KR102630013B1 - 항바이러스제로서 유용한 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 및 그의 유사체 - Google Patents

항바이러스제로서 유용한 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 및 그의 유사체 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 유사체 및 그의 인지질 접합체 및 제약 조성물을 제공하며, 여기서 Rc 및 A는 본원에 정의되어 있다. 또한, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 1종 이상의 화합물로 바이러스 감염 및/또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애를 치료하고/거나 예방하는 방법이 제시된다.
Figure 112018022378555-pct00164

Description

항바이러스제로서 유용한 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 및 그의 유사체
관련 출원
본 출원은 2015년 8월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/202,010, 및 2016년 4월 15일에 출원된 영국 출원 번호 제1606645.8에 대한 우선권 및 그의 이익을 주장하며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 유사체 및 그의 인지질 접합체 및 그의 합성 방법에 관한 것이다. 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 유사체 및 그의 인지질 접합체는 바이러스 감염의 치료를 위한 항바이러스제로서 사용될 수 있다. 본 출원은 또한 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 유사체 및 그의 인지질 접합체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바이러스 감염은 개인 및 전체로서의 사회에 대해 심각한 유해 효과를 가질 수 있다. 치명적인 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 외에도, 심지어 비-치명적인 감염은 심각한 사회적 및 경제적 결과를 가질 수 있다. 예를 들어, 인간 노로바이러스 (NV)는 56,000-71,000건의 입원 및 570-800건의 사망을 포함하여 미국에서 매년 추정상 19-21백만건의 케이스를 갖는 전세계적인 유행성 급성 위장염의 가장 통상적인 원인이다 (Hall et al., Emerg.Infect.Dis. 2013 Aug;19(8):1198-205).
따라서, 바이러스에 대해 유효한, 효과적인 항바이러스 치료의 개발은 감염된 개인의 건강을 개선시키는데, 그리고 다른 병리학적 바이러스의 발생을 예방하기 위한 공중 보건 조치로서 중요하다.
본 개시내용은 피롤로피리미딘 뉴클레오시드 유사체 및 그의 인지질 접합체를 제공한다. 또한, 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 합성 방법이 포함된다.
본 개시내용은 또한 본 실시양태의 1종 이상의 화합물로 바이러스 감염 및/또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애를 치료하고/거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 신규한 항바이러스제 및 전달 비히클을 사용하여 바이러스-유도된 질환을 치료하고/거나 예방하는데 사용될 수 있는 새로운 요법에 대한 필요를 다룬다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112018022378555-pct00001
여기서
A는 하기이고;
Figure 112018022378555-pct00002
X1은 CR11R12 또는 OCH2CH2이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RI 모이어티에 대해 원위에 있고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고;
X2는 부재하거나, -O-, -C(O)O-, 또는 -OCH2-이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RI 모이어티에 대해 원위에 있고;
각각의 RI는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬,
Figure 112018022378555-pct00003
이거나;
또는 RI는 X2의 카르보닐 기를 통해 결합된 아미노산 잔기이고;
v는 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, X2가 -C(O)O-인 경우, n은 0이고;
p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이고;
q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이고;
Rz는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C4 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐; 또는 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고;
Ra, Rb, Rx, 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OH, SH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 -O-카르보닐알킬, 치환 또는 비치환된 -O-카르보닐아릴, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로 (CRaRb)p에서의 임의의 Ra 또는 Rb는 또 다른 Ra 또는 Rb와 함께 취해져, 이들이 부착된 원자 및 이들 사이의 임의의 개재하는 원자와 함께 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리 구조를 형성하거나; (CRxRy)q에서의 임의의 Rx 또는 Ry는 또 다른 Rx 또는 Ry와 함께 취해져, 이들이 부착된 원자 및 이들 사이의 임의의 개재하는 원자와 함께 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리 구조를 형성하거나; 또는 임의의 CRaRb 또는 CRxRy는 산소, 황, 술피닐 (SO) 또는 술포닐 (SO2)에 의해 대체되고;
R1 및 R45는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C4-C8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C8-C12 시클로알키닐, 아지도, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, -SH, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오이고;
R2, R3, R4 및 R44의 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, N3, OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, SH, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오이고; 대안적으로 R3, 및 R4 및 R44 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R5는 수소, RI, M+, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 M+는 양이온이고, 여기서 R5는 아미노산이 아니고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C4-C8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C8-C12 시클로알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 IA의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112018022378555-pct00004
여기서
A는 하기이고;
Figure 112018022378555-pct00005
X1은 -CR11R12- 또는 -OCH2CH2-이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RIA 모이어티에 대해 원위에 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
X2는 부재하거나, -O-, -C(O)O-, 또는 -OCH2-이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RIA 모이어티에 대해 원위에 있고;
X3은 독립적으로 -O- 또는 -NH-이고;
B는 독립적으로 -C(O)NH2, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
C는 독립적으로 -OR, -NHR, 또는 -N=CHN(R)2이고;
각각의 RIA는 독립적으로 수소 또는 -C1-C6 알킬 (여기서 알킬은 1개 이상의 -OH, -SH, 또는 -NH2, 옥소, Ra, 또는 -ORa로 임의로 치환됨);
Figure 112018022378555-pct00006
이거나,
또는 RIA는 카르보닐 기를 통해 결합된 아미노산 잔기이고;
v는 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, X2가 -C(O)O-인 경우, n은 0이고;
p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이고;
q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이고;
Rz는 수소, 할로겐, -C1-C4 알킬티오, -C1-C4 알콕시, -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 또는 3- 내지 5-원 비방향족 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬티오, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rx, 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -SH, -C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -C1-C6 알킬티오, 아릴티오, -OC(O)C1-C6 알킬, -OC(O)아릴, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C8 시클로알킬, 및 -C4-C8 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 시클로알케닐은 1개 이상의 할로겐, -OR11, -SR11, 또는 -NR11R12로 임의로 치환되거나;
또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 이들이 둘 다 부착된 원자와 함께 조합하여 C3-C8 스피로시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 시스- 또는 트랜스- 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C10시클로알킬, -C4-C10시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 CRaRb는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-에 의해 대체될 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 이들이 둘 다 부착된 원자와 함께 조합하여 -C3-C8 스피로시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 시스- 또는 트랜스- 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C10시클로알킬, -C4-C10시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 CRxRy는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-에 의해 대체될 수 있고;
R1 및 R45는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N3, -OH, -NH2, -SH, -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C4-C8 시클로알케닐, -C2-C6 알키닐, -C8-C12 시클로알키닐, -C1-C6 알콕시, 또는 -C1-C6 알킬티오이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 알콕시 또는 알킬티오는 독립적으로 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 치환되고;
R2, R3, R4 및 R44는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N3, -OH, -NH2, -SH, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, 또는 -C1-C6 알킬티오이고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 또는 알킬티오는 1개 이상의 할로겐, 옥소, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되거나;
또는 R3, 및 R4 및 R44 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있거나;
또는 R3, 및 R4 및 R44 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 조합하여 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 4- 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R5는 독립적으로 수소, -RIA, M+, 아릴, 아르알킬, -C1-C6 알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 M+는 양이온이고, 각각의 아릴, 아르알킬, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되고, 여기서 R5는 아미노산이 아니고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -OH, -SH, -C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -C1-C6 알킬티오, 아릴티오, -OC(O)C1-C6 알킬, -OC(O)아릴, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C8 시클로알킬, 및 -C4-C8 시클로알케닐이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되고;
Rc는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C4-C8 시클로알케닐, -C2-C6 알키닐, -C8-C12 시클로알키닐, 또는 아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 또는 아릴은 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되고;
여기서 융합된 피리미딘 고리에서 임의의 질소 원자는 산화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112018022378555-pct00007
여기서
Y는 -C(O)-, 또는
Figure 112018022378555-pct00008
이고, 여기서 X1은 독립적으로 O, NH, 또는 S이고, X2는 독립적으로 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X3은 독립적으로 -OR, -NHRII, 또는 -SRII이고;
각각의 RII는 독립적으로 -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, R1, -OR1, -NR1R2, -SR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NHC(O)OR1, 또는 -NHC(O)R1로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20 알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, -OR1, -NR1R2, -SR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NHC(O)OR1, 또는 -NHC(O)R1로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, -R3, -R4, -OR3, -NR3R4, -SR3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -NHC(O)OR3, 또는 -NHC(O)R3으로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -OH, -NH2, -SH, -OC(O)H, -C(O)OH, -NHC(O)OH, 또는 -NHC(O)H로 임의로 치환되고;
Rd는 독립적으로 -H 또는 -D이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스)을 치료하는데 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물의 유효량을 바이러스 감염 또는 바이러스-감염 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스-감염 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 노로바이러스이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어, 이중 가닥 DNA (dsDNA) 또는 단일 가닥 RNA (ssRNA) 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물의 제약 제제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 노로바이러스이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 바이러스 감염 및/또는 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어, ssRNA 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 개시된 화합물 또는 제약 제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물의 용도에 관한 것이다. 제약 제제는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 노로바이러스이다.
본 개시내용은 또한 바이러스 감염 및/또는 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어, ssRNA 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 노로바이러스이다.
본 개시내용은 또한 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물에 관한 것이다. 화합물은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 노로바이러스이다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 이 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 지배할 것이다. 명세서에서, 단수 형태는 또한 맥락이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 개시내용에 대해 종래 기술인 것으로 인정되는 것은 아니다. 또한, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한인 것으로 의도되지 않는다.
본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a는 연구 번호 1의 일부로서 감염후 3일에 수확된 조직 및 분변에서의 뮤린 노로바이러스 역가 (mL당 플라크 형성 단위)를 제시한다.
도 1b는 연구 번호 1의 일부로서 감염후 3일에 수확된 조직 및 분변에서의 뮤린 노로바이러스 역가 (조직의 mg당 플라크 형성 단위)를 제시한다.
도 2a는 연구 번호 2의 일부로서 감염후 3일에 수확된 조직 및 분변에서의 뮤린 노로바이러스 역가 (mL당 플라크 형성 단위)를 제시한다.
도 2b는 연구 번호 2의 일부로서 감염후 3일에 수확된 조직 및 분변에서의 뮤린 노로바이러스 역가 (조직의 mg당 플라크 형성 단위)를 제시한다.
도 3a는 선형 스케일로의 연구 1로부터의 맹장의 그램당 플라크 형성 단위의 수를 제시한다.
도 3b는 선형 스케일로의 연구 1로부터의 분변의 그램당 플라크 형성 단위의 수를 제시한다.
도 4는 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트 및 화합물 2에 비해, 인간 노로바이러스를 억제하는 화합물 1의 시험관내 효능을 입증하는 결과의 제1 사본을 제시한다.
도 5는 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트 및 화합물 2에 비해, 인간 노로바이러스를 억제하는 화합물 1의 시험관내 효능을 입증하는 결과의 제2 사본을 제시한다.
도 6은 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트 및 화합물 2에 비해, 인간 노로바이러스를 억제하는 화합물 1의 시험관내 효능을 입증하는 결과의 제1 및 제2 사본의 결과의 오버레이를 제시한다.
도 7a는 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
도 7b는 실온에서 3시간 동안 슬러리화한 후의 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
도 7c는 50℃에서 3시간 슬러리화한 후의 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
도 7d는 약 실온에서 24시간 슬러리화한 후의 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
도 8a는 약 -2 내지 약 14 ppm의 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 8b는 약 2 내지 약 9 ppm의 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 8c는 약 0 내지 약 9 ppm의 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 제시한다.
뉴클레오시드 포스포네이트 (예를 들어, 리보뉴클레오시드 유도체)는 기질로서 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드를 사용하는 바이러스의 코딩된 효소, 예컨대 많은 RNA 바이러스에 대해 특정 바이러스 폴리머라제 및/또는 RNA (예를 들어, ssRNA) 또는 DNA 바이러스에 대해 바이러스 헬리카제에 의존하는 바이러스를 억제하는 항바이러스제의 표적 부류를 나타낸다. 그러나, 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 이 부류의 항바이러스제에 대한 효능에 대한 한 가지 장애물은 활성 항바이러스 뉴클레오시드 트리포스페이트를 형성하는 표적 세포 내부에서 투여된 작용제의 생화학적 변형에 대한 요구이다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오시드가 전달되는 경우, 트리포스페이트를 형성하기 위해 3가지 인산화 단계가 요구된다. 뉴클레오시드 포스포네이트의 전달은 제1 인산화를 효과적으로 우회하지만, 세포를 둘러싼 지질 이중층을 넘어 하전된 약물의 임상적으로 유용한 양을 전달하는 문제를 악화시킬 수 있다.
이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 지질 접합은 신체에 의해 용이하게 흡수되는 천연 화합물로서, 뉴클레오시드 포스포네이트를 포함한 경구 약물을 가장하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 포스포네이트는 부분적으로 대사된 (모노아실) 인지질을 닮도록 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정상 디아실인지질과 대조적으로, 모노아실 지질-변형된 뉴클레오시드는 장의 루멘에 늘어선 장세포를 용이하게 침투하고, 순환하는 혈액 및/또는 림프에 진입하고, 표준 약물과는 달리, 무손상으로 잔류할 수 있다. 결과적으로, 지질 모이어티는 뉴클레오시드를 혈장으로 전달하는 것 이상을 할 수 있으며; 이는 표적 세포 내로의 효과적인 흡수를 용이하게 할 수 있다. 지질은 표적 세포의 세포질 구획에서 절단될 수 있으며, 뉴클레오시드 유사체 접합체의 경우, 상응하는 모노포스페이트를 생성할 수 있다. 전반적으로, 이 전략은 바이러스 복제의 부위에서 활성 항바이러스제의 크게 증가된 수준을 초래할 수 있다.
본 개시내용은 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어, ssRNA 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 화합물, 제약 조성물, 및 화합물의 합성 및 사용 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 유사하게 사용되는 관련 기술분야의 화합물에 비해 개선된 효능/독성 비를 갖는다.
정의
본 개시내용의 특정 화합물 및 구체적 관능기의 정의를 또한 하기에 보다 상세하게 설명한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 임의의 수의 치환기 또는 관능성 모이어티로 치환될 수 있음이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행하든지 그렇지 않든지, 용어 "치환된", 및 본원에 개시된 화학식에 함유된 치환기는 주어진 구조에서의 수소 라디칼의 구체화된 치환기의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 구체화된 기로부터 선택되는 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, “‡향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 이 개시내용의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 본원에 개시된 모이어티 상의 치환기의 예 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비-방향족 헤테로사이클 기)는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비-방향족 헤테로사이클, 히드록실, 카르바모일, 옥소, 아미노, 니트로, 아지도, -SH, 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자수, 그러나 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 특히, 1개, 일부, 또는 모든 수소는 중수소일 수 있다. 방사성 동위원소는 예를 들어 구조 분석 또는 화합물의 운명 또는 투여 후 그들의 대사 산물을 추적하는 것을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 일반적 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 R1이 H 또는 D이고/거나; R2 및 R3이 독립적으로 H, D, OH, OD, CH3, 또는 CD3이고/거나; R4가 H, D, CH3, 또는 CD3인 것들을 포함한다.
용어 "독립적으로"는 본원에서 독립적으로 적용되는 가변기, 예컨대 원자 또는 관능기가 독립적으로 적용마다 다양함을 지시하기 위해 사용된다. 예를 들어, 1개 초과의 치환기 또는 원자 (탄소 또는 헤테로원자, 예컨대 산소 (O), 황 (S), 또는 질소 (N))가 발생하는 경우, 각각의 치환기 또는 원자는 또 다른 치환기 또는 원자에 독립적이며, 이러한 치환기 또는 원자는 또한 교대할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 특정 실시양태에서, 1 내지 10개, 또는 1 내지 6개를 포함한 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 분지형은 1개 이상의 저급 C1-C6 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착됨을 의미한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 3-펜틸을 포함한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. C1-C20 알킬 라디칼의 예는 헥사데카메틸, 헥사데카에틸, 헥사데카프로필, 옥타데카메틸, 옥타데카에틸, 옥타데카프로필 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개, 또는 2 내지 8개, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래된 1가 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 이중 결합은 또 다른 기에 대한 부착점일 수 있거나, 아닐 수 있다. C2-C8 알케닐 기의 예는 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 정의된 "알케닐" 기는 시스- 및 트랜스-이성질체 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개, 또는 2 내지 8개, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래된 1가 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 삼중 결합은 또 다른 기에 대한 부착점일 수 있거나, 아닐 수 있다. C2-C8 알키닐 기의 예는 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "티오알킬" 또는 "알킬티오"는 -S-알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 티오 기는 술피닐 (SO) 또는 술포닐 (SO2)에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "hal", "할로", 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택되는 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬", "할로알케닐", 또는 "할로알키닐"은 1개 이상의 할로겐 또는 할로 기로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 지칭한다. 할로알킬의 예는 CF3, CH2CF3, CCl3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 융합되거나 비-융합된 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 아릴은 인돌린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. C3-C8-시클로알킬 (3- 내지 8-원 시클로알킬)의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; C3-C12-시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로 [2.2.1] 헵틸, 및 비시클로 [2.2.2] 옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 부분적 불포화 (즉, 비-방향족) 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. 다시 말해서, 이는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유래된 1가 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 부분적 불포화 (즉, 비-방향족) 카르보시클릭 화합물로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. 예는 시클로옥틴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 원자가 S, O, P, 및 N으로부터 선택되는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-시클릭 (예를 들어, 비-, 또는 트리-시클릭 또는 그 초과) 융합되거나 비-융합된 라디칼 또는 고리 시스템을 지칭한다. 다시 말해서, 헤테로아릴은 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 아릴이다. 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 원자가 S, O, P, 및 N으로부터 선택되는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 고리를 의미하기 위해 취해진다. 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비-방향족 헤테로시클릭" 고리 또는 "비-방향족 헤테로사이클"은 포화 또는 불포화, 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 융합되거나 비-융합된 시스템을 지칭하며, 여기서 예를 들어, 적어도 1개의 고리는 산소, 황, 인 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 대표적인 비-방향족 헤테로시클릭 기는 [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라히드로푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 카르보닐 기 (즉, C(O))를 기재하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 치환기, 예컨대 상기 일반적으로 예시된, 또는 본 개시내용의 특정 부류, 하위부류, 및 종에 의해 예시된 바와 같은 것들로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 호환적으로 사용됨이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하든지 그렇지 않든지, 주어진 구조에서의 수소 라디칼의 구체화된 치환기의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 달리 지시되지 않는다면, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 구체화된 기로부터 선택되는 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "보호된"은 관능기 (예컨대 히드록실, 아미노, 카르복실 등)의 특징적 화학을 일시적으로 방어하기 위해 (그것이 또 다른 반응을 방해하기 때문에) 합성에서 사용되는 보호기를 갖는 본 개시내용의 관능기 또는 화합물을 지칭한다. 반응의 완료 후, 이들 보호기는 통상적인 방법에 의해 제거되거나, 보호된 화합물은 전구약물로서 또는 본 개시내용의 화합물로서 사용된다.
