KR101996335B1 - 약제학적 화합물 - Google Patents

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Abstract

식 (I)의 벤즈이미다졸, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 RSV의 저해제로서, RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다:
식 (I)
Figure 112014054197601-pct00009

상기 식 (I)에서, A는, 각각 치환 또는 비치환된, 5 - 12원성 아릴 또는 5 - 12원성 헤테로아릴이고; Y는 단일 결합, -(CH2)p-, -X-, -CH2-X-, 또는 -X-CH2-이고; X는 -O-, -S-, -N(R2)-, >C=O, >S(=O), >S(=O)2, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -N(R2)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R2)-이고; 각각의 L은 독립적으로 단일 결합, C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌 또는 C2-3 알키닐렌이고; R1은 각각 비치환 또는 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고; 각각의 Z는 독립적으로 -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이되, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐 기들은 비치환되거나 치환되며; m은 0, 1, 2 또는 3이고; n은 1, 2 또는 3이고; 및 p는 1, 2 또는 3임.

Description

약제학적 화합물 {PHARMACEUTICAL COMPOUNDS}
본 발명은 벤즈이미다졸 화합물과, 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus: RSV)의 감염을 치료 또는 예방하는데 있어 이의 용도에 관한 것이다.
RSV는 파라믹소비리대 과에 속하는 (-)-센스, 단일 가닥의 RNA 바이러스이다. RSV는 감염된 사람의 분비물에 의해 표면을 통해 또는 손에서 손으로 쉽게 전파된다. RSV는, 인플루엔자와는 다르게, 미세 입자 에어로졸로는 전파되지 않는다. 인큐베이션 기간은 성공적으로 잠입한 후, 4 내지 6일이며, 이 기간 동안 바이러스는 감염된 세포와 감염되지 않은 세포의 융합 및 괴사 상피의 탈피를 통해 비인두에서 하부 호흡관까지 퍼지게 된다. 유아의 경우, 점액 분비 증가와 부종이 동반되며, 이는 세기관지염의 증상인 말초 폐 조직의 과다-팽창과 붕괴를 유발하는 점액전 (mucus plugging)이 발생할 수 있다. 저산소증이 일반적으로 나타나며, 호흡 곤란으로 인해 대게 음식물을 섭취하기 어렵다. RSV 폐렴의 경우, 기도의 염증 침윤은 단핵구 세포로 이루어지며, 세기관지, 기관지 및 폐포에도 발생하여 점점 확산된다. 바이러스 발산 기간과 정도는 질병의 임상 신호 및 중증도와 상호관련있는 것으로 확인되고 있다.
RSV는 전세계적으로 유아와 영아에서 심각한 호흡기 감염을 일으키는 주요 요인이다. RSV 감염으로 입원한 유아 대부분은 건강하지만, 조산아와 만성적인 폐 질환 또는 심장 질환을 앓고 있는 개체의 경우 이환율과 사망율이 가장 높게 나타난다. 유아에서의 중증 RSV 감염은 수년간 재발성 천명을 유발할 수 있으며, 후에 천식 발병으로 이어진다.
또한, RSV는, 노년층 및 면역결핍성 어린이와 성인 뿐만 아니라, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 울혈성 심부전 (CHF) 환자에서도, 질병 발생과 사망의 주요 요인이다.
RSV는 계절에 따른 발병 양상을 보이며; 예측성이 높고, 북반구와 남반구 둘다 겨울에, 유럽 및 남아메리카의 경우 9월부터 5월까지 발생하며, 12월과 1월에 가장 발생율이 높으며, 열대 국가의 경우 일년 내내 발생할 수 있다. 2살 이하의 영유아의 > 90%에서 발병하며, 자연 면역은 수명이 짧기 때문에, 대부분의 경우 매년 재감염될 것이다. 인플루엔자가 그렇듯이, 노년층에서도, RSV로 인한 겨울철 입원율은 약 10%이며, 이로 인한 사망율은 10%이다.
현행 항-RSV 치료법은 팔리비주맵 (palivizumab)이라고 하는 RSA에 대한 단일클론 항체를 사용하는 것이다. 이러한 팔리비주맵의 사용은 RSV에 대한 치료학적인 처치라기 보다는 예방학적인 처치이다. 이 항체는 대게 효과가 있음에도 불구하고, 조산와와 신생아에서는 높은 위험성으로 인해 그 사용이 제한된다. 실제, 이의 제한된 이용성은 항-RSA 치료가 필요한 다수 사람들에게 유용하지 않다는 것을 의미한다. 이에, 기존 항-RSV 치료제에 대한 효과적인 대안책이 시급하게 요구되고 있다.
아울러, 벤즈이미다졸계 화합물을 비롯하여 수종의 화합물들이 RSV의 저해제로서 제안되고 있다. 예를 들어, K D Combrink et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790에서는, 화합물 BMS-433771과 이의 변이체를 개시하고 있다. WO-02/062290, WO-03/053344 및 WO-10/103306에서는 다른 벤즈이미다졸계 화합물들을 개시하고 있다.
새로운 벤즈이미다졸 시리즈들이 RSV 저해제로서 유효하다는 것을 발견하게 되었다. 이들 화합물은 감소된 친지방성 특성, 유익한 약물동태적 특성 및 독성 특성을 가지고 있으며, 약제학적 용도로 쉽게 제형화할 수 있다.
이에, 본 발명은 식 (I)의 벤즈이미다졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 (I)
Figure 112014054197601-pct00001
상기 식 (I)에서,
- A는, 각각 치환 또는 비치환된, 5 - 12원성 아릴 또는 5 - 12원성 헤테로아릴이고;
- Y는 단일 결합, -(CH2)P-, -X-, -CH2-X-, 또는 -X-CH2-이고;
- X는 -0-, -S-, -N(R2)-, >C=0, >S(=0), >S(=0)2, -0-C(=0)-, -C(=0)-0-, -N(R2)-C(=0)-, 또는 -C(=0)-N(R2)-이고
- 각각의 L은 독립적으로 단일 결합, C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌 또는 C2-3 알키닐렌이고;
- R1은, 각각 치환 또는 비치환된, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
- 각각의 Z는 독립적으로 -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=0)R2, -S(=0)2R2이고;
- 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이되, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기들은 치환 또는 비치환되며;
- m은 0, 1, 2 또는 3이고;
- n은 1, 2 또는 3이고; 및
- p는 1, 2 또는 3이다.
본원에 정의된 임의의 기, 고리, 치환기 또는 모이어티가 치환되는 경우, 이는 전형적으로 하기에 정의된 바와 같이 Q로 치환된다.
C1-6 알킬 기 또는 모이어티는 선형 또는 분지형이다. C1-6 알킬 기는 전형적으로 C1-4 알킬기 또는 C4-6 알킬 기이다. C1-6 알킬 기 및 모이어티에 대한 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 (즉, 3-메틸부트-1-일), t-펜틸 (즉, 2-메틸부트-2-일), 네오펜틸 (즉, 2,2-다이메틸프로판-1-일), n-헥실, i-헥실 (즉, 4-메틸펜탄-1-일), t-헥실 (즉, 3-메틸펜탄-3-일) 및 네오펜틸 (즉, 3,3-다이메틸부탄-1-일)을 포함한다. 명확하게 하기 위해, 2개의 알킬 모이어티가 하나의 기에 존재하는 경우, 알킬 모이어티들은 동일하거나 상이할 수 있다. C1-6 알킬기는 전형적으로 하기 정의된 하나 이상의 기 Q로 치환되거나 비치환된다. 예를 들어, C1-6 알킬 기는 하기 정의된 1, 2, 또는 3개의 Q 기로 치환 또는 비치환된다.
Q는 할로, 니트로, -CN, OH, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -C02R''', -NR'''2, -SR''', -S(=0)R''', -S(=0)2R''', C3-C10 사이클로알킬, 5 - 10원성 헤테로사이클릴, 5 - 12원성 아릴 또는 5 - 12원성 헤테로아릴이되, 여기서 각 R'''는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, 5 - 10원성 헤테로사이클릴, 5 - 12원성 아릴 및 5 - 12원성 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
C1-3 알킬렌 기 또는 모이어티는, 치환 또는 비치환된, 선형 또는 분지형의, 탄소수 1-3의 포화된 2가 지방족 탄화수소 기이다. 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 및 i-프로필렌 기들과 모이어티를 포함한다. 알킬렌 기가 치환되는 경우, 이는 전형적으로 하기 정의된 Q 기로 치환된다.
C2-6 알케닐 기는, 하나 이상의 불포화 사이트, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 포함하는, 치환 또는 비치환된, 선형 또는 분지형의, 탄소수 2-6의 지방족 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기는 "cis" 또는 "trans" 배위를 가지거나, 다른 예로 "E" 또는 "Z" 배위를 가질 수 있다. 전형적으로, 알케닐 기는 C2-4 알케닐 기 또는 C4-6 알케닐 기이다. 그 예로는, 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 및 알릴 (-CH2CH=CH2)을 포함한다. 알케닐 기가 치환되는 경우, 이는 전형적으로 하기 정의된 Q 기로 치환된다.
