ES2568476T3 - Compuestos farmacéuticos - Google Patents

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Stuart Cockerill
Christopher Pilkington
James Lumley
Richard Angell
Neil Mathews
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Abstract

Un compuesto que es un bencimidazol de fórmula (I):**Fórmula** en la que: - A es arilo de entre 5 y 12 miembros o heteroarilo de entre 5 y 12 miembros, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido; - Y es un enlace sencillo, -(CH2)p-, -X-, -CH2-X- o -X-CH2-; - X es -O-, -S-, -N(R2)-, >C>=O, >S(>=O), >S(>=O)2, -O-C(>=O)-, -C(>=O)-O-, -N(R2)-C(>=O)- o -C(>=O)-N(R2)-; - cada L es independientemente un enlace sencillo, C1-3alquileno, C2-3 alquenileno o C2-3alquinileno; - R1 es C1-6alquilo, C2-6 alquenilo o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido; - cada Z es independientemente -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(>=O)R2, -S(>=O)2R2; - cada R2 es independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6alquinilo, en el que dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están sin sustituir o sustituidos; - m es 0, 1, 2 o 3; - n es 1, 2 o 3; y - p es 1, 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos farmaceuticos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de bencimidazol y a su uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion por el virus respiratorio sincitial (VRS).
Antecedentes de la invencion
El VRS es un virus de ARN monocatenario de hebra negativa de la familia Paramyxoviridae. El VRS es trasmitido facilmente mediante las secreciones desde una persona infectada a traves de las superficies, o en una transferencia de mano a mano. Al contrario que la gripe, no es transmitido por pequenas partfculas aerosolizadas. Despues de una inoculacion con exito, el periodo de incubacion es de entre cuatro y seis dfas, tiempo durante el cual el virus se disemina desde la nasofaringe hacia el tracto respiratorio inferior mediante la fusion de las celulas infectadas con las no infectadas y mediante el desprendimiento del epitelio necrotico. En los bebes, acoplado con un aumento en la secrecion de mucus y un edema, esto puede dar lugar a un taponamiento mucoso que provoca una hiperdistension y el colapso del tejido pulmonar distal, indicativo de una bronquiolitis. La hipoxia es habitual y la capacidad de alimentarse a menudo se ve deteriorada debido al distres respiratorio. En la neumoma por VRS, la infiltracion inflamatoria de las vfas aereas consiste en linfocitos mononucleares y esta mas generalizada, con una implicacion de los bronquiolos, los bronquios y los alveolos. Se ha averiguado que la duracion y el grado de diseminacion vmca estan correlacionados con los signos clmicos y la gravedad de la enfermedad.
El VRS es la principal causa de infecciones graves del tracto respiratorio en bebes y en ninos pequenos en todo el mundo. La mayor mortalidad y mortalidad se produce en aquellos nacidos prematuramente y en aquellos con una enfermedad pulmonar o cardfaca cronica, aunque muchos bebes hospitalizados por una infeccion por el VRS estan por lo demas sanos. Una infeccion grave por el VRS en la infancia puede dar lugar a muchos anos de sibilancias recurrentes y esta relacionada con el posterior desarrollo de asma.
El VRS tambien es la principal causa de morbilidad y mortalidad entre los ancianos y en ninos y adultos inmunocomprometidos, asf como en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).
El VRS tiene una incidencia estacional; es muy predecible y aparece en los inviernos de ambos hemisferios, desde septiembre hasta mayo en Europa y en Norteamerica, con un pico en diciembre y en enero, y puede aparecer a lo largo de todo el ano en los pafses tropicales. Afecta al > 90 % de los bebes y los ninos jovenes a una edad de dos anos, y como inmunidad natural tiene una vida corta; muchos seran reinfectados cada ano. Como con la gripe, en los ancianos el VRS provoca alrededor del 10 % de las hospitalizaciones invernales, con una mortalidad asociada del 10 %.
El actual tratamiento anti-VRS implica el uso de un anticuerpo monoclonal contra el VRS, denominado palivizumab. Dicho uso del palivizumab es mas profilactico que terapeutico en el tratamiento del VRS. Aunque este anticuerpo a menudo es eficaz, su uso esta restringido a bebes prematuros y a bebes con un elevado riesgo. De hecho, su limitada utilidad significa que no esta disponible para muchas personas que necesitan un tratamiento anti-VRS. Existe por lo tanto una urgente necesidad de alternativas eficaces al tratamiento anti-VRS existente.
Ademas, se han propuesto muchos compuestos como inhibidores del VRS, incluyendo compuestos basados en bencimidazol. Por ejemplo, K D Combrink et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784 - 4790 desvelan el compuesto BMS-433771 y variantes del mismo. Algunos compuestos basados en bencimidazol adicionales se divulgan en el documento WO-02/062290, en el documento WO-03/053344 y en el documento WO- 10/103306.
Sumario de la invencion
Ahora se ha averiguado que una nueva serie de bencimidazoles son activos como inhibidores del VRS. Los compuestos poseen unas propiedades lipofilas reducidas, una farmacocinetica y unas propiedades toxicologicas ventajosas y pueden ser facilmente formulados para su uso farmaceutico.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto que es un bencimidazol de formula (I):
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en la que:
- A es un arilo de entre 5 y 12 miembros o un heteroarilo de entre 5 y 12 miembros, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido;
- Y es un enlace sencillo, -(CH2)p-, -X-, -CH2-X- o -X-CH2-;
- X es -O-, -S-, -N(R2)-, >C=O, >S(=O), >S(=O)2, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -N(R2)-C(=O)- o -C(=O)-N(R2)-;
- cada L es independientemente un enlace sencillo, alquileno C1-3, alquenileno C2-3 o alquinileno C2-3;
- R1 es alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido;
- cada Z es independientemente -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2;
- cada R2 es independientemente hidrogeno, C1-6alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6alquinilo, en el que dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo estan sin sustituir o sustituidos;
- m es 0, 1,2 o 3;
- n es 1,2 o 3; y
- p es 1, 2 o 3;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Descripcion detallada de la invencion
Cuando cualquier grupo, anillo, sustituyente o fraccion definido en el presente documento esta sustituido, esta tfpicamente sustituido por Q segun se define a continuacion.
Un grupo o fraccion C1-6 alquilo es lineal o ramificado. Un grupo C1-6 alquilo es tipicamente un grupo C1-4 alquilo o un grupo C4-6alquilo. Algunos ejemplos de grupos y fracciones C1-6 alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo (es decir 3-metilbut-1-ilo), t-pentilo (es decir 2-metilbut-2-ilo), neopentilo (es decir 2,2-dimetilpropan-1-ilo), n-hexilo, i-hexilo (es decir 4-metilpentan-1-ilo), t-hexilo (es decir 3-metilpentan-3-ilo) y neopentilo (es decir 3,3-dimetilbutan-1-ilo). Para evitar dudas, cuando haya presentes dos fracciones alquilo en un grupo, las fracciones alquilo pueden ser iguales o diferentes. Un grupo C1-6 alquilo esta sin sustituir o sustituido, tfpicamente por uno o mas grupos Q segun se define a continuacion. Por ejemplo, un grupo C1-6 alquilo esta sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos Q segun se define a continuacion.
Q es halo, nitro, -CN, OH, C^alcoxi, C^hidroxialquilo, C^alquiltio, C^haloalquilo, C^haloalcoxi, -CO2R"', -NR"'2, - SR"', -S(=O)R"', -S(=O)2R"', C3-C1ocicloalquilo, heterociclilo de entre 5 y 10 miembros, arilo de entre 5 y 12 miembros o heteroarilo de entre 5 y 12 miembros, en los que cada R'" se selecciona independientemente entre H, C1-6alquilo, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de entre 5 y 10 miembros, arilo de entre 5 y 12 miembros y heteroarilo de entre 5 y 12 miembros.
Un grupo o fraccion C1-3 alquileno es un grupo o fraccion hidrocarbonado alifatico divalente saturado lineal o ramificado sin sustituir o sustituido, que contiene entre 1 y 3 atomos de carbono. Algunos ejemplos incluyen grupos y fracciones metileno, etileno, n-propileno e i-propileno y. Cuando el grupo alquileno esta sustituido, esta tipicamente sustituido por un grupo Q como se ha definido anteriormente.
Un grupo C2-6 alquenilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado sin sustituir o sustituido con entre dos y seis atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono. Un grupo alquenilo puede tener una orientacion "cis" o "trans", o alternativamente una orientacion "E" o "Z". Tfpicamente es un grupo C2-4 alquenilo o un grupo C4-6alquenilo. Algunos ejemplos incluyen etilenilo o vinilo (-CH=CH2) y alilo (- CH2CH=CH2). Cuando el grupo alquenilo esta sustituido, esta tipicamente sustituido por un grupo Q como se ha definido anteriormente.
Un grupo o fraccion C2-3 alquenileno es un grupo o fraccion hidrocarbonado alifatico divalente insaturado lineal o ramificado que contiene dos o tres atomos de carbono con al menos un doble enlace sp2 carbono-carbono. Un grupo
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alquenileno puede tener una orientacion "cis" o "trans", o alternativamente una orientacion "E" o "Z". Algunos ejemplos incluyen grupos y fracciones -CH=CH-, -CH=CHCH2- y -CH2CH=CH-.