본원에 사용된 용어 "전구약물" 또는 "제약상 허용되는 전구약물"은 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해, 생체내에서 급속하게 변환되어 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다 (문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 둘 다 본원에 참조로 포함됨).
본원에서 형용사로서 사용되는 경우, 용어 "제약" 또는 "제약상 허용되는"은 수용자에게 실질적으로 비-독성 및 실질적으로 비-유해한 것을 의미한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 합리적인 유익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있는 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"제약 제제"에 대해, 이는 추가로 담체, 용매, 부형제(들) 및 염이 제제의 활성 성분 (예를 들어 본 개시내용의 화합물)과 혼화성이어야 함을 의미한다. 용어 "제약 제제" 및 "제약 조성물"은 일반적으로 호환가능하며, 이들은 본 출원의 목적을 위해 그렇게 사용되고, 포유동물, 예를 들어, 인간에의 투여에 적합한 제조물을 포함함이 이 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
본원에 사용된 "제약 조성물"은 대상체에의 투여에 적합한 형태의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 제제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함한 임의의 다양한 형태이다. 조성물의 단위 용량 중의 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이며, 관여하는 특정 치료에 따라 다양하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 통상적인 변동을 주는 것이 필요함을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 바람직한 특정 투여 형태에 적합한 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함할 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 제약 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 담체 및 그의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 다르게는 제약 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 화합물과 비혼화성인 한을 제외하고는, 그의 사용은 이 개시내용의 범위 내인 것으로 고려된다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일; 홍화 오일, 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐 자유수; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않을 뿐만 아니라, 다른 비-독성 혼화성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제는 또한 제제화자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다. "제약상 허용되는 부형제 또는 담체"는 또한 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로도 다른 식으로도 비바람직하지 않은 제약 조성물을 제조하는데 유용한 부형제 또는 담체에 관한 것이며, 수의학 용도 뿐만 아니라 인간 제약 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 둘 다 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 화합물 자체, 뿐만 아니라 적용가능한 경우에 그의 염, 그의 용매화물, 및 그의 전구약물을 포함한다. 예를 들어, 염은 이 개시내용의 화합물 상의 음이온과 양으로 하전된 기 (예를 들어, 양성자화된 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌술포네이트, 및 아세테이트 (예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 음이온"은 제약상 허용되는 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 이 개시내용의 화합물 상의 양이온과 음으로 하전된 기 (예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 이 개시내용의 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다. 전구약물의 예는 대상체에의 투여 시 이 개시내용의 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 및 다른 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
추가적으로, 생리학적으로 허용되는, 즉, 제약상 혼화성인 염은 본원에 개시된 화합물의 무기 또는 유기 산과의 염일 수 있다. 바람직한 것은 무기산, 예컨대, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 인산 또는 황산과의 염, 또는 유기 카르복실산 또는 술폰산과의 염, 예컨대, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과의 염이다.
언급될 수 있는 다른 제약상 혼화성인 염은 통상적인 염기와의 염, 예컨대, 예를 들어, 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염) 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 예를 들어, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민 또는 메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변형되는 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 광물 또는 유기 산 염, 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리시클릭산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 통상적으로 발생하는 아민산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기 및 유기 산으로부터 유래된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 무콘산 등을 포함한다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 또는 알칼리 토금속 이온, 예를 들어, 암모늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디에틸아민, 디에틸아미노에탄올, 에틸렌디아민, 이미다졸, 리신, 아르기닌, 모르폴린, 2-히드록시에틸모르폴린, 디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등과 배위하는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 전구약물로서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 1종 이상의 화합물은 전구약물로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여 시, 전구약물은 생물학적으로, 제약상 또는 치료상 보다 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은, 이들이 상응하는 활성 형태보다 투여하기가 더 용이하기 때문에 유용하다. 예를 들어, 특정 예에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태인 것보다 더 생체이용가능할 수 있다 (예를 들어, 경구 투여를 통해). 특정 예에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 덜 수용성이다. 특정 예에서, 이러한 전구약물은 수 용해도가 이동성에 해로운 세포막에 대해 우수한 전달성을 소유한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 에스테르이다. 특정 이러한 실시양태에서, 에스테르는 투여 시 카르복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 특정 예에서, 카르복실산 함유 화합물은 상응하는 활성 형태이다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)를 포함한다. 특정 이러한 실시양태에서, 펩티드는 투여 시 절단되어 상응하는 활성 형태를 형성한다.
특정 실시양태에서, 전구약물은 활성 화합물이 생체내 투여 시 재생성되게 되도록 제약적 활성 화합물을 변형시킴으로써 생성된다. 전구약물은 약물의 대사적 안정성 또는 수송 특징을 변경하거나, 부작용 또는 독성을 막거나, 약물의 향미를 개선시키거나, 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경하도록 설계될 수 있다. 약동학적 프로세스 및 생체내에서의 약물 대사의 지식에 의해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 일단 제약적 활성 화합물이 공지되면, 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참조).
추가적으로, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화되거나 비수화된 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 일부는 비용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태, 예컨대, 예를 들어, 수화물로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰 비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 포획하고, 따라서 용매화물을 형성하는 경향을 가질 수 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 물의 1개 이상의 분자를, 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 보유하는 물질 중 하나와 조합함으로써 형성되며, 이러한 조합은 1개 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자간 힘, 특히 수소 가교에 의해 2차 원자가를 통해 부착된다. 고체 수화물은 물을 소위 화학양론적 비의 결정 물로서 함유하며, 여기서 물 분자는 그의 결합 상태에 관하여 등량일 필요는 없다. 수화물의 예는 1.5수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물이다. 본 개시내용의 화합물의 염의 수화물도 동등하게 적합하다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물의 대사물을 포함한다. 화학 화합물로부터의 대사물은, 내재적이든 제약적이든, 화합물을 분해하고 제거하는 자연 생화학적 프로세스의 일부로서 형성된다. 화합물의 분해의 속도는 그의 작용의 기간 및 강도의 중요한 결정인자이다. 제약 화합물의 대사물을 프로파일링하는 것, 즉, 약물 대사는 임의의 바람직하지 않은 부작용의 이해를 초래하는 약물 개발의 중요한 부분이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 현재 상태를 갖는 환자에서 증상, 마커, 및/또는 상태의 임의의 부정적 효과를 임의의 인식가능한 정도로 감소시키는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환, 장애, 및/또는 상태를 발달시킬 위험을 감소시킬 목적으로, 상태의 단지 초기 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방", 또는 "예방하는"은 질환, 장애, 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특색의 발병을 부분적으로 또는 완전히 예방하거나 지연시키는 임의의 방법을 지칭한다. 예방 치료는 질환, 장애, 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 개선시키거나, 예방하거나, 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 본원에 사용된 "치료 유효량"은 또한 환자에서 임상적으로 관찰되는 개선을 생성하는데 필요한 양을 의미할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 그것이 하나 이상의 원하지 않는 부작용을 유발하지 않을 양을 포함하도록 제제화된다. 제약 작용제의 유효량은 또한 임상의 또는 다른 자격있는 관찰자에 의해 주목되는 바로 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것을 의미할 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제들의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "대상체"는 인간 또는 동물 (동물의 경우, 보다 전형적으로 포유동물)을 의미한다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다. 한 측면에서, 대상체는 남성이다. 한 측면에서, 대상체는 여성이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어, 제약상 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 중의 카르복실산 관능기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 중의 알콜 또는 히드록실 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 개시내용은 일반적으로 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II로 나타내어지는 새로운 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제조 및 사용 방법을 포함한다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 수반하거나, 포함하는 것으로 기재되는 경우, 이는 조성물이 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 이루어지는 것으로 고려된다.
화합물
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 혼합물에 관한 것이며, 여기서 Rc 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112018022378555-pct00009
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 하나 이상의 실시양태에서, A는 A1 내지 A14로부터 선택되며, 여기서 R은 RI RIA, 또는 RIB일 수 있다.
Figure 112018022378555-pct00010
Figure 112018022378555-pct00011
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 하나 이상의 실시양태에서, A는 A1 내지 A14로부터 선택되며, 여기서 R은 RI RIA, 또는 RIB일 수 있다.
Figure 112018022378555-pct00012
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 하나 이상의 실시양태에서, A는 A1 내지 A14로부터 선택되며, 여기서 R은 RI RIA, 또는 RIB일 수 있다.
Figure 112018022378555-pct00013
Figure 112018022378555-pct00014
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 하나 이상의 실시양태에서, A는 하기이며,
Figure 112018022378555-pct00015
여기서 R은 RI 또는 RIA일 수 있다.
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 하나 이상의 실시양태에서, A는 하기이다.
Figure 112018022378555-pct00016
여기서 R은 RI 또는 RIA일 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 특색 중 하나 이상을 가질 수 있다. R4는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, NH2, OH, 또는 SH이다. R4는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. R4는 메틸, CH2X, CHX2 또는 CX3일 수 있으며, 여기서 X는 할로겐이다. R4는 펜틸일 수 있다. R1은 수소일 수 있다. R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, CH3, CH2X, CHX2, CX3, N3, OH, 또는 NH2일 수 있으며, 여기서 X는 할로겐이다. R5는 H, M, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질일 수 있다. M+는 Na+, Li+ , K+, Ca2+, Mg2+, 또는 NRgRdReRf +일 수 있으며, 여기서 Rg, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-5 알킬이다. RI는 H일 수 있다. X2가 없는 경우, v는 0일 수 있다. R1은 수소일 수 있다. R45는 수소일 수 있다. Rc는 C1-C6 알킬, 예를 들어, 메틸일 수 있다.
화학식 I, 또는 화학식 IA의 화합물의 하나 이상의 실시양태에서, R1은 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, R2는 -OH이다. 하나 이상의 실시양태에서, R4는 -OH이다. 하나 이상의 실시양태에서, R2 및 R4는 각각 -OH이다. 하나 이상의 실시양태에서, R3은 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, R44는 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, R3 및 R44는 각각 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, RIA는 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, Rc는 -CH3이다. 하나 이상의 실시양태에서, v는 1이고, X2는 -O-이고, n은 0이고, RI는 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, v는 1이고, X2는 -O-이고, n은 0이고, RIA는 -H이다.
화학식 II의 화합물의 하나 이상의 실시양태에서, Ra 및 Rb는 둘 다 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, Rc는 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, n은 0이다. 하나 이상의 실시양태에서, RII는 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, Ra, Rb, 및 Rc는 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, Ra, Rb, 및 Rc는 -H이고, n은 0이다. 하나 이상의 실시양태에서, Ra, Rb, 및 Rc는 -H이다. 하나 이상의 실시양태에서, Ra, Rb, 및 Rc는 -H이고, n은 0이고, RII는 -H이다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 IB의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물을 제공한다.
Figure 112018022378555-pct00017
여기서
A는 하기이고;
Figure 112018022378555-pct00018
X1은 -CR11R12- 또는 -OCH2CH2-이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RIB 모이어티에 대해 원위에 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
X2는 부재하거나, -O-, -C(O)O-, 또는 -OCH2-이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RIB 모이어티에 대해 원위에 있고;
각각의 RIB는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬,
Figure 112018022378555-pct00019
이거나,
또는 RIB는 카르보닐 기를 통해 결합된 아미노산 잔기이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
v는 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, X2가 -C(O)O-인 경우, n은 0이고;
p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이고;
q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이고;
Rz는 수소, 할로겐, -C1-C4 알킬티오, -C1-C4 알콕시, -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 또는 3- 내지 5-원 비방향족 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬티오, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rx, 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -SH, -C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -C1-C6 알킬티오, 아릴티오, -OC(O)C1-C6 알킬, -OC(O)아릴, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C8 시클로알킬, 및 -C4-C8 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 시클로알케닐은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되거나;
또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 이들이 둘 다 부착된 원자와 함께 조합하여 C3-C8 스피로시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 시스- 또는 트랜스- 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 형성할 수 있거나
;또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 아릴, 헤테로아릴, -C3-C10시클로알킬, -C4-C10시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 CRaRb는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-에 의해 대체될 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 이들이 둘 다 부착된 원자와 함께 조합하여 -C3-C8 스피로시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 시스- 또는 트랜스- 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 아릴, 헤테로아릴, -C3-C10시클로알킬, -C4-C10시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
또는 임의의 CRxRy는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-에 의해 대체될 수 있고;
R1 및 R45는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N3, -OH, -NH2, -SH, -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C4-C8 시클로알케닐, -C2-C6 알키닐, -C8-C12 시클로알키닐, -C1-C6 알콕시, 또는 -C1-C6 알킬티오이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 알콕시 또는 알킬티오는 독립적으로 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 치환되고;
R2, R3, R4 및 R44는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N3, -OH, -NH2, -SH, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, 또는 -C1-C6 알킬티오이고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 또는 알킬티오는 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되거나;
또는 R3, 및 R4 및 R44 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
R5는 독립적으로 수소, -RIB, M+, 아릴, 아르알킬, -C1-C6 알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 M+는 양이온이고, 각각의 아릴, 아르알킬, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되고, 여기서 R5는 아미노산이 아니고;
Rc는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C4-C8 시클로알케닐, -C2-C6 알키닐, -C8-C12 시클로알키닐, 또는 아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 또는 아릴은 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환된다.
하나 이상의 실시양태에서, RI, RIA, RB, 또는 RII는 하기로부터 선택된다.
-H,
Figure 112018022378555-pct00020
Figure 112018022378555-pct00021
Figure 112018022378555-pct00022
Figure 112018022378555-pct00023
Figure 112018022378555-pct00024
Figure 112018022378555-pct00025
Figure 112018022378555-pct00026
Figure 112018022378555-pct00027
Figure 112018022378555-pct00028
Figure 112018022378555-pct00029
Figure 112018022378555-pct00030
Figure 112018022378555-pct00031
Figure 112018022378555-pct00032
Figure 112018022378555-pct00033
하나 이상의 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-a의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
Figure 112018022378555-pct00034
하나 이상의 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
Figure 112018022378555-pct00035
하나 이상의 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-c의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
Figure 112018022378555-pct00036
