JP2022553700A - 呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：（式中：Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立してＨまたはハロであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＲ８または－ＯＲ’であり；（ｉ）ａ、ｃ、およびｅは、全て結合であり、ｂ、ｄおよびｆは、不在であるか；またはｂ、ｄおよびｆは、全て結合であり、ａ、ｃおよびｅは、不在であるかのいずれかであり； Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されており；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｒ８であり；Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されており；Ｒ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；ＶおよびＷの一方はＣＨであり、他方は、ＮまたはＣＨである）のベンゾジアゼピン誘導体；およびそれらの薬学的に許容される塩は、ＲＳＶの阻害剤であり、従ってＲＳＶ感染症を治療するまたは予防するために使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を治療することまたは予防することにおけるそれらの使用に関する。
発明の背景
ＲＳＶは、パラミクソウイルス科のマイナス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＲＳＶは、表面または手から手への移動を介して感染した人からの分泌物によって容易に伝染する。インフルエンザとは異なり、それは、小粒子エアロゾルによっては伝染しない。接種の成功の後、インキューべーション期間は４日と６日との間であり、その時間の間に、ウイルスは、感染細胞の未感染細胞との融合によっておよび壊死した上皮の腐肉形成によって、鼻咽頭から下気道に拡散する。幼児においては、増加した粘液分泌および浮腫と相まって、これは、粘膜の詰まりに至り、細気管支炎を示す遠位肺組織の過膨張および崩壊を引き起こし得る。低酸素症は、一般的であり、供給能力は、呼吸困難のために、しばしば損なわれる。ＲＳＶ肺炎においては、気道の炎症性湿潤は、単核細胞からなり、細気管支、気管支および肺胞を含んでより一般化される。ウイルス排出の期間および程度は、臨床兆候および疾患の重篤度と相関することが見出された。
ＲＳＶは、世界中で、幼児および小児における重篤な気道感染症の主な原因である。ＲＳＶ感染症について入院した多くの幼児はその他の点では健康であるが、最も高い罹患率および死亡率は、早産で生まれた者においておよび慢性の肺または心臓疾患を有する者について起こる。幼年期における重篤なＲＳＶ感染症は、数年間の再発性喘鳴に至り得、後の喘息の発症に関連している。
ＲＳＶはまた、高齢者における並びに免疫不全の子供および成人並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および鬱血性心不全（ＣＨＦ）を有する者における罹患率および死亡率の主要な原因である。
ＲＳＶは、季節的な発生率を有し；それは、高度に予測可能であり、両半球の冬において、欧州および北米においては９月から５月に起こり、１２月および１月にピークに達し、熱帯国においては年中起こり得る。それは２歳までの幼児および小児の＞９０％に影響を及ぼし、自然免疫は短命であるので；多くは、毎年再感染するであろう。インフルエンザでのように、高齢者においては、ＲＳＶは、１０％の関連する死亡率を有する約１０％の冬の入院を引き起こす。
現在の抗ＲＳＶ治療は、パリビズマブと呼ばれるＲＳＶに対するモノクローナル抗体の使用を含む。そのようなパリビズマブの使用は、治療的であるよりもむしろ予防的なＲＳＶの治療である。この抗体はしばしば効果的であるが、その使用は、早産児および高リスクの幼児に制限される。実際、その限定された有用性は、抗ＲＳＶ治療を必要とする多くの人々にとって利用できないことを意味する。従って、既存の抗ＲＳＶ治療に対する効果的な代替物についての緊急の必要性がある。
低分子もまた、ＲＳＶの阻害剤として提案されてきた。これらは、ベンズイミダゾールおよびベンゾジアゼピンを含む。例えば、サブマイクロモルの抗ＲＳＶ活性を有するベンゾジアゼピン化合物であるＲＳＶ６０４の発見および初期開発は、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｅｐｔ． ２００７，３３４６－３３５３（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ）中に記載されている。ＲＳＶのベンゾジアゼピン阻害剤はまた、ＷＯ２００４／０２６８４３およびＷＯ２００５／０８９７７０（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；ＷＯ２０１６／１６６５４６およびＷＯ２０１８／０３３７１４（Ｄｕｒｈａｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；並びにＷＯ２０１７／０１５４４９、ＷＯ２０１８／１２９２８７およびＷＯ２０１８／２２６８０１（Ｅｎａｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を含む刊行物中に開示されている。
抗ＲＳＶ活性を有するさらなる化合物、特に強力な抗ウイルス活性および好ましい薬物動態特性の組合せを有する化合物を同定する必要性が存在する。
今や、新規な一連のベンゾジアゼピン誘導体が好ましい薬物動態および良好な溶解性とともに強力な抗ＲＳＶ活性を有することが見出された。従って、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022553700000001
（式中：
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立してＨまたはハロであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＲ８または－ＯＲ’であり；
（ｉ）
Figure 2022553700000002
Figure 2022553700000003
Figure 2022553700000004
は、全て結合であり、
Figure 2022553700000005
Figure 2022553700000006
Figure 2022553700000007
は、不在であるか；または
Figure 2022553700000008
Figure 2022553700000009
Figure 2022553700000010
は、全て結合であり、
Figure 2022553700000011
Figure 2022553700000012
Figure 2022553700000013
は、不在であるかのいずれかであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されており；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ６は、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｒ８であり；
Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されており；
Ｒ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ＶおよびＷの一方は、ＣＨであり、他方は、ＮまたはＣＨである）
のベンゾジアゼピニルピラゾール；またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書において定義される任意の基、環、置換基または部分が置換されているとき、それは、典型的には、以下で定義されるＱにより置換されている。
Ｃ１－６アルキル基または部分は、直鎖または分枝状である。Ｃ１－６アルキル基は、典型的には、Ｃ１－４アルキル基、またはＣ４－６アルキル基である。Ｃ１－６アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル（すなわち３－メチルブタ－１－イル）、ｔ－ペンチル（すなわち２－メチルブタ－２－イル）、ネオペンチル（すなわち２，２－ジメチルプロパン－１－イル）、ｎ－ヘキシル、ｉ－ヘキシル（すなわち４－メチルペンタン－１－イル）、ｔ－ヘキシル（すなわち３－メチルペンタン－３－イル）およびネオペンチル（すなわち３，３－ジメチルブタン－１－イル）を含む。疑いの回避のために、基中に２つのアルキル部分が存在する場合、該アルキル部分は、同じであり得または異なり得る。Ｃ１－６アルキル基は、非置換であるかまたは、典型的には、以下で定義される１つ以上の基Ｑにより置換されている。例えば、Ｃ１－６アルキル基は、非置換であるかまたは以下で定義される１つ、２つ若しくは３つの基Ｑにより置換されている。
Ｑは、ハロ、ニトロ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、－ＣＯ２Ｒ’、－ＮＲ’２、－ＳＲ’、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、５から１０員のヘテロシクリル、５から１２員のアリールまたは５から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ’は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、５から１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アルールおよび５から１０員のヘテロアリールから選択される。疑いの回避のために、これらの定義におけるアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、それ自身は典型的には非置換である。
Ｃ１－６アルコキシ基は、直鎖または分枝状である。それは、典型的にはＣ１－４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシ基である。Ｃ１－６アルコキシ基は、非置換であるかまたは、典型的には、上記で定義した１つ以上の基Ｑにより置換されている。
Ｃ１－６アルキルチオ基は、直鎖または分岐状である。それは、典型的にはＣ１－４アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉ－プロピルチオ、ｎ－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオまたはｔｅｒｔ－ブチルチオ基である。Ｃ１－６アルキルチオ基は、非置換であるかまたは、典型的には、上記で定義した１つ以上の基Ｑにより置換されている。
ハロゲンまたはハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。典型的には、それは、ＦまたはＣｌである。ハロゲンにより置換されたＣ１－６アルキル基は、「Ｃ１－６ハロアルキル」と示され得、これは、１つ以上の水素がハロにより置き換えられている上記で定義したＣ１－６アルキル基を意味する。同様に、ハロゲンにより置換されたＣ１－６アルコキシ基は、「Ｃ１－６ハロアルコキシ」と示され得、これは、１つ以上の水素がハロにより置き換えられている上記で定義したＣ１－６アルコキシ基を意味する。典型的には、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＣ１－６ハロアルコキシは、１つ、２つまたは３つの前記ハロゲン原子により置換されている。ハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、－ＣＸ３および－ＯＣＸ３（式中、Ｘは、ハロゲンである）などのパーハロアルキルおよびパーハロアルコキシ基、例えば－ＣＦ３－ ＣＣｌ３ －ＯＣＦ３および－ＯＣＣｌ３を含む。
Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基は、１つ以上のＯＨ基により置換された、上記で定義したＣ１－６アルキル基である。典型的には、それは、１つ、２つまたは３つのＯＨ基により置換されている。好ましくは、それは、単一のＯＨ基により置換されている。
Ｃ６－Ｃ１０アリール基は、６から１０個の炭素原子を含有する芳香族炭素環式基である。それは、単環式または芳香環が別の芳香族炭素環に縮合している縮合二環式環系である。Ｃ６－Ｃ１０アリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。置換されているとき、アリール基は、典型的には、上記で定義した基Ｑにより、例えば上記で定義した基Ｑから選択される１つ、２つまたは３つの基により置換されている。より具体的には、置換フェニル基などの置換アリール基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、－ＯＲ８および－Ｎ（Ｒ８）２から選択される１つまたは２つの基により置換されており、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、２つ存在するときは各Ｒ８は同じであるかまたは異なっている。
Ｃ３－１０シクロアルキル基は、３から１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素環である。Ｃ３－１０シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロへプチルなどのＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり得る。典型的には、それは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４－Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。１つの実施態様においては、それは、シクロブチルである。Ｃ３－１０シクロアルキル基は、非置換であるかまたは、典型的には、１つ以上の上記で定義した基Ｑにより置換されている。
４から１０員のヘテロアリール基または部分は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する４から１０員の芳香族複素環基である。それは、単環式または二環式である。典型的には、それは、１つのＮ原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子を含有する。それは、例えば、単環式の５から７員のヘテロアリール基、例えば５または６員のＮ含有ヘテロアリール基であり得る。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基を含む。フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルおよびピリミジニル基が、好ましい。それは、あるいは、二環式ヘテロアリール基、例えば８から１０員の二環式ヘテロアリール基であり得る。例は、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリミジニルおよびピロロピリミジニルを含む。置換されているとき、ヘテロアリール基（単環式のまたは二環式の）は、典型的には、Ｃ１－４アルキル基および上記で定義した基Ｑから選択される１つ以上、例えば１つ、２つまたは３つの基により置換されている。