Un grupo C2-6 alquinilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado sin sustituir o sustituido con entre dos y seis atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono. Tfpicamente es un grupo C2-4 alquinilo o un grupo C4-6alquinilo. Un grupo alquinilo puede tener una orientacion "cis" o "trans", o alternativamente una orientacion "E" o "Z". Algunos ejemplos incluyen etinilo (-CECH) o propinilo (propargilo, - CH2CECH). Cuando un grupo alquinilo esta sustituido, esta tipicamente sustituido por uno o mas grupos Q como se ha definido anteriormente
Un grupo C2-3 alquinileno es un grupo o fraccion hidrocarbonado alifatico divalente insaturado lineal que contiene dos o tres atomos de carbono con un triple enlace sp carbono-carbono. Un grupo alquinileno puede tener una orientacion "cis" o "trans", o alternativamente una orientacion "E" o "Z". Algunos ejemplos incluyen grupos y fracciones -CEC-, - CECCH2- y -CH2CEC-.
Un grupo C1-6 alcoxi es lineal o ramificado. Tfpicamente es un grupo C-Malcoxi, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi. Un grupo C1-6 alcoxi esta sin sustituir o sustituido, tipicamente por uno o mas grupos Q segun se ha definido.
Un grupo C1-6 alquiltio es lineal o ramificado. Tfpicamente es un grupo C^alquiltio, por ejemplo, un grupo metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, n-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio o ferc-butiltio. Un grupo C1-6 alquiltio esta sin sustituir o sustituido, tipicamente por uno o mas grupos Q segun se ha definido.
Un grupo halogeno o halo es F, Cl, Br o I. Preferentemente es F, Cl o Br. Un grupo C1-6 alquilo que esta sustituido por halogeno puede denominarse " C^haloalquilo ", que significa un grupo C1-6 alquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o mas hidrogenos estan sustituidos por halo. De forma analoga, un grupo C1-6 alcoxi sustituido por halogeno puede denominarse " C^haloalcoxi ", que significa un grupo C1-6 alcoxi como se ha definido anteriormente en el que uno o mas hidrogenos estan sustituidos por halo. Tfpicamente, C1-6 haloalquilo o C1-6 haloalcoxi estan sustituidos con 1, 2 o 3 de dichos atomos de halogenos. Algunos grupos haloalquilo y haloalcoxi incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX3 y -OCX3 en los que X es un halogeno, por ejemplo, - CF3 -CCl3 -OCF3 y -OCCl3.
Un grupo C1-6 hidroxialquilo es un grupo C1-6 alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido por uno o mas grupos OH. Tfpicamente, esta sustituido con uno, dos o tres grupos OH. Preferentemente, esta sustituido con un unico grupo OH.
Un grupo arilo de entre 5 y 12 miembros es un grupo carbodclico aromatico que contiene entre 5 y 12 atomos de carbono, por ejemplo, entre 6 y 10 atomos de carbono, tal como 6 o 10 atomos de carbono. Es un sistema anular monodclico o bidclico condensado en el que un anillo aromatico esta condensado con otro anillo carbodclico aromatico. Algunos ejemplos de un grupo arilo de entre 5 y 12 miembros incluyen fenilo y naftalenilo. Cuando esta sustituido, un grupo arilo esta tfpicamente sustituido por C1-4 alquilo o por un grupo Q como se ha definido anteriormente, por ejemplo, por 1,2 o 3, grupos seleccionados de entre un grupo C1-4 alquilo y un grupo Q como se ha definido anteriormente.
Un grupo aralquilo es un grupo arilo, como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos incluyen bencilo.
Un grupo C3-10 cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado que tiene entre 3 y 10 atomos de carbono. Un grupo cicloalquilo C3-10 puede ser, por ejemplo, C3.C7 cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo. Tfpicamente es C3-C6 cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una forma de realizacion es ciclopropilo. Un grupo C3-10 cicloalquilo esta sin sustituir o sustituido, tfpicamente por uno o mas grupos Q como se ha definido anteriormente.
Un grupo o fraccion heteroarilo de entre 5 y 12 miembros es un grupo heterodclico aromatico de entre 5 y 12 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de entre O, N y S. Es monodclico o bidclico. Tfpicamente contiene un atomo de N y 0, 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados de entre O, S y N. Puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilo de entre 5 y 7 miembros, por ejemplo, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene N. Algunos ejemplos incluyen grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo y pirazolilo. Los grupos furanilo, tienilo, piridilo y pirimidilo son preferidos. Cuando esta sustituido, un grupo heteroarilo esta tfpicamente sustituido por uno o mas, por ejemplo, por 1,2 o 3 grupos seleccionados de entre alquilo C1-4 y un grupo Q como se ha definido anteriormente. Una fraccion heterociclilo de entre 5 y 10 miembros es un anillo carbodclico C5-10 monodclico o bidclico no aromatico saturado o insaturado, en el que al menos uno, por ejemplo, 1,2 o 3, atomos de carbono del anillo, estan sustituidos por un atomo o grupo seleccionado de entre O, S, SO, SO2, CO y N. Tfpicamente, es un anillo C5-10 saturado en el que 1,2 o 3 de los atomos de carbono del anillo estan sustituidos por un atomo o un grupo seleccionado de entre O, S, SO2, CO y NH. Mas tfpicamente es un anillo monodclico,
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preferentemente un anillo monodclico C5-C6. Algunos ejemplos incluyen fracciones piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazol- 2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
Para evitar dudas, aunque las definiciones anteriores de grupos heteroarilo y heterociclilo se refieren a un atomo de "N" que puede estar presente en el anillo, como sera evidente para el qmmico experto, el atomo de N estara protonado (o portara un sustituyente como se ha definido anteriormente) si esta unido a cada uno de los atomos adyacentes del anillo a traves de un enlace sencillo. Dichas formas protonadas estan englobadas en las presentes definiciones de grupos heteroarilo y heterociclcilo.
En la formula (I) como se ha definido anteriormente, A esta tfpicamente sin sustituir. En una forma de realizacion A es un grupo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene N. Por ejemplo, A es fenilo o piridilo.
En la formula (I) como se ha definido anteriormente Y es tfpicamente un enlace sencillo, -O-, -C(=O)-N(R2)- o -
(CH2)p-. Preferentemente, Y es un enlace sencillo, -O-, -C(=O)-NH o -CH2-. Para evitar dudas, el lado izquierdo de las fracciones divalentes Y segun se representan en el presente documento esta unido al anillo A, y el lado derecho esta unido al atomo de carbono cabeza de puente de la fraccion espiro.
En la formula (I) cada L es tfpicamente Ci-3alquileno. En una forma de realizacion cada L es -CH2-.
R1 esta tfpicamente sin sustituir. En una forma de realizacion, R1 es alquilo C1-6. En otra forma de realizacion R1 es C3-6 alquilo ramificado, C3-6 alquenilo ramificado o C4-6 alquinilo ramificado. Tfpicamente, R1 es C4-6 alquilo ramificado. Preferentemente R1 es isopentilo.
Cada R2 es tfpicamente H o C^alquilo. Mas tfpicamente, cada R2 es H o metilo. Preferentemente cada R2 es H.
Cada Z es tfpicamente -N(R2)2 o -OR2. Mas tfpicamente, cada Z es -N(R2)2. En una forma de realizacion, cada Z es
independientemente -NHCH3, -N(CH3)2 o -NH2. Mas preferentemente, cada Z es -NH2.
Cuando m es 1, 2 o 3, hay presente tfpicamente una fraccion -L-Z en la posicion 5 de la fraccion bencimidazol. En
una forma de realizacion, m es 0 o 1. Cuando m es 1, la fraccion -L-Z esta presente tfpicamente en la posicion 5 de
la fraccion bencimidazol. Preferentemente, en esta forma de realizacion, -L-Z es una fraccion -CH2NH2.
En la formula (I) n es 1,2 o 3. Por ejemplo es 1 o 2, o es 2 o 3.
En la formula (I) p es 1,2 o 3. Por ejemplo, es 1 o 2. Tfpicamente p es 1.
En una forma de realizacion de formula (I):
- A es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo piridilo sin sustituir;
- Y es un enlace sencillo, -O-, -C(=O)-NH- o -CH2-;
- L es -CH2-;
- R1 es un grupo C4-6 alquilo ramificado sin sustituir;
- Z es -NH2; y
- m es 0 o 1; y
- n es 1,2 o 3.
En una forma de realizacion preferida, el bencimidazol de formula (I) tiene la siguiente formula (Ia):
Formula (la)
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en la que
- G es N o CH
- Y es un enlace sencillo, -O-, -C(=O)-NH- o -CH2-;
- n es 1,2 o 3; y
- R3 es H o -CH2NH2.
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Algunos ejemplos espedficos de los compuestos de la invencion incluyen:
1'-((5-(aminometil)-1-isopentiMH-benzo[d]imidazol-2il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-
ona;
1'-((5-(aminometil)-1-isopentiMH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropan-1,3'-indolin]-2'-ona;
1'-((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropan-1,3'-indolin]-2'-ona;
1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-indolin]-2'-ona;
1'-((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-indolin]-2'-ona;
1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro [ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona;
1'-((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona;
4-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[b][1.4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-
ona;
4-((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[b][1.4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona;
1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopropan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona;
1'-((l-isopentiMH-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopropan-1,3-quinolin]-2'(4'H)-ona;
1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona;
1'-((l-isopentiMH-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona; y
1-((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[e][1.4]diazepin-3,1'-ciclopropano]-2,5(1H,4H)-diona;
y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Algunos compuestos preferidos de la invencion incluyen:
1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2'(1'H)-
ona;
1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropan-1,3'-indolin]-2'-ona; 1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-indolin]-2'-ona; y 1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona.
