Una persona con habilidad en la técnica conoce los métodos para preparar las composiciones farmacéuticas y la selección de excipientes adecuados.

Los siguientes Ejemplos demuestran algunos aspectos de la invención. Los Ejemplos no están pensados para limitar a la invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Un Estudio Aleatorio, de Doble Ciego, Controlado por Placebo para el Tratamiento de Diacereina sobre Albuminuria en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 (ensayo DIA-DM01) Objetivos Evaluar la eficacia y seguridad de la diacereina para el tratamiento de albuminuria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Objetivos Finales Primarios Comparar el cambio desde el inicio del estudio en la relación urinaria de albúmina con creatinina (UACR) después de 24 semanas de haber administrado la diacereína o el placebo.

Sujetos Pacientes masculinos o femeninos con diabetes tipo 2 (BMI 35 kg/m2) con micro-albuminuria.

Procedimiento Este fue un estudio Fase II, prospectivo, aleatorio, de doble ciego y paralelo para comparar 50 mg de diacereína bid (dos veces al día) contra el placebo para la albuminuria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

En la visita de selección, los pacientes que cumplieron con los criterios de reclutamiento y dieron un consentimiento informado por escrito entraron a un periodo de selección de tres a diez días. Durante el periodo de selección, se evaluó la UACR al inicio del estudio. Si la UACR al inicio del estudio era mayor de 50 mg/g, los pacientes se aleatorizaban en el periodo de tratamiento de 48 semanas en la relación 1 : 1 (diacereína contra placebo). A todos los participantes se les requirió estar tomando una dosis estable de enzima convertidora de angiotensina (ACE) inhibidores, bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs), o ambos, por tres meses antes del estudio. Estos agentes fueron continuados a lo largo del ensayo. Los medicamentos hipoglicémicos se mantuvieron durante el periodo de estudio. La clase y/o dosificación se cambiaban si así estaba indicado clínicamente. Se permitió la introducción de un nuevo tratamiento o cualquier cambio de régimen al co-medicamento preexistente que tenía potencial hipoglicémico o hiperglicémico durante el estudio con el consentimiento del investigador clínico.

El subgrupo de híperuricemia se conformó con los sujetos con un nivel de ácido úrico en la sangre al inicio del estudio mayor a 7.0 mg/dL. Los resultados del nivel de ácido úrico en la sangre en los dos grupos de tratamiento se analizaron por prueba de t pareada de cambios dentro del grupo.

Los resultados se muestran en los Cuadros 1 y 2 siguientes.

CUADRO 1 Evaluaciones del Subgrupo de Híperuricemia en el Grupo de Diacereína Grupo de Diacereina Parámetro de laboratorio: Acido úrico (mg/dL) Inicio del .„ , .. semana 12 semana 24 estudio N 9 9 7 Media 8.0667 6.6667 6.5571 Cambio desde el inicio del estudio . .n . 1.40 1.34 valor p (semana 12 ó 24 contra inicio del estudio) ....

CUADRO 2 Evaluaciones del Subqrupo de Híperuricemia en el Grupo de Placebo Grupo Placebo Parámetro de laboratorio: Acido úrico (mg/dL) Inicio del semana 12 semana 24 estudio N 12 11 11 Media 8.38 7.81 7.70 -0.59 -0.80 Cambio desde el inicio del estudio valor p (semana 12 ó 24 contra inicio del estudio) 0.3887 0.2567 Los sujetos (n=76) con microalbinuria se aleatorizaron en una relación 1 :1 para recibir 50 mg de diacereína dos veces al día (n=38) o placebo (n=38) por 24 semanas. Los niveles de ácido úrico en la sangre al inicio del estudio en nueve sujetos del grupo de diacereína (2 femeninos y 7 masculinos) y doce sujetos del grupo del placebo (2 femeninos y 10 masculinos) en el grupo de híperuricemia estuvieron por arriba de 7.0 mg/dL, y los niveles medios fueron 8.06 mg/dL y 8.38 mg/dL, respectivamente.

Después de 12 semanas y de 24 semanas de tratamiento, la diacereína puede disminuir significativamente los niveles de ácido úrico en la sangre (Cuadro 1 , valor p = 0.0037 y 0.0060 en 12 y 24 semanas, respectivamente) en comparación con el inicio del estudio. Además, la diacereína puede mantener los niveles de ácido úrico en la sangre por debajo del extremo superior del intervalo normal (es decir, debajo de 7.0 mg/dL) durante el periodo de tratamiento. En contraste con el grupo tratado con diacereína, el nivel de ácido úrico en la sangre no mejoró en el grupo tratado con placebo (Cuadro 2, valor p = 0.9887 y 0.2567 en 12 y 24 semanas).

