JP6046735B2 - 医薬化合物 - Google Patents

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Description

[発明の分野]
本発明は、ベンズイミダゾール化合物及びそれらの呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染の治療又は予防用途に関する。
[発明の背景]
RSVは、パラミクソウイルス科に属するマイナスセンス一重鎖RNAウイルスである。感染者から、分泌物により、体表面経由または手から手へ運ばれて容易に伝染する。インフルエンザと異なり、小粒子の空中浮遊（エアロゾロ）によっては伝染しない。首尾よく接種した後、４乃至６日の潜伏期間の間に、ウイルスは、未感染細胞と感染細胞の融合を通じて或いは壊死上皮細胞の剥がれ落ちを通じて、鼻咽頭から下方呼吸器官へと広がる。幼児では、粘液分泌の増加と浮腫が相俟って、粘液閉塞を起こし、これに起因して、過膨張や末梢肺組織の崩壊を生じ、細気管支炎になる。普通、低酸素症になり、呼吸が苦しいことから食事の摂取が困難になることが多い。RSV肺炎では、気道の炎症性浸潤が、単核細胞から成り、さらに浸潤が広まり、細気管支、気管支及び肺胞にまで及ぶ。ウイルス脱落の期間や程度は、疾患の臨床的兆候や重篤度と相関関係にあることが分かっている。
RSVは、世界中で、幼児や若年小児の深刻な呼吸器官感染症の主要な原因となっている。未熟児や慢性の肺疾患又は心疾患の罹患者では、RSV感染で入院した多くの幼児が、他の点では健康でありながらも、最も高い罹患率と死亡率となっている。幼児における重篤なRSV感染は、数年に亘り、喘鳴が再発するようになることや後日喘息への進展に至ることがある。
RSVは、また慢性閉塞性肺疾患（COPD）及び鬱血性心不全（CHF）を患う患者並びに年配者及び免疫障害を持つ子供や成人においても、罹患と死亡の主要原因である。
RSVは季節的に出現し、従ってかなり予想可能であり、北半球、南半球いずれにおいても、冬季に出現し、欧州や北アメリカでは、９月から５月に出現し、１２月と１月にピークを迎え、熱帯の国々では、年中出現し得る。９０％を超える2歳児までの幼児や若年小児が、RSVに感染し、自然免疫が長続きしないため、多くが毎年再感染する。インフルエンザと同様、年配者においては、冬季入院患者の約１０%が、RSVに起因するものであり、その関連の死亡率が、１０％に達する。
現在の抗RSV治療は、パリビズマブと称されるRSVに対するモノクローナル抗体を用いる治療である。パリビズマブのこのような使用は、RSVの治療のためというよりむしろ予防的なものである。この抗体は、かなりの場合に効果的であるが、早産児やリスクの高い幼児に限定されている。実際、このような限定的な使用のため、結果として抗RSV治療を必要としている多くの患者には利用できないことになっている。従って、既存の抗RSV治療法の有効な代替治療法へのニーズは差し迫ったものといえる。
更に、ベンズイミダゾールをベースとする化合物を含め、幾つかの化合物がRSV阻害剤として提案されている。例えば、K Dコムブリンクら（K D Combrink et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790）[非特許文献１］は、化合物BMS-433771及びその関連化合物を開示している。更に、ベンズイミダゾールをベースとする化合物が、WO-02/062290［特許文献１］、WO-03/053344[特許文献２］及びWO-10/103306[特許文献３］に開示されている。
WO-02/062290 WO-03/053344 WO-10/103306
K D Combrink et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790
新規な一連のベンズイミダゾール類が、RSV阻害剤として有効であることを見出した。これらの化合物は、親油性が低く、薬理動態特性や毒性学的特性にすぐれており、医薬に用いる上で製剤化が容易である。
それに基づいて、本発明は、式（I）：
［式中、
・ Aは、5-乃至12-員アリール又は5-乃至12-員ヘテロアリールを示し、それぞれ無置換であっても又は置換されていてもよく；
・ Yは、単結合,-(CH2)p-,-X-,-CH2-X-又は-X-CH2-であり;
・ Xは、-O-,-S-,-N(R2)-,>C=O,>S(=O),>S(=O)2,-O-C(=O)-,-C(=O)-O-,-N(R2)-C(=O)-又は-C(=O)-N(R2)-であり;
・ 各Lは、それぞれ独立して、単結合、C1-3アルキレン,C2-3アルケニレン又はC2-3アルキニレンであり;
・ R1はC1-6アルキル, C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり、それぞれ無置換であっても又は置換されていてもよく;
・ 各Zは、それぞれ独立して、-N(R2)2,-OR2,-SR2,-S(=O)R2又は-S(=O)2R2であり;
・ 各R2は、それぞれ独立して、水素,C1-6アルキル,C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり、該アルキル,アルケニル及びアルキニル基は、無置換であっても又は置換されていてもよく;
・ mは、0,1,2又は3であり;
・ nは、1,2又は3であり;
・ pは、1,2又は3である。］
のベンズイミダゾールである化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
［発明の詳細な説明］
本出願に亘って、定義されるいずれの基、環、置換基又は部分が、置換されている時、典型的な例として、それらはQで置換されており、該Qは以下のように定義される。
C1-6アルキル基又は部分は鎖状または分枝状である。C1-6アルキルは、典型的な例としては、C1-4アルキル基又はC4-6アルキル基である。C1-6アルキル基及び部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｔ−ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル(すなわち、３−メチルブチ‐１‐イル)、t-ペンチル（すなわち、２−メチルブチ‐２‐イル）、ネオペンチル（すなわち、２，２-ジメチルプロパン‐１−イル）、n-ヘキシル、i-ヘキシル(すなわち、４-メチルペンタン-１-イル)、t-ヘキシル(すなわち、３-メチルペンタン-３-イル)、ネオペンチル（すなわち、３，３−ジメチルブタン-１-イル）が挙げられる。尚、疑義を避けるためであるが、２つのアルキル部分が、一つの基中に存在するとき、該アルキル部分は同一であっても又異なっていてもよい。C1-6アルキル基は、無置換であっても又、通常１以上の、以下に定義する基Qに置換されていてもよい。例えば、C1-6アルキル基は、無置換であるか又は１、２又は３個の、以下に定義する基Qで置換されている。
Qは、ハロ,ニトロ,-CN,OH,C1-6アルコキシ,C1-6ヒドロキシアルキル,C1-6アルキルチオ,C1-6ハロアルキル,C1-4ハロアルコキシ,-CO2R''',-NR'''2,-SR''',-S(=O)R''',-S(=O)2R''',C3-C10シクロアルキル,5乃至10-員複素環基,5-乃至12-員アリール又は5-乃至12-員ヘテロアリールであり、ここで、各R'''は、それぞれ独立して、H,C1-6アルキル,C3-10シクロアルキル,5乃至10-員複素環基, 5-乃至12-員アリール及び5-乃至12-員ヘテロアリールから選択される。
C1-3アルキレン基又は部分は、無置換であっても又置換されていてもよい、鎖状であっても分枝状であってもよい、炭素原子を１乃至３個有する飽和の２価脂肪族炭化水素基又は部分である。これらの例として、メチレン、エチレン、ｎ‐プロピレン及びi-プロピレン基及び部分が挙げられる。アルキレン基が、置換されている場合、典型的な場合としては、上記した基Qによって置換されている。
C2-6アルケニル基は、無置換であっても又置換されていてもよい、鎖状であっても分枝状であってもよい、２乃至６個の炭素原子を持つ、少なくとも一つの不飽和な部分（すなわち、炭素‐炭素ｓｐ２二重結合）を有する炭化水素ラジカルである。アルケニル基は、“シス（cis）”又は“トランス（trans）”、或いは“E”又は “Z”とも称される、幾何学的配置を持ち得る。代表例としては、C2-4 アルケニル基又はC4-6アルケニル基である。例示すれば、エチレニル、ビニール(-CH=CH2), アリル(-CH2CH=CH2)等が挙げられる。アルケニル基が置換されている時、典型的な場合としては、上記した基Qで置換されている。
C2-3アルケニレン基又は部分は、鎖状であっても分枝状であってもよい、少なくとも一つの炭素‐炭素ｓｐ２二重結合を持つ、２乃至３個の炭素原子を含む不飽和の２価脂肪族炭化水素基又は部分である。アルケニレン基は、“シス（cis）”又は“トランス（trans）”、或いは“E”又は“Z”とも称される、幾何学的配置を持ち得る。例示すれば、-CH=CH-,-CH=CHCH2及び-CH2CH=CH-基又は部分が挙げられる。
C2-6 アルキニル基は、無置換であっても又置換されていてもよい、鎖状であっても分枝状であってもよい、２乃至６個の炭素原子を持つ、少なくとも一つの不飽和な部分（すなわち、炭素‐炭素ｓｐ三重結合）を有する炭化水素ラジカルである。典型的な場合としては、C2-4 アルキニル基またはC4-6 アルキニル基である。アルキニル基は、“シス（cis）”又は“トランス（trans）”、或いは“E”又は“Z”とも称される、幾何学的配置を持ち得る。例示するなら、例えば、エチニル(-C≡CH)又はプロピニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)が挙げられる。アルキニル基が置換されている時、通常、1以上の上記した基Qで置換されている。
C2-3アルキニレン基は、一つの炭素‐炭素sp三重結合を持つ、２乃至３個の炭素原子を有する、鎖状で、不飽和の２価脂肪族炭化水素基又は部分である。アルキニレン基は、“シス（cis）”又は“トランス（trans）”、或いは“E”又は“Z”とも称される、幾何学的配置を持ち得る。例示すれば、-C≡C-,-C≡CCH2-及び-CH2C≡C-基又は部分が挙げられる。