Los compuestos de la invencion pueden contener centros asimetricos o quirales, y por lo tanto existir en diferentes formas estereoisomeras. Se pretende que todas las formas estereoisomeras de los compuestos de la invencion, incluyendo, pero no se limitan a, diastereomeros, enantiomeros y atropisomeros, as^ como las mezclas de las mismas, tales como las mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Los compuestos de Formula (I) que contienen uno o mas centros quirales pueden usarse en una forma enantiomericamente o diastereomericamente pura, o en forma de una mezcla de isomeros.
La presente invencion engloba todos los isomeros geometricos y de posicion de los compuestos de la invencion, como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, si un compuesto de la invencion incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, asf como las mezclas de las mismas, estan englobadas en el ambito de la invencion. Tanto los isomeros de posicion individuales como las mezclas de los isomeros de posicion estan tambien en el ambito de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir tanto en formas sin solvatar como solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptable, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invencion englobe ambas formas solvatadas y no solvatadas.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en diferentes formas tautomericas, y todas esas formas estan englobadas en el ambito de la invencion. El termino "tautomero" o "forma tautomerica" se refiere a isomeros estructurales de diferentes energfas que son interconvertibles a traves de una barrera de baja energfa. Por ejemplo, los tautomeros de proton (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones a traves de la migracion de un proton, tales como tautomerizaciones cetoenolicas. Los tautomeros de valencia incluyen interconversiones por la reorganizacion de algunos de los electrones de enlace.
Los compuestos de la invencion puede prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reaccion 1 y 2, en los que A, Y, L, R1, m y n en las formulas (rro), (II) y (III) son como se ha definido anteriormente para la formula (I).
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Los compuestos de Formula (I) en los que m es 1,2 o 3 pueden ser preparados en forma de un compuesto de Formula (IPro), en el que ZPro es Z, o a traves de un compuesto de Formula (IPro), en el que ZPro es un derivado protegido de Z, como se ha definido anteriormente. Algunos derivados protegidos adecuados de Z para cualquier Z dado son bien conocidos en la tecnica y pueden ser seleccionados por un qmmico experto, por ejemplo, ZPro puede ser un grupo amina protegido por BOC cuando Z es -NH2. El compuesto de Formula (IPro) puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de Formula (III) con un compuesto de Formula (II) en las condiciones apropiadas, por ejemplo, las empleadas en los siguientes Ejemplos 1 y 3.
Los compuestos de Formula (I) en los que m es cero pueden obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 1 sin ninguna etapa de desproteccion adicional. De forma analoga, los compuestos de formula (IPro) en los que m es 1, 2 o 3 y ZPro es Z, se corresponden con un compuesto de Formula (I) y no se requiere desproteccion.
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En un aspecto adicional, la invencion proporciona un proceso para la produccion de un compuesto de la invencion como se ha definido anteriormente, que comprende el tratamiento de un compuesto de formula (III) con un compuesto de Formula (II):
Formula (III) Formula (II)
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en las que A, Y, L, R1, m y n son como se ha definido anteriormente y ZPro es Z, como se ha definido anteriormente, o un derivado protegido de Z; y, cuando m es 1, 2 o 3 y ZPro es un derivado protegido de Z, se desprotege el producto obtenido.
Un bencimidazol de formula (I) puede prepararse mediante la desproteccion de un compuesto de formula (IPro) como se ha definido anteriormente en el que m es 1, 2 o 3, y ZPro es un derivado protegido de Z, mediante el uso de los reactivos y las condiciones apropiadas, que pueden ser facilmente determinados por el experto en la tecnica de
1 ) t-y-% rOt-y-.
acuerdo con la identidad de Z . Por ejemplo, cuando Z es un grupo amina protegido por BOC, el compuesto de Formula (IPro) puede ser desprotegido con Hcl concentrado.
A, Y, L, R1, m y n en las formulas (IPro), (II) y (III), son como se ha definido anteriormente para los compuestos de Formula (I). Los compuestos de las Formulas (II) y (III) son compuestos conocidos o pueden ser preparados por
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analogfa con metodos conocidos.
Un bencimidazol de formula (I) puede ser convertido en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una sal puede ser convertida en el compuesto libre, mediante metodos convencionales. Por ejemplo, un bencimidazol de formula (I) puede ponerse en contacto con un acido farmaceuticamente aceptable para formar una sal farmaceuticamente aceptable. Una sal farmaceuticamente aceptable es una sal con un acido o una base farmaceuticamente aceptable.
Los acidos farmaceuticamente aceptables incluyen tanto acidos inorganicos, tales como acido clorhndrico, sulfurico, fosforico, difosforico, bromhndrico o nftrico, como acidos organicos, tales como acido cftrico, fumarico, maleico, malico, ascorbico, succmico, tartarico, benzoico, acetico, metansulfonico, etansulfonico, bencensulfonico o p- toluensulfonico. Las bases farmaceuticamente aceptables incluyen hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio o de potasio) y de metales alcalinoterreos (por ejemplo, de calcio o de magnesio) y bases organicas tales como alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterodclicas.
En ensayos biologicos se ha averiguado que los compuestos de la presente invencion son inhibidores del virus respiratorio sincitial (VRS). Los compuestos son, por lo tanto, terapeuticamente utiles. Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona un compuesto que es un bencimidazol de formula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para el tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. La invencion tambien proporciona un compuesto de la invencion como se ha definido anteriormente para su uso en un metodo para el tratamiento o la prevencion de una infeccion por el VRS. Un sujeto que padece o que es susceptible frente a una infeccion por el VRS puede ser tratado por lo tanto mediante un metodo que comprende la administracion al mismo de un compuesto de la invencion como se ha definido anteriormente. La afeccion del sujeto puede por lo tanto mejorarse o aliviarse.
La infeccion por el VRS es tfpicamente una infeccion del tracto respiratorio. La infeccion por el VRS puede ser una infeccion en un nino, por ejemplo, en un nino menor de diez anos de edad, o en un bebe menor de dos anos de edad. En una forma de realizacion la invencion proporciona un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento o en la prevencion de una infeccion por el VRS en pacientes pediatricos. Alternativamente, la infeccion puede ser una infeccion en un adulto maduro o anciano, por ejemplo, un adulto mayor de 60 anos de edad, un adulto mayor de 70 anos de edad o un adulto mayor de 80 anos de edad. La invencion tambien proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento o en la prevencion de una infeccion por el VRS en pacientes geriatricos.
La infeccion por el VRS puede ser una infeccion en un individuo inmunocomprometido o en un individuo que padece EPOC o ICC. En otra realizacion, la infeccion por el VRS es una infeccion en un individuo no comprometido, por ejemplo, en un individuo que por lo demas esta sano.
Un compuesto de la presente invencion puede ser administrado en diversas formas de dosificacion, por ejemplo, por via oral tal como en forma de comprimidos, capsulas o comprimidos recubiertos con azucar o en pelfcula, soluciones o suspensiones lfquidas, o por via parenteral, por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutanea. El compuesto puede administrarse por lo tanto mediante inyeccion, infusion o mediante inhalacion o nebulizacion.
La dosis depende de diversos factores que incluyen la edad, el peso y el estado del paciente y la via de administracion. Las dosis diarias pueden variar en amplios lfmites y seran ajustadas a los requisitos individuales en cada caso particular. Tfpicamente, sin embargo, la dosis adoptada para cada via de administracion cuando se administra un compuesto individual a seres humanos adultos es de entre 0,0001 y 650 mg/kg, lo mas habitualmente en el intervalo de entre 0,001 y 10 mg/kg, de peso corporal, por ejemplo, entre 0,01 y 1 mg/kg. Dicha dosis puede ser administrada, por ejemplo, entre 1 y 5 veces al dfa. Para una inyeccion intravenosa, una dosis diaria adecuada es desde 0,0001 hasta 1 mg/kg de peso corporal, preferentemente desde 0,0001 hasta 0,1 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria puede ser administrada en forma de una dosis individual o de acuerdo con un programa de dosis divididas.
Una forma de dosificacion unitaria, tal como un comprimido o una capsula, contendra habitualmente 1 - 250 mg de principio activo. Por ejemplo, un compuesto de formula (I) podna ser administrado a un paciente humano a una dosis de 100 - 250 mg una vez al dfa, dos veces o tres veces al dfa. Por ejemplo, un compuesto de formula (I) podna ser administrado a un paciente humano a una dosis de 100 - 250 mg una vez al dfa, dos veces o tres veces al dfa.
Los compuestos de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse como tales. Alternativamente pueden ser administrados en forma de una composicion farmaceutica. La presente invencion tambien proporciona por lo tanto una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento, en asociacion con un adyuvante, un diluyente o un portador farmaceuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la seleccion y la preparacion de formulaciones farmaceuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
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Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera preferentemente desde el 0,05 hasta el 99% p/p (por ciento en peso), mas preferentemente desde el 0,05 hasta el 80% p/p, aun mas preferentemente desde el 0,10 hasta el 70 % p/p, e incluso mas preferentemente desde el 0,10 hasta el 50 % p/p, de principio activo, basandose todos los porcentajes en peso en la composicion total.
En el presente documento tambien se divulga un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica de la invencion que comprende la mezcla de un compuesto de formula (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento, con un adyuvante, un diluyente o un portador farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion pueden ser administrados en diversas formas de dosificacion. Por lo tanto, pueden ser administrados por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, tabletas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, polvos dispersables o granulos. Los compuestos de la invencion tambien pueden ser administrados por via parenteral, ya sea por via subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdermica, mediante tecnicas de infusion o mediante inhalacion o nebulizacion. Los compuestos tambien pueden ser administrados en forma de supositorios.