C2-3 알케닐렌 기 또는 모이어티는, 하나 이상의 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 포함하는, 선형 또는 분지형의, 탄소수 2 또는 3의 불포화된 2가 지방족 탄화수소 기이다. 알케닐렌 기는 "cis" 또는 "trans" 배위를 가지거나, 다른 예로 "E" 또는 "Z" 배위를 가질 수 있다. 그 예로는, -CH=CH-, -CH=CHCH2- 및 -CH2CH=CH- 기 및 모이어티를 포함한다.
C2-6 알키닐 기는 하나 이상의 불포화 사이트, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 포함하는, 치환 또는 비치환된, 선형 또는 분지형의, 탄소수 2-6의 지방족 탄화수소 라디칼이다. 전형적으로, 이것은 C2-4 알키닐 기 또는 C4-6 알키닐 기이다. 알키닐 기는 "cis" 또는 "trans" 배위를 가지거나, 다른 예로 "E" 또는 "Z" 배위를 가질 수 있다. 그 예로는, 에티닐 (-C≡CH) 또는 프로피닐 (프로파길, -CH2C≡CH)을 포함한다. 알키닐 기가 치환되는 경우, 이는 전형적으로 하기 정의된 Q 기로 치환된다.
C2-3 알키닐렌 기는 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 포함하는, 탄소수 2-3의, 선형의, 불포화된 2가 지방족 탄화수소 기 또는 모이어티이다. 알키닐렌기는 "cis" 또는 "trans" 배위를 가지거나, 다른 예로 "E" 또는 "Z" 배위를 가질 수 있다. 그 예로는 -C≡C-, -C≡CCH2- 및 -CH2C≡C- 기 및 모이어티를 포함한다.
C1-6 알콕시 기는 선형 또는 분지형이다. 이는, 전형적으로 C1-4 알콕시 기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 기이다. C1-6 알콕시 기는 비치환되거나, 또는 전형적으로 정의된 하나 이상의 Q 기로 치환된다.
C1-6 알킬티오 기는 선형 또는 분지형이다. 이는, 전형적으로 C1-4 알킬티오 기, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, i-프로필티오, n-프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오 기이다. C1-6 알킬티오 기는 비치환되거나, 또는 전형적으로 정의된 하나 이상의 Q 기로 치환된다.
할로겐 또는 할로 기는 F, CI, Br 또는 I이다. 바람직하게는, 이것은 F, CI 또는 Br이다. 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 기는 "C1-6 할로알킬"로 표시되며, 이는 하나 이상의 수소가 할로로 치환된 전술한 바와 같이 정의되는 C1-6 알킬 기를 의미한다. 마찬가지로, 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시 기는 "C1-6 할로알콕시"로 표시될 수 있으며, 이는 하나 이상의 수소가 할로로 치환된 전술한 바와 같이 정의된 C1-6 알콕시 기를 의미한다. 전형적으로, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시는 항기 할로겐 원자 1, 2 또는 3개로 치환된다. 할로알킬 및 할로알콕시 기는 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시 기, 예컨대, -CX3 및 -OCX3 (X는 할로겐임), 예를 들어 -CF3 -CCl3, -OCF3 및 -OCCl3이다.
C1-6 하이드록시알킬 기는 하나 이상의 OH 기로 치환된 상기와 같이 정의된 C1-6 알킬 기이다. 전형적으로, 이는 OH 기 1, 2 또는 3개로 치환된다. 바람직하게는, 이는 OH 기 하나로 치환된다.
5 - 12원성 아릴 기는 탄소수 5-12, 예컨대 6-10, 예컨대 6 또는 10의, 방향족 카보사이클릭 기이다. 이것은, 단환식 고리 시스템이거나, 또는 방향족 고리가 다른 방향족 카보사이클릭 고리와 융합된 융합된 이환식 고리 시스템이다. 5 - 12원성 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프탈레닐을 포함한다. 치환된 경우, 아릴 기는 전형적으로 C1-4 알킬 또는 상기 정의된 Q 기로, 예컨대 C1-4 알킬 기 및 상기 정의된 Q 기로부터 선택되는 기 1, 2 또는 3개로 치환된다.
아랄킬 기는, 상기 정의된 알킬 기가 부착된, 상기 정의된 아릴 기이다. 예로는 벤질을 포함한다.
C3-10 사이클로알킬 기는 탄소수 3-10의 포화된 탄화수소 고리이다. C3-10 사이클로알킬 기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 등의 C3-C7 사이클로알킬일 수 있다. 전형적으로, 이것은 C3-C6 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다. 일 구현예에서, 이는 사이클로프로필이다. C3-10 사이클로알킬 기는 비치환되거나, 또는 전형적으로 상기 정의된 하나 이상의 Q 기로 치환된다.
5 - 12원성 헤테로아릴 기 또는 모이어티는 O, N 및 S로부터 선택되는 이종원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 5 - 12원성 방향족 헤테로사이클릭 기이다. 이는 단환식 또는 이환식이다. 전형적으로, 이는 N 원자 1개와, O, N 및 S로부터 선택되는 부가적인 이종원자 0, 1, 2 또는 3개를 포함한다. 예를 들어, 이는 5-7원성 헤테로아릴 기, 예컨대 5- 또는 6-원성의 N-함유 헤테로아릴 기이다. 그 예로는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸리디닐, 피롤릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴 기들을 포함한다. 푸라닐, 티에닐, 피리딜 및 피리미딜 기들이 바람직하다. 치환되는 경우, 헤테로아릴 기는 전형적으로 C1-4 알킬 및 상기 정의된 Q 기로부터 선택되는 하나 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개로 치환된다.
5 - 10원성 헤테로사이클릴 모이어티는, 고리의 탄소 원자 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개가 O, S, SO, SO2, CO 및 N으로부터 선택되는 원자 또는 기로 치환된, 단환식 또는 이환식 비-방향족의, 포화 또는 불포화된 C5-10 카보사이클릭 고리이다. 전형적으로, 이는, 고리의 탄소 원자 1, 2 또는 3개가 O, S, SO2, CO 및 NH로부터 선택되는 원자 또는 기로 치환된, 포화된 C5-10 고리이다. 보다 전형적으로, 이는 단환식 고리, 바람직하게는 단환식 C5-C6 고리이다. 그 예로는, 피페리딜, 피페리딘-2,6-다이오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-다이옥소티오모르폴리닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피롤리디닐, 이미다졸-2-오닐, 피롤리딘-2-오닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐 모이어티를 포함한다.
논란의 여지를 없애기 위해, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들에 대한 상기 정의들은, 고리에 존재할 수 있는 "N" 원자를 지칭하지만, 당업자에게 명확한 바와 같이, N 원자는 단일 결합을 통해 인접한 각 고리 원자에 부착된다면 양성자화될 것이다 (또는 상기 정의된 바와 같이 치환기를 보유할 것이다). 이러한 양성자화된 형태는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기들에 대한 정의에 포함된다.
상기 정의된 식 (I)에서, A는 전형적으로 비치환된다. 일 구현예에서, A는 페닐 또는 5-6원성의 N-함유 헤테로아릴 기이다. 예를 들어, A는 페닐 또는 피리딜이다.
상기 정의된 식 (I)에서, Y는 전형적으로 단일 결합, -0-, -C(=0)-N(R2)-, 또는 -(CH2)P-이다. 바람직하게는, Y는 단일 결합, -0-, -C(=0)-NH, 또는 -CH2-이다. 논란의 여지를 없애기 위해, 본원에 기술된 2가 Y 모이어티들의 좌측 사이드 (left hand side)는 고리 A에 부착되고, 우측 사이드는 스피로 모이어티의 브릿지헤드 탄소 원자에 부착된다.
식 (I)에서, 각각의 L은 전형적으로 C1-3 알킬렌이다. 일 구현예에서, 각각의 L은 -CH2-이다.
R1은 전형적으로 비치환된다. 일 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 분지형 C3-6 알킬, 분지형 C3-6 알케닐 또는 분지형 C4-6 알키닐이다. 전형적으로, R1은 분지형 C4-6 알킬이다. 바람직하게는, R1은 이소펜틸이다.
각각의 R2는 전형적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 더 전형적으로, 각각의 R2는 H 또는 메틸이다. 바람직하게는, 각각의 R2는 H이다.
각각의 Z는 전형적으로 -N(R2)2 또는 -OR2이다. 더 전형적으로, 각각의 Z는 -N(R2)2이다. 일 구현예에서, 각각의 Z는 독립적으로 -NHCH3, -N(CH3)2, 또는 -NH2이다. 더 바람직하게는, 각각의 Z는 -NH2이다.
m이 1, 2 또는 3인 경우, 모이어티 -L-Z는 전형적으로 벤즈이미다졸 모이어티의 5번 위치에 존재한다. 일 구현예에서, m은 0 또는 1이다. m이 1이면, 모이어티 -L-Z는 전형적으로 벤즈이미다졸 모이어티의 5번 위치에 존재한다. 바람직하게는, 이 구현예에서, -L-Z는 -CH2NH2 모이어티이다.