C1-6アルコキシ基は、鎖状又は分枝状である。代表例としては、C1-4アルコキ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はtert-ブトキシ基が挙げられる。C1-6アルコキシ基は、無置換であっても又置換されていてもよく、置換されている場合には、典型的には１以上の上記した基Qで置換されている。
C1-6アルキルチオ基は、鎖状又は分枝状である。代表例としては、C1-4アルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、i-プロピルチオ、n-プロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ又はtert-ブチルチオ基が挙げられる。C1-6アルキルチオ基は、無置換であっても又置換されていてもよく、置換されている場合、典型的には１以上の上記した基Qで置換されている。
ハロゲン又はハロ基は、F,Cl,Br又はIである。好ましくは、F,Cl又はBrである。ハロゲンで置換されたC1-6アルキルは、“C1-6ハロアルキル”と表記されることがあり、上記したようなC1-6アルキルの１以上の水素がハロに置き換わったC1-6アルキルを意味する。同様に、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ基は、“C1-6ハロアルコキシ”と表記されることがあり、上記したようなC1-6アルコキシの１以上の水素がハロに置き換わったC1-6アルコキシを意味する。典型的な例としては、C1-6ハロアルキル又はC1-6ハロアルコキシは、１,２又は３個の上記したハロゲン原子で置換されている。ハロアルキル又はハロアルコキシ基は、例えば、-CF3,-CCl3,-OCF3及び-OCCl3といった、-CX3及び-OCX3 （式中、Xはハロゲンを表す。）のような過ハロアルキルや過ハロアルコキシ基も含む。
C1-6ヒドロキシアルキル基は、上記したC1-6アルキル基が１以上のOH基で置換されている基である。典型的な例としては、１,２又は３個のOH基に置換されている。好ましくは、１個のOH基に置換されている。
５-乃至１２-員アリール基は、５乃至１２個の炭素原子を含む、例えれば、６又は１０個の炭素原子等６乃至１０個の炭素原子を含む、芳香族炭素環基である。該アリール基は、単環であるか又は一つの芳香環が別の芳香族炭素環と縮合した形の縮合２環性環構造である。このような５-乃至１２-員アリール基の例としては、例えばフェニールやナフタレニルが挙げられる。置換されている場合、典型的な例として、C1-4アルキル基又は上記した基Qで置換されていて、例えば、C1-4アルキル基及び上記した基Qから選択される１,２又は３個の基で置換されている。
アラルキル基は、上記したアルキル基に、上記したアリール基がついた基であり、例示すれば、ベンジル等が挙げられる。
C3-10シクロアルキル基は、３乃至１０個の炭素原子を有する飽和の炭化水素環である。このようなC3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等のC3-C7シクロアルキルが挙げられる。典型的な例として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル等のC3-C６シクロアルキルが挙げられる。一つの具体例としては、シクロプロピルが挙げられる。C3-10シクロアルキル基は、無置換であるか又は置換されていてもよく、置換されている場合、典型的な例として、１以上の上記した基Qで、置換されている。
５-乃至１２-員ヘテロアリール基又は部分は、O,N及びSから選択される１,２,３又は４個のヘテロ原子を含む５-乃至１２員の芳香族複素環基である。かかる基は、単環であるか或いは２環である。該基は、典型的な例としては、１個のN原子に加え更に０,１,２又は３個の、O,N及びSから選択されるヘテロ原子を含む。該基は、例えていえば、5-又は6-員N-含有ヘテロアリール基で例示されるような、5-乃至7-員ヘテロアリール基である。具体例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル基等が挙げられる。フラニル、チエニル、ピリジル及びピリミジル基が好ましい。ヘテロアリール基が、置換されている場合、典型的な例としては、C1-4アルキル及び上記した基Qから選択される１以上の基、例えば、１,２又は３個の基、で置換されている。
5-乃至10-員複素環部分は、単環又は２環式の、非芳香族の、飽和又は不飽和の、C5-10炭素環の環を構成する何れか少なくとも１個の炭素原子、例えば、１,２又は３個の炭素原子が、O,S,SO,SO2,CO及びNから選択される原子又は基に置き換わったC5-10炭素環である。典型的な例として、該基は、飽和のC5-10環の、環を構成する1,2又は3個の炭素原子が、O,S,SO2,CO及びNHから選択される原子又は基に置き換わった環である。より代表的な例としては、該基は、単環式の環であり、好ましくは単環式C5-C6環である。具体例としては、ピペリジル、ピペリジン-2,6-ジオンイル,ピペリジン-2-オンイル,ピペラジニル,モルホリニル、チオモルホリニル,S,S-ジオキソモルホリニル,1,3-ジオキソラニル,ピロリジニル,イミダゾール-2-オンイル,ピロリジン-2-オンイル,テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル部分等が挙げられる。
疑義を避けるために述べれば、上記のヘテロアリール基と複素環基の定義は、環に存在していてもよい“N”原子に言及しているが、熟練化学者には明らかなように、該N原子が環の隣接する原子と単結合を介して結合している場合、該N原子は、プロトン化されていてもよい（或いは、上記したような置換基を有していてもよい）。このようなプロトン化された形態も、本願のヘテロアリール及び複素環基の定義に包含される。
上記した式（I）において、Aは、典型的な場合としては、置換されていない。一つの具体例として、Aは、フェニールまたは５-又は６-員N-含有ヘテロアリール基である。例えば、Aは、フェニール又はピリジルである。
上記式（I）において、Yは、典型的な場合としては、単結合,-O-,-C(=O)-N(R2)-又は-(CH2)p-である。好ましくは、Yは、単結合,-O-,-C(=O)-NH又は-CH2-である。疑義を避けるために述べれば、本明細書において、二価のY部分の左側で、環Aに付いており、右側はスピロ部分の橋頭炭素原子に付いている。
式（I）において、各Lは、典型的な場合としては、C1-3アルキレンであり、一つの具体例は、-CH2-である。
R1は、典型的な場合としては、無置換である。一つの具体例として、R1は、C1-6アルキルである。もう一つの例としては、R1は、分枝状C3-6アルキル、分枝状C3-6アルケニル又は分枝状C4-6アルキニルである。典型的な場合としては、R1は、分枝状C4-6アルキルである。好ましくは、R1は、イソペンチルである。
各R2は、典型的な場合としては、それぞれH又はC1-4アルキルである。より典型的な例としては、各R2は、それぞれH又はメチルである。好ましくは、各R2は、Hである。
各Zは、典型的な場合としては、-N(R2)2又は-OR2である。さらに典型的な場合としては、各Zは-N(R2)2である。一つの具体例としては、各Zは、それぞれ独立して、-NHCH3,-N(CH3)2又は-NH2である。より好ましくは、各Zは、-NH2である。
mが1,2又は3である場合、-L-Z 部分は、代表例としては、ベンズイミダゾール部分の５-位に存在する。一つの具体例として、mは、0又は1である。mが１のとき、-L-Z部分は、典型的にはベンズイミダゾール部分の５-位に存在する。好ましくは、この具体例において、-L-Zは、-CH2NH2基である。
式（I）において、ｎは、１,２又は３である。例えば、ｎは、１又は２であるか或いは２又は３である。
式（I）において、ｐは、１,２又は３である。例えば、ｐは、１又は２である。典型的な場合としては、１である。
式（I）の具体例の一つにおいては、
Aは、無置換フェニール基又は無置換ピリジル基であり；
Yは、単結合,-O-,-C(=O)-NH-又は-CH2-であり;
Lは、-CH2-であり;
R1は、分枝状で無置換のC4-6アルキル基であり;
Zは、-NH2であり;
mは、0又は1であり;
nは、1,2又は3である。
好ましい具体例としては、式（I）のベンズイミダゾールは、下記式（Ia）：
[式中、
Gは、N又はCHであり；、
Yは、単結合,-O-,-C(=O)-NH-又は-CH2-であり;
ｎは、１,２又は３であり；
R3は、H又は-CH2NH2である。]を有する。
本発明化合物の具体例としては以下が挙げられる：
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン;
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
４-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン;
４-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン;
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;
1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;
1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;及び
1-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3,1'-シクロプロパン]-2,5(1H,4H)-ジオン;
並びにそれらの医薬的に許容可能な塩。
本発明の好ましい化合物として、下記が挙げられる：
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン;
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;及び