４から１０員のヘテロシクリル基は、５から１０個の炭素原子および少なくとも１つの、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される原子または基、より典型的にはＮまたはＯを含有する、単環式または二環式の非芳香族の飽和または不飽和環系である。環系が二環式であるとき、１つの環は飽和であり得、１つの環は不飽和であり得る。典型的には、それは、環中の炭素原子の１つ、２つまたは３つがＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯおよびＮＨから選択される原子または基で置き換えられた、Ｃ４－１０環系である。より典型的には、それは、単環式環、好ましくは単環式Ｃ４－Ｃ６環である。例は、ピペリジル、ピペリジン－２，６－ジオニル、ピペリジン－２－オニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ－ジオキソチオモルホリニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾール－２－オニル、ピロリジン－２－オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル部分を含む。
疑いの回避のために、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基の上記定義は、環中に存在し得る「Ｎ」原子に言及するが、任意のそのようなＮ原子は、単結合を介してその隣接する環原子のそれぞれに付着する場合、プロトン化されるであろう（または上記で定義した置換基を有するであろう）ことが、熟練した化学者に明らかであろう。そのようなプロトン化形態は、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基の本定義内に包含される。
上記で定義した式（Ｉ）の一つの実施態様においては、Ｒ２は、ベンゾジアゼピニル環系の９位のハロ置換基、特にＦである。そのような化合物の例は、以下の式（Ｉ’）：
Figure 2022553700000014
（式中、Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、Ｒ２は、Ｈまたはハロであり、残りの基および変数は、式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）のものである。典型的には、Ｒ１は、ＨまたはＦであり、Ｒ２は、ＨまたはＦである。例えば、Ｒ１は、ＨまたはＦであり、Ｒ２は、Ｆである。
式（Ｉ）の一つの実施態様においては、
Figure 2022553700000015
Figure 2022553700000016
Figure 2022553700000017
は、全て結合であり、
Figure 2022553700000018
Figure 2022553700000019
Figure 2022553700000020
は、不在である。そのような化合物は、以下の式（Ｉａ）：
Figure 2022553700000021
（式中、全ての基および変数は、式（Ｉ）または（Ｉ’）について上記で定義したとおりである）を有する。
式（Ｉ）の別の実施態様においては、
Figure 2022553700000022
Figure 2022553700000023
Figure 2022553700000024
は、全て結合であり、
Figure 2022553700000025
Figure 2022553700000026
Figure 2022553700000027
は、不在である。そのような化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
Figure 2022553700000028
（式中、全ての基および変数は、式（Ｉ）または（Ｉ’）について上記で定義したとおりである）を有する。
上記の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の一つの実施態様においては、Ｖは、Ｎであり、Ｗは、ＣＨである。そのような構造の例は、以下の式（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）：
Figure 2022553700000029
のベンゾジアゼピニルピラゾールを含む。
式（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）において、Ｒ１からＲ７のそれぞれは、式（Ｉ）または（Ｉ’）について上記で定義したとおりである。
上記の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の別の実施態様においては、Ｖは、ＣＨであり、Ｗは、Ｎである。そのような構造の例は、以下の式（Ｉａ’’）および（Ｉｂ’’）：
Figure 2022553700000030
のベンゾジアゼピニルピラゾールを含む。
式（Ｉａ’’）および（Ｉｂ’’）において、Ｒ１からＲ７のそれぞれは、式（Ｉ）または（Ｉ’）について上記で定義したとおりである。
上記の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）のさらなる実施態様においては、Ｖは、ＣＨであり、Ｗは、ＣＨである。そのような構造の例は、以下の式（Ｉａ’’’）および（Ｉｂ’’’）：
Figure 2022553700000031
のベンゾジアゼピニルピラゾールを含む。
式（Ｉａ’’’）および（Ｉｂ’’’）において、Ｒ１からＲ７のそれぞれは、式（Ｉ）または（Ｉ’）について上記で定義したとおりである。
上記で定義した構造式のいずれかを有する本発明の化合物において、Ｒ５は、それが付着する６員環の任意の利用可能な環位置で結合し得る。一つの実施態様においては、それは、環位置２、すなわち６員環を隣接するピラゾール環に連結する結合に対してオルトで結合している。典型的にはＲ５は、２位のＦ、すなわち２－フルオロ基である。
上記で定義した構造式のいずれかを有する本発明の化合物において、Ｒ６は、それが付着する６員環の任意の利用可能な環位置で結合し得る。一つの実施態様においては、それは、環位置４、すなわち６員環を隣接するピラゾール環に連結する結合に対してパラで結合している。
ある一面においては、本発明は、以下の式（Ｉ’’）：
Figure 2022553700000032
（式中、基および変数のそれぞれは、式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）のベンゾジアゼピニルピラゾール、またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
式（Ｉ’’）におけるＲ１およびＲ２が上記の式（Ｉ’）中に示す同じ環位置をとるとき、得られる化合物は、以下の式（Ｉ’’’）：
Figure 2022553700000033
（式中、Ｒ１は、Ｈまたはハロであり、Ｒ２は、Ｈまたはハロであり、残りの基および変数は、式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）のベンゾジアゼピニルピラゾールである。典型的には、Ｒ１は、ＨまたはＦであり、Ｒ２は、ＨまたはＦである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｆである。
構造式（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉａ’’’）または（Ｉｂ’’’）のいずれかを有する本発明の化合物の一つの実施態様においては、Ｒ２は、ベンゾジアゼピニル環系の９位にある。この実施形態では、典型的にはＲ２は、ハロ置換基、特にＦである。より典型的にはこの実施態様においては、Ｒ１は、ＨまたはＦであり、Ｒ２は、ＨまたはＦである。例えば、Ｒ１は、ＨまたはＦであり、Ｒ２は、Ｆである。
上記で定義した構造式のいずれかを有する本発明の化合物においては、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ８Ｒ９および－ＯＲ’（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されている）から選択される基である。上記で定義した構造式の一つの実施態様においては、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよび－ＮＲ８Ｒ９から選択される基である。典型的には、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は非置換であるかまたは置換されている。一つの実施態様においては、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
上記で定義した構造式のいずれかを有する本発明の化合物においては、Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は非置換であるかまたは置換されている。一つの実施態様においては、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されている。典型的にはＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ３アルキルなどの）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピルなどの）および４から１０員のヘテロシクリル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどのＯ含有ヘテロシクリル基）から選択される基である。
上記で定義した構造式のいずれかを有する本発明の化合物においては、Ｒ５は、Ｈまたはハロ、特にＦである。
上記で定義した構造式のいずれかを有する本発明の化合物においては、Ｒ６は、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｒ８（式中、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されている）である。典型的にはＲ６は、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９およびＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ１－Ｃ３アルキルなどの）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロブチルなどの）であり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基は、非置換であるかまたは置換されている）から選択される。より典型的にはＲ６は、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９またはＲ８、例えば－ＯＲ８または－ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル（メチル、エチルまたはｉ－プロピルなどの）またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロブチルなどの）であり、該シクロアルキル基は、非置換であるかまたは非置換Ｃ１－Ｃ３アルキル（メチルなどの）で置換されており、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＨである）である。
本発明の特定の化合物は、以下：
１－エチル－５－［２－フルオロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［２－フルオロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロブチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［２－フルオロ－６－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［３－フルオロ－５－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イルアミノ）フェニル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－３－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－［５－（エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－シクロプロピル－５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－シクロプロピル－５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－プロパン－２－イルピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－［３－フルオロ－５－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－３－［２－フルオロ－６－（プロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－３－［２－フルオロ－６－（プロピルアミノ）ピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
（３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
－エチル－５－（３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－エチル－５－（５－（エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（２－フルオロ－４－プロパン－２－イルフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（４－エチル－２－フルオロフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（４－エチル－２－フルオロフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（６－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（６－エチル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（６－エチル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－エトキシ－１－エチル－５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－エトキシ－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－（２－フルオロフェニル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－（オキサン－４－イル）－５－［６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
５－（４－エチル－２－フルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが、意図される。１つ以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー的またはジアステレオ異性体的に純粋な形態で、または異性体の混合物の形態で使用し得る。
本発明は、上記で定義した、本発明の化合物の全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両方とも、また本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、無溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態および無溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得、全てのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール互変異性などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
本発明の化合物は、以下に続く実施例において記載される合成方法によって、または熟練した化学者になじみのある適切な出発材料および方法論を使用する、そのような方法と類似の方法によって調製し得る。