식 (I)에서, n은 1, 2 또는 3이다. 예를 들어, n은 1 또는 2이거나, 또는 2 또는 3이다.
식 (I)에서, p는 1, 2 또는 3이다. 예를 들어, p는 1 또는 2이다. 전형적으로, p는 1이다.
식 (I)에 대한 일 구현예에서:
- A는 비치환된 페닐기 또는 비치환된 피리딜 기이고;
- Y는 단일 결합, -0-, -C(=0)-NH-, 또는 -CH2-이고;
- L은 -CH2-이고;
- R1은 분지형, 비치환된, C4-6 알킬 기이고;
- Z는 -NH2이고;
- m은 0 또는 1이고; 및
- n은 1, 2 또는 3이다.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 벤즈이미다졸는 하기 식 (Ia)을 가진다:
식 (Ia)
Figure 112014054197601-pct00002
상기 식 (Ia)에서,
- G는 N 또는 CH이고;
- Y는 단일 결합, -0-, -C(=0)-NH-, 또는 -CH2-이고;
- n은 1, 2 또는 3이고; 및
- R3는 H 또는 -CH2NH2이다.
본 발명의 화합물들에 대한 구체적인 예로는, 하기를 포함한다:
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온;
1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온;
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
4-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온;
4-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온;
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온;
1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로프로판- 1,3'-퀴놀린] -2'(4'H)-온;
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온;
1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온; 및
1-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[e][1,4]다이아제핀-3,1'-사이클로프로판]-2,5(1H,4H)-다이온;
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온;
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온; 및
1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 센터를 포함할 수 있으며, 따라서 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예로, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체 (atropisomer), 뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 이들의 혼합 등의, 본 발명의 화합물에 대한 모든 입체 이성질체 형태들이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 하나 이상의 키랄 센터를 포함하는 식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태, 또는 이성질체들의 혼합 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 전술한 본 발명의 화합물에 대한 모든 기하 및 위치 이성질체들을 모두 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함한다면, 시스- 및 트랜스-형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 단일한 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 비-용매화된 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화될 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태와 비-용매화된 형태 둘다를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 여러가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 형태들 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환가능한 다른 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 프로톤 호변이성질체 (프로토프로픽 호변이성질체라고도 함)는 케톤-에놀 호변이성질화 등의 프로톤의 이동을 통한 상호 변환을 포함한다. 원자가 (Valence) 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재구성화 (reorganization)에 의한 상호변환을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 식 (IPro), (II), 및 (III)에서 A, Y, L, R1, m 및 n이 식 (I)에 대한 상기 정의와 같이 정의되는, 반응식 1 및 2에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
식 (III) 식 (II) 식 (IPro)
Figure 112014054197601-pct00003
m이 1, 2 또는 3인 식 (I)의 화합물은, 상기 정의된 바와 같이, ZPro가 Z인 식 (IPro)의 화합물로서, 또는 ZPro가 Z의 보호된 유도체인 식 (IPro)의 화합물을 경유하여 제조할 수 있다. 임의의 소정의 Z에 대한 Z의 적합한 보호된 유도체는 당해 기술 분야에 널리 알려져 있으며, 당업자가 선택할 수 있으며, 예를 들어 ZPro는 Z가 -NH2일때 BOC-보호된 아민 기일 수 있다. 식 (IPro)의 화합물은, 식 (III)의 화합물을 식 (II)의 화합물과 적정 조건, 예컨대 아래 실시예 1 및 3에서 사용되는 조건 하에 반응시켜, 수득할 수 있다.
m이 0인 식 (I)의 화합물은 임의의 추가적인 탈보호 단계 없이 반응식 1에 기술된 공정에 따라 수득할 수 있다. 마찬가지로, m이 1, 2 또는 3이고 ZPro가 Z인 식 (IPro)의 화합물은 식 (I)의 화합물이며, 탈보호 단계가 필요없다.
반응식 2
식 (III) 식 (II) 식 (IPro)
Figure 112014054197601-pct00004
다른 측면에서, 본 발명은, 식 (III)의 화합물에 식 (II)의 화합물을 처리하는 단계. 및 m이 1, 2 또는 3이고 ZPro가 Z의 보호된 유도체인 경우, 수득되는 산물을 탈보호화하는 단계를 포함하는, 상기와 같이 정의되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
식 (III) 식 (II)
Figure 112014054197601-pct00005
상기 식에서, A, Y, L, R1, m 및 n은 상기와 같이 정의되며, ZPro는 상기와 같이 정의되는 Z 또는 Z의 보호된 유도체이다.
식 (I)의 벤즈이미다졸은, m이 1, 2 또는 3이고 ZPro가 Z의 보호된 유도체인, 상기와 같이 정의되는 식 (IPro)의 화합물을, ZPro의 실체 (identity)에 따라 당업자들이라면 쉽게 결정할 수 있는, 적정 시약과 조건을 이용하여, 탈보호화함으로써, 제조할 수 있다. 예를 들어, ZPro가 BOC-보호된 아민기이라면, 식 (IPro)의 화합물은 진한 HCl을 이용하여 탈보호할 수 있다.
식 (IPro), (II) 및 (III)에서 A,Y, L, R1, m 및 n은 식 (I)의 화합물에 대한 정의와 같이 정의된다. 식 (I) 및 (III)의 화합물들은 공지 화합물이거나, 또는 공지 방법으로 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
식 (I)의 벤즈이미다졸은, 통상적인 방법으로, 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로, 염은 유리 화합물로 변환할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)의 벤즈이미다졸은 약제학적으로 허용가능한 산과 접촉시켜 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다.
약제학적으로 허용가능한 산은, 염산, 황산, 인산, 2인산, 브롬화수소산 또는 질산과 같은 무기산, 및 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 주석산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠 설폰산 또는 p-톨루엔설폰산 등의 유기 산을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속(예, 소듐 또는 포타슘)과 알칼리 토 금속(예, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아랄킬 아민 및 헤테로사이클릭 아민을 포함한다.
본 발명의 화합물은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)의 저해제인 것으로 생물학적 검사에서 확인되었다. 따라서, 본 화합물은 치료학적으로 유용하다. 이에, 본 발명은, 인간 또는 동물의 신체를 치료에 의해 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기와 같이 정의되는 식 (I)의 벤즈이미다졸 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 RSV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 상기와 같이 정의되는 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제 제조에 있어 상기와 같이 정의되는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. RSV 감염을 앓고 있거나 감염되기 쉬운 개체는 따라서 상기와 같이 정의되는 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로 치료할 수 있다. 이로써, 개체의 증상은 개선되거나 완화될 수 있다.
RSV 감염은 전형적으로 호흡기 감염이다. RSV 감염은 어린이, 예컨대 10세 미만의 어린이 또는 2세 미만의 유아에서의 감염일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 소아과 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 상기와 같이 정의되는 본 발명의 화합물을 제공한다. 다른 구현예로, 감염은 장년층 또는 노년층, 예컨대 60세 이상의 성인, 70세 이상의 성인 또는 80세 이상의 성인에서의 감염일 수 있다. 본 발명은 아울러 노인 환자에서 RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
RSV 감염은 면역결핍 개체 (immunocompromised individual) 또는 COPD 또는 CHF를 앓고 있는 개체에서의 감염일 수 있다. 다른 구현예에서, RSV 감염은 비-면역결핍 (non-compromised) 개체, 예를 들어 건강한 개체에서의 감염이다.
본 발명의 화합물은 다양한 투약 형태로, 경구로, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 당- 또는 필름 코팅정, 액체 용액제 또는 현탁제 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하로 투여될 수 있다. 즉, 본 화합물은 주사, 주입 또는 흡입이나 분무 (nebulisation)에 의해 제공될 수 있다.
투여량 (dosage)은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로 등의 다양한 인자들에 따라 결정된다. 매일 투여량은 광범위한 한계치 내에서 바뀔 수 있으며, 각 개별적으로 개체 요구에 따라 조정될 것이다. 그러나, 전형적으로는, 화합물을 단독으로 성인에게 투여하는 경우, 각 투여 경로에 적합한 투여량은 0.0001 - 650 mg/kg이며, 가장 일반적인 범위는 0.001 - 10 mg/kg (체중), 예를 들어, 0.01 - 1 mg/kg이다. 이 투여량은 예를 들어 매일 1-5회로 제공될 수 있다. 정맥내 주사시, 적합한 매일 투여량은 0.0001 - 1 mg/kg (체중), 바람직하게는 0.0001 - 0.1 mg/kg (체중)이다. 매일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분획화된 투여 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
정제 또는 캡슐제 등의 단위 용량은 일반적으로 활성 성분을 1-250 mg으로 포함할 것이다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물은 인간 환자에게 1일 1회, 1일 2 또는 3회로, 투여량 100-250 mg을 제공할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물은 인간 환자에게 1일 1회, 1일 2 또는 3회로, 투여량 100-250 mg을 제공할 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 그대로 사용될 수 있다. 다른 예로, 이는 약학 조성물 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 상기와 같이 정의되는, 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 적합한 약학 제형을 선택하고 제조하는 일반적인 공정들은 예를 들어, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기술되어 있다.