Las formas orales solidas de la composicion farmaceutica de la invencion pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidon de mafz o almidon de patata; lubricantes, por ejemplo, sflice, talco, acido estearico, magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicoles; agentes ligantes; por ejemplo, almidones, gomas arabigas, gelatina, metil celulosa, carboximetil celulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidon, acido algmico, alginatos o glucolato sodico de almidon; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no toxicas y farmacologicamente inactivas usadas en las formulaciones farmaceuticas. Dichas preparaciones farmaceuticas pueden ser elaboradas de la forma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, de granulacion, de compresion, de recubrimiento con azucar o de recubrimiento en pelfcula.
Las dispersiones lfquidas para su administracion por via oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehnculos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, goma de agar, alginato de sodio, pectina, metil celulosa, carboximetil celulosa, alcohol polivimlico. Las suspensiones o las soluciones para las inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehfculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, agua esteril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocama. Algunos vehnculos adicionales adecuados para las suspensiones incluyen agua esteril, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), polisorbato 80, polivinilpirrolidona (PVP), aerosol AOT (es decir, 1,2-bis(2-etilhexoxicarbonil)etansulfonato de sodio), pluronic F127 y/o captisol (es decir, sulfobutil eter-beta-ciclodextrina).
Los compuestos de la invencion pueden formularse, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas en un portador seleccionado de entre:
(i) 0,5 % p/v de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) / 0,1 % p/v de polisorbato 80;
(ii) 0,67 % p/v de polivinilpirrolidona (PVP) / 0,33 % p/v de aerosol AOT (1,2-bis(2-etilhexoxicarbonil)etansulfonato de sodio);
(iii) 1 % p/v de pluronic F 127; y
(iv) 0,5 % p/v de polisorbato 80.
Los vehnculos pueden prepararse mediante los procedimientos habituales conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, cada uno de los vehnculos (i) hasta (iv) puede prepararse pesando la cantidad requerida del excipiente en un recipiente adecuado, anadiendo aproximadamente un 80 % del volumen final de agua y agitando magneticamente hasta que se forme una solucion. Despues el volumen del portador se completa con agua. Las suspensiones acuosas de los compuestos de formula I pueden prepararse pesando la cantidad requerida de un compuesto de formula I en un recipiente adecuado, anadiendo el 100% del volumen de portador necesario y agitando magneticamente.
Las soluciones para inyeccion o para infusion pueden contener como portador, por ejemplo, agua esteril, o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas isotonicas acuosas esteriles.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser administrados junto con otros compuestos usados para el tratamiento de las infecciones vmcas. Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a terapias de combinacion en las que se administra un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion o formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, simultaneamente o secuencialmente o en forma de una preparacion combinada, con otro agente o agentes terapeuticos, para el tratamiento o la prevencion de una infeccion vmca, particularmente de una infeccion por el VRS.
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En el presente documento, cuando se usa el termino "combinacion", debe entenderse que se refiere a la administracion simultanea, por separado o secuencial. En un aspecto de la invencion, "combinacion" se refiere a la administracion simultanea. En otro aspecto de la invencion, "combinacion" se refiere a la administracion por separado. En un aspecto adicional de la invencion, "combinacion" se refiere a la administracion secuencial. Cuando la administracion es secuencial o por separado, el retraso en la administracion del segundo componente no debena ser tal como para perder el efecto beneficioso de la combinacion.
Algunos agentes terapeuticos adecuados para su uso en las terapias de combinacion incluyen
(i) inhibidores de la protema (N) de la nucleocapside del VRS;
(ii) otros inhibidores de las protemas del VRS, tales como aquellos que inhiben la protema fosfoprotema (P) y la protema grande (L);
(iii) anticuerpos monoclonales anti-VRS, tales como los anticuerpos contra la protema F;
(iv) compuestos inmunomoduladores del receptor de tipo toll;
(v) otros antivmcos de virus respiratorios, tales como compuestos antigripales y compuestos anti-rinovirus; y/o
(vi) compuestos antiinflamatorios.
La protema (N) de la nucleocapside del VRS juega un papel fundamental en la transcripcion y la replicacion vmcas, mediando en la interaccion entre el ARN genomico y la polimerasa de ARN dependiente de ARN codificada por el virus. Las protemas P y L del VRS son componentes de la polimerasa de ARN dependiente de ARN codificada por el virus del VRS.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento, junto con uno o mas de los agentes terapeuticos indicados como (i) hasta (vi) anteriormente, para su uso en el tratamiento del VRS.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invencion. Sin embargo, no limitan la invencion en modo alguno.
Ejemplos
Todas las temperaturas son en °C. La cromatograffa en capa fina (TLC) se lleva a cabo en placas A1 recubiertas con Si 60G con un indicador uv254 (Polygram). Todos los espectros de RMN se obtuvieron a 400 MHz en CDCh salvo que se establezca de otro modo.
Condiciones analiticas de la CL-EM
Las muestras se analizaron con un MicroMass Quattro Ultima, usando electronebulizacion con deteccion simultanea de ion positivo - negativo.
Columna: fenomenex Luna RP de 50 x 3 mm, 3 pM
Eluyentes: A - H2O, 0,1 % de acido formico; B - MeOH, 0,1 % de acido formico
Gradiente:
% de B
Tiempo / min Caudal ml/min
5
0 2,25
37,5
2,5 2,2
95
3,0 2,2
95
3,5 2,3
5
3,51 2,3
5
4,00 2,25
Deteccion: HP1100 210 - 400nm
Condiciones de la HPLC preparativa
Gradiente seleccionado de acuerdo con el tiempo de retencion de la HPLC analftica, es decir, para un tiempo de retencion = 3,4 min
Columna Prep: fenomenex Luna RP de 100 x 21,2 mm, 5 pM Disolventes: A - agua de calidad HPLC + 0,1 % de acido formico B - Acetonitrilo
Tiempo (min)
Caudal (ml/min) % de A % de B Curva
Inicial
20 45 55
Inicial
0,10
20 45 55 6
7,00
20 3 97 6
10,0
20 3 97 6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Tiempo (min)
Caudal (ml/min) % de A % de B Curva
10,10
20 45 55 6
12,00
20 45 55 6
Abreviaturas
DCM
Diclorometano
DIAD
Azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DME
1,2-Dimetoxietano
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfoxido
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
EtOH
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU
Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HMDS
Hexametildisilazano
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
NMM
N-Metilmorfolina
ta
Temperatura ambiente
TBTU
Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-A/,W,W,W,-tetrametiluronio
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
TMEDA
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
Ejemplo preparatorio 1: 2-(3-nitropiridin-4-ilo) acetato de etilo
En un matraz bajo nitrogeno se agito rapidamente a la ta t-butoxido de potasio (22,8 g, 203,4 mmol) en THF (68 ml) mientras se anadfa gota a gota una solucion de 3-nitropiridina (2,1 g, 16,95 mmol) y cloroacetato de metilo (2,46 ml, 28,32 mmol) en THF (68 ml). Despues de 1 hora, se anadio cloruro de amonio acuoso al 25 % y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vado. Una cromatograffa sobre sflice (20 - 50 % de EtOAc en isohexano) proporciono el aislamiento del compuesto deseado (1,5 g, 7,63 mmol, 45 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 3,75 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,36 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H), 9,32 (d, 1H). CL / EM 197 (MH+). Ejemplo preparatorio 2: 1-(3-nitropiridin-4-il) ciclopentanocarboxilato de etilo
Se disolvio 2-(3-nitropiridin-4-ilo) acetato de etilo en MeOH (265 mg, 1,35 mmol, Ejemplo preparatorio 1) en un matraz seco en una atmosfera de nitrogeno (2,7 ml) se trato con 1,5-diyodobutano (0,9 ml, 6,75 mmol) a la ta. Se anadio gota a gota metoxido de sodio (6,6 ml de una solucion 0,5 M en MeOH) a la ta. La solucion de color purpura oscuro resultante se agito a la TA durante 16 horas. Se anadio agua a la mezcla y despues se concentro a vacfo. La particion del residuo entre EtOAc y agua fue seguida de la extraccion de la fase acuosa con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacfo. Una cromatograffa sobre sflice (100% de isohexano y 25% de EtOAc en isohexano) proporciono el aislamiento del compuesto deseado (110 mg, 0,44 mmol, 32 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 1,75 (m, 2H), 1,975 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,575 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,08 (s, 1H). CL / EM 251 (MH+).
Ejemplo preparatorio 3: espirorciclopentan-1,3'-pirrolor2,3-c1piridin1-2'(1'H)-ona
Se anadio 1-(3-nitropiridin-4-il) ciclopentanocarboxilato de etilo (110 mg, 0,44 mmol, Ejemplo preparatorio 2) en EtOH (12 ml) a un matraz seco bajo nitrogeno cargado con paladio sobre carbono al 10% (20 mg). El matraz se lavo abundantemente con hidrogeno y se agito durante 6 horas bajo esta atmosfera de hidrogeno. La irrigacion del matraz con nitrogeno fue seguida de una filtracion a traves de Celita y una concentracion a vacfo. El residuo se recogio en Et2O (10 ml) y se trato con 5 ml de clorhidrico acido acuoso 2 M y se agito durante 16 horas. La fase acuosa se separo y se concentro a vacfo.