従来の方法によって、式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体は、その薬学的に許容される塩に変換し得、塩は、遊離化合物に変換し得る。例えば、式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体は、薬学的に許容される酸と接触して薬学的に許容される塩を形成し得る。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。
薬学的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）水酸化物並びにアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミンなどの有機塩基を含む。
本発明の化合物は、生物学的試験において呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の阻害剤であると見出された。それらは、強力な抗ＲＳＶ活性の、良好なバイオアベイラビリティおよび良好な溶解特性との組合せを有する。この特性の組合せが、化合物を、治療的に有用であり、前に論じた先行技術参考文献中で開示される多くの化合物よりも薬物候補として優れたものとする。
従って、本発明はさらに、療法によりヒトのまたは動物の体を治療する方法における使用のための、上記で定義した式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体、またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明はまた、ＲＳＶ感染症を治療するまたは予防する方法における使用のための、上記で定義した本発明の化合物を提供する。なおさらに、本発明は、ＲＳＶ感染症を治療することまたは予防することにおける使用のための薬剤の製造における、上記で定義した本発明の化合物の使用を提供する。ＲＳＶ感染症を患うまたは起こしやすい対象はすなわち、上記で定義した本発明の化合物の該対象への投与を含む方法によって治療し得る。対象の状態は、それによって向上され（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または改善され（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）得る。
ＲＳＶ感染症は、典型的には気道感染症である。ＲＳＶ感染症は、子供、例えば１０歳未満の子供または２歳未満の幼児における感染症であり得る。一つの実施態様において、本発明は、小児患者におけるＲＳＶ感染症を治療することまたは予防することにおける使用のための、上記で定義した化合物を提供する。あるいは、感染症は、成熟したまたは高齢の成人、例えば６０歳を超える成人、７０歳を超える成人、または８０歳を超える成人における感染症であり得る。本発明はさらに、老人患者におけるＲＳＶ感染を治療することまたは予防することにおける使用のための化合物を提供する。
ＲＳＶ感染症は、免疫不全の個人あるいはＣＯＰＤ若しくはＣＨＦを患う個人における感染症であり得る。別の実施態様においては、ＲＳＶ感染症は、易感染性でない個人、例えばその他の点では健康である個人における感染症である。
本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば錠剤、カプセル、糖－またはフィルム－被覆錠剤、液体溶液若しくは懸濁液の形態でなどの経口でまたは非経口で、例えば筋肉内で、静脈内で若しくは皮下で投与し得る。化合物は従って、注射、注入によって、または吸入若しくは噴霧によって与え得る。化合物は好ましくは、経口投与によって与える。
投与量は、患者の年齢、体重および状態並びに投与の経路を含む種々の要因に依存する。１日投与量は、広範な制限内で変化し得、各項目における個人の要求に調節されるであろう。しかしながら、典型的には、化合物が単独で成人のヒトに投与されるときの投与の各経路について採用される投与量は、０．０００１から６５０ｍｇ／ｋｇ、最も一般的には０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、体重の範囲中、例えば０．０１から１ｍｇ／ｋｇである。そのような投与量は、例えば、１日１から５回与え得る。静脈内注入については、適切な１日用量は、０．０００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１から０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。１日投与量は、単回投与量としてまたは分割投与スケジュールに従って投与し得る。
錠剤またはカプセルなどの単位用量形態は、通常１～２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１００～２５０ｍｇの間の用量で１日１回、１日２回または３回のいずれかでヒト患者に投与し得るであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１００～２５０ｍｇの間の用量で１日１回、１日２回または３回のいずれかでヒト患者に投与し得るであろう。
式（Ｉ）の化合物およびそのその薬学的に許容される塩は、そのままで使用し得る。あるいは、それらは、医薬組成物の形態で投与し得る。従って、本発明はまた、本明細書中前記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共同して含む医薬組成物を提供する。適切な医薬製剤の選択および調製についての従来の手順は、例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８中に記載されている。
投与の様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．０５から８０％ｗ、なおより好ましくは０．１０から７０％ｗ、およびさらにより好ましくは０．１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成に基づく。
本発明はさらに、本明細書中前記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の調製のための方法を提供する。
本発明の化合物は、種々の剤形で投与し得る。すなわち、それらは、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、溶液、分散性粉末または顆粒として経口的に投与し得る。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮で、点滴技術によりまたは吸入若しくは噴霧によりであろうとなかろうと、非経口で投与し得る。化合物はまた、坐剤として投与し得る。
本発明の医薬組成物の固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモでんぷん；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばでんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えばでんぷん、アルギン酸、アルギネートまたはでんぷんグリコール酸ナトリウム；泡立ち混合物；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；並びに、一般に、医薬製剤において使用される非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有し得る。そのような医薬製剤は、公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、打錠、糖被覆、またはフィルム被覆プロセスによって製造し得る。
経口投与のための液体分散液は、シロップ、乳濁液および懸濁液であり得る。シロップは、担体として、例えば、サッカロースまたはグリセリンおよび／若しくはマンニトールおよび／若しくはソルビトールと一緒にサッカロースを含有し得る。
懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロール、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注入のための懸濁液または溶液は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望であれば、適切な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。懸濁液のためのさらなる適切な担体は、滅菌水、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エアロゾルＡＯＴ（すなわちｌ，２－ビス（２－エチルヘキソキシカルボニル）エタンスルホン酸ナトリウム）、ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７および／またはｃａｐｔｉｓｏｌ（すなわちスルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリン）を含む。
本発明の化合物は、例えば：
（ｉ）０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／０．１％ｗ／ｖポリソルベート８０；
（ｉｉ）０．６７％ｗ／ｖポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）／０．３３％ｗ／ｖエアロゾルＡＯＴ（ｌ，２－ビス（２－エチルヘキソキシカルボニル）エタンスルホン酸ナトリウム）；
（ｉｉｉ）１％ｗ／ｖ ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ １２７；および
（ｉｖ）０．５％ｗ／ｖポリソルベート８０
から選択される担体中の水性懸濁液として処方し得る。
担体は、当業者に公知の標準的な手順によって調製し得る。例えば、担体（ｉ）から（ｉｖ）のそれぞれは、必要とされる量の賦形剤を適切な容器中に量り取り、最終体積の約８０％の水を加え、溶液が形成されるまで磁気攪拌することによって、調製し得る。担体は、次いで水で所定の体積にされる。式Ｉの化合物の水性懸濁液は、必要とされる量の式Ｉの化合物を適切な容器中に量り取り、必要とされる体積の１００％の担体を加え、磁気攪拌することによって、調製し得る。
注射または注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含有し得るか、または好ましくは、それらは、滅菌の水性の等張生理食塩水溶液の形態であり得る。
本発明の化合物はまた、ウイルス感染症の治療のために使用される他の化合物と組み合わせて投与し得る。すなわち、本発明はさらに、ウイルス感染症、特にＲＳＶによる感染症の治療または予防のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤を、他の治療剤（単数または複数）と同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与する組合せ療法に関する。
本明細書において、用語「組合せ」が使用される場合、これは同時の、別個のまたは連続的な投与を指すと理解されるべきである。本発明のある一面においては、「組合せ」は、同時の投与を指す。本発明の別の一面においては、「組合せ」は、別個の投与を指す。本発明のさらなる一面においては、「組合せ」は、連続的な投与を指す。投与が連続でまたは別個である場合、第２の成分を投与することにおける遅延は、組合せの有益な効果を失うようなものではないべきである。
組合せ療法における使用のための適切な治療剤は、
（ｉ）ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）－タンパク質阻害剤；
（ｉｉ）リンタンパク質（Ｐ）タンパク質およびラージ（Ｌ）タンパク質を阻害するものなどの、他のＲＳＶタンパク質阻害剤；
（ｉｉｉ）Ｆ－タンパク質抗体などの、抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
（ｉｖ）免疫調節性ｔｏｌｌ様受容体化合物；
（ｖ）抗インフルエンザおよび抗ライノウイルス化合物などの、他の呼吸器ウイルス抗ウイルス剤；および／または
（ｖｉ）抗炎症性化合物
を含む。
ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）－タンパク質は、ウイルス転写および複製において極めて重要な役割を果たし、ゲノムＲＮＡとウイルスでコードされたＲＮＡ－依存ＲＮＡポリメラーゼとの間の相互作用を媒介する。ＲＳＶ Ｐ－およびＬ－タンパク質は、ＲＳＶのウイルスでコードされたＲＮＡ－依存ＲＮＡポリメラーゼの成分である。
本発明のさらなる一面によれば、ＲＳＶの治療における使用のための、上記（ｉ）から（ｖｉ）としてリストした治療剤の１つ以上と組み合わせた本明細書中前記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
以下に続く実施例は、本発明をさらに例示するのに役立つ。調製例は、実施例の化合物を調製するために使用される出発物質および中間体の調製に関する。実施例および調製例のいずれも、いかなる方法でも本発明を限定しない。
試薬は、商業的供給源から入手し、さらなる精製なく使用した。反応は、商業的供給源から入手した無水溶媒を使用して無水条件下で実施した。全ての温度は、℃である。ＴＬＣは、２５４ｎＭ（メジアンポアサイズ６０Å）の蛍光インジケーターを有するアルミニウムで裏打ちされたシリカゲルプレート上で実施した。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＫＰ－Ｓｉｌ若しくはＵｌｔｒａシリカゲルカラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ ＯｎｅシステムまたはＦｌａｓｈＰｕｒｅ、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ若しくはＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄシリカゲルカラムを使用するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆを使用して実施した。逆相フラッシュクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＲｆおよびＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８カラムを使用して実施した。ＮＭＲスペクトルは、周囲のプローブ温度（名目２９８Ｋ）で４００、５００、６００または７００ＭＨｚの分光計上で記録した。化学シフト（δ）は、ｐｐｍで示し、溶媒の残留ピークを内部標準として使用することによって（ＣＤＣｌ３、δ＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ－ｄ６、δ＝２．５０ｐｐｍ）較正する。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。ＬＲＭＳは、ＡＰＣＩイオン源を備えたＡｄｖｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＬコンパクト質量分析計を使用して記録した。
ＬＣＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＵＰＬＣ Ｃ１８カラム（１．７μｍ；２．１×３０ｍｍ）および３分（方法Ａ）若しくは１０分法（方法Ｂ）を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、またはＷａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２．５μｍ；４．６×３０ｍｍ）および３分（方法Ｃ）若しくは１０分法（方法Ｄ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ ＵＰＬＣを使用して実施した。化合物の親油性に適した５～９５％のアセトニトリル直線グラジエントを用いて、４０℃で０．７７ｍＬ／分で実施した。移動相の水性部分は、０．１％ギ酸であった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイ検出器を使用して２１０と４００ｎｍとの間で記録した。質量スペクトルは、ＥＳＩが正イオンモードと負イオンモードとの間で切り替わるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して記録した。