투여 방식에 따라, 약학 조성물은 활성 성분을 바람직하게는 0.05 - 99 %w (중량%)로, 더 바람직하게는 0.05 - 80 %w로, 보다 더 바람직하게는 0.10 - 70 %w로, 더더 바람직하게는 0.10 - 50 %w로 포함할 것이며, 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
아울러, 본 발명은, 상기와 같이 정의되는, 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 다양한 투약 형태로 투여될 수 있다. 이에, 이는 경구로, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠제, 수성 또는 오일성 현탁제, 용액제, 분산성 산제 또는 과립제로서 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 비경구로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 흉골내로, 경피로, 주입 기법에 의해 또는 흡입 또는 분무에 의해 투여할 할 수 있다. 본 화합물은 또한 좌제로 투여할 수 잇다.
본 발명의 약학 조성물의 고형 경구 형태는, 활성 화합물과 더불어, 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제; 예컨대 스타치, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 세분화제 (disaggregating agent), 예컨대 스타치, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트; 발포성 혼합물 (effervescing mixture); 염료 (dyestuffs); 감미제; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로, 약학 제형에 사용되는 무-독성의 약리학적 불활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 약학 조제물은 공지 방식으로, 예컨대 혼합, 과립화, 타정, 당 코팅 또는 필름 코팅 공정을 이용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산제는 시럽제, 유제 및 현탁제일 수 있다. 시럽제는 담체로서, 예를 들어, 사카로스 또는 사카로스 + 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 포함할 수 있다.
현탁제 및 유제는 담체로서, 예를 들어, 천연 검, 아가, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 근육내 주사하기 위한 현탁제 및 용액제는, 활성 화합물과 더불어, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올리에이트, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 및 적절한 경우, 적량의 리도카인 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다. 현탁제에 적합한 다음 담체로는 멸균수, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리소르베이트 80, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), aerosol AOT (즉, 소듐 1,2-비스(2-에틸헥스옥시카르보닐)에탄설포네이트), pluronic F127 및/또는 captisol (즉, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린)을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하기로부터 선택되는 담체 중의 수성 현탁제로서 제형화될 수 있다:
(i) 0.5% w/v 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)/0.1% w/v 폴리소르베이트 80;
(ii) 0.67% w/v 폴리비닐피롤리돈 (PVP)/0.33% w/v aerosol AOT (소듐 1,2-비스(2-에틸헥스옥시카르보닐)에탄설포네이트);
(iii) 1 % w/v pluronic F 127; 및
(iv) 0.5% w/v 폴리소르베이트 80.
담체는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 표준 공정으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 담체 (i) - (iv) 각각은 적합한 바셀에 필수량의 부형제를 측정하여 넣고, 물을 최종 부피의 약 80%로 넣은 다음, 용액이 형성될 때까지 자기 교반함으로써, 제조할 수 있다. 그 후, 담체는 물을 첨가하여 부피를 맞춘다. 식 I의 화합물의 수성 현탁제는 식 I의 화합물을 필요량으로 측정하여 적정 바셀에 넣고, 여기에 담체를 필요량 100%로 넣은 다음 자기 교반함으로써 제조할 수 있다.
주사 또는 주입용 용액제는 담체로서 예를 들어 멸균수를 포함하거나, 또는 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성 염수 용액의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염 치료제에 사용되는 다른 화합물과 조합하여 투여할 수 있다. 즉, 본 발명은, 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 제형을, 다른 치료 제제 또는 제제들과 동시에 또는 순차적으로, 또는 조합 조제물로 투여하는, 조합 치료제에 관한 것이다.
본원에서, 용어 "조합"은 동시, 별도 또는 순차적인 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 본 발명의 일 측면에서, "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 다른 측면에서, "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 다른 측면에서, "조합"은 순차적인 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 또는 개별적이라면, 조합의 유익학 효과를 소실하지 않도록 2번째 성분의 투여는 지체되지 않아야 한다.
조합 치료에 사용하기 적합한 치료 제제로는 하기를 포함한다:
(i) RSV 핵캡시드 (N)-단백질 저해제;
(ii) 기타 RSV 단백질 저해제, 예, 포스포단백질 (P) 단백질 및 거대 (L) 단백질을 저해하는 저해제;
(iii) 항-RSV 단일클론 항체, 예, F-단백질 항체;
(iv) 면역조절성 toll-유사 수용체 화합물;
(v) 기타 호흡기 바이러스 항-바이러스제, 예, 항-인플루엔자 및 항-라이노 바이러스 화합물; 및/또는
(vi) 항-염증 화합물.
RSV 핵캡시드 (N)-단백질은 바이러스 전사 및 복제에 중요한 역할을 담당하며, 게놈 RNA와 바이러스에 코딩된 RNA-의존적인 RNA 중합효소 간의 상호작용을 매개한다. RSV P- 및 L-단백질은 RSV의 바이러스에 코딩된 RNA-의존적인 RNA 중합효소의 구성 요소이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, RSV 치료에 사용하기 위해, 상기와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, (i) - (vi)에 열거된 치료 제제들 중 하나 이상과 조합하여 제공한다.
아래 실시예들은 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들 실시예들은 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예
온도는 모두 ℃이다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 Si 60G 코팅된 Al 플레이트에서 uv254 인디케이터 (Polygram)를 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼들은 모두 달리 언급되지 않은 한 CDC13에서 400MHz에서 수득하였다.
분석용 LC-MS 조건
샘플을, 파지티브 - 네거티브 이온 검출을 동시에 수행하면서, 전기분무를 이용하여 MicroMass Quattro Ultima에서 수행하였다.
컬럼: Phenomenex Luna RP 50 x 3 mm, 3 μM
용출제: A - H20, 0.1% 포름산; B - MeOH, 0.1% 포름산
농도 구배: %B Time/min 유속 ml/min
5 0 2.25
37.5 2.5 2.2
95 3.0 2.2
95 3.5 2.3
5 3.51 2.3
5 4.00 2.25
검출: HP 1100 210 - 400nm
분취용 HPLC 조건
농도 구배는 분석용 HPLC 체류 시간에 따라 선택함
ie 체류 시간 = 3.4분
분취용 컬럼: Phenomenex Luna RP 100 x 21.2 mm, 5 μM
용매: A - HPLC 등급의 물 + 0.1% 포름산
B - 아세토니트릴
시간 (분) 유속 (ml/min) %A %B 커브
개시 20 45 55 개시
0.10 20 45 55 6
7.00 20 3 97 6
10.0 20 3 97 6
10.10 20 45 55 6
12.00 20 45 55 6
약어
DCM: 다이클로로 메탄
DIAD: 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트
DIPEA: N,N-다이-이소프로필에틸아민
DME: 1,2-다이메톡시에탄
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: EtOH
HATU: 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HBTU: 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HMDS: 헥사메틸다이실라잔
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
NMM: N-메틸 모르폴린
rt: 실온
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민
제조예 1: 에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)아세테이트
건조한 플라스크에서, 질소 하, 실온에서, THF (68 mL) 중의 포타슘 t-부톡사이드 (22.8 g, 203.4 mmol)를 빠르게 교반하면서, THF (68 mL) 중의 3-니트로피리딘 (2.1 g, 16.95 mmol) 및 메틸 클로로아세테이트 (2.46 mL, 28.32 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 1시간 후, 25% 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 조합하여 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 진공 농축하였다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (이소헥산 중의 20-50% EtOAc), 원하는 화합물을 분리하였다 (1.5 g, 7.63 mmol, 45%).
1H NMR (400 MHz): δ 3.75 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 9.32 (d, 1H). LC/MS 197 (MH+).
제조예 2: 에틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로펜탄카르복실레이트
에틸 2-(3-니트로피리딘-4-일)아세테이트 (265 mg, 1.35 mmol, 제조예 1)를, 건조한 플라스크에서, 질소 하에, MeOH (2.7 mL)에 용해한 다음, 1,5-다이요오도부탄 (0.9 mL, 6.75 mmol)을 실온에서 처리하였다. 소듐 메톡사이드 (MeOH 중의 0.5 M 용액, 6.6 mL)를 실온에서 점적 첨가하였다. 수득되는 진보라색 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 다음 진공 농축하였다. EtOAc와 물로 잔류물을 분획화한 다음, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 소듐 설페이트 상에 건조한 다음, 여과하고, 진공 농축하였다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (100% 이소헥산 및 25% EtOAc/이소헥산), 원하는 화합물을 분리하였다 (110 mg, 0.44 mmol, 32%).