El residuo se trato con tricloruro de titanio (2 ml de una solucion al 40 % en acido clorhidrico al 20 - 30 %) durante 6 horas. Se anadio NaHCO3 solido para neutralizar la mezcla y la acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacfo. El producto deseado se aislo en forma de un solido de color blanco (75 mg, 91 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 1,77 (m, 2H), 1,95 (m, 6H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 10,5 (s a, 1H). CL / EM 189 (MH+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo preparatorio 4: espirorciclopropan-1.3'-indolin1-2'-ona
Se disolvio N-4-metoxibencil 3-espirociclopropil oxindol (837 mg. 3 mmol) en TFA (4.6 ml) en una atmosfera de nitrogeno y se anadio anisol (0.66 ml. 6 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrio hasta la ta y se concentro a vado. El residuo se recogio en diclorometano (12 ml). Se anadio salmuera y trietilamina (2.5 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. se filtraron y se concentraron a vado. Una cromatograffa sobre sflice (20 - 40 % de EtOAc en isohexano) proporciono el aislamiento del espirociclpropil oxindol deseado en forma de un solido de color rosa palido (318 mg. 2 mmol. 67 %). RMN 1H (400 MHz): 6 1.57 (m. 2H). 1.79 (m. 2H). 6.83 (d. 1H). 7.01 (m. 2H). 7.21 (m. 1H). 9.18 (s a. 1H). CL / EM 160 (MH+).
Ejemplo preparatorio 5: 1-(4-metoxibencil)indolin-2-ona
Se anadio en porciones N-(4-metoxibencil) isatina (2.67 g) a hidrato de hidrazina (20 ml) a la ta. La mezcla se calento a 95 °C durante 40 horas. La mezcla se enfrio. se particiono entre EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera. se seco sobre sulfato de sodio. se filtro y se concentro a vado para aislar el compuesto deseado en forma de un solido de color naranja (1.82 g. 7.2 mmol. 72 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 3.53 (s. 2H). 3.70 (s. 3H). 4.78 (s. 2H). 6.66 (d. 1H). 6.76 (d. 2H). 6.95 (dd. 1H). 7.10 (dd. 1H). 7.37 (m. 3H). CL / EM 254 (MH+).
Ejemplo preparatorio 6: 1'-(4-metoxibencil)espirorciclopropan-1.3'-indolin1-2'-ona
En un matraz seco en una atmosfera de nitrogeno se trato 1-(4-metoxibencil)indolin-2-ona (264 mg. 1.04 mmol. Ejemplo preparatorio 5) en DMF (1.5 ml) con 1.2-dibromoetano (0.1 ml. 1.18 mmol) y esta mezcla se enfrio hasta 0 °C. Se anadio en porciones hidruro de sodio (86 mg. 2.14 mmol) a esta temperatura. El bano de refrigeracion se retiro y se anadio hidruro de sodio adicional (43 mg. 1.07 mmol) segun se calentaba la mezcla hasta la ta. La mezcla se agito a la TA durante 16 horas. Se anadio hielo cuidadosamente a 0 °C y la suspension resultante se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se separo. se seco sobre sulfato de sodio. se filtro y se concentro a vado. Una cromatograffa sobre sflice (isohexano hasta un 50 % de EtOAc en isohexano) proporciono el aislamiento del producto deseado en forma de un solido incoloro (172 mg. 0.61 mmol. 61 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 1.56 (m. 2H). 1.82 (m. 2H). 3.79 (s. 3H). 4.95 (s. 2H). 6.86 (m. 4H). 7.01 (m. 1H). 7.16 (m. 1H). 7.28 (m. 1H). CL / EM 280 (MH+).
Ejemplo preparatorio 7: espirorciclopentan-1.3'-indolin1-2'-ona
Se anadio gota a gota n-butil litio (2.5 M en hexanos. 4.2 ml. 0.5 mmol) a una suspension de indolinona (0.665 mg. 5 mmol) y TMEDA (1.5 ml. 10 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C en un matraz seco en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 hora a -78 °C. se anadio gota a gota 1.4-diyodobutano (3.3 ml. 25 mmol) y la mezcla se dejo calentar lentamente hasta la ta. Despues de 12 horas a la ta. se anadio cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla y esta mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua. salmuera. se secaron sobre sulfato de magnesio. se filtraron y se concentraron a vado. Una cromatograffa sobre sflice (10 - 30% de EtOAc en isohexano) proporciono el aislamiento del compuesto deseado en forma de un solido de color rosa palido (393 mg. 2.1 mmol. 42 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 1.90 (m. 2H). 2.03 (m. 2H). 2.10 (m. 2H). 2.21 (m. 2H). 6.94 (m. 1H). 7.04 (m. 1H). 7.20 (m. 2H). 8.75 (s a. 1H). CL / EM 188 (MH+).
Ejemplo preparatorio 8: N'-fenilciclobutanocarbohidrazida
En un matraz seco en una atmosfera de nitrogeno. se anadio gota a gota trietilamina (5.4 ml. 48 mmol) a una mezcla de clorhidrato de fenilhidrazina (3.92 ml. 40 mmol) en DCM (80 ml) a la ta. La mezcla se enfrio en un bano de hielo / sal y se anadio gota a gota cloruro de ciclobutancarbonilo (4.8 ml. 42 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de -10 °C. Despues de 1.5 horas a -10 °C. la mezcla se dejo calentar hasta la ta y se agito ah durante 16 horas adicionales. La mezcla se concentro a vado y se anadio NaHCO3 acuoso diluido. La mezcla se filtro y el solido se lavo con NaHCO3. Et2O y se seco con una bomba para proporcionar el compuesto deseado en forma de una mezcla 2.3 -1 con la bis ciclobutano carbohidrazida (5.33 g).
CL / EM 191 (MH+)
Ejemplo preparatorio 9: espirorciclobutan-1.3'-indolin1-2'-ona
A una suspension agitada de oxido de calcio (12.6 g. 124 mmol) en quinolina (26 ml) se anadio N'- fenilciclobutanocarbohidrazida (4.88 g. 25.6 mmol. Ejemplo preparatorio 8). La mezcla se calento a 270 - 310 °C y se mantuvo alff durante 75 minutos. La mezcla se enfrio hasta la ta y se anadio acido clorhdrico acuoso 2 M. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con acido clorhdrico 2 M. salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Una filtracion y despues una concentracion a vado fueron seguidas por una cromatograffa sobre sflice (40 - 60 % de EtOAc en hexano) para dar el aislamiento del producto deseado en forma de un solido de color naranja (1.92 g. 11.1 mmol. 43 %).
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RMN 1H (400 MHz): 6 2,18 (m, 1H), 2,28 (m, 3H), 2,61 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,01 (dd, 1 H), 7,12 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,95 (s a, 1H). CL / EM 174 (MH+).
Ejemplo preparatorio 10: 1'-(4-metoxibencil)-1'H-espiro[ciclopropan-1,3'-quinolin1-2'(4'H)-ona
Etapa 1: se anadio 1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (2,678 g, 10 mmol) en THF (10 ml) a una solucion recien preparada de LiHMDS (preparada mediante el uso de 4,8 ml de butillitio 2,5 M en hexanos y 2,1 ml de HMDS) en THF (10 ml) a -78 °C. Despues de 1 h a -78 °C, esta solucion anionica se anadio gota a gota mediante una canula a una solucion agitada de 1-bromo-2-cloroetano (3 eq, 2,5 ml) en THF (10 ml) a -78 °C. La reaccion se dejo calentar hasta la ta durante una noche, despues se inactivo mediante la adicion de NH4Cl (ac.) y se extrajo en EtOAc. La fase organica se seco, se filtro, se concentro y se purifico mediante una cromatograffa sobre Si con hexano / EtOAc desde 9:1 hasta 4:1 como eluyente. Esto proporciono el compuesto de cloroetilo en forma de un aceite de color naranja (1,65 g, aproximadamente un 70 % de pureza)
Etapa 2: se trato una solucion de la 3-(2-cloroetil)-1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona impura (1,65 g) en acetona (20 ml) con Nal (3,0 g, 4 eq) y se calento a reflujo durante 12 h. La reaccion enfriada se concentro y se repartio entre agua y EtOAc. Se anadio tiosulfato de sodio y la fase organica se separo. La concentracion proporciono el compuesto de yodo en forma de un aceite de color naranja (2,05 g, aproximadamente un 70 % de pureza)
Etapa 3: se anadio gota a gota una solucion de 3-(2-yodoetil)-1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (2,05 g, 4,8 mmol) en THF (10 ml) a una solucion recien preparada de LiHMDS (preparada a partir de BuLi 1 eq, 1,95 ml de 2,5 M, y HMDS 1 eq, 1,02 ml) en THF (10 ml) a -78 °C. La mezcla se agito durante 1 h, despues se dejo calentar hasta la ta durante una noche. Se anadio salmuera, se extrajo en EtOAc (2 x 25 ml), se seco, se filtro y se concentro hasta un aceite de color pardo (1,05 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz): 6 7,26 (s, 1H), 7,11 (m, 5H), 6,90 (m, 5H), 5,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,77 (m, 2H). CL / EM 294,5 (MH+).
La 1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona se preparo mediante el metodo de Winter, D. K. et al, Journal of Organic Chemistry, 75 (8), 2610 - 2618; 2010
RMN 1H (400 MHz): 6 7,07 (m, 4H), 6,83 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H)
Ejemplo preparatorio 11: 1'H-espiro[ciclopropan-1,3'-quinolin1-2'(4'H)-ona
Se trato 1’-(4-metoxibencil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,3’-quinolin]-2’(4’H)-ona (1,05 g, Ejemplo preparatorio 10) con anisol (1 eq) y TFA (3 ml) a 65 °C durante 3 h. La mezcla enfriada se concentro, se recogio en salmuera / DCM y se anadio EtsN (3 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron hasta una goma de color amarillo (1,5 g). La purificacion mediante una cromatograffa sobre Si con hexano / EtOAc (desde 9:1 hasta 4:1) como eluyente dio el compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco (465 mg) que, cuando se trituro con isohexano, dio, mediante una filtracion, el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (301 mg, 48 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 8,20 (s a, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,01 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8,
1,2 Hz, 1H), 2,89 (s, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,79 (m, 2H). CL / EM 173,95 (M+), 205,95.
