JP6944514B2 - ピリミジン誘導体および呼吸器合胞体ウイルス感染の治療または予防におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ピリミジン化合物および呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
RSVは、パラミクソウイルス科のマイナス一本鎖RNAウイルスである。RSVは、表面を介してまたは手から手への移動により感染した人からの分泌物によって容易に伝染する。インフルエンザとは異なり、それは小粒子エアロゾルによって伝染しない。接種の成功後、インキューべーション期間は4〜6日の間であり、その間ウイルスは、感染細胞の未感染細胞との融合によっておよび壊死上皮の腐肉形成によって、鼻咽頭から下気道へと拡散する。幼児において、増加した粘液分泌および浮腫と相まって、これは粘液栓塞に至り、細気管支炎を示す遠位肺組織の過膨張および崩壊を引き起し得る。低酸素症は一般的であり、そして呼吸困難のために供給能力はしばしば損なわれる。RSV肺炎において、気道の炎症性湿潤は単核細胞からなり、そして細気管支、気管支および肺胞を含んでより一般化される。ウイルス排出の持続時間および程度は、臨床兆候および疾患の重篤度と相関していることが見い出された。
現在、新規な一連のピリミジン化合物が、好ましい薬物動態を有するRSV阻害剤として活性であることが見い出された。従って、本発明は、式(I):
Zは直接結合または-(CH2)n-であり、ここでnは1または2であり;
XおよびYの一方はN、CHまたはCFであり、そしてXおよびYの他方はCHであり;
R1およびR2の一方は-NHR、-NR2、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2Rおよび下式(A):
Rは無置換C1-C6アルキルであり;
R'はC1-C6アルキル、5-〜12-員アリールおよびC3-C6シクロアルキルから選ばれる基であり、該基は無置換であるかまたは置換されており;
Wは-(CH2)m-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-または-CH2-S(O)2-CH2-であり;
mは1〜4の整数であり;
pは1であり、qは1〜6の整数であり、そしてVはNであり;あるいはpは1であり、qは0であり、そしてVはCHであり;あるいはpは0であり、qは0であり、そしてVはNであり;
rは0または1であり;および
R3は-(CH2)s-NH2または-(CH2)s-OHであり、ここで sは0または1〜4の整数である;
のピリミジン誘導体である化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本明細書中で定義した任意の基、環、置換基または部分が置換されている場合、典型的には以下で定義されるようなQによって置換されている。
(i) 0.5% w/vヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)/0.1% w/vポリソルベート80;
(ii) 0.67% w/vポリビニルピロリドン(PVP)/0.33% w/vエアロゾルAOT(l,2-ビス(2-エチルヘキソキシカルボニル)エタンスルホン酸ナトリウム);
(iii) 1 % w/v pluronic F 127;および
(iv) 0.5% w/vポリソルベート80
から選ばれる担体中の水性懸濁液として処方され得る。
(i)RSVヌクレオカプシド(N)-タンパク質阻害剤;
(ii)リンタンパク質(P)タンパク質および巨大(L)タンパク質を阻害するような他のRSVタンパク質阻害剤;
(iii)F-タンパク質抗体のような抗-RSVモノクローナル抗体;
(iv)免疫調節toll様受容体化合物;
(v)抗インフルエンザおよび抗ライノウイルス化合物のような他の呼吸器系ウイルス抗ウイルス剤;および/または
(vi)抗炎症性化合物を含む。
DCM:ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA:N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS ヘキサメチルジシラザン
mCPBA メタ-クロロパーオキシ安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NMM:N-メチルモルホリン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
rt:室温
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン
5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ウラシル(10.0 g, 89.2 mmol, 1.0 eq.)およびパラホルムアルデヒド(3.24 g, 107 mmol, 1.2 eq.)をKOH(0.5 M, 133 ml)で処理し、そして混合物を50℃で8時間30分間加熱し、rtで64時間攪拌し、次いで50℃で24時間加熱した。混合物を氷浴中で0℃に冷却し、そしてHCl(濃)でpH 6まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そしてオーブン乾燥して標題化合物(4.93 g, 39%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H). Rf = 0.10 (50:8:1 DCM:EtOH:NH3)
2,4-ジクロロ-5-(クロロメチル)ピリミジン
調製例1からの5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.53 g, 38.9 mmol, 1 eq.)をオキシ塩化リン(V)(27.2 ml, 292 mmol, 7.5 eq.)で処理し、続いてDIPEA(25.8 ml, 156 mmol, 4 eq.)を滴下した。得られた懸濁物にトルエン(5.7 ml)を加え、そして混合物を110℃で19時間加熱した。オキシ塩化リン(V)を減圧下で除去し、そして残渣をHCl(1.5 M, 125 ml)に注ぎ、rtまで冷却し、そしてEtOAc(2 × 50 ml)で抽出し、水(50 ml)、NaHCO3(50 mlの飽和溶液)およびブライン(50 ml)で連続して洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1:1 石油:EtOAc)により精製して標題化合物(6.07 g, 79%)を橙色オイルとして得た。