1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン。
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含んでおり、そのため異なる立体異性体形で存在する場合がある。ジアステレオ異性体（ジアステレオマー）、鏡像異性体（エナンチオマー）及びアトロプ異性体、並びに、ラセミ混合物のようなこれらの混合物を含め（但し、これらに限定されるものではない）、本発明化合物のすべての立体異性体の形態の化合物を、本発明に含むことを企図している。１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体的に又はジアステレオ異性体的に純粋な形態で用いることも、或いは異性体の混合物の形態で用いることもできる。
本発明は、上記した本発明の化合物の全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合や縮合環を含む場合、シス体及びトランス体並びにそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。単一の位置異性体も位置異性体の混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、溶媒和物でない形態で存在し得ることもあれば、水、エタノール等医薬的に許容可能な溶媒との溶媒和物の形態で存在し得ることもあり、本発明は、溶媒和物の形態も溶媒和物でない形態もいずれも包含することを意図している。
本発明の化合物は、いろいろな互変異性体の形態で存在することがあり、全ての形態が本発明の範囲に含まれる。“互変異性体”或いは“互変異性形態”なる用語は、低いエネルギーバリアーを経て相互に転換し得る異なるエネルギーを持つ構造異性体を示す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピーによる互変異性体）は、ケト‐エノール互変異性化のようにプロトンの移動による相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかが再組織化することによる相互転換を含む。
本発明の化合物は、下記の反応式１及び２（反応式中、式(IPro),(II)及び(III)におけるA,Y,L,R1,m及びnは、式（Ｉ）について上記した通りである。）に従って調製することができる。
反応式１
式（Ｉ）（但し、式中、ｍは、１,２又は３である。）の化合物は、式(IPro)（式中、ZProは、Zである。）の化合物として、或いは式(IPro)（式中、ZProは、保護された上記Ｚの誘導体である。）の化合物を経て、調製される。いずれのＺについても、好適な保護されたＺの誘導体は、本技術分野でよく知られており、熟練化学者なら選択することができるものであり、例えば、Ｚが-NH2であるとき、ZPrは、ＢＯＣ−で保護されたアミン基であってもよい。式(IPro)の化合物は、適当な条件下、例えば下記する実施例１及び３で採用されるような条件下、式（III）の化合物を式（II）の化合物と反応させて製造することができる。
式（I）（但し、式中、ｍは０である。）の化合物は、更なる脱保護工程なしの反応式１で概説された手順に従って、製造することができる。同様に、式(IPro)（式中、mは、１,２又は３であり、ZProはZである。）の化合物は、式（I）の化合物に該当し、脱保護を要しない。
反応式２
本発明のもう一つの側面は、式（III）の化合物を、式（II）の化合物で処理することを特徴とし：
（式中、A,Y,L,R1,m及びnは、前記した通りであり、ZProは、前記したZであるか、又はZの保護された誘導体である。）、
mが、1,2又は3であり、ZProが、Zの保護された誘導体であるとき、得られた生成物を更に脱保護に付すことを含む、上記した本発明化合物の製造法を提供することである。
式（I）のベンズイミダゾールは、上記した式(IPro)（式中、mは、1,2又は3であり、ZPro は、Zの保護された誘導体である。）の化合物を、ZProの種類に応じ、当業者であれば、容易に決定することのできる適切な試薬や条件を用いて、脱保護反応に付すことによって、製造することができる。例えば、ZPro が、BOC-で保護されたアミン基であるとき、式(IPro)の化合物は、濃HClを用いて、脱保護して製造することができる。
式(IPro),(II)及び(III)において、A,Y,L,R1,m及びnは、式(I)の化合物に関して上記した通りである。式(II)及び(III)の化合物は、公知化合物であり、公知方法と類似の方法により、調製することができる。
式（I）のベンズイミダゾールは、慣用方法により、医薬的に許容可能な塩に変換することができ、また、塩はフリー体に変換することができる。例えば、式（I）のベンズイミダゾールは、医薬的に許容可能な酸と接触させて、医薬的に許容可能な塩を形成することができる。医薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な酸又は塩基との塩である。
医薬的に許容可能な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸等の無機酸並びにクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸とが両方挙げられる。医薬的に許容可能な塩基としては、アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウム等）及びアルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウム等）水酸化物並びにアルキルアミン類、アラルキルアミン類及び複素環アミン類等の有機塩基が挙げられる。
本発明の化合物は、生物学的試験において、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の阻害剤であることが見出されており、よって、該化合物は、治療的に有用である。従って、本発明は、更に、ヒト又は動物の体の治療法用途用に、上記した式（I）のベンズイミダゾールである化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。本発明は、また、RSV感染の治療又は予防方法用途用に、上記した本発明化合物を提供することである。更に、RSV感染の治療または予防に有用な医薬の製造用への上記した本発明化合物の使用も、本発明の対象である。従って、RSVを患う患者やRSVに感染し易い対象者に対し、上記した本発明化合物を該対象者に投与することを特徴とする方法により、医療を施すことができる。対象者の状態を、このようにして、改善或いは緩和することが可能である。
RSV感染は、通常は呼吸器官の感染である。このようなRSV感染は、子供、例えば１０歳未満の子供又は２歳未満の幼児の感染である場合がある。一つの具体例として、本発明は、小児患者のRSV感染を治療又は予防するのに有用な上記した化合物を提供することである。別の具体例として、感染が、例えば、６０歳を超えた成人、７０歳を超えた成人又は８０歳を超えた成人等の、熟年者や年配者の感染であり得る。本発明は、更にこのような老年患者のRSV感染の治療又は予防に有用な化合物を提供することである。
RSV感染は、免疫無防備状態の人やCOPD若しくはCHFを患う人の感染でもあり得る。もう一つの具体例として、RSV感染が、易感染性でない人への、例えば、他の点では健康な人への、感染である場合もある。
本発明の化合物は、種々の投与形態で投与でき、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣若しくはフィルムコーティング錠、液剤若しくは懸濁剤等の形態で経口的に投与してもよく、或いは、例えば、筋肉内、静脈内、皮下内投与等のように非経口的に投与してもよい。従って、該化合物は、注射、点滴、吸入若しくは噴霧で投与することもできる。
投与量は、年齢、体重、患者の状態、投与経路を含め、種々の因子に依存する。一日の投与量は、広い範囲内で変わり得、個人のそれぞれ特有の要件に応じて調整される。しかしながら、典型的な場合としては、成人に、化合物だけで投与される場合は、各投与経路に採用される投与量は、０．０００１から６５０mg／kg、最も一般的場合としては、０．００１から１０mg／kg体重、例えば０．０１から１mg/kgの範囲である。このような投与量は、例えば、一日に１回から５回で投与される。静脈内注射の場合、適切な一日投与量は、０．０００１から１mg／kg体重であり、好ましくは、０．０００１から０．１mg／kg体重である。一日の投与量は、１回だけで投与してもよく、又分割した投与計画に従って投与してもよい。
例えば、錠剤やカプセル等の単位服用形態は、通常１−２５０mgの活性成分を含有する。例えば、式（I）の化合物は、ヒト患者に対し１００−２５０mgの投与量で、一日１回、又は一日２回若しくは３回に分けて投与することができる。
式（I）の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、単独で用いることができる。又はその代わりに、医薬組成物の形態で、投与することもできる。従って、本発明は、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤又は担体とともに、上記した式（I）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物も提供する。適切な医薬製剤の選択と調製のための慣用的な手順は、例えば、"医薬‐剤形設計の科学（Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs）"（M.E.オールトン（M. E. Aulton）,チャーチル リビングストン（Churchill Livingstone））,1988に記載されている。
投与形態次第で、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）の、より好ましくは０．０５から８０％ｗの、更により好ましくは０．１０から７０％ｗの、更により一層好ましくは０．１０から５０％ｗの、活性成分を含有する（尚、重量パーセントは全て組成物全量に基づく。）。