Como lo demuestran los Cuadros 1 y 2, al principio del tratamiento, había 9 personas en el grupo de diacereína y 12 personas en el grupo del placebo. Después de 12 semanas del tratamiento con diacereína, los niveles de ácido úrico en la sangre en seis de los nueve pacientes lograron llegar al intervalo normal (el nivel de ácido úrico en la sangre de un sujeto femenino estuvo debajo de 6.0 mg/dL y los niveles de ácido úrico en la sangre en cinco sujetos masculinos estuvieron debajo de 7.0 mg/dL). En contraste, solo uno de los once pacientes restantes en el grupo del placebo logró llegar al intervalo normal (el nivel de ácido úrico en la sangre en un sujeto masculino estuvo por debajo de 7.0 mg/dL). La mismas tendencia también se observó en el tratamiento de 24 semanas con diacereína y con placebo. Los niveles de ácido úrico en la sangre en cuatro de los siete pacientes restantes del grupo de diacereína lograron llegar al intervalo normal (el nivel de ácido úrico en la sangre en un sujeto femenino estuvo por debajo de 6.0 mg/dL y los niveles de ácido úrico en la sangre en tres sujetos masculinos estuvieron por debajo de 7.0 mg/dL), mientras que solo tres de los once pacientes restantes en el grupo del placebo lograron llegar al intervalo normal (los niveles de ácido úrico en la sangre en tres sujetos masculinos estuvieron debajo de 7.0 mg/dL). Las Figuras 1 y 2 ilustran adicionalmente los resultados de los estudios: La Figura 1 es una gráfica que demuestra los niveles de ácido úrico en la sangre en pacientes masculinos tratados ya sea con diacereína o con el placebo; y la Figura 2 es una gráfica que demuestra los niveles de ácido úrico en la sangre en pacientes femeninas tratadas ya sea con diacereína o con el placebo.

Estos resultados sugieren fuertemente que la diacereína puede reducir significativamente los niveles de ácido úrico en la sangre en pacientes con hiperuricemia y mantener los niveles de ácido úrico en el intervalo normal durante el curso del periodo de tratamiento.

EJEMPLO 2 Estudio de caso de terapia de combinación de diacereína y alopurinol en sujetos con gota crónica e hiperuricemia En el ensayo DIA-DM01 descrito en el Ejemplo 1 , dos sujetos reclutados en el grupo de diacereína tenían historia de gota crónica y se les estaba tratando con alopurinol en ese momento.

Caso 1 A una mujer de 70 años de edad con historia de gota crónica e hiperuricemia se le trató con alopurinol desde el 2 de enero de 2009. Antes de que se le reclutara en el ensayo de diacereína, su tratamiento médico era insatisfactorio, y su nivel de ácido úrico en la sangre era de 8.3 mg/dL en la visita 1 (8 de julio de 2009).

Después de 24 semanas del tratamiento "añadido" de diacereína, el nivel de ácido úrico en la sangre de la paciente bajó a 7.5 mg/dL No se observaron ataques agudos durante el periodo de tratamiento.

Caso 2 A un hombre de 66 años de edad con historia de gota crónica e híperuricemia se le trató con alopurinol desde el 27 de agosto de 2009. Antes de que se le reclutara en el ensayo de diacereína, su tratamiento médico también era insatisfactorio, y su nivel de ácido úrico en la sangre era de 9.5 mg/dL en la visita 1 (18 de diciembre de 2009).

Después de 12 semanas del tratamiento "añadido" de diacereína, el nivel de ácido úrico en la sangre del paciente se redujo a 6.4 mg/dL y se mantuvo por debajo del extremo superior del intervalo normal.

Claims (44)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia.

2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho metabolito activo de diacereína es monoacetil reina o reina.

4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho trastorno metabólico asociado con la híperuricemia se selecciona del grupo que consiste en gota aguda, gota crónica, artritis gotosa, ataques de gota, nefrolitiasis de ácido úrico y nefropatía gotosa.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho método baja los niveles de ácido úrico en la sangre; y/o disminuye los efectos inflamatorios de la artritis gotosa y de los ataques de gota inducidos por la híperuricemia; y/o disuelve los cálculos del riñon; y/o reduce el índice de reaparición de artritis inflamatoria aguda inducida por la híperuricemia; y/o previene la híperuricemia recurrente; y/o ralentiza la progresión de la nefropatía por urato.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto adicionalmente está adaptado para ser administrable con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato.

7. - El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1 ) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para preparar un medicamento para mejorar el control del nivel de ácido úrico en la sangre en un paciente con gota, híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia.

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho metabolito activo de diacereína es monoacetil reina o reina.

10 - El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia en un paciente que recibe un agente que baja el nivel de urato o un agente anti-inflamatorio.

1 1 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 0, en donde dicho agente que baja el nivel de urato se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la xantina oxidasa, agentes uricosúricos, urato oxidasas, alcalinizantes urinarios y fenofibrato.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), corticoesteroides, colchicinas y una combinación de los mismos.

14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho trastorno metabólico asociado con la híperuricemia se selecciona del grupo que consiste en gota aguda, gota crónica, artritis gotosa, ataques de gota, nefrolitiasis de ácido úrico y nefropatía gotosa.