2,4-ジクロロ-5-(ヨードメチル)ピリミジン
調製例2からの(2,4-ジクロロ-5-ヨードメチル)ピリミジン(6.07 g, 30.4 mmol, 1 eq.)のアセトン(30 ml)溶液にヨウ化ナトリウム(7.27 g, 30.4 mmol, 1 eq.)を加え、そして得られた混合物をrtで1時間攪拌し、次いで加熱還流し、そしてさらに30分間攪拌した。得られた混合物をrtまで冷却し、そして沈殿物を濾去した。濾液を減圧下でエバポレートし、そして残渣をジエチルエーテル(200 ml)中に取った。有機物をメタ重亜硫酸ナトリウム(50 mlの飽和溶液)、水(50 ml)およびブライン(50 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物(7.35 g, 84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 4.41 (s, 2H); Rf = 0.68 (1:1 石油エーテル:EtOAc)
1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
MeCN(50 ml)中の調製例3からの2,4-ジクロロ-5-(ヨードメチル)ピリミジン(1.73 g, 5.98 mmol, 1 eq.)、6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(1.06 g, 5.98 mmol, 1 eq.)およびK2CO3(2.03 g, 14.7 mmol, 2.45 eq.)を5時間加熱還流した。混合物をrtまで冷却し、そしてMeCNを減圧下で除去した。残渣をDCM(50 ml)と水(50 ml)との間で分配した。有機層を水(25 ml)およびブライン(25 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣の固体をカラムクロマトグラフィー(400:8:1 DCM:EtOH:NH3)により精製して標題化合物(1.44 g, 71%)を明茶色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 2H); MS CI 339.8 [M + H]+
1'-((2-クロロ-4-(イソペンチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
EtOH(6 ml)中の調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(145 mg, 0.43 mmol, 1 eq.)、イソペンチルアミン(51 μl, 0.59 mmol, 1 eq.)およびNaHCO3(86 mg, 1.02 mmol, 2.38 eq.)を1 h加熱還流し、そして混合物をrtで一晩攪拌した。EtOHを減圧下で除去し、そして残渣に水(20 ml)を加えた。沈殿物をろ取して標題化合物(166 mg, 99%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1H, NH), 6.82 - 6.74 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS CI 390.1 [M + H]+
1'-((2-クロロ-4-((2-モルホリノエチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(0.20 g, 0.59 mmol, 1 eq.)のMeCN(6 ml)溶液をDIPEA(206 μl, 1.18 mmol, 2 eq.)および4-(2-アミノエチル)モルホリン(78 μl, 0.59 mmol, 1 eq.)で処理した。得られた溶液をrtで60時間攪拌した。MeCNを減圧下でエバポレートし、残渣をDCM(50 ml)に溶解し、そして有機層をHCl(0.5 M, 3 × 50 ml)で抽出した。水層をpH 7.8(NaHCO3)まで塩基性化した。この溶液をDCM(3 × 50 ml)で抽出し、有機層をブライン(80 ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートして標題化合物(196 mg, 76%) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.19 (s, 1H, NH), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.59 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 2.53 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.62- 1.59 (m, 2H); MS CI 432.9 [M + H]+.
1'-((2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
MeCN(4 ml)中の調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(135 mg, 0.40 mmol, 1 eq.)を4-アミノテトラヒドロピラン(41 μl, 0.40 mmol, 1 eq.)およびDIPEA(142 μl, 0.80 mmol, 2 eq.)のMeCN(2 ml)溶液で処理した。混合物をrtで60時間攪拌し、そして白色沈殿物の形成を観察した。混合物をマイクロ波バイアルに移し、そしてマイクロ波中、70℃で30分間加熱した。沈殿物を濾過し、そしてDCMに溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を19:1ヘプタン:EtOAc溶液(× 3)で洗浄し、そして乾燥して標題化合物(78.1 mg, 49%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.16 (s, 1H, NH), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 2H); MS CI 404.1 [M + H]+.