本発明はまた、上記した式（I）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤又は担体と混合することを特徴とする本発明の医薬組成物の製造法も提供する。
本発明の化合物は、様々な製剤形態で投与することができる。例えば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性若しくは油性懸濁液、溶液、分散粉末又は顆粒等として、経口的に投与することができる。また、本発明の化合物は、点滴技術により又は吸入若しくは噴霧により、皮下に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に又は経皮的に投与することを含め、非経口的に投与することができる。本発明化合物は、また座薬として投与することもできる。
本発明の、固形経口形態医薬組成物は、活性化合物とともに、希釈剤（例、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン）、滑沢剤（例、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール、結合剤（例、デンプン類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩類、デンプングリコール酸ナトリウム）、発泡用混合物、着色剤、甘味料、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸のような湿潤剤並びに医薬製剤に一般に使用される非毒性で薬理的に不活性な物質を含有することができる。このような医薬製剤は、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング等の手法を用い、公知方法によって製造することができる。
経口投与用の液状分散剤は、シロップであっても、乳濁液や懸濁液であってもよい。シロップは、例えば、ショ糖、グリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールとショ糖等のような担体を含んでいてもよい。
乳濁液や懸濁液は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコール等のような担体を含有していてもよい。筋肉内注射用懸濁液若しくは溶液は、活性化合物とともに、医薬的に許容可能な担体（例、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等のようなグリコール類等）を含有してもよく、更には、所望により、適量の塩酸リドカインを含んでいてもよい。懸濁液用の更に適切な担体としては、滅菌水、ヒドロキプロピルシメチルセルロース（HPMC）、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン（PVP）、エアロゾルAOT（すなわちl,2-ビス(2-エチルヘキソキシカルボニル)エタンスルホネートナトリウム）、プルロニックF127及び／又はカプチゾール（すなわち、スルホブチルエーテル‐ベーター‐シクロデキストリン）が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、下記から選択される担体に懸濁した水性懸濁液として製剤化することができる：
(i)0.5%w/vヒドロキプロピルシメチルセルロース(HPMC)/0.1%w/vポリソルベート８０;
(ii)0.67%w/vポリビニルピロリドン（PVP）/0.33%w/vエアロゾルAOT（2-ビス(2-エチルヘキソキシカルボニル)エタンスルホネートナトリウム）;
(iii)1%w/vプルロニックF127及び
(iv)0.5%w/vポリソルベート８０。
前記担体は、当業者に周知の標準的な手順によって調製することができる。例えば、（i）から(iv)の担体は、それぞれ、所定量の賦形剤を、適切な容器に計りとり、最終容量の約８０％の水を加え、溶液が形成されるまで、磁気的撹拌をすることによって製造することができる。担体は、次いで、水を所定容量まで加えて仕上げることができる。式Iの化合物の水性懸濁液は、式Iの化合物を所定量、適切な容器に計りとり、担体の所定容量１００％分を加え、磁気的に回転することによって製造することができる。
注射用又は点滴用溶液は、例えば、担体として、滅菌水を含有していてもよく、或いは、滅菌した等張食塩水溶液の形態であるのが好ましい。
本発明の化合物は、またウイルス感染症の治療に有用な他の化合物と組み合わせて投与することができる。従って、本発明は、ウイルス感染、特にRSV感染の治療又は予防のために、本発明の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩又は本発明化合物を含有する医薬組成物若しくは医薬製剤を、更に別の一種以上の他の治療剤と同時に若しくは逐次的に投与するか又は他の治療剤との併用製剤として投与する併用（組合せ）治療に関する。
ここで、“併用”なる用語を用いる場合は、同時投与、分離投与又は逐次投与を示すと解されるべきである。 “併用”とは、本発明の一つの側面として、同時投与を示し、別の側面として、分離投与を示し、更に別の側面として、逐次投与を示す。逐次投与若しくは分離投与では、二番目の主薬成分投与の遅れは、併用（組合せ）の有益な効果を損なうほどの遅れであるべきではない。
併用治療に用いる適切な治療剤としては、例えば
(i)RSVヌクレオカプシド(N)-タンパク質阻害剤;
(ii)リンタンパク質(P)タンパク質や巨大(L)タンパク質を阻害する阻害剤のような、他のRSVタンパク質阻害剤;
(iii)F-タンパク質抗体のような、抗-RSVモノクローナル抗体;
(iv)免疫調節性toll様レセプター（TRL）化合物;
(v)抗インフルエンザ化合物や抗ライノウイルス化合物のような、他の呼吸器官系ウイルスに対する抗ウイルス剤及び/又は；
(vi)抗炎症性化合物等
が挙げられる。
RSVヌクレオカプシド(N)-タンパク質は、ウイルスの転写と複製に極めて重要な役割を果たし、ゲノムRNAとウイルスでコードされたRNA依存的RNAポリメラーゼ間の相互作用を介在する。RSV P-タンパク質とL-タンパク質は、RSVのウイルスでコードされたRNA依存的RNAポリメラーゼの構成成分である。
本発明の更なる別の側面によれば、RSVの治療用に、上記した式（I）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩と（i）から（iv）として上掲した一種以上の治療剤との併用が提供される。
以下に、実施例により、本発明を具体的に説明するが、以下の実施例は、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
すべての温度は、℃で表す、薄層クロマトグラフィー（TLC）は、Si６０GでコートされたAlプレート上で、uv２５４インジケーター（ポリグラム（Polygram））を用いて実施した。他の明示がない限り、NMRスペクトルはすべて、CDCl３中で、４００MHｚで取得した。
分析LC-MS条件
試料は、陽-陰イオン同時検出付帯電子噴霧を用いて、マイクロマス クワトロ アルティマ（MicroMass Quattro Ultima）上で、測定した。
カラム: フェノメネックス ルナ RP(Phenomenex Luna RP) 50x3mm,3μM
溶出剤: A-H2O,0.1%ギ酸; B-MeOH,0.1% ギ酸
グラディエント %B 時間/分 流量 ml/分
5 0 2.25
37.5 2.5 2.2
95 3.0 2.2
95 3.5 2.3
5 3.51 2.3
5 4.00 2.25
検出：HP1100 210-400nm
分取HPLC条件
分析HPLC保持時間に応じて選択したグラディエント、すなわち、保持時間=3.4分
分取カラム:フェノメネックス ルナ RP(Phenomenex Luna RP)100x21.2mm,5μM
溶媒：A-HPLCグレードの水+0.1%ギ酸
B-アセトニトリル
時間(分) 流速(ml/分) %A %B カーブ
イニシャル 20 45 55 イニシャル
0.10 20 45 55 6
7.00 20 3 97 6
10.0 20 3 97 6
10.10 20 45 55 6
12.00 20 45 55 6
［略記］
DCM: ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA: N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EtOAc： 酢酸エチル
EtOH： EtOH
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU: O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS： ヘキサメチルジシラザン
MeCN： アセトニトリル
MeOH： メタノール
NMM： N-メチルモルフォリン
rt： 室温
TBTU： O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA： トリフルオロ酢酸
THF： テトラヒドロフラン
TMEDA： N,N,N’,N’-テトラメチレンジアミン
製造実施例１：2-(3-ニトロピリジン-4-イル)酢酸エチル
rtにて、乾燥フラスコ中で、窒素雰囲気下、THF(68 mL)中のカリウムt-ブトキシド(22.8 g, 203.4 mmol)を、速やかに撹拌しながら、その間3-ニトロピリジン (2.1 g, 16.95 mmol)とクロロ酢酸メチル(2.46 mL, 28.32mmol)のTHF (68 mL)溶液を滴下した。1時間後、25%塩化アンモニウム水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。シリカ(イソヘキサン中の20-50% EtOAc液)上で、クロマトグラフィーに付し、所望の化合物 (1.5 g, 7.63 mmol, 45%)を単離取得した。
1H NMR (400 MHz): δ 3.75 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.32 (d, 1H). LC/MS 197 (MH+).
