CN112062800A - 核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途 - Google Patents

核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途，以及包含该类化合物的药物组合物，它们可以作为抗病毒试剂，尤其是抗新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)试剂。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在预防或治疗病毒感染，包括但不限于，黄病毒科病毒感染、丝状病毒科病毒感染、肠道病毒科病毒感染、正粘液病毒科病毒感染、副粘液病毒科病毒感染、冠状病毒科病毒感染，特别是新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)感染中的用途。

Description

核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及用于预防或治疗病毒感染的化合物和药物组合物，及其使用方法和用途。具体地，本发明涉及核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其药物组合物，还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们用于预防或治疗病毒感染，包括但不限于，黄病毒科病毒感染、丝状病毒科病毒感染、肠道病毒科病毒感染、正粘液病毒科病毒感染、副粘液病毒科病毒感染、冠状病毒科病毒感染。特别地，本发明所述化合物及其药物组合物用于预防或治疗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染。
背景技术
冠状病毒(Coronavirus，CoV)病毒学分类属于网巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae) 冠状病毒属(Coronavirinae)，为单链正义RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。冠状病毒根据其进化，又可分为α-冠状病毒、β-冠状病毒和γ-冠状病毒(Gorbalenya AE,Enjuanes L,Ziebuhr J.Nidovirales: evolving the largest RNAvirus genome.Virus Res.2006,117:17-37)。
冠状病毒是球状包膜病毒，直径约50-200nm，其基因组为线性单股正链RNA，共编码4种结构蛋白：膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)、刺突蛋白(S)和核衣壳蛋白(N)。其中S蛋白是分子量约128-160kDa的跨膜蛋白，以三聚体形式嵌于病毒外壳，是唯一负责介导病毒进入宿主细胞的蛋白。每一个S蛋白又由S1 和S2亚基构成，其中Sl高度可变，主要负责与宿主细胞表面受体结合；S2为保守区，主要负责病毒的融合过程(Masters,PS.；Perlman,S.Coronaviridae.In:Knipe,DM.；Howley,PM.编,Fields virology.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins.2013,825-858)。一方面，当冠状病毒以pH依赖方式进入宿主细胞后，遗传物质释放至胞浆，由于其基因组具有5’-甲基化和3’-poly A序列的结构特征，使其RNA与核糖体结合并启动翻译过程，从而合成多聚蛋白(Sethna PB,Hung SL,BrianDA.Coronavirus subgenomic minus-strand RNAs and the potential for mRNAreplicons.Proc Natl Acad Sci.l989,86:5626-5630)。另一方面，冠状病毒的基因组还能编码聚合酶，在该聚合酶的催化作用下，利用宿主元件可以以冠状病毒基因组RNA为模板生成新的 RNA。而当多聚蛋白和RNA基因组都被合成后，就开始子代新病毒的包装，多聚蛋白通过冠状病毒的蛋白酶水解变成具有功能的结构蛋白，生成新的冠状病毒，释放至细胞外并开始新一轮感染过程(Hogue BG, Machamer CE.Coronavirus structural proteinsand virus assembly.In:Perlman S,Gallagher T,Snijder EJ编,Nidoviruses.Washington,DC:ASM Press.2008,179-200)。
冠状病毒感染哺乳动物和人的上呼吸道或消化道。最新流行的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是人冠状病毒229E(HCoV-229E)、人冠状病毒OC43 (HCoV-OC43)、人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
人感染了新型冠状病毒后常见体征有发热、咳嗽、气促和呼吸困难等呼吸道症状，在较严重病例中，感染可导致肺炎、肾衰竭、严重急性呼吸综合征，甚至死亡，该病毒的致死率约为2％～4％。新型冠状病毒主要通过呼吸飞沫传播、接触传播和气溶胶等途径传播，该病毒经空气吸入鼻腔后，最终感染的主要靶器官是肺脏，大量存在于肺泡上皮细胞，表现在：肺脏里面有实变(有大量的渗出，有炎症细胞因子的侵润，和炎症细胞大量的浸润等)；同时，在小的支气管里看到很多分泌物，堵塞小气道从而影响气体的交换。免疫系统受累比较严重，临床上而言，淋巴细胞减少、白细胞少和病情的进展甚至死亡有非常明确的相关性。免疫力降低，造成细菌、真菌的感染非常容易出现。新型冠状病毒感染健康者后，导致新型冠状病毒疾病(COVID-19)，其中COVID-19的主要疾病类型为新型冠状病毒性肺炎。新型冠状病毒感染的肺炎患者临床上以发热、干咳、乏力为主要表现，流涕、鼻塞等上呼吸道症状少见。新型冠状病毒性肺炎按严重度分为轻症和重症两类，约半数患者多在一周后出现呼吸困难，严重者可能快速进展为急性呼吸窘迫综合征、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍和脓毒症休克。而重症、危重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。部分患者起病症状轻微，可无发热，多在1周后恢复。多数患者预后良好，少数患者病情危重，甚至死亡。
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是从动物传染给人的人兽共患病毒，该病毒的起源尚不完全清楚。新型冠状病毒性肺炎的病毒来源、发病机制等也尚不明确，目前认为该病毒很可能起源于蝙蝠，中间宿主暂时缺乏认知，确认出现大规模人传人征象。就目前的报告病例统计来看，该病毒在中国的感染病死率约为 2.1％。然而，新型冠状病毒的传染性非常强，远远超过SARS-CoV和MERS-CoV。
然而，对该传染病的研究主要集中在流行性病学调查、病毒的检测方法、临床分离毒株的序列比对与分析等方面，关于新型冠状病毒的入侵、复制、免疫调控机制研究还处于初级探索阶段，尚缺乏针对新型冠状病毒有效的疫苗和特异性的药物。因此，研究抗新型冠状病毒的临床药物刻不容缓，具有重要意义。
而目前，针对新型冠状病毒性肺炎的治疗，医院最初采取的临床治疗方案为拜复乐联用奥司他韦和莲花清瘟，然后陆续公布用于治疗HIV的阿比多尔、洛匹那韦和利托那韦有效，磷酸氯喹有效。然而，后经使用时，证实拜复乐联用奥司他韦和莲花清瘟的方案与阿比多尔、洛匹那韦和利托那韦的方案都没有明显疗效，且奥司他韦、洛匹那韦和利托那韦的不良反应发生率高，磷酸氯喹也只对轻症具有效果。
可见，虽然科学家针对2019新型冠状病毒已经开展了大量的药物筛选实验，但仍然没有发现具有良好治疗效果的药物。抗新型冠状病毒药物的研究工作尚处于起步阶段，临床上还没有一个抗新型冠状病毒的特效药物。因此，迫切需要研发新的有效的抗新型冠状病毒药物。
发明内容
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明涉及一类新颖的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物，体外细胞试验结果表明：本发明化合物能显著抑制新型冠状病毒对正常细胞的浸染，在细胞水平对新型冠状病毒有抑制作用，具有意料不到的优异的抗新型冠状病毒活性。因此，本发明化合物可作为新型冠状病毒抑制剂，具有治疗人感染该病毒后导致的 COVID-19肺炎，或者动物感染后导致的其它疾病的潜力。