1'-((2-クロロ-4-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
MeCN(4 ml)中の調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(135 mg, 0.40 mmol, 1 eq.)をDIPEA(142 μl, 0.80 mmol, 2 eq.)および3-メトキシプロピルアミン(43 μl, 0.40 mmol, 1 eq.)で処理した。得られた溶液をマイクロ波中、70℃で20分間攪拌した。MeCNを減圧下でエバポレートし、残渣をDCM(50 ml)に溶解し、有機層を水(2 × 20 ml)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15-75%ヘプタン:EtOAc)により精製して標題化合物(88 mg, 57%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.16 (s, 1H, NH), 6.81 - 6.72 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 2H); MS CI 390.8 [M + H]+.
1'-((4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(135 mg, 0.40 mmol, 1 eq.)、3-アミノピロリジン二塩酸塩(64.0 mg, 0.40 mmol, 1 eq.)、NaHCO3(135 mg, 1.6 mmol, 4 eq.)およびイソプロパノール(10 ml)の混合物を2時間30分間加熱還流した。混合物をrtまで冷却し、そしてイソプロパノールを減圧下で除去した。残渣を水(20 ml)とDCM(20 ml)との間で分配した。有機層を水(20 ml)およびブライン(20 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1:1ヘプタン:EtOAc〜EtOAc)により精製して標題化合物(52 mg, 34%)を灰白色固体として得た。
Rf = 0.79 (9:1 DCM:MeOH); MS CI 388.9 [M + H]+.
1'-((2-クロロ-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(190 mg, 0.56 mmol, 1 eq.)、チオモルホリン-S,S-ジオキシド(58 mg, 0.56 mmol, 1 eq.)、NaHCO3(131 mg, 1.29 mmol, 2.32 eq.)およびイソプロパノール(10 ml)をマイクロ波中、100℃で30分間加熱した。イソプロパノールを減圧下で除去した。残渣をDCM(15 ml)と水(15 ml)との間で分配した。有機層を水(15 ml)およびブライン(15 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して1’-((2-クロロ-4-チオモルホリノピリミジン-5-イル)メチル)-6’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’オン(265 mg)を橙色オイルとして得、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H); MS CI 437.8 [M + H]+.
1'-({2-クロロ-4-[(4-ヒドロキシブチル)スルファニル]ピリミジン-5-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
DMF(8 ml)中の調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(135 mg, 0.40 mmol, 1 eq.)、メルカプトブタノール(45 μl, 0.44 mmol, 1.1. eq.)およびK2CO3(110 mg, 0.80 mmol, 2 eq.)の混合物を80℃で2時間加熱した。混合物をrtまで冷却し、そしてEtOAc(10 ml)と水(10 ml)との間で分配した。水層をEtOAc(2 × 10 ml)でさらに抽出し、そして合わせた有機物を水(10 ml)およびブライン(10 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:4〜4:1 EtOAc:ヘプタン)により精製して標題化合物(61 mg, 37%)を灰白色固体として得た。
Rf = 0.78 (100:8:1 DCM:MeOH:NH3); MS CI 409.1 [M + H]+.
1'-[(2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン
MeCN(12 ml)中の調製例3からの2,4-ジクロロ-5-(ヨードメチル)ピリミジン(510 mg, 1.77 mmol, 1 eq.)、6'-フルオロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン(338 mg, 1.77 mmol, 1 eq.)およびK2CO3(598 mg, 4.34 mmol, 2.45 eq.)を3時間加熱還流した。混合物をrtまで冷却し、そしてMeCNを減圧下で除去した。残渣をDCM(20 ml)と水(20 ml)との間で分配した。有機層を水(10 ml)およびブライン(10 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣の固体をカラムクロマトグラフィー(14% EtOAc:ヘプタン)により精製して標題化合物(338 mg, 82%)を薄黄色固体として得た。
Rf = 0.67 (2:1ヘプタン:EtOAc); MS CI 381.1 [M - Cl + H]+.
