JP2020532494A - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2020532494A
JP2020532494A JP2020503057A JP2020503057A JP2020532494A JP 2020532494 A JP2020532494 A JP 2020532494A JP 2020503057 A JP2020503057 A JP 2020503057A JP 2020503057 A JP2020503057 A JP 2020503057A JP 2020532494 A JP2020532494 A JP 2020532494A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluoro
indole
dihydrospiro
methyl
cyclopropane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2020503057A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョージ コッカーリル、スチュアート
ジョージ コッカーリル、スチュアート
グッド、ジェームス
Original Assignee
アールイーヴァイラル リミテッド
アールイーヴァイラル リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アールイーヴァイラル リミテッド, アールイーヴァイラル リミテッド filed Critical アールイーヴァイラル リミテッド
Publication of JP2020532494A publication Critical patent/JP2020532494A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

式（I)のベンズイミダゾール誘導体である化合物：（式中:R1は-(CH2)m-R4であり;もしくはR2はハロ、-(CH2)m-NH2もしくは-(CH2)n-C(=NH)-NH2であり;R3はHもしくはFであり;R4は-NH-(CH2)2-(NH)r-R5、-NH-(CHR5R6)もしくは下記一般式(A):の基であり;Wは-(CH2)m-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-(CH2)r-S(O)2-CH2-もしくは-(CH2)r-NR5-CH2-であり;mは１ないし３の整数であり;nは1もしくは2であり;pは1であり、およびVはCHであり;もしくはpは0であり、およびVはNであり;qは0もしくは1であり;rは0もしくは1であり;R5はH、-SO2Me、-SO2Et、-SO2CF3、-COMe、-CONMe2、-CONH2もしくは-CH2CH2SO2Meであり;R6はHもしくはC1-C6アルキルであり;およびR7は-SO2Me、-SO2Et、-SO2CF3、-COMe、-CONMe2、-CONH2もしくは-CH2CH2SO2Meである;もしくはその医薬上許容し得る塩は、RSVの阻害剤であり、従ってRSV感染を治療もしくは予防するために使用され得る。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、ベンズイミダゾール化合物および呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染の治療もしくは予防におけるそれらの使用に関する。
発明の背景
RSVは、パラミクソウイルス科のマイナスセンス一本鎖RNAウイルスである。RSVは、表面もしくは手から手への移動を介して感染した人々からの分泌物によって容易に伝染される。それは、インフルエンザと異なり、小粒子エアロゾルによって伝染されない。成功した接種後、インキュベーション期間は４日と６日との間であり、その時間の間、ウイルスは、感染した細胞の感染していない細胞との融合により、および壊死上皮の腐肉形成により、鼻咽頭から下気道に広がる。幼児において、これは、増加した粘液分泌物および浮腫と相まって、過膨張を引き起こす粘液閉塞および細気管支炎を示す遠位肺組織の破綻に至り得る。低酸素症は一般的であり、そして呼吸困難のために供給能力はしばしば損なわれる。RSV肺炎において、気道の炎症性湿潤は単核細胞からなり、そして細気管支、気管支および肺胞を含んでより一般化される。ウイルス排出の持続時間および程度は、臨床兆候および疾患の重篤度と相関していることが見い出された。
RSVは、世界中で、幼児および小児における重篤な呼吸器感染症の主な原因である。最も高い罹患率および死亡率は早産で生まれた幼児および小児および肺または心臓疾患を持って生まれた幼児および小児において生じるが、RSV感染のために入院した多くの幼児はその他の点で健康である。幼年期における重篤なRSV感染は、数年間の再発性喘鳴に至り得、そして後の喘息の発症に関連する。
RSVはまた、老人ならびに免疫不全の子供および成人ならびに慢性閉塞性肺疾患(COPD)および鬱血性心不全(CHF)を有するこれらの人々における罹患率および死亡率の主要な原因である。
RSVは、特定の季節に発生する;それは高度に予測可能であり、そして両半球の冬において、欧州および北米において９月〜５月に発生し、１２月および１月にピークに達し、そして熱帯国において年中発生し得る。それは２歳までに>90%の幼児および小児に影響を及ぼし、そして自然免疫は短命である;多くは毎年再感染する。インフルエンザのように、高齢者において、RSVは、10%の死亡率を伴って約10%の冬の入院を引き起こす。
現在の抗-RSV治療は、パリビズマブと呼ばれるRSVに対するモノクローナル抗体の使用を含む。そのようなパリビズマブの使用は、治療的よりもむしろ予防的なRSVの治療である。この抗体はしばしば効果的であるが、その使用は早産児および危険が高い幼児に対して制限される。実際、その限定された有用性は、抗-RSV治療を必要とする多くの人々にとって利用できないことを意味する。従って、既存の抗-RSV治療に対する効果的な代替物の緊急の必要性がある。
さらに、ベンズイミダゾール系化合物を含むいくつかの化合物がRSVの阻害剤として提案されている。例えば、K D Combrink et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790は、化合物BMS-433771およびその変形体を開示する。さらなるベンズイミダゾール系化合物がWO-02/062290、WO-03/053344およびWO-10/103306に開示されている。
WO 2013/068769およびWO2016/055780は、RSVに対する活性を有するベンズイミダゾール化合物を開示する。しかしながら、さらなる化合物、および特に好ましい薬物動態プロファイルを有する化合物を同定する必要が存在する。
発明の要旨
今回、好ましい薬物動態を有するRSV阻害剤として活性である新規な一連のベンズイミダゾール系化合物が見い出された。従って、本発明は、式（I)のベンズイミダゾールである化合物：
（式中:
R1は-(CH2)m-R4もしくは
であり;
R2はハロ、-(CH2)m-NH2もしくは-(CH2)n-C(=NH)-NH2であり;
R3はHもしくはFであり;
R4は-NH-(CH2)2-(NH)r-R5、-NH-(CHR5R6)もしくは下記一般式(A):
の基であり;
Wは-(CH2)m-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-(CH2)r-S(O)2-CH2-もしくは-(CH2)r-NR5-CH2-であり;
mは１ないし３の整数であり;
nは1もしくは2であり;
pは1であり、およびVはCHであり;もしくはpは0であり、およびVはNであり;
qは0もしくは1であり;
rは0もしくは1であり;
R5はH、-SO2Me、-SO2Et、-SO2CF3、-COMe、-CONMe2、-CONH2もしくは-CH2CH2SO2Meであり;
R6はHもしくはC1-C6アルキルであり;および
R7は-SO2Me、-SO2Et、-SO2CF3、-COMe、-CONMe2、-CONH2もしくは-CH2CH2SO2Meである;
もしくはその医薬上許容し得る塩を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書中で定義した任意の基、環、置換基もしくは部分が置換されている場合、典型的には、以下に定義されるQによって置換されている。
C1-6アルキル基もしくは部分は、直鎖状もしくは分枝状である。C1-6アルキル基は典型的には、C1-4アルキル基、もしくはC4-6アルキル基である。C1-6アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル(すなわち3-メチルブト-1-イル)、t-ペンチル(すなわち2-メチルブト-2-イル)、ネオペンチル(すなわち2,2-ジメチルプロパン-1-イル)、n-ヘキシル、i-ヘキシル(すなわち4-メチルペンタン-1-イル)、t-ヘキシル(すなわち3-メチルペンタン-3-イル)およびネオペンチル(すなわち3,3-ジメチルブタン-1-イル)を含む。疑義を避けるために、２個のアルキル部分が基に存在する場合、アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。C1-6アルキル基は未置換であるか、もしくは典型的には、以下に定義される1個以上の基Qによって置換されている。例えば、C1-6アルキル基は未置換であるか、もしくは以下に定義される1、2もしくは3個の基Qによって置換されている。
Qはハロ、ニトロ、-CN、OH、C1-6アルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、5〜12員アリールもしくは5〜12員ヘテロアリールであり、ここで各R'''は独立してH、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、5〜12員アリールおよび5〜12員ヘテロアリールから選択される。
C1-6アルコキシ基は直鎖状もしくは分枝状である。それは典型的には、C1-4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシもしくはtert-ブトキシ基である。C1-6アルコキシ基は未置換であるか、もしくは典型的には、定義される1個以上の基Qによって置換されている。
C1-6アルキルチオ基は直鎖状もしくは分枝状である。それは典型的には、C1-4アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、i-プロピルチオ、n-プロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオもしくはtert-ブチルチオ基である。C1-6アルキルチオ基は未置換であるか、もしくは典型的には、上記で定義される1個以上の基Qによって置換されている。
ハロゲンもしくはハロ基はF、Cl、BrもしくはIである。好ましくは、それはFもしくはClである。ハロゲンによって置換されたC1-6アルキル基は、「C1-6ハロアルキル」で示され得、これは、1個以上の水素がハロによって置き換えられている上記で定義されたC1-6アルキル基を意味する。同様に、ハロゲンによって置換されたC1-6アルコキシ基は、「C1-6ハロアルコキシ」で示され得、これは、1個以上の水素がハロによって置き換えられている上記で定義されたC1-6アルコキシ基を意味する。典型的には、C1-6ハロアルキルもしくはC1-6ハロアルコキシは、1、2もしくは3個の該ハロゲン原子によって置換されている。ハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、-CX3および-OCX3（ここで、Xはハロゲンである）、例えば-CF3 -CCl3-OCF3および-OCCl3などのパーハロアルキルおよびパーハロアルコキシ基を含む。
C1-6ヒドロキシアルキル基は、1個以上のOH基によって置換された、上記で定義されたC1-6アルキル基である。典型的には、それは１、２もしくは３個のOH基によって置換されている。好ましくは、それは単一のOH基によって置換されている。
5〜12員アリール基は、5〜12個の炭素原子、例えば6〜10個の炭素原子、6もしくは10個の炭素原子などを含む芳香族炭素環式基である。それは単環式であるか、もしくは芳香環が別の芳香族炭素環式環に縮合した縮合二環式環系である。5〜12員アリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。置換されている場合、アリール基は典型的には、C1-4アルキルもしくは上記で定義された基Q、例えば、C1-4アルキル基および上記で定義された基Qから選択される1、2もしくは3個の基によって置換されている。
C3-10シクロアルキル基は、３ないし１０個の炭素原子を有する飽和の炭化水素環である。C3-10シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルなどのC3-C7シクロアルキルであり得る。典型的には、それはC3-C6シクロアルキル、もしくはC4-C6シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。１つの態様において、それはシクロブチルである。C3-10シクロアルキル基は未置換であるか、もしくは典型的には、上記で定義される1個以上の基Qによって置換されている。
5〜12員ヘテロアリール基もしくは部分は、O、NおよびSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜12員芳香族複素環基である。それは単環式もしくは二環式である。典型的には、それは１個のN原子およびO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子を含む。それは、例えば、5〜７員ヘテロアリール基、例えば５員或いは６員のN-含有ヘテロアリール基であり得る。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基を含む。フラニル、チエニル、ピリジルおよびピリミジル基が好ましい。置換されている場合、ヘテロアリール基は典型的には、C1-4アルキルおよび上記で定義された基Q、例えば、C1-4アルキル基および上記で定義された基Qから選択される１個以上、例えば1、2もしくは3個の基によって置換されている。
５−１０員ヘテロシクリル部分は、環中の少なくとも１個、例えば1、2もしくは3個の炭素原子がO、S、SO、SO2、COおよびNから選択される原子もしくは基によって置き換えられている、単環式もしくは二環式の非芳香族の飽和もしくは不飽和C5-10炭素環式環である。典型的には、それは、環中の1、2もしくは3個の炭素原子がO、S、SO、SO2、COおよびNHから選択される原子もしくは基で置き換えられている、飽和C5-10環である。より典型的には、それは単環式環、好ましくは単環式C5-C6環である。例は、ピペリジル、ピペリジン-2,6-ジオニル、ピペリジン-2-オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S,S-ジオキソチオモルホリニル、1,3-ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾール-2-オニル、ピロリジン-2-オニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル部分を含む。
疑義を避けるために、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基の上記定義は環中に存在し得る「N」原子に言及するが、それが単結合を介して隣接する各環原子に結合する場合、熟練した化学者に明らかであろうように、N原子はプロトン化される(もしくは上記で定義された置換基を有する)。このようなプロトン化された形態は、本願のヘテロアリールおよびヘテロシクリル基の定義内に含まれる。
式（I)のベンズイミダゾールの１つの態様において、R1は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は-NH-(CH2)2-(NH)r-R5であり、式中、rは0もしくは1であり、およびR5は-SO2Me、-SO2Etおよび-SO2CF3から選択される。
さらなる態様において、R1は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は-NH-(CHR5R6)であり、式中R5は-CONHもしくは-CONMe2であり、およびR6はC1-C6アルキルである。
別の態様において、R1は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は式（A)の基であり、ここでpは1であり、qは0であり、VはCHであり、およびWは-(CH2)r-S(O)2-CH2-もしくは-(CH2)r-NR5-CH2-であり、ここでrは0であり、およびR5は-SO2Meもしくは-SO2Etである。
なおさらなる態様において、R1は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は式（A)の基であり、ここでpは0であり、VはNであり、Wは-(CH2)m-であり、ここでmは１ないし３の整数であり、qは1であり、およびR5は-SO2Me、-SO2Et、-CONH2もしくは-CONMe2である。
別の態様において、R1は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は-(CH2)m-R4であり、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は式（A)の基であり、ここでpは0であり、VはNであり、qは0であり、およびWは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-(CH2)r-S(O)2-CH2-もしくは-(CH2)r-NR5-CH2-であり、ここでrは0もしくは1であり、およびR5は-SO2Me、-SO2Etもしくは-COMeである。
あるいは、R1は
であり、ここでR5はH、-SO2Me、-SO2Et、-COMe、-CONMe2もしくは-CH2CH2SO2Meである。
式（I)においてR4が式（A)の基であり、およびqが1である場合、環置換基R7は任意の利用可能な環炭素原子に結合していてもよい。
式（A)におけるWが-(CH2)r-NR5-CH2-である場合、qは典型的には、0である。
式（A)の基の例は、下記構造を含む:
式（I)における基R2は、典型的には、F、Clもしくは-CH2NH2である。
本発明の具体的な化合物は以下を含む:
1'-({5-クロロ-1-[3-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-[(5-クロロ-1-{2-[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]エチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
N-[2-({2-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]エチル}アミノ)エチル]1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
3-({2-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]エチル}アミノ)-1λ6-チオラン-1,1-ジオン;
1'-[(5-クロロ-1-{2-[(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル)アミノ]エチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1-{2-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]エチル}ピロリジン-2-カルボキサミド;
1'-({5-クロロ-1-[2-(3-メタンスルホニルピロリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({5-クロロ-1-[2-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({5-クロロ-1-[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-[(5-クロロ-1-{3-[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[5-クロロ-1-(3-{[2-(エタンスルホニル)エチル]アミノ}プロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
(2S)-2-({3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}アミノ)-3-メチルブタンアミド;
1'-({5-クロロ-1-[3-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({5-クロロ-1-[3-(3-メタンスルホニルピロリジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
(2S)-1-{3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}ピロリジン-2-カルボキサミド;
3-({3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}アミノ)-1λ6-チオラン-1,1-ジオン;
1'-[(5-クロロ-1-{3-[(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({5-クロロ-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({5-クロロ-1-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
4-{3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}-1λ6-チオモルホリン-1,1-ジオン;
1'-({5-クロロ-1-[3-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({1-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
6'-フルオロ-1'-[(5-フルオロ-1-{3-[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
(2S)-2-({3-[5-フルオロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}アミノ)-3-メチルブタンアミド;
(2S)-1-{3-[5-フルオロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}ピロリジン-2-カルボキサミド;
6'-フルオロ-1'-({5-フルオロ-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({1-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
6'-フルオロ-1'-({5-フルオロ-1-[3-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[5-クロロ-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[5-クロロ-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
4-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド;
1'-{[5-クロロ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-{[5-クロロ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({5-クロロ-1-[1-(エタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
1'-({5-クロロ-1-[1-(2-メタンスルホニルエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
およびそれらの医薬上許容し得る塩。
本発明の化合物は不斉中心もしくはキラル中心を含み得、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態が、本発明の一部を形成することが意図される。1つ以上のキラル中心を含有する式(I)の化合物は、エナンチオマー的もしくはジアステレオ異性体的に純粋な形態で、もしくは異性体の混合物の形態で使用され得る。
本発明は、上記で定義された本発明の化合物の全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、本発明の化合物が二重結合もしくは縮合環を組み込む場合、シス-およびトランス-形態、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。また、単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両方とも、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの医薬上許容し得る溶媒との溶媒和形態で存在し得、そして本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。
本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得、そして全てのこのような形態は本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」もしくは「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノール互変異性化などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成を介する相互変換を含む。
本発明の化合物は、以下の実施例に記載された合成法もしくはこのような方法の類似方法によって調製され得る。
常法によって、式（I)のベンズイミダゾールはその医薬上許容し得る塩に変換され得、そして塩は遊離化合物に変換され得る。例えば、式（I)のベンズイミダゾールは、医薬上許容し得る酸と接触させて医薬上許容し得る塩を形成し得る。医薬上許容し得る塩は、医薬上許容し得る酸もしくは塩基との塩である。
医薬上許容し得る酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸もしくは硝酸などの無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の両方を含む。医薬上許容し得る塩基は、アルカリ金属(例、ナトリウムもしくはカリウム)およびアルカリ土類金属(例、カルシウムもしくはマグネシウム)ヒドロキシドならびにアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミンなどの有機塩基を含む。
本発明の化合物は、生物学的試験において呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の阻害剤であると見い出された。本化合物は、従って治療上有用である。従って、本発明は、療法によるヒトもしくは動物体の治療方法における使用のための、上記で定義された式（I)のベンズイミダゾールである化合物もしくはその医薬上許容し得る塩をさらに提供する。本発明はまた、RSV感染の治療もしくは予防方法における使用のための、上記で定義された本発明の化合物を提供する。なおさらに、本発明は、RSV感染の治療もしくは予防における使用のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。RSV感染に罹患したもしくはかかりやすい被検体は、従って上記で定義された本発明の化合物の投与を含む方法によって治療され得る。被検体の状態は、それによって向上または改善され得る。
RSV感染は、典型的には呼吸器感染である。RSV感染は、子供、例えば１０歳以下の年齢の子供もしくは２歳以下の年齢の幼児における感染であり得る。１つの態様において、本発明は、小児患者におけるRSV感染の治療もしくは予防における使用のための、上記で定義された本発明の化合物を提供する。あるいは、感染は、老人もしくは高齢者、例えば60歳を超える年齢の成人、70歳を超える年齢の成人、もしくは80歳を超える年齢の成人における感染であり得る。本発明は、高齢患者におけるRSV感染の治療もしくは予防における使用のための化合物をさらに提供する。
RSV感染は、免疫不全の個体もしくはCOPDまたはCHFを罹患する個体における感染であり得る。別の態様において、RSV感染は、易感染性でない個体、例えばその他の点では健康である個体における感染である。
本発明の化合物は、多様な剤型で、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠、液体溶液もしくは懸濁液の形態などで経口で、もしくは非経口、例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下で投与することができる。本化合物は、従って注射剤、点滴によって、もしくは吸入もしくは噴霧によって与えられ得る。本化合物は、好ましくは経口投与によって与えられる。
投薬量は、患者の年齢、体重量および状態ならびに投与経路を含む多様な因子に依存する。１日投薬量は、幅広い制限内で変化し得、そして個々において個々の要件に適応される。しかしながら、典型的には、化合物が単独で成人のヒトに投与される場合の各経路に適合された投薬量は、0.0001-650 mg/kg、最も一般的には0.001〜10 mg/kg、体重、例えば0.01〜1 mg/kgの範囲である。このような投薬量は、例えば、１日１ないし５回与えられ得る。静脈内注射について、適切な１日の用量は、0.0001〜1 mg/kg体重、好ましくは0.0001〜0.1 mg/kg体重である。１日投薬量は、１回の投薬量としてもしくは分割投与計画に従って投与され得る。
錠剤もしくはカプセルなどの単位用量形態は、通常1-250 mgの活性成分を含む。例えば、式(I)の化合物は、100-250 mgの間の用量で１日１回、１日２回もしくは１日３回のいずれかでヒト患者に投与され得た。例えば、式(I)の化合物は、100-250 mgの間の用量で１日１回、１日２回もしくは１日３回のいずれかでヒト患者に投与され得た。
式(I)の化合物およびその医薬上許容し得る塩は、そのまま使用され得る。あるいは、それらは医薬組成物の形態で投与され得る。本発明は、従って、医薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体とともに、本明細書中上記で定義された式(I)の化合物もしくはその医薬上許容し得る塩を含む医薬組成物もまた提供する。適切な医薬処方物の選択および調製のための従来の手順は、例えば、"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs"、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988に記載されている。
投与の様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは0.05〜99 %w(重量％)、より好ましくは0.05〜80 %w、なおより好ましくは0.10〜70 %w、およびさらにより好ましくは0.10〜50 %wの活性成分を含有し、全ての重量％は合計の組成物に基く。
本発明は、本明細書中上記で定義された式(I)の化合物もしくはその医薬上許容し得る塩を医薬上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製プロセスをさらに提供する。
本発明の化合物は、多様な剤型で投与され得る。従って、それらは、例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、溶液、分散性粉末もしくは顆粒として経口投与され得る。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的であろうとなかろうと、輸液技術によってもしくは吸入または噴霧によって非経口投与され得る。本化合物はまた、坐剤として投与され得る。
本発明の医薬組成物の固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、蔗糖、セルロース、トウモロコシデンプンもしくは馬鈴薯デンプン;潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール;結合剤;例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニルピロリドン;非凝集剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートもしくはデンプングリコール酸ナトリウム;発泡混合物;染料;甘味料;湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート;および一般的に医薬処方物に使用される非毒性および薬理学的に不活性な物質を含み得る。このような医薬製剤は、公知の方法において、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、もしくはフィルムコーティングプロセスによって製造され得る。
経口投与のための液体分散剤は、シロップ、乳剤および懸濁剤であり得る。シロップは、担体として、例えば、蔗糖もしくはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび/またはソルビトールとともに蔗糖を含み得る。
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、もしくはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射のための懸濁剤もしくは溶液は、活性化合物と共に、医薬上許容し得る担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望であれば、適切な量のリドカイン塩酸塩を含み得る。懸濁剤のためのさらに適切な担体は、無菌水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン(PVP)、エアゾールAOT(すなわちl,2-ビス(2-エチルヘキソキシカルボニル)エタンスルホン酸ナトリウム)、プルロニックF127および/またはカプチソル(すなわちスルホブチルエーテル-ベータ-シクロデキストリン)を含む。
本発明の化合物は、例えば、以下から選択される担体中の水性懸濁剤として処方され得る:
(i) 0.5% w/v ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)/0.1% w/v ポリソルベート80;
(ii) 0.67% w/v ポリビニルピロリドン(PVP)/0.33% w/v エアゾールAOT(l,2-ビス(2-エチルヘキソキシカルボニル)エタンスルホン酸ナトリウム);
(iii) 1 % w/v プルロニックF127;および
(iv) 0.5% w/v ポリソルベート80。
担体は、当業者に公知の標準的な手順によって調製され得る。例えば、担体(i)〜(iv)のそれぞれは、必要量の賦形剤を適切な容器中に量り取り、最終容積の約80%の水を加え、そして溶液が形成されるまで磁気撹拌することによって調製され得る。次いで、担体は水で規定の容積にされる。式Iの化合物の水性懸濁剤は、必要量の式Iの化合物を適切な容器中に量り取り、必要容積の100%の担体を加え、そして磁気撹拌することによって調製され得る。
注射剤もしくは輸液のための溶液は、担体として、例えば、無菌水を含み得、または、好ましくは、それらは無菌の水性の等張の生理食塩水溶液の形態であり得る。
本発明の化合物はまた、ウイルス感染症の治療に使用される他の化合物とともに投与され得る。従って、本発明はさらに、本発明の化合物、またはその医薬上許容し得る塩、あるいは本発明の化合物を含有する医薬組成物もしくは処方物が、ウイルス感染、特にRSVによる感染の治療もしくは予防のための別の治療剤と同時にまたは連続してあるいは組み合わせ製剤として投与される組み合わせ療法に関する。
本明細書中、用語「組み合わせ」が使用される場合、これは同時の、別個のもしくは連続の投与をいうことが理解されるべきである。本発明の１つの局面では、「組み合わせ」は、同時投与をいう。本発明の別の局面では、「組み合わせ」は、別個の投与をいう。本発明のさらなる局面では、「組み合わせ」は、連続投与をいう。投与が連続もしくは別個である場合、第２の成分の投与の遅延は、組み合わせの有益な効果を喪失するようなものではないべきである。
組み合わせにおいて使用するための適切な治療剤は
(i)RSVヌクレオカプシド(N)-蛋白質阻害剤;
(ii)ホスホプロテイン(P)蛋白質および巨大(L)蛋白質を阻害するような他のRSV蛋白質阻害剤;
(iii)F-蛋白質抗体などの抗RSVモノクローナル抗体;
(iv)免疫調節toll様受容体化合物;
(v)抗インフルエンザおよび抗ライノウイルス化合物などの他の呼吸器系ウイルス抗ウイルス;および/または
(vi)抗炎症化合物
を含む。
RSVヌクレオカプシド(N)-蛋白質は、ウイルス転写および複製において極めて重要な役割を果たし、ゲノムRNAとウイルスコードされたRNA-依存性のRNAポリメラーゼとの間の相互作用を仲介する。RSV P-およびL-タンパク質は、RSVのウイルスコードされたRNA-依存性のRNAポリメラーゼの成分である。
本発明のさらなる局面によれば、RSVの治療において使用するための、(i)〜(vi)として上記で列挙した1つ以上の治療剤と組み合わせた、本明細書中上記で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容し得る塩が提供される。
下記実施例は本発明を例示する。しかしながら、それらは本発明をいかようにも限定しない。
実施例
試薬は、商業的供給源から得、そしてさらに精製せずに用いた。全ての温度は℃である。TLCは、アルミニウム支持シリカゲルプレート(平均孔径60Å)上、蛍光指示薬を用いて254 nMで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、BiotageIsolera Oneシステムを用い、KP-Sil、UltraもしくはKP-NHカラムを用いて行った。NMRスペクトルは、400 MHz分光計上、周囲プローブ温度(名目295K)で記録した。化学シフト(δ)は、ppmで与え、そして内部基準として溶媒の残渣ピーク(CDCl3, δH= 7.26 ppm, δC = 77.16 ppm; DMSO-d6, δH = 2.50 ppm, δC = 39.52 ppm)を用いることによって較正した。カップリング定数はヘルツ(Hz)で与える。LRMSは、APCIもしくはESIイオン源を備えたAdvion Plate Express expressionL小型質量分光計を用いて記録した。
調製例
1A: 4-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-2-ニトロアニリン
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.397 mL, 19.5 mmol)、続いて3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン(3.154 mL, 19.5 mmol)を4-クロロ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.765 mL, 15 mmol)のiPrOH (35 mL)溶液に加え、そして80℃で4.5 h加熱した。rtまで冷却後、反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、そしてH2O(0.01 M 水性HCl、4×で〜pH 6まで酸性化した)および食塩水(1×、各100 mL)で連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下で除去して粗生成物を橙色固体(4.308 g, 97%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.2, 2.6, 0.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。LRMS (ESI+) m/z 324.9 [M+Na]+
下記中間体化合物を同じ一般的手順によって調製した。
2A: 4-クロロ-N1-(3,3-ジエトキシプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
250 mL丸底圧力フラスコ中、4-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-2-ニトロアニリン(中間体1A)(4.050 g, 13.38 mmol)をEtOH(100 mL)に溶解し、そして炭素上白金(5 wt.%充填、393 mg)を加えた。反応容器を50 psiの圧力まで水素を充填し、そして3 h攪拌した。反応混合物をガラスマイクロ繊維フィルターを通して濾過し、EtOHで洗浄し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー[SiO2;CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH4OH 80:20:1); 0-25%]により精製して表題化合物を暗褐色オイル(3.440 g, 94%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。LRMS (ESI+) m/z 273.1 [M+Na]+
下記中間体化合物を同じ一般的手順によって調製した。
3A: 5-クロロ-2-(クロロメチル)-1-(3,3-ジエトキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール
4-クロロ-N1-(3,3-ジエトキシプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン(中間体2A)(2.524 g, 9.27 mmol)および2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン(2.499 mL, 18.54 mmol)のEtOH(90 mL)溶液を75℃で7.5 h加熱し、次いでrtで12 h攪拌した。揮発物を減圧下除去し、そして反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2; EtOAc/石油 エーテル 60/80; 0-60%)により精製して生成物を褐色固体(1.537 g, 50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。LRMS (APCI+) m/z 331.1 [M+H]+
下記中間体化合物を同じ一般的手順によって調製した。
4A: 6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン
N2下乾燥丸底フラスコに6-フルオロ-2-オキシインドール(3.00 g, 19.9 mmol)、無水THF(60 mL)およびジイソプロピルアミン(5.7 mL, 40.7 mmol)を充填した。混合物を0℃まで冷却し、そしてn-ブチルリチウム(29.4 mL, 79.4 mmol)を45分かけて滴下した。混合物を0℃で2 h攪拌し、1,3-ジブロモプロパン(4.03 mL, 39.7 mmol)を滴下した。混合物を1hかけてrtに到達させ、そしてrtで20h攪拌した。反応物をHCl(1 M aq.)でクエンチし、そしてEtOAc(3×30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水(各30 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0-25% EtOAc:ヘプタン)により精製して生成物を橙色固体(1.101 g, 29%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 9.6, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 3H), 2.29-2.04 (m, 1H)。LRMS (APCI+) m/z 191.9 [M+H]+
5A: 1'-{[5-クロロ-1-(3,3-ジエトキシプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
塩化アルキル(中間体3A)(938 mg, 2.83 mmol)、6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン(502 mg, 2.83 mmol)およびK2CO3(959 mg, 6.94 mmol)の無水MeCN(18 mL)溶液を不活性雰囲気下、75℃で18 h加熱した。rtまで冷却後、反応物をEtOAc(50 mL)で希釈し、そしてH2O(2×15 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×25 mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をH2Oおよび食塩水(各50 mL)で連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc/石油エーテル 60/80; 8-68%)により精製して生成物を灰白色固体(1.079 g, 81%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.75 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 6.75-6.65 (m 2H), 5.28 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.78 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。LRMS (APCI+) m/z 471.9 [M+H]+
下記化合物を同じ一般的手順によって調製した。
6A: 3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'yl}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロパナール
HCl(2 M aq.溶液、10 mL)を中間体5A(1.079 g, 2.29 mmol)のTHF(15 mL)溶液に加え、そしてrtで16 h攪拌した。反応物を飽和aq.NaHCO3溶液(〜25 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(4×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oおよび食塩水(各75 mL)で連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10-100% EtOAc)により精製して生成物を灰白色固体(766 mg, 84%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 397.8 [M+H]+
下記中間体化合物を同じ一般的手順によって調製した。
7A: 2-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]アセトアルデヒド
HCl(6 M水溶液; 10 mL)を中間体5Cの無水THF(11 mL)溶液に加え、そして60℃で5.5 h、次いで40℃でさらに16 h加熱した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(25 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(4×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水(各25 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30-70% EtOAc:ヘプタン)により精製して橙色固体(430 mg, 64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 384.9 [M+H]+
実施例
還元的アミノ化
１．1'-({5-クロロ-1-[3-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
下記一般的手順を還元的アミノ化に用いた。1-メタンスルホニルピペラジン(27 mg, 0.166 mmol)を中間体6A(60 mg, 0.151 mmol)の1,2-ジクロロエタン(2.5 mL)溶液に加え、そしてrtで7 h攪拌した。次いでNaBH(OAc)3(45 mg, 0.211 mmol)を加え、そして反応物をrtで18 h攪拌した。反応をNaOH(1 M水溶液、4 mL)でクエンチし、そしてCH2Cl2(4×10 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(5 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100% EtOAc、次いでCH2Cl2中0-5% MeOH)により精製して生成物を白色固体(64 mg, 78%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 4H), 2.27 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.90 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 545.7 [M+H]+
本発明の下記化合物を、中間体7Aを用いて、実施例１の化合物について記載した一般的還元的アミノ化手順によって調製した。
下記化合物を、中間体6Aを用いて、実施例１の化合物について記載した一般的手順によって調製した。
下記化合物を、中間体6Bを用いて、実施例１の化合物について記載した一般的還元的アミノ化手順によって調製した。
28: 4-{3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}-1λ6-チオモルホリン-1,1-ジオン
m-CPBA(〜77%純粋、155 mg, 0.691 mmol)を化合物19(112 mg, 0.231 mmol)の冷却した(0℃)CH2Cl2(5 mL)溶液に加え、そしてrtで5.5 h攪拌した。反応物をCH2Cl2(10 mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(3×15 mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をCH2Cl2(2×10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(3×15 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1% NH4OHを含むCH2Cl2中0-20% MeOH)により精製して白色固体(43 mg, 36%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 2H). 2.25 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 534.2 [M+NH4]+
29: 1'-{[5-クロロ-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
中間体5D(725 mg, 1.38 mmol)のトリフルオロ酢酸(TFA; 2.59 mL)およびCH2Cl2(8 mL)溶液をrtで5 h撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(20 mL)とCH2Cl2(20 mL)との間で分配し、そして分離した。水層をCH2Cl2(3 × 20 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー[CH2Cl2中0-100% EtOH:CH2Cl2:NH4OH (50:8:1)]により精製して薄褐色固体(584 mg, 99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.58-1.55 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 424.8 [M+H]+
30: 1'-{[5-クロロ-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン
中間体5Eから、化合物29について記載したのと類似の手順によって調製した。LRMS (APCI+) m/z 439.9 [M+H]+。Rf 0.02 EtOH:CH2Cl2:NH4OH (100:8:1)。
31: 1'-{[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
N2下、塩化アセチル(20.1 μL, 0.280 mmol)を化合物29(60 mg, 0.140 mmol)およびNEt3(43.3 μL, 0.310 mmol)の冷却した(0℃)無水CH2Cl2(2.5 mL)溶液に加え、そしてrtで17 h攪拌した。反応物をCH2Cl2(20 mL)で希釈し、水および食塩水(各10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-5% EtOH)により精製して薄褐色固体(36 mg, 54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 4H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 466.8 [M+H]+
32: 4-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
N2下、塩化N,N-ジメチルカルバモイル(19.5 μL, 0.210 mmol)を化合物29(60 mg, 0.140 mmol)およびNEt3(30.5 μL, 0.219 mmol)の冷却した(0℃)無水CH2Cl2(2.5 mL)溶液に加え、そしてrtで17 h攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチし、そしてCH2Cl2(10 mL)で抽出した。有機抽出物を水および食塩水(各10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-10% EtOH)により精製して薄褐色固体(70 mg, 69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.75-4.67 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 8H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 495.8 [M+H]+
33: 1'-{[5-クロロ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
N2下、塩化メタンスルホニル(MsCl, 13.1 μL, 0.170 mmol)を化合物29(60 mg, 0.140 mmol)およびNEt3(24.6 μL, 0.180 mmol)の冷却した(0℃)無水CH2Cl2(2.5 mL)に加え、そしてrtで17 h攪拌した。追加のMsCl(8.7 μL, 0.113 mmol)およびNEt3(15.8 μL, 0.113 mmol)を加え、そして反応物をさらに4.5 h攪拌した。反応物をCH2Cl2(20 mL)で希釈し、水および食塩水(各10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン中50-100% EtOAc、次いでCH2Cl2中0-10% EtOH:CH2Cl2:NH4OH (50:8:1)]により精製して白色固体(49 mg, 69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 502.8 [M+H]+
34: 1'-{[5-クロロ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン
化合物30から、化合物33について記載したのと類似の手順によって調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 10.4, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.3 Hz, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 517.9 [M+H]+
35: 1'-({5-クロロ-1-[1-(エタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
N2下、エタンスルホニルクロリド(23.4 μL, 0.247 mmol)を化合物29(60 mg, 0.140 mmol)およびNEt3(34.5 μL, 0.248 mmol)の冷却した(0℃)無水CH2Cl2(2.5 mL)溶液に加え、そしてrtで19 h攪拌した。反応物をCH2Cl2(20 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液、水（2×)および食塩水(各10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中30-100% EtOAc)により精製して灰白色固体(73 mg, 79%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LRMS (APCI+) m/z 516.8 [M+H]+
36: 1'-({5-クロロ-1-[1-(2-メタンスルホニルエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン
N2下、メチルビニルスルホン(21.2 μL, 0.240 mmol)を化合物29(76 mg, 0.179 mmol)の冷却した(0℃)無水THF(2.5 mL)溶液に加え、そしてrtで22 h攪拌した。追加のメチルビニルスルホン(7.8 μL, 0.89 mmol)を加え、そして反応物をさらに1.5 h攪拌した。揮発物を減圧下でエバポレートし、そして粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中30-100% EtOAc)により直接精製して生成物を薄褐色固体(54 mg, 57%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 5H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.24 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H)。LRMS (APCI+) m/z 531.1 [M+H]+
実施例37: インビトロにおける薬効
化合物を、以下のプロトコルに従ってRSV融合アッセイおよびプラーク減少アッセイに供した。
RSV融合アッセイ
HEK 293T((ECACC 12022001)細胞を、10%胎児ウシ血清(FBS)、mLあたり50単位のペニシリンおよび50 μg/mLストレプトマイシンを含むDulbecco’s培地(DMEM)中、T75培養フラスコ中で培養し、そして使用前に37℃に温めた。細胞をまず5 mlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で簡単に洗浄することによって継代し、続いて2 mLのトリプシンエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を添加して細胞を剥離した。細胞をフラスコから剥離した後、次いで8 mLの培地を加え、そして細胞をフラスコの底部に対してピペッティングによって分散させた。
細胞を計数し、そして新鮮な媒体中で 3 x 105細胞/mlまで希釈した。２つのT75フラスコにそれぞれ15.6 mLの希釈した細胞を播種し、また細胞を1:2と1:10との間の比で二次培養し、ストックを継続した。次いで、フラスコを37℃および5% CO2で24 hインキュベートした。
HEK 293T細胞にトランスフェクトすべきプラスミドDNA(pFR-LucおよびpcDNA3. l_Gal4/NFKBについて)をまずトランスフェクション試薬FuGENE（登録商標）6(Promega)を含む血清を含まない培地(Opti-MEM, Invitrogen)中で調製した。血清を含まない培地を1.5 mLエッペンドルフチューブ中に置き、次いで培地にFuGENE 6を加えた。チューブを1秒間ボルテックスし、RTで5分間インキュベートした。7.79ngのpFR_lucおよびpCDNA3.1_A2_FプラスミドDNAの両方をチューブ1に加え、そして7.79ngのpCDNA3.1_GAL4-NF-κBプラスミドをチューブ２に加えた。チューブを1秒間ボルテックスし、次いで、室温で15分間インキュベートした。次いで、各トランスフェクション混合液を293Ｔ細胞のT75フラスコのうちの１つの培地に加えた。細胞を、加湿インキュベーター中、37℃、5% CO2で24h培養した。
化合物を１２点希釈曲線で1:3に希釈して(ポリプロピレン丸底９６穴プレート中)、25 μΜ、3 μΜ、1 μΜもしくは500 nMのいずれかの最上[最終]を得た。対照化合物を3 μΜの最上濃度で全てのアッセイに含めた。トランスフェクトされた細胞を計数し、そして新鮮な媒体中で4 x 105細胞/mlまで希釈した。50 μLのトランスフェクション集団1を９６穴平底白色不透明アッセイプレートの全てのウェルに加えた。100 μLの希釈した化合物(化合物あたり２列)、対照化合物(１列)およびコントロール(DMSO(0%阻害、４ウェル)、3 μΜ陽性コントロール(100%阻害、４ウェル)および培地(トランスフェクション集団1のみ、４ウェル)を適切なウェルに加えた。次いで、追加の50 μLのこの細胞集団を加えたトランスフェクション集団1のみの４つのウェルを除いて、50 μLの希釈した(4×105細胞/mL)集団2細胞を全てのウェルに加えた。
次いで、プレートを37℃および5% CO2で24 hインキュベートした。この時間の後、全てのウェルから100 μLを取り出し、そして室温まで予備平衡させた60 μLのONE-GloTM(Promega)試薬を加えた。次いで、プレートを室温で3分間インキュベートし、ONE-Gloプロトコルを用いてGloMax Explorerシステム(Promega)マルチモードリーダー上で発光を読み出した。Dotmaticsソフトウエアにおいて分析を行った。全ての生データはバックグラウンドを差し引き(平均3 μMの陽性コントロール値の差し引き)、IC50を計算した。
プラーク減少アッセイ:
HEp-2細胞(ATCC, CCL23)をフラスコ中で継代し、そして抗生物質を含むDMEM中96-ウェルプレートに播種し、そして10% FBSを補充した。接種およびそれに続くインキュベーションの間、細胞を3% FBSを含むDMEM中で培養した。100プラーク形成単位(PFU)/ウェルのRSV(RSV A2 VR-1540)を化合物の１０段階希釈と混合した。続いて、100 μLのウイルス/化合物混合物をコンフルエントなHEp-2細胞単層に加えた。細胞およびウイルス/化合物混合物を加湿5% CO2インキュベーター中、35℃で1日インキュベートした。
細胞をPBSで２回洗浄し、50% v/v EtOH/MeOHを加え、次いで-20℃で保存した。染色の日、まず固定液をプレートから除去した。プレートをPBSで３回洗浄した。予備滴定した量の一次抗体を60 μL PBS/2%ミルク粉末中に加え、そしてプレートをrtで1 hインキュベートした。プレートをPBS/0.05% Tween20で３回洗浄し、ヤギ抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼを60 μL PBS/2%ミルク粉末に加え、そしてrtで1 hインキュベートした。PBS/0.05% Tween20での３回の洗浄工程、60 μLのすぐに使用できるTrueBlueを加え、そしてプレートをrtで10-15分間インキュベートし、MilliQ水を加えた。プレートを水で１回洗浄し、30-60分間インキュベートし、水の除去後、暗所で風乾した。
免疫染色されたプラーク(ビロスポット)のためのBioSpot分析ソフトウエアを備えたImmunospot S6 UV分析器を用いてプレートをスキャンおよび分析した。プラーク計数を用いてRSVについてのウイルス対照ウェルにおけるスポット計数(SC)の平均に対する%感染を計算した。IC50/IC90値を、GraphPad 5.0(Prism)における可変勾配を用いた4-パラメーター非線形回帰に適合させた阻害曲線の内挿によって、それぞれ50%もしくは90%の信号の減少として計算した。
結果
実施例38: インビトロ薬物動態
化合物を以下のアッセイに供し、肝ミクロソーム安定性および浸透性を調査した。
ミクロソームインキュベーション:実験手順
プールした肝ミクロソームを信頼できる商業的供給業者から購入し、そして使用前に-80℃で保存する。
ミクロソーム(最終タンパク質濃度0.5 mg/mL)、0.1 Mリン酸緩衝液pH 7.4および試験化合物(最終基質濃度3 μM;最終DMSO濃度0.25 %)を、NADPH(最終濃度1 mM)を加えて反応を開始する前に37℃で予備インキュベートする。最終インキュベーション体積は50 uLである。コントロールインキュベーションは、各試験した化合物について含まれ、ここで0.1 Mリン酸緩衝液pH 7.4はNADPHの代わりに加えられる(NADPHを引く)。２つのコントロール化合物は、各種を含む。全てのインキュベーションは、各試験化合物について単数で行う。
各化合物を0、5、15、30および45分間インキュベートする。コントロール(NADPHを引く)は、45分間のみインキュベートする。反応は、適切な時間点で20 μLのインキュベートを60 μLのMeOHに移すことによって停止させる。停止プレートは、2,500 rpm、4℃で20分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させる。
タンパク質の沈殿後、サンプルの上清を4つの化合物までのカセット中で合わせ、内部標準を加え、そしてサンプルをLC-MS/MSによって分析する。時間に対するlnピーク面積比(化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)のプロットから、線の勾配を決定する。続いて、半減期および固有クリアランスを計算する。
MDR1-MDCK浸透性:実験手順
NIH(Rockville, MD, USA)から得たMDR1-MDCK細胞を6 - 30の間の継代数で使用する。細胞をMillipore Multiscreen Transウェルプレート上に3.4 x 105細胞/cm2で播種する。細胞をDMEM中で培養し、そして培地を3日目に交換する。4日目に浸透性研究を行う。細胞培養およびアッセイインキュベーションを5 % CO2の雰囲気中、95 %の相対湿度で37℃で行う。アッセイの日に、側底面および先端面の両方を37℃に温めた所望のpHでハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で２回すすぐことによって単層を調製する。次いで細胞を所望のpHで先端区画および側底区画の両方において40分間HBSSと共にインキュベートし、生理学的パラメーターを安定化させる。
投薬溶液は、試験化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、10 μM(1 % v/vの最終DMSO濃度)の最終試験化合物濃度を得ることによって調製する。蛍光完全性マーカーであるルシファーイエローもまた投薬溶液に含まれる。分析標準は、試験化合物DMSO希釈液から調製され、そして緩衝液に移され、1 % v/v DMSO濃度を維持する。
A-B浸透性の評価のために、HBSSを先端区画から取り除き、そして試験化合物投薬溶液で置き換える。次いで先端区画インサートは、新鮮な緩衝液(1 % v/v DMSOを含む)を含むコンパニオンプレートに置かれる。B-A浸透性の評価のために、HBSSをコンパニオンプレートから取り除き、そして試験化合物投薬溶液で置き換える。新鮮な緩衝液(1 % v/v DMSOを含む)を先端区画インサートに加え、次いでこれをコンパニオンプレートに置く。60分で、先端区画インサートおよびコンパニオンプレートを分離し、そして先端および側底サンプルを分析のために希釈する。試験化合物の浸透性を２回評価する。公知の浸透性特性の化合物を各アッセイプレート上でコントロールとして行う。
試験およびコントロール化合物を、サンプルの適切な希釈で8-点較正を用いてLC-MS/MSカセット分析により定量する。開始濃度(C0)を投薬溶液から決定し、そして実験回復をC0ならびに先端および側底区画の両方の濃度から計算する。実験を通しての単層の完全性を、蛍光分析を用いてルシファーイエロー浸透をモニターすることによりチェックする。ルシファーイエロー浸透は、単層が損傷している場合、高い。
結果
実施例39: シトクロムP450阻害
本発明の化合物をシトクロムP450酵素の阻害について試験した。
試験化合物(DMSO中0.1、0.25、1、2.5、10、25 μM; 最終DMSO濃度0.3%)を、シトクロムP450アイソフォーム-特異的プローブ基質の存在下、ヒト肝ミクロソーム(0.25 mg/mL)およびNADPH(1 mM)とともにインキュベートした。代謝物をLC-MS/MSによってモニターし、そしてビヒクルコントロールと比較した代謝物の形成の減少を用いてIC50値(50%阻害を生じる試験化合物濃度)を計算した。シトクロムP450アイソフォーム-特異的選択的インヒビターを、試験化合物を陽性コントロールとしてともにスクリーニングした。
実施例40: インビボ薬物動態
本発明の化合物の薬物動態を、3 mg/kg(PO)の用量でイヌにおいてインビボで研究した。
方法
ビーグル犬(n = 3)を経口投与(3 mg/kg)により実験化合物で処置した。経口投与を、%ジメチルアセトアミド、30% PEG 400および65% (2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン溶液(20% w/v aq.)中0.6 mg/mLの濃度で、3 mg/kgの用量で強制飼養によって行った。連続血液サンプルを、化合物の投薬後0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12および24時間で採集した。動物を任意の明らかな臨床兆候または症状について観察した。連続血液サンプルを規定の時間点でとり、そして直ちに-80℃で保存した。
アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿後、サンプルを、エレクトロスプレーイオン化を用いてタンデム液体クロマトグラフィー/質量分析で分析した。内部標準を有する全行列曲線(full matrix curve)を用い、そしてPKパラメーターを計算した。
結果
実施例41: 水性処方物
実施例1の化合物を、以下の手順に従ってpH4で30% w/v captisol(すなわちスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン)中の溶液として処方する。
30% w/v captisol(すなわちスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン)の担体を、必要量のcaptisolを適切な容器に量り取り、最終体積の水の約80%を加え、そして溶液が形成されるまで磁気攪拌することによって調製する。次いで担体を水で所定の体積にする。
実施例1の化合物の水溶液を、175 mgの化合物を適切な容器に量り取り、そして必要な体積の担体の約80%を加えることによって調製する。塩酸の水溶液を用いて、pHをpH2に調節し、そして得られる混合物を、溶液が形成されるまで磁気攪拌する。次いで処方物を担体で所定の体積にし、そして水酸化ナトリウムの水溶液を用いてpHをpH4に調節する。
実施例42: 錠剤組成物
それぞれ0.15 gの重量でありかつ25 mgの本発明の化合物を含む錠剤を以下の通り製造する:
10,000錠剤についての組成
本発明の化合物(250 g)
ラクトース(800 g)
コーンスターチ(415 g)
タルク粉末(30 g)
ステアリン酸マグネシウム(5 g)
本発明の化合物、ラクトースおよびコーンスターチの半分を混合する。次いで混合物を0.5 mmメッシュサイズの篩に通す。コーンスターチ(10 g)を暖かい水(90 mL)に懸濁する。得られるペーストを用いて粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、そして1.4 mmメッシュサイズの篩上で小さなフラグメントに粉砕する。残りの量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを加え、注意深く混合し、そして錠剤に加工する。
実施例43: 注射可能処方物
本発明の化合物 200 mg
塩酸溶液0.1Mまたは
pH 4.0〜7.0に十分な水酸化ナトリウム溶液0.1M
10 mLに十分な滅菌水
本発明の化合物を大部分の水(35℃-40℃)に溶解し、そして必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムでpHを4.0と7.0との間に調節する。次いでバッチを水で所定の体積にし、そして滅菌細孔フィルターを通して滅菌10 mL琥珀ガラスバイアル(タイプ1)中にろ過し、そして滅菌クロージャーおよびオーバーシールを用いて密封する。
実施例44: 筋肉内注射
本発明の化合物 200 mg
ベンジルアルコール 0.10 g
グリコフロール75 1.45 g
3.00 mlに十分な注射用水
本発明の化合物をグリコフロールに溶解する。次いでベンジルアルコールを加えそして溶解し、そして水を加えて3 mLにする。次いで混合物を滅菌細孔フィルターを通してろ過し、そして滅菌3 mLガラスバイアル(タイプ1)に密封する。
実施例45: シロップ処方物
本発明の化合物 250 mg
ソルビトール溶液 1.50 g
グリセロール 2.00 g
安息香酸ナトリウム 0.005 g
香味料 0.0125 mL
5.00 mLに十分な精製水
本発明の化合物を、グリセロールと大部分の精製水との混合物に溶解する。次いで安息香酸ナトリウムの水溶液を溶液に加え、続いてソルビトール溶液を加え、そして最後に香味料を加える。精製水で所定の体積にし、そしてよく混合する。

Claims (16)

  1. 式（I)のベンズイミダゾール誘導体である化合物：

    （式中:
    R1は-(CH2)m-R4もしくは

    であり;
    R2はハロ、-(CH2)m-NH2もしくは-(CH2)n-C(=NH)-NH2であり;
    R3はHもしくはFであり;
    R4は-NH-(CH2)2-(NH)r-R5、-NH-(CHR5R6)もしくは下記一般式(A):

    の基であり;
    Wは-(CH2)m-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-(CH2)r-S(O)2-CH2-もしくは-(CH2)r-NR5-CH2-であり;
    mは１ないし３の整数であり;
    nは1もしくは2であり;
    pは1であり、およびVはCHであり;もしくはpは0であり、およびVはNであり;
    qは0もしくは1であり;
    rは0もしくは1であり;
    R5はH、-SO2Me、-SO2Et、-SO2CF3、-COMe、-CONMe2、-CONH2もしくは-CH2CH2SO2Meであり;
    R6はHもしくはC1-C6アルキルであり;および
    R7は-SO2Me、-SO2Et、-SO2CF3、-COMe、-CONMe2、-CONH2もしくは-CH2CH2SO2Meである;
    もしくはその医薬上許容し得る塩。
  2. R1が-(CH2)m-R4であり、mが2もしくは3であり、およびR4が:
    (i)-NH-(CH2)2-(NH)r-R5、式中、rは0もしくは1であり、およびR5は-SO2Me、-SO2Etおよび-SO2CF3から選択される;
    (ii)-NH-(CHR5R6)、式中、R5は-CONH2もしくは-CONMe2であり、およびR6はC1-C6アルキルである;
    (iii)-(CH2)m-R4、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は式（A)の基であり、ここでpは1であり、qは0であり、VはCHであり、およびWは-(CH2)r-S(O)2-CH2-もしくは-(CH2)r-NR5-CH2-であり、ここでrは0であり、およびR5はSO2Meもしくは-SO2Etである;
    (iv)-(CH2)m-R4、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は式（A)の基であり、ここでpは0であり、VはNであり、Wは-(CH2)m-であり、ここでmは１ないし３の整数であり、qは1であり、およびR7は-SO2Me、-SO2Et、-CONH2もしくは-CONMe2である;および
    (v)-(CH2)m-R4、ここでmは2もしくは3であり、およびR4は式（A)の基であり、ここでpは0であり、VはNであり、qは0であり、およびWは-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-(CH2)r-S(O)2-CH2-もしくは-(CH2)r-NR5-CH2-であり、ここでrは0もしくは1であり、およびR5は-SO2Me、-SO2Etもしくは-COMeである、
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. R1が

    であり、ここでR5がH、-SO2Me、-SO2Et、-COMe、-CONMe2もしくは-CH2CH2SO2Meである、請求項１記載の化合物。
  4. R2がF、Clもしくは-CH2-NH2である、請求項１ないし３のいずれか1項記載の化合物。
  5. 式（A)の基が下記構造:

    から選択される、請求項１記載の化合物。
  6. 1'-({5-クロロ-1-[3-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-[(5-クロロ-1-{2-[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]エチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    N-[2-({2-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]エチル}アミノ)エチル]1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
    3-({2-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]エチル}アミノ)-1λ6-チオラン-1,1-ジオン;
    1'-[(5-クロロ-1-{2-[(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル)アミノ]エチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1-{2-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]エチル}ピロリジン-2-カルボキサミド;
    1'-({5-クロロ-1-[2-(3-メタンスルホニルピロリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({5-クロロ-1-[2-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({5-クロロ-1-[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-[(5-クロロ-1-{3-[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-{[5-クロロ-1-(3-{[2-(エタンスルホニル)エチル]アミノ}プロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    (2S)-2-({3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}アミノ)-3-メチルブタンアミド;
    1'-({5-クロロ-1-[3-(3-メタンスルホニルアゼチジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({5-クロロ-1-[3-(3-メタンスルホニルピロリジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    (2S)-1-{3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}ピロリジン-2-カルボキサミド;
    3-({3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}アミノ)-1λ6-チオラン-1,1-ジオン;
    1'-[(5-クロロ-1-{3-[(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({5-クロロ-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({5-クロロ-1-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    4-{3-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}-1λ6-チオモルホリン-1,1-ジオン;
    1'-({5-クロロ-1-[3-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({1-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    6'-フルオロ-1'-[(5-フルオロ-1-{3-[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]プロピル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    (2S)-2-({3-[5-フルオロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}アミノ)-3-メチルブタンアミド;
    (2S)-1-{3-[5-フルオロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]プロピル}ピロリジン-2-カルボキサミド;
    6'-フルオロ-1'-({5-フルオロ-1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({1-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    6'-フルオロ-1'-({5-フルオロ-1-[3-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)プロピル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-{[5-クロロ-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-{[5-クロロ-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-{[1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-クロロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    4-[5-クロロ-2-({6'-フルオロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-1'-イル}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル]-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド;
    1'-{[5-クロロ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-{[5-クロロ-1-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({5-クロロ-1-[1-(エタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    1'-({5-クロロ-1-[1-(2-メタンスルホニルエチル)ピペリジン-4-イル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル}メチル)-6'-フルオロ-1',2'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,3'-インドール]-2'-オン;
    から選択される、請求項１記載の化合物および医薬上許容し得るその塩。
  7. 請求項１ないし６のいずれか1項記載の化合物および医薬上許容し得る担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
  8. 療法によるヒトもしくは動物体の治療における使用のための、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
  9. RSV感染の治療もしくは予防における使用のための、請求項１ないし６のいずれか1項記載の化合物。
  10. RSV感染の治療もしくは予防における使用のための医薬の製造における請求項１ないし６のいずれか1項記載の化合物の使用。
  11. 有効量の請求項１ないし６のいずれか1項記載の化合物を被検体に投与することを含む、RSV感染に罹患したまたはかかりやすい被検体の治療方法。
  12. RSV感染に罹患したまたはかかりやすい被検体の治療における同時、別個もしくは連続使用のための、
    (a)請求項１ないし６のいずれか1項記載の化合物;および
    (b)1つ以上のさらなる治療剤;
    を含有する製品。
  13. さらなる治療剤が:
    (i)RSVヌクレオカプシド(N)-蛋白質インヒビター;
    (ii)ホスホプロテイン(P)蛋白質および/または巨大(L)蛋白質を阻害するような別の蛋白質インヒビター;
    (iii)F-蛋白質抗体などの抗RSVモノクローナル抗体;
    (iv)免疫調節toll様受容体化合物;
    (v)抗インフルエンザおよび/または抗ライノウイルス化合物などの別の呼吸器系ウイルス抗ウイルス;および/または
    (vi)抗炎症化合物
    である、請求項１２記載の製品。
  14. (a)請求項１ないし６のいずれか1項記載の化合物、および(b)請求項１３に記載の1つ以上のさらなる治療剤を医薬上許容し得る担体もしくは希釈剤と共に含む医薬組成物。
  15. 請求項１記載の式（I)のピリミジンを適切な溶媒中適切な酸で処理することを含む、請求項１記載の医薬上許容し得る塩の製造プロセス。
  16. 酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選択される、請求項１５記載のプロセス。
JP2020503057A 2017-07-20 2018-07-20 医薬化合物 Pending JP2020532494A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1711704.5A GB201711704D0 (en) 2017-07-20 2017-07-20 Pharmaceutical compounds
GB1711704.5 2017-07-20
PCT/GB2018/052058 WO2019016566A1 (en) 2017-07-20 2018-07-20 PHARMACEUTICAL COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020532494A true JP2020532494A (ja) 2020-11-12

Family

ID=59771775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020503057A Pending JP2020532494A (ja) 2017-07-20 2018-07-20 医薬化合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11078189B2 (ja)
EP (1) EP3655400A1 (ja)
JP (1) JP2020532494A (ja)
KR (1) KR20200035411A (ja)
CN (1) CN111465600A (ja)
CA (1) CA3070536A1 (ja)
GB (1) GB201711704D0 (ja)
WO (1) WO2019016566A1 (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002521334A (ja) * 1998-07-20 2002-07-16 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤
JP2004520387A (ja) * 2000-12-20 2004-07-08 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 複素環式置換２−メチル−ベンズイミダゾール抗ウイルス剤
JP2014533257A (ja) * 2011-11-10 2014-12-11 アールイー：ヴァイラル リミテッド 医薬化合物
WO2016055780A1 (en) * 2014-10-07 2016-04-14 Re:Viral Ltd Spiro-indolines for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection (rsv)
JP2016518421A (ja) * 2013-05-14 2016-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのアザ−オキソ−インドール
JP2016530257A (ja) * 2013-08-12 2016-09-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のための新規アザ−オキソ−インドール

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
CN104903313B (zh) * 2012-10-16 2017-12-29 爱尔兰詹森科学公司 Rsv抗病毒化合物
CN105392787B (zh) * 2013-05-14 2017-11-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚
CN105408330A (zh) * 2013-08-12 2016-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
CN105431419A (zh) * 2013-08-15 2016-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
CN104693211A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 南京明德新药研发股份有限公司 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002521334A (ja) * 1998-07-20 2002-07-16 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤
JP2004520387A (ja) * 2000-12-20 2004-07-08 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 複素環式置換２−メチル−ベンズイミダゾール抗ウイルス剤
JP2014533257A (ja) * 2011-11-10 2014-12-11 アールイー：ヴァイラル リミテッド 医薬化合物
JP2016518421A (ja) * 2013-05-14 2016-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのアザ−オキソ−インドール
JP2016530257A (ja) * 2013-08-12 2016-09-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のための新規アザ−オキソ−インドール
WO2016055780A1 (en) * 2014-10-07 2016-04-14 Re:Viral Ltd Spiro-indolines for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection (rsv)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020103584A (ru) 2021-08-23
US20200172515A1 (en) 2020-06-04
EP3655400A1 (en) 2020-05-27
WO2019016566A1 (en) 2019-01-24
CA3070536A1 (en) 2019-01-24
KR20200035411A (ko) 2020-04-03
RU2020103584A3 (ja) 2021-10-15
GB201711704D0 (en) 2017-09-06
US11078189B2 (en) 2021-08-03
CN111465600A (zh) 2020-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2776416T3 (en) Pharmaceutical compounds
JP6695334B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス感染症（ｒｓｖ）の治療又は予防のためのスピロインドリン
WO2021084280A1 (en) Pharmaceutical compounds
JP2020532494A (ja) 医薬化合物
WO2021079121A1 (en) Benzodiazepine derivatives for treating a respiratory syncytial virus (rsv) infection
JP2021508341A (ja) 医薬化合物
RU2773444C2 (ru) Фармацевтические соединения
JP6944514B2 (ja) ピリミジン誘導体および呼吸器合胞体ウイルス感染の治療または予防におけるそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200319

RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20200319

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210615

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220428

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220517

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220816

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230124