1H NMR (400 MHz): δ 1.75 (m, 2H), 1.975 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.575(m, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.08 (s, 1H). LC/MS 251 (MH+).
제조예 3: 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온
EtOH (12 mL) 중의 에틸 1-(3-니트로피리딘-4-일)사이클로펜탄카르복실레이트 (110 mg, 0.44 mmol, 제조예 2)를, 10% 팔라듐 / 탄소 (20 mg)가 든 건조한 플라스크에, 질소 하에, 첨가하였다. 플라스크에 수소를 주입하여, 수소 분위기 하에 6시간 교반하였다. 질소로 플라스크를 플러싱한 다음, 셀라이트로 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 Et20 (10 mL) 중에 취하여, 2 M 염산 수용액 5 mL을 처리하여 16시간 교반하였다. 수상을 분리하여, 진공 농축하였다.
잔류물에 티타늄 트리클로라이드 (20-30% 염산 중의 40% 용액, 2 mL)을 6시간 처리하였다. 고형 NaHC03를 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 조합하여 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공 농축하였다. 원하는 산물을 백색 고형물로 분리하였다 (75 mg, 91%).
1H NMR (400 MHz): δ 1.77 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.5 (bs, 1H). LC/MS 189 (MH+).
제조예 4: 스피로 [사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
N-4-메톡시벤질 3-스피로사이클로프로필 옥스인돌 (837 mg, 3 mmol)을 TFA (4.6 mL)에 질소 분위기 하에 용해하고, 아니솔 (0.66 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 열처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각 후 진공 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (12 mL) 중에 취하였다. 브린을 첨가하고, 트리에틸아민 (2.5 mL)을 첨가하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 조합하여 소듐 설페이트 상에 건조한 다음, 여과하고, 진공 농축하였다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (이소헥산 중의 20-40% EtOAc), 원하는 스피로사이클프로필 옥시인돌을 옅은 분홍색 고형물로 분리하였다. (318 mg, 2 mmol, 67%).
1H NMR (400 MHz): δ 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 9.18 (bs, 1H). LC/MS 160 (MH+).
제조예 5: 1-(4-메톡시벤질)인돌린-2-온
N-(4-메톡시벤질)이사틴 (2.67 g)을 실온에서 하이드라진 수화물 (20 mL)에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물로 분획화하였다. 유기 상을 브린으로 세척한 다음, 소듐 설페이트 상에 건조 및 여과하고, 진공 농축하여, 원하는 화합물을 오렌지색 고형물로서 분리하였다 (1.82 g, 7.2 mmol, 72%).
1H NMR (400 MHz): δ 3.53 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (m, 3H). LC/MS 254 (MH+).
제조예 6: 1'-(4-메톡시벤질)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
질소 분위기 하에, 건조한 플라스크에서, DMF (1.5 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)인돌린-2-온 (264 mg, 1.04 mmol, 제조예 5)을 1,2-다이브로모에탄 (0.1 mL, 1.18 mmol)으로 처리한 다음, 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 소듐 하이드라이드 (86 mg, 2.14 mmol)를 이 온도에서 나누어 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 추가로 소듐 하이드라이드 (43 mg, 1.07 mmol)를 혼합물을 실온으로 승온시키면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 얼음을 0℃에서 조심스럽게 첨가하고, 수득되는 현탁물을 EtOAc와 물로 분획화하였다. 유기 상을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조 및 여과한 다음, 진공 농축하였다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (이소헥산 -> 50% EtOAc / 이소헥산), 원하는 산물을 무색 고형물로 분리하였다 (172 mg, 0.61 mmol, 61%).
1H NMR (400 MHz): δ 1.56 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.86 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 1H). LC/MS 280 (MH+)
제조예 7: 스피로[사이클로펜탄-1.3'-인돌린]-2'-온
n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 4.2 mL, 0.5 mmol)을, THF (20 mL) 중의 인돌리논 (0.665 mg, 5 mmol)과 TMEDA (1.5 mL, 10 mmol)의 현탁물에, -78℃에서, 질소 하에 건조 플라스크에서, 점적 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 1,4-다이요오도부탄 (3.3 mL, 25 mmol)을 점적 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 승온시켰다. 실온에서 12시간 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 조합하여 물 및 브린으로 헹군 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조 및 여과하고, 진공 농축하였다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (이소헥산 중의 10-30% EtOAc), 원하는 화합물을 옅은 분홍색 고형물로 분리하였다 (393 mg, 2.1 mmol, 42%).
1H NMR (400 MHz): δ 1.90 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 8.75 ( bs, 1H). LC/MS 188 (MH+).
제조예 8: N'-페닐사이클로부탄카르보하이드라지드
건조한 플라스크에서, 질소 하, 실온에서, DCM (80 mL) 중의 페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 (3.92 mL, 40 mmol) 혼합물에, 트리에틸아민 (5.4 mL, 48 mmol)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 얼음/염 조에서 냉각시키고, 사이클로부탄 카르보닐 클로라이드 (4.8 mL, 42 mmol)를, 내부 온도를 -10℃ 이하로 유지하는 속도로 점적 첨가하였다. -10℃에서 1.5시간 후, 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음 다시 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축하고, NaHCO3 희석 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 NaHCO3, Et20으로 헹구고, 펌프에서 건조하여, 원하는 화합물을 비스 사이클로부탄 카르보하이드라지드와의 2.3-1 혼합물로서 수득하였다 (5.33 g).
LC/MS 191 (MH+)
제조예 9: 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온
퀴놀린 (26 mL) 중의 교반한 칼슘 옥사이드 (12.6 g, 124mmol) 현탁물에, N-페닐사이클로부탄카르보하이드라지드 (4.88 g, 25.6 mmol, 제조예 8)를 첨가하였다. 혼합물을 270 - 310℃로 가열하여, 이 온도로 75분간 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 2 M 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 조합하여 2 M 염산, 브린으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 진공 농축한 다음 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (헥산 중의 40-60% EtOAc), 원하는 산물을 오렌지색 고형물로서 분리하였다 (1.92 g, 11.1 mmol, 43%).
1H NMR (400 MHz): δ2.18 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H ), 7.95 (bs, 1H). LC/MS 174 (MH+).
제조예 10: 1'-(4-메톡시벤질)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
공정 1: THF (10 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (2.678 g,10 mmol)을, -78℃에서, THF (10 mL) 중의 신선하게 준비한 LiHMDS (헥산 중의 2.5 M 부틸리튬 4.8 mL 및 HMDS 2.1 mL를 이용하여 제조함) 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 경과 후, 이 음이온 용액을 캐뉼러를 통해 THF (10 mL) 중의 교반한 1-브로모-2-클로로에탄 (3 eq, 2.5 mL) 용액에 -78℃에서 점적 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 승온시킨 다음, NH4Cl (aq)을 첨가하여 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조, 여과, 농축한 다음, 용출제로서 헥산/ EtOAc 9: 1 -> 4: 1을 이용하여 Si 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 클로로에틸 화합물을 오렌지색 오일로 수득하였다 (1.65 g, 순도 약 70%).
공정 2: 아세톤 (20 mL) 중의 불순물이 첨가된 3-(2-클로로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.65 g) 용액에 NaI (3.0 g, 4 eq)를 처리한 다음 12시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 농축하고, 물과 EtOAc로 분획화하였다. 소듐 티오설페이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 농축하여 오렌지색 오일로서 요오도 화합물을 수득하였다 (2.05 g, 순도 약 70%)
공정 3: THF(10 mL) 중의 3-(2-요오도에틸)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (2.05 g, 4.8 mmol) 용액을, -78℃에서, THF (10 ml) 중의 신선하게 준비한 LiHMDS (BuLi 1 eq, 2.5M, 1.95 mL 및 HMDS 1 eq, 1.02 mL로부터 제조함) 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 1시간 교반한 다음, 밤새 실온으로 승온하였다. 브린을 첨가하고, EtOAc (2 x 25 ml)로 추출한 다음, 건조 및 여과한 후, 갈색 오일로 농축하였다 (1.05 g, 75%).
1H NMR (400 MHz): δ 7.26 (s, 1H), 7.11 (m, 5H), 6.90 (m, 5H), 5.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.77 (m, 2H). LC/MS 294.5 (MH+).
1-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 Winter, D.K. et al, Journal of Organic Chemistry, 75(8), 2610-2618; 2010의 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz): δ 7.07 (m, 4H), 6.83 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H)
제조예 11: 1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
1'-(4-메톡시벤질)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온 (1.05 g, 제조예 10)에 아니솔 (1 eq)과 TFA (3 mL)를 65℃에서 3시간 동안 처리하였다. 냉각한 혼합물을 농축하고, 브린/DCM 및 Et3N (3 mL) 중에 취하였다. 수상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고, 조합한 유기상을 건조 및 농축하여 노란색 검을 수득하였다 (1.5 g). 용출제로서 헥산 / EtOAc (9: 1 -> 4: 1)를 이용하여 Si에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였으며 (465 mg), 이를 이소헥산으로 트리투레이션하여, 여과에 의해 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (301 mg, 48%).