調製例（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンおよび（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンは、ＷＯ／２００４／０２６８４３、ＷＯ／２００５／０９０３１９、およびＷＯ／２０１７／０１５４４９中に記載されている方法を使用して調製した。
Figure 2022553700000034
調製例
１Ａ エチル１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000035
ヨードエタン（１．８９ｍＬ、２３．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、ｒｔで２３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、水およびブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、白色の固体（３．１０ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ １６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ａ エチル１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000036
ＮａＨ（鉱油中６０％；０．３００ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ヨードエタン（０．６０ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、水相をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、１：１の水／ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、淡黄色の油（８４０ｍｇ、４７％）を得た。物質は、所望の位置異性体の、マイナー生成物としてのエチル１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートとの約１：０．８混合物であった。さらなく精製なく、使用した。比は、δピラゾールＣＨシグナルに基いて、１ＨＮＭＲにより確認した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） ｍ／ｚ １．００分で１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． マイナー生成物：エチル１－エチル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） ｍ／ｚ １．００分で１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３Ａ エチル１－プロパン－２－イルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000037
Ｃｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および２－ブロモプロパン（１．６２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製した。無色の油（１．６５ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ １．０３分で１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４Ａ エチル５－アミノ－１－シクロプロピルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000038
ＮＥｔ３（２．５７ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）および（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１．５６ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｒｔで４５分かけて滴下し、次いで４０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による精製により、黄色の油（７２５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔｔ，Ｊ＝６．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．８６（ｍ，４Ｈ）． ＬＲＭＳ：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５Ａ エチル５－ブロモ－１－シクロプロピルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000039
ＭｅＣＮ（７．７ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（１００１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。亜硝酸ｔ－ブチル（０．６４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＭｅＣＮ（７．７ｍＬ）中の中間体４Ａ（７００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、氷浴を取り除き、次いでｒｔで１６時間撹拌した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による精製により、無色の油（６９４ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，４Ｈ）． ＬＲＭＳ：２５９．１／２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ａ エチル５－ブロモ－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
７Ａ エチル３－ブロモ－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000040
オキサン－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．６７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、８０℃で１６時間加熱した。ｒｔに冷却してすぐ、水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１０～８０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による精製により、中間体６Ａを白色の固体（４４５ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ：３０３．０／３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７Ａ（２番目に溶出する位置異性体）を、白色の固体（１０１８ｍｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ：３０３．４／３０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
８Ａ エチル３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000041
中間体６Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０４（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．７３ （ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ：３１７．３／３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
９Ａ エチル５－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
１０Ａ エチル３－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000042
エチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．７０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．９５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を用い、９０℃で２２時間加熱して、中間体６Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による精製により、中間体９Ａ（最初に溶出する位置異性体）を白色の固体（６４０ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｔｔ，Ｊ＝７．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ：２７５．５／２７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０Ａ：（２番目に溶出する位置異性体）、白色の固体（１．０６ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．７７（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ：２７５．５／２７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１１Ａ エチル３－ブロモ－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000043
ヨウ化エチル（２．０２ｍＬ、２５．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５．００ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１０ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、ｒｔで１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１０～２５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による精製により、白色の固体（３．７０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ：２４７．０／２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１２Ａ エチル３－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000044
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（１．３５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．４６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を使用し、７０℃で３時間、次いで４０℃で１６時間加熱して、中間体１１Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ：３０１．２／３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１３Ａ ３－ブロモ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553700000045
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１；１４ｍＬ）中の中間体８Ａ（５８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、６．８８ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ約２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブライン（各１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体（４６４ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．７８（ｍ，８Ｈ）． ＬＲＭＳ：２８９．１／２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、中間体１３Ａについて記載したのと同じ一般的な手順によって調製した。
Figure 2022553700000046
１４Ａ ３－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553700000047
３－メチル－１－ブタノール（４ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃に温め、次いで硫酸（０．９７ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加えた。反応物を、３０℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃に１．５時間加熱した。反応物を、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を、分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、粗エチル３－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボキシレートを、無色の油（１．４０ｇ）として得、これを、さらなる精製なく使用した。ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中の粗エチル３－ブロモ－１－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－４－カルボキシレート（１．４０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１０．１８ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ約２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブライン（各１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色の固体（８１５ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）． ＬＲＭＳ：２４７．３／２４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１５Ａ ベンジル３－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000048