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン
EtOH(4 ml)中の調製例21からの1'-[(2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン(145 mg, 0.43 mmol, 1 eq.)、4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(45.4 mg, 0.30 mmol, 1 eq.)およびNaHCO3(59.9 mg, 1.02 mmol, 2.38 eq.)を5 h加熱還流し、そして混合物をrtまで冷却した。EtOHを減圧下で除去し、そして残渣に水(20 ml)を加えた。沈殿物をろ取して標題化合物(68.5 mg, 43%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.4, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.19 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.57 - 1.29 (m, 6H). Rf = 0.87 (100:8:1 DCM:MeOH:NH3).
1'-{[2-クロロ-4-(5-ヒドロキシペント-1-イン-1-イル)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(1.01 g, 3.0 mmol, 1 eq.)およびペンチン-1-オール(0.42 ml, 4.5 mmol, 1.5 eq.)をトリエチルアミン(1.75 ml, 12.6 mmol, 4 eq.)の脱気した1,4-ジオキサン(10 ml)溶液に加えた。ヨウ化銅(28 mg, 4 mol%)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(42 mg, 2 mol%)を加え、そして混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1:1-6:4 EtOAc:ヘプタン)により精製して標題化合物(1.03 g, 75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J= 9.4, 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (td, J = 6.0, 5.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.94 (tt, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H). Rf = 0.13 (1:1ヘプタン:EtOAc).
1'-{[2-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
水素化ナトリウム(鉱油中60%)(10.6 mg, 0.44 mmol, 1.1 eq.)を3-フルオロプロパン-1-オール(30 μl, 0.4 mmol, 1 eq.)のDMF(3 ml)溶液に加え、そして混合物をrtで10分間攪拌した。DMF(1 ml)中の調製例4からの1'-((2,4-ジクロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(135 mg, 0.4 mmol, 1 eq.)を滴下し、そして混合物をrtで1時間攪拌した。水(10 ml)を加え、そして混合物をEtOAc(2 × 10ml)で抽出した。有機層を水(2 × 10 ml)およびブライン(10 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー(3:1ヘプタン:EtOAc)により精製して標題化合物(97 mg, 64%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 6.95 - 6.52 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.73 - 4.41 (m, 4H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H). MS CI 381.1 [M + H]+.
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(イソペンチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
トルエン(8 ml)中の調製例5からの1'-((2-クロロ-4-(イソペンチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(77.8 mg, 0.20 mmol, 1 eq.)、3-アミノピロリジン二塩酸塩(32.0 mg, 0.20 mmol, 1 eq.)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(19.1 mg, 0.04 mmol, 20 mol%)、炭酸セシウム(260 mg, 0.80 mmol, 4 eq.)およびPd2(dba)3(18.3 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)の混合物を100℃で26時間加熱した。追加の2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(10 mol%)およびPd2(dba)3(5 mol%)を加え、そして反応物をさらに19時間100℃で攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(150:8:1 DCM:EtOH:NH3)により精製して標題化合物(41.0 mg, 47%)を明茶色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 6.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H, NH), 4.64 (s, 2H), 3.82 - 3.54 (m, 4H), 3.52 (td, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 8.2 Hz, 6H); MS CI 439.9 [M + H]+.
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
DMF(7 ml)中の調製例6からの1'-((2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(140 mg, 0.335 mmol, 1 eq.)、3-アミノピロリジン二塩酸塩(85.3 mg, 0.259 mmol, 1.6 eq.)およびK2CO3(184 mg, 1.33 mmol, 4 eq.)の混合物を100℃で16時間加熱した。混合物をrtまで冷却し、そしてEtOAc(10 ml)と水(10 ml)との間で分配した。水層をEtOAc(2 × 10 ml)でさらに抽出し、そして合わせた有機物を水(10 ml)およびブライン(10 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM〜9:1 DCM:MeOH)により精製して標題化合物(51 mg, 33%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.50 (m, 5H), 3.25 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.78 - 1.63 (m, 5H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.17 (m, 5H); MS CI 468.0 [M + H]+.
1'-((2-(4-アミノメチル)ピぺリジン-1-イル)-4-(イソブチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
調製例9からの1'-((2-クロロ-4-(イソブチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(75 mg, 0.2 mmol)および4-(アミノメチル)ピぺリジン(17 μl, 0.2 mmol)のトルエン(8 ml)溶液を炭酸セシウム(130 mg, 2 eq.)で処理した。ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(GD2)(23.7 mg, 15 mol%)を加え、そして混合物を100℃で26時間加熱した。混合物を冷却し、トルエンを減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー(200:8:1 DCM:EtOH:NH3)により精製して標題化合物を灰白色固体(21 mg, 23%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 6.7, 5.4 Hz, 2H), 2.78 (td, J = 13.1, 2.6 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 8H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS CI 453.0 [M + H]+.