1H NMR (400 MHz): δ 8.20 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.79 (m, 2H). LC/MS 173.95 (M+), 205.95.
제조예 12: 3-(4-요오도부틸)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온
THF (5 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.995 g, 7.4 mmol)을, -78℃에서, THF (5 ml) 중의 신선하게 준비한 LDA (헥산 중의 2.5 M 부틸리튬, 3.58 mL 및 다이이소프로필아민 1.25 mL로 제조함) 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 경과 후, 이 음이온 용액을 캐뉼러를 통해 THF (5 mL) 중의 교반한 1,4 다이요오도부탄 (2.95 mL, 22.2 mmol, 3 eq) 용액에 -78℃에서 점적 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 승온시킨 다음, NH4Cl (aq)을 첨가하여 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조, 여과, 농축한 다음, 용출제로서 헥산/ EtOAc (9: 1 -> 4: 1)을 이용하여 Si 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 표제 화합물을 페일 오일 (pale oil)로 수득하였다 (2.01 g, 60%).
1H NMR (400 MHz): δ 7.16 (4H, m), 6.98 (1H, t), 6.93(1H, d), 6.86 (2H, d), 5.12(2H, s), 3.79(3H, s) , 3.22 (2H, m), 3.08(1H, dd), 2.78(1H, dd), 2.68(1H, m), 1.9(3H, m), 1.62(5H, m). LC/MS 450.3.
제조예 13: 1'-(4-메톡시벤질)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
THF (10 mL) 중의 3-(4-요오도부틸)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온 ( 2 g, 4.4 mmol, 제조예 12) 용액을, -78℃에서, THF (10 mL) 중의 LiHMDS (부틸리툼 1.1 eq 및 HMDS 1.1 eq로 제조함) 용액에 점적 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 브린을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 조합하여 건조 및 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 용출제로서 헥산/Et20 (3 : 1 -> 1 : 1)을 이용하여 Si 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 일부 불순물이 포함된 노란색 오일로 수득하였다 (812 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz): δ 7.10 (m 3H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 1.52 (m, 2H). LC/MS 322 (MH+)
제조예 14: 1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
1'-(4-메톡시벤질)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온 (810 mg, 2.5 mmol, 제조예 13) 및 아니솔 (1 eq)을 TFA (1.9 mL) 중에서 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 진공 농축한 다음 DCM (10 mL) 중에 취하였다. 여기에 Et3N (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 브린으로 헹구었다. 수상을 다시 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 조합한 유기상을 건조 및 농축하여, 밝은 갈색 고형물을 수득하였다. 이를 Si 상에서 용출제로서 헥산 / Et20 3: 1 -> 1 : 1을 사용한 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물은 크림 고형물로 수득하였다 (373 mg, 74%) .
1H NMR (400 MHz): δ 7.75 (br s, 1H), 7.04 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.54 (m, 1H). LC/MS 202 (MH+)
제조예 15: 1-(2-(((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)벤즈아미도)사이클로프로판카르복시산
THF (2 mL) 중의 DIAD (0.9 mL, 1 eq)에, THF (30 mL) 중의 (1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 (1.0 g), PPh3 (1.2 g, 1 eq) 및 이사토익 무수물 (748 mg, 1eq)의 교반 용액에 점적 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 밝은 갈색 잔류물로 농축하고, 이를 DMF (20 mL) 중에 취한 다음, 에틸 1-아미노사이클로프로판카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.05 g, 1.5 eq)를 첨가하고, 48시간 동안 75℃로 가열하였다. Et20와 물 사이에서 수계 워크업을 수ㅐㅇ하여 갈색 품을 수득하였다 (1.2 g). 이 조산물 에스테르를 2 M NaOH / EtOH (4: 1, 10 mL)에 용해하고, 5시간 동안 70℃로 승온하였다. 반응물을 냉각시켜 농축하고, 2M NaOH 중에 취한 다음 Et20로 헹구었다. 수상을 2M HCl로 pH 4로 산성화한 다음 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 이로써 불순물이 첨가된 갈색 폼을 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 이소헥산 / EtOAc (3:1 -> 1 :1)을 용출제로 사용하여 정제하였다. 이로써 극성이 높은 성분으로서 원하는 산을 크림 고형물로 수득하였다 (279mg, 15%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.85 (1H, s), 8.8 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.349 (1H, dd), 7.18 (3H, m), 6.93 (1H, d), 6.55 (1H, t), 4.68 (2H, d), 4.29 (2H, m), 1.67 (1H, sept), 1.578 (2H, m), 1.085 (2H, m), 0.94 (8H, d). LC/MS 421.5 (MH+).
실시예 1: 1'-(( 5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3 -c]피리딘]-2'(1'H)-온
질소 하에 건조한 플라스크에 소듐 하이드라이드 (42 mg, 1.05 mmol)와 DMF (0.5 mL)를 충진하였다. 이를 빠르게 교반한 현탁물을 빙/수 조를 이용하여 0℃로 냉각시키고, 스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 (66 mg, 0.35 mmol, 제조예 1)을 DMF (1.2 mL) 중의 용액으로서 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키기 전 15분간 빙/수 조를 제거하고, tert-부틸((2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (143 mg, 0.39 mmol)를 DMF (1.3 mL) 중의 용액으로서 점적 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1.5시간 교반하였다.
혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음을 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc와 물로 분획화한 다음, 분리, 건조 및 진공 농축을 수행하였다. 수득되는 잔류물에 4 M 염산 / 다이옥산 (8 mL)을 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분획화하고, 수 층을 EtOAc로 헹구었다. 수 층을 Na2C03 고형물로 중화한 다음, EtOAc 추출, 조합한 추출물의 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축을 수행하였다. 실리카에서 크로마토그래피를 실시하여 (DCM/EtOH/NH3 수용액, 100/8/1 -> 50/8/1), 표제 화합물을 무색 오일로 분리하였다. 이후 MeCN/H20 (2 mL/1 mL)로부터 동결 건조하여, 무색 고형물을 수득하였다 (75 mg, 51%).
1H NMR (400 MHz): δ 1.01 (d, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.77 (s, 1H).LCMS 418 (MH+).
실시예 2: 1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (160 mg, 1 mmnol, 제조예 4)을 tert-부틸 ((2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (366 mg, 1 mmol)와 반응시켜, 원하는 화합물을 무색 고형물 85 mg (0.22 mmol, 22%)으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ 0.90 (d, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (s, 1H). LC/MS 389 (MH+).
실시예 3: 1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
질소 하에, 건조한 플라스크에 소듐 하이드라이드 (120 mg, 3.0 mmol)와 DMF (1 mL)를 충진하였다. 이를 빠르게 교반한 현탁물을 빙/수 조를 이용하여 0℃로 냉각시키고, 스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (160 mg, 1.0 mmol, 제조예 4)을 DMF (2 mL) 중의 용액으로서 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키기 전 15분간 빙/수 조를 제거하고, 2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드 (236 mg, 1.0 mmol)를 DMF (2.1 mL) 중의 용액으로서 점적 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시켜, 그 온도에서 16시간 교반하였다.
혼합물을 0℃로 냉각하고, 얼음을 조심스럽게 첨가하였다. EtOAc와 물로 분획화한 다음, 분리, 건조 및 진공농축하였다. 분취용 HPLC를 수행하여 원하는 화합물을 분리하였다 (110 mg, 0.31 mmol, 31%).
1H NMR (400 MHz): δ 0.96 (d, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.81 (m, 1H). LC/MS 360 (MH+).
실시예 4: 1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (187 mg, 1 mmol)을 tert-부틸((2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (366 mg, 1 mmol)와 반응시켜, 원하는 화합물 65 mg (0.22 mmol, 22%)을 무색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ 1.00 (d, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.13 (m,2H), 2.22 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.72 (s, 1H). LC/MS 417 (MH+).
실시예 5: 1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온
실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (187 mg, 1 mmol, 제조예 7)을 2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d] 이미다졸 하이드로클로라이드 (238 mg, 1 mmol)와 반응시켜, 원하는 화합물 60 mg (0.22 mmol, 15%)을 무색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz): δ 0.91 (d, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.9-2.15 (m, 6H), 4.18 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.71 (m, 1H). LC/MS 388 (MH+).
실시예 6: 1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (173 mg, 1 mmol, 제조예 9)을 tert-부틸((2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (366mg, 1 mmol)와 반응시켜, 원하는 화합물 72 mg (0.22 mmol, 18%)을 무색 고형물로 수득하였다
1H NMR (400 MHz): δ 0.98 (d, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.75 ( bs, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.20 (m, 1H ), 7.26 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H). LC/MS 403 (MH+).