本发明化合物性质稳定，安全性良好，毒副作用少，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/ 血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。
本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002749365260000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R为F、Cl、Br或I。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-6亚烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6亚烷基、C6-10芳基C1-6亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)C1-6亚烷基，其中，所述的C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-6亚烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6亚烷基、C6-10芳基C1-6亚烷基和(5-10 个原子组成的杂芳基)C1-6亚烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、 -NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基的基团所取代。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、 -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、-S(＝O)2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4为C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基的基团所取代。
在一些实施方案中，R5、R6、和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR8R9、-OH、 -SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、 -NHS(＝O)2C1-C6烷基、-N(C1-6烷基)S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中R8和R9具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、D、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4亚烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-4亚烷基，其中，所述的C1-C4烷基、 C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4亚烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基和(5-6 个原子组成的杂芳基)C1-4亚烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、 -NO2、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基或C6-C10芳基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CHF2、-CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷基亚乙基、C3-6环烷基亚丙基、(3-6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3-6 个原子组成的杂环基)亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、三氮唑基亚甲基或四氮唑基亚甲基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷基亚乙基、C3-6环烷基亚丙基、(3-6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3-6个原子组成的杂环基)亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、三氮唑基亚甲基和四氮唑基亚甲基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚基或萘基的基团所取代。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、 -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、-S(＝O)2C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基。
在另一些实施方案中，R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、 -COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、-S(＝O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、-CHF2、-CF3、甲氧基、-OCF3、甲氨基、二甲氨基或羟甲基。
在一些实施方案中，R4为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述的C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基，可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基或C6-C10芳基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚基或萘基的基团所取代。
在一些实施方案中，R5、R6、和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR8R9、-OH、 -SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、 -S(＝O)2C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；其中R8和R9具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R5、R6、和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR8R9、-OH、 -SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、-S(＝O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、-CHF2、-CF3、甲氧基、-OCF3、甲氨基、二甲氨基、羟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中R8和R9具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、D、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CHF2、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或-OCF3。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure RE-GDA0002749365260000051
其中，R1、R4和R具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure RE-GDA0002749365260000052
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明公开的化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
