ES2700989T3 - Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada - Google Patents
Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada Download PDFInfo
- Publication number
- ES2700989T3 ES2700989T3 ES13864299T ES13864299T ES2700989T3 ES 2700989 T3 ES2700989 T3 ES 2700989T3 ES 13864299 T ES13864299 T ES 13864299T ES 13864299 T ES13864299 T ES 13864299T ES 2700989 T3 ES2700989 T3 ES 2700989T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- aortic valve
- progression
- mammal
- valve stenosis
- stenosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 title claims description 54
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 61
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 36
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- PQHLRGARXNPFCF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(5-chlorothiophen-2-yl)sulfonylamino]-n-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)benzamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1 PQHLRGARXNPFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229950007878 ataciguat Drugs 0.000 claims description 49
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 35
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 claims description 30
- 206010065558 Aortic arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 19
- ATOAHNRJAXSBOR-UHFFFAOYSA-N BAY 41-2272 Chemical compound NC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC=C1C1CC1 ATOAHNRJAXSBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940127280 BAY 41-2272 Drugs 0.000 claims description 7
- AQYFUZRYBJBAGZ-UHFFFAOYSA-N BAY-41-8543 Chemical compound NC1=NC(C=2C3=CC=CN=C3N(CC=3C(=CC=CC=3)F)N=2)=NC(N)=C1N1CCOCC1 AQYFUZRYBJBAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WPYWMXNXEZFMAK-UHFFFAOYSA-N cinaciguat Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN(CCCCC(=O)O)CCC1=CC=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 WPYWMXNXEZFMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950002128 cinaciguat Drugs 0.000 claims description 7
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 claims description 6
- 101000988412 Homo sapiens cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 claims 2
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 39
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 15
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 15
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 15
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 14
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 13
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 13
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 10
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 9
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 6
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 6
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 6
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 101100346152 Drosophila melanogaster modSP gene Proteins 0.000 description 5
- 101150013552 LDLR gene Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- -1 YC-I Chemical compound 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 206010002917 Aortic valve sclerosis Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 3
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 3
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003119 guanylate cyclase activator Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 3
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050559 Aortic valve calcification Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000873851 Homo sapiens N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100035854 N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 PYHXQKPRNCIMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027896 Aortic valve disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008137 Bone Morphogenetic Protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100290057 Drosophila virilis Mal-B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100290060 Drosophila virilis Mal-B2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013971 Dyspnoea exertional Diseases 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000715499 Homo sapiens Catalase Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015953 X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000001520 X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000008758 canonical signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048054 dimethylargininase Proteins 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000045501 human CAT Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000635 valve cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composición que comprende un agonista de GCs para su uso en ralentizar la progresión de calcificación de una válvula del corazón o vaso en un mamífero que ha sido identificado que está en riesgo de calcificación de las válvulas del corazón o calcificación de vasos.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada
ANTECEDENTES
1. Campo técnico
El presente documento se refiere a métodos y materiales implicados en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como estenosis de la válvula aórtica calcificada. Por ejemplo, el presente documento proporciona métodos y materiales para usar agonistas de guanilato ciclasa soluble (GCs) (por ejemplo, agonistas de GCs oxidados o no oxidados) o una combinación de agonistas de GCs e inhibidores de fosfodiesterasa 5A específica de GMPc (PDE5A) para reducir la calcificación de las válvulas del corazón y/o vasos o para ralentizar la progresión de la esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada.
2. Información previa
La estenosis de la válvula aórtica calcificada es una enfermedad donde se estrecha la abertura de la válvula aórtica. Los síntomas de la estenosis de la válvula aórtica calcificada varían dependiendo del grado de estenosis de la válvula. Los pacientes con estenosis de la válvula aórtica calcificada de leve a moderada pueden carecer de síntomas, ya que los síntomas normalmente aparecen en los pacientes con estenosis de la válvula aórtica calcificada grave. Los síntomas pueden incluir disnea progresiva de esfuerzo, síncope, dolor torácico y muerte súbita.
R. V. Freeman informa del espectro de la enfermedad de la válvula aórtica calcificada, su patogénesis, progresión de la enfermedad y estrategias de tratamiento (Circulation, vol. 111, N° 24, 2005, páginas 3316 - 3326). El documento EP 2264017 A1 se refiere a un compuesto que tiene acción farmacológica superior, propiedades fisicoquímicas, y similares, y es útil como un fármaco de activación de GCs, o un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tales como hipertensión, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal, enfermedad arteriosclerótica, fibrilación auricular, hipertensión pulmonar, diabetes, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, obstrucción arterial periférica, disfunción eréctil. Mohler E.R. informa de los mecanismos de la calcificación de la válvula aórtica (American Journal of Cardiology, vol. 94, N° 11, 2005, páginas 1396 - 1402. Nagayama T. et al. informan que la estimulación sostenida de guanilato ciclasa soluble compensa la inhibición de óxido nítrico sintasa para restaurar la modulación cardíaca aguda por sildenafilo (The J. Pharmacol. Exp. Ther., vol.
326, N° 2, 2008, páginas 380 - 387.
SUMARIO
La invención se refiere a una composición que comprende un agonista de GCs para su uso en ralentizar la progresión de la calcificación de una válvula del corazón o vaso en un mamífero que ha sido identificado como que está en riesgo de calcificación de las válvulas del corazón o calcificación de vasos.
El mamífero puede ser un humano.
El agonista de GCs se puede seleccionar del grupo que consiste en YC-I, BAY 58-2667, BAY 41-2272, BAY-41-8543, BAY 63-2521 y HMR1766.
La composición puede comprender además un inhibidor de PDE5A.
La invención también se refiere a un agonista de GCs para su uso en ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada en un mamífero que ha sido identificado como un mamífero que tiene esclerosis aórtica.