실시예 7: 1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로부탄- 1,3'-인돌린]-2'-온
실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (126 mg, 0.58 mmol, 제조예 9)을 2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드 (122 mg, 1 mmol)와 반응시켜, 원하는 화합물 69 mg (0.18 mmol, 32%)을 무색 고형물로 수득하였다
1H NMR (400 MHz): δ 0.99 (d, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H ), 7.21 (dd, 2H ), 7.28 (m, 3H ), 7.51 (d, 1H), 7.52 (d, 1H ), 7.80 (m, 1H). LC/MS 374 (MH+).
실시예 8: 4-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온
실시예 1과 유사한 방법으로, 스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온 (125 mg, 0.71 mmol)을 tert-부틸((2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (0.7 mmol)와 반응시켜, 표제 화합물을 크림 고형물로 수득하였다 (149 mg, 49%).
1H NMR (400 MHz): δ 7.65 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.99 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.75 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.59 (m, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H), ). LC/MS 405 (MH+).
스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온을 Powell et al, J.Med. Chem 15 (2007) 5912의 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 6.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)
실시예 9: 4-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[b][1,41옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온
실시예 3과 유사한 방법으로, 스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온 (125 mg, 0.71 mmol)을 2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드 (0.7 mmol)와 반응시키고, RP HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (46 mg, 17%).
1H NMR (400 MHz): δ 7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.98 (dtd, J = 27.6, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ). LC/MS 376 (MH+).
스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2',1-사이클로프로판]-3(4H)-온을 Powell et al, J.Med.Chem 15 (2007) 5912의 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400MHz): δ 8.53 (s, 1H), 6.91 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)
실시예 10: 1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
실시예 1과 유사한 방법으로, 1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온 (150 mg, 0.85 mmol, 제조예 11)을 tert-부틸((2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (348 mg)와 반응시켜, 표제 화합물을 크림 폼으로 수득하였다 (93 mg, 27%)
1H NMR (400 MHz): δ7.65 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.85 (br m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.82 (m, 3H). LC/MS 403 (MH+).
실시예 11: 1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
실시예 3과 유사한 방법으로, 1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온 (154 mg, 0.8 mmol, 제조예 11)을 2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드 (0.8 mmol)와 반응시키고, RP HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (52 mg, 17%)
1H NMR (400 MHz): δ 7.74(1H, m), 7.67 (1H, d), 7.278 (4H, m), 7.074 (1H, d), 7.017 (1H, t), 5.56 (2H, s), 4.23(2H, m), 2.86 (2H, s), 1.77 (1H, sept), 1.65 (4H, m), 1.41 (2H, m), 1.03 (6H, d), 0.82(2H, m). LC/MS 374 (MH+).
실시예 12: 1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
실시예 1과 유사한 방법으로, 1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온 (125 mg, 0.62 mmol, 제조예 14)을 tert-부틸((2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (1 eq)와 반응시켜, 표제 화합물을 페일 폼으로서 수득하였다 (101 mg, 38%).
1H NMR (400 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.76 (m, 5H), 1.63 (m, 8H), 1.53 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC/MS 431.5(MH+)
실시예 13: 1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온
실시예 3과 유사한 방법으로, 1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온 (125 mg, 0.62 mmol)을 2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드 (0.62 mmol)와 반응시킨 후 RP-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 페일 폼으로서 수득하였다 (80 mg, 32 mg).
1H NMR (400 MHz): δ 7 .64 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (m, 9H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC/MS 402.4 (MH+).
실시예 14: 1-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[e][1,4]다이아제핀-3,1'-사이클로프로판]-2,5(1H,4H)-다이온
DMF (5 mL) 중의 1-(2-(((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)벤즈아미도)사이클로프로판카르복시산 (279 mg, 제조예 15) 용액에 TBTU (284 mg, 1.2 eq)와 DIPEA (190 pL, 1.3 eq)를 처리하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 진공 농축한 후, 잔류물을 Et20와 2M NaOH로 분획화하였다. Et20 상을 분리하여 건조 및 농축한 다음, Si 겔에서 이소헥산 / EtOAC (4:1)를 용출제로 이용한 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 검으로서 수득하였고, 이를 MeCN 수용액으로부터 동결 건조하여, 회색 분말을 수득하였다 (42 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz) δ 8.3(1H, t), 7.2 (1H, dd), 7.68 (1H, m), 7.24 (4H, m), 6.91 (1H, dm), 6.67 (1H, ddd), 4.68 (2H, d), 4.11 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.88 (6H, d). LC/MS 403.2 (MH+).
실시예 15: 생물학적 검사
실시예에 기술된 바와 같이 제조한 본 발명의 화합물들에 대해 아래 생물 분석을 수행하였다.
플라그 감소 분석
실시예 1-13의 화합물들을 이들 분자량의 100th에 해당되는 미리-칭량한 양으로서 분석에 사용하였다. 100% 세포 배양 등급의 디메틸설폭사이드 (DMSO) 1.00 mL을 첨가하여, 10 mM 농도의 스톡 용액을 제조하였다. 필요에 따라, 실온에서 초음파처리하거나 또는 파이펫으로 흡입하면서 약간 가온 (<40℃)하여 용해되도록 보조하였다.
다음으로, DMSO 스톡으로부터 분액을 취하고, 분석에 적합한 완충액을 첨가하여, DMSO가 최종 농도로 0.5%를 넘지 않게 원하는 농도로 희석하였다. 100% DMSO 스톡 용액은 4℃에 보관하였고, 필요에 따라 광과 우발적인 습기로부터 차단하였다. 이는 고형물이 보이면 분액을 취하기 전에 밤새 서서히 해동시키거나, 흡입하거나 또는 재-용해시켰다.
플라그 감소 분석:
Vero 세포를 96웰 플레이트에, 웰 당 4 x 104 세포 농도로, 3% FCS가 첨가된 Optimem 100 ㎕에 접종하였다. 밤새 37℃, 습윤한 5% 이산화탄소 분위기에서 인큐베이션한 후, 세포의 단일층은 약 90% 컨플루언트이어야 한다. 항바이러스 화합물을 U자 바닥형의 96웰 플레이트에서 미리-가온한 혈청 무첨가 (SF) Optimem에서 타이트레이션하였다. DMSO 용액 중의 화합물의 경우, 100% DMSO에서의 타이트레이션을 먼저 수행한 다음, 각 농도를 SF 배지 중의 4% DMSO로 최종 농도의 2x로 각각 첨가하고, 바이러스와 혼합하였다 (2% 최종 DMSO + 바이러스). 그런 후, 세포에서 배지를 제거하고, PBS (100 ㎕/웰)로 교체하였다. RSV 스톡을 해동하여, SF Optimem 배지에 4000 PFU/mL로 희석하였다. 동일 부피의 바이러스를 타이트레이션 플레이트 상의 화합물에 첨가하였다. 세포에서 PBS를 제거한 다음, 바이러스/화합물 용액을 접종하였다 (50 ㎕/웰). 세포를 2시간 동안 37℃ + 5% 이산화탄소 습윤 인큐베이터에서 배양하여, 감염되게 하였다. 접종물을 제거하고, 배지 (Optimem + 1% FCS)를 세포 (100 ㎕/웰)에 첨가하였다. 이후 세포를 48시간 동안 습윤 인큐베이터에서 37℃ + 5% 이산화탄소 분위기 하에 배양하였다.
면역염색 공정:
세포에서 배지를 제거하고, 단일층을 PBS로 헹구었다. 세포를 PBS 중의 빙랭한 80% 아세톤 (100 ㎕/웰)을 사용하여 -20℃에서 20분간 고정하였다. 고정제를 제거하고, 세포를 플레이트를 역위하면서 30분간 건조하였다. 차단 용액 (PBS-T 중의 5% 탈지분유)을 세포 (150 ㎕/웰)에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 차단 용액을 제거하고, 플레이트를 PBS-T로 1번 헹구었다. 차단 용액 중의 일차 항체를 플레이트에 첨가하여 (50 ㎕/웰), 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 그런 후, 플레이트를 PBS-T로 3회 헹구었다. 차단 용액 중의 2차 항체를 플레이트에 첨가하고 (50 ㎕/웰), 암 조건 하에 37℃에서 1시간 인큐베이션하였다. 플레이트를 상기와 같이 헹군 다음 10분간 건조하였다. 플레이트를 Odyssey Imager (Li-Cor Biosciences)에서 해상도 42 μM, 배지 품질, 및 레벨 5 강도로 800 nM 채널에서 스캐닝하였다.
데이타 분석:
수득한 이미지를 저장하고, 컴퓨터 이미징 소프트웨어를 사용하여 플라그의 수를 계수하였다. 화합물의 EC50 값을 Graphpad Prism 소프웨어를 이용하여 수득한 용량 반응 그래프 [3 가변 로그(저해제) 대 반응]로부터 도출하였다.