Ejemplo preparatorio 12: 3-(4-vodobutil)-1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Se anadio 1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (1,995 g, 7,4 mmol) en THF (5 ml) a una solucion recien preparada de LDA (preparada mediante el uso de 3,58 ml de butil litio 2,5 M en hexanos y 1,25 ml de diisopropilamina) en THF (5 ml) a -78 °C. Despues de 1 h a -78 °C, esta solucion anionica se anadio gota a gota mediante una canula de sifon a una solucion agitada de 1,4 diyodobutano (2,95 ml, 22,2 mmol, 3 eq) en THF (5 ml) a -78 °C. La reaccion se dejo calentar hasta la ta durante una noche, despues se inactivo mediante la adicion de NH4Cl (ac.) y se extrajo en EtOAc. La fase organica se seco, se filtro, se concentro y se purifico mediante una cromatograffa sobre Si con hexano / EtOAc (desde 9:1 hasta 4:1) como eluyente. Esto proporciono el compuesto del fftulo en forma de un aceite palido (2,01 g, 60 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 7,16 (4H, m), 6,98 (1H, t), 6,93 (1H, d), 6,86 (2H, d), 5,12 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,22 (2H, m),
3,08 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 2,68 (1H, m), 1,9 (3H, m), 1,62 (5H, m). CL / EM 450,3.
Ejemplo preparatorio 13: 1'-(4-metoxibencil)-1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin1-2'(4'H)-ona
Se anadio gota a gota una solucion de 3-(4-yodobutil)-1-(4-metoxibencil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (2 g, 4,4 mmol, Ejemplo preparatorio 12) en THF (10 ml) a una solucion de LiHMDS (preparado a partir de butil litio 1,1 eq y HMDS 1,1 eq) en tHf (10 ml) a -78 °C. Se retiro el bano fffo y la mezcla se agito a la ta durante 2 h. Se anadio salmuera y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron hasta un aceite de color naranja que se purifico mediante una cromatograffa sobre Si con Hexano / Et2O (desde 3:1 hasta 1:1) como eluyente. Esto proporciono el compuesto del fftulo en forma de un aceite de color amarillo (812 mg, 57%) que contiene algunas impurezas.
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RMN 1H (400 MHz): 6 7,10 (m 3H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,52 (m, 2H). CL / EM 322 (MH+)
Ejemplo preparatorio 14: 1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin1-2'(4'H)-ona
Se calento una mezcla de 1'-(4-metoxibencil)-1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin1-2'(4'H)-ona (810 mg, 2,5 mmol, Ejemplo preparatorio 13) y anisol (1 eq) en TFA (1,9 ml) a 65 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio, se concentro a vado y se recogio en DCM (10 ml). Se anadio Et3N (2 ml) y la mezcla se lavo con salmuera. La fase acuosa se extrajo con DCM adicional (2 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron hasta un solido de color marron claro. Una cromatograffa sobre Si con Hexano / Et2O desde 3:1 hasta 1:1 dio el compuesto del tttulo en forma de un solido de color crema (373 mg, 74 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 7,75 (s a, 1H), 7,04 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,54 (m, 1H). CL / EM 202 (MH+)
Ejemplo preparatorio 15: acido 1-(2-(((1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)amino)benzamido) ciclopropanocarboxilico
Se anadio gota a gota DIAD (0,9 ml, 1 eq) en THF (2 ml) a una solucion agitada que contiene (1-isopentil-1H- benzo[d]imidazol-2-il) metanol (1,0 g), PPh3 (1,2 g, 1 eq) y anddrido isatoico (748 mg, 1 eq) en THF (30 ml) y se agito durante una noche. La reaccion se concentro hasta un residuo de color marron claro que se recogio en DMF (20 ml) y se trato con clorhidrato de 1-aminociclopropanocarboxilato de etilo (1,05 g, 1,5 eq) y se calento a 75 °C durante 48 h. Una preparacion acuosa entre Et2O y agua proporciono una espuma de color marron (| 1,2 g). Este ester en bruto se disolvio en NaOH / EtOH 2 M (4:1, 10 ml) y se calento hasta 70 °C durante 5 h. La reaccion enfriada se concentro, se recogio en NaOH 2 M y se lavo con Et2O. La fase acuosa se acidifico a pH 4 con HCl 2 M y se extrajo en EtOAc (2 x 25 ml). Esto proporciono una espuma de color marron impura que se purifico sobre gel de sflice con isohexano / EtOAc (desde 3:1 hasta 1:1) como eluyente. Esto proporciono el acido deseado en forma del componente mas polar en forma de un solido de color crema (279 mg, 15 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 6 8,85 (1H, s), 8,8 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7.349 (1H, dd), 7,18 (3H, m), 6,93 (1H, d), 6,55 (1H, t), 4,68 (2H, d), 4,29 (2H, m), 1,67 (1H, sept), 1,578 (2H, m), 1,085 (2H, m), 0,94 (8H, d). CL / EM 421,5 (MH+).
Ejemplo 1: 1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c1piridin1- 2'(1'H)-ona
Se cargo un matraz seco en una atmosfera de nitrogeno con hidruro de sodio (42 mg, 1,05 mmol) y DMF (0,5 ml). Esta suspension rapidamente agitada se enfrio hasta 0 °C mediante el uso de un bano de hielo / agua y se anadio gota a gota espiro[ciclopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c1piridin1-2'(1'H)-ona (66 mg, 0,35 mmol, Ejemplo preparatorio 1) en forma de una solucion en DMF (1,2 ml). Se retiro el bano de hielo / agua durante 15 minutos antes de volver a enfriar la mezcla hasta 0 °C, y se anadio gota a gota clorhidrato de ((2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-5- il)metil)carbamato de ferc-butilo (143 mg, 0,39 mmol) en forma de una solucion en DMF (1,3 ml). La mezcla se dejo calentar hasta la ta y se agito durante 1,5 horas.
La mezcla se enfrio hasta 0 °C y se anadio hielo cuidadosamente. Una particion entre EtOAc y agua fue seguida por una separacion, un secado y una concentracion a vado.
El residuo resultante se trato con acido clorddrico 4 M en dioxano (8 ml) a la ta durante 16 horas. La mezcla se repartio entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se lavo con EtOAc. La neutralizacion del acuoso con Na2CO3 solido fue seguida por una extraccion con EtOAc, un secado de los extractos combinados (Na2SO4) y una concentracion a vado. Una cromatograffa sobre sflice (DCM / EtOH / NH3 acuoso, desde 100/8/1 hasta 50/8/1) proporciono el aislamiento del compuesto del tttulo en forma de un aceite incoloro. La posterior liofilizacion en MeCN / H2O (2 ml / 1 ml) proporciono un solido incoloro (75 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz): 6 1,01 (d, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,77 (s, 1H). CLEM 418 (MH+).
Ejemplo 2: 1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropan-1,3'-indolin1-2'-ona
En un metodo analogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar espiro[ciclopropan-1,3'-indolin1-2'-ona (160 mg, 1 mmol, Ejemplo preparatorio 4) con clorhidrato de ((2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d1limidazol-5- il)metil)carbamato de ferc-butilo (366 mg, 1 mmol) para proporcionar 85 mg (0,22 mmol, 22 %) del compuesto deseado en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz): 6 0,90 (d, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,73 (s, 1H). CL / EM 389 (MH+).
Ejemplo 3: 1'-((1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropan-1,3'-indolin1-2'-ona
Se cargo un matraz seco en una atmosfera de nitrogeno con hidruro de sodio (120 mg, 3,0 mmol) y DMF (1 ml). Esta
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suspension rapidamente agitada se enfrio hasta 0 °C mediante el uso de un bano de hielo / agua y se anadio gota a gota espiro[ciclopropan-1,3'-indolin]-2'-ona (160 mg, 1,0 mmol, Ejemplo preparatorio 4) en forma de una solucion en DMF (2 ml). Se retiro el bano de hielo / agua durante 15 minutos antes de volver a enfriar la mezcla hasta 0 °C y se anadio gota a gota clorhidrato de 2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol (236 mg, 1,0 mmol) en forma de una solucion en DMF (2,1 ml). La mezcla se dejo calentar hasta la ta y se agito ah durante 16 horas.
La mezcla se enfrio hasta 0 °C y se anadio hielo cuidadosamente. Una particion entre EtOAc y agua fue seguida por una separacion, un secado y una concentracion a vacfo. Una HPLC preparativa proporciono el aislamiento del compuesto deseado, (110 mg, 0,31 mmol, 31 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 0,96 (d, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 5,35 (s, 2H),
6,83 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,81 (m, 1H). CL / EM 360 (MH+).
Ejemplo 4: 1'-((5-aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-indolin1-2'-ona
En un metodo analogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar espiro[ciclopentan-1,3'-indolin]-2'-ona (187 mg, 1 mmol) con clorhidrato de ((2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil) carbamato de ferc-butilo (366 mg, 1 mmol) para proporcionar 65 mg (0,22 mmol, 22 %) del compuesto deseado en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz): 6 1,00 (d, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,70 (s a, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,72 (s, 1H). CL / EM 417 (MH+).
Ejemplo 5: 1'-((1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-indolin1-2'-ona
En un metodo analogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar espiro[ciclopentan-1,3'-indolin]-2'-ona (187 mg, 1 mmol, Ejemplo preparatorio 7) con clorhidrato de 2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol (238 mg, 1 mmol) para proporcionar 60 mg (0,22 mmol, 15 %) del compuesto deseado en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz): 6 0,91 (d, 6H), 1,58 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,9 - 2,15 (m, 6H), 4,18 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,71 (m, 1H). CL / EM 388 (MH+).