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
DMF(4 ml)中の調製例11からの1'-((2-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(68 mg, 0.17 mmol, 1 eq.)、3-アミノピロリジン二塩酸塩(29.7 mg, 0.19 mmol, 1.1 eq.)およびK2CO3(70.5 mg, 0.51 mmol, 3eq.)の混合物をマイクロ波中、140℃で15分間、続いて150℃で30分間加熱した。水(15 ml)を加え、そして混合物をEtOAc(3 × 10 ml)で抽出し、有機物を水(3 × 15 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜20% MeOH:DCM + 1% NH3)により精製して標題化合物(14.2 mg, 18%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 3H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.59 (m, 3H), 3.52 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.80 - 1.50 (m, 6H), 1.59 - 1.52 (m, 2H); MS CI 454.1 [M + H]+.
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
調製例12からの1'-((2-クロロ-4-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(77.7 mg, 0.2 mmol, 1 eq.)、3-アミノピロリジン二塩酸塩(35.0 mg, 0.22 mmol, 1.1 eq.)、K2CO3(82.9 mg, 0.6 mmol, 3 eq.)およびDMF(4 ml)をマイクロ波中、140℃で30分間、続いて150℃でさらに15分間加熱した。水(15 ml)を加え、そして混合物をEtOAc(3 × 10 ml)で抽出し、合わせた有機物を水(3 × 15 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM: MeOH中1% NH3) 100:0〜90:10により精製して標題化合物(28.4 mg, 32%)を橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.84 - 3.51 (m, 4H), 3.47 (td, J = 6.8, 5.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H); MS CI 440.9 [M + H]+.
1'-((4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン
調製例13からの1'-((4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(48 mg, 0.126 mmol, 1 eq.)、4-アミノ-1-ブタノール(19 μl, 0.201 mmol, 1.6 eq.)、K2CO3(17.4 mg, 0.126 mmol, 1 eq.)およびDMF(4 ml)を100℃で3時間加熱し、さらなる(13 μl, 0.126 mmol, 1 eq.)4-アミノ-1-ブタノールを加え、そして混合物をさらに5時間攪拌した。K2CO3(34.8 mg, 0.252 mmol, 2 eq)を加え、そして混合物をさらに8時間加熱した。水(10 ml)およびEtOAc(10 ml)を加えた。水層をEtOAc(2 × 10 ml)で抽出し、そして合わせた有機物を水(2 × 10 ml)およびブライン(10 ml)で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0-10% MeOH/DCM)により精製して標題化合物(19.1 mg, 34%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 6.80 - 6.60 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.56 (m, 8H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H); MS CI 442.0 [M + H]+.
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン
調製例22からの1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン(57.5 mg, 0.133 mmol, 1 eq.)、3-アミノピロリジン二塩酸塩(34.0 mg, 0.214 mmol, 1.6 eq.)、K2CO3(73.8 mg, 0.534 mmol, 4 eq.)およびMeCN(6 ml)を21時間加熱還流した。MeCNを減圧下でエバポレートした。水(10 ml)およびDCM(10 ml)を加えた。有機層を水(2 × 10 ml)で洗浄した。水層をDCM(10 ml)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン(10 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1-10% MeOH/DCM)により精製して標題化合物(40.3 mg, 63%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.20 (m, 4H), 2.18 - 1.97 (m, 5H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (d, J = 31.0 Hz, 6H), 1.48 - 1.26 (m, 5H).
MS CI 481.2 [M + H]+.
1'-{[2-(4-アミノピぺリジン-1-イル)-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
調製例8からの1'-((2-クロロ-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(58.6 mg, 0.15 mmol, 1 eq.)、4-アミノピぺリジン(25 μl, 0.24 mmol, 1.6 eq.)、K2CO3(82.9 mg, 0.60 mmol, 4 eq.)およびMeCN(5 ml)を76時間加熱還流した。MeCNを減圧下でエバポレートした。水(10 ml)およびDCM(10 ml)を加えた。有機層を水(2 × 10 ml)で洗浄した。水層をDCM(10 ml)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン(10 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1-5% MeOH/DCM)により精製して標題化合物(38.2 mg, 56%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 2H), 6.47 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 6.3, 4.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 5H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.24 (qd, J= 12.5, 4.2 Hz, 2H). MS CI 455.1 [M + H]+.