在另一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂为β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗炎信号转导调节剂、抗流感病毒药物、皮质类固醇、黏液溶解药、抗胆碱能药、抗菌药和用于治疗副粘液病毒科病毒感染的其它药物，或们的任意组合。
在又一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂为瑞德西韦(Remdesivir)、法匹拉韦、达芦那韦、利托那韦、洛匹那韦、奥司他韦、匹莫地韦、利巴韦林、阿比多尔、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、法莫司他、BCX4430、巴洛沙韦酯、氘代巴洛沙韦酯、sarilumab、阿达木单抗、莫维株单抗、帕利株单抗、托株单抗、西维来司钠、金花清感颗粒、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒、疏风解毒胶囊(颗粒)、连花清瘟胶囊(颗粒)、藿香正气胶囊(丸、水、口服液)，或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗由病毒感染引起的症状或疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的由病毒感染引起的症状或疾病为由黄病毒科病毒(HCV病毒或基孔肯雅病毒等)、丝状病毒科病毒(埃博拉病毒等)、肠道病毒科病毒、正粘液病毒科病毒(流感病毒或禽流感病毒等)、副粘液病毒科病毒(RSV病毒等)、冠状病毒科病毒(SARS-CoV-2、SARS-CoV或MERS-CoV 等)、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、罗斯河病毒中的一种或多种病毒感染引起的症状或疾病。
在另一些实施方案中，本发明所述的由冠状病毒科病毒感染引起的症状或疾病为由SARS-CoV-2、 SARS-CoV或MERS-CoV感染引起的症状或疾病。
在又一些实施方案中，本发明所述的由冠状病毒科病毒感染引起的症状或疾病为由SARS-CoV-2感染引起的症状或疾病。
在还一些实施方案中，本发明所述的由病毒感染引起的症状或疾病为流鼻涕、鼻塞、咽痛、咳嗽、痰的呼吸道炎症，或腹痛、腹泻、呕吐的胃肠症状，或伴有发冷、发热、全身感到倦怠、肌肉痛、头痛的类感冒症状，或伴有肺炎二次感染、急性脑病的并发症，或伴有病毒性出血热、病毒后疲劳综合征、获得性免疫缺陷综合征、重度急性呼吸道综合征、急性呼吸道疾病、心力衰竭、心肌炎、肝炎或肠胃炎的并发症。
再一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制新型冠状病毒的活性。
又一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明化合物具有意料不到的优异的抗新型冠状病毒活性，因此本发明提供的化合物可作为较好的新型冠状病毒抑制剂。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS 版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B. Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选地被.......所取代”，可以与术语“未取代或被.....所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，Br，I，N3， -CN，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-COOH，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)- 烷氧基，-NHS(＝O)2-烷基，-N(烷基)S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-烷基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，氰基取代的烷基，氨基取代的烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基-亚烷基，杂环基-亚烷基，芳基-亚烷基，杂芳基-亚烷基等等。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子、饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基 (n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、 -CH2CH(CH3)2(2-甲基丙基))，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3(1-甲基丙基))，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
术语“亚烷基”是指从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基 (-CH(CH3)CH2-)，等等。所述亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳 -碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-CH＝CH-CH3)，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳 -碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、 1-丙炔基(即，丙炔基，-C≡C-CH3)，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(正丙氧基、n-PrO、n-丙氧基、 -OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(异丙氧基、i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、 -OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、 -OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷硫基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷硫基基团的实例包括，但并不限于，甲硫基(MeS、-SCH3)，乙硫基(EtS、-SCH2CH3)，等等。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”表述氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基(-OH)所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述羟基取代的烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，羟基取代的烷基基团含有1-6个碳原子，例如，羟基取代的C1-C6烷基；在另一些实施方案中，羟基取代的烷基基团含有1-4个碳原子，例如，羟基取代的C1-C4烷基；在又一些实施方案中，羟基取代的烷基基团含有 1-3个碳原子，例如，羟基取代的C1-C3烷基。这样的实例包含，但并不限于，羟甲基、羟基乙基(例如 2-羟基乙基)、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、2,3-二羟基丙基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、 -CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、 -OCH2CF2CHF2等。在一些实施方案中，C1-C6卤代烷基包含氟取代的C1-C6烷基；在另一些实施方案中， C1-C4卤代烷基包含氟取代的C1-C4烷基；在又一些实施方案中，C1-C2卤代烷基包含氟取代的C1-C2烷基。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子，例如C3-10环烷基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子，例如C3-8环烷基；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子，例如C3-6环烷基。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等。其中，如本发明所述的，C3-8环烷基包括C3-6环烷基；所述的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；其中，所述杂环基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。术语“杂环基”可以与术语“杂环”交换使用。如本发明所述的，所述杂环基可以由3-8个原子或3-6个原子组成，所述原子任选地选自C、N、O或S且至少有一个原子为N、O或S；其中，所述3-8个原子组成的杂环基包括3-6个原子组成的杂环基；所述3-6个原子组成的杂环基包括3-5个原子组成的杂环基。具体地，所述3-6个原子组成的杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、茚基、2,3-二氢-1H-茚基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，基团“C6-10芳基”表示含有6-10个环碳原子的芳基基团。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含1、2、3或4个选自氮、氧、硫的环杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为C或者N) 连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-9个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和1、 2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；5-6个原子组成的杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基等。
术语“j-k个原子组成的”表示所述环状基团由j-k个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、 N、S、P等杂原子；所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的”、“3-6个原子组成的”、“5-10个原子组成的”或“5-6个原子组成的”表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、 9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
术语“环烷基亚烷基”、“杂环基亚烷基”、“芳基亚烷基”、“杂芳基亚烷基”表示所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地通过亚烷基与分子其余部分相连，其中，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和亚烷基均具有本发明所述的含义。例如，芳基亚烷基的实例包括但不限于，苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基等。所述环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基各自独立任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物；在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和它的前药都包含在本发明范围内。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线 (solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
式(I)或式(II)所示化合物可以以盐的形式存在。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/ 或毒理学上相容。在另一些实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式 (I)或式(II)所示化合物和/或用于分离本式(I)或式(II)所示化合物的对映体的中间体。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明涉及制备式(I)或式(II)所示化合物的中间体。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)或式(II)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、佐剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins, Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams &Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press, Chicago中。
也应认识到，在用于治疗时，本发明的某些化合物可以以游离形式存在，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物可以与一种或多种其他附加治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他附加治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他附加治疗剂(联合治疗) 的给药，其中其他附加治疗剂为β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗炎信号转导调节剂、抗流感病毒药物、皮质类固醇、黏液溶解药、抗胆碱能药、抗菌药和用于治疗副粘液病毒科病毒感染的其它药物，或其混合物。
进一步地，其他附加治疗剂为瑞德西韦(Remdesivir)、法匹拉韦、达芦那韦、利托那韦、洛匹那韦、奥司他韦、匹莫地韦、利巴韦林、阿比多尔、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、法莫司他、BCX4430、巴洛沙韦酯、氘代巴洛沙韦酯、sarilumab、阿达木单抗、莫维株单抗、帕利株单抗、托株单抗、西维来司钠、金花清感颗粒、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒、疏风解毒胶囊(颗粒)、连花清瘟胶囊(颗粒)、藿香正气胶囊(丸、水、口服液)或它们的任意组合。
本发明化合物或药物组合物为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他附加治疗剂组合使用。例如治疗流感病毒、副流感病毒感染的疾病可与神经胺酸酶抑制剂(如，奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、及Inavir等)、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂(如Favipiravir)、免疫作用药(Nitazoxanide)、抗 HA抗体(MHAA4594A)、M2蛋白质抑制剂(金刚烷胺)、或PB2Cap结合抑制剂(VX-787)等组合使用。
本发明化合物或药物组合物为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他附加治疗剂组合使用。例如治疗冠状病毒感染的疾病可与瑞德西韦(Remdesivir)、法匹拉韦、达芦那韦、利托那韦、洛匹那韦、奥司他韦、匹莫地韦、利巴韦林、阿比多尔、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、法莫司他、BCX4430、巴洛沙韦酯、氘代巴洛沙韦酯等组合使用。