결과:
검사한 화합물들 모두 EC50 값이 80 μM 이하인 것으로 확인되었다.
실시예 16: 수계 제형
실시예 10의 화합물은 하기 공정에 따라, pH 4의 30% w/v 캡티솔 (captisol) (즉, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린) 중의 용액으로 제형화한다.
담체 30% w/v 캡티솔 (즉, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린)은, 필요량의 캐비솔을 적정 바셀에 칭량하여 넣고, 최종 부피의 80%로 물을 첨가한 다음, 용액이 될 때까지 자기 교반하여, 제조한다. 이 담체는 물을 사용하여 최종 부피로 만든다.
실시예 10의 화합물의 수용액은, 화합물 175 mg을 적정 바셀에 칭량하여 넣고, 담체를 필요한 부피의 약 80%로 첨가하여 제조한다. 염산 수용액을 이용하여 pH를 2로 적정한 다음, 제조되는 혼합물을 용액이 형성될 때까지 자기 교반한다. 그런 후, 담체를 사용하여 최종 부피로 만들고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH4로 적정한다.
실시예 17: 정제 조성물
정제는, 각각 본 발명의 화합물을 25 mg으로 포함하는 0.15 g으로, 다음과 같이 제조한다:
정제 10,000개용 조성물
본 발명의 화합물 (250 g)
락토스 (800 g)
옥수수 전분 (415g)
탈크 분말 (30 g)
마그네슘 스테아레이트 (5 g)
본 발명의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분 절반을 혼합한다. 이 혼합물을 0.5 mm 메쉬 크기의 체로 체질한다. 옥수수 전분 (10 g)을 온수 (90 mL)에 현탁한다. 제조되는 페이스트를 이용하여 분말로 과립화한다. 이 과립을 건조하고, 1.4 mm 메쉬 크기의 체에서 작은 프레그먼트로 절단한다. 나머지 남아있는 전분, 탈크 및 마그네슘을 첨가하여, 조심하여 혼합한 다음, 정제로 가공한다.
실시예 18: 주사용 제형
본 발명의 화합물 200 mg
염산 용액 0.1M 또는
수산화나트륨 용액 0.1M pH 4.0 - 7.0로 적정하는 양
멸균수 1O mL을 만드는 잔량 (q.s. )
본 발명의 화합물을 상당량의 물 (35℃ - 40℃)에 용해시키고, 염산 또는 수산화나트륨으로 필요에 따라 pH를 4.0 - 7.0로 적정한다. 그런 후, 배치를 물을 이용하여 최종 부피로 만들고, 멸균 마이크로포어필터를 통해 여과하여 멸균한 10 mL의 앰버 유리 바이얼 (타입 1)에 넣고, 멸균 마게와 오버실로 밀봉한다.
실시예 19: 근육내 주사
본 발명의 화합물 200 mg
벤질 알코올 0.10 g
글리코푸롤 75 1.45 g
주사용수 3.00 ml을 만드는 잔량 (q.s. )
본 발명의 화합물을 글리코푸롤에 용해한다. 여기에 벤질 알코올을 첨가하여 용해시킨 후, 물을 3 mL이 되도록 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 멸균 마이크로포어필터를 통해 여과하고, 멸균한 3 mL 유리 바이얼 (타입 1)에 넣어 밀봉한다.
실시예 20: 시럽 제형
본 발명의 화합물 250 mg
소르비톨 용액 1.50 g
글리세롤 2.00 g
소듐 벤조에이트 0.005 g
향미제 0.0125 mL
정제수 5.00 mL을 만드는 잔량 (q.s. )
본 발명의 화합물을 글리세롤과 상당량의 정제수 혼합물에 용해한다. 그런 후, 소듐 벤조에이트 수용액을 상기 용액에 첨가한 다음, 소르비톨 용액을 넣고, 마지막으로 향미제를 첨가한다. 정제수를 사용하여 부피를 맞추고, 잘 혼합한다.

Claims (24)

  1. 식 (I)의 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    식 (I)
    Figure 112019014000537-pct00006

    상기 식 (I)에서,
    - A는, 각각 비치환 또는 Q 기로 치환된, 5 - 12원성 아릴 또는 5 - 12원성 헤테로아릴이고;
    - Y는 단일 결합, -(CH2)p-, -X-, -CH2-X-, 또는 -X-CH2-이고;
    - X는 -O-, -S-, -N(R2)-, >C=O, >S(=O), >S(=O)2, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -N(R2)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R2)-이고;
    - 각각의 L은 독립적으로 단일 결합, C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌 또는 C2-3 알키닐렌이고;
    - R1은 각각 비치환 또는 Q 기로 치환된, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
    - 각각의 Z는 독립적으로 -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=O)R2, -S(=O)2R2이고;
    - 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이되, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐 기들은 비치환되거나 Q 기로 치환되며;
    - m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    - n은 1, 2 또는 3이고; 및
    - p는 1, 2 또는 3이고; 및
    - Q 는 할로, 니트로, -CN, OH, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -C02R''', -NR'''2, -SR''', -S(=0)R''' 또는 -S(=0)2R'''이되, 여기서 각 R'''는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐 또는 6-원성 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 단일 결합, -0-, -C(=0)-N(R2)- 또는 -(CH2)p-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 L이 C1-3 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 분지형 C3-6 알킬, 분지형 C3-6 알케닐 또는 분지형 C4-6 알키닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬일 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 각각의 Z가 독립적으로 -N(R2)2 또는 -OR2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, m이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, p가 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 식 (I)에서,
    - A가 비치환된 페닐기 또는 비치환된 피리딜기이고;
    - Y가 단일 결합, -0-, -C(=0)-NH-, 또는 -CH2-이고;
    - L이 -CH2-이고;
    - R1이 분지형의, 비치환된 C4-6 알킬 기이고;
    - Z가 -NH2이고;
    - m이 0 또는 1이고;
    - n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 식 (I)의 벤즈이미다졸이 하기 식 (Ia)인 것을 특징으로 하는 화합물:
    식 (Ia)
    Figure 112014054197601-pct00007

    상기 식 (Ia)에서,
    - G는 N 또는 CH이고;
    - Y는 단일 결합, -O-, -C(=O)-NH-, 또는 -CH2-이고;
    - n은 1, 2 또는 3이고;
    - R3는 H 또는 -CH2NH2임.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온;
    1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온;
    1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
    1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
    1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
    1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온;
    4-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온;
    4-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-사이클로프로판]-3(4H)-온;
    1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온;
    1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온;
    1'-((5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온;
    1'-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1'H-스피로[사이클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-2'(4'H)-온;
    1-((1-이소펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)스피로[벤조[e][1,4]다이아제핀-3,1'-사이클로프로판]-2,5(1H,4H)-다이온; 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 인간 또는 동물 신체를 치료(therapy)를 통해 치료하는데 사용하기 위한,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물.
  16. RSV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물.
  17. (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물; 및
    (b) 하나 이상의 추가적인 치료 제제를 포함하는,
    RSV 감염을 예방 또는 치료하는데 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 추가적인 치료 제제가
    (i) RSV 핵캡시드 (N)-단백질 저해제;
    (ii) 단백질 저해제;
    (iii) 항-RSV 단일클론 항체;
    (iv) 면역조절성 toll-유사 수용체 화합물;
    (v) 다른 호흡기 바이러스에 대한 항-바이러스제; 또는
    (vi) 항-염증 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 추가적인 치료 제제가
    (i) 포스포단백질 (P) 단백질 또는 거대 (L) 단백질을 저해하는 단백질;
    (ii) F-단백질 항체; 또는
    (iii) 항-인플루엔자 및 항-라이노 바이러스 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물; 및
    (b) 하나 이상의 추가적인 치료 제제를,
    약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는,
    RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 추가적인 치료 제제가
    (i) RSV 핵캡시드 (N)-단백질 저해제;
    (ii) 단백질 저해제;
    (iii) 항-RSV 단일클론 항체;
    (iv) 면역조절성 toll-유사 수용체 화합물;
    (v) 다른 호흡기 바이러스에 대한 항-바이러스제; 또는
    (vi) 항-염증 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 식 (III)의 화합물에 식 (II)의 화합물을 처리하는 단계; 및
    m이 1, 2 또는 3이고 ZPro가 Z의 보호된 유도체인 경우, 제조되는 산물을 탈보호화하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물의 제조 방법:
    식 (III) 식 (II)
    Figure 112019014000537-pct00008

    상기 식에서, A, Y, L, R1, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같이 정의되며, ZPro는 제1항에 정의된 바와 같이 정의되는 Z이거나 또는 Z의 보호된 유도체임.
  22. 제1항에 정의된 바와 같이 정의되는 식 (I)의 벤즈이미다졸에 적정 산을 적정 용매 중에서 처리하는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 삭제
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