Ejemplo 6: 1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[ciclobutan-1.3'-indolin1-2'-ona
En un metodo analogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona (173 mg, 1 mmol), Ejemplo preparatorio 9) con clorhidrato de ((2-(clorometil)-l-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil) carbamato de ferc-butilo (366 mg, 1 mmol) para proporcionar 72 mg (0,22 mmol, 18 %) del compuesto deseado en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz): 6 0,98 (d, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,75 (s a, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20 ( m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H). CL / EM 403 (MH+).
Ejemplo 7: 1'-((1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[ciclobutan-1.3'-indolin1-2'-ona
En un metodo analogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona (126 mg, 0,58 mmol), Ejemplo preparatorio 9) con clorhidrato de 2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol (122 mg, 1 mmol) para proporcionar 69 mg (0,18 mmol, 32 %) del compuesto deseado en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz): 6 0,99 (d, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,09 (dd, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,80 (m, 1H). CL / EM 374 (MH+).
Ejemplo 8: 4-((5-(aminometil-1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[b1[1.41oxazin-2.1'-ciclopropan1- 3(4H)-ona
Mediante un metodo analogo al del Ejemplo 1, se hizo reaccionar espiro[benzo[b][1,4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)- ona (125 mg, 0,71 mmol) con clorhidrato de ((2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metilo) carbamato de ferc-butilo (0,7 mmol) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color crema (149 mg, 49 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 7,65 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,99 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,75 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,59 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 6H),). CL / EM 405 (MH+).
La espiro[benzo[b][1,4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona se preparo mediante el metodo de Popocillo et al, J. Med. Chem 15 (2007) 5912
RMN 1H (400 MHz): 6 8,53 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,26 (m, 2H)
Ejemplo 9: 4-((1-isopentil-1H-benzordlimidazol-2-ilmetil)espirorbenzorblH.4loxazin-2.1'-ciclopropanl-3(4H)-ona Mediante un metodo analogo al del Ejemplo 3, se hizo reaccionar espiro[benzo[b][1,4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-
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ona (125 mg, 0,71 mmol) con clorhidrato de 2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol (0,7 mmol) para dar, despues de una purificacion mediante una RP HPLC, el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (46 mg, 17 %).
RMN rH (400 MHz): 6 7,74 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,98 (dtd, J = 27,6, 7,6, 1,6 Hz, 2H),
6.84 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,47 (c, J = 5,2 Hz, 2H), 1,27 (c, J = 5,1 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H).). CL / EM 376 (MH+).
La espiro[benzo[d][1,4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona se preparo mediante el metodo de Popocillo et al, J. Med. Chem 15 (2007) 5912
RMN 1H (400 MHz): 6 8,53 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,26 (m, 2H)
Ejemplo 10: 1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1'H-espiro[ciclopropan-1,3'-quinolin]- 2’(4’H)-ona
Mediante un metodo analogo al del Ejemplo 1, se hizo reaccionar 1'H-espiro[ciclopropan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona (150 mg, 0,85 mmol, Ejemplo preparatorio 11) con clorhidrato de ((2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metil) carbamato de ferc-butilo (348 mg) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una espuma cremosa (93 mg, 27 %)
RMN 1H (400 MHz): 6 7,65 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,86 (s, 2H),
1.85 (m a, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,41 (c, J = 4,0 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,82 (m, 3H). CL / EM 403 (MH+).
Ejemplo 11: 1'-((1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)-1'H-espiro[ciclopropan-1.3'-quinolin1-2'(4'H)-ona
Mediante un metodo analogo al del Ejemplo 3, se hizo reaccionar 1'H-espiro[ciclopropan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona (154 mg, 0,8 mmol, Ejemplo preparatorio 11) con clorhidrato de 2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol (0,8 mmol) para dar, despues de la purificacion mediante una RP HPLC, el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (52 mg, 17 %)
RMN 1H (400 MHz): 6 7,74 (1H, m), 7,67 (1H, d), 7.278 (4H, m), 7,074 (1H, d), 7,017 (1H, t), 5,56 (2H, s), 4,23 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,77 (1H, sept), 1,65 (|4H, m), 1,41 (2H, m), 1,03 (6H, d), 0,82(2H, m). CL / EM 374 (MH+).
Ejemplo 12: 1'-((5-aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)-1'H-espiro[ciclopentan-1.3'-quinolin1-
2'(4'H)-ona
Mediante un metodo analogo al del Ejemplo 1, se hizo reaccionar 1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona (125 mg, 0,62 mmol, Ejemplo preparatorio 14) con clorhidrato de ((2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metil) carbamato de ferc-butilo (1 eq) para dar el compuesto del tftulo en forma de una espuma palida (101 mg, 38 %).
RMN 1H (400 MHz): 6 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,12 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,63 (m, 8H), 1,53 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 6H). CL / EM 431,5 (MH+)
Ejemplo 13: 1'-((1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)-1'H-espiro[ciclopentan-1.3'-quinolin1-2'(4'H)-ona
Mediante un metodo analogo al del Ejemplo 3, se hizo reaccionar 1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona (125 mg, 0,62 mmol) con clorhidrato de 2-(clorometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol (0,62 mmol) y se purifico mediante una RP-HPLC para dar el compuesto del tftulo en forma de una espuma palida (80 mg, 32 mg).
RMN 1H (400 MHz): 6 7,64 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 9H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 6H). CL / EM 402,4 (MH+).
Ejemplo 14: 1-((1-isopentil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[e1[1.41diazepin-3.1'-ciclopropan1-2.5(1H.4H)- diona
Se trato una solucion de acido 1-(2-(((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)amino)benzamido)
ciclopropanocarboxflico (279 mg, Ejemplo preparatorio 15) en DMF (5 ml) con TBTU (284 mg, 1,2 eq) y DIPEA (190 |jl, 1,3 eq) despues se agito durante 12 h a la ta. Despues de concentrar a vado, el residuo se repartio entre Et2O y NaOH 2 M. La fase de Et2O fase se separo, se seco y se concentro antes de ser purificada mediante una cromatograffa sobre gel de sflice con isohexano / EtOAC (4:1) como eluyente. Esto proporciono el compuesto del tftulo en forma de una goma, que se liofilizo en una solucion acuosa de MeCN para dar un polvo de color gris (42 mg, 16 %) RMN 1H (400 MHz) 6 8,3 (1H, t), 7,2 (1H, dd), 7,68 (1H, m), 7,24 (4H, m), 6,91 (1H, dm), 6,67 (1H, ddd), 4,68 (2H, d), 4,11 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,58 (2H, m), 0,88 (6H, d). CL / EM 403,2 (MH+).
Ejemplo 15: ensayos biologicos
Los compuestos de la invencion, preparados segun se ha descrito en los anteriores Ejemplos, se sometieron a los siguientes ensayos biologicos:
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Ensayo de reduccion en placa
Los compuestos de los Ejemplos 1 - 13 se presentaron para el ensayo en forma de una cantidad pesada previamente equivalente al 100° de su peso molecular. La adicion de 1,00 ml de dimetilsulfoxido de calidad para cultivo celular al 100 % (DMSO) proporciono una solucion madre con una concentracion de 10 mM. La disolucion, si fue necesario, se ayudo de la aplicacion de ultrasonidos a la temperature ambiente o de un calentamiento suave (< 40 °C) con aspiracion mediante una pipeta.
Subsiguientemente se extrajeron alfcuotas de la solucion madre de DMSO y se diluyeron hasta la concentracion necesaria mediante la adicion de un tampon apropiado para el ensayo a una concentracion que contiene no menos del 0,5 % de DMSO. La solucion madre de DMSO al 100 % se almaceno a 4 °C segun fue necesario con proteccion frente a la luz y la humedad accidentales. Se dejo descongelar suavemente durante una noche y si el solido era evidente, se aspiro o se resolubilizo de otro modo antes de la extraccion de una alfcuota.
Ensayo de reduccion en placa:
Se sembraron celulas Vero en placas de 96 pocillos en un volumen de 100 pl de Optimem complementado con un 3 % de FCS a una concentracion de 4 x 104 celulas por pocillo. Despues de una incubacion de una noche a 37 °C en una atmosfera humidificada con un 5 % de CO2, la monocapa de celulas debena ser confluyente en aproximadamente un 90 %. Los compuestos antivmcos fueron valorados en Optimem precalentado exento de suero (SF) en una placa de 96 pocillos con el fondo en U. Para los compuestos en una solucion de DMSO, en primer lugar se llevo a cabo la valoracion en DMSO al 100% y cada concentracion se anadio individualmente a una concentracion final de 2 x a DMSO al 4 % en medio SF antes de mezclarla con los virus (2 % de DMSO final con virus). Despues se retiro el medio de las celulas y se sustituyo por PBS (100 pl/pocillo). Se descongelo la solucion madre del VRS y se diluyo en medio SF Optimem hasta 4.000 UFP/ml. Se anadio un volumen igual de virus a los compuestos de la placa de valoracion. Se retiro el PBS de las celulas, que a continuacion se inocularon con la solucion de virus / compuesto (50 pl/pocillo). Las celulas se incubaron durante 2 h en una estufa de incubacion humidificada a 37 °C + 5 % de CO2 para permitir la infeccion. Se retiro el inoculo y se anadio medio (Optimem + 1 % de FCS) a las celulas (100 pl/pocillo). Posteriormente las celulas se incubaron durante 48 h a 37 °C + 5 % de CO2 en una estufa de incubacion humidificada.