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体１３Ｄ（２０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加え、ｒｔで５分間撹拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の臭化ベンジル（０．０９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ｒｔで２時間撹拌した。反応物を、水およびブライン（各２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。精製フラッシュクロマトグラフィー（６０～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により、白色の固体（２１８ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）． ＬＲＭＳ：３６３．３／３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、中間体１５Ａについて記載したのと同じ一般的な手順によって調製した。
Figure 2022553700000049
１６Ａ ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022553700000050
バイアルに、５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルカルバメート（７５ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を入れ、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を、窒素で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、９．８３μｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、排気し、窒素でパージし（×３）、１１０℃で一晩加熱した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、淡黄色のガム（５２ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ １．５４分で２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１７Ａ エチル５－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000051
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１Ａ（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気した。溶液を－７８℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ；１．８ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１分間撹拌し、次いで塩化亜鉛（ＩＩ）（２－Ｍｅ ＴＨＦ中２．０Ｍ；１．８ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ｒｔに温め、窒素で脱気した。２－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジン（６９０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、排気し、窒素でパージし、次いで窒素下で７０℃で一晩加熱した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～４０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、淡黄色の油（５２３ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ １．２３分で２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、中間体１７Ａについて記載したのと同じ一般的な手順によって調製した。
Figure 2022553700000052
１８Ａ エチル１－シクロプロピル－５－（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000053
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の中間体５Ａ（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロピリジン－３－ボロン酸（３３７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液；４．８２ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、密封したバイアルを１１０℃で１７時間加熱した。反応物を、ｒｔに冷却し、窒素で１５分間パージし、追加の２，６－ジフルオロピリジン－３－ボロン酸（６１．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃でさらなる４時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１０～３５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による精製により、生成物の脱ハロゲン化出発物質に対する１Ｈ ＮＭＲによる約１：１の比率としての黄色の油（２０６ｍｇ、１８％）を得た。さらなる精製なく、次に進めた。中間体１８Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，５Ｈ），１．０４－０．９２（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋． 副生物：エチル１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－０．８２（ｍ，４Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１９Ａ ベンジル３－（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000054
２，６－ジフルオロピリジン－３－ボロン酸（４１３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、中間体１５Ｆ（５８５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７．５ｍｏｌ％；１０２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルを、排気し、Ｎ２で満たした（３×）。両方ともＮ２で約１５分間脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（２Ｍ水溶液；１．７４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを、ＭＷＩにより８０℃で３０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０から４５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、黄色の油（５２０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，６Ｈ），５．７３－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，４Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．５．
以下の中間体化合物は、類似の手順を使用して調製した。
Figure 2022553700000055
２０Ａ エチル１－エチル－５－（２－フルオロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000056
ＮＥｔ３（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ；７２μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１７Ｂ（４０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ｒｔで一晩撹拌した。さらなるメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ；７２μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ｒｔで一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、無色のガム（１８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ １．１９分で２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２１Ａ エチル１－エチル－５－（６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000057
ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（水中６８％、３８μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１７Ｂ（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、相分離器を通過させ、減圧下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、無色のガム（５７ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ １．３１分で３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、中間体２１Ａについて使用したものと類似の手順を使用して調製した。
Figure 2022553700000058
２２Ａ エチル１－シクロプロピル－５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000059
ＴＨＦ（０．４９ｍＬ）中の粗中間体１８Ａ（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ；３４μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（９５μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉バイアル中で窒素５０℃下で１８．５時間加熱した。追加のエチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ；３４μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、５０℃で４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の油（３２．０ｍｇ、５９％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ ０．５６（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２３Ａ エチル１－シクロプロピル－５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000060
シクロプロピルアミン（７１μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を使用し、６０℃で１９時間加熱して、中間体２２Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。ＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２４Ａ エチル５－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000061
シクロプロピルアミン（５００μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１７Ａ（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＭＷＩによって１４０℃で３時間加熱した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、無色の油（２１５ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） ｍ／ｚ １．３０分で３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、中間体２４Ａについて使用したものと類似の手順によって調製した。
Figure 2022553700000062
２５Ａ エチル１－エチル－５－［２－フルオロ－６－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000063
中間体１７Ｂ（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１８２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を用い、ＭＷＩによって１２０℃で１時間加熱して、中間体２４Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。類似の後処理に続き、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上でのフラッシュクロマトグラフィー（２５～７５％ＭｅＣＮ／水 ０．１％ギ酸）による精製により、淡黄色のガム（７０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７５（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ １．４４分で３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２６Ａ エチル５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－プロパン－２－イルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000064
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１７Ｆ（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１１７μＬ、１．６９３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間加熱した。中間体２４Ａについて記載したものと類似の後処理および精製により、無色の油（１００ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），，４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５９（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） ｍ／ｚ １．３５分で３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２７Ａ エチル１－エチル－５－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イルアミノ）フェニル］ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000065