1'-({2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
調製例8からの1'-((2-クロロ-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン(58.6 mg, 0.15 mmol, 1 eq.)、エチレンジアミン(16 μl, 2.4 mmol, 1.6 eq.)、K2CO3(20.7 mg, 0.15 mmol, 1 eq.)およびMeCN(5 ml)を4時間加熱還流した。エチレンジアミン(84 μl, 12.6 mmol, 8.4 eq.)を加え、そして混合物をさらに72時間加熱還流した。MeCNを減圧下でエバポレートした。水(10 ml)およびDCM(10 ml)を加えた。有機層を水(2 × 10 ml)で洗浄した。水層をDCM(10 ml)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン(10 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10% MeOH/DCM)により精製して標題化合物(18.9 mg, 30%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.68 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 4H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 3H) 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.54 (m, 2H). MS CI 415.1 [M + H]+.
インビトロにおける薬効
化合物を、以下のプロトコルに従ってRSV融合アッセイおよびプラーク減少アッセイに供した。
HEK 293T/17細胞を、10 % FBSおよび1x ペニシリン-ストレプトマイシン(Pen/Strep)を含むDulbecco’s培地(DMEM)中、T75培養フラスコ中で培養し、そして使用前に37℃に温めた。細胞をまず3 mlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で簡単に洗浄することによって継代し、続いて37℃で3 TrypLEと共に4分間インキュベートした。次いで7 mlの培地をフラスコに加え、そして細胞をフラスコの底部に対してピペッティング(x3)によって分散させた。2つのさらなるT75フラスコにそれぞれ15 mlの新鮮な培地中の2 x 106細胞を播種した。
1 Luc + A2_F_1
2 Gal4
(a)ルシフェラーゼ
培地をVirkon中に捨て、そしてプレートをウェルあたり100ul PBSで洗浄した。20 ul/ウェルの溶解緩衝液を各ウェルに加え、そしてRTで5分間振盪してインキュベートした。ルシフェリンを1:50の希釈でLAABに加えて機能ルシフェリン緩衝液を得た。100 μlの機能ルシフェリン緩衝液を各ウェルに加え、そして発光を直ちに測定した。
培地をVirkon中に捨て、そして100 ul SFM + 2 0ul CellTitre-Blue溶液を各ウェルに加えた。プレートを37℃、5% CO2で2時間インキュベートした。レサズリン蛍光を590 nmで測定した。
ベロ細胞を96-ウェルプレート中、3% FCSを補充した100μLの体積のOptimem中にウェル当たり4 x 104細胞の濃度で播種した。加湿5% CO2雰囲気中、37℃での一晩のインキュベーション後、細胞の単層は約90%のコンフルエントであるべきであった。抗ウイルス化合物を、U-底96ウェルプレート中、予備加温した無血清(SF)Optimem中で滴定した。DMSO溶液中の化合物について、100% DMSO中の滴定をまず行い、そして各濃度を個々に加えてSF培地中4% DMSOで2 x最終濃度にし、ウイルスと混合した(ウイルスを含む2%最終DMSO)。次いで培地を細胞から取り除き、そしてPBS(100μl/ウェル)で置き換えた。
培地を細胞から取り除き、そして単層をPBSで洗浄した。細胞をPBS中の氷冷80%アセトンで-20℃で20分間固定した(100 μl/ウェル)。固定剤を取り除き、そして細胞をプレートを反転させて30分間乾燥する。ブロッキング溶液(PBS-T中5%脱脂粉乳)を細胞に加え(150 μL/ウェル)、そしてプレートを室温で30分間インキュベートした。ブロッキング溶液を取り除き、そしてプレートをPBS-Tで1回洗浄した。ブロッキング溶液中の一次抗体をプレートに加え(50μl/ウェル)、そして37℃で1hインキュベートした。次いでプレートをPBS-Tで3回洗浄した。ブロッキング溶液中の二次抗体をプレートに加え(50μL/ウェル)、そして暗所中、37℃で1hインキュベートした。プレートを上記の通り洗浄し、次いで10分間乾燥した。プレートをOdyssey Imager(Li-Cor Biosciences)上、800 nMチャネル中、42 μMの解像度、培地品質およびレベル5強度でスキャンした。
得られた画像を保存し、そしてコンピューター画像化ソフトウェアを活用してプラーク数を計数した。化合物についてのEC50値を、Graphpad Prismソフトウェアを用いて得られた用量応答曲線[3つの可変log(阻害剤)対応答]から誘導した。
このRSVプラーク減少アッセイは、RSV感染の異なる焦点における感染単位の数の定量を可能とする感染性アッセイである。これは、その他の点では健康な組織培養細胞の単層内で染色する特異的抗体によって検出されるウイルス抗原のゾーンによって示される。各プラークは単一の感染性ウイルス粒子に由来するので、抗-ウイルス効果の正確な計算は、抗-ウイルス化合物の存在下および非存在下でプラークを計数することによって得られ得る。HEp-2細胞(ATCC, CCL23)をフラスコ中で継代し、そして96-ウェルプレート中、抗生物質を含み10% FBSを補充したDMEM中で播種した。接種および続くインキュベーションの間、細胞を3% FBSを含むDMEM中で培養した。1ウェル当たり100プラーク形成単位のRSV(RSV A2 VR-1540)(PFU)を、化合物の10の段階希釈物と混合した。続いて、100 μLのウイルス/化合物混合物をコンフルエントのHEp-2細胞単層に加えた。細胞およびウイルス/化合物混合物を、加湿5% CO2インキュベーター中、35℃で1日間インキュベートした。
化合物を以下のアッセイに供し、肝ミクロソーム安定性、浸透性、血漿タンパク質結合および計算した分配/分布計数を調査した。
プールしたヒト肝ミクロソーム(プールした男性および女性)、プールしたラット肝ミクロソーム(雄Sprague Dawleyラット)およびプールしたイヌ肝ミクロソーム(雄ビーグル犬)を信頼できる商業的供給業者から購入し、そして使用前に-80℃で保存する。
NIH(Rockville, MD, USA)から得たMDR1-MDCK細胞を6 - 30の間の継代数で使用する。細胞をMillipore Multiscreen Transウェルプレート上に3.4 x 105細胞/cm2で播種する。細胞をDMEM中で培養し、そして培地を3日目に交換する。4日目に浸透性研究を行う。細胞培養およびアッセイインキュベーションを5 % CO2の雰囲気下、95 %の相対湿度で37℃で行う。アッセイの日に、側底面および先端面の両方を37℃に温めた所望のpHでハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で2回すすぐことによって単層を調製する。次いで細胞を所望のpHで先端区画および側底区画の両方において40分間HBSSと共にインキュベートし、生理学的パラメーターを安定化させる。
試験化合物の溶液(5 μM, 0.5 %最終DMSO濃度)を緩衝液(pH 7.4)および100 %種特異的血漿中で調製する。実験を、半透過性膜によって分離された2つの区画での平衡透析を用いて行う。緩衝溶液を膜の1方の側に加え、そして血漿溶液を他方の側に加える。平衡後、サンプルを膜の両側から取る。標準を血漿および緩衝液中で調製し、そして37℃でインキュベートする。試験化合物のインキュベーションを2回行う。コントロール化合物を各実験に含ませる。
0.1 Mのリン酸緩衝液pH 7.4(オクタノールで飽和)を、1mgの固体試験化合物を含むバイアルに加え、そして溶液を混合し、約15分間超音波処理する。溶液をチューブに移し、遠心分離し、そして上清を上部から取り除き、底部にいかなる固体化合物も残す。この上清を、次いで0.2 μmのフィルターを通してシリンジ濾過し、初期溶液を製造する。
LogP値を、Viswanadhan et al.; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1989; 29:163-172に記載の方法を用いて、ChemAxonから入手可能なソフトウェアで計算した。
実施例2について
化合物の薬物動態を、1 mg/kg (IV)および10 mg/kg (PO)の用量でMICEにおいてインビボで研究した。
Sprague Dawleyラットを、静脈内および経口投与により実験化合物で処理した。各投与経路について3匹の動物を、化合物の投薬後10の時間点で連続血液サンプリングで用いた。
実施例1の化合物を、以下の手順に従ってpH4で30% w/v captisol(すなわちスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン)中の溶液として処方する。
それぞれ0.15 gの重量でありかつ25 mgの本発明の化合物を含む錠剤を以下の通り製造する:
10,000錠剤についての組成物
本発明の化合物(250 g)
ラクトース(800 g)
コーンスターチ(415g)
タルク粉末(30 g)
ステアリン酸マグネシウム(5 g)
本発明の化合物 200 mg
塩酸溶液0.1Mまたは
pH 4.0〜7.0に十分な水酸化ナトリウム溶液0.1M
10 mLに十分な滅菌水
本発明の化合物 200 mg
ベンジルアルコール 0.10 g
グリコフロール75 1.45 g
3.00 mlに十分な注射用水
本発明の化合物 250 mg
ソルビトール溶液 1.50 g
グリセロール 2.00 g
安息香酸ナトリウム 0.005 g
香味料 0.0125 mL
5.00 mLに十分な精製水
Claims (15)
- 式(I):
式中:
Zは直接結合または-(CH2)n-であり、ここでnは1または2であり;
XおよびYの一方はN、CHまたはCFであり、そしてXおよびYの他方はCHであり;
R1およびR2の一方は-NHR、-NR2、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2Rおよび下式(A):
の基から選ばれ、そしてR1およびR2の他方は-NHR'、-OH、-OR'および上式(A)の基から選ばれ;
Rは無置換C1-C6アルキルであり;
R'はC1-C6アルキル、5-〜12-員アリールおよびC3-C6シクロアルキルから選ばれる基であり、該基は無置換であるかまたは置換されており;
Wは-(CH2)m-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-または-CH2-S(O)2-CH2-であり;
mは1〜4の整数であり;
pは1であり、qは1〜6の整数であり、かつVはNであるか、または
pは1であり、qは0であり、かつVはCHであるか、または
pは0であり、qは0であり、かつVはNであり;
rは0または1であり;および
R3は-(CH2)s-NH2または-(CH2)s-OHであり、ここで sは0または1〜4の整数である;
のピリミジン誘導体である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R'がC1-C6アルキル、5-〜12-員アリールおよびC3-C6シクロアルキルから選ばれる基であり、該基が無置換であるかまたはR、-OH、-OR、-CF3、-S(O)2R、-CN、-NH2、-NHRまたはNR2により置換されており、ここでRが請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