하나 이상의 실시양태에서, 화합물은 화학식 I-d의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
Figure 112018022378555-pct00037
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
Figure 112018022378555-pct00038
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물 1 (화합물 1; 4-아미노-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
Figure 112018022378555-pct00039
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물 1-트리포스페이트 (화합물 1-TP 또는 화합물 1-PPP), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
Figure 112018022378555-pct00040
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로부터 선택된다.
Figure 112018022378555-pct00041
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로부터 선택된다.
Figure 112018022378555-pct00042
Figure 112018022378555-pct00043
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로부터 선택된다.
Figure 112018022378555-pct00044
Figure 112018022378555-pct00045
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로부터 선택된다.
Figure 112018022378555-pct00046
Figure 112018022378555-pct00047
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로부터 선택된다.
Figure 112018022378555-pct00048
Figure 112018022378555-pct00049
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 하기 화합물의 용도를 제공한다.
Figure 112018022378555-pct00050
일부 실시양태에서, 질환은 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 노로바이러스이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환의 치료에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환의 치료를 위한 하기 화합물의 용도를 제공한다.
Figure 112018022378555-pct00051
일부 실시양태에서, 질환은 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 노로바이러스 감염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 71, 77, 76, 107, 111, 126, 133, 137, 139, 141, 143, 또는 145, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
합성 방법
본 개시내용의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로를 하기 주어진 반응식에 나타낸다.
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물)은 부분적으로 하기 합성 반응식 및 실시예에 의해 제시된 바와 같은 유기 합성의 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기는 필요할 경우에 일반적 원리 또는 화학에 따라 채용됨이 널리 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정, 뿐만 아니라 반응 조건 및 그들의 실시 순서는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 입체중심이 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 개시내용은 둘 다의 가능한 입체이성질체 (합성에서 구체화되지 않는다면)를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라, 개별적 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체를 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 바람직할 경우, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분할은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 제조되거나, 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소적 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
반응식 1: 본 발명의 화합물의 일반적 합성
Figure 112018022378555-pct00052
반응식 1에서 상기 제시된 바와 같이, 4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (a; 반응식 1 넘버링)을 N-아이오도숙신이미드 (NIS)의 존재 하에서 아이오딘화시킬 수 있다. 생성된 4-클로로-5-아이오도-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (b)을 단계 2에 제시된 바와 같이 보호된 푸란 (c)으로 처리하여 화합물 (d)를 생성할 수 있다. (d)의 라디칼 치환으로 상응하는 시아노 유도체 (e)를 생성하고, 이를 염소-결합된 탄소에서 탈보호 및 친핵성 방향족 치환을 하여 아민-유도체 (f)를 생성할 수 있다. 마지막으로, (f)의 니트릴 수화로 4-아미노-7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (1)를 생성한다.
반응식 2: 본 발명의 화합물의 일반적 합성
Figure 112018022378555-pct00053
단계 1: 4-아미노-6-브로모-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴, (3R,4R,5R)-2-아세톡시-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 및 DCE를 반응기에 충전하였다. 교반을 시작하고, DBU를 첨가하였다. TMSOTf (8.01 kg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 냉각되어 있는 동안 물로 서서히 켄칭하였다. 반응물을 DCM (19.90 kg)으로 추출하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성상을 추가로 DCM (19.71 kg)으로 추출하고, 염수로 세척하였다.
단계 2: 반응기에 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노-6-브로모-5-시아노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트, 10% C 상 Pd 및 THF로 충전하였다. 수소를 반응기에 가하고, 혼합물을 실온에서 약 31 psi에서 약 4시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) (7.2 kg) 및 연마 필터 상에서 여과하고, 필터 잔류물을 THF로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 THF 세척의 보조로 100-L 재킷 반응기로 옮겼다. 반응기의 내용물을 30.0℃의 최대 배치 온도로 약 6시간의 기간에 걸쳐 27 L의 최종 부피로 진공 증류시켰다. IPA를 반응기에 충전하였다. 반응기의 내용물을 진공 증류시켰다. IPA를 반응기에 충전하였다. 반응기의 내용물을 약 60℃로 가열하고, 교반하고, 약 5℃로 서서히 냉각시켰다. 냉각 교반을 약 1℃의 최소 온도로 약 9시간의 기간 동안 계속하였다. 슬러리를 여과하고, IPA로 세척하였다. 잔류물을 질소 흘림으로 진공 하에서 건조시켜 0.36%의 LOD를 제공하였다. 수율: (73.9%). 1H NMR은 구조를 확인시켜 준다. 순도: 97.78% (HPLC, AUC).
단계 3: (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노-5-시아노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 및 THF의 용액을 가열하고, NaOH의 첨가를 시작하였다. 초기 첨가는 2상 혼합물 및 흡열 반응을 생성하였지만, 첨가가 계속됨에 따라 빠른 발열이 수반된 단일 상 투명 용액이 형성되었고; 반응 온도는 첨가의 나머지 동안 및 추가의 ~2 ½시간 동안 유지되었다. IPC는 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노-5-시아노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트가 남지 않았음을 제시하였다.
반응 혼합물을 21℃로 냉각시키고, 중성 pH로 외부적으로 냉각시키면서 3 N HCl로 중화시켰다. 혼합물을 계속 냉각시키고, 생성된 중화된 혼합물을 고체의 출현이 포트에서 관찰될 때까지 진공 하에서 증류시켰다. 현탁액을 냉각시키고, 약 2℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 베이지색 현탁액을 여과하여 짙은 여액을 얻고; 회백색 잔류물을 차가운 물로 1회 세척하였다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미체로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II는 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체 (또는 입체형태)) 형태를 포함하며; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및(E) 입체형태 이성질체를 포함한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체 (또는 입체형태) 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는다면, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II는 불순물이 실질적으로 없도록 합성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 약 99% w/w 이상 순수하다. 특정 실시양태에서, 포스포네이트 에스테르는 대규모로, 예를 들어 실험적/실험실 규모라기 보다는 공업적 생산 규모로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법에 따른 배치-유형 공정은 적어도 1 g, 또는 적어도 5 g, 또는 적어도 10 g, 또는 적어도 100 g, 또는 적어도 1 kg, 또는 적어도 100 kg의 포스포네이트 에스테르 생성물의 배치의 제조를 허용한다. 더욱이, 상기 방법은 HPLC에 의해 측정된 바로 적어도 98%, 또는 적어도 98.5%의 순도를 갖는 포스포네이트 에스테르 생성물의 제조를 허용한다. 바람직한 실시양태에서, 이들 생성물은 임의의 형태의 크로마토그래피 (예를 들어, 기체 크로마토그래피, HPLC, 정제용 LC, 크기 배제 크로마토그래피 등)에 의한 정제를 포함하지 않는 반응 순서로 얻어진다.
제약 조성물 및 치료 방법
상기 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 제약 조성물로서 제제화된 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 정제로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 현탁액으로서 제제화된다.
개시된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Pharmaceutical Press (2012)]에서 발견될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합으로 제약 제조물에 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위의 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물에 존재할 것이다.
본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약상 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 더욱이, 담체는 투여에 바람직한 제조물의 형태, 예를 들어 경구, 비내, 직장, 질내, 비경구 (정맥내 주사 또는 주입을 포함함)에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상적인 제약 매질이 채용될 수 있다. 통상적인 제약 매질은 경구 액체 제조물 (예컨대 예를 들어, 현탁액, 용액, 에멀젼 및 엘릭시르)의 경우에 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 에어로졸; 또는 경구 고체 제조물 (예컨대 예를 들어, 분말, 캡슐, 및 정제)의 경우에 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체, 예를 들어, 면역결핍성 대상체에서 바이러스 감염의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염은 대상체에 대해 91% w/w 이상의 순도를 가지며, 예를 들어 9% w/w 이하의 불순물을 갖는다.
본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물)을 포함하는 제약 조성물은 바람직한 임의의 농도를 갖도록 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 치료 유효량을 포함하도록 제제화된다.
제약 조성물은 경구, 설하, 비내, 직장, 질내, 국소, 협측 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공되고, 약학의 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 환제, 캡슐, 로젠지 또는 정제의 형태로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 현탁액의 형태이다.
본 개시내용의 화합물이 포유동물, 예를 들어, 인간에게 제약으로서 투여되는 경우, 이들은 그 자체로, 또는 예를 들어, 약 0.1% 내지 99.9%, 약 0.2 내지 98%, 약 0.3% 내지 97%, 약 0.4% 내지 96%, 또는 약 0.5 내지 95%의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합으로 함유하는 제약 조성물로서 주어질 수 있다. 한 실시양태에서, 약 0.5% 내지 90%의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합으로 함유하는 제약 조성물은 포유동물, 예를 들어, 인간에의 투여에 적합하다. 본 개시내용의 일부 실시양태는 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관된 장애의 치료, 예방, 또는 방지에 사용하기 위한, 약 0.1% 내지 99.9%, 약 0.2 내지 98%, 약 0.3% 내지 97%, 약 0.4% 내지 96%, 또는 약 0.5 내지 95%의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 표 7의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조를 제공한다. 본 개시내용은 바이러스 감염 및 바이러스 감염 연관된 질환의 치료, 예방, 또는 예방에 사용하기 위한 화합물의 유효량을 함유하는 의약의 제조를 위한, 약 0.1% 내지 99.9%, 약 0.2 내지 98%, 약 0.3% 내지 97%, 약 0.4% 내지 96%, 또는 약 0.5 내지 95%의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다. 화합물은 약 0.1% 내지 99.9%, 약 0.2 내지 98%, 약 0.3% 내지 97%, 약 0.4% 내지 96%, 또는 약 0.5 내지 95%의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 제제 중에 있을 수 있다.
임의의 화합물에 대해, 화합물 또는 조성물의 치료 유효량은 예를 들어, 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그 후, 이러한 정보는 인간에서의 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차, 예를 들어, ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 대해 치사적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, 이는 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 채용되는 투여 형태, 환자의 민감도, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다.
본 개시내용의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포집, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 활성 화합물의 제약상 사용될 수 있는 제조물로의 프로세싱을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 의존한다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임기 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포어 (Cremophor) EL™ (바스프 (BASF), 미국 뉴저지주 파르시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균성이어야 하며, 용이한 주사기주입가능성이 존재하는 정도로 유동성이여야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입도의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 요구되는 양으로 적절한 용매에서 상기 열거된 성분 중 1종 또는 조합으로 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과된 멸균에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액이 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 첨부되거나, 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적으로, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구세액으로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구로 적용되고, 스위싱되고, 뱉어 내거나 삼켜진다. 제약상 혼화성 결합제, 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스 (Sterotes); 활주제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대, 예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향.
활성 화합물은 화합물을 신체로부터의 급속한 제거에 대해 보호하게 될 제약상 허용되는 담체, 예컨대 삽입물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 일부 실시양태에서, 물질은 또한 상업적으로, 예를 들어, 알자 코포레이션 (Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스, 인크. (Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 얻어질 수 있다. 리포솜성 현탁액 (바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포에 표적화된 리포솜을 포함함)은 또한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료되는 대상체에 대해 단일 투여량으로서 적합화된 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 대한 명세는 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성되어야 할 특정 치료 효과에 의해 좌우되며, 그에 직접적으로 의존한다.
화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바이러스 감염 및/또는 바이러스 감염 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물로서 제제화되거나, 의약의 제조에 사용된다. 추가적으로, 본 개시내용은 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조성물 및/또는 의약은 정제 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다. 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제는 유화제, 증강제 (예를 들어, 흡수 증강제), 붕해제 (예를 들어, 폴리비닐폴리피롤리돈 (폴리비닐 폴리피롤리돈, PVPP, 크로스포비돈, 크로스폴리비돈 또는 E1202), 이는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)의 고도로 가교된 변형임), 및/또는 본 개시내용에 개시되고 관련 기술분야에 널리 공지된 중합체를 포함한 약리학상 허용되는 완충제, 부형제, 담체를 포함하여 제제화된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염 및/또는 바이러스 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방적 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 제제를 제공한다. 본 개시내용은 면역결핍성 대상체, 또는 기관 및/또는 조직 이식 전 또는 후의 대상체를 포함하나 이에 제한되지 않는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 제제를 제공한다. 본 개시내용은 면역결핍성 대상체, 또는 기관 및/또는 조직 이식 전 또는 후의 대상체를 포함하나 이에 제한되지 않는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 바이러스 감염 및/또는 바이러스 연관된 질환 및/또는 장애의 예방적 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 현탁액 제제를 제공한다. 본 개시내용은 면역결핍성 대상체, 또는 기관 및/또는 조직 이식 전 또는 후의 대상체를 포함하나 이에 제한되지 않는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 현탁액 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 부형제는 인산나트륨, 2염기성 시트르산 (1수화물) (약 0.01 내지 5 중량%), 시트르산나트륨 (약 0.01 내지 5 중량%), 크산툼 검 (약 0.01 내지 5 중량%), 메틸파라벤 (나트륨 염) (약 0.01 내지 5 중량%), 프로필파라벤 (나트륨 염) (약 0.01 내지 5 중량%), 수크랄로스 (약 0.01 내지 5 중량%), 미세결정질 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (비바푸어 (VivaPur) MCG 591) (약 0.5 내지 10 중량%), 고급 프룩토스 옥수수 시럽 (약 10 내지 70 중량%), 레몬 라임 향미제 (WONF220J15) (약 0.01 내지 5 중량%), 수산화나트륨 펠릿, 수산화나트륨/염산, 및 정제수 (약 68.93 중량%)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 제제는 바이러스 감염 및/또는 바이러스 연관된 질환 및/또는 장애의 예방적 치료 및/또는 예방에서의 의약을 제조하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 바람직한 약동학적 특징을 갖는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용의 조성물은 치료학적-활성 형태 (예를 들어, 디포스페이트 등가물)로의 대사 후, 독성을 유도하지 않는 대사물의 혈액 수준을 초래하는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 혈액 수준을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 71, 77, 76, 107, 111, 126, 133, 137, 139, 141, 143, 또는 145, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 또는 이들의 임의의 조합)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
질환 적응증
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 71, 77, 76, 107, 111, 126, 133, 137, 139, 141, 143, 또는 145, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 또는 이들의 임의의 조합)을 바이러스 감염 또는 바이러스-감염-연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스-감염-연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 (예를 들어, 바이러스 감염 또는 바이러스-감염-연관된 질환 또는 장애)의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 71, 77, 76, 107, 111, 126, 133, 137, 139, 141, 143, 또는 145, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 또는 이들의 임의의 조합)의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환 (예를 들어, 바이러스 감염 또는 바이러스-감염-연관된 질환 또는 장애)의 치료를 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 71, 77, 76, 107, 111, 126, 133, 137, 139, 141, 143, 또는 145, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물, 또는 이들의 임의의 조합)의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로의 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 제공한다. 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II로 나타내어지는 화합물은 ssRNA 바이러스로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 적어도 1종의 바이러스의 치료, 예방, 및/또는 그를 치료하고/거나 예방하기 위한 의약의 제조에 사용된다. 일부 실시양태에서, 바이러스는 노로바이러스, 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV), BK 바이러스 (BKV), 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스 (EBV), 아데노바이러스, JC 바이러스 (JCV), SV40, MC 바이러스 (MCV), KI 바이러스 (KIV), WU 바이러스 (WUV), 박시니아, 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 인간 포진 바이러스 6 (HHV-6), 인간 포진 바이러스 8 (HHV-8), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 대두창, 소두창, 마마, 우두, 낙타두창, 원숭이두창, 폴리오바이러스, 피코르나비리다에 (예를 들어, 리노바이러스), 파라믹소비리다에 (예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스, RSV), 에볼라 바이러스, 마르부르크 (Marburg) 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 인플루엔자, 엔테로바이러스 (예를 들어, EV68 및 EV71), 유두종 바이러스, 서부 나일강 (West Nile) 바이러스, 황열병 바이러스, 구제역 질환 바이러스, 리프트 밸리 (Rift Valley) 열 바이러스, 및 다른 플라비바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 알파바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 및 이들의 임의의 조합일 수 있다.