中間体１７Ｄ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミンを入れたマイクロ波バイアル（２９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、排気し、Ｎ２でパージし、次いでＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素で脱気し、次いで１１０℃で１時間加熱した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、無色のガム（２２．０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ） ｍ／ｚ １．５２分で３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２８Ａ エチル１－エチル－５－（６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000066
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１７Ｅ（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）および水中６８％のエチルアミン（０．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を使用して、中間体２１Ａと類似の手順によって調製した。反応は、５０℃で２時間実施した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） ｍ／ｚ １．３６分で３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２９Ａ エチル５－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000067
バイアルに、中間体１７Ｃ（１３０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルエチルカルバメート（５６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を入れた。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、７．６４μｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、排気し、窒素でパージし（３×）、次いで１１０℃で一晩加熱した。水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、淡黄色のガム（１４４ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ １．６３分で４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３０Ａ ベンジル３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000068
シクロプロピルアミン（０．２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体１９Ｂ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、ＭＷＩにより１２０℃で３０分間加熱した。水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１：９から３：７のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による精製により、最初に溶出する位置異性体としてベンジル３－［２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレートを得（無色の油、９０ｍｇ、４１％）、その後、２番目に溶出する位置異性体として中間体３０Ａを得た（白色の油、９５ｍｇ、４３％）。ベンジル３－［２－（シクロプロピルアミノ）－６－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．５８－０．３７（ｍ，２Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋． 中間体３０Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．４３－０．３５（ｍ，２Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、示す反応時間および／または温度への変化を用いて、中間体３０Ａについて使用したものと類似の手順によって調製した。中間体３０Ｎ、３０Ｏ、３０Ｐは、従来の加熱によって調製した。
Figure 2022553700000069
Figure 2022553700000070
Figure 2022553700000071
３１Ａ ５－（６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553700000072
１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（３ｍＬ）中の中間体２１Ｃ（２３１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４０ｍｇ、５．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固体（１９５ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ） ｍ／ｚ １．０３分で２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７８－０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４５（ｍ，２Ｈ）．
以下の中間体化合物は、同じ一般的な手順によって調製した。
Figure 2022553700000073
Figure 2022553700000074
３２Ａ ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553700000075
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１；６ｍＬ）中の中間体３０Ｊ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ約２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体（５０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．４１（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ｃ），ｍ／ｚ １．６０分で３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間化合物は、同じ一般的な手順によって調製した。
Figure 2022553700000076
Figure 2022553700000077
３３Ａ ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2022553700000078
カーボン上の水酸化パラジウム（２０重量％負荷、５０％水；３４．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、圧力管中のエタノール（５ｍＬ）中の中間体３５Ｄ（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、容器をＮ２（５×）および水素（５×）で連続的にパージし、次いでＨ２下で４０ｐｓｉで７０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、白色の固体（５８ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８４－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．３８（ｍ，２Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の中間体化合物は、中間体３３Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。
Figure 2022553700000079
３４Ａ ｔｅｒｔ－ブチル（６－（１－エチル－４－（（（Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2022553700000080
ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体３１Ｈの溶液に加え、反応物を、ｒｔで１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に取り、ブライン（１０ｍＬ）を含有する相分離器を通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー［２０～８０％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン］による精製により、白色の固体（３５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ｂ） ｍ／ｚ ３．４９分で４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３４Ｂ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－エチル－Ｎ－［６－［２－エチル－４－［［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］カルバモイル］ピラゾール－３－イル］－５－フルオロピリジン－３－イル］カルバメート
Figure 2022553700000081
中間体３４Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ｂ） ｍ／ｚ ３．８６分で５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３５Ａ エチル３－エトキシ－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000082
Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＩ（１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のエチル３－オキソ－１，２－ジヒドロピラゾール－４－カルボキシレート（０．９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、６０℃で週末にかけて加熱した。反応物を、ｒｔに冷却し、濾過し、ＭｅＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、無色の油（９４３ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲδピラゾールＣＨシグナルに基いて、所望の位置異性体のエチル５－エトキシ－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレートとの１：１混合物が得られた。さらなる精製なく、使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） １．０８分で２１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
３６Ａ エチル３－エトキシ－１－エチル－５－（２－フルオロフェニル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000083
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗中間体３５Ａ（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、約５０％純度）の溶液を、Ｎ２で脱気した。溶液を－７８℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ；０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、次いで塩化亜鉛（ＩＩ）（２－Ｍｅ ＴＨＦ中２．０Ｍ；０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ｒｔに温め、Ｎ２で脱気した。１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１７０；３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、排気し、Ｎ２でパージし、次いで７０℃に５時間加熱した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、分離した水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）による精製により、黄色のガム（１９３ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） １．５０分で３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３７Ａ エチル５－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000084
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１Ａ（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で脱気した。溶液を－７８℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ；３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、次いで塩化亜鉛（ＩＩ）（２－Ｍｅ ＴＨＦ中２．０Ｍ；３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ｒｔに温め、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロピリジン（１．３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、排気し、Ｎ２でパージし、次いで７０℃に一晩加熱した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）による精製により、黄色のガム（１．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） １．３６分で２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３８Ａ エチル（Ｅ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート
Figure 2022553700000085