- Zが直接結合である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1およびR2の少なくとも1つが式(A)の基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(イソペンチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-((2-モルホリノエチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(イソブチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(4-アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-4-(イソブチルアミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
6'-フルオロ-1'-((4-(イソペンチルアミノ)-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
6'-フルオロ-1'-((4-(イソブチルアミノ)-2-モルホリノピリミジン-5-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-モルホリノピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-((3-メトキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-((2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-6'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドリン]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2' ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1-[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-5-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)ピリミジン-4-イル]ピロリジン-2-カルボキサミド;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(4-ヒドロキシブチル)スルファニル]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(5-ヒドロキシペンチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(5-ヒドロキシペント-1-イン-1-イル)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(3-フルオロプロポキシ)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-{[(オキサン-4-イル)メチル]アミノ}ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(プロピルアミノ)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;および
1'-{[2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(エチルアミノ)ピリミジン-5-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 療法による人体または動物体の治療において使用するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- RSV感染の治療または予防において使用するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- RSV感染の治療または予防において使用するための医薬の製造における請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- (a)請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物;および
(b)1つ以上のさらなる治療剤;
を含む、RSV感染を患うまたはRSV感染を起こしやすい被検体の治療における同時、別途または連続使用のための製品。 - さらなる治療剤が:
(i)RSVヌクレオカプシド(N)-タンパク質阻害剤;
(ii)リンタンパク質(P)タンパク質および/または巨大(L)タンパク質を阻害するような別のタンパク質阻害剤;
(iii)F-タンパク質抗体のような抗-RSVモノクローナル抗体;
(iv)免疫調節toll様受容体化合物;
(v)抗インフルエンザおよび/または抗ライノウイルス化合物のような別の呼吸器系ウイルス抗ウイルス剤;および/または
(vi)抗炎症性化合物
である、請求項11に記載の製品。 - (a)請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、および(b)請求項12に記載の1つ以上のさらなる治療剤を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)のピリミジンを適切な溶媒中、適切な酸と反応させることを含む、請求項1に記載の薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- 酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選ばれる、請求項14に記載の方法。
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