製造実施例2：エチル1-(3-ニトロピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシレート
乾燥フラスコ中で、窒素雰囲気下、2-(3-ニトロピリジン-4-イル)酢酸エチル(265 mg, 1.35 mmol, 製造実施例１)を、MeOH (2.7 mL)に溶解し、rtにて、1,5-ジヨードブタン (0.9 mL, 6.75 mmol)で処理した。rtにて、ナトリウムメトキシド(MeOH中の 0.5 M 溶液6.6 mL)を滴下した。得られた濃紫色溶液を、rtにて、16時間撹拌した。この混合物に水を添加し、その後真空で濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分配し、その後、EtOAcで、水相を抽出した。有機溶媒の抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで真空で濃縮した。シリカ上(１００％イソヘキサン及びイソヘキサン中の２５%EtOAc液)でクロマトグラフィーに付し、所望の化合物(110 mg, 0.44 mmol, 32%)を単離取得した。
1H NMR (400 MHz): δ 1.75 (m, 2H), 1.975 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.575(m, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.08 (s, 1H). LC/MS 251 (MH+).
製造実施例3：スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン
窒素雰囲気下、炭素(20 mg)上の10% パラジウムを乾燥フラスコに入れ、そこにEtOH (12 mL)中のエチル1-(3-ニトロピリジン-4-イル)シクロペンタンカルボキシレート(110 mg, 0.44 mmol, 製造実施例２)を加えた。このフラスコに水素を流し入れ、６時間水素雰囲気下で撹拌した。次いで、フラスコに窒素を流入した後、セライトでろ過し、真空で濃縮した。残渣を、Et2O(10mL)中に加え、5mLの2M塩化水素水で処理し、１６時間撹拌した。水相を分離し、真空で濃縮した。
残渣を三塩化チタン(20-30%塩酸中の40%溶液２mL)で６時間に亘って処理した。固体状のNaHCO3を添加して、混合物を中和し、水性部をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。所望の生成物を、白色固体(75mg,91%)として、単離した。
1H NMR (400 MHz): δ 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.5 (bs, 1H). LC/MS 189 (MH+).
製造実施例4：スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
窒素雰囲気下、N-4-メトキシベンジル3-スピロシクロプロピルオキシインドール(837 mg, 3 mmol)をTFA(4.6 mL)に溶解し、アニソール(0.66 mL, 6 mmol)を加えた。この混合物を60℃で16時間加熱した。混合物をrtまで冷却し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(12 mL)に入れ、食塩水を加え、更にトリエチルアミン(2.5 mL)を加えた。水相をDCMで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで真空で濃縮した。シリカ上(イソヘキサン中の２０-４０%EtOAc液)でクロマトグラフィーに付し、所望のスピロシクロプロピルオキシインドールを、淡いピンク色固体(318 mg, 2 mmol, 67%)として、単離取得した。
1H NMR (400 MHz): δ 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 9.18 (bs, 1H). LC/MS 160 (MH+).
製造実施例５：1-(4-メトキシベンジル)インドリン-2-オン
rtにて、N-(4-メトキシベンジル)イサチン(2.67 g)を少量ずつヒドラジン水和物(20 mL) に加えた。混合物を95℃で40時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcと水で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで真空で濃縮し、所望化合物を、オレンジ色の固体(1.82 g, 7.2 mmol, 72%)として、単離取得した。
1H NMR (400 MHz): δ 3.53 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (m, 3H). LC/MS 254 (MH+).
製造実施例6：1'-(4-メトキシベンジル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
乾燥フラスコにおいて、窒素雰囲気下、DMF (1.5 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)インドリン-2-オン（264 mg, 1.04 mmol,製造実施例５）を、1,2-ジブロモエタン(0.1 mL, 1.18 mmol)で処理し、この混合物を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(86 mg, 2.14 mmol)を、この温度で、少量ずつ添加した。冷却浴容器を取り除き、さらに水素化ナトリウム(43 mg, 1.07 mmol)を添加し、混合物を室温まで昇温した。混合物をrtにて、16時間撹拌した。氷をじっくり0℃で加え、得られた懸濁液をEtOAcと水で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで真空で濃縮した。シリカ上(イソヘキサン、次いでイソヘキサン中の５０％EtOAc液)でクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を無色固体(172 mg, 0.61 mmol, 61%)として、単離取得した。
1H NMR (400 MHz): δ 1.56 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.86 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 1H). LC/MS 280 (MH+).
製造実施例７：スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン
乾燥フラスコにおいて、窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム(2.5 M ヘキサン4.2 mL,0.5mmol中)を、インドリンオン(0.665 mg, 5 mmol)とTMEDA (1.5 mL, 10 mmol)をTHF(20 mL)中に懸濁させた懸濁液に、-78℃にて、滴下した。-78℃に保持して、1時間後、1,4-ジヨードブタン(3.3 mL, 25 mmol)を滴下し、混合物をゆっくりrtまで昇温した。rtに12時間保持後、飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで真空で濃縮した。シリカ上(イソヘキサン中の１０-３０％EtOAc液)でクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を淡いピンク色固体(393 mg, 2.1 mmol, 42%)として、単離取得した。
1H NMR (400 MHz): δ 1.90 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.10 ( m, 2H), 2.21 (m, 2H), 6.94 ( m, 1H), 7.04 ( m, 1H), 7.20 (m, 2H), 8.75 ( bs, 1H). LC/MS 188 (MH+).
製造実施例８：N'-フェニールシクロブタンカルボヒドラジド
乾燥フラスコ中で、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(5.4 mL, 48 mmol)を、rtにて、フェニールヒドラジン塩酸塩(3.92 mL, 40 mmol)をDCM (80 mL)に加えた混合物に滴下した。この混合物を、氷/塩浴中で、冷却し、シクロブタンカルボニルクロライド(4.8 mL, 42 mmol)を、内部温度が-10℃以下に保つような速度で、滴下した。-10℃で、１.５時間保持した後、混合物をrtまで昇温し、このままさらに１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、薄いNaHCO3水溶液を加えた。得られた混合物をろ過し、固状物をNaHCO3, Et2Oで洗浄し、その後ポンプで乾燥して、所望の化合物を、ビスシクロブタンカルボヒドラジド(5.33 g)との2.3-1混合物として得た。
LC/MS 191 (MH+)
製造実施例９: スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン
カルシウムオキサイド(12.6 g, 124mmol)をキノリン(26 mL)に懸濁させた液に、撹拌下、N'-フェーニルシクロブタンカルボヒドラジド(4.88 g, 25.6 mmol, 製造実施例8)を添加した。この混合物を270-310℃まで加熱し、75分間保持した。混合物を、rtまで冷却し、2M 塩化水素水溶液を添加した。この混合物をEtOAcで抽出し、抽出液を合わせ、2M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。ろ過し、次いで真空で濃縮した後、シリカ上(ヘキサン中の４０-６０％EtOAc液)でクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をオレンジ色固体(1.92g,11.1mmol,43%)として、単離取得した。
1H NMR (400 MHz): δ2.18 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H ), 7.95 (bs, 1H). LC/MS 174 (MH+).
製造実施例10: 1'-(4-メトキシベンジル)-1'Hスピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
工程1: -78℃にて、THF (10 mL)中の1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.678 g,10 mmol)を、調製したてのLiHMDS (4.8 mLの2.5Mブチルリチウムを含むヘキサンと2.1 mLのHMDSを用いて調製)のTHF(10 mL)溶液に添加した。-78℃で1時間保持後、-78℃にて、このアニオン溶液を、カニューレを経て、1-ブロモ-2-クロロエタン(3eq,2.5 mL)のTHF(10 mL)溶液に、撹拌下滴下した。一晩反応させて、rtまで昇温させ、その後NH4Cl(水溶液)を添加して、反応を止め、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮した後、シリカ上で、溶出液として、ヘキサン/EtOAc9:1次いで同4:1の液を用いて、クロマトグラフィーに付して精製し、クロロエチル化合物をオレンジ色の油状物(1.65g,約70%の純度)として得た。
工程２: 未精製の3-(2-クロロエチル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.65 g)のアセトン(20 mL)溶液をNaI(3.0 g, 4 eq)で処理し、次いで加熱して１２時間還流した。反応液を冷却後、濃縮し、水とEtOAcで分配した。チオ硫酸ナトリウムを加え、有機相を分離した。濃縮して、ヨウ素化合物を、オレンジ色の油状物(2.05g, 約70%の純度)として得た。
工程３: 3-(2-ヨードエチル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.05 g, 4.8 mmol)のTHF(10 mL)溶液を、-78℃にて、調製したてのLiHMDS (1.95 mL の2.5M BuLi 1 eqと1.02 mLのHMDS 1 eqから調製)のTHF(10 mL)溶液に滴下した。混合物を1時間撹拌後、一晩でrtまで昇温させた。食塩水を加え、EtOAc (2x25ml)で抽出し、乾燥し、ろ過し、その後濃縮して、褐色油状物(1.05 g, 75%)を得た。
1H NMR (400 MHz): δ 7.26 (s, 1H), 7.11 (m, 5H), 6.90 (m, 5H), 5.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.77 (m, 2H). LC/MS 294.5 (MH+).
1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンは、ウィンター,D.K.ら（Winter, D.K. et al,）（Journal of Organic Chemistry, 75(8),2610-2618; 2010）の方法により、調製した。
1H NMR (400 MHz): δ 7.07 (m, 4H), 6.83 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H)
製造実施例11: 1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
1'-(4-メトキシベンジル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン(1.05 g,製造実施例10)を、アニソール (1 eq)とTFA (3 mL)で、65℃にて3時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、食塩水/DCMに入れ、Et3N(3 mL)を加えた。水相を、DCM (3 x 10 mL)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、黄色ガム状物を得た (1.5 g)。シリカ上で、溶出液として、ヘキサン/EtOAc9:1次いで4:1の液を用いて、クロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を白色の固体(465mg)として得た。これをイソヘキサンを用いて研和し、ろ過して標題化合物を白色の固体(301mg,48%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 8.20 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.79 (m, 2H). LC/MS 173.95 (M+), 205.95.
製造実施例12: 3-(4-ヨードブチル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.995 g, 7.4 mmol)を含むTHF(5 mL)液を、調製したてのLDA(3.58 mLの2.5Mブチルリチウム含有ヘキサン液と1.25 mLのジイソプロピルアミンを用いて調製)のTHF(5 mL)溶液に、-78℃で添加した。-78℃で1時間経過後、このアニオン溶液をカニューレサイフォンを通じて、撹拌下の1,4 ジヨードブタン(2.95 mL, 22.2 mmol, 3 eq)のTHF (5 mL)溶液に、-78℃で滴下した。反応させて、一晩でrtまで昇温させた後、NH4Cl(水溶液)を添加して、反応を止め、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後シリカ上で、溶出液として、ヘキサン/EtOAc9:1から4:1の液を用いて、クロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を青白色の油状物(2.01 g, 60%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 7.16 (4H, m), 6.98 (1H, t), 6.93(1H, d), 6.86 (2H, d), 5.12(2H, s), 3.79(3H, s) , 3.22 (2H, m), 3.08(1H, dd), 2.78(1H, dd), 2.68(1H, m), 1.9(3H, m), 1.62(5H, m). LC/MS 450.3.
製造実施例13:1'-(4-メトキシベンジル)-1'Hスピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
3-(4-ヨードブチル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2g, 4.4 mmol,製造実施例12)のTHF(10 mL)溶液を、LiHMDS (ブチルリチウム1.1eqとHMDS1.1 eqから調製)のTHF (10 mL)溶液に、-78℃で、滴下した。冷却浴容器を除き、混合物を、rtで、2時間撹拌した。食塩水を加え、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これを、シリカ上で、溶出液として、ヘキサン/ Et2O（3:1から1:1）の液を用いて、クロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を、若干の不純物を含む黄色の油状物(812 mg, 57%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 7.10 (m 3H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 1.52 (m, 2H). LC/MS 322 (MH+)
製造実施例14: 1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
1'-(4-メトキシベンジル)-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン(810 mg, 2.5 mmol, 製造実施例13)とアニソール(1 eq)をTFA(1.9 mL)に加えた混合物を65℃で、3時間加熱した。この混合物を冷却し、真空で濃縮した後、DCM(10 mL)に加え、Et3N(2 mL)を添加した。この混合物を食塩水で洗浄した。水相を、更にDCM(2 x 10 mL)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮して淡褐色の固体を得た。これを、シリカ上で、ヘキサン/Et2O（3:1から1:1）の液を用いて、クロマトグラフィーに付して、標題化合物を、クリーム色の固体(373 mg, 74%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 7.75 (br s, 1H), 7.04 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.54 (m, 1H). LC/MS 202 (MH+)
製造実施例15: 1-(2-(((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)シクロプロパンカルボン酸
DIAD(0.9 mL, 1 eq)のTHF(2 mL)液を、THF(30 mL)中に1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール(1.0 g)、PPh3(1.2 g, 1 eq)及びイサト酸無水物(748 mg, 1eq)を含む溶液に、撹拌しながら滴下し、一晩撹拌した。反応液を濃縮し、淡褐色の残渣を得、これをDMF(20 mL)に入れ、エチル1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩 (1.05 g, 1.5 eq)で処理し、75℃で48時間加熱した。Et2Oと水で分配し、水相から褐色の泡状物(|1.2 g)を得た。この粗製エステルを2M NaOH/EtOH (4:1, 10 mL)に溶解し、5時間で70℃に昇温した。反応液を冷却し、濃縮した後、2M NaOHに加え、Et2Oで洗浄した。水相を、2M HClを用いて、pH4に酸性化し、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。得られた不純物を含む褐色泡状物を、シリカ上で、溶出液としてイソヘキサン/EtOAc（3:1から1:1）の液を用いて、クロマトグラフィーに付して精製し、所望の酸を、より極性の成分として、クリーム色の固体(279mg, 15%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.85 (1H, s), 8.8 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.349 (1H, dd), 7.18 (3H, m), 6.93 (1H, d), 6.55 (1H, t), 4.68 (2H, d), 4.29 (2H, m), 1.67 (1H, sept), 1.578 (2H, m), 1.085 (2H, m), 0.94 (8H, d). LC/MS 421.5 (MH+).
実施例1: 1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン
乾燥フラスコに、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(42 mg, 1.05 mmol)とDMF(0.5 mL)を入れ、この懸濁液をすばやく撹拌しながら、氷/水浴を用いて0℃まで冷却し、スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン(66 mg, 0.35 mmol, 製造実施例1)をDMF (1.2 mL)溶液にして、滴下した。15分間、氷/水浴容器をどけ、その後、再度0℃に冷却し、tert-ブチル((2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート塩酸塩(143 mg, 0.39 mmol)をDMF(1.3 mL)溶液として、滴下した。この混合物を、rtまで昇温し、1.5時間撹拌した。
この混合物を、0℃まで冷却し、氷を慎重に、加えた。EtOAcと水で分配した後、分離し、乾燥し、その後真空濃縮した。得られた残渣を、rtにて、4M塩酸のジオキサン(8 mL)溶液で、16時間処理した。この混合物を酢酸エチルと水で分配し、水相をEtOAcで洗浄した。水相を、固体状のNa2CO3で中性化し、次いでEtOAcで抽出し、抽出液を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、真空で濃縮した。シリカ上(DCM/EtOH/NH3水, 100/8/1から50/8/1)で、クロマトグラフィーに付して精製し、標題の化合物を、無色油状物として単離した。その後、MeCN/H2O(2 mL/1 mL)から凍結乾燥し、無色固体(75 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz): δ 1.01 (d, 6H), 1.58 ( m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.37 ( d, 1H), 8.77 (s, 1H).LCMS 418 (MH+).
実施例2:1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
実施例1で上記したのと同様な方法により、スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン(160 mg, 1 mmol, 製造実施例4)を、tert-ブチル ((2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート塩酸塩(366 mg, 1 mmol)と反応させて、85 mg(0.22 mmol, 22%)の所望化合物を、無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 0.90 (d, 6H), 1.46 ( m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.45 ( d, 1H), 7.73 (s, 1H). LC/MS 389 (MH+).
実施例3 ：1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
乾燥フラスコに、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(120 mg, 3.0 mmol)とDMF(1 mL)を入れ、この懸濁液をすばやく撹拌しながら、氷/水浴を用いて0℃まで冷却し、スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(160 mg, 1.0 mmol, 製造実施例4)をDMF(2mL)溶液にして、滴下した。15分間、氷/水浴容器をどけ、その後再度0℃に冷却し、2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール塩酸塩(236 mg, 1.0 mmol)をDMF(2.1mL)溶液として、滴下した。混合物を、rtまで昇温し、１６時間撹拌した。
この混合物を0℃まで冷却し、氷をじっくりと加えた。EtOAcと水で分配した後、分離し、乾燥し、真空で濃縮した。分取HPLCにかけ、所望の化合物(110 mg, 0.31 mmol, 31%)を単離した。
1H NMR (400 MHz): δ 0.96 (d, 6H), 1.45 ( m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.81 (m, 1H). LC/MS 360 (MH+).
実施例4:1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン 実施例１で上記した方法と同様な方法で、スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン(187 mg, 1 mmol)を、tert-ブチル((2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート塩酸塩(366 mg, 1 mmol)と反応させて、65 mg(0.22 mmol, 22%)の所望化合物を、無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 1.00 (d, 6H), 1.55 ( m, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.03 ( m, 2H), 2.13 (m,2H), 2.22 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.25 ( s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.19 ( m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.46 ( d, 1H), 7.72 (s, 1H). LC/MS 417 (MH+).
実施例5: 1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン
実施例３で記載した方法と同様な方法により、スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン(187mg, 1mmol, 製造実施例7)を、2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール塩酸塩(238 mg, 1 mmol)と反応させて、60 mg(0.22 mmol, 22%)の所望化合物を、無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 0.91 (d, 6H), 1.58 ( m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.9-2.15 (m, 6H), 4.18 (m, 2H), 5.15 ( s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.10 ( m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.21 ( m, 1H), 7.38 ( m, 1H), 7.71 ( m, 1H). LC/MS 388 (MH+).
実施例6: 1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン
実施例１で上記したのと同様な方法で、スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン (173 mg, 1 mmol、製造実施例９)を、tert-ブチル((2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート塩酸塩(366 mg, 1 mmol)と反応させて、72mg(0.22 mmol, 18%)の所望化合物を、無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 0.98 (d, 6H), 1.49 ( m, 2H), 1.72 ( m, 1H), 1.75 ( bs, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.74 ( m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.22 ( s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.20 ( m, 1H ), 7.26 (m, 2H), 7.40 ( d, 1H), 7.51 ( dd, 1H), 7.71 (s, 1H). LC/MS 403 (MH+).
実施例7: 1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン
実施例３で上記した方法と同様な方法で、スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン (126 mg, 0.58 mmol、製造実施例９)を、2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール塩酸塩(122 mg, 1 mmol)と反応させて、69 mg (0.18 mmol, 32%)の所望化合物を、無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 0.99 (d, 6H), 1.52 ( m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.74 ( m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.24 ( s, 2H), 7.09 ( dd, 1H ), 7.21 ( dd, 2H ), 7.28 ( m, 3H ), 7.51 (d, 1H), 7.52 ( d, 1H ), 7.80 ( m, 1H). LC/MS 374 (MH+).
実施例８：４-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン
実施例１で記載した方法と同様な方法で、スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン(125 mg, 0.71 mmol)を、tert-ブチル((2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート塩酸塩(0.7 mmol)と反応させて、標題化合物を、クリーム色固体(149 mg, 49%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 7.65 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.99 (dt, J= 7.6, 1.5 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.75 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.59 (m, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H), ). LC/MS 405 (MH+).
スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オンは、パウエルら（Powell et al, J.Med.Chem 15 (2007) 5912）の方法により、調製した。
1H NMR (400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 6.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)
実施例9： ４-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ [ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン
実施例３と同様な方法で、スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン(125 mg, 0.71 mmol)を、2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール塩酸塩(0.7mmol)と反応させ後、RP HPLCにより精製して標題化合物を、白色固体(46 mg, 17%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.98 (dtd, J = 27.6, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.00 (d, J= 6.6 Hz, 6H). ). LC/MS 376 (MH+).
スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オンは、パウエルら（Powell et al, J.Med.Chem 15 (2007) 5912）の方法により、調製した。
1H NMR (400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 6.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)
実施例１０： 1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;
実施例１と同様な方法で、1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
(150 mg, 0.85 mmol, 製造実施例11)を、tert-ブチル((2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート塩酸塩(348 mg)と反応させて、標題化合物を、クリーム色泡状物(93 mg, 27%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ7.65 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.85 (br m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.82 (m, 3H). LC/MS 403 (MH+).
実施例１１： 1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
実施例３と同様な方法で、1'H‐スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン(154 mg, 0.8 mmol, 製造実施例11)を、2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール塩酸塩(0.8mmol)と反応させ後、RP HPLCにより精製して標題化合物を、白色固体(52 mg, 17%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ7.74(1H, m), 7.67 (1H, d), 7.278 (4H, m), 7.074 (1H, d), 7.017 (1H, t), 5.56 (2H, s), 4.23(2H, m), 2.86 (2H, s), 1.77 (1H, sept), 1.65 (|4H, m), 1.41 (2H, m), 1.03 (6H, d), 0.82(2H, m). LC/MS 374 (MH+).
実施例１２： 1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
実施例１と同様な方法で、1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン(125 mg, 0.62 mmol, 製造実施例14)を、tert-ブチル((2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)カルバメート塩酸塩(1 eq)と反応させて、標題化合物を、青白色泡状物(101 mg, 38%)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.76 (m, 5H), 1.63 (m, 8H), 1.53 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC/MS 431.5(MH+)
実施例１３： 1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン
実施例３と同様な方法で、1'H‐スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン(125 mg, 0.62 mmol)を、2-(クロロメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール塩酸塩(0.62mmol)と反応させ後、RP‐HPLCにより精製して、標題化合物を、青白色泡状物(80 mg, 32 mg)として得た。
1H NMR (400 MHz): δ7 .64 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (m, 9H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC/MS 402.4 (MH+).
実施例１４： 1-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3,1'-シクロプロパン]-2,5(1H,4H)-ジオン
1-(2-(((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ベンズアミド)シクロプロパンカルボン酸(279 mg, 製造実施例15)のDMF(5 mL)溶液を、TBTU(284 mg, 1.2 eq)及びDIPEA(190 μL, 1.3 eq)で処理し、その後12時間、rtで撹拌した。真空で濃縮した後、残渣を、Et2Oと2M NaOHで分配した。Et2O相を分離し、乾燥し、濃縮し、その後Siゲル上で、溶出液としてイソヘキサン/EtOAC (4:1)を用いて、クロマトグラフィーに付して精製し、標題化合物を、ガム状物として得た。その後、MeCN水溶液から凍結乾燥し、灰色粉末(42 mg, 16%)を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 8.3(1H, t), 7.2 (1H, dd), 7.68 (1H, m), 7.24 (4H, m), 6.91 (1H, dm), 6.67 (1H, ddd), 4.68 (2H, d), 4.11 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.88 (6H, d). LC/MS 403.2 (MH+).
実施例１５： 生物学試験
前出の実施例の記載に従って調製された本発明化合物を、以下の生物学的分析に付した。
プラーク減縮分析
実施例1-13の化合物を、予めそれぞれの分子量の１００倍に相当する量を計りとり、分析に供した。1.00mLの100%細胞培養グレードのジメチルスルホキシド(DMSO)を加え、10mM濃度の保存溶液を得た。必要により、溶解のため、補助的に、室温にての音波処理乃至はピペットによる吸引下の穏やかな加熱(<40℃)を施した。
その後、DMSO保存溶液から、一定分量を取り除き、所望の濃度になるように、分析に適した緩衝液を添加して希釈し、最終濃度として、0.5%以上DMSOを含有するようにした。100% DMSO保存溶液を、必要により、光や外部湿度を断つように保護しながら、4℃で保存した。一晩で、徐々に温まるようにし、もし固まったことが確認できれば、吸引やその他の方法で、再可溶化し、その後一定分量取り除いた。
プラーク減縮分析：