El mamífero puede ser un humano.
El agonista de GCs se puede seleccionar del grupo que consiste en YC-I, BAY 58-2667, BAY 41-2272, BAY-41-8543, BAY 63-2521 y HMR1766.
La composición puede comprender además un inhibidor de PDE5A.
El presente documento proporciona métodos y materiales implicados en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como estenosis de la válvula aórtica calcificada. Por ejemplo, el presente documento proporciona métodos y materiales para usar agonistas de GCs o una combinación de agonistas de GCs e inhibidores de PDE5A para reducir la calcificación de las válvulas del corazón y/o vasos o para ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada. Como se describe en el presente documento, se pueden usar agonistas de GCs tales como Ataciguat para ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada. El tener la capacidad de ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada puede permitir que los pacientes vivan más y tengas vidas más felices.
En general, un aspecto del presente documento caracteriza un método de ralentizamiento de la progresión de calcificación de una válvula del corazón o vaso. El método comprende, o consiste esencialmente en, (a) identificar un mamífero como que está en riesgo de calcificación de las válvulas del corazón o calcificación de vasos, y (b) administrar un agonista de GCs al mamífero, ralentizando así la progresión de calcificación de una válvula del corazón o vaso dentro del mamífero. El mamífero puede ser un humano. El agonista de GCs se puede seleccionar del grupo que consiste en YC-I, BAY 58-2667, BAY 41-2272, BAY-41-8543, BAY 63-2521 y HMR1766. El método puede comprender administrar un inhibidor de PDE5A al mamífero.
En otro aspecto, el presente documento caracteriza un método de ralentizamiento de la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada. El método comprende, o consiste esencialmente en, (a) identificar un mamífero que tiene esclerosis aórtica, y (b) administrar un agonista de GCs al mamífero, ralentizando así la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada dentro del mamífero. El mamífero puede ser un humano. El agonista de GCs se puede seleccionar del grupo que consiste en YC-I, BAY 58-2667, BAY 41-2272, BAY-41-8543, BAY 63-2521 y HMR1766. El método puede comprender administrar un inhibidor de PDE5A al mamífero.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a que se refiere la presente invención. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento se puede usar en la práctica o prueba de la presente invención, se describen a continuación métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, controlará la presente memoria descriptiva, que incluye definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un gráfico que representa la evolución temporal del desarrollo de la estenosis de la válvula aórtica calcificada en ratones ldlr'/'/apoB100/10°.
Las Figuras 2A-C contienen resultados que demuestran los efectos de la activación de GCs y la señalización de NO en la señalización osteogénica y la progresión de la disfunción de la válvula aórtica in vitro e in vivo. La Figura 2A demuestra el efecto de Ataciguat sobre los niveles de pVASP239 en células intersticiales de la válvula aórtica in vitro, y la Figura 2B demuestra el efecto de Ataciguat sobre la expresión de Sp7 inducida por BMP2 en células intersticiales de la válvula aórtica in vitro. La Figura 2C demuestra los efectos de la expresión en exceso de DDAH1 sobre la función de la válvula aórtica en ratones deficientes en ldlr, apoB100-only. La expresión en exceso de DDAH1 reduce los inhibidores endógenos de NOS, aumenta la producción de NO y aumenta la señalización de GCs, dando como resultado por último lugar una progresión más lenta de CAVS.
Las Figuras 3A-B contienen resultados que demuestran los efectos de la expresión en exceso o deleción de catalasa (que aumentaría o disminuiría la oxidación de GCs, respectivamente) en la expresión génica pro-osteogénica y la función de la válvula aórtica en ratones. La expresión en exceso de catalasa reduce la expresión de osteocalcina (un gen pro-osteogénico, Figura 3A) y ralentiza la progresión de CAVS (círculos blancos, Figura 3B). La deleción de catalasa acelera la enfermedad de las válvulas (cuadrados blancos, Figura 3B).
La Figura 4 es un gráfico que representa los niveles de p-VASP239 detectados en células intersticiales de la válvula aórtica tratadas con BMP2 (100 ng/ml), TGFp1 (10 ng/ml), o ninguno (control; CTRL), en presencia o ausencia de Ataciguat (1 pmol) durante 18 horas a 37 °C. Ataciguat (HMR1766) activó eficazmente la señalización de GCs en células intersticiales de la válvula aórtica.
La Figura 5 es un gráfico que representa los niveles de p-Smad1/5/8 detectados en células intersticiales de la válvula aórtica tratadas con BMP2 (100 ng/ml), TGFp1 (10 ng/ml), o ninguno (control; CTRL), en presencia o ausencia de Ataciguat (1 pmol) durante 18 horas a 37 °C. Ataciguat (HMR1766) atenuó la señalización canónica de BMP2 en células intersticiales de la válvula aórtica.
La Figura 6 es un gráfico que representa los niveles de Sp7 detectados en células intersticiales de la válvula aórtica tratadas con BMP2 (100 pg/ml), TGFp1 (10 pg/ml), o ninguno (control; CTRL), en presencia o ausencia de Ataciguat (1 pmol) durante 18 horas a 37 °C. Ataciguat (HMR1766) atenuó la inducción de diana de BMP en células intersticiales de la válvula aórtica.
La Figura 7 es un gráfico que representa los niveles de p-Smad2 detectados en células intersticiales de la válvula aórtica tratadas con BMP2 (100 pg/ml), TGFp1 (10 pg/ml), o ninguno (control; CTRL), en presencia o ausencia de Ataciguat (1 pmol) durante 18 horas a 37 °C. Ataciguat (HMR1766) atenuó parcialmente la señalización fibrogénica en células intersticiales de la válvula aórtica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
El presente documento proporciona métodos y materiales implicados en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como estenosis de la válvula aórtica calcificada. Por ejemplo, el presente documento proporciona métodos y materiales para usar uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A para reducir la calcificación de las válvulas del corazón y/o vasos o para ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada.
Cualquier tipo de mamífero que tenga una afección cardiovascular, tal como estenosis de la válvula aórtica calcificada, se puede tratar como se describe en el presente documento. Por ejemplo, los seres humanos y otros primates, tales como monos que tienen una afección cardiovascular, tal como estenosis de la válvula aórtica calcificada, se pueden tratar con uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A. En algunos casos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, ovejas, ratones y ratas se pueden tratar con uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A como se describe en el presente documento.
Se puede usar cualquier método apropiado para identificar un mamífero que tiene una afección cardiovascular tal como estenosis de la válvula aórtica calcificada o esclerosis aórtica. Por ejemplo, se puede usar ecocardiografía o tomografía computerizada para identificar un humano que tiene esclerosis aórtica que está en riesgo de progresar a estenosis de la válvula aórtica calcificada.
Una vez se ha identificado que tiene una afección cardiovascular, tal como estenosis de la válvula aórtica calcificada o esclerosis aórtica con el potencial de progreso a estenosis de la válvula aórtica calcificada, el mamífero se puede administrar o se puede instruir para que se autoadministre con uno o más agonistas de GCs, o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A. Ejemplos de agonistas de GCs incluyen, sin limitación, Ataciguat, YC-I, BAY 58-2667, BAY 41-2272 y BAY-41-8543. Ejemplos de inhibidores de PDE5A incluyen, sin limitación, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, EMD 360527, DA 8159, UK-343-664 (Walker et al., Xenobiotica, 31:651-664 (2001)), UK-427-387, UK-357903 ([1-etil-4^3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-2-(2-metoxietoxi)-5-piridilsulfonil}piperazina]) (Gardinar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 312:265-271 (2005)), UK-371800 (Pfizer), UK-313794 (Pfizer), UK-343664 (Abel et al., Xenobiotica, 31:665-76 (2001)), TA-1790 (Tanabe Seiyaku), CP-248 (Osi Pharmaceuticals), CP-461 (Osi Pharmaceuticals), exisulind (Deguchi et al., Molecular Cancer Therapeutics, 803-809 (2002); (Osi Pharmaceuticals)), pirazolinona, EMD82639 (Merck KgaA, Darmstadt, DE; ácido (4-(4-[2-etil-fenilamino)-metilen]-3-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-pirazol-1-il)-benzoico; Senzaki et al., FASEB J., 15:1718-1726 (2001), y Scutt et al., BMC Pharmacol., 4:10 (2004)), EMD360527 (Merck KgaA, Darmstadt, DE; ácido [7-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-1-metil-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ilmetoxi]-acético; Scutt et al., BMC Pharmacol., 4:10 (2004)), EMD221829 (Merck KgaA, Darmstadt, DE; ácido 4-[4-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-benzo[4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-2-il]-ciclohexanocarboxílico, sal de etanolamina; Scutt et al., BMC Pharmacol., 4:10 (2004)), EMD1 71827 (Merck KgaA, Darmstadt, DE; ácido 5-[4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-pentanoico; Scutt et al., BMC Pharmacol., 4:10 (2004)), Da -8259 (3-(1 -metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida), E-4021 (Dukarm et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 160:858-865 (1999)), pentoxifilina y FR22934 (Fujisawa). Ejemplos adicionales de inhibidores de PDE5A se pueden exponer en las patentes de EE.UU. N°: 6.916.927, 6.911.542, 6.903.099, 6.878.711, 6.872.721, 6.858.620, 6.825.197, 6.774.128, 6.723.719, 6.699.870, 6.670.366, 5.859.006 y 5.250.534 y las publicaciones de solicitud de patente internacional N°WO 03/063875, WO 03/1012761, WO 2004/037183 y WO 98/38168. En algunos casos, un agonista de GCs usado como se describe en el presente documento puede ser un activador de una forma oxidada o no oxidada de GCs.
En algunos casos, pueden administrar uno o más agonistas de GCs (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, o más agonistas de GCs) o una combinación de uno o más agonistas de GCs (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, o más agonistas de GCs) y uno o más inhibidores de PDE5A (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, o más inhibidores de PDE5A) se a un mamífero para reducir la calcificación de las válvulas del corazón y/o vasos o para ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada. En algunos casos, se pueden formular uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A en una composición farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se puede formular una cantidad terapéuticamente eficaz de Ataciguat junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables (aditivos) y/o diluyentes. Se puede formular una composición farmacéutica para administración en forma sólida o líquida que incluye, sin limitación, disoluciones estériles, suspensiones, formulaciones de liberación sostenida, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos.
Excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Si se requiere, se pueden potenciar la solubilidad y biodisponibilidad de un agonista de GCs y/o un inhibidor de PDE5A en una composición farmacéutica usando excipientes lipídicos y/o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 7.014.866 y las publicaciones de patente de EE.UU. N° 20060094744 y 20060079502.
Se puede diseñar una composición farmacéutica descrita en el presente documento para administración oral o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las composiciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en dosis unitaria o recipientes multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales cerrados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Dichas disoluciones para inyección pueden estar en la forma, por ejemplo, de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están manitol, agua, disolución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede usar cualquier aceite no volátil suave que incluye mono- o di-glicéridos sintéticos. Se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, en la preparación de inyectables, como pueden ser aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, que incluyen aquellos en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones en aceite pueden contener un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante.