15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho uso baja los niveles de ácido úrico en la sangre; y/o disminuye los efectos inflamatorios de la artritis gotosa y de los ataques de gota inducidos por la híperuricemia; y/o disuelve los cálculos del riñon; y/o reduce el índice de reaparición de artritis inflamatoria aguda inducida por la híperuricemia; y/o previene la híperuricemia recurrente; y/o ralentiza la progresión de la nefropatía por urato.

16.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1 ) diacereina, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para preparar un medicamento para tratar la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia en un paciente con pobre tolerancia a los agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato.

17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho uso baja los niveles de ácido úrico en la sangre; y/o disminuye los efectos inflamatorios de la artritis gotosa y de los ataques de gota inducidos por la híperuricemia; y/o disuelve los cálculos del riñon; y/o reduce el índice de reaparición de artritis inflamatoria aguda inducida por la híperuricemia; y/o previene la híperuricemia recurrente; y/o ralentiza la progresión de la nefropatía por urato.

18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereina por día.

19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho trastorno metabólico asociado con la híperuricemia se selecciona del grupo que consiste en gota aguda, gota crónica, artritis gotosa, ataques de gota, nefrolitiasis de ácido úrico y nefropatía gotosa.

20. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para usarse para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia.

21. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

22. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicha composición comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico seleccionado de un agente anti-inflamatorio y un agente que baja el nivel de urato.

23.- Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1 ) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para usarse para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia.

24.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

25.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho metabolito activo de diacereína es monoacetil reina o reina.

26 - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho trastorno metabólico asociado con la híperuricemia se selecciona del grupo que consiste en gota aguda, gota crónica, artritis gotosa, ataques de gota, nefrolitiasis de ácido úrico y nefropatía gotosa.

27 - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho compuesto para usarse baja los niveles de ácido úrico en la sangre; y/o disminuye los efectos inflamatorios de la artritis gotosa y de los ataques de gota inducidos por la híperuricemia; y/o disuelve los cálculos del riñon; y/o reduce el índice de reaparición de artritis inflamatoria aguda inducida por la híperuricemia; y/o previene la híperuricemia recurrente; y/o ralentiza la progresión de la nefropatía por urato.

28.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho compuesto adicionalmente está adaptado para ser administrable con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato.

29 - Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1 ) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para usarse para mejorar el control del nivel de ácido úrico en la sangre en un paciente con gota, híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia.

30.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

31. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho metabolito activo de diacereína es monoacetil reina o reina.

32. - Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para usarse para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia en un paciente que recibe un agente que baja el nivel de urato o un agente anti-inflamatorio.

33. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

34. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho agente que baja el nivel de urato se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la xantina oxidasa, agentes uricosúricos, urato oxidasas, alcalinizantes urinarios y fenofibrato.

35. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), corticoesteroides, colchicinas y una combinación de los mismos.

36. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho trastorno metabólico asociado con la hiperuricemia se selecciona del grupo que consiste en gota aguda, gota crónica, artritis gotosa, ataques de gota, nefrolitiasis de ácido úrico y nefropatía gotosa.

37. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho compuesto para usarse baja los niveles de ácido úrico en la sangre; y/o disminuye los efectos inflamatorios de la artritis gotosa y de los ataques de gota inducidos por la hiperuricemia; y/o disuelve los cálculos del riñon; y/o reduce el índice de reaparición de artritis inflamatoria aguda inducida por la hiperuricemia; y/o previene la hiperuricemia recurrente; y/o ralentiza la progresión de la nefropatía por urato.

38. - Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas, para usarse para tratar la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia en un paciente con pobre tolerancia a los agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes anti-inflamatorios y agentes que bajan el nivel de urato.

39.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicho uso del compuesto baja los niveles de ácido úrico en la sangre; y/o disminuye los efectos inflamatorios de la artritis gotosa y de los ataques de gota inducidos por la híperuricemia; y/o disuelve los cálculos del riñon; y/o reduce el índice de reaparición de artritis inflamatoria aguda inducida por la híperuricemia; y/o previene la híperuricemia recurrente; y/o ralentiza la progresión de la nefropatia por urato.

40 - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

41. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicho trastorno metabólico asociado con la híperuricemia se selecciona del grupo que consiste en gota aguda, gota crónica, artritis gotosa, ataques de gota, nefrolitiasis de ácido úrico y nefropatia gotosa.

42. - El uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1) diacereína, 2) reina y 3) una sal farmacéuticamente aceptable, un análogo, un profármaco o un metabolito activo de las mismas de conformidad con la reivindicación 20, en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la híperuricemia o un trastorno metabólico asociado con la híperuricemia.

43. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto es equivalente a de 10 a 200 mg de base de diacereína por día.

44. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en donde dicha composición farmacéutica además comprende al menos un agente terapéutico seleccionado de un agente anti-inflamatorio y un agente que baja el nivel de urato.