ベロ細胞を、1ウエル当たり4x104細胞の濃度で、3%FCSを加えたオプティメム（Optimem）を100μL容量用い、96-ウエルプレートに播いた。37℃で、加湿した5%CO2の雰囲気下で一晩培養した後に、細胞の単層は、ほぼ90％融合しているはずである。抗ウイルス化合物を、U型底の96-ウエルプレートに入れ、予め加温した、血清を含まない（SF）オプティメム中で、滴定した。DMSO溶液中の化合物につき、最初に100％DMSOでの滴定を行い、それぞれ、SF培地中における4%DMSOでの最終濃度ｘ２まで各濃度量加え、その後、最終のウイルスを含むDMSO濃度として２％となるように、ウイルスと混合した。次いで、培地を細胞から取り除き、PBS (100μl/well)で置き換えた。保存したRSVを、自然に解かし、SFオプティメム培地に、4000PFU/mLになるように希釈した。等量のウイルスを滴定プレート上の化合物に加えた。細胞から、PBSを取り除いた後、ウイルス/化合物の溶液(50μL/well)で、接種した。細胞を、37℃で、加湿した5%CO2の培養器で、２時間培養し、感染させた。接種材料を取り除き、培地（オプティメム+1%FCS)を、細胞(100μl/well)に加えた。細胞は、その後４８時間、37℃で、5%CO2を入れた加湿培養器で培養した。
免疫染色手順：
培地を細胞から取り除き、単層をPBSで洗浄した。細胞を、２０分間、−２０℃で、氷冷したPBS(100μl/well)中の氷冷８０％アセトンを用いて、定着処理した。定着剤を取り除き、細胞を反転したプレートで、３０分間乾燥した。細胞(150μL/well)に、ブロッキング溶液（PBS-T中に5%スキムミルク粉末含有）を加え、プレートを、室温で、３０分間培養した。ブロッキング溶液を除去し、プレートを、PBS-Tで一度洗浄した。ブロッキング溶液中の第一抗体を、プレート(50μl/well)に加え、３７℃で、１時間培養した。その後プレートを、PBS-Tで３回洗浄した。ブロッキング溶液中の第二抗体をプレート(50μL/well)に加え、暗がりで、３７℃で１時間培養した。このプレートを洗浄し、１０分間乾燥した。プレートを、オディッセイイメージャー（Odyssey Imager）(Li-Cor Biosciences)を用い、800nMチャンネルで、中適度の品質の４２μMの解像度、レベル５の強度でスキャンした。
データ解析：
取得したイメージを保存し、コンピューターイメージングソフトウエアを用いて、プラーク数を計測した。各化合物のEC50値は、グラフパッドプリズム（Graphpad Prism）ソフトウエアを用いて得た投与量応答性曲線[３つの変数のlog(阻害剤)対応答性]から誘導した。
結果：
試験した全ての化合物は、８０μM以下のEC50をもつことが、見出された。
実施例１６：水性製剤
実施例１０の化合物を、以下の手順に従い、pH4で、30%w/vカプチゾール（即ち、スルホブチルエーテル‐ベーター‐シクロデキストリン）溶液として製剤化する。
所定量のカプチゾールを適当な容器に量りとり、水を、最終容量のほぼ８０％相当量、添加し、溶液が形成されるまで磁気的に撹拌して、30%w/vカプチゾール（即ち、スルホブチルエーテル‐ベーター‐シクロデキストリン）の担体を調製する。その後、所定量まで、水を調整して加え、該担体を仕上げる。
実施例１０の化合物を１７５mg適当な容器に量りとり、所定量の担体のほぼ８０％の担体を加えて、該化合物の水溶液を調製する。塩化水素水溶液を用いて、pHをpH２に調整し、得られた混合物を、溶液が形成されるまで磁気的に撹拌する。その後担体を、量を調整するように加えて、製剤を仕上げ、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、pHをpH４に調整する。
実施例１７：錠剤組成物
本発明化合物を２５mg含有する、それぞれの重量が０.１５gの錠剤を以下のようにして製造する：
10,000錠の組成物
本発明化合物(250g)
乳糖(800g)
トウモロコシデンプン(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプン半量を混合する。この混合物を0.5mmメッシュサイズの篩にかける。トウモロコシデンプン（10ｇ）を、温水（90mL）に懸濁する。得られたペーストを用いて、粉末を粒状化し、粒状物を乾燥し、1.4mmメッシュサイズの篩上で、小さい断片につぶす。残りの量のデンプン、タルク、マグネシウムを加え、丁寧に混合し、錠剤化する。
実施例１８：注射用製剤
本発明化合物 200mg
塩酸溶液0.1M又は
水酸化ナトリウム溶液0.1M （pH4.0から7.0へ調整できる）適量
滅菌水 （10ｍLになる）適量
本発明化合物を、水(35℃-40℃)のほとんどを使用して溶解し、塩酸又は水酸化ナトリウムを適量用いて、pHを4.0から7.0に調整する。これらに、所定量になるように水を添加して、バッチを仕上げ、滅菌マイクロポアフイルターを用いて、滅菌10mLアンバーガラスバイアル（タイプ１）中にろ過し、滅菌した栓とその上のシールで密閉する。
実施例１９：筋肉内注射剤
本発明化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75（Glycofurol 75） 1.45g
注射用水 （3.00mlになる）適量
本発明化合物を、グリコフロールに溶解する。その後、ベンジルアルコールを添加して溶解し、水を、3mlになるように添加する。混合物を、滅菌マイクロポアフイルターを用いてろ過し、その後滅菌した3mLガラスバイアル（タイプ１）に充填密封する。
実施例２０：シロップ製剤
本発明化合物 250 mg
ソルビトール溶液 1.50 g
グリセロール 2.00 g
安息香酸ナトリウム 0.005 g
香味料 0.0125 mL
精製水 （5.00 mLになる）適量
本発明化合物を、グリセロールと精製水のほとんどを用いた混合物に溶解する。この溶液に、安息香酸ナトリウム水溶液を添加し、次いでソルビトール溶液を添加し、最後に香味料を加える。精製水の残りを所定量に合わせて加え、よく混合する。

Claims (22)

  1. 式（I）
    ［式中、
    ・ Aは、5-乃至12-員アリール又は5-乃至12-員ヘテロアリールを示し、それぞれ無置換であっても又は置換されていてもよく；
    ・ Yは、単結合、-(CH2)p-、-X-、-CH2-X-又は-X-CH2-であり;
    ・ Xは、-O-、-S-、-N(R2)-、>C=O、>S(=O)、>S(=O)2 、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N(R2)-C(=O)-又は-C(=O)-N(R2)-であり;
    ・ 各Lは、それぞれ独立して、単結合、C1-3アルキレン、C2-3アルケニレン又はC2-3アルキニレンであり;
    ・ R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり、それぞれ無置換であっても又は置換されていてもよく;
    ・ 各Zは、それぞれ独立して、-N(R2)2 、-OR2 、-SR2 、-S(=O)R2又は-S(=O)2R2であり;
    ・ 各R2は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、無置換であっても又は置換されていてもよく;
    ・ mは、0、1、2又は3であり;
    ・ nは、1、2又は3であり;
    ・ pは、1、2又は3である。］
    のベンズイミダゾールである化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
  2. Aが、フェニール又は６-員ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
  3. Yが、単結合、-O-、-C(=O)-N(R2)-又は-(CH2)p-である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 各Lが、C1-3アルキレンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. R1が、分枝状C3-6アルキル、分枝状C3-6アルケニル又は分枝状C４-6アルキニル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 各R2が、それぞれ独立して、水素又はC1-4アルキルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 各Zが、それぞれ独立して、-N(R2)2又は-OR2である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｍが、０又は１である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. nが１、２又は３である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ｐが、１又は２である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式（I）において、
    Aが、無置換フェニール基又は無置換ピリジル基であり；
    Yが、単結合、-O-、-C(=O)-NH-又は-CH2-であり;
    Lが、-CH2-であり;
    R1が、分枝状で無置換のC4-6アルキル基であり;
    Zが、-NH2であり;
    mが、0又は1であり;
    nが、1、2又は3である
    請求項１に記載の化合物。
  12. 式（I）のベンズイミダゾールが、下記式（Ia）
    [式中、
    Gは、N又はCHであり；、
    Yは、単結合、-O-、-C(=O)-NH-又は-CH2-であり;
    ｎは、１、２又は３であり；
    R3は、H又は-CH2NH2である。]
    を有する請求項１に記載の化合物。
  13. 1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン;
    1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
    1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
    1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
    1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロペンタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
    1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
    1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
    ４-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン;
    ４-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2,1'-シクロプロパン]-3(4H)-オン;
    1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;
    1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;
    1'-((5-(アミノメチル)-1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;
    1'-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,3'-キノリン]-2'(4'H)-オン;及び
    1-((1-イソペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)スピロ[ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3,1'-シクロプロパン]-2,5(1H,4H)-ジオン;
    並びにそれらの医薬的に許容可能な塩から選択される請求項１に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含有する医薬組成物。
  15. ヒト又は動物の体の治療用の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. RSV感染の治療又は予防用の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. RSV感染の治療又は予防用医薬の製造への請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  18. （a）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物及び
    （b）1種以上の更なる追加的な治療剤
    を含有する、RSV感染を患う患者又はRSV感受性である対象者の医療用に、同時に、分離して又は逐次的に使用するための製品。
  19. （a）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物及び（ｂ）請求項１８に記載の１種以上の更なる追加的な治療剤とともに、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含有する医薬組成物。
  20. 式（III）の化合物を、式（II）の化合物で、
    （式中、A、Y、L、R1 、m及びnは、請求項１で記載した通りであり、ZProは、請求項１で記載したZであるか又はZの保護された誘導体である。）処理することを特徴とし、
    mが、1、2又は3であり、ZProが、Zの保護された誘導体であるときは、得られた化合物を更に脱保護に付すことを含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の製造法。
  21. 請求項１に記載の式（I）のベンズイミダゾールを、適当な溶媒中で、適当な酸で処理することを特徴とする、請求項１に記載の医薬的に許容可能な塩の製造法。
  22. 該酸が、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸から選択される酸である請求項２１に記載の製造法。
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