Procedimiento de inmunotincion:
Se retiro el medio de las celulas y la monocapa se lavo con PBS. Las celulas se fijaron con acetona al 80% en PBS enfriada en hielo (100 pl/pocillo) durante 20 min a -20 °C. Se retiro el fijador y las celulas se secaron durante 30 min con las placas invertidas. Se anadio solucion de bloqueo (5 % de leche desnatada en polvo en PBS-T) a las celulas (150 pl/pocillo) y las placas se incubaron durante 30 min a la temperatura ambiente. Se retiro la solucion de bloqueo y las placas se lavaron una vez con PBS-T. Se anadio anticuerpo primario en solucion de bloqueo a las placas (50 pl/pocillo) y se incubo durante 1 h a 37 °C. Despues las placas se lavaron 3 veces con PBS-T. Se anadio anticuerpo secundario en solucion de bloqueo a las placas (50 pl/pocillo) y se incubo durante 1 h a 37 °C en la oscuridad. Las placas se lavaron como anteriormente y despues se secaron durante 10 min. Las placas se escanearon con el Odvssev Imager (Li-Cor Biosciences) a una resolucion de 42 pM, con una calidad media y un nivel de intensidad de 5 en el canal de 800 nM.
Analisis de los datos:
Las imagenes obtenidas se guardaron y se contaron las cifras de las placas con la ayuda del programa informatico de imagen del ordenador. Los valores de la CE50 para los compuestos se derivaron a partir de las curvas de dosis respuesta [log(inhibidor) de tres variables frente a la respuesta] obtenidas mediante el uso del programa informatico Graphpad Prism.
Resultados:
Se encontro que todos los compuestos ensayados teman una CE50 de 80 pM o menor.
Ejemplo 16: formulacion acuosa
El compuesto del Ejemplo 10 se formula en forma de una solucion en captisol al 30 % p/v (es decir sulfobutil eter- beta-ciclodextrina) a pH 4 de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Se prepara un portador de captisol al 30 % p/v (es decir, sulfobutil eter-beta-ciclodextrina) pesando la cantidad requerida de captisol en un recipiente adecuado, anadiendo aproximadamente un 80 % del volumen final de agua y agitando magneticamente hasta que se forma una solucion. Despues se completa el volumen del portador con agua.
Se prepara una solucion acuosa de un compuesto del Ejemplo 10 pesando 175 mg del compuesto en un recipiente adecuado y anadiendo aproximadamente un 80 % del volumen requerido del portador. Mediante el uso de una
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solucion acuosa de acido clortndrico se ajusta el pH a pH 2 y la mezcla resultante se agita magneticamente hasta que se forma una solucion. Despues se completa el volumen de la formulacion con portador y el pH se ajusta a pH 4 mediante el uso de una solucion acuosa de hidroxido de sodio.
Ejemplo 17: composicion en comprimido
Se elaboran comprimidos con un peso de 0,15 g cada uno y que contienen 25 mg de un compuesto de la invencion como sigue:
Composicion para 10.000 comprimidos
Compuesto de la invencion (250 g) Lactosa (800 g)
Almidon de mafz (415 g)
Polvo de talco (30 g)
Estearato de magnesio (5 g)
Se mezclan el compuesto de la invencion, la lactosa y la mitad del almidon de mafz. Despues la mezcla se hace pasar a traves de un tamiz de 0,5 mm de luz de malla. Se suspende el almidon de mafz (10 g) en agua caliente (90 ml). La pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se disgrega en fragmentos pequenos con un tamiz de 1,4 mm de luz de malla. Se anade el resto del almidon, el talco y el magnesio, se mezclan cuidadosamente y se procesan en comprimidos.
Ejemplo 18: formulacion inyectable
Compuesto de la invencion 200 mg
Solucion de acido clortndrico 0,1 M o solucion de hidroxido de sodio 0,1 M c. s. hasta pHde 4,0 a 7,0 Agua esteril c. s. para 10 ml
El compuesto de la invencion se disuelve en la mayor parte del agua (a 35 °C - 40 °C) y el pH se ajusta a entre 4,0 y 7,0 con el acido clortndrico o el hidroxido de sodio, segun sea apropiado. Despues se completa el volumen del lote con agua y se filtra a traves de un filtro de microporo esteril en un vial de vidrio ambar esteril de 10 ml (de tipo 1) y se precinta con cierres y tapones esteriles.
Ejemplo 19; inyeccion intramuscular
Compuesto de la invencion 200 mg
Alcohol bendlico 0,10 g
Glicofurol 75 1,45 g
Agua para inyeccion c. s. para 3,00 ml
El compuesto de la invencion se disuelve en el glicofurol. Despues se anade el alcohol bendlico y se disuelve, y se anade agua hasta 3 ml. Despues, la mezcla se filtra a traves de un filtro de microporo esteril y se precinta en viales de vidrio esteriles de 3 ml (de tipo 1).
Ejemplo 20: formulacion en jarabe
Compuesto de la invencion__________250 mg
Solucion de sorbitol 1,50 g
Glicerol 2,00 g
Benzoato de sodio 0,005 g
Aroma 0,0125 ml
Agua purificada c. s. para 5,00 ml
El compuesto de la invencion se disuelve en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. Despues se anade una solucion acuosa del benzoato de sodio a la solucion, seguido de la adicion de la solucion de sorbitol y finalmente el aroma. El volumen se completa con agua purificada y se mezcla bien.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es un bencimidazol de formula (I):
    Formula (I)
    imagen1
    en la que:
    - A es arilo de entre 5 y 12 miembros o heteroarilo de entre 5 y 12 miembros, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido;
    - Y es un enlace sencillo, -(CH2)p-, -X-, -CH2-X- o -X-CH2-;
    - X es -O-, -S-, -N(R2)-, >C=O, >S(=O), >S(=O)2, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -N(R2)-C(=O)- o -C(=O)-N(R2)-;
    - cada L es independientemente un enlace sencillo, C-i-3alquileno, C2-3 alquenileno o C2-3alquinileno;
    - R1 es C-^alquilo, C2-6 alquenilo o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales esta sin sustituir o sustituido;
    - cada Z es independientemente -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2;
    - cada R2 es independientemente hidrogeno, C1-6alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6alquinilo, en el que dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo estan sin sustituir o sustituidos;
    - m es 0, 1,2 o 3;
    - n es 1,2 o 3; y
    - p es 1, 2 o 3;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que A es fenilo o heteroarilo de 6 miembros.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que Y es un enlace sencillo, -O-, -C(=O)-N(R2)- o - (CH2)p-.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que:
    (a) cada L es C1-3alquileno; y o
    (b) R1 es un grupo C3-6 alquilo ramificado, C3-6 alquenilo ramificado o C4-6 alquinilo ramificado; y/o
    (c) cada R2 es independientemente hidrogeno o C-Malquilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada Z es independientemente -N(R2)2 u -OR2.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que:
    (a) m es 0 o 1; y/o
    (b) n es 1, 2 o 3; y/o
    (c) p es 1 o 2.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que, en la formula (I):
    - A es un grupo fenilo o sin sustituir o un grupo piridilo sin sustituir;
    - Y es un enlace sencillo, -O-, -C(=O)-NH- o -CH2-;
    - L es -CH2-;
    - R1 es un grupo C4-6 alquilo ramificado sin sustituir;
    - Z es -NH2;
    - m es 0 o 1; y
    - n es 1,2 o 3.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que el bencimidazol de formula (I) tiene la siguiente
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    formula (la):
    imagen2
    en la que
    -Ges NoCH
    - Y es un enlace sencillo, -O-, -C(=O)-NH- o -CH2-;
    - n es 1,2 o 3; y
    - R3 es H o -CH2NH2.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona de entre
    1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]- 2'(1'H)-ona;
    1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropan-1,3'-indolin]-2'-ona;
    1'-((l-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopropan-1,3'-indolin]-2'-ona;
    1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-indolin]-2'-ona;
    1'-((l-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclopentan-1,3'-indolin]-2'-ona;
    1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona;
    1'-((l-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[ciclobutan-1,3'-indolin]-2'-ona;
    4-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[b][1.4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona;
    4-((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[b][1,4]oxazin-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona;
    1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopropan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona;
    1'-((1-isopentiMH-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopropan-1,3-quinolin]-2'(4'H)-ona;
    1'-((5-(aminometil)-1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona;
    1'-((1-isopentiMH-benzo[d]imidazol-2-ilo)metil)-1'H-espiro[ciclopentan-1,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona; y
    1-((1-isopentil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)espiro[benzo[e][1.4]diazepin-3,1'-ciclopropano]-2,5(1H,4H)-diona;
    y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  10. 10. Un compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  11. 11. Un compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o en la prevencion de una infeccion por el VRS.
  12. 12. Un producto que contiene:
    (a) un compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y
    (b) uno o mas agentes terapeuticos adicionales;
    para su uso simultaneo, por separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto que padece o que es susceptible frente a una infeccion por el VRS.
  13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehuculo o un diluyente farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13, que comprende adicionalmente uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
  15. 15. Un proceso para la produccion de un compuesto segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, proceso que comprende el tratamiento de un compuesto de formula (III) con un compuesto de formula (II):
    Formula (III) Formula (II)
    imagen3
    5 en las que A, Y, L, R1, m y n son segun se definen en la reivindicacion 1 y ZPra es Z, segun se define en la reivindicacion 1, o un derivado protegido de Z; y, cuando m es 1, 2 o 3 y ZPra es un derivado protegido de Z, se desprotege el compuesto resultante.
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