본 개시내용은 추가로 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 면역억제제 및/또는 항바이러스제로부터 선택되는 화합물 또는 조성물 중 1종 이상과 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 바이러스 감염 또는 바이러스-감염-연관된 질환 또는 장애 (예를 들어, 노로바이러스, 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV), BK 바이러스 (BKV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 아데노바이러스, JC 바이러스 (JCV), SV40, MC 바이러스 (MCV), KI 바이러스 (KIV), WU 바이러스 (WUV), 박시니아, 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 인간 포진 바이러스 6 (HHV-6), 인간 포진 바이러스 8 (HHV-8), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 대두창, 소두창, 마마, 우두, 낙타두창, 원숭이두창, 폴리오바이러스, 피코르나비리다에 (예를 들어, 리노바이러스), 파라믹소비리다에 (예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스, RSV), 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 인플루엔자, 엔테로바이러스 (예를 들어, EV68 및 EV71), 유두종 바이러스, 서부 나일강 바이러스, 황열병 바이러스, 구제역 질환 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, & 다른 플라비바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 알파바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 및 이들의 임의의 조합)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 면역억제제 및/또는 항바이러스제로부터 선택되는 화합물 또는 조성물 중 1종 이상과 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 바이러스 감염 또는 바이러스-감염-연관된 질환 또는 장애 (예를 들어, 노로바이러스, 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV), BK 바이러스 (BKV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 아데노바이러스, JC 바이러스 (JCV), SV40, MC 바이러스 (MCV), KI 바이러스 (KIV), WU 바이러스 (WUV), 박시니아, 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 인간 포진 바이러스 6 (HHV-6), 인간 포진 바이러스 8 (HHV-8), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 대두창, 소두창, 마마, 우두, 낙타두창, 원숭이두창, 폴리오바이러스, 피코르나비리다에 (예를 들어, 리노바이러스), 파라믹소비리다에 (예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스, RSV), 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 인플루엔자, 엔테로바이러스 (예를 들어, EV68 및 EV71), 유두종 바이러스, 서부 나일강 바이러스, 황열병 바이러스, 구제역 질환 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, & 다른 플라비바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 알파바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 및 이들의 임의의 조합)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 면역억제제 및/또는 항바이러스제로부터 선택되는 화합물 또는 조성물 중 1종 이상과 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 바이러스 감염 또는 바이러스-감염-연관된 질환 또는 장애 (예를 들어, 노로바이러스, 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV), BK 바이러스 (BKV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 아데노바이러스, JC 바이러스 (JCV), SV40, MC 바이러스 (MCV), KI 바이러스 (KIV), WU 바이러스 (WUV), 박시니아, 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 인간 포진 바이러스 6 (HHV-6), 인간 포진 바이러스 8 (HHV-8), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 대두창, 소두창, 마마, 우두, 낙타두창, 원숭이두창, 폴리오바이러스, 피코르나비리다에 (예를 들어, 리노바이러스), 파라믹소비리다에 (예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스, RSV), 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 인플루엔자, 엔테로바이러스 (예를 들어, EV68 및 EV71), 유두종 바이러스, 서부 나일강 바이러스, 황열병 바이러스, 구제역 질환 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, & 다른 플라비바이러스, 아레나바이러스, 분야바이러스, 알파바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 및 이들의 임의의 조합)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 마르부르크 바이러스 감염 또는 마르부르크 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 마르부르크 바이러스 감염 또는 마르부르크 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 마르부르크 바이러스 감염 또는 마르부르크 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 마르부르크 바이러스 감염 또는 마르부르크 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 마르부르크 바이러스 감염 또는 마르부르크 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 마르부르크 바이러스 감염 또는 마르부르크 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 에볼라 바이러스 감염 또는 에볼라 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 에볼라 바이러스 감염 또는 에볼라 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 에볼라 바이러스 감염 또는 에볼라 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 에볼라 바이러스 감염 또는 에볼라 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 에볼라 바이러스 감염 또는 에볼라 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 에볼라 바이러스 감염 또는 에볼라 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 파라믹소비리다에 감염 또는 파라믹소비리다에 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 파라믹소비리다에 감염 또는 파라믹소비리다에 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
상기 실시양태 중 임의의 것에서, 화합물은 화합물 1일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 예방적 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 예방적 치료 방법은 대상체를 노로바이러스로의 감염 전에 본 개시내용의 화합물로 치료하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 예방적 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화합물 1)을 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 예방적 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 화합물 1)을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 예방적 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 예방적 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함에 의한, 엔테로바이러스 감염 또는 엔테로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 예방적 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
실시양태 중 하나에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 노로바이러스를 치료하는데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 특이적 유전자형, 예컨대 인간을 감염시키는 것으로 공지된 유전자군 I, II 및 IV, VI 및 VII 중의 것들과 연관된 노로바이러스를 치료하는데 사용된다 (Phan et al., J. Med. Virol. 2007 Sep; 79(9): 1388-1400).
투여량 레지멘
투여의 레지멘은 제약적 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 질환의 발병 전 또는 후 중 어느 하나에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 몇몇 분할된 투여량, 뿐만 아니라 시차를 둔 투여량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 용량은 연속적으로 주입될 수 있거나, 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 증가되거나 감소될 수 있다. 또한, 투여량은 다른 항바이러스제와 조합으로 공동-투여될 수 있다.
화합물을 이용하는 투여량 레지멘은 또한 환자의 유형, 종, 연령, 중량, 성별 및 의학적 상태; 치료되는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 채용되는 특정 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 대응하거나, 정지시키는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고, 처방할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애)에 대해 치료되는 대상체는 1주 1회 또는 2회 약 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 또는 250 mg의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 투여된다. 본 개시내용은 대상체에게 1주 1회 (QW) 약 200 mg 또는 1주 2회 (BIW) 약 100 mg의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함에 의한 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애에 대한 대상체의 치료를 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 1주 2회 (BIW) 약 100 mg의 화합물로 치료된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1주 1회 (QW) 약 200 mg, 또는 1주 2회 (BIW) 약 100 mg의 화합물로 치료된다.
한 실시양태에서, 약 91% 이상의 순도를 갖는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상, 예를 들어, 최대 100 mg/kg, 또는 최대 400 mg/kg, 또는 최대 1000 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 약 91% w/w 이상의 순도를 갖는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 또는 10 mg/kg 이상 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
바람직한 측면에서, 치료되는 질환 또는 상태는 바이러스 감염이다.
투여량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하거나, 바람직한 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적 건강, 대상체의 연령, 중량, 및 성별, 식이, 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 내약성/요법에 대한 반응을 포함한다. 장기-작용 제약 조성물은 특정 제제의 반감기 및 청소율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 2주마다 1회, 또는 매월 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여는 10개의 총 용량 동안 계속된다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 약 100 mg의 투여량으로 5주 동안 1주 2회 (즉, 10개의 총 용량) 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 약 200 mg의 로딩 용량으로 투여된 후, 약 100 mg 용량이 1주 2회 계속되어 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 10개의 총 용량 동안 계속된다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 약 200 mg의 로딩 용량으로 투여된 후, 9개의 추가의 약 100 mg 용량이 1주 2회 총 10개의 용량 동안 이어질 수 있다. 실시양태 중 하나에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물은 매일 약 20 내지 200 mg/일의 범위로 또는 매주 약 200 mg 내지 3000 mg의 범위로 투약될 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 바이러스 감염, 예컨대 노로바이러스 감염 또는 노로바이러스-감염 연관된 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 감염, 예를 들어, 노로바이러스 감염의 치료는 매일 투약, 또는 1일당 다수 회의 투약을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 치료 레지멘은 단지 노로바이러스 감염이 활성인 한 지속된다 (예를 들어, 1-3일). 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 노로바이러스 감염을 치료하기 위해 1-3일 동안 1일당 다수 회 투약될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 또는 현탁액은 약 40-3000 mg의 용량으로 매일, BID, TID, 1주 1회 (QW) 또는 1주 2회 (BIW) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 또는 현탁액은 약 40-400 mg의 용량으로 매일, BID, TID, 1주 1회 (QW) 또는 1주 2회 (BIW) 투여된다.
치료적 적용에서, 본원에 개시된 제약 조성물의 투여량은 선택되는 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서도 작용제, 수용자 환자의 연령, 중량, 및 임상적 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 다양하다. 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 한 측면에서, 용량은 단일, 분할된, 또는 연속적 용량 (용량은 kg으로의 환자의 중량, m2으로의 체표면적, 및 년으로의 연령에 대해 조정될 수 있음)으로 약 1 mg 내지 약 1 g; 약 10 mg 내지 약 500 mg; 약 20 mg 내지 약 400 mg; 약 40 mg 내지 약 400 mg; 또는 약 50 mg 내지 약 400 mg의 범위일 것이다. 특정 실시양태에서, 투여 형태당 양은 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 예를 들어, 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg , 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1250 mg, 1500 mg, 약 1750 mg, 약 2000 mg, 약 2500mg, 또는 약 3000 mg일 수 있다. 한 실시양태에서, 양은 약 20 mg일 수 있다. 한 실시양태에서, 양은 약 50 mg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 100 mg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 500 mg일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일 용량으로서 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다중 용량으로 대상체에게 투여된다. 다중 용량은 규칙적으로, 예를 들어, 12시간마다 1회, 1일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 7일마다, 8일마다, 9일마다, 10일마다, 11일마다, 12일마다, 13일마다, 14일마다 또는 15일마다 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1주당 2회 투여될 수 있다. 더욱이, 각각의 개별적 용량은 동일하거나 상이한 투여량으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 대상체는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 어느 하나를, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 중 어느 하나의 약 1 내지 20 mg/kg (예를 들어, 약 1 내지 1.1 mg/kg, 약 1.1 내지 1.2 mg/kg, 약 1.2 내지 1.3 mg/kg, 약 1.3 내지 1.4 mg/kg, 약 1.4 내지 1.5 mg/kg, 약 1.5 내지 1.6 mg/kg, 약 1.6 내지 1.7 mg/kg, 약 1.7 내지 1.8 mg/kg, 약 1.8 내지 1.9 mg/kg, 약 1.9 내지 2.0 mg/kg, 약 2.0 내지 2.1 mg/kg, 약 2.1 내지 2.2 mg/kg, 약 2.2 내지 2.3 mg/kg, 약 2.3 내지 2.4 mg/kg, 약 2.4 내지 2.5 mg/kg, 약 2.5 내지 2.6 mg/kg, 약 2.6 내지 2.7 mg/kg, 약 2.7 내지 2.8 mg/kg, 약 2.8 내지 2.9 mg/kg, 약 2.9 내지 3.0 mg/kg, 약 3.0 내지 3.1 mg/kg, 약 3.1 내지 3.2 mg/kg, 약 3.2 내지 3.3 mg/kg, 약 3.3 내지 3.4 mg/kg, 약 3.4 내지 3.5 mg/kg, 약 3.5 내지 3.6 mg/kg, 약 3.6 내지 3.7 mg/kg, 약 3.7 내지 3.8 mg/kg, 약 3.8 내지 3.9 mg/kg, 약 3.9 내지 4.0 mg/kg, 약 4.0 내지 5.0 mg/kg, 약 5.0 내지 6.0 mg/kg, 약 6.0 내지 7.0 mg/kg, 약 7.0 내지 8.0 mg/kg, 약 8.0 내지 9.0 mg/kg, 약 9.0 내지 10.0 mg/kg, 또는 약 10 내지 20 mg/kg)의 제1 용량, 그 후 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 중 어느 하나의 1 내지 4 mg/kg (예를 들어, 약 1 내지 1.1 mg/kg, 약 1.1 내지 1.2 mg/kg, 약 1.2 내지 1.3 mg/kg, 약 1.3 내지 1.4 mg/kg, 약 1.4 내지 1.5 mg/kg, 약 1.5 내지 1.6 mg/kg, 약 1.6 내지 1.7 mg/kg, 약 1.7 내지 1.8 mg/kg, 약 1.8 내지 1.9 mg/kg, 약 1.9 내지 2.0 mg/kg, 약 2.0 내지 2.1 mg/kg, 약 2.1 내지 2.2 mg/kg, 약 2.2 내지 2.3 mg/kg, 약 2.3 내지 2.4 mg/kg, 약 2.4 내지 2.5 mg/kg, 약 2.5 내지 2.6 mg/kg, 약 2.6 내지 2.7 mg/kg, 약 2.7 내지 2.8 mg/kg, 약 2.8 내지 2.9 mg/kg, 약 2.9 내지 3.0 mg/kg, 약 3.0 내지 3.1 mg/kg, 약 3.1 내지 3.2 mg/kg, 약 3.2 내지 3.3 mg/kg, 약 3.3 내지 3.4 mg/kg, 약 3.4 내지 3.5 mg/kg, 약 3.5 내지 3.6 mg/kg, 약 3.6 내지 3.7 mg/kg, 약 3.7 내지 3.8 mg/kg, 약 3.8 내지 3.9 mg/kg, 또는 약 3.9 내지 4.0 mg/kg)의 하나 이상의 추가의 용량으로 동일한 주에 또는 다음 주에 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 약 3 mg/kg의 제1 용량, 그 후 약 1 mg/kg의 하나 이상의 추가의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 약 2 mg/kg의 제1 용량, 그 후 약 3 mg/kg의 하나 이상의 추가의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 4 mg/kg의 제1 용량, 그 후 약 4 mg/kg의 하나 이상의 추가의 용량으로 투여될 수 있다.
다중 용량은 또한 가변적인 시간 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상의 용량이 6일의 간격으로 투여된 후, 추가의 용량이 7일의 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 이상의 용량이 7일의 간격으로 투여된 후, 추가의 용량이 3일의 간격으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 40-3000 mg의 용량으로 1주 1회, 또는 약 40-3000 mg의 용량으로 1주 2회 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 매일, BID, TID, 1주 1회 (QW), 또는 1주 2회 (BIW), 약 40-3000 mg의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 투여된다. 본 개시내용의 제약 조성물은 매일, BID, TID, 1주 1회 (QW), 또는 1주 2회 (BIW), 약 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 500 내지 600 mg, 600 내지 700 mg, 700 내지 800 mg, 800 내지 900 mg, 또는 900 내지 1000 mg의, 또는 1주 2회 (BIW), 약 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 또는 400 mg, 450 mg, 500 mg, 500 내지 600 mg, 600 내지 700 mg, 700 내지 800 mg, 800 내지 900 mg, 또는 900 내지 1000 mg의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 투여된다.
본 개시내용은 약 1 내지 100 mg/kg (예를 들어, 10 내지 20 mg/kg, 20 내지 50 mg/kg, 50 내지 75 mg/kg, 75 내지 100 mg/kg)의 용량으로 투여되는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
투여 경로
본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 유도체는 경구로, 비내로, 비강내로, 경피로, 폐내로, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉강내로, 경막내로 및 비경구로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
이 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 제약상 허용되는 담체와, 및 요구되는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 기체, 예컨대 이산화탄소를 함유하는 가압된 용기 또는 디스펜서, 또는 네불라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해서일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위해 세정제, 담즙 염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 살브, 겔, 또는 크림으로 제제화된다.
본 개시내용의 제약 조성물은 그의 의도되는 투여 경로와 혼화성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 진피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 진피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제조물은 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다.
조합 요법
본 개시내용은 대상체에서의 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 감염)의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 단독요법 또는 조합 요법 계획에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "단독요법"은 단일 활성 또는 치료 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물)의, 그를 필요로 하는 대상체에의 투여를 의미하거나 지칭한다. 바람직하게는, 단독요법은 치료 유효량의 활성 화합물의 투여를 포함할 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물, 유사체 또는 유도체 중 1종으로의, 노로바이러스의 치료를 필요로 하는 대상체에의 노로바이러스 단독요법. 단독요법은 다중 활성 화합물의 조합이 바람직하게는 치료 유효량으로 존재하는 조합의 각각의 성분으로 투여되는 조합 요법과 대조될 수 있다. 한 측면에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물, 다형체 또는 용매화물로의 단독요법은 바람직한 생물학적 효과를 포함하여 조합 요법보다 더 효과적이다.
본원에 사용된 "조합 요법" 또는 "공동-요법"은 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물, 다형체 또는 용매화물, 및 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도되는 특정 치료 레지멘의 일부로서의 적어도 제2 작용제의 투여를 포함한다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로부터 초래되는 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조합으로의 이들 치료제의 투여는 전형적으로 한정된 시간 기간 (통상적으로, 선택되는 조합에 따라 수분, 수시간, 수일 또는 수주)에 걸쳐 수행된다. "조합 요법"은 일반적으로 그렇지는 않지만, 부수적으로 및 임의로 본 개시내용의 조합을 초래하는 별개의 단독요법 레지멘의 일부로서 이들 치료제 중 2종 이상의 투여를 포함하는 것으로 의도될 수 있다.
"조합 요법"은 이들 치료제의 순차적 방식으로의 투여를 포괄하는 것으로 의도되며, 여기서 각각의 치료제는 상이한 시간에 투여되고, 뿐만 아니라 이들 치료제, 또는 치료제 중 적어도 2종의 투여는 실질적으로 동시 방식이다. 실질적으로 동시 투여는 예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비를 갖는 단일 캡슐, 또는 치료제의 각각에 대한 다중의 단일 캡슐들을 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적 흡수를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택되는 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있거나, 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 좁게는 중요하지 않다.
"조합 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법과 추가의 조합으로 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄한다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는, 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 유익한 효과는 비-약물 치료가 아마도 수일 또는 심지어 수주, 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거되는 경우에 여전히 달성된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애; 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애; 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애; 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애; 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애; 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 바이러스 감염 (예를 들어, 노로바이러스 바이러스 감염 또는 노로바이러스 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애; 인플루엔자 바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애)의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 피코르나비리다에 바이러스 감염 또는 피코르나비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 1종 이상의 항바이러스제와 조합으로의 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여함에 의한, 파라믹소비리다에 바이러스 감염 또는 파라믹소비리다에 바이러스 감염 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 또는 발병의 지연에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염, 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 감염 또는 노로바이러스 감염의 치료 방법은 적어도 1종의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 더 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 IA의 화합물은 추가의 항바이러스제와 조합으로 사용하기 위한 것일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 추가의 항바이러스제와 조합으로 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물. 한 실시양태에서, 1종의 추가의 항바이러스제는 아다만탄이다. 추가의 실시양태에서, 1종의 추가의 항바이러스제는 아만타딘 또는 리만타딘이다. 또 다른 실시양태에서, 1종의 추가의 항바이러스제는 뉴라미니다제 억제제 (예를 들어, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르, 및 페라미비르)이다. 추가의 실시양태에서, 1종의 추가의 항바이러스제는 오셀타미비르 또는 자나미비르이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물)은 미다졸람, 시클로스포린 A, 타크롤리무스, 간시클로비르, 발간시클로비르, 포스카비르, 시도포비르, 제2선 항-CMV 약물, 제2선 항-HCV 약물, 포스카르네트, 필그라스팀, 페그필그라스팀, 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클로메타손, 및 넓은-스펙트럼 CYP 억제제 아미노벤조트리아졸 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 조합으로 투여된다.
추가의 실시양태에서, 화합물은 적어도 1종의 다른 면역억제제와 조합으로 투여하기 위한 것이다. 한 실시양태에서, 면역억제제는 공동으로 또는 순차적으로 투여된다. 면역억제제는 다클리주맙 (Daclizumab), 바실릭시맙 (Basiliximab), 타크롤리무스 (Tacrolimus), 시롤리무스 (Sirolimus), 미코페놀레이트 (Mycophenolate), 시클로스포린 (Cyclosporine) A, 글루코코르티코이드 (Glucocorticoid), 항-CD3 모노클로날 항체, 항흉선세포 (Antithymocyte) 글로불린, 항-CD52 모노클로날 항체, 아자티오프린 (Azathioprine), 에베롤리무스 (Everolimus), 닥티노마이신 (Dactinomycin), 시클로포스파미드 (Cyclophosphamide), 백금 (Platinum), 니트로스우레아 (Nitrosurea), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 머캅토푸린 (Mercaptopurine), 무로모납 (Muromonab), IFN 감마, 인플릭시맙 (Infliximab), 에타네르셉트 (Etanercept), 아달리무맙 (Adalimumab), 나탈리주맙 (Natalizumab), 핑골리모드 (Fingolimod), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물은 또한 증강제와, 다른 활성 성분과, 또는 면역억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 또 다른 치료제 또는 증강제와 조합으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 다른 치료제는 바이러스 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 대해 공지된 것들을 포함한다. 상기-언급된 화합물 중 1종 이상 및 임의로 1종 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 본원에 제공된 화합물의 임의의 적합한 조합은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 추가의 활성 성분 전에 또는 이어서 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 항바이러스제 중 2종 이상은 일련적으로 또는 조합으로 투여된다. 일부 증강제의 양은 항바이러스제의 생체이용률을 향상시키는 것으로 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 선택될 수 있다. 일부 증강제에 의한 바람직한 반응을 제공하는 임의의 양이 사용될 수 있다. 투여량은 비-제한적 예로 1일당 체중의 킬로그램당 화합물 0.001 mg 내지 약 3000 mg, 예를 들어, 0.01 내지 500 mg/kg, 또는 예를 들어, 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있다.
조성물의 약동학적 거동은 집단 내에서 대상체에서 대상체까지 다소 다양할 것이다. 본원에 개시된 조성물에 대해 상기 기재된 수는 집단에서의 평균 거동에 기초한다. 본 개시내용은 특정 대상체는 범위의 외부에 해당할 수 있음이 이해된다 하더라도, 평균적으로 개시된 범위 내에 해당하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다.
제약 조성물은 투여를 위한 지시서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다. 본 개시내용은 개시된 화합물 중 어느 하나의 제약 조성물 외에, 투여를 위한 지시서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 대사물, 유사체 또는 유도체는 제2 항바이러스 화합물과 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 화합물을, 예컨대 이 섹션에 기재된 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종)의 추가의 활성제와 조합으로 관련 기술분야에 공지된 것과 유사한 방식으로 포함할 수 있다. 본 방법을 수행하는데 있어서 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 항바이러스 활성제는 인플루엔자 A 바이러스에서 M2 이온 채널을 표적화하는 것들 (예를 들어, 아다만탄, 예컨대 아만타딘 및 리만타딘); 세포 내로의 진입 후 바이러스 탈외피를 억제하는 것들, 감염된 세포의 표면으로부터 새롭게 형성된 비리온의 방출을 차단하는 작용제 (예를 들어, 뉴라미니다제 억제제, 예컨대 오셀타미비르 및 자나미비르)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
바이러스 재활성화로 인한 질환 또는 장애의 예방 방법.
본 개시내용은 또한 치료 유효 용량의 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 대상체에게 경구로 투여함으로써, 바이러스 감염 재활성화의 위험이 있는 대상체에서의 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 재활성화의 위험이 있는 바이러스는 인플루엔자, 노로바이러스, EBV, 에볼라, 피코르나비리다에, 파라믹소비리다에, 및 마르부르크 바이러스일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 재활성화의 위험이 있는 바이러스는 인플루엔자일 수 있다.
음식의 효과
일부 실시양태에서, 본 실시양태의 제약 조성물, 예를 들어, 정제 또는 현탁액은 대상체가 절식되거나 음식 공급된 상태 중 어느 하나인 경우에 대상체에게 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 조성물은 비어있는 위를 갖는, 예를 들어, 24시간 미만, 그러나 12시간 초과, 11시간 초과, 10시간 초과, 8시간 초과, 또는 5시간 초과 동안 절식된 후의 대상체에게 제공될 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 조성물은 음식과 조합으로 또는 음식을 먹은 것에 이어서 대상체에게 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)은 비어있는 위의 대상체에 의해 취해질 수 있다.
환자 집단
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 조성물을 포함하는 조합 요법은 약 1 내지 6개월령, 6 내지 12개월령, 1 내지 5세, 5 내지 10세, 10 내지 15세, 15 내지 20세, 20 내지 25세, 25 내지 30세, 30 내지 35세, 35 내지 40세, 40 내지 45세, 45 내지 50세, 50 내지 55세, 55 내지 60세, 60 내지 65세, 65 내지 70세, 70 내지 75세, 75 내지 80세, 80 내지 85세, 85 내지 90세, 90 내지 95세, 또는 95 내지 100세인 그를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 바이러스 감염 (예를 들어, ssRNA 감염, 예컨대 노로바이러스 감염)을 앓고 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조합 요법은 바이러스 감염을 발달시킬 위험이 있는 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조합 요법은 바이러스 감염을 갖는 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 환자는 약 1 내지 6개월령, 6 내지 12개월령, 1 내지 5세, 5 내지 10세, 5 내지 12세, 10 내지 15세, 15 내지 20세, 13 내지 19세, 20 내지 25세, 25 내지 30세, 20 내지 65세, 30 내지 35세, 35 내지 40세, 40 내지 45세, 45 내지 50세, 50 내지 55세, 55 내지 60세, 60 내지 65세, 65 내지 70세, 70 내지 75세, 75 내지 80세, 80 내지 85세, 85 내지 90세, 90 내지 95세 또는 95 내지 100세의 인간이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조합 요법은 인간 유아에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조합 요법은 인간 아동에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조합 요법은 인간 성인에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조합 요법은 고령 인간에게 투여된다.
본원에 사용된 모든 백분율 및 비는 달리 지시되지 않는다면 중량 기준이다. 본 개시내용의 다른 특색 및 이점은 여러가지 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시내용을 실시하는데 유용한 여러가지 성분 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 통상의 기술자는 본 개시내용을 실시하는데 유용한 다른 성분 및 방법론을 확인하고, 채용할 수 있다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 표현 정의를 함유하는 특허, 특허 출원, 또는 간행물이 참조로 포함되는 경우, 그들 표현 정의는 그들이 발견되는 포함된 특허, 특허 출원, 또는 간행물에 적용되며, 본 출원의 본문의 나머지, 특히 본 출원의 청구범위에 적용되는 것은 아님이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
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일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IA, IB의 화합물 또는 유사체는 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물이다.
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HPLC 플롯은 조르박스 이클립스 플러스 (Zorbax Eclipse Plus) C18 컬럼 (4.6 x 50 mm x 1.8 μm) 상에서 기록하였다. 제1 이동상은 97.5% 물 : 2.5% 아세토니트릴 : 0.05% 트리플루오로아세트산이었다. 제2 이동상은 97.5% 아세토니트릴 : 2.5% 물 : 0.05% 트리플루오로아세트산이었다.
1H NMR은 달리 특정되지 않는다면 300 MHz에서 기록하였다.
항바이러스 및 세포독성 검정
세포 배양 및 바이러스 균주: 인간 포피 섬유모세포 (HFF) 세포를 인간 포피 조직으로부터 제조하였다. 조직을 10% 소 태아 혈청 (FBS), 및 표준 농도의 L-글루타민, 펀지존, 및 반코마이신으로 보충된 얼 (Earle) 염을 갖는 최소 필수 배지 (MEM)로 이루어진 세포 배양 배지에서 인큐베이션하였다. 그 후, 조직을 포스페이트 완충 염수 (PBS)에 정치시키고, 분쇄하고, 세정하여 적혈구를 제거하고, 트립신/EDTA 용액에 재현탁시켰다. 조직 현탁액을 37℃에서 부드럽게 교반하면서 인큐베이션하여 세포를 분산시킨 후, 이를 원심분리에 의해 수집하였다. 세포를 배지에 재현탁시키고, 조직 배양 플라스크에 정치시키고, 37℃에서 가습된 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 신선한 배지로 대체하고, 세포 성장을 융합성 세포 단층이 형성될 때까지 매일 모니터링하였다. 그 후, HFF 세포를 10% FBS, L-글루타민, 페니실린, 및 겐타마이신으로 보충된 얼 염을 갖는 MEM의 표준 성장 배지에서 연속 계대를 통해 확대시켰다. 세포를 통상적으로 계대하고, 계대 10에서 또는 그 미만에서 검정에 사용하였다.
인플루엔자 바이러스: 인플루엔자 바이러스를 개 신장 세포에서 계대하여 작업 스톡을 생성하고, 이를 항바이러스 검정에 사용하였다.
항바이러스 검정: 화합물의 항바이러스 활성을 평가한 각각의 실험은 각각의 검정의 성능을 보장하기 위해 양성 및 음성 대조군 화합물 둘 다를 포함하였다. 세포독성의 공동 평가를 등가의 수준의 화합물 노출에서 가능한 경우에 수행하였다. 방법은 시험관내에서 바이러스 복제의 50% 감소를 생성하는 유효 농도 (EC50), 세포 생존력 (CC50)의 50% 감소를 생성하는 농도, 및 민감성 지수 (SI, CC50을 EC50으로 나눈 것으로서 계산됨)에 대해 제시된다. 충분한 물질이 이용가능한 경우, 각각의 화합물 평가에 대해 다중 검정을 수행하여 통계적 데이터를 얻었다.
세포독성 검정: 모든 항바이러스 검정은 각각의 바이러스에 대해 사용된 동일한 세포, 동일한 세포 수, 동일한 약물 농도, 및 동일한 약물 노출을 제공하는 동일한 인큐베이션 시간을 갖는 평행 세포독성 검정을 포함하였다. 모든 화합물의 세포독성을 직접적으로 비교할 수 있음을 보장하기 위해, 모든 화합물에 대한 표준 뉴트랄 레드 흡수 세포독성 검정을 융합성 HFF 세포에서 7일 인큐베이션 기간으로 수행하였다.
뉴트랄 레드-흡수 세포독성 검정: 각각의 화합물을 표준 세포독성 검정에서 표준 방법에 의해 평가하였다. 간략하게, HFF 세포를 표준 조직 배양 배지 중에서 조직 배양 플레이트 내로 시딩하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 배지를 유지 세포 배양 배지로 대체하고, 화합물을 첨가한 후, 5-배 연속 희석을 그 후 사용하여 일련의 화합물 농도를 생성하였다. 검정 플레이트를 7일 동안 인큐베이션하고, PBS 중 뉴트랄 레드 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 염색을 제거하고, 플레이트를 PBS로 세정하고, 생존성 세포에 의해 내재화된 염료를 50% 에탄올 및 1% 빙초산으로 보충된 PBS에 가용화시켰다. 그 후, 광학 밀도를 결정하고, CC50 값을 실험 데이터로부터 보간하였다.
HFF 세포에서의 모든 플라크-감소 검정을 위해, 뉴트랄 레드 세포독성 검정을 항바이러스 검정에 사용된 것과 동일한 화합물 농도를 받은 비감염된 HFF 세포를 함유하는 6-웰 플레이트의 평행 세트 상에서 수행하였다. 세포독성 플레이트를 각각의 항바이러스 검정과 동일한 날에 인큐베이터로부터 제거하고, 세포 단층을 PBS 중 뉴트랄 레드 용액으로 염색하였다. 그 후, 염료를 제거하고, 잔류의 염료를 PBS로 세포로부터 세정하고, 세포 단층을 독성의 임의의 징후에 대해 육안으로 검사하였다. 세포 생존력을, 세포 증식 검정을 제조자의 지시서에 따라 사용하여 결정하였다.
세포 증식 검정: HFF 세포 증식의 억제를 사용하여 일부 화합물에 대한 세포독성의 추정치를 개선하고, 실험실에서 사용되는 표준 절차에 따라 수행하였다. 세포를 저밀도로 플레이트 내로 표준 배양 배지를 사용하여 시딩하였다. 24시간 후, 배지를 흡인하고, 성장 배지 중의 다양한 화합물 용액을 제조하였다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 트립신으로 제거하고, 카운팅하였다. 세포 증식을 50% 감소시킨 화합물 농도를 실험 데이터로부터 보간하였다.
림프구에서의 세포독성 검정: 림프구를 사용한 모든 검정에서의 세포 생존력을 발광 세포 생존력 검정으로 평가하였다. 간략하게, 검정 플레이트를 주위 온도에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 발광 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 혼합하여 세포를 용해시켰다. 그 후, 플레이트를 주위 온도에서 인큐베이션하고, 발광을 광도계로 정량화하였다. 표준 방법을 사용하여 세포의 증식을 50% 억제한 약물 농도 (CC50)를 계산하였다.
마우스 노로바이러스 (MNV) 검정: RAW 세포를 37℃에서 5% CO2로 세포 배양 배지에서 인큐베이션하였다. 이 검정에 사용된 마우스 노로바이러스 단리체는 야생 마우스로부터 단리하였다.
DMEM 중 시험 화합물의 연속 희석액을 조직 배양-처리된 플레이트에 첨가하였다. 세포 현탁액을 플레이트 중의 화합물 희석액에 첨가하고, 37℃에서 5% CO2로 2일 동안 인큐베이션하였다. 각각의 검정 플레이트는 비감염된 세포 대조군 및 비처리된 바이러스 대조군 웰을 포함하였다. 인큐베이션 2일 후, 수성 MTS 시약을 제조자에 의해 지시된 바와 같이 각각의 웰에서 첨가하고, 비처리된-세포 대조군이 1.1 내지 1.8의 490 nm 흡광도를 전개할 때까지 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종 흡광도 판독물을 판독하고, 소프트웨어를 사용하여, MNV-감염된 RAW 세포를 비감염된 세포 대조군에 비해 50% 보호한 농도 (EC50)를 계산하였다.
인간 노로바이러스 검정: 인간 노로바이러스 (NoV)에 대한 항바이러스 활성을 안정하게-발현하는 인간 노로바이러스 레플리콘 세포주를 사용하여 3-일 검정에서 평가하고, 하위-융합성 배양물로서 유지하였다. 일부 실시양태에서, 4개의 용량 (10-배 또는 3-배 단계)을 삼중으로 사용할 수 있다. 항바이러스 활성을 세포내 NoV RNA (각각의 배양 샘플에서 세포 β-액틴 RNA의 수준에 대해 정규화됨)의 블롯 혼성화 분석에 의해 결정하였다. 세포독성을 평행 플레이트에서 유지된 배양물 중에서의 뉴트랄 레드 염료 흡수에 의해 평가하였다 (Korba and Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55).
EC50, 및 CC50 값을 모든 처리된 배양물로부터 조합된 데이터를 사용하여 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다 (Korba & Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55; Okuse, et al., 2005, Antivir. Res. 65:23). EC50 및 EC90 값에 대한 표준 편차를 회귀 분석에 의해 생성된 표준 오차로부터 계산하였다. EC50 및 EC90은 각각 세포내 NoV RNA의 2-배, 또는 10-배 감소 (비처리된 배양물 중의 평균 수준에 비해)가 관찰되는 약물 농도이다. CC50은 뉴트랄 레드 염료 흡수의 2-배 더 낮은 수준 (비처리된 배양물 중의 평균 수준에 비해)이 관찰되는 약물 농도이다. 민감성 지수 (S.I.)는 CC50/EC50으로서 계산된다. 재조합 인간 인터페론 2b (피비엘 래보러토리즈, 인크. (PBL laboratories, Inc.))를 검정 대조군으로서 사용한다.
VERO 세포에서의 BKV EC 50 : 조직 배양 플레이트를 2% 하이클론 표준 소 태아 혈청 (Hyclone Standard Fetal Bovine Serum) 및 1% 하이클론 페니실린 (Penicillin) 및 스트렙토마이신 (Streptomycin)을 함유하는 DMEM 중에서 Vero 세포로 시딩하였다. 세포를 BKV로 접종하였다. 시험 화합물의 연속 희석액을 세포에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 5% CO2에서 10일 동안 인큐베이션하였다. 10-일 인큐베이션 후, 상청액을 용해 완충제와 혼합하였다. 각각의 플레이트를 인큐베이션하였다. 상청액 BKV DNA를 전방향 및 역방향 BKV PCR 프라이머, 및 FAM-표지된 프로브를 사용하여 정량적 폴리머라제 연쇄 반응 (qPCR)에 의해 측정하였다. 바이러스 카피 수의 절대 정량을 증폭된 단편에 상동성인 서열을 함유하는 BKV DNA 앰플리콘의 희석액으로 표준 곡선을 사용하여 수행하였다.
HSV-1, HSV-2, VZV 및 HCMV에 대한 플라크-감소 검정: 세포의 단층을 6-웰 플레이트에서 제조하고, 세포가 융합도에 도달하는 것을 허용하도록 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 웰로부터 흡인하고, 바이러스를 3개의 웰의 각각에 첨가하여 각각의 웰에서 20-30개의 플라크를 수득하였다. 바이러스를 세포에 1시간 동안 흡착시키고, 플레이트를 15분마다 부드럽게 흔들어 배지를 재분배시켰다. 화합물을 2% FBS, L-글루타민, 페니실린, 및 겐타마이신으로 보충된 얼 염을 갖는 MEM으로 이루어진 유지 세포 배양 배지에서 희석하였다. 용액을 이중 웰에 첨가하고, 플레이트를 사용되는 바이러스에 따라 다양한 시간 동안 인큐베이션하였다. HSV-1 균주 F로의 플라크-감소 검정을 Vero 세포를 플레이팅 1일 후에 감염시킨 것을 제외하고는 유사한 방식으로 수행하였다. HSV-1 및 -2에 대해, 단층을 20% 메탄올 중 1% 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 비결합된 염료를 dH20로 세척함으로써 제거하였다. HCMV 및 VZV로의 검정을 위해, 세포 단층을 1% 뉴트랄 레드 용액으로 4시간 동안 염색한 후, 염색을 흡인하고, 세포를 PBS로 세척하였다. 모든 검정에 대해, 플라크를 입체현미경을 사용하여 나열하고, 플라크 형성을 50% 감소시킨 화합물의 농도 (EC50)를 실험 데이터로부터 보간하였다.
MCMV에 대한 플라크-감소 검정: 마우스 배아 섬유모세포 세포를 HFF 세포에 대해 상기 개요된 것과 유사한 절차를 사용하여 마우스 배아로부터 제조하고, 상기 기재된 바와 같이 조직 배양 배지에 현탁시키고, 플레이트 내로 시딩하고, 인큐베이션하였다. 배지를 흡인하고, 세포 단층을 MCMV로 감염시켰다. 그 후, 감염된 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 배지가 전체 단층을 커버하는 것을 보장하기 위해 플레이트를 가끔씩 흔들었다. 화합물을 상기 기재된 조직 유지 세포 배양 배지에서 연속적으로 희석하고, 용액을 감염된 단층에 첨가하였다. 감염된 단층을 7일 동안 인큐베이션한 후, 상기 기재된 바와 같이 뉴트랄 레드 용액으로 염색하였다. 플라크를 나열하고, EC50 값을 표준 방법에 의해 실험 데이터로부터 보간하였다.
EBV 및 HHV-6B에 대한 DNA 정량 검정: EBV에 대한 검정을 표준 방법에 의해 염소 항-인간 IgG 항체로 용해성 감염을 겪도록 유도된 Akata 세포에서 수행하였다. 실험 화합물을 플레이트에서 희석하였다. Akata 세포를 플레이트에 첨가하고, 인큐베이션하였다. HHV-6에 대해, 화합물을 연속적으로 희석한 후, 비감염된 HSB-2 또는 Molt-3 세포를 각각의 웰에 첨가하였다. HHV-6A 감염된 HSB-2 세포, 또는 HHV-6B 감염된 Molt-3 세포를 첨가함으로써 감염을 개시하고, 37℃에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 모든 검정에 대해, 변성 완충제를 각각의 웰에 첨가하여 DNA를 변성시키고, 분취액을 나일론 막을 통해 흡인하였다. 그 후, 막을 건조시킨 후, DIG에서 평형화시켰다. 특이적 디곡시게닌 (DIG)-표지된 프로브를 각각의 바이러스에 대해 제조자의 프로토콜에 따라 제조하였다. 특이적으로 결합된 DIG 프로브의 검출을 항-DIG 항체로 제조자의 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 사진 필름의 화상을 캡쳐하고, 정량화하고, 바이러스 DNA의 축적을 50% 감소시키기에 충분한 화합물 농도 (EC50)를 실험 데이터로부터 보간하였다.
HHV-8에 대한 DNA 정량 검정: 시험 화합물을 이중 웰에서 희석하였다. BCBL-1 세포를 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트의 첨가에 의해 용해성 감염을 겪도록 유도하고, 세포를 플레이트 중의 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 가습된 CO2 인큐베이터에서 7일 동안 인큐베이션한 후, 총 DNA를 제조하였다. 바이러스 DNA를 실시간 PCR에 의해 정량화하였다. 게놈 카피 수를 50% 감소시키기에 충분한 화합물 농도를 실험 데이터로부터 계산하였다.
Flu에 대한 세포-기반 검정: 용량-반응 곡선을 위해, 개별적 약물을 96-웰 마이크로플레이트 중의 MDCK 세포에 첨가하였다. 감염된 세포 (바이러스 대조군 및 비감염된 세포 (세포 대조군)의 비처리된 웰은 각각의 시험 플레이트 상에 포함되었다. 감염후 3일에, 바이러스 대조군 웰은 100% 세포병리를 나타내었다. 각각의 웰에서의 바이러스 세포병리의 정도를 검사에 의해 및 뉴트랄 레드 (NR)로의 염색에 의해 현미경적으로 결정하였다. 간략하게, 세포를 MEM에서 희석된 NR로 염색하여 세포 생존력을 결정하였다. 2시간 후, 플레이트를 생존성 세포 내로의 NR 흡수의 정량화를 위해 프로세싱하였다. 세포에 의해 취해진 NR의 양을 분광광도법적으로 결정하였다.
BKV 및 JCV에 대한 qPCR 검정: BK 바이러스에 대한 1차 검정을 HFF 세포의 단층을 함유하는 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 화합물 희석액을, 후속적으로 BK 바이러스의 가드너 (Gardner) 균주로 감염된 세포를 함유하는 플레이트에서 제조하였다. 7일 인큐베이션 후, 총 DNA를 정제 키트로 제조하고, 게놈 카피 수를 실시간 PCR에 의해 정량화하였다. 이 검정에서 양성인 화합물을 감염 후 1시간에 첨가된 화합물을 갖는 96-웰 플레이트에서 유사한 검정에서 확인하여, 흡착 및 침투를 포함한 복제의 초기 단계를 억제하는 화합물을 확인하였다. 게놈 카피 수를 상기 기재된 방법에 의해 결정하였다.
JC 바이러스에 대한 화합물의 1차 평가를 또한 BK 바이러스 1차 검정에 대한 것들과 유사한 방법에 의해 수행하였다. JCV에 대한 2차 검정을 BK 바이러스에 대한 것들과 유사한 방법에 의해 COS7 세포에서 수행하여 바이러스의 흡착 또는 침투를 억제한 화합물을 확인하였다.
C형 간염 바이러스 검정: 루시페라제 리포터 (레플리콘 (Replicon))/시토톡스 (CytoTox)-1 (독성). 화합물을 HCV 1차 검정에서 루시페라제 (Luc) 리포터 유전자 종점을 사용하여 항-HCV 활성에 대해 스크리닝하였다. Luc 리포터를, 그의 활성이 HCV RNA 수준에 정비례하기 때문에, HCV 복제의 간접적 측정으로서 사용하였다. 세포독성의 평가를 병렬적으로 수행한다. 약물 스톡을 달리 특정되지 않는다면 DMSO에서 제조하였고, 조직 배양 배지로 바람직한 고-시험 농도로 희석하였다. 각각의 검정에 대해, 화합물을 그 후 필요에 따라 조직 배양 배지에서 추가로 희석하였다. 인큐베이션 후, 세포를 프로세싱하여, 적용가능한 경우에 EC50 및 EC90 (레플리콘 복제를 각각 50% 및 90% 감소시키는 화합물 농도)을 유도하였다. CC50 (세포 생존력을 50% 감소시키는 농도) 및 SI50 (CC50/EC50) 값을 결정하고, 보고하였다. 항-HCV 활성을 레플리콘 (유전자형 1b 또는 2a) 또는 판독으로서 HCVcc 바이러스-유래된 Luc 활성으로 평가한 반면; 세포 수를 감소시키는 약물의 세포독성 농도를 시토톡스-1 세포 증식 검정에 의해 제조자의 프로토콜에 따라 평가하였다. 재조합 인터페론 알파를 검정 성능을 입증하기 위한 양성 대조군 약물로서 사용하였다.
인플루엔자 바이러스, RSV, 및 SARS CoV에 대한 검정은 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo)를 사용한 세포변성 효과/독성-기반 검정이었다. 항바이러스 세포보호 검정은 특정 세포 유형에서 지정된 용량-반응 농도에서 화합물의 효과를 조사하여, 바이러스-유도된 세포변성 효과를 방지하는데 있어서의 화합물의 효능을 시험한다. 리바비린 (Ribavirin)은 인플루엔자 및 RSV에 대한 양성 대조군 약물로서 포함된 반면, 칼파인 IV 억제제는 SARS 항바이러스 검정에 사용되었다. 세포의 하위융합성 배양물을 세포 생존력 (세포독성) 및 항바이러스 활성 (CPE)의 분석을 위해 96-웰 플레이트 내로 플레이팅하였다. 표준 검정을 위해, 약물을 24시간 후에 세포에 첨가하였다. CPE 웰은 또한 역가화된 바이러스의 100 조직 배양 감염 용량 (100 TCID50)을 받았다. 72시간 후, 세포 생존력을 결정하였다.
바이러스-유도된 CPE의 측정은 대사적 활성 세포의 지표인 ATP의 정량에 기초하였다. CPE 검정은 시판되는 발광 세포 생존력 키트 (Luminescent Cell Viability Kit)를 채용하였으며, 배양물에서 세포독성 및 세포 증식을 결정하기 위한 신뢰성 있는 방법이었다. 절차는 단일 시약을 배지 중의 이전에 배양된 하위융합성 세포에 직접적으로 첨가하는 것을 포함하였다. 이는 세포 용해, 및 존재하는 ATP의 양 (생존력에 대한 바이오마커임)에 비례하는 생체발광 신호의 생성 (세포 유형에 따라 5시간 초과의 반감기)을 유도하였다.
뎅기 (Dengue) (DENV), 서부 나일강 바이러스 (WNV), 황열병 바이러스 (YFV), 리프트 밸리 열 바이러스 (RVFV), 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (VEEV)에 대한 검정: 1차 세포변성 효과 (CPE) 감소 검정. 4-농도 CPE 억제 검정을 수행하였다. 마이크로플레이트 중의 융합성 또는 거의-융합성 세포 배양 단층을 제조하였다. 세포를 각각의 세포주에 대해 요구되는 바와 같이 FBS로 보충된 MEM 또는 DMEM에서 유지하였다. 항바이러스 검정을 위해, FBS가 2% 이하로 감소되고, 겐타미신으로 보충된 것을 제외하고는 동일한 배지를 사용한다. 시험 화합물을 여러가지 농도에서 제조하였다. 바이러스 대조군 및 세포 대조군 웰은 모든 마이크로플레이트 상에 있었다. 병렬적으로, 공지된 활성 약물을 시험 화합물에 대해 적용된 것과 동일한 방법을 사용하여 양성 대조군 약물로서 시험하였다. 양성 대조군을 각각의 시험 실행으로 시험하였다. 검정을 먼저 성장 배지를 세포의 96-웰 플레이트로부터 제거함으로써 설정하였다. 그 후, 시험 화합물을 웰에 적용하였다. 바이러스를 바이러스 감염에 대해 지정된 웰에 정치시켰다. 바이러스가 없는 배지를 독성 대조군 웰 및 세포 대조군 웰에 정치시켰다. 바이러스 대조군 웰을 바이러스로 유사하게 처리하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 최대 CPE가 바이러스 대조군 웰에서 관찰될 때까지 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 뉴트랄 레드로 대략 2시간 동안 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 염색하였다. 뉴트랄 레드 배지를 완전 흡인에 의해 제거하였으며, 세포를 포스페이트 완충 용액 (PBS)으로 세정하여 잔류의 염료를 제거할 수 있다. PBS를 완전히 제거하고, 혼입된 뉴트랄 레드를 완충제로 용리시켰다. 각각의 웰 중의 염료 함량을 분광광도계를 사용하여 정량화한다. 웰의 각각의 세트 중의 염료 함량을 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Excel) 컴퓨터-기반 스프레드쉬트를 사용하여 비처리된 대조군 웰에 존재하는 염료의 백분율로 전환시켰다. 그 후, 50% 유효 (EC50) 농도 및 50% 세포독성 (CC50) 농도를 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. CC50을 EC50으로 나눈 몫이 민감성 지수 (SI) 값이다.
아데노바이러스 (AdV), 홍역 (MEV), 폴리오바이러스 (POV) 및 엔테로바이러스 (ENTV)에 대한 검정: 1차 스크린은 세포변성 효과 (CPE) 감소 검정이었다. 간략하게, 세포의 배양물을 시험 화합물의 존재 하에서 바이러스로 감염시키고, 4-7일 동안 (특정 바이러스/세포에 따라) 인큐베이션하였다. 각각의 바이러스를 대조군 웰이 바이러스 복제로 인해 세포 생존력의 대략 95% 소실을 나타내도록 예비-역가화하였다. 따라서, 항바이러스 효과, 또는 세포보호는 화합물이 바이러스 복제를 방지할 경우에 관찰되었다. 각각의 검정 플레이트는 세포 대조군 웰 (세포 단독), 바이러스 대조군 웰 (세포 플러스 바이러스), 화합물 독성 대조군 웰 (세포 플러스 화합물 단독), 화합물 비색 대조군 웰 (화합물 단독, 세포 또는 바이러스 없음), 뿐만 아니라 실험 웰 (화합물 플러스 세포 플러스 바이러스)을 함유하였다. 세포보호 및 화합물 세포독성을 MTS 염료 감소에 의해 평가하였다. 바이러스 CPE의 퍼센트 감소 (항바이러스 활성) 및 퍼센트 세포 생존력 (세포독성)을 결정하고, 보고하였다.
박시니아 바이러스 (VACV)에 대한 검정: 1차 검정은 세포변성 효과 (CPE) 감소 검정이었다. 저 계대 HFF 세포를 트립신화하고, 카운팅하고, 조직 배양 플레이트 내로 시딩하였다. 그 후, 세포를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고, 2% FBS를 함유하는 MEM을 제1 행을 제외하고 모두에 첨가하였다. 제1 행에서, 실험 약물 (예를 들어, 화합물 1)을 함유하는 배지를 삼중 웰에서 첨가하였다. 배지 단독을 세포 및 바이러스 대조군 웰 둘 다에 첨가하였다. 그 후, 웰의 제1 행 중의 약물을 나머지 웰 전반에 걸쳐 1:5로 연속적으로 희석하였다. 그 후, 플레이트를 60분 동안 인큐베이션하고, 바이러스 현탁액을 MEM을 받은 세포 대조군 웰을 제외하고 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 배지를 흡인하고, 세포를 포르말린 중 크리스탈 바이올렛으로 4시간 동안 염색하였다. 그 후, 염색을 제거하고, 플레이트를 모든 과량의 염색이 제거될 때까지 세정하였다. 플레이트를 24시간 동안 건조시키고, 각각의 행 중의 CPE의 양을 결정하였다. EC50 및 CC50 값을, 약물 처리된 및 비처리된 세포를 컴퓨터 프로그램을 사용하여 비교함으로써 결정하였다.
하기 실시예 1에 제시된 바와 같이, 화합물 1은 시험관내에서 마우스 노로바이러스에 대해 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 마우스 노로바이러스에 대해 약 2.1의 EC50 값 및 약 114의 CC50 값을 갖는다. 추가적으로, 화합물 1은 다수의 DNA 및 RNA 바이러스에 대해 활성을 갖는다.
하기 실시예 2에 제시된 바와 같이, 화합물 1은 생체내에서 마우스 노로바이러스에 대해 활성을 갖는다. 실시예 2에 제시된 바와 같이, 화합물 1은 뮤린 노로바이러스로 감염된 마우스에서 바이러스 로드를 용량-의존적 방식으로 감소시킬 수 있었다. 결과는 도 1a 및 도 1b에 주어지며, 이는 각각 연구 1에서의 마우스의 분변 및 조직에서의 바이러스 역가의 감소를 제시한다. 추가적으로, 도 2a 및 2b는 각각 연구 2에서의 마우스의 분변 및 조직에서의 바이러스 역가의 감소를 제시한다. 도 3a 및 3b는 각각 연구 1에서의 마우스의 조직 및 분변에서의 바이러스 역가의 감소를 제시한다. 결과는 선형 스케일로 제시된다. 마우스는 연구 1에서의 화합물 1의 30/mg/kg/일, 또는 100 mg/kg/일, 또는 300 mg/kg/일로 처리되었다. 마우스는 연구 2에서의 화합물 1의 150/mg/kg/일, 또는 300 mg/kg/일로 처리되었다.
실시예 3은 화합물 1이 시험관내에서 노로바이러스 폴리머라제를 억제할 수 있음을 입증한다. 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 화합물 1은 노로바이러스 폴리머라제를 억제함으로써 노로바이러스에 대해 보호하고, 이를 치료할 수 있음이 제안되어 있다.
실시예 4에 제시된 바와 같이, 화합물 1은 시험관내에서 트리포스페이트로 전환된다. 제시된 바와 같이, 세포를 화합물 1로 인큐베이션한 경우, 상응하는 트리포스페이트 (즉, 화합물 1-TP)가 생성되었다. 화합물 1-TP의 수준은 인큐베이션 기간 후 화합물 1보다 12 내지 23-배 더 높았다.
하기 실시예 5는 화합물 1이 화합물 2보다, 또는 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트보다 마우스 노로바이러스를 억제하는데 있어서 더 효과적임을 입증한다. 대조군으로서 DMSO와의 비교가 참조를 위해 주어진다. 실험은 이중으로 수행되었으며, 결과는 도 4 (제1 사본) 및 도 5 (제2 사본)에 제시된다. 도 6은 실험의 제1 및 제2 사본의 결과의 오버레이를 제시한다. 도 4, 5 및 6에 제시된 바와 같이, "A"는 DMSO이고, "B"는 화합물 2이고, "C"는 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트 (2'CmeC TP)이고, "D"는 화합물 1이다. 도 4 내지 6은 단지 DMSO 또는 2'CmeC TP만으로 처리된 경우에 바이러스 역가가 거의 두 자릿수 증가하였음을 입증한다. 그러나, 바이러스 역가는 화합물 1의 존재 하에서는 한 자릿수 미만 증가하였다.
실시예 6은 화합물 1 및 화학식 II의 다른 화합물 (표 7) 및 그의 유사체와의 비교를 제시한다. 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 화학식 I의 구조와 심지어 약간 상이한 화합물이라도 시험관내에서 실질적으로 감소된 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물 7은 아릴 아민 대신 히드록시 기를 갖고, >38 μM의 EC50 값을 가지며; 화합물 35는 아릴 아민 기가 결여된 화합물 1의 유사체를 제시하고, >100 μM의 EC50 값을 갖는다. 추가적으로, 화합물 11은 아릴 아미드 대신 시아노 기를 갖고, >121 μM의 EC50 값을 갖는다. 유사하게, 화합물 36 및 37은 메틸-치환된 아민을 제시하고, >100 μM의 EC50 값을 갖는다. 추가의 비교는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
도 7a는 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
Figure 112018022378555-pct00090
이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 피크 번호 2는 벤조산으로서 확인되었다.
도 7b는 실온에서 3시간 슬러리화한 후의 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
Figure 112018022378555-pct00091
도 7c는 50℃에서 3시간 슬러리화한 후의 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
Figure 112018022378555-pct00092
도 7d는 약 실온에서 24시간 슬러리화한 후의 화합물 1의 HPLC 플롯을 제시한다.
Figure 112018022378555-pct00093
도 8a는 약 -2 내지 약 14 ppm의 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 8b는 약 2 내지 약 9 ppm의 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 제시한다.
도 8c는 약 0 내지 약 9 ppm의 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼을 제시한다.
실시예
일반적 절차
HPLC 플롯을 조르박스 이클립스 플러스 C18 컬럼 (4.6 x 50 mm x 1.8 μm) 상에 기록하였다. 제1 이동상은 97.5% 물 : 2.5% 아세토니트릴 : 0.05% 트리플루오로아세트산이었다. 제2 이동상은 97.5% 아세토니트릴 : 2.5% 물 : 0.05% 트리플루오로아세트산이었다.
1H NMR은 달리 특정되지 않는다면 500 MHz에서 기록하였다.
실시예 1 - 항바이러스 및 세포독성 검정
세포 배양 및 바이러스 균주: 인간 포피 섬유모세포 (HFF) 세포를 그의 IRB로부터의 승인을 갖는 버밍험의 유니버시티 오브 알라바마 (University of Alabama) 조직 조달 기관으로부터 얻은 인간 포피 조직으로부터 제조하였다. 조직을 4℃에서 4시간 동안 10% 소 태아 혈청 (FBS) (하이클론, 인크. (Hyclone, Inc.), 미국 유타주 로간), 및 표준 농도의 L-글루타민, 펀지존, 및 반코마이신으로 보충된 얼 염을 갖는 최소 필수 배지 (MEM)로 이루어진 세포 배양 배지에서 인큐베이션하였다. 그 후, 조직을 포스페이트 완충 염수 (PBS)에 정치시키고, 분쇄하고, 세정하여 적혈구를 제거하고, 트립신/EDTA 용액에 재현탁시켰다. 조직 현탁액을 37℃에서 인큐베이션하고, 부드럽게 교반하여 세포를 분산시킨 후, 이를 원심분리에 의해 수집하였다. 세포를 4 mL 배지에 재현탁시키고, 25 cm2 조직 배양 플라스크에 정치시키고, 37℃에서 가습된 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 신선한 배지로 대체하고, 세포 성장을 융합성 세포 단층이 형성될 때까지 매일 모니터링하였다. 그 후, HFF 세포를 10% FBS, L-글루타민, 페니실린, 및 겐타마이신으로 보충된 얼 염을 갖는 MEM의 표준 성장 배지에서 연속 계대를 통해 확대시켰다. 세포를 통상적으로 계대하고, 계대 10에서 또는 그 미만에서 검정에 사용하였다.
EBV로 잠복적으로 감염된 Akata 세포는 존 식스베이 (John Sixbey) (루이지애나 스테이트 유니버시티 (Louisiana State University), 미국 로스앤젤레스주 배턴 루지)로부터 얻었다. HHV-6A의 GS 균주는 NIH AIDS 연구 및 참고 시약 프로그램 (NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)을 통해 얻었다. HSB-2 세포 및 BCBL-1 세포는 NIH AIDS 연구 및 참고 시약 프로그램, AIDS 과, NIAID, NIH를 통해 얻었다. Molt-3 세포는 미국 조지아주 아틀란타에 소재하는 질환 제어 및 예방 센터 (Centers for Disease Control and Prevention)의 스코트 슈미트 (Scott Schmid)로부터 얻었다. 모든 림프구 배양물은 통상적으로 10% FBS, L-글루타민 및 항생제를 갖는 RPMI 1640 (미디어테크, 인크. (Mediatech, Inc.), 미국 버지니아주 헌던)에서 유지하고, 1주 2회 계대하였다. Vero 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection) (ATCC, 미국 버지니아주 마나사스)으로부터 얻고, 10% FBS, L-글루타민, 페니실린, 및 스트렙토마이신으로 보충된 얼 염을 갖는 MEM의 표준 성장 배지에서 유지하였다.
인플루엔자 바이러스: 인플루엔자 A/뉴 칼레도니아/20/99 (H1N1) 및 A/시드니/05/97 (H3N2) 바이러스는 질환 제어 및 예방 센터 (미국 조지아주 아틀란타)에 의해 제공되었다. 바이러스를 마딘-다비 (Madin-Darby) 개 신장 (MDCK) 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 미국 버지니아주 마나사스)에서 계대하여 작업 스톡을 생성하고, 이를 항바이러스 검정에 사용하였다.
HSV-1의 E-377 및 DM2.1 균주 뿐만 아니라 HSV-2의 MS 및 13078 균주를 사용하였다. HSV-1 균주 F는 ATCC로부터 얻었다. HCMV 균주, AD169 및 멀린 (Merlin)은 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 미국 버지니아주 마나사스)으로부터 얻고, C8805/37-1-1 및 759RD100은 카렌 바이런 (Karen Biron)의 증정품이었다. VZV, 균주 엘렌 (Ellen)은 ATCC로부터 얻었다. HHV-6B의 Z29 균주는 미국 조지아주 아틀란타에 소재하는 질환 제어 및 예방 센터의 스코트 슈미트의 증정품이었다. HHV-8은 NIH AIDS 연구 및 참조 시약 프로그램을 통해 잠복적으로 감염된 BCBL-1 세포로서 얻었다.
항바이러스 검정: 화합물의 항바이러스 활성을 평가한 각각의 실험은 각각의 검정의 성능을 보장하기 위해 양성 및 음성 대조군 화합물 둘 다를 포함하였다. 세포독성의 공동 평가를 등가의 수준의 화합물 노출에서 가능한 경우에 수행하였다. 방법은 시험관내에서 바이러스 복제의 50% 감소를 생성하는 유효 농도 (EC50), 세포 생존력의 50% 감소를 생성하는 농도 (CC50), 및 민감성 지수 (SI, CC50을 EC50으로 나눈 것으로서 계산됨)에 대한 표로 작성된 데이터 후에 제시된다. 충분한 물질이 이용가능한 경우, 각각의 화합물 평가에 대해 다중 검정을 수행하여 통계적 데이터를 얻었다.
세포독성 검정: 모든 항바이러스 검정은 각각의 바이러스에 대해 사용된 동일한 세포, 동일한 세포 수, 동일한 약물 농도, 및 동일한 약물 노출을 제공하는 동일한 인큐베이션 시간을 갖는 평행 세포독성 검정을 포함하였다. 모든 화합물의 세포독성을 직접적으로 비교할 수 있음을 보장하기 위해, 모든 화합물에 대한 표준 뉴트랄 레드 흡수 세포독성 검정을 융합성 HFF 세포에서 7일 인큐베이션 기간으로 수행하였다.
뉴트랄 레드-흡수 세포독성 검정: 각각의 화합물을 표준 세포독성 검정에서 표준 방법에 의해 평가하였다. 간략하게, HFF 세포를 표준 조직 배양 배지 중에서 2.5 x 104 세포/웰로 96-웰 조직 배양 플레이트 내로 시딩하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 배지를 유지 세포 배양 배지로 대체하고, 화합물을 제1 행에 첨가한 후, 5-배 연속 희석을 그 후 사용하여 300 μM의 최댓값을 갖는 일련의 화합물 농도를 생성하였다. 검정 플레이트를 7일 동안 인큐베이션하고, PBS 중 0.66 mg/mL 뉴트랄 레드 용액 100 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 염색을 제거하고, 플레이트를 PBS로 세정하고, 생존성 세포에 의해 내재화된 염료를 50% 에탄올 및 1% 빙초산으로 보충된 PBS에 가용화시켰다. 그 후, 광학 밀도를 550 nm에서 결정하고, CC50 값을 실험 데이터로부터 보간하였다.
HFF 세포에서의 모든 플라크-감소 검정에 대해, 뉴트랄 레드 세포독성 검정을 항바이러스 검정에 사용된 것과 동일한 화합물 농도를 받은 비감염된 HFF 세포를 함유하는 6-웰 플레이트의 평행 세트 상에서 수행하였다. 세포독성 플레이트를 각각의 항바이러스 검정과 동일한 날에 인큐베이터로부터 제거하고, 세포 단층을 PBS 중 0.165 mg/mL의 농도의 뉴트랄 레드 용액 2 mL로 6시간 동안 염색하였다. 그 후, 염료를 제거하고, 잔류의 염료를 PBS로 세포로부터 세정하고, 세포 단층을 독성의 임의의 징후에 대해 육안으로 검사하였다. Vero 세포로의 세포독성 검정을 1 μM 내지 1 mM 범위의 약물 농도로 수행하였다. 세포 생존력을, 셀타이터 96® 애큐어스 원 솔루션 세포 증식 검정 (Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay) (프로메가 (Promega))을 제조자의 지시서에 따라 사용하여 결정하였다.
세포 증식 검정: HFF 세포 증식의 억제를 사용하여 일부 화합물에 대한 세포독성의 추정치를 개선하고, 실험실에서 사용되는 표준 절차에 따라 수행하였다. 세포를 저밀도로 6-웰 플레이트 내로 2.5 x 104 세포/웰 및 표준 배양 배지를 사용하여 시딩하였다. 24시간 후, 배지를 흡인하고, 성장 배지 중의 다양한 화합물 용액을 300 μM에서 시작하여 제조하고, 이중 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 트립신으로 제거하고, 베크만 쿨터 카운터 (Beckman Coulter Counter) 상에서 카운팅하였다. 세포 증식을 50% 감소시킨 화합물 농도를 실험 데이터로부터 보간하였다.
림프구에서의 세포독성 검정: 림프구를 사용한 모든 검정에서 세포 생존력을 셀타이터-글로 발광 세포 생존력 검정 (프로메가)으로 평가하였다. 간략하게, 검정 플레이트를 주위 온도에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 셀타이터-글로 시약 50 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포를 용해시켰다. 그 후, 플레이트를 주위 온도에서 추가의 10분 동안 인큐베이션하고, 발광을 광도계 상에서 정량화하였다. 표준 방법을 사용하여 Akata, HSB-2, BCLB-1, 또는 Molt-3 세포의 증식을 50% 억제한 약물 농도 (CC50)를 계산하였다.
표 1: RAW 세포에서의 마우스 노로바이러스에 대한 화합물 1의 활성
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표 2: 다양한 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 화합물 1의 활성
Figure 112018022378555-pct00095
마우스 노로바이러스 (MNV) 검정: RAW 세포 (마우스 대식세포, ATCC TIV-71)는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC)으로부터 받았다. 세포를 37℃에서 5% CO2로 10% 소 태아 혈청 (FBS) (하이클론, 인크., 미국 유타주 로간), 100 U/mL 페니실린 및 100 ug/mL 스트렙토마이신 (하이클론), 1% MEM NEAA (지브코 (Gibco)), 1% 글루타맥스 (GlutaMAX) (지브코), 및 1% HEPES (하이클론)로 보충된 둘베코 (Dulbecco) 최소 필수 배지 (DMEM) (ATCC)로 이루어진 세포 배양 배지에서 인큐베이션하였다. 이 검정에 사용된 마우스 노로바이러스 단리체는 야생 마우스로부터 단리하였으며, 세포-배양을 조정하고, 플라크를 정제하고, 유전자 서열을 키메릭스, 인크. (Chimerix, Inc.)에 의해 확인하였다.
DMEM 중 시험 화합물의 연속 희석액 100 μL를 코스타 (Costar) 96-웰 조직 배양-처리된 플레이트에 첨가하였다. 50,000 RAW 세포/웰 및 MNV (MOI = 0.0005)를 함유하는 세포 현탁액 100 μL를 96-웰 플레이트 중의 화합물 희석액에 첨가하고, 37℃에서 5% CO2로 2일 동안 인큐베이션하였다. 각각의 검정 플레이트는 비감염된 세포 대조군 및 비처리된 바이러스 대조군 웰을 포함하였다. 2일의 인큐베이션 후, 비처리된 바이러스 대조군 웰은 100% CPE를 제시하였다. 2일의 인큐베이션 후, 셀 타이터 96® 수성 MTS 시약 (Aqueous MTS Reagent) (프로메가, G111) 40 μL를 제조자에 의해 지시된 바와 같이 각각의 웰에서 200 μL 배지에 첨가하고, 비처리된-세포 대조군이 1.1 내지 1.8의 490 nm 흡광도를 전개할 때까지 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종 흡광도 판독물은 바이오텍 시너지 (BioTek Synergy) 2를 사용하여 판독하고, 젠 (Gen) 5 소프트웨어 (바이오텍 인스트루먼츠, 인크. (BioTek Instruments, Inc.))를 사용하여, MNV-감염된 RAW 세포를 비감염된 세포 대조군에 비해 50% 보호한 농도 (EC50)를 계산하였다.
인간 노로바이러스 검정: 인간 노로바이러스 (NoV)에 대한 항바이러스 활성을, 96-웰 플레이트 상의 하위-융합성 배양물로서 유지된 안정하게-발현하는 인간 노로바이러스 레플리콘 세포주, HG23 (유전자군 I, 게놈 길이; 모 세포주, HuH7) (Chang, et al., 2006, Virol. 353:463)을 사용하여 3-일 검정에서 평가하였다. 전형적으로, 4개의 용량 (10-배 또는 3-배 단계)을 삼중으로 사용한다. 항바이러스 활성을 세포내 NoV RNA (각각의 배양 샘플에서 세포 β-액틴 RNA의 수준에 대해 정규화됨)의 블롯 혼성화 분석에 의해 결정하였다. 세포독성을 평행 플레이트에 유지된 배양물 중에서의 뉴트랄 레드 염료 흡수에 의해 평가하였다 (Korba and Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55).
EC50, 및 CC50 값을 모든 처리된 배양물로부터 조합된 데이터를 사용하여 선형 회귀 분석 (MS 엑셀®, 콰트로프로 (QuattroPro)®)에 의해 계산한다 (Korba & Gerin, 1992, Antivir. Res. 19:55; Okuse, et al., 2005, Antivir. Res. 65:23). EC50 및 EC90 값에 대한 표준 편차를 회귀 분석에 의해 생성된 표준 오차로부터 계산하였다. EC50 및 EC90은 각각 세포내 NoV RNA의 2-배, 또는 10-배 감소 (비처리된 배양물 중의 평균 수준에 비해)가 관찰된 약물 농도이다. CC50은 뉴트랄 레드 염료 흡수의 2-배 더 낮은 수준 (비처리된 배양물 중의 평균 수준에 비해)이 관찰되는 약물 농도이다. 민감성 지수 (S.I.)는 CC50/EC50으로서 계산되었다. 재조합 인간 인터페론 2b (피비엘 래보러토리즈, 인크.)를 검정 대조군으로서 사용한다.
VERO 세포에서의 BKV EC 50 : 코스타 96-웰 조직 배양 플레이트를 2% 하이클론 표준 소 태아 혈청 (FBS, Cat SH30088.03) 및 1% 하이클론 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 중에서 10,000 Vero 세포/웰로 시딩하였다. 외부 웰은 확장된 인큐베이션에 의해 생성되는 에지-효과를 최소화하기 위해 사용하지 않았다. 세포를 115 BKV DNA 카피/웰 (ATCC, 가드너 균주)로 접종하였다. 시험 화합물의 연속 희석액을 세포에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 5% CO2에서 10일 동안 인큐베이션하였다. 10-일 인큐베이션 후, 50 μL 상청액을 50 μL 2X 용해 완충제와 혼합하여, DEPC-처리된 물에 용해된 최종 농도 0.5 mg/mL 프로테아제 K, 50 mM KCl, 10 mM 트리스 (Tris)-Cl pH 8.0, 2.5 mM MgCl2, 0.45% IGEPAL, 및 0.45% 트윈 (Tween)-20을 제공하였다. 각각의 플레이트를 55℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액 BKV DNA를 전방향 및 역방향 BKV PCR 프라이머, 및 FAM-표지된 프로브를 사용하여 정량적 폴리머라제 연쇄 반응 (qPCR)에 의해 측정하였다. 바이러스 카피 수의 절대 정량을 증폭된 단편에 상동성인 서열을 함유하는 BKV DNA 앰플리콘의 희석액으로 표준 곡선을 사용하여 수행하였다. 하기 qPCR 증폭 조건을 사용하였다: 95℃에서 10분 동안 1 주기, 그 후 95℃에서 15초 동안 및 60℃에서 60초 동안 45 주기. qPCR 반응을 어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems) 7500 실시간 PCR 시스템을 사용하여 수행하였다. 젠 5 소프트웨어 (바이오텍 인스트루먼츠, 인크.)를 사용하여 BKV-감염된 Vero 세포의 바이러스 DNA 수준을 50% 억제한 농도 (EC50)를 계산하였다.
HSV-1, HSV-2, VZV 및 HCMV에 대한 플라크-감소 검정: HFF 세포의 단층을 6-웰 플레이트에서 제조하고, 세포가 융합도에 도달하게 하는 것을 허용하도록 37℃에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 웰로부터 흡인하고, 바이러스 0.2 mL를 3개의 웰의 각각에 첨가하여 각각의 웰에서 20 내지 30개의 플라크를 수득하였다. 바이러스를 세포에 1시간 동안 흡착시키고, 플레이트를 15분마다 부드럽게 흔들어 배지를 재분배시켰다. 화합물을 2% FBS, L-글루타민, 페니실린, 및 겐타마이신으로 보충된 얼 염을 갖는 MEM으로 이루어진 유지 세포 배양 배지에서 희석하였다. 300 μM 내지 0.1 μM의 범위의 용액을 이중 웰에 첨가하고, 플레이트를 사용되는 바이러스에 따라 다양한 시간 동안 인큐베이션하였다. HSV-1 균주 F로의 플라크-감소 검정을 Vero 세포를 플레이팅 1일 후에 감염시킨 것을 제외하고는 유사한 방식으로 수행하였다. 이 검정에서의 최종 FBS 농도는 5%였다. HSV-1 및 -2에 대해, 단층을 20% 메탄올 중 1% 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 비결합된 염료를 dH20로 세척함으로써 제거하였다. HCMV 및 VZV로의 검정을 위해, 세포 단층을 1% 뉴트랄 레드 용액으로 4시간 동안 염색한 후, 염색을 흡인하고, 세포를 PBS로 세척하였다. 모든 검정에 대해, 플라크를 입체현미경을 사용하여 나열하고, 플라크 형성을 50% 감소시킨 화합물의 농도 (EC50)를 실험 데이터로부터 보간하였다.
MCMV에 대한 플라크-감소 검정: 마우스 배아 섬유모세포 세포를 HFF 세포에 대해 상기 개요된 것과 유사한 절차를 사용하여 마우스 배아로부터 제조하고, 상기 기재된 바와 같이 조직 배양배지에 현탁시키고, 12 웰 플레이트 내로 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 흡인하고, 세포 단층을 MCMV의 스미스 (Smith) 균주로 삼중 웰의 각각에 0.2 mL의 최종 부피로 감염시켰다. 그 후, 감염된 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 배지가 전체 단층을 커버하는 것을 보장하기 위해 플레이트를 가끔씩 흔들었다. 화합물을 상기 기재된 조직 유지 세포 배양 배지에서 1:5로 연속적으로 희석하고, 용액을 감염된 단층에 첨가하였다. 감염된 단층을 7일 동안 인큐베이션한 후, 상기 기재된 바와 같이 1% 뉴트랄 레드 용액 2 mL로 염색하였다. 플라크를 나열하고, EC50 값을 표준 방법에 의해 실험 데이터로부터 보간하였다.
EBV 및 HHV-6B에 대한 DNA 정량 검정: EBV에 대한 검정을 표준 방법에 의해 염소 항-인간 IgG 항체 50 μg/mL로 용해성 감염을 겪도록 유도된 Akata 세포에서 수행하였다. 실험 화합물을 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 희석하여 20 내지 0.016 μM의 범위의 농도를 얻었다. Akata 세포를 플레이트에 웰당 4x104 세포의 농도로 첨가하고, 72시간 동안 인큐베이션하였다. HHV-6에 대해, 화합물을 96-웰 플레이트에서 연속적으로 희석한 후, 1 x 104 비감염된 HSB-2 또는 Molt-3 세포를 각각의 웰에 첨가하였다. HHV-6A 감염된 HSB-2 세포, 또는 HHV-6B 감염된 Molt-3 세포를 모든 10개의 비감염된 HSB-2 세포 또는 Molt-3 세포에 대해 각각 대략 1개의 감염된 세포의 비율로 첨가함으로써 감염을 개시하고, 37℃에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 모든 검정에 대해, 변성 완충제 (1.2M NaOH, 4.5M 80 NaCl) 100 μL를 각각의 웰에 첨가하여 DNA를 변성시키고, 50 μL 분취액을 이모빌론 (Immobilon) 나일론 막 (밀리포어 (Millipore), 미국 매사추세츠주 베드포드)을 통해 바이오도트 (Biodot) 장치 (바이오-라드 (Bio-Rad), 미국 캘리포니아주 허큘레스)를 사용하여 흡인하였다. 그 후, 막을 건조시킨 후, DIG 이지 (Easy) Hyb (로슈 다이아그노스틱스 (Roche Diagnostics), 미국 인디애나주 인디애나폴리스)에서 56℃에서 30분 동안 평형화시켰다. 특이적 디곡시게닌 (DIG)-표지된 프로브를 각각의 바이러스에 대해 제조자의 프로토콜 (로슈 다이아그노스틱스)에 따라 제조하였다. EBV에 대해, 프라이머 5'-CCC AGG AGT CCC AGT AGT CA-3' 및 5'-CAG TTC CTC GCC TTA GGT TG-3은 EBV 게놈 (AJ507799)에서 좌표 96802-97234에 상응하는 단편을 증폭시켰다. 특이적 HHV-6 DIG 표지된 프로브를 프라이머 5'-CCT TGA TCA TTC GAC CGT TT-3' 및 5'-TGG GAT TGG GAT TAG AGC TG-3'를 사용하여 제조하여 ORF2 (X83413에서 좌표 37820-38418)의 절편을 증폭시켰다. EBV DNA를 갖는 막을 56℃에서 밤새 혼성화한 후, 0.1% SDS를 갖는 0.2x SSC 및 0.1% SDS를 갖는 0.1x SSC로 동일한 온도에서 순차적으로 세척하였다. HHV-6A 및 HHV-6B 블롯에 대해, 프로브를 42℃에서 밤새 혼성화시키고, 블롯을 동일한 온도에서 0.1% SDS를 갖는 0.2x SSC 및 0.1% SDS를 갖는 0.1x SSC로 세정하였다. 특이적으로 결합된 DIG 프로브의 검출을 항-DIG 항체로 제조자의 프로토콜 (로슈 다이아그노스틱스)을 사용하여 수행하였다. 사진 필름의 화상을 캡쳐하고, 콴터티 원 (QuantityOne) 소프트웨어 (바이오-라드)로 정량화하고, 바이러스 DNA의 축적을 50% 감소시키기에 충분한 화합물 농도 (EC50)를 실험 데이터로부터 보간하였다.
HHV-8에 대한 DNA 정량 검정: 시험 화합물을 96-웰 플레이트의 이중 웰에서 20 μM의 최고 최종 농도로 희석하였다. BCBL-1 세포를 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨)를 100 ng/mL의 최종 농도로 첨가함으로써 용해성 감염을 겪도록 유도하고, 2x104 세포를 플레이트 중의 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 가습된 CO2 인큐베이터에서 7일 동안 인큐베이션한 후, 총 DNA를 위자드 (Wizard) SV 96 웰 정제 키트 (프로메가)로 제조하였다. 바이러스 DNA를 실시간 PCR에 의해 전방향 프라이머 5'-TTC CCC AGA TAC ACG ACA GAA TC-3', 역방향 프라이머 5'-CGG AGC GCA GGC TAC CT-3', 및 프로브 5'-(FAM) CCT ACG TGT TCG TCG AC (TAMRA)-3'를 사용하여 정량화하였다. 뉴클레오티드 14120-14182에 상응하는 DNA 서열을 함유하는 플라스미드 pMP218 (AF148805.2)을 사용하여 바이러스 DNA의 절대 정량화를 제공하였다. 게놈 카피 수를 50% 감소시키기에 충분한 화합물 농도를 실험 데이터로부터 계산하였다.
Flu에 대한 세포-기반 검정: 용량-반응 곡선을 위해, 개별적 약물을 96-웰 마이크로플레이트 중의 MDCK 세포 (8 x 104 세포/웰)에 사용된 각각의 농도에 대해 3개의 웰을 사용하여 첨가하였다. 화합물을 하기 농도로 첨가하였다: 오셀타미비르 카르복실레이트는 0, 0.000032, 0.0001, 0.00032, 0.001, 0.0032, 0.01, 0.032, 0.1, 1.0, 10.0 및 100 μg/mL로; 아만타딘 및 리바비린은 0, 0.001, 0.0032, 0.01, 0.032, 0.1, 0.32, 1, 3.2, 10, 32 및 100 μg/mL로. 감염된 세포 (바이러스 대조군) 및 비감염된 세포 (세포 대조군)의 비처리된 웰은 각각의 시험 플레이트 상에 포함되었다. 감염후 3일에, 바이러스 대조군 웰은 100% 세포병리를 나타내었다. 각각의 웰에서의 바이러스 세포병리의 정도를 검사에 의해 및 뉴트랄 레드 (NR)로의 염색에 의해 현미경적으로 결정하였다. 간략하게, 세포를 MEM에 희석된 0.011% NR로 염색하여 세포 생존력을 결정하였다. 2시간 후, 플레이트를 생존성 세포 내로의 NR 흡수의 정량화를 위해 프로세싱하였다. 세포에 의해 취해진 NR의 양을 분광광도법적으로 결정하였다.
BKV 및 JCV에 대한 qPCR 검정: BK 바이러스에 대한 1차 검정을 HFF 세포의 단층을 함유하는 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 화합물 희석액을, 후속적으로 BK 바이러스의 가드너 균주로 감염된 세포를 함유하는 플레이트에서 제조하였다. 7일 인큐베이션 후, 총 DNA를 위자드 SV 96 웰 정제 키트로 제조하고, 게놈 카피 수를 실시간 PCR에 의해 프라이머 5'- AGT GGA TGG GCA GCC TAT GTA-3', 5'- TCA TAT CTG GGT CCC CTG GA-3' 및 프로브 5'-6-FAM AGG TAG AAG AGG TTA GGG TGT TTG ATG GCA CAG TAMRA-3'를 사용하여 정량화하였다. 플라스미드 pMP526은 정량 목적을 위한 DNA 표준로서 기능하였다. 이 검정에서 양성인 화합물을 감염 후 1시간에 첨가된 화합물을 갖는 96-웰 플레이트에서 유사한 검정에서 확인하여, 흡착 및 침투를 포함한 복제의 초기 단계를 억제하는 화합물을 확인하였다. 게놈 카피 수를 상기 기재된 방법에 의해 결정하였다.
JC 바이러스에 대한 화합물의 1차 평가를, 293TT 세포에서 수행하고, 293TT 세포에서 JCV의 1-4개의 균주를 이용한 것을 제외하고는 BK 바이러스 1차 검정에 대한 것들과 유사한 방법에 의해 수행하였다. 바이러스 DNA를 프라이머 5'-CTG GTC ATG TGG ATG CTG TCA-3' 및 5'-GCC AGC AGG CTG TTG ATA CTG-3' 및 프로브 5'-6-FAM-CCC TTT GTT TGG CTG CT-TAMRA-3을 플라스미드 pMP508과 함께 사용하여 정량화하여 절대 정량화에 대한 표준 곡선을 제공하였다. JCV에 대한 2차 검정을 BK 바이러스에 대한 것들과 유사한 방법에 의해 COS7 세포에서 수행하여 바이러스의 흡착 또는 침투를 억제한 화합물을 확인하였다.
C형 간염 바이러스 검정: 루시페라제 리포터 (레플리콘)/시토톡스-1 (독성). 화합물을 HCV 1차 검정에서 루시페라제 (Luc) 리포터 유전자 종점을 사용하여 항-HCV 활성에 대해 스크리닝하였다. Luc 리포터를, 그의 활성이 HCV RNA 수준에 정비례하기 때문에, HCV 복제의 간접적 측정으로서 사용하였다. 세포독성의 평가는 병렬적으로 수행한다. 약물 스톡을 달리 특정되지 않는다면 DMSO에서 제조하였고, 조직 배양 배지로 바람직한 고-시험 농도로 희석한다. 각각의 검정에 대해, 화합물을 그 후 필요에 따라 조직 배양 배지에서 추가로 희석하였다. 인큐베이션 후, 세포를 프로세싱하여, 적용가능한 경우에 EC50 및 EC90 (레플리콘 복제를 각각 50% 및 90% 감소시키는 화합물 농도)을 유도하였다. CC50 (세포 생존력을 50% 감소시키는 농도) 및 SI50 (CC50/EC50) 값을 결정하고, 보고하였다. 항-HCV 활성을 레플리콘 (유전자형 1b 또는 2a) 또는 판독으로서 HCVcc 바이러스-유래된 Luc 활성으로 평가한 반면; 세포 수를 감소시키는 약물의 세포독성 농도를 시토톡스-1 세포 증식 검정 (프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨)에 의해 제조자의 프로토콜에 따라 평가하였다. 재조합 인터페론 알파를 검정 성능을 입증하기 위한 양성 대조군 약물로서 사용하였다.
인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 및 SARS CoV에 대한 검정: 사용된 주요 바이러스 및 세포는 MDCK 세포에서 인플루엔자 균주 A/캘리포니아/7/2009 (H1N1), Hep2 세포에서 호흡기 세포융합 바이러스 균주 A-2 및 VeroE6 세포에서 SARS CoV 균주 토론토-2였다.
인플루엔자 바이러스, RSV, 및 SARS CoV에 대한 검정은 셀타이터-글로를 사용한 세포변성 효과/독성-기반 검정이었다. 항바이러스 세포보호 검정은 특정 세포 유형에서 지정된 용량-반응 농도에서 화합물의 효과를 조사하여, 바이러스-유도된 세포변성 효과를 방지하는데 있어서의 화합물의 효능을 시험하였다. 리바비린은 인플루엔자 및 RSV에 대한 양성 대조군 약물로서 포함된 반면, 칼파인 IV 억제제는 SARS 항바이러스 검정에 사용되었다. 세포의 하위융합성 배양물을 세포 생존력 (세포독성) 및 항바이러스 활성 (CPE)의 분석을 위해 96-웰 플레이트 내로 플레이팅하였다. 표준 검정을 위해, 약물을 24시간 후에 세포에 첨가하였다. CPE 웰은 또한 역가화된 바이러스의 100 조직 배양 감염성 용량 (100 TCID50)을 받았다. 72시간 후, 세포 생존력을 결정하였다.
바이러스-유도된 CPE의 측정은 대사적 활성 세포의 지표인 ATP의 정량에 기초하였다. CPE 검정은 시판되는 셀타이터-글로™ 발광 세포 생존력 키트 (프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨)를 채용하였으며, 배양물에서 세포독성 및 세포 증식을 결정하기 위한 신뢰성 있는 방법이었다. 절차는 단일 시약 (셀타이터-글로™ 시약)을 배지 중의 이전에 배양된 하위융합성 세포에 직접적으로 첨가하는 것을 포함하였다. 이는 세포 용해, 및 존재하는 ATP의 양 (생존력에 대한 바이오마커임)에 비례하는 생체발광 신호의 생성 (세포 유형에 따라 5시간 초과의 반감기)을 유도하였다.
뎅기 (DENV), 서부 나일강 바이러스 (WNV), 황열병 바이러스 (YFV), 리프트 밸리 열 바이러스 (RVFV), 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (VEEV)에 대한 검정: 1차 세포변성 효과 (CPE) 감소 검정. 4-농도 CPE 억제 검정을 수행하였다. 96-웰 일회용 마이크로플레이트 중의 융합성 또는 거의-융합성 세포 배양 단층을 제조하였다. 세포를 각각의 세포주에 대해 요구되는 바와 같이 FBS로 보충된 MEM 또는 DMEM에서 유지하였다. 항바이러스 검정을 위해, FBS가 2% 이하로 감소되고, 50 μg/mL 겐타미신으로 보충된 것을 제외하고는 동일한 배지를 사용하였다. 시험 화합물을 4개의 log10 최종 농도, 통상적으로 0.1, 1.0, 10, 및 100 μg/mL 또는 μM에서 제조하였다. 바이러스 대조군 및 세포 대조군 웰은 모든 마이크로플레이트 상에 있었다. 병렬적으로, 공지된 활성 약물을 시험 화합물에 대해 적용된 것과 동일한 방법을 사용하여 양성 대조군 약물로서 시험한다. 양성 대조군을 각각의 시험 실행으로 시험하였다. 검정을 먼저 성장 배지를 세포의 96-웰 플레이트로부터 제거함으로써 설정하였다. 그 후, 시험 화합물을 0.1 mL 부피에서 웰에 2X 농도로 적용하였다. 통상적으로 0.1 mL 부피 중 <100 50% 세포 배양 감염성 용량 (CCID50) 의 바이러스를 바이러스 감염에 대해 지정된 웰에 정치시켰다. 바이러스가 없는 배지를 독성 대조군 웰 및 세포 대조군 웰에 정치시켰다. 바이러스 대조군 웰을 바이러스로 유사하게 처리하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 최대 CPE가 바이러스 대조군 웰에서 관찰될 때까지 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 0.011% 뉴트랄 레드로 대략 2시간 동안 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 염색하였다. 뉴트랄 레드 배지를 완전 흡인에 의해 제거하였으며, 세포를 포스페이트 완충 용액 (PBS)으로 1X 세정하여 잔류의 염료를 제거할 수 있다. PBS를 완전히 제거하고, 혼입된 뉴트랄 레드를 50% 소렌센 (Sorensen) 시트레이트 완충제/50% 에탄올 (pH 4.2)로 적어도 30분 동안 용리시켰다. 뉴트랄 레드 염료는 살아있는 세포 내로 침투하며, 따라서, 적색이 보다 강할 수록, 웰에 존재하는 생존성 세포의 수가 보다 많다. 각각의 웰 중의 염료 함량을 96-웰 분광광도계를 사용하여 540-nm 파장에서 정량화하였다. 웰의 각각의 세트 중의 염료 함량을 마이크로소프트 엑셀 컴퓨터-기반 스프레드쉬트를 사용하여 비처리된 대조군 웰에 존재하는 염료의 백분율로 전환시켰다. 그 후, 50% 유효 (EC50) 농도 및 50% 세포독성 (CC50) 농도를 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. CC50을 EC50으로 나눈 몫이 민감성 지수 (SI) 값이다.
아데노바이러스 (AdV), 홍역 (MEV), 폴리오바이러스 (POV) 및 엔테로바이러스 (ENTV)에 대한 검정: 1차 스크린은 세포변성 효과 (CPE) 감소 검정이었다. 간략하게, 세포의 96-웰 배양물을 시험 화합물의 존재 하에서 바이러스로 감염시키고, 4-7일 동안 인큐베이션하였다 (특정 바이러스/세포에 따라). 각각의 바이러스를 대조군 웰이 바이러스 복제로 인해 세포 생존력의 대략 95% 소실을 나타내도록 예비-역가화하였다. 따라서, 항바이러스 효과, 또는 세포보호는 화합물이 바이러스 복제를 방지할 경우에 관찰되었다. 각각의 검정 플레이트는 세포 대조군 웰 (세포 단독), 바이러스 대조군 웰 (세포 플러스 바이러스), 화합물 독성 대조군 웰 (세포 플러스 화합물 단독), 화합물 비색 대조군 웰 (화합물 단독, 세포 또는 바이러스 없음), 뿐만 아니라 실험 웰 (화합물 플러스 세포 플러스 바이러스)을 함유하였다. 세포보호 및 화합물 세포독성을 MTS (셀타이터® 시약, 프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨) 염료 감소에 의해 평가하였다. 바이러스 CPE의 퍼센트 감소 (항바이러스 활성) 및 퍼센트 세포 생존력 (세포독성)을 결정하고, 보고하였다.
박시니아 바이러스 (VACV)에 대한 검정: 1차 검정은 세포변성 효과 (CPE) 감소 검정이었다. 저 계대 (3-10) HFF 세포를 트립신화하고, 카운팅하고, 10% FBS로 보충된 MEM 0.1 mL 중 96 웰 조직 배양 플레이트 내로 시딩하였다. 그 후, 세포를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고, 2% FBS를 함유하는 MEM 100 μL를 제1 행을 제외하고 모두에 첨가하였다. 제1 행에서, 실험 약물 (즉, 화합물 1)을 함유하는 배지 125 μL를 삼중 웰에서 첨가하였다. 배지 단독을 세포 및 바이러스 대조군 웰 둘 다에 첨가하였다. 그 후, 웰의 제1 행 중의 약물을 나머지 웰 전반에 걸쳐 1:5로 연속적으로 희석하였다. 그 후, 플레이트를 60분 동안 인큐베이션하고, 바이러스 현탁액 100 μL를 MEM 100 μL를 받은 세포 대조군 웰을 제외하고 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 VACV에 대해 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 배지를 흡인하고, 세포를 포르말린 중 크리스탈 바이올렛으로 4시간 동안 염색하였다. 그 후, 염색을 제거하고, 플레이트를 모든 과량의 염색이 제거될 때까지 세정하였다. 플레이트를 24시간 동안 건조시키고, 각각의 행 중의 CPE의 양을 바이오텍 멀티플레이트 자동판독기 (BioTek Multiplate Autoreader)를 사용하여 결정하였다. EC50 및 CC50 값을, 약물 처리된 및 비처리된 세포를 컴퓨터 프로그램을 사용하여 비교함으로써 결정하였다.
실시예 2 - 마우스에서의 뮤린 노로바이러스에 대한 화합물 1의 효능의 결정
방법론
2가지 연구 (연구 번호 1 및 연구 번호 2)는 뮤린 노로바이러스 감염으로부터 마우스를 보호하거나 이를 감소시키는 화합물 1의 능력을 조사하였다:
연구 번호 1은 뮤린 노로바이러스 (MNV) CR3의 106 플라크-형성 단위 (PFU)로의 마우스의 감염 전에 개시된, 30 mg/kg 내지 300 mg/kg의 범위에 걸친 화합물 1의 매일-2회 투약의 효능을 평가하였다. 비히클로 처리된 마우스의 대조군이 또한 포함되었다. 모든 용량은 감염 전 2일 (39시간)에 시작하였다. 연구 군은 표 3에 제시된다.
화합물은 경구 위관영양을 통해 지시된 용랴으로 매일 2회 전달되었다. 단지 비히클로 처리된 마우스의 대조군이 또한 포함되었다. 바이러스를 제1 용량 후 2일에 입 내로 피펫팅함으로써 마우스를 뮤린 노로바이러스로 감염시켰다. 사용된 마우스는 5의 군 중의 ~20 그램, 8-12주령 암컷 BALB/c 마우스였다 (연구 군은 표 3에 제시됨). 마우스를 금속 그레이트 상에 하우징하고, 합한 분변 배설물을 24시간마다 수집하였다. 조직 (원위 회장 및 맹장) 및 개별적 분변 펠릿을 접종후 3일에 수확하였다. 모든 샘플을 플라크 검정에 의해 역가화하였다.
표 3: 연구 번호 1: 마우스에서의 뮤린 노로바이러스 감염에 대한 화합물 1의 개념 입증 효능 평가에 대한 연구 설계
Figure 112018022378555-pct00096
(1) 군당 5마리의 마우스
(2) 화합물을 감염 전 51, 39, 27, 15 및 3시간에, 그 후 12시간마다 투여하였다.
주: 30 mg/kg/일(15 mg/kg/용량, bid); 100 mg/kg/일 (50 mg/kg/용량, bid); 300 mg/kg/용량, (150 mg/kg/용량, bid). 주사 전 2일에 약물의 경구 투여를 시작함; BID 경구 위관영양 약물.
연구 번호 2는 104 pfu의 MNV CR3으로의 마우스의 감염 전에 개시된, 150 mg/kg 또는 300 mg/kg에서의 화합물 1의 매일-2회 투약의 효능을 평가하였다. 비히클로 처리된 마우스의 대조군이 또한 포함되었다. 150 mg/kg 용량을 접종 전 2일 (39시간), 접종 전 1일 (15시간), 또는 접종일 (그 전 3시간) 중 어느 하나에 시작하였으며; 300 mg/kg 용량을 감염 전 2일 (39시간)에 시작하였다. 연구 군은 표 4에 제시된다.
이 연구는 뮤린 노로바이러스 감염으로부터 마우스를 보호하거나 이를 감소시키는 화합물 1의 능력을 시험하였다. 화합물을 접종 전 2일, 접종 전 1일 또는 접종 시에 시작하여 경구 위관영양을 통해 지시된 용량으로 매일 2회 전달하였다. 단지 비히클로 처리된 마우스의 대조군이 또한 포함되었다. 바이러스를 제0일 용량 후 3시간에 입 내로 피펫팅함으로써 마우스를 104 PFU의 뮤린 노로바이러스로 감염시켰다. 사용된 마우스는 5의 군 중의 ~20 그램, 8-12주령 암컷 BALB/c 마우스였다 (연구 군은 표 4에 제시됨). 모든 샘플을 플라크 검정에 의해 역가화하였다.
표 4: 연구 번호 2: 마우스에서의 뮤린 노로바이러스 감염에 대한 화합물 1의 효능 평가에 대한 연구 설계
Figure 112018022378555-pct00097
(1) 군당 5마리의 마우스
(2) 화합물을 감염 전 51, 39, 27, 15 및 3시간, 그 후 12시간마다 투여하였다.
(3) 화합물을 감염 전 27, 15, 및 3시간에, 그 후 12시간마다 투여하였다.
(4) 화합물을 감염 전 3시간에, 그 후 12시간마다 투여하였다.
주: 150 mg/kg 매일 2회=300 mg/kg 총 매일 용량; 300mg/kg 매일 2회= 600 mg/kg 매일 용량. 감염 전 2일 또는 1일 또는 제0일 동안 약물을 경구 투여함. 제0일에 경구 위관영양을 통해 104 PFU MNV로 마우스를 감염시킴. 12시간마다 매일 2회 경구 위관영양.
둘 다의 연구에 대해, 화합물을 경구 위관영양을 통해 지시된 용량 및 감염 전 시간에서 전달하였다. 바이러스를 화합물 1의 제1 제0일 용량이 주어진 후 3시간에 입 내로 피펫팅함으로써 마우스를 뮤린 노로바이러스 CR3으로 감염시켰다. 감염 후, 화합물을 감염후 제3일까지 매일 2회 투여하였다.
사용된 마우스는 5의 군 중의 ~20 그램, 8-12주령 암컷 BALB/c 마우스였다. 마우스를 금속 그레이트 상에 하우징하고, 합한 분변 배설물을 제-1일에 시작하여 24시간마다 수집하였다. 조직 (원위 회장 및 맹장의 ~1 cm) 및 개별적 분변 펠릿을 감염후 제3일에 수확하고, 칭량하였다. 모든 샘플을 플라크 검정 (역가가 너무 낮은 경우에 예비로서 qRT-PCR)에 의해 역가화하고; 역가를 조직 또는 분변의 그램에 대해 정규화하였다. 제3일에, 조직의 이중 샘플 (원위 회장 및 맹장의 ~1 cm)을 수집하고, PBS에서 세정하고, 스냅 동결시키고; 혈청 및 이중 분변 샘플을 또한 제3일에 수집하고, 스냅 동결시키고; 이 샘플의 세트를 약물 생체이용률을 평가하기 위한 MS 분석을 위해 제공하였다.
결과
연구 번호 1의 결과는 감염 전 2일에 시작하여 투여된 매일-2회 화합물 1 치료가 조직 및 분변 둘 다에서 뮤린 노로바이러스의 역가를 감소시키는데 유효하였으며, 바이러스 역가의 보다 큰 감소는 도 1a 및 도 1b에 제시된 바와 같이 증가하는 약물 농도에 따라 관찰되었음을 제시하였다. 데이터는 또한 비히클에 비해 조직 및 분변 둘 다에서 300 mg/kg 화합물 1로 매일-2회 처리된 동물에 대한 바이러스 역가의 유의한 감소를 입증한다.
도 1a 및 1b에 제시된 바와 같이, 마우스를 "연구 번호 1"에 제시된 바와 같이 106 pfu의 뮤린 노로바이러스로 감염 전 2일에 시작하여 매일 2회 주어진 화합물 1의 지시된 용량으로 경구 위관영양을 통해 처리하였다.
연구 번호 2의 결과는 감염 전 2일에 시작하여 300 mg/kg의 화합물 1로 매일 2회 마우스의 처리가 도 2a 및 도 2b에 제시된 바와 같이 조직 및 분변 둘 다에서 뮤린 노로바이러스 역가를 유의하게 감소시킴을 입증한다. 이들 데이터는 연구 #1의 발견을 확인시켜 주며, 화합물 1이 뮤린 노로바이러스 감염을 감소시키는데 있어서 효과적임을 입증한다.
도 2a 및 2b에 제시된 바와 같이, 마우스를 "연구 번호 1"에 제시된 바와 같이 104 PFU의 뮤린 노로바이러스로 감염 전 지시된 날에 시작하여 매일 2회 투여되는 화합물 1의 지시된 용량으로 경구 위관영양을 통해 처리하였다.
도 3a 및 3b는 로그 스케일 대신 선형 스케일로 연구 1로부터 그램당 플라크 형성 단위의 수를 제시한다. 도 3a에 제시된 바와 같이, 감염 전 제-2일에 시작하여 경구로 BID (1일당 2회) 투약된 화합물 1 (n = 5/군)은 증가하는 용량에 따라 PFU/그램의 감소를 제시하였다. 도 3a 및 3b에 제시된 바와 같이, 화합물 1은 조직 및 분변에서 마우스 노로바이러스를 감소시킨다.
실시예 3 - 노로바이러스 폴리머라제 억제 검정
폴리머라제 반응 (10 μL)을 37℃에서 60분 동안 수행하였다. 뉴클레오시드 트리포스페이트 (NTP)는 각각 100 μM에서, 0.05 μCi α32P-UTP (800 Ci/mmol)로 존재하였다. 화합물을 NTP의 부재 하에서 반응 완충제 중 바이러스 단백질 게놈-연결됨 (VPg)이 있거나 없이 얼음 상에서 10분 동안, 폴리머라제 (Pol) 또는 프로-폴리머라제 (ProPol)와 함께 인큐베이션하였다. 반응은 NTP의 첨가에 의해 개시되고, 동등한 부피의 2x 트리스/보레이트/EDTA (TBE) 로딩 염료/완충제 (인비트로젠, 인크. (Invitrogen, Inc.))의 첨가에 의해 종결되었다. RNA 생성물 (100 nt)을 6% TBE-우레아 겔 (인비트로젠, 인크.)에서의 전기영동에 의해 분할하였다. RNA 생성물의 반-정량적 분석을, 건조된 겔을 지이 헬스케어 (GE Healthcare) 포스포 (Phosphor) 스크린에 노출시킨 후, 겔콴트 (GelQuant).NET 소프트웨어 (바이오켐랩 솔루션즈, 인크. (BiochemLab Solutions, Inc.))를 사용하여 상대 밴드 강도를 측정함으로써 수행하였다. IC50 및 IC90 계산을 선형 회귀를 사용하여 얻었다. 결과는 하기 표 5에 주어진다. 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트 (2'CmeC TP)와의 비교는 참조를 위해 주어진다.
표 5. 노로바이러스 폴리머라제 검정
Figure 112018022378555-pct00098
실시예 4 - RAW 세포에서 화합물 1의 트리포스페이트로의 전환
RAW 세포를 화합물 1과 함께 표 6a (ng/세포)에 및 표 6b (pmol/세포)에 제시된 농도에서 인큐베이션하였다.
표 6a. ng/세포에서의 화합물 1의 트리포스페이트로의 전환
Figure 112018022378555-pct00099
표 6b. pmol/세포에서의 화합물 1의 트리포스페이트로의 전환.
Figure 112018022378555-pct00100
RAW 세포를 4개의 상이한 농도의 화합물 1과 함께 48시간 동안 T75 플라스크에서 1.2 x 107 세포/플라스크의 밀도로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 세포를 차가운 PBS로 2회 세정하고, 카운팅하였다. 세포 펠릿을 차가운 메탄올:증류수 (70:30) 1000 μL에 현탁시키고, 볼텍싱하고, 분석 시까지 -80℃에서 동결하였다. 표 6a 및 6b에 제시된 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 1-TP는 0.5 μM 내지 10 μM의 농도에서 화합물 1로 처리된 RAW 세포에서 검출될 수 있었다. 화합물 1-TP의 농도는 화합물 1보다 12 내지 23-배 더 높았다.
실시예 5 - 인간 노로바이러스에 대한 화합물 1의 효능
노로바이러스를 억제하는 화합물 1의 효능을 DMSO (대조군으로서), 화합물 2, 및 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트 (2'CmeC TP)와 비교하였다. 세포를 25 μM의 실험 화합물로 2시간 동안 전처리하였다. 바이러스 접종물을 2시간 동안 첨가하고, 비결합된 바이러스를 세척해 내고, 신선한 배지 및 신선한 실험 화합물을 첨가하였다.
실험을 이중으로 수행하였으며, 결과는 도 4 (제1 사본) 및 도 5 (제2 사본)에 제시된다. 도 6은 실험의 제1 및 제2 사본의 결과의 오버레이를 제시한다. 도 4, 5 및 6에 제시된 바와 같이, "A"는 DMSO이고, "B"는 화합물 2이고, "C"는 2'-C-메틸시티딘 트리포스페이트 (2'CmeC TP)이고, "D"는 화합물 1이다. 도 4-6은 바이러스 역가가 단지 DMSO 또는 2'CmeC TP로 처리된 경우에 거의 두 자릿수 증가하였음을 입증한다. 그러나, 바이러스 역가는 화합물 1의 존재 하에서 한 자릿수 미만 증가하였다.
실시예 6 - 본 개시내용의 화합물 및 그의 유사체의 유효 농도
하기 표 7은 뮤린 노로바이러스에 대한 일부 본 개시내용의 화합물 뿐만 아니라 그의 유사체의 EC50 및 CC50 값을 제시한다. 화합물을 검정하였지만, EC50 값을 측정할 수 없었던 경우, EC50 값은 N/A로서 주어진다.
표 7. 화학식 II의 화합물에 대한 EC50 값
Figure 112018022378555-pct00101
표 8 - 본 개시내용의 화합물 및 그의 유사체에 대한 EC50 값
Figure 112018022378555-pct00102
Figure 112018022378555-pct00103
Figure 112018022378555-pct00104
실시예 7 - 화합물 1의 합성
Figure 112018022378555-pct00105
단계 1 (프로토콜 #1): 100-L 재킷 반응기에 4-아미노-6-브로모-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (3.00 kg), (3R,4R,5R)-2-아세톡시-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 (6.60 kg) 및 DCE (18.89 kg)를 충전하였다. 교반을 시작하고, DBU (3.61) kg을 첨가하였다. 03시간 14분의 기간에 걸쳐, TMSOTf (8.01 kg)를 30.6℃ 내지 37.3℃에서 첨가하였다. 01시간 30분 후 대략 32℃에서 IPC는 4%의 4-아미노-6-브로모-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (3.00 kg), (3R,4R,5R)-2-아세톡시-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 잔류를 제시하였다. 대략 32℃에서 03시간 16분 후의 IPC는 2% 4-아미노-6-브로모-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (3.00 kg), (3R,4R,5R)-2-아세톡시-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 잔류 (spec: ≤3%)를 제시하였다. 반응 혼합물을 DCM (39.81 kg)으로 희석하고, 식수 (15.02 kg)로 11분 기간에 걸쳐 9.5℃ 내지 15.6℃에서 켄칭하였다. 추출성 후처리 (대략 22℃에서)를 DCM (19.90 kg)으로의 수성상의 역추출, 포화 NaHCO3 (14.9 kg 식수 중 1.3 kg NaHCO3)으로의 세척, DCM (19.71 kg)으로의 중탄산염 상의 역추출, 및 염수 (14.9 kg 식수 중 4.5 kg NaCl)로의 세척에 의해 완료하였다. 주: 반응기를 각각의 세척/역추출 후 식수, 아세톤 및 DCM으로 청소하였다.
생성물을 함유하는 드럼화된 유기상을 인-라인 필터를 통해 100-L 재킷 반응기에 충전한 후, DCM (2.48 kg)으로 드럼 및 필터의 DCM 세정을 행하였다. 반응기의 내용물을 진공의 보조로 06시간 04분의 기간에 걸쳐 50.1℃의 최대 온도로 31 L로 증류시켰다. 이 시점에서 걸쭉한 현탁액이 형성되었다. 다음으로, 39분의 기간에 걸쳐, IPAc (41.88 kg)를 44.5℃ 내지 49.5℃에서 첨가하고, 반응기의 내용물을 01시간 25분의 기간에 걸쳐 76.9℃로 가열하였다. 다음으로, 반응기의 내용물을 04시간 21분의 기간에 걸쳐 9.9℃로 냉각시키고, 12시간 26분 동안 1.6℃의 최소 온도로 교반하였다.
단계 1 (프로토콜 # 2): 100-L 재킷 반응기에 4-아미노-6-브로모-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (3.00 kg), (3R,4R,5R)-2-아세톡시-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 (6.60 kg) 및 DCE (18.80 kg)를 충전하였다. 교반을 시작하고, DBU (3.59) kg을 첨가하였다. 01시간 46분의 기간에 걸쳐, TMSOTf (7.90 kg)를 30.4℃ 내지 34.2℃에서 첨가하였다. 대략 34℃에서 02시간 49분 후의 IPC는 1%의 4-아미노-6-브로모-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 잔류를 제시하였다 (spec: ≤3%). 반응 혼합물을 DCM (40/70 kg)으로 희석하고, 04분의 기간에 걸쳐 9.9℃ 내지 18.0℃에서 식수 (14.97 kg)로 켄칭하였다. 추출성 후처리 (대략 22℃에서)를 DCM (20.34 kg)으로의 수성상의 역추출, 포화 NaHCO3 (14.90 kg 식수 중 1.30 kg NaHCO3)로의 세척, DCM (20.65 kg)으로의 중탄산염 상의 역추출, 및 염수 (14.96 kg 식수 중 4.50 kg NaCl)로의 세척에 의해 완료하였다. 주: 반응기를 각각의 세척/역추출 후 식수, 아세톤 및 DCM으로 청소하였다.
생성물을 함유하는 드럼화된 유기상을 인-라인 필터를 통해 100-L 재킷 반응기에 충전한 후, DCM (1.49 kg)으로 드럼 및 필터의 DCM 세정을 행하였다. 반응기의 내용물을 진공의 보조로 04시간 49분 동안 45.6℃의 최대 온도로 증류하였다. 이 시점에서 걸쭉한 현탁액이 형성되었다. 다음으로, 27분의 기간에 걸쳐, IPAc (41.70 kg)를 45.6℃ 내지 48.2℃에서 첨가하고, 반응기의 내용물을 01시간 20분의 기간에 걸쳐 75.7℃로 가열하였다. 다음으로, 반응기의 내용물을 04시간 15분의 기간에 걸쳐 9.4℃로 냉각시키고, 2.3℃의 최소 온도로 밤새 교반하였다.
단계 2: 반응기에 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노-6-브로모-5-시아노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 (10.0 kg), 10% C 상 Pd (데구사 (Degussa), 유형 E101NE/W), 트리메틸아민 (7.3 kg) 및 THF (44.5 kg)를 충전하였다. 수소를 반응기에 제공하고, 혼합물을 03시간 54분 동안 24.7℃ 내지 19.6℃에서 대략 30.8 psig에서 교반하였다. IPC (HPLC)는 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노-6-브로모-5-시아노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트가 더이상 검출될 수 없었음을 제시하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 (7.2 kg) 상에서 여과하고, 연마 필터 및 필터 잔류물을 THF (5.2 kg)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 THF 세척 (2.12 kg)의 보조로 100-L 재킷 반응기로 옮겼다. 반응기의 내용물을 30.0℃의 최대 배치 온도로 05시간 38분의 기간에 걸쳐 27 L의 최종 부피로 증류하였다. IPA (31.48 kg)를 40분 기간에 걸쳐 39.7℃ 내지 53.2℃에서 반응기에 충전하였다. 반응기의 내용물을 53.2℃의 최대 배치 온도로 03시간 02분의 기간에 걸쳐 33 L의 최종 부피로 진공 증류하였다. IPA (48.99 kg)를 43분 기간에 걸쳐 53.1℃ 내지 57.1℃에서 반응기에 충전하였다. 반응기의 내용물을 60.2℃로 가열하고, 12분 동안 교반하고, 04시간 28분의 기간에 걸쳐 5.4℃로 냉각시켰다. 냉각 교반을 08시간 55분의 기간 동안 1.1℃의 최소 온도로 계속하였다. 슬러리를 여과하고, IPA (9.41 kg, 대략 4.5℃에서)로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에서 질소 흘림으로 11시간 44분의 기간에 걸쳐 44.0℃의 최대 온도에서 건조시켜 0.36%의 LOD를 제공하였다. 수율: 6.58 kg (73.9%). 1H NMR은 구조를 확인시켜 준다. 순도: 97.78% (HPLC, AUC).
단계 3:
Figure 112018022378555-pct00106
1 1 L의 총 부피로 식수에 용해된 100 g NaOH; 2 500 mL 진한 HCl을 총 2 L로 식수로 희석함
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노-5-시아노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트 및 THF의 용액을 54℃로 가열하고, 2.5 M NaOH의 첨가를 시작하였다. 초기 첨가는 2상 혼합물 및 흡열 반응 (온도는 50℃로 강하됨)을 생성하였지만, 첨가가 단일 상으로 계속됨에 따라, 61℃로 빠른 발열을 수반하는 투명 용액이 형성되었으며; 반응 온도는 첨가의 나머지 동안 및 추가의 2 ½시간 동안 60℃ 내지 61℃에서 유지되었다. IPC는 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노-5-시아노-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디일 디벤조에이트가 남지 않았음을 제시하였다.
반응 혼합물을 21℃로 냉각시키고, 3 N HCl로 외부 냉각시키면서 pH = 7.06으로 중화시키고 (사토리우스 (Sartorius) P-P11 pH 전극을 구비한 덴버 인스트루먼트 (Denver Instrument) UB-10 pH 미터, 전극은 pH = 4.00 및 pH = 7.00의 완충제 용액으로 점검되었음); 혼합물을 8℃로 계속 냉각시켰다. 생성된 중화된 혼합물을 진공 하에서 45℃ 내지 50℃의 포트 온도로 고체의 출현이 포트에서 관찰될 때까지 증류하였다. 현탁액을 냉각시키고, 2℃에서 2시간 동안 교반하였다. 베이지색 현탁액을 여과하여 어두운 여액을 얻고; 회백색 잔류물을 차가운 물 (500 mL, 5℃)로 1회 세척하였다. 16시간 후의 제1 LOD는 18.73%의 값을 생성하였다. 건조 물질의 HPLC는 1.6% 벤조에이트의 존재를 제시하였다.
화합물 1에 대한 간략한 재작업 연구 (AUC당 1.6% 벤조산을 함유함, HPLC)를 10 부피의 물 (10 mL 중 1 g)에서 실행하였다:
Figure 112018022378555-pct00107
주위 온도에서 3시간 슬러리화
Figure 112018022378555-pct00108
50℃에서 3시간 슬러리화
Figure 112018022378555-pct00109
주위 온도에서 24시간 슬러리화
모든 3가지 실험은 0.1% 미만의 벤조산 (UAC, HPLC)을 갖는 화합물 1을 생성하였다. 슬러리는 유체였으며, 용이하게 교반되고, 여과는 빨랐다. 필터 상에서의 단기 건조로 분말-유사 고체를 생성하였으며, 이는 유기 용매로의 치환 세척이 필요하지 않음을 지시한다. 이론에 구애되기를 원하지는 않지만, 1%보다 NMT의 소실이 예상된다 (용해도 1 mg/mL). 화합물 1에 대한 HPLC 데이터를 조르박스 이클립스 플러스 C18 컬럼 (물 / ACN / TFA, 97.5 / 2.5 / 0.05)을 사용한 극성 화합물에 적합한 방법으로 얻었다. 이는 단계 1 및 2에 대해 사용된 동일한 컬럼이다.
차가운 생성물 현탁액을 여과하고, 반응기 및 잔류물을 차가운 IPAc (대략 7.5℃, 13.16 kg 및 13.62 kg)로 무색 여액이 얻어질 때까지 세척하였다. 잔류물을 진공 및 질소 흘림 하에서 ≤ 45℃에서 65시간 19분의 기간 동안 0%의 LOD로 건조시켰다. 수율: 5.87 kg (70.7%), 1H NMR은 정체를 확인시켜 주었다; HPLC 순도 98.84% (AUC).
등가물
본 개시내용은 그의 정신 또는 본질적 특징으로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 본원에 기재된 개시내용을 제한한다기 보다는 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 개시내용의 범위는 상기 설명에 의해서라기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 지시되며, 청구범위의 등가성의 의미 및 범위 내에 해당하는 모든 변화는 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (69)

  1. 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00110

    여기서
    A는 하기이고;

    X1은 -CR11R12- 또는 -OCH2CH2-이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RIB 모이어티에 대해 원위에 있고;
    R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
    X2는 부재하거나, -O-, -C(O)O-, 또는 -OCH2-이고, 여기서 산소 원자는 A에서의 RIB 모이어티에 대해 원위에 있고;
    각각의 RIB는 독립적으로 수소, -C1-C6 알킬, 또는
    Figure 112023076785912-pct00112
    이거나,
    또는 RIB는 카르보닐 기를 통해 결합된 아미노산 잔기이고, 여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
    v는 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고, X2가 -C(O)O-인 경우, n은 0이고;
    p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11이고;
    q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이고;
    Rz는 수소, 할로겐, -C1-C4 알킬티오, -C1-C4 알콕시, -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -C2-C4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 또는 3- 내지 5-원 비방향족 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬티오, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
    Ra, Rb, Rx, 및 Ry는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -SH, -C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -C1-C6 알킬티오, 아릴티오, -OC(O)C1-C6 알킬, -OC(O)아릴, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C3-C8 시클로알킬, 및 -C4-C8 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 시클로알케닐은 1개 이상의 할로겐, -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환되거나;
    또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 이들이 둘 다 부착된 원자와 함께 조합하여 C3-C8 스피로시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
    또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 시스- 또는 트랜스- 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 형성할 수 있거나;
    또는 임의의 2개의 Ra 또는 Rb는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 아릴, 헤테로아릴, -C3-C10시클로알킬, -C4-C10시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
    또는 임의의 CRaRb는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-에 의해 대체될 수 있거나;
    또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 이들이 둘 다 부착된 원자와 함께 조합하여 -C3-C8 스피로시클로알킬 또는 3- 내지 8-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
    또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 시스- 또는 트랜스- 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 형성할 수 있거나;
    또는 임의의 2개의 Rx 또는 Ry는 인접한 원자 상에 있는 경우에 조합하여 아릴, 헤테로아릴, -C3-C10시클로알킬, -C4-C10시클로알케닐, 또는 5- 내지 10-원 고리 헤테로사이클을 형성할 수 있거나;
    또는 임의의 CRxRy는 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -SO2-에 의해 대체될 수 있고;
    R1 및 R45는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N3, -OH, -NH2, -SH, -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C4-C8 시클로알케닐, -C2-C6 알키닐, -C8-C12 시클로알키닐, -C1-C6 알콕시, 또는 -C1-C6 알킬티오이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 알콕시 또는 알킬티오는 독립적으로 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 치환되고;
    R2, R3, R4 및 R44는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -N3, -OH, -NH2, -SH, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, 또는 -C1-C6 알킬티오이고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 또는 알킬티오는 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되거나;
    또는 R3, 및 R4 및 R44 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성할 수 있고;
    R5는 독립적으로 수소, -RIB, M+, 아릴, 아르알킬, -C1-C6 알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 M+는 양이온이고, 각각의 아릴, 아르알킬, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환되고, 여기서 R5는 아미노산이 아니고;
    Rc는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C2-C6 알케닐, -C4-C8 시클로알케닐, -C2-C6 알키닐, -C8-C12 시클로알키닐, 또는 아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 또는 아릴은 1개 이상의 할로겐, -N3, -OH, -NH2, 또는 -SH로 임의로 치환됨
  2. 제1항에 있어서, A가 A1 내지 A14로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.

  3. 제1항에 있어서, A가 하기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 하기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 하기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 하기인 화합물.
    Figure 112023076785912-pct00118
  7. 제1항에 있어서, R1이 -H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 -OH인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4가 -OH인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2 및 R4가 각각 -OH인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3이 -H인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R44가 -H인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3 및 R44가 각각 -H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, RIB가 -H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Rc가 -CH3인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, v가 1이고, X2가 -O-이고, n이 0이고, RIB가 -H인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R5가 -H, 또는 M+이고, 여기서 M+가 Na+, Li+ , K+, Ca2+, Mg2+, 또는 NRgRdReRf +이고,
    Rg, Rd, Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 -C1-C5알킬인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, RIB가 하기인 화합물.
    -H;
    Figure 112023076785912-pct00119

    Figure 112023076785912-pct00120

    Figure 112023076785912-pct00121

    Figure 112023076785912-pct00122

    Figure 112023076785912-pct00123

    Figure 112023076785912-pct00124

    Figure 112023076785912-pct00125

    Figure 112023076785912-pct00126

    Figure 112023076785912-pct00127

    Figure 112023076785912-pct00128

    Figure 112023076785912-pct00129

    Figure 112023076785912-pct00130

    Figure 112023076785912-pct00131

    Figure 112023076785912-pct00132

    Figure 112023076785912-pct00133
  19. 제1항에 있어서, 화학식 I-a의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 I-b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 화학식 I-d의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00138
  23. 제1항에 있어서, 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00139
  24. 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 바이러스 감염이 노로바이러스 감염인 제약 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제26항에 있어서, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애가 노로바이러스인 화합물.
  28. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

    여기서
    Y는 -C(O)-, 또는
    Figure 112023076785912-pct00141
    이고, 여기서 X1은 독립적으로 O, NH, 또는 S이고, X2는 독립적으로 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X3은 독립적으로 -OR, -NHR, 또는 -SR이고;
    각각의 R는 독립적으로 -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, R1, -OR1, -NR1R2, -SR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NHC(O)OR1, 또는 -NHC(O)R1로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20 알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, -OR1, -NR1R2, -SR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NHC(O)OR1, 또는 -NHC(O)R1로 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, -R3, -R4, -OR3, -NR3R4, -SR3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -NHC(O)OR3, 또는 -NHC(O)R3으로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, -H, -C1-C20알킬, -C2-C20알케닐, -C2-C20알키닐, -C3-C8 시클로알킬, -C4-C8 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, -OH, -NH2, -SH, -OC(O)H, -C(O)OH, -NHC(O)OH, 또는 -NHC(O)H로 임의로 치환되고;
    Rd는 독립적으로 -H 또는 -D이고;
    n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임
  29. 제28항에 있어서, Ra가 -H인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, Rb가 -H인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, Rd가 -H인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, n이 0인 화합물.
  33. 제28항에 있어서, Ra, Rb, 및 Rd가 -H인 화합물.
  34. 제28항에 있어서, Ra, Rb, 및 Rd가 -H이고, n이 0인 화합물.
  35. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00142
  36. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00143
  37. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00144
  38. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00145
  39. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00146
  40. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00147
  41. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00148
  42. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00149
  43. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00150
  44. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00151
  45. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00152
  46. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, .
    Figure 112023076785912-pct00153
  47. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00154
  48. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00155
  49. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00156
  50. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00157
  51. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00158
  52. 제28항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112023076785912-pct00159
  53. 제28항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  54. 하기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염-연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112023076785912-pct00160
  55. 제54항에 있어서, 바이러스 감염이 노로바이러스 감염인 제약 조성물.
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