本发明化合物或药物组合物为了增强该化合物药效、减少化合物用药剂量或降低药物副作用，与其他抗病毒中成药制剂组合使用。例如与金花清感颗粒、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒、疏风解毒胶囊(颗粒)、连花清瘟胶囊(颗粒)、藿香正气胶囊(丸、水、口服液)、新冠肺炎1号方(汤剂)、新冠肺炎2号方(汤剂)、新冠肺炎3号方(汤剂)、清肺排毒汤(汤剂)、参附注射液、参麦注射液、生脉注射液、醒脑静注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液、血必净注射液、喜炎平注射液等组合使用。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。由此意味着在适当的给予时，任何量的化合物足以在它给予的患者中达到所希望的预防或者治疗效果。通常，取决于待预防或者治疗的病症以及给予的途径，这样的“治疗有效量”将通常为每天每千克患者体重的0.01mg至1000mg之间，更通常在0.1mg至500mg之间，例如：1mg至250mg，例如：每天每千克患者体重的约1mg、3mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100 mg、150mg、200mg或250mg，该剂量可以作为被划分成一个或多个日常剂量的单一的日常剂量。给予的量，给予的途径和进一步的治疗方案可能由治疗的临床医师决定，取决于例如：年龄、性别、患者的一般病症以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性等因素。
在另一些实施方案中，本发明化合物的给药量根据给药方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，但通常针对口服给药而言，成人每天的给药量约为0.05mg-3000mg、优选约0.1mg-1000mg，根据需要可以分开给药。另外，针对非口服给药而言，成人每天的给药量约为0.01mg-1000mg、优选约0.05 mg-500mg。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明提供的化合物和药物组合物具有优异的抗病毒活性(尤其是抗新型冠状病毒活性)和低毒性 (例如，急性毒性、慢性毒性、遗传性毒性、生殖毒性(reproductiontoxicity)、心脏毒素、药物相互作用和致癌力)。并且，所述化合物或药物组合物在口服吸收性、作用可持续性、稳定性和药代动力学方面是优异的。此外，所述化合物或药物组合物很少受到血浆成分的影响。因此本发明的化合物或药物组合物可安全地用在哺乳动物上(例如，人、猴、牛、马、犬、猫、兔、大鼠和小鼠等)，用于预防和/或治疗由病毒感染引起的症状或疾病。
在一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物适用于预防和/或治疗由黄病毒科病毒(HCV病毒或基孔肯雅病毒等)、丝状病毒科病毒(埃博拉病毒等)、肠道病毒科病毒、正粘液病毒科病毒(流感病毒或禽流感病毒等)、副粘液病毒科病毒(RSV病毒等)、冠状病毒科病毒(SARS-CoV-2、SARS-CoV或 MERS-CoV等)、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、罗斯河病毒，一种或多种病毒感染引起的症状或疾病。
在另一些实施方案中，本发明所述的由冠状病毒科病毒感染引起的症状或疾病为由SARS-CoV-2、 SARS-CoV或MERS-CoV感染引起的症状或疾病。
在又一些实施方案中，本发明所述的由冠状病毒科病毒感染引起的症状或疾病为由SARS-CoV-2感染引起的症状或疾病。
在还一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物适用于预防和/或治疗由黄病毒科病毒(HCV病毒或基孔肯雅病毒等)、丝状病毒科病毒(埃博拉病毒等)、肠道病毒科病毒、正粘液病毒科病毒(流感病毒或禽流感病毒等)、副粘液病毒科病毒(RSV病毒等)、冠状病毒科病毒(SARS-CoV-2、SARS-CoV或 MERS-CoV等)，一种或多种病毒感染引起的症状或疾病。例如对于鼻涕、鼻塞、咽痛、咳嗽、痰的呼吸道炎症，或腹痛、腹泻、呕吐的胃肠症状，或伴有发冷、发热、全身感到倦怠、肌肉痛、头痛的类感冒症状，或伴有肺炎二次感染、急性脑病的并发症，或伴有病毒性出血热、病毒后疲劳综合征、获得性免疫缺陷综合征、重度急性呼吸道综合征、急性呼吸道疾病、心力衰竭、心肌炎、肝炎或肠胃炎的并发症的治疗和/或预防、症状改善是有效的。尤其可以预防或治疗冠状病毒感染引起的肺炎，症状包括肺泡损伤和深部气道为特征的肺渗出性反应、肺部纤维化、炎性反应等。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、 CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，brs(broadened singlet，宽的单峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doublet ofdoublet of doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，dq(doublet of quartets，双四重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，tt(triplet of triplets，三三重峰)，qd(quartet ofdoublets，四双重峰)。偶合常数J，用赫兹 (Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1 ×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80 mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
MTBE 甲基叔丁基醚 μM,nmol/L 微摩尔每升
CDC13 氘代氯仿 nM,nmol/L 纳摩尔每升
DMSO 二甲基亚砜 M,mol/L, 摩尔每升
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜 mg 毫克
EA 乙酸乙酯 g 克
DCM 二氯甲烷 kg 千克
Saline 生理盐水 mL、ml 毫升
rt、RT 室温 μL、μl 微升
min 分钟 FBS 胎牛血清
h 小时 PEG400 聚乙二醇400
mmol 毫摩尔 EDTA-K2 乙二胺四乙酸二钾
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中，R1、R6和R具有本发明所述的定义。
合成方案1
化合物(6)可以通过以下过程制备得到：化合物(1)与化合物(2)发生亲核取代反应得到化合物 (3)，化合物(3)与2,3,4,5,6-五氟苯酚发生亲核取代反应得到化合物(4)，化合物(4)与化合物(5)发生亲核取代反应得到目标化合物(6)。
Figure RE-GDA0002749365260000161
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基) 磷酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000162
步骤1)(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000163
称取(2S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(400mg,2.87mmol)于50mL双口圆底烧瓶，氮气保护加入二氯甲烷(10mL)并置于-78℃下搅拌2分钟，滴加三乙胺(0.87mL,6.30mmol)，再搅拌2分钟，然后把二氯磷酰氧基苯(0.428mL,2.86mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加到反应瓶中，然后维持-78℃搅拌 30分钟，升温至冰浴温度，直接用于下一步反应。
步骤2)((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000171
冰浴下，把2,3,4,5,6-五氟苯酚(527mg,2.86mmol)、三乙胺(0.44mL,3.2mmol)溶解在二氯甲烷(6 mL)中，并滴加到步骤1反应瓶中，维持冰浴温度搅拌4小时停止反应，抽滤并浓缩滤液，然后加入MTBE (30mL)，再次抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(550mg,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.15[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.36(dd,J＝11.3,4.3Hz,2H),7.28–7.17(m,3H),4.28–4.12(m,1H), 4.05–3.87(m,1H),3.76(d,J＝10.6Hz,3H),1.46(t,J＝6.4Hz,3H).
步骤3)(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧 基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000172
称取((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲醇(141mg,0.56mmol)于 50mL双口圆底烧瓶，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，冰浴温度滴加叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.61mL,0.61mmol,1.0mol/L)，滴完后室温搅拌10分钟，冰浴下把((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(260mg,0.61mmol)加到反应瓶中，然后移到室温搅拌反应2小时停止反应，加入二氯甲烷(30mL)，水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇 (v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(60mg,21.80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.81(s,1H),8.40(s,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.07(m,2H), 7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(t,J＝7.3Hz,1H),6.19(d,J＝62.8Hz,1H),5.40–5.23(m,2H),4.85(d,J＝14.1 Hz,1H),4.38(d,J＝14.2Hz,3H),4.22–4.17(m,1H),3.67(s,3H),1.24(d,7.9Hz,3H).
实施例2(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基) 磷酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000173
步骤1)(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000181
称取(2S)-2-氨基丙酸乙酯盐酸盐(500mg,3.26mmol)于50mL双口圆底烧瓶，氮气保护加入二氯甲烷(15mL)并置于-78℃下搅拌2分钟，滴加三乙胺(0.99mL,7.10mmol)，再搅拌两分钟，然后把二氯磷酰氧基苯(0.486mL,3.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加到反应瓶中，然后维持-78℃搅拌 30分钟，升温至冰浴温度，直接用于下一步反应。
步骤2)((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000182
冰浴下，把2,3,4,5,6-五氟苯酚(599mg,3.25mmol)、三乙胺(0.50mL,3.60mmol)溶在二氯甲烷(10 mL)中，并滴加到步骤1反应瓶中，维持冰浴温度搅拌4小时停止反应，抽滤并浓缩滤液，然后加入MTBE (35mL)，析出固体，再次抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(1g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.36(dd,J＝11.4,4.3Hz,2H),7.27–7.17(m,3H),4.35–4.06(m,3H), 4.08–3.91(m,1H),1.46(t,J＝6.5Hz,3H),1.30–1.22(m,3H).
步骤3)(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧 基)(苯氧基)磷酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000183
称取((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲醇(253mg,0.99mmol)于 50mL双口圆底烧瓶，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，升温到50℃完全溶解原料后冰浴冷却，滴加叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.61mL,0.61mmol,1.0mol/L)，滴完后室温搅拌10分钟，冰浴下把((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸乙酯(260mg,0.61mmol)加到反应瓶中，然后移到室温搅拌反应2小时停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(20 mL×3)，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(200mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.30[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.83(s,1H),8.42(s,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.09(m,2H), 7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝62.8Hz,1H),5.41–5.25(m,2H),4.82(d,J＝14.1 Hz,1H),4.36(d,J＝14.2Hz,3H),4.25–4.16(m,1H),2.00(d,J＝7.9Hz,2H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.24 (dd,J＝11.8,4.9Hz,3H).
实施例3(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基) 磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000191
称取((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲醇(127mg,0.50mmol)于 50mL双口圆底烧瓶瓶，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，升温到50℃完全溶解原料后冰浴冷却，滴加叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.55mL,0.55mmol,1.0mol/L)，滴完后室温搅拌10分钟，冰浴下把((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(249mg,0.55mmol)加到反应瓶中，然后移到室温搅拌反应2小时停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(50mL)，水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(110mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.79(s,1H),8.35(s,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.05(m,2H), 7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.16(d,J＝62.8Hz,1H),5.38–5.25(m,2H),4.81–5.02(m, 1H),4.86(d,J＝14.1Hz,1H),4.36(d,J＝14.2Hz,3H),4.20–4.15(m,1H),2.03(d,J＝7.9Hz,2H),1.25(d, 7.9Hz,3H),1.20(s,6H).
实施例4(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基) 磷酰基]-L-丙氨酸环己基酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000192
步骤1)环己基(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000193
称取(2S)-2-氨基丙酸环己酯盐酸盐(770mg,3.71mmol)于50mL双口圆底烧瓶，氮气保护加入二氯甲烷(20mL)并置于-78℃下搅拌2分钟，滴加三乙胺(1.10mL,7.90mmol)，再搅拌两分钟，然后把二氯磷酰氧基苯(0.55mL,3.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加到反应瓶中，然后维持-78℃搅拌 30分钟，升温至冰浴温度，直接用于下一步反应。
步骤2)环己基((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000201
冰浴下，把2,3,4,5,6-五氟苯酚(682mg,3.71mmol)、三乙胺(0.57mL,4.10mmol)溶在二氯甲烷(10 mL)中，并滴加到步骤1反应瓶中，维持冰浴温度搅拌4小时停止反应，抽滤并浓缩滤液，然后加入MTBE (35mL)，析出固体，再次抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(1.5g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35(dd,J＝11.1,4.6Hz,2H),7.28–7.18(m,3H),4.90–4.73(m,1H), 4.23–4.12(m,1H),4.00(dd,J＝19.9,8.0Hz,1H),1.90–1.66(m,8H),1.42–1.25(m,5H).
步骤3)(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧 基)(苯氧基)磷酰基]-L-丙氨酸环己基酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000202
称取((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲醇(253mg,0.99mmol)于 50mL双口圆底烧瓶，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，升温到50℃完全溶解原料后冰浴冷却，滴加叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.10mL,1.10mmol,1.0mol/L)，滴完后室温搅拌10分钟，冰浴冷却后把环己基((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(543mg,1.1mmol)加到反应瓶中，然后移到室温搅拌反应2小时停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(70mL)，水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(306mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.40[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.85(s,1H),8.43(s,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.10(m,2H), 7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),6.21(d,J＝62.8Hz,1H),5.43–5.26(m,2H),4.88(d,J＝14.1 Hz,1H),4.23–4.17(m,1H),2.02(d,J＝7.9Hz,2H),1.87–1.52(m,10H),1.25(d,7.9Hz,3H).
实施例5(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基) 磷酰基]-L-丙氨酸苄基酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000211
步骤1)苄基(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000212
称取(2S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐(800mg,3.71mmol)于50mL双口圆底烧瓶，氮气保护加入二氯甲烷(20mL)并置于-78℃下搅拌2分钟，滴加三乙胺(1.10mL,7.90mmol)，再搅拌两分钟，然后把二氯磷酰氧基苯(0.55mL,3.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加到反应瓶中，然后维持-78℃搅拌 30分钟，升温至冰浴温度，直接用于下一步反应。
步骤2)苄基((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000213
冰浴下，把2,3,4,5,6-五氟苯酚(682mg,3.71mmol)、三乙胺(0.57mL,4.10mmol)溶在二氯甲烷(10 mL)中，并滴加到步骤1反应瓶中，维持冰浴温度搅拌4小时停止反应，抽滤并浓缩滤液，然后加入MTBE (45mL)，析出固体，再次抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(1.4g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.00[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.39–7.31(m,6H),7.28–7.16(m,4H),5.18(d,J＝9.8Hz,2H),4.30– 4.19(m,1H),4.04–3.88(m,1H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤3)(((((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧 基)(苯氧基)磷酰基]-L-丙氨酸苄基酯的合成
Figure RE-GDA0002749365260000214
称取((2S，4S，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲醇(253mg,0.99mmol)于 50mL双口圆底烧瓶，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，升温到50℃完全溶解原料后冰浴冷却，滴加叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.10mL,1.10mmol,1.0mol/L)，滴完后室温搅拌10分钟，冰浴下把苄基((全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯(543mg,1.1mmol)加到反应瓶中，然后移到室温搅拌反应2小时停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(60mL)，水洗(20 mL×3)，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(290mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:571.30[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.36(d,J＝28.7Hz,2H),8.83(s,1H),8.42(s,1H),7.33(dd,J＝12.3, 11.0Hz,3H),7.24(dd,J＝15.8,8.2Hz,2H),7.19–7.08(m,3H),7.00(t,J＝7.1Hz,1H),6.76(t,J＝6.8Hz, 2H),6.16(d,J＝62.8Hz,1H),5.54(d,J＝5.6Hz,1H),5.32(d,J＝9.1Hz,1H),4.81(d,J＝11.8Hz,1H),4.49 (s,1H),4.36(d,J＝13.8Hz,1H),2.67(d,J＝14.7Hz,2H),1.36–1.12(m,3H).
生物试验
实施例A：本发明化合物在细胞水平对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的抑制作用
实验目的
运用qRT-PCR法检测化合物在细胞水平对新型冠状病毒的抑制作用。
实验流程
在Vero-E6细胞模型上进行抗新型冠状病毒活性检测，每种化合物设置三个浓度梯度(20μM，2μM， 0.2μM)，每个浓度2个复孔，一次实验。
24孔细胞培养板每孔接种8×104个Vero-E6细胞，37℃，5％CO2培养条件下培养至汇合度达到 70％～80％；将待测化合物用含2％FBS的DMEM培养基进行倍比稀释，弃24孔细胞培养板孔中培养基，分别向每孔中加入1mL含有SARS-CoV-2病毒液(感染复数MOI为0.005)以及对应浓度待测化合物的 DMEM培养基，同时设置对照组(不含待测化合物的病毒组以及正常细胞组)，在37℃，5％CO2培养箱中培养，于感染后24h收集上清病毒液；利用real-time RT-PCR(qRT-PCR)对收集的病毒进行RNA定量：收集的上清病毒液分别取200μL，按照QIAamp viral RNA mini kit试剂盒说明书进行RNA提取。用新型冠状病毒核酸检测(荧光定量PCR)试剂盒进行qRT-PCR检测(Taqman探针法)。计算每种浓度下的待测化合物抑制率。抑制率(％)＝(1-实验组病毒RNA拷贝数/不含待测化合物的病毒组RNA拷贝数)×100％。实验结果如下表A所示。
表A本发明化合物在细胞水平对新型冠状病毒的抑制作用结果
Figure RE-GDA0002749365260000221
实验结果显示，本发明化合物在细胞水平对新型冠状病毒有较好的抑制作用，具有意料不到的优异的抗新型冠状病毒活性。
实施例B：大鼠、犬静注或灌胃定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在大鼠和/或犬体内的药代动力学研究进行了评估，动物信息详见表1。
表1本发明受试动物信息表
Figure RE-GDA0002749365260000222
试验方法
将本发明化合物以10％DMSO+10％Kolliphor HS15+78％Saline+2％(2％HCl)溶液或78％Saline+ 2％(2％HCl)+20％PEG400溶液形式，对受试动物进行给药，给药前动物禁食12h，自由饮水。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg(大鼠)或者0.5mg/kg(犬)，给药后在以下时间点静脉取血(取血量约0.2mL)：0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、 7.0和24h(大鼠)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂。对于灌胃给药组，给药剂量为5mg/kg(大鼠)或者2.5mg/kg(犬)，给药后在以下时间点进行静脉取血(取血量约0.2mL)：0.25、0.5、1.0、2.0、 4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂。血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。。
对上述收集的血浆样品进行处理(冰冻血浆于室温下融化后，涡旋15s混匀，取10-20μL血浆，加入含内标的乙腈溶液120-150μL，涡旋5min混匀，4,000rpm下离心5分钟，取上清液100μL，加入120-150 μL甲醇/水(v/v＝1/1)混匀)后采用LC/MS/MS分析血浆中化合物的浓度。
分析结果表明，本发明化合物在大鼠和/或犬体内具有较好的药代动力学性质。说明本发明化合物成药性好，具有良好的临床应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一实施方案”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例、实施方案或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure FDA0002661891020000011
其中：
R为F、Cl、Br或I；
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-6亚烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6亚烷基、C6-10芳基C1-6亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)C1-6亚烷基，其中，所述的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-6亚烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6亚烷基、C6-10芳基C1-6亚烷基和(5-10个原子组成的杂芳基)C1-6亚烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基的基团所取代；
R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、-S(＝O)2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基；
R4为C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述的C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-10个原子组成的杂芳基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基的基团所取代；
R5、R6、和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR8R9、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、-NHS(＝O)2C1-C6烷基、-N(C1-6烷基)S(＝O)2C1-C6烷基、-S(＝O)2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、羟基取代的C1-C6烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R8和R9各自独立地为H、D、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4亚烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-4亚烷基，其中，所述的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4亚烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基和(5-6个原子组成的杂芳基)C1-4亚烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基或C6-C10芳基的基团所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CHF2、-CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷基亚乙基、C3-6环烷基亚丙基、(3-6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3-6个原子组成的杂环基)亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、三氮唑基亚甲基或四氮唑基亚甲基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷基亚乙基、C3-6环烷基亚丙基、(3-6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3-6个原子组成的杂环基)亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、三氮唑基亚甲基和四氮唑基亚甲基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚基或萘基的基团所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、-S(＝O)2C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基；
R4为C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，所述的C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基，可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基或C6-C10芳基的基团所取代。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、-S(＝O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、-CHF2、-CF3、甲氧基、-OCF3、甲氨基、二甲氨基或羟甲基；
R4为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-NO2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚基或萘基的基团所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5、R6、和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR8R9、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、-S(＝O)2C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、羟基取代的C1-C4烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
R8和R9各自独立地为H、D、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
7.根据权利要求1或6所述的化合物，其中，R5、R6、和R7各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NR8R9、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、-S(＝O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、-CHF2、-CF3、甲氧基、-OCF3、甲氨基、二甲氨基、羟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R8和R9各自独立地为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CHF2、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或-OCF3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure FDA0002661891020000031
9.根据权利要求1或8所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure FDA0002661891020000032
Figure FDA0002661891020000041
10.一种药物组合物，包含权利要求1-9任意一项所述的化合物；和
所述的药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂为β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗炎信号转导调节剂、抗流感病毒药物、皮质类固醇、黏液溶解药、抗胆碱能药、抗菌药和用于治疗副粘液病毒科病毒感染的其它药物，或它们的任意组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂为瑞德西韦、法匹拉韦、达芦那韦、利托那韦、洛匹那韦、奥司他韦、匹莫地韦、利巴韦林、阿比多尔、I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素、聚乙二醇干扰素α-2a、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、法莫司他、BCX4430、巴洛沙韦酯、氘代巴洛沙韦酯、sarilumab、阿达木单抗、莫维株单抗、帕利株单抗、托株单抗、西维来司钠、金花清感颗粒、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒、疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、藿香正气胶囊，或它们的任意组合。
13.权利要求1-9任意一项所述的化合物或权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于预防或治疗由病毒感染引起的症状或疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述的由病毒感染引起的症状或疾病为由黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒、肠道病毒科病毒、正粘液病毒科病毒、副粘液病毒科病毒、冠状病毒科病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、罗斯河病毒中的一种或多种病毒感染引起的症状或疾病。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述的由冠状病毒科病毒感染引起的症状或疾病为由SARS-CoV-2、SARS-CoV或MERS-CoV感染引起的症状或疾病。
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