En algunos casos, se puede administrar por vía local o por vía sistémica una composición farmacéuticamente aceptable que incluye uno o más agonistas de GCs y/o uno o más inhibidores de PDE5A. Por ejemplo, se puede administrar por vía sistémica por inyección a un mamífero (por ejemplo, un humano) una composición que contiene un agonista de GCs. En algunos casos, se pueden administrar por las mismas vías o diferentes cada agonista de GCs que se va a administrar cuando se van a administrar dos o más agonistas de GCs. Por ejemplo, Ataciguat se puede administrar por vía oral, y YC-I se puede administrar por inyección. En algunos casos, uno o más agonistas de GCs se pueden administrar por una vía, y uno o más inhibidores de PDE5A se pueden administrar por la misma vía o una diferente.
Se puede administrar una composición que contiene uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A a un mamífero en cualquier cantidad, a cualquier frecuencia, y durante cualquier duración eficaz para lograr un resultado deseado (por ejemplo, para reducir la calcificación de las válvulas del corazón y/o vasos o para ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada).
Las dosis eficaces pueden variar, como se reconoce por los expertos en la técnica, dependiendo de la gravedad de la afección (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica calcificada), la vía de administración, el sexo, edad y condición de salud general del sujeto, uso de excipientes, la posibilidad de co-uso con otros tratamientos terapéuticos tales como uso de otros agentes y el criterio del médico práctico.
Una cantidad eficaz de una composición que contiene uno o más agonistas de GCs, o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A, puede ser cualquier cantidad que reduzca la gravedad de un síntoma de una afección que está tratándose (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica calcificada) sin producir toxicidad significativa al mamífero. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un agonista de GCs tal como YC-I puede ser desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg (por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, desde aproximadamente 0,75 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, o desde aproximadamente 2 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg). En algunos casos, se puede administrar entre aproximadamente 50 mg y 200 mg (por ejemplo, entre aproximadamente 50 mg y 180 mg, entre aproximadamente 50 mg y 150 mg, entre aproximadamente 50 mg y 125 mg, entre aproximadamente 60 mg y 200 mg, entre aproximadamente 75 mg y 200 mg, entre aproximadamente 100 mg y 200 mg, entre aproximadamente 75 mg y 150 mg, o entre aproximadamente 100 mg y 150 mg) de un agonista de GCs tal como Ataciguat a un humano de tamaño promedio (por ejemplo, humano de aproximadamente 70 kg) diariamente durante aproximadamente
20 semanas. Si un mamífero particular deja de responder a una cantidad particular, entonces la cantidad de agonista de GCs o inhibidor de PDE5A se puede aumentar, por ejemplo, dos veces. Después de recibir esta cantidad más alta, el mamífero se puede monitorizar para tanto sensibilidad al tratamiento como síntomas de toxicidad, y se hacen ajustes en consecuencia. La cantidad eficaz puede seguir siendo constante o se puede ajustar como una dosis ajustable o dosis variable dependiendo de la respuesta del mamífero al tratamiento. Diversos factores pueden influir en la cantidad eficaz real usada para una aplicación particular. Por ejemplo, la frecuencia de administración, duración del tratamiento, uso de múltiples agentes de tratamiento, vía de administración y gravedad de la afección (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica calcificada) pueden requerir un aumento o disminución en la cantidad eficaz real administrada.
La frecuencia de administración puede ser cualquier frecuencia que reduzca la gravedad de un síntoma de una afección que se va a tratar (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica calcificada) sin producir toxicidad significativa al mamífero. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede ser desde aproximadamente una vez a la semana hasta aproximadamente tres veces al día, o desde aproximadamente dos veces al mes hasta aproximadamente seis veces al día, o desde aproximadamente dos veces a la semana hasta aproximadamente una vez al día. La frecuencia de administración puede seguir siendo constante o puede ser variable durante la duración del tratamiento. Una evolución del tratamiento con una composición que contiene uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A puede incluir periodos de descanso. Por ejemplo, una composición que contiene uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A se puede administrar diariamente durante un periodo de dos semanas, seguido por un periodo de descanso de dos semanas, y dicha pauta se puede repetir múltiples veces. Al igual que con la cantidad eficaz, diversos factores pueden influir en la frecuencia de administración real usada para una aplicación particular. Por ejemplo, la cantidad eficaz, duración del tratamiento, uso de múltiples agentes de tratamiento, vía de administración y gravedad de la afección (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica calcificada) pueden requerir un aumento o disminución en la frecuencia de administración. Una duración eficaz para administrar una composición que contiene uno o más agonistas de GCs o una combinación de uno o más agonistas de GCs y uno o más inhibidores de PDE5A puede ser cualquier duración que reduzca la gravedad de un síntoma de la afección que se va a tratar (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica calcificada) sin producir toxicidad significativa al mamífero. Así, la duración eficaz puede variar desde varios días hasta varias semanas, meses, o años. En general, la duración eficaz para el tratamiento de la estenosis de la válvula aórtica calcificada puede variar en duración desde varios meses hasta varios años. En algunos casos, una duración eficaz puede ser mientras que un mamífero individual esté vivo. Múltiples factores pueden influir en la duración eficaz real usada para un tratamiento particular. Por ejemplo, una duración eficaz puede variar con la frecuencia de administración, cantidad eficaz, uso de múltiples agentes de tratamiento, vía de administración y gravedad de la afección que está tratándose.
En ciertos casos, se puede monitorizar un transcurso del tratamiento y la gravedad de uno o más síntomas relacionados con la afección que está tratándose. Se puede usar cualquier método apropiado para determinar si se reduce o no la gravedad de un síntoma. Por ejemplo, se puede evaluar la gravedad de un síntoma de estenosis de la válvula aórtica calcificada usando técnicas de obtención de imágenes en diferentes momentos de tiempo.
La invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Ratones LDLR~/~/apoB100/10° imitan la estenosis humana de la válvula aórtica calcificada
Los ratones LDLR-/-/apoB100/100 son ratones apolipoproteína B100-only deficientes en el receptor de lipoproteína de baja densidad. Se encontró que desarrollaban coherentemente estenosis de la válvula aórtica calcificada grave, hemodinámicamente significativa. La velocidad máxima fue aproximadamente 4 m/s (Figura 1). Estos resultados indican que estos ratones desarrollan estenosis de un modo adecuado para estudiar los efectos de intervenciones farmacológicas tras el inicio y la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada.
Ejemplo 2 - Activadores de guanilato ciclasa soluble aumentan la señalización de NO que puede ralentizar la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada
Para determinar si la inducción de la señalización de GCs redujo la señalización osteogénica in vitro, se trataron células intersticiales de la válvula aórtica con BMP2 en presencia o ausencia de Ataciguat (HMR1766, 5-cloro-2-[[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino]-N-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]benzamida) durante 24 horas. Ataciguat activó la señalización de GCs (indicada por niveles de pVASP239) y suprimió profundamente la señalización osteogénica en células intersticiales de la válvula aórtica in vitro (Figuras 2A y 2B).
Para determinar si el aumento de la producción de NO y la señalización de GCs pueden ralentizar la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada in vivo, se examinaron los efectos de expresar en exceso DDAH1 humano (DDAH1TG, una enzima que degrada los inhibidores endógenos de NOS) sobre la función de la válvula aórtica en ratones apoB100-only deficiente en ldlr. El aumentar la producción de NO y la señalización de GCs en ratones DDAHTG redujo la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada (Figura 2C).
Estos resultados demuestran que los activadores de guanilato ciclasa solubles, tales como Ataciguat, activan la guanilato ciclasa soluble en células intersticiales de la válvula aórtica y que aumentar la señalización de NO ralentiza la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada en mamíferos.
Se realizaron experimentos adicionales para confirmar que Ataciguat activa la señalización de GCs, atenúa la señalización de BMP2, atenúa la inducción de diana BMP2 y atenúa la señalización fibrogénica en células de la válvula intersticial. En resumen, se mantuvieron células en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con 20 % de suero bovino fetal (FBS) y se expandieron hasta confluencia en 6 placas de pocillos en una estufa de incubación convencional con 5 % de CO2 a 37 °C. Entonces, las células se trataron con BMP2 (100 ng/ml), TGFp1 (10 ng/ml) o vehículo (solución salina tamponada con fosfato) en ausencia o presencia de Ataciguat (1 pmol) durante 18 horas. Las células se lisaron usando tampón de lisis de proteína estándar que contenía inhibidores de proteasa y fosfatasa, y se realizó transferencia Western para evaluar los cambios en los niveles de proteína de BMP, TGFp y señalización de GCs.
Ataciguat activó la señalización de GCs (niveles de p-VASP239, Figura 4), atenuó la señalización de BMP2 (p-Smad1/5/8, Figura 5), atenuó la inducción diana de BMP2 (Sp7, Figura 6), y atenuó parcialmente la señalización fibrogénica (p-Smad2, Figura 7) en células intersticiales de la válvula. Estos resultados se duplicaron en líneas celulares humanas (HAV-001, HAV-002, HAV-003) y líneas celulares de ratón (MAV1, MAV2 y MAV4).
Ejemplo 3 - La reducción del estrés oxidativo ralentiza la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada Para determinar si los niveles de peróxido de hidrógeno están asociados con expresión génica osteogénica alterada y disfunción de la válvula aórtica, se generaron ratones apoB100-only deficientes en ldlr, que o bien expresan en exceso catalasa humana o bien son deficientes en catalasa. La expresión en exceso de catalasa, que reduce el estrés oxidativo, redujo la oxidación de guanilato ciclasa soluble, aumentó la señalización de NO, redujo la expresión de genes pro-osteogénicos y ralentizó la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada (Figuras 3A y 3B). La deleción de catalasa, que aumenta el estrés oxidativo, aumentó la oxidación de GCs, redujo la señalización de NO y aceleró la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada en ratones hipercolesterolémicos (Figura 3B).
Estos resultados indican que los aumentos en el estrés oxidativo contribuyen a la oxidación de guanilato cilasa soluble, expresión génica pro-osteogénica y progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada en ratones hipercolesterolémicos.
Ejemplo 4 - Reducción de la señalización pro-osteogénica y ralentización de la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada
Para confirmar que la administración de activadores de guanilato ciclasa soluble (por ejemplo, Ataciguat) reduce la señalización pro-osteogénica y ralentiza la progresión de la estenosis de la válvula aórtica calcificada en mamíferos, se mantienen ratones ldlr'/'/apoB100/10° en una dieta occidental durante 6 meses, y luego se ponen en uno de cuatro grupos: 1) Vehículo, 2) 5 mg/kg de Ataciguat/día, o 3) 10mg/kg de Ataciguat/día, o 4) 15mg/kg de Ataciguat/día durante 3 meses adicionales. Se administra diariamente por sonda nasogástrica oral el vehículo o Ataciguat. Se evalúan los cambios en la función cardíaca y de la válvula aórtica a los 3, 6 y 9 meses en los cuatro grupos de ratones. Se sacrifican 20 ratones de cada grupo de tratamiento en el momento de tiempo de 9 meses, que normalmente representa una etapa de estenosis de la válvula aórtica calcificada de moderada a grave en ratones de por lo demás sin tratar. Se usa un grupo de 10 ratones para la evaluación semicuantitativa histológica/inmunohistoquímica de la válvula aórtica (calcio, moléculas de señalización osteogénica; n = 10). Se usa el segundo grupo para la medición de la expresión génica pro-osteogénica y pro-fibrótica usando qRT-PCR (n = 10). Para confirmar que los activadores de guanilato ciclasa solubles (por ejemplo, Ataciguat) atenúan eficazmente las respuestas a señales específicas que inducen osteogénesis en células intersticiales de la válvula aórtica, se examinan respuestas transcripcionales a diversas moléculas pro-osteogénicas en presencia y ausencia de estrés oxidativo exógeno (que induce la oxidación de guanilato ciclasa soluble). En resumen, se examinan las respuestas a la proteína morfogenética ósea 2, proteína morfogenética ósea 4 y factor de crecimiento transformante p-1 (todos con o sin H2O2 100 pM) para la capacidad para ser alterados por Ataciguat (1 pM). Se sabe que estos estímulos aumentan en estenosis humana de la válvula aórtica calcificada.
Para confirmar la tolerancia de Ataciguat en seres humanos con estenosis de la válvula aórtica calcificada, se monitorizan los pacientes que reciben Ataciguat. En resumen, sujetos con estenosis de la válvula aórtica calcificada asintomática de leve a moderada se administran con placebo, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, o 10 mg/kg de Ataciguat (por vía oral) en visitas separadas y se monitorizan durante 12 horas. La tensión arterial se monitoriza no invasivamente y continuamente usando el equipo Dinamap™ y Finapres™. Cada 2 horas, se pide a los sujetos que se levanten de estar sentados o tumbados para determinar la tolerancia ortostática. Se reclutan 40 pacientes para este estudio. Para confirmar que Ataciguat se puede usar para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada, seres humanos con estenosis de la válvula aórtica calcificada grave se administran con placebo o la mayor dosis tolerada de Ataciguat 24 horas antes de la cirugía de sustitución de la válvula aórtica. Los pacientes son ingresados en el hospital el día de antes para garantizar la monitorización continua tras esta dosis. Cuando se corta el tejido de la
válvula durante la cirugía, un coordinador del estudio toma dos porciones pequeñas de una valva de la válvula calcificada. Una se incorpora en OCT para criosección, y la segunda se ultracongela en nitrógeno líquido. Se usa tejido incorporado en OCT para determinar cambios espaciales en la guanilato ciclasa soluble, p-VASP239, y niveles de proteína osteogénica. Se pulveriza el segundo trozo y se usa para el examen cuantitativo de la expresión génica (qRT-PCR) y niveles de proteína para moléculas pro-osteogénicas y moléculas relacionadas con la señalización de NO-guanilato ciclasa soluble.
Se diseña un estudio aleatorizado de doble ciego con pacientes diagnosticados con estenosis de la válvula aórtica calcificada de leve a moderada. Los pacientes reciben ya sea placebo o Ataciguat. Antes del enrolamiento en el ensayo, los pacientes experimentan evaluaciones rutinarias clínicamente indicadas de la válvula aórtica y función ventricular usando ecocardiografía y calcio en la válvula aórtica usando TAC. También se extrae sangre de los pacientes para la evaluación de cambios en citocinas inflamatorias y niveles de p-VASP239 circulante. Tras 1 mes de tratamiento inicial, los pacientes vuelven para la evaluación de la tolerancia y eficacia humoral (es decir, aumento en los niveles de p-VASP239 circulante en grupos tratados). Se evalúan la carga de la función de la válvula aórtica y el calcio de la válvula aórtica cada 6 meses por ecocardiografía y TAC, respectivamente.
Ejemplo 5 - Uso de agonistas de guanilato ciclasa soluble para ralentizar la progresión de la calcificación de las válvulas del corazón y vasos
Se identifica un paciente que tiene calcificación de la válvula aórtica o vascular mediante cribado ecocardiográfico regular (típico para un examen físico a la edad de 65 o mayor) o tras tomografía computerizada del pecho. El paciente con evidencia de calcificación cardiovascular (áreas ecogénicas normalmente brillantes en la válvula/vasos) se trata con Ataciguat oral diariamente (50 mg/día, 100mg/día o 200 mg/día) para ralentizar la progresión de la calcificación cardiovascular. Se usan los niveles de fosforilación de P-VASP239 en sangre periférica para monitorizar la biodisponibilidad del fármaco tras 1-2 semanas de tratamiento. El paciente se somete a la prueba de seguimiento en 1 año con tomografía computerizada para evaluar cuantitativamente la progresión de la válvula del corazón o la calcificación de vasos. El tratamiento con Ataciguat oral avanza durante el resto de la vida de un sujeto, mientras que sea bien tolerado.
Ejemplo 6 - El uso de una combinación de agonistas de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa 5A específica de GMPc ralentiza la progresión de la calcificación de las válvulas del corazón y vasos
Se identifica un paciente que tiene calcificación de la válvula aórtica o vascular mediante cribado ecocardiográfico regular (típico para un examen físico a la edad de 65 o mayor) o tras tomografía computerizada del pecho. El paciente con evidencia de calcificación cardiovascular (áreas ecogénicas normalmente brillantes en la válvula/vasos) se trata con una combinación de Ataciguat oral (50 mg/día, 100 mg/día o 200 mg/día) y una dosis baja de un inhibidor de PDE5A (por ejemplo, sildenafilo o tadalafilo, 2,5 mg/día, 5 mg/día o 10 mg/día) para ralentizar la progresión de la calcificación cardiovascular. Se usan los niveles de fosforilación de P-VASP239 en sangre periférica para monitorizar la biodisponibilidad de fármacos tras 1-2 semanas de tratamiento. El sujeto se somete a la prueba de seguimiento en 1 año con tomografía computerizada para evaluar cuantitativamente la progresión de la válvula del corazón o la calcificación de vasos. El tratamiento con una combinación de agonista de GCs oral/inhibidor de PDE5A continúa durante el resto de la vida de un sujeto, en tanto que sea bien tolerado.
Ejemplo 7 - El uso de agonistas de guanilato ciclasa soluble ralentiza la progresión de la esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada
Se identifica un paciente que tiene esclerosis de la válvula aórtica (o estenosis de la válvula aórtica leve) mediante cribado ecocardiográfico regular (típico para un examen físico a la edad de 65 o mayor). El paciente con evidencia de calcificación cardiovascular (áreas ecogénicas normalmente brillantes en la válvula) se trata con activadores/estimulantes de GCs orales (50 mg/día, 100 mg/día o 200 mg/día) para ralentizar la progresión de la calcificación de la válvula aórtica y fibrosis, que también puede ralentizar la progresión de la disfunción de la válvula aórtica y la progresión a estenosis de la válvula aórtica. Se usan los niveles de fosforilación de P-VASP239 en sangre periférica para monitorizar la biodisponibilidad del fármaco tras 1-2 semanas de tratamiento. El sujeto se somete a la prueba de seguimiento en 1 año con obtención de imágenes ecocardiográficas para evaluar cuantitativamente la progresión de la disfunción de la válvula del corazón (es decir, reducciones en el área de la válvula aórtica o aumentos en la velocidad transvalvular). El tratamiento con un agonista de GCs oral continúa durante el resto de la vida de un sujeto, en tanto que sea bien tolerado.
Ejemplo 8 - Uso de una combinación de agonistas de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa 5A específica de GMPc para ralentizar la progresión de la esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada Se identifica un paciente que tiene esclerosis de la válvula aórtica (o estenosis de la válvula aórtica leve) mediante cribado ecocardiográfico regular (típico para un examen físico a la edad de 65 o mayor). El paciente con evidencia de calcificación cardiovascular (áreas ecogénicas normalmente brillantes en la válvula/vasos) se trata con una combinación de Ataciguat oral (50 mg/día, 100 mg/día o 200 mg/día) y una dosis baja de un inhibidor de PDE5A (por ejemplo, sildenafilo o tadalafilo, 2,5 mg/día, 5 mg/día o 10 mg/día) para ralentizar la progresión de la calcificación de la válvula aórtica y la fibrosis, que también puede ralentizar la progresión de la disfunción de la válvula aórtica y la
progresión a estenosis de la válvula aórtica. Se usan los niveles de fosforilación de P-VASP239 en sangre periférica para monitorizar la biodisponibilidad del fármaco tras 1-2 semanas de tratamiento. El sujeto se somete a la prueba de seguimiento en 1 año con obtención de imágenes ecocardiográficas para evaluar cuantitativamente la progresión de la disfunción de la válvula del corazón (es decir, reducciones en el área de la válvula aórtica o aumentos en la velocidad transvalvular). El tratamiento con una combinación de agonista de GCs oral/inhibidor de PDE5A continúa durante el resto de la vida de un sujeto, en tanto que sea bien tolerado.
Claims (8)
1. Composición que comprende un agonista de GCs para su uso en ralentizar la progresión de calcificación de una válvula del corazón o vaso en un mamífero que ha sido identificado que está en riesgo de calcificación de las válvulas del corazón o calcificación de vasos.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que dicho mamífero es un ser humano.
3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que dicho agonista de GCs se selecciona del grupo que consiste en YC-I, BAY 58-2667, BAY 41-2272, BAY-41-8543, BAY 63-2521 y HMR1766.
4. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende además un inhibidor de PDE5A.
5. Composición que comprende un agonista de GCs para su uso en ralentizar la progresión de esclerosis aórtica a estenosis de la válvula aórtica calcificada en un mamífero que ha sido identificado como un mamífero que tiene esclerosis aórtica.
6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que dicho mamífero es un ser humano.
7. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que dicho agonista de GCs se selecciona del grupo que consiste en YC-I, BAY 58-2667, BAY 41-2272, BAY-41-8543, BAY 63-2521 y HMR1766.
8. La composición para el uso de la reivindicación 5, en la que dicha composición comprende además un inhibidor de PDE5A.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261740680P | 2012-12-21 | 2012-12-21 | |
PCT/US2013/077254 WO2014100733A1 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2700989T3 true ES2700989T3 (es) | 2019-02-20 |
Family
ID=50979289
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13864299T Active ES2700989T3 (es) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada |
ES18193737T Active ES2882258T3 (es) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18193737T Active ES2882258T3 (es) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9789126B2 (es) |
EP (2) | EP3470070B1 (es) |
ES (2) | ES2700989T3 (es) |
WO (1) | WO2014100733A1 (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9789126B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-10-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
EP3498298A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-06-19 | Bayer AG | The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi) |
US11752122B2 (en) * | 2018-02-02 | 2023-09-12 | Oklahoma Medical Research Foundation | N-acetylcysteine attenuates aortic stenosis progression by inhibiting shear-mediated TGF-beta activation and signaling |
CA3136550A1 (en) * | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for gender-dependent treatment of cardiovascular dysfunction |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
WO1998038168A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ID22834A (id) | 1997-04-25 | 1999-12-09 | Pfizer | Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual |
RU2229476C2 (ru) | 1998-02-19 | 2004-05-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции |
DE69928260T2 (de) * | 1998-07-08 | 2006-07-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
GB9925962D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1630532A (zh) | 2000-04-19 | 2005-06-22 | 约翰斯霍普金斯大学 | 预防和治疗胃肠疾病的方法 |
WO2001094345A2 (en) | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Lilly Icos Llc | Derivatives of 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione |
ATE333457T1 (de) | 2000-06-23 | 2006-08-15 | Lilly Icos Llc | Zyklische gmp-spezifische phosphodiesteraseinhibitoren |
DE60121048T2 (de) | 2000-06-23 | 2007-01-25 | Lilly Icos Llc, Wilmington | PYRAZINOi1'2':1,6öPYRIDOi3,4-BöINDOLDERIVATE |
ATE300543T1 (de) | 2000-06-26 | 2005-08-15 | Lilly Icos Llc | Kondensierte pyrazindionderivate als pde5 inhibitore |
DE60121461T2 (de) | 2000-10-03 | 2007-02-08 | Lilly Icos Llc, Wilmington | Kondensierte pyridoindolderivate |
WO2002036593A1 (en) | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Lilly Icos Llc | Indole derivatives as pde5-inhibitors |
HU229938B1 (en) | 2001-05-03 | 2015-01-28 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate |
CA2456150A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Merck & Co., Inc. | Selective estrogen receptor modulators |
GB0202254D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Prevention of scarring |
US7091207B2 (en) | 2002-05-22 | 2006-08-15 | Virginia Commonwealth University | Method of treating myocardial infarction with PDE-5 inhibitors |
WO2004037183A2 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Phosphodiester inhibitors and nitric oxide modulators for treating peyronie’s disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
GB0318094D0 (en) | 2003-08-01 | 2003-09-03 | Pfizer Ltd | Novel combination |
WO2006039237A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Cordis Corporation | Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds |
US20100004248A1 (en) | 2005-10-24 | 2010-01-07 | David Kass | Use of a Nitric Oxide Synthase Modulator for the Treatment of Cardiac Indications |
EP2264017A4 (en) * | 2008-04-04 | 2011-07-27 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic derivative and its use |
GB201114901D0 (en) | 2011-08-26 | 2011-10-12 | King S College London | Vascular treatments |
EP2594270A3 (en) | 2011-11-18 | 2013-07-31 | BIP Patents | The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc) |
US9789126B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-10-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
WO2018064490A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Xenamed Corporation | Compositions of midodrine and methods of using the same |
WO2018112258A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders |
-
2013
- 2013-12-20 US US14/652,903 patent/US9789126B2/en active Active
- 2013-12-20 ES ES13864299T patent/ES2700989T3/es active Active
- 2013-12-20 ES ES18193737T patent/ES2882258T3/es active Active
- 2013-12-20 EP EP18193737.6A patent/EP3470070B1/en active Active
- 2013-12-20 WO PCT/US2013/077254 patent/WO2014100733A1/en active Application Filing
- 2013-12-20 EP EP13864299.6A patent/EP2938343B1/en active Active
-
2017
- 2017-09-12 US US15/702,461 patent/US10238669B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-07 US US16/269,628 patent/US10568895B2/en active Active
- 2019-12-17 US US16/717,302 patent/US11197871B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-08 US US17/521,453 patent/US20220062307A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10238669B2 (en) | 2019-03-26 |
US10568895B2 (en) | 2020-02-25 |
ES2882258T3 (es) | 2021-12-01 |
US20150328235A1 (en) | 2015-11-19 |
US11197871B2 (en) | 2021-12-14 |
US20190183909A1 (en) | 2019-06-20 |
WO2014100733A1 (en) | 2014-06-26 |
EP3470070A1 (en) | 2019-04-17 |
EP2938343A4 (en) | 2016-10-12 |
EP3470070B1 (en) | 2021-04-28 |
EP2938343B1 (en) | 2018-09-12 |
US20200230158A1 (en) | 2020-07-23 |
US9789126B2 (en) | 2017-10-17 |
US20220062307A1 (en) | 2022-03-03 |
US20180071320A1 (en) | 2018-03-15 |
EP2938343A1 (en) | 2015-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11197871B2 (en) | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis | |
US8299083B2 (en) | PDE5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications | |
US20200360386A1 (en) | Inhibitors of HSP90, PI3-Kinase, Proteasome, HDAC, and P97 Pathways for Selective Removal of Senescent Cells in the Treatment of Age Related Conditions | |
US20090018136A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of vascular disease | |
CN116036069A (zh) | 用于治疗心血管疾病的方法 | |
US20100004248A1 (en) | Use of a Nitric Oxide Synthase Modulator for the Treatment of Cardiac Indications | |
CA3181134A1 (en) | Dihomo-gamma linolenic acid (dgla) is a novel senolytic | |
ES2880444T3 (es) | Combinación de metotrexato y simvastatina para su uso en el tratamiento del osteosarcoma | |
Solovan et al. | Multiple disseminated glomuvenous malformations: do we know enough | |
US20220211702A1 (en) | Methods and materials for gender-dependent treatment of cardiovascular dysfunction | |
US20160067246A1 (en) | Use of phosphodiesterase 5a inhibitors for the treatment of muscular dystrophy | |
Smith | Management of chronic degenerative mitral valve disease in dogs | |
CA2647770A1 (en) | Compositions, methods, and kits using adenosine and inosine in combination for diagnosis and treatment | |
FRAUMENI JR et al. | Panaortitis complicating Hodgkin's disease | |
玉行傅 et al. | The effect of umbilical cord blood mononucleated cells on knee osteoarthritis in rabbits | |
Ilic et al. | EFFECTS OF EXERCISE TRAINING ON ENDOTHELIAL FUNCTION IN OLDER HYPERTENSIVE PATIENTS: PP. 21.153 | |
Cui et al. | Etiology of low voltage of QRS complex after heart transplantation | |
Rawal et al. | Effect of oral sildenafil on residual pulmonary arterial hypertension in patients following successful percutaneous balloon mitral valvuloplasty (PBMV): Short term results in 12 patients |