ＤＭＦ（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．６７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１３ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、１１０℃で２時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＥｔ３（０．９６ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、その後、エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノアクリレート（０．６５ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、２時間加熱還流し、ｒｔに冷却し、水およびＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、黄色の油（１．１６ｇ、７４％）を得た１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３４３．９／３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、中間体３８Ａについて記載したのと同じ一般的な手順を使用して調製した。
Figure 2022553700000086
３９Ａ エチル５－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000087
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルヒドラジン塩酸塩（３７７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．３４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体３８Ａ（８５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に加えた。混合物を、１０分かけてｒｔに温め、ｒｔで１６時間撹拌し、次いで４０℃で３時間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の油（８３３ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９７．６／３９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
３９Ｂ エチル５－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000088
ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルヒドラジン塩酸塩（２７４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応物を、ｒｔで２時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、Ｎ２下に置いた。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体３８Ｂ（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ｒｔで１８時間撹拌し、次いで４０℃で３時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体（３４０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３９８．１／４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の中間体化合物は、中間体３９Ｂについて記載したものと類似の手順によって調製した。
Figure 2022553700000089
３９Ｅ エチル５－（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000090
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４－ヒドラジノ－１－メチルピペリジン（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および中間体３８Ｄ（９９０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで４４時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中の０～６０％（ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ；５０：８：１）］により精製して、黄色の油（４８０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３９Ｆ エチル５－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000091
中間体３８Ａおよび４－ヒドラジノ－１－メチルピペリジン二塩酸塩から、中間体３９Ｅに類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：４１０．４／４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
４０Ａ エチル５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－エチルピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000092
反応容器に、Ｐｄ－１７０（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れた。容器を、排気し、Ｎ２でパージし、次いでＴＨＦ：水（１：１、２ｍＬ）中の中間体３７Ａ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物にＮ２を散布し、次いで７０℃に一晩加熱した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、分離した水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）による精製により、淡黄色の油（９８ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７２（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ａ） １．３７分で３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４０Ｂ エチル５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000093
トルエン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の中間体３９Ｃ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１５分間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＲｕＰｈｏｓ（３５．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、密封し、１００℃で２時間、次いで８０℃で一晩加熱した。混合物にＮ２を１５分間散布し、追加のＰｄ（ＯＡｃ）２（５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（１７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で４時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、無色の油（８５ｍｇ、３１％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋． ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）．
４０Ｃ エチル５－（２－フルオロ－４－プロパ－１－エン－２－イルフェニル）－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000094
トルエン（１．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の中間体３９Ａ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で１５分間脱気した。トリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ホウ酸カリウム（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１００℃で６時間加熱した。ｒｔに冷却してすぐ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色の固体（９２ｍｇ、８５％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋． ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６３（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）．
以下の中間体化合物は、中間体４０Ｃについて記載したものと類似の手順によって調製した。
Figure 2022553700000095
４１Ａ エチル５－（２－フルオロ－４－プロパン－２－イルフェニル）－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2022553700000096
圧力管中のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４０Ｃ（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、排気し、Ｎ２で満たした（３×）。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％負荷；２７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、Ｈ２（２０ｐｓｉ）下、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を、濾過し、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油（７０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋． ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６３（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）．
以下の中間体化合物は、中間体４１Ａについて記載したものと類似の手順によって調製した。
Figure 2022553700000097
実施例
１． １－エチル－５－［２－フルオロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553700000098
ＮＥｔ３（１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および次いで（Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オン（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体３１Ｅ（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に取り、ブライン（１０ｍＬ）を含有する相分離器を通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー［０～６０％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン］による精製により、白色の固体（２１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ｂ） ｍ／ｚ ３．５２分で４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
本発明の以下の化合物は、実施例１の化合物について記載したアミドカップリング手順により、（３Ｓ）－３－アミノ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンまたは（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを用いて調製した。
実施例１におけるアミドカップリングによって調製した化合物。
Figure 2022553700000099
Figure 2022553700000100
Figure 2022553700000101
Figure 2022553700000102
Figure 2022553700000103
Figure 2022553700000104
Figure 2022553700000105
Figure 2022553700000106
Figure 2022553700000107
Figure 2022553700000108
Figure 2022553700000109
Figure 2022553700000110
Figure 2022553700000111
３８． １－エチル－５－（３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553700000112
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ；５０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体３４Ａ（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ｒｔで撹拌した。１時間後、さらなるＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ；２００μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ｒｔで週末にかけて撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配し、分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー［５０～１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／イソヘキサン］による精製により、白色の固体（１４ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ｂ） ｍ／ｚ ３．４９分で４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３９． １－エチル－５－［５－（エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553700000113
中間体３４Ｂから、実施例３８の化合物について記載したものと類似の手順によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ（方法Ｂ） ｍ／ｚ ３．８６分で５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５６． ５－［６－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2022553700000114
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の中間体３０Ｏ（２９６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、６．６４ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で３時間加熱した。反応物を、ｒｔに冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化（ｐＨ約２）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）中に懸濁させ、次いでＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ｒｔで１０分間撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－９－フルオロ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（１７９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ｒｔで４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、得られた沈殿物を、濾過により収集し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体（１０５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．３３（ｍ，２Ｈ）． ＬＲＭＳ ｍ／ｚ：５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明の以下の化合物は、実施例５６の化合物について記載したものと類似の手順によって調製した。
実施例５６におけるアミドカップリングによって調製した化合物。
Figure 2022553700000115
Figure 2022553700000116
実施例６０：インビトロにおける有効性
化合物を、以下のプロトコルに従ってＲＳＶプラーク減少アッセイに供した。
プラーク減少アッセイ。
Ｈｅｐ－Ｇ２細胞（ＥＣＡＣＣ，８５０１１４３０）を、フラスコ中で継代し、２４－ウェルプレート中、抗生物質を含有し１０％ ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中に播種した。接種および引き続くインキュベーションの間、細胞を、２％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で培養した。１ウェル当たり１００プラーク形成単位のＲＳＶ（ＲＳＶ Ａ２ ＥＣＡＣＣ，０７０９１６１ｖ）を、化合物の８つの段階希釈物と混合した。引き続き、１００μＬのウイルス／化合物混合物を、コンフルエントのＨｅｐ－Ｇ２細胞単層に加えた。細胞およびウイルス／化合物混合物を、接種材料の除去および化合物希釈液を含有する１ｍＬのオーバーレイ（２％ＦＢＳおよび０．８％ＣＭＣを含有するＤＭＥＭ）の追加前に、加湿した５％ ＣＯ２インキュベーター中で、３７℃で２時間インキュベートした。細胞およびを、加湿した５％ ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２日間インキュベートした。
細胞を、７５／２５％ ｖ／ｖ ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨを加える前に、ＰＢＳで３分間洗浄した。固定剤を除去し、プレートをＰＢＳで洗浄した。予備滴定した量の一次抗体を２００μＬ ＰＢＳ／２％粉ミルク中に加え、プレートを３７℃で９０分間インキュベートした。プレートを、２００μＬ ＰＢＳ／２％粉ミルク中のウサギ抗－ヤギ西洋わさびペルオキシダーゼの追加前に、ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄し、３７℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０での３回の洗浄工程に続き、２００μＬのすぐに使用できるＴｒｕｅＢｌｕｅを加え、プレートを、水での洗浄前にｒｔで１０～１５分間インキュベートした。水の除去後、プレートを、暗所で空気乾燥した。
免疫染色したプラーク（ｖｉｒｏｓｐｏｔｓ）を計数するためのＢｉｏＳｐｏｔ分析ソフトウェアを備えたＩｍｍｕｎｏｓｐｏｔ Ｓ６ Ｍａｃｒｏ分析器を使用して、プレートを、スキャンし、分析した。プラーク計数を使用して、ＲＳＶについてのウイルス対照ウェル中のプラーク計数の平均に対する％感染を計算した。ＥＣ５０値を、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓにおける可変勾配を有する４－パラメータ非線形回帰に適合させた阻害曲線の内挿によって、それぞれシグナルにおける５０％低下として計算した。プラークＥＣ５０および細胞毒性ＣＣ５０値は、少なくとも２回の実験の平均であり、数字は、単位全体に丸められる。
結果
Figure 2022553700000117
Figure 2022553700000118
実施例６１：インビトロ薬物動態
化合物を、以下のアッセイに供し、肝ミクロソーム安定性、浸透性および血漿タンパク質結合を調査した。
ミクロソームインキュベーション：実験手順
プールした肝ミクロソームを、信頼できる商業的供給業者から購入し、使用前に－８０℃で保存した。ミクロソーム（最終タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４および試験化合物（最終基質濃度１μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２５％）を、ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）の添加の前に３７℃でプレインキュベートし、反応を開始させた。最終インキュベーション体積は、５０μＬであった。対照インキュベーションを、各試験した化合物について含み、ここで、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を、ＮＡＤＰＨの代わりに加えた（ＮＡＤＰＨを引く）。２つの対照化合物を、各種で含んだ。全てのインキュベーションを、各試験化合物について単数で実施した。各化合物を、０、５、１５、３０および４５分間インキュベートした。対照（ＮＡＤＰＨを引く）は、４５分間のみインキュベートした。反応は、適切な時間点でインキュベートを１：３の比でアセトニトリル中に移すことによって、停止させた。停止プレートを、３，０００ｒｐｍで、４℃で２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。タンパク質の沈殿に続き、サンプルの上清を４つの化合物までのカセット中で合わせ、内部標準を加え、サンプルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。時間に対するｌｎピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、線の勾配を決定した。引き続き、半減期（ｔ１／２）および固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を計算した。アッセイ条件下で低いクリアランス（４５分で＞８０％が残っている）を有する化合物は、ｔ１／２＞１４０分として示す。
結果
Figure 2022553700000119
肝細胞インキュベーション：実験手順
凍結保存されたプールされた肝細胞を、信頼できる商業的供給業者から購入し、使用前に液体窒素中で保存した。２ｍＭ Ｌ－グルタミンおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび試験化合物（最終基質濃度３μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２５％）を補充したＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地を、凍結保存した肝細胞の懸濁液（２ｍＭ Ｌ－グルタミンおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地中での最終細胞密度０．５×１０６生細胞／ｍＬ）の添加の前に３７℃でプレインキュベートし、反応を開始させる。最終的なインキュベーション体積は、５００μＬである。適切なビヒクル対照と一緒に、２つの対照化合物を、各種で含んだ。反応は、適切な時間点で、５０μＬのインキュベートを内部標準を含有する１００μＬのアセトニトリルに移すことによって、停止させる。サンプルは、６０分の実験の過程にわたって６つの時間点（０、５、１５、３０、４５および６０分）で取り去った。停止プレートを、２５００ｒｐｍで、４℃で３０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させる。タンパク質の沈殿に続き、サンプルの上清を４つの化合物までのカセット中で合わせ、一般的なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件を使用して分析した。時間に対するｌｎピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、線の勾配を決定する。引き続き、半減期（ｔ１／２）および固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を計算した。アッセイ条件下で低いクリアランス（６０分で＞８０％が残っている）を有する化合物は、ｔ１／２＞１８６分として示す。
結果
Figure 2022553700000120
実施例６２：インビボ薬物動態
化合物の薬物動態を、１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）および１０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）の用量でラットにおいてインビボで研究した。
ラット薬物動態
方法
頸静脈カニューレで外科的に準備した雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）を、静脈内投与（ＩＶ；ｎ＝３；１ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（ＰＯ；ｎ＝３；１０ｍｇ／ｋｇ）を介して実験化合物で処置した。化合物は、４０：６０ジメチルアセトアミド：生理食塩水中の溶液（ＩＶ投与）、水中の１％メチルセルロース（粘度：１５ｃＰ）、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０中の懸濁液（ＰＯ投与：実施例３）、１０％ＤＭＳＯ／１０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ／８０％水中の溶液（ＰＯ投与：実施例４、１１、２１、２３、２５、２６、３２）または１０％ＤＭＳＯ／２０％Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ／７０％水中の溶液（ＰＯ投与：実施例１９、２０、２２、２４、３０）として処方した。動物を、任意の明白な臨床的兆候または症状について観察した。連続血液サンプルを、化合物のＩＶ投与の０．０２、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後に、並びに化合物の経口投与の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後にカニューレを介して収集し、血漿を、遠心分離によって調製し、－８０℃で直ちに保存した。引き続き、サンプルを、解凍し、アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿による分析用に準備し、マトリックスを一致させた検量線を使用したエレクトロスプレーイオン化を使用するタンデムＬＣＭＳによって分析した。ＰＫパラメータを、結果のデータから計算した。
結果
Figure 2022553700000121
Figure 2022553700000122
イヌ薬物動態
本発明の化合物の薬物動態を、イヌにおいてインビボで研究した。
方法
雄ビーグル犬を、静脈内投与（ｎ＝２；０．５ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（ｎ＝２；３ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇ）を介して実験化合物で処置した。化合物は、２０％ジメチルアセトアミド／８０％（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ）中の溶液（ＩＶ投与）または１０％ジメチルアセトアミド／９０％（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン（２０％ｗ／ｖ）中の溶液（ＰＯ投与）として処方した。動物を、任意の明白な臨床的兆候または症状について観察した。連続血液サンプルを、化合物のＩＶ投与の０．０３、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後、並びに化合物の経口投与の０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後に頸静脈から収集し、血漿を、遠心分離によって調製し、－８０℃で直ちに保存した。引き続き、サンプルを、解凍し、アセトニトリルを用いるタンパク質沈殿による分析用に準備し、マトリックスを一致させた検量線を使用したエレクトロスプレーイオン化を使用するタンデムＬＣＭＳによって分析した。ＰＫパラメータは、結果のデータから計算した。
結果
Figure 2022553700000123
実施例６３：水性製剤
実施例１の化合物を、以下の手順に従ってｐＨ４で３０％ｗ／ｖ ｃａｐｔｉｓｏｌ（すなわちスルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリン）中の溶液として処方する。
３０％ｗ／ｖ ｃａｐｔｉｓｏｌ（すなわちスルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリン）の担体を、必要とされる量のｃａｐｔｉｓｏｌを適切な容器中に量り取り、最終体積の水の約８０％を加え、溶液が形成されるまで磁気攪拌することによって調製する。担体を、次いで水で所定の体積にする。
実施例１の化合物の水溶液を、１７５ｍｇの該化合物を適切な容器中に量り取り、必要とされる体積の担体の約８０％を加えることによって調製する。塩酸の水溶液を使用して、ｐＨをｐＨ２に調節し、得られる混合物を、溶液が形成されるまで磁気攪拌する。処方物を、次いで担体で所定の体積にし、水酸化ナトリウムの水溶液を使用してｐＨをｐＨ４に調節する。
実施例６４：錠剤組成物
それぞれ０．１５ｇの重量であり２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤を、以下のとおり製造する。
Figure 2022553700000124
本発明の化合物、ラクトースおよびコーンスターチの半分を、混合する。混合物を、次いで０．５ｍｍメッシュサイズの篩に通す。コーンスターチ（１０ｇ）を、暖かい水（９０ｍＬ）中に懸濁させる。得られるペーストを使用して、粉末を顆粒化する。顆粒を、乾燥し、１．４ｍｍメッシュサイズの篩上で小さなフラグメントに粉砕する。残りの量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを加え、注意深く混合し、錠剤に加工する。
実施例６５：注射製剤
Figure 2022553700000125
本発明の化合物を、水（３５℃～４０℃）の大部分中に溶解し、必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを４．０と７．０との間に調節する。バッチを、次いで水で所定の体積にし、滅菌細孔フィルターを通して滅菌１０ｍＬ琥珀色ガラスバイアル（タイプ１）中にろ過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールを用いて密封する。
実施例６６：筋肉内注射
Figure 2022553700000126
本発明の化合物を、グリコフロール中に溶解する。ベンジルアルコールを、次いで加え、溶解し、水を３ｍＬまで加える。混合物を、次いで滅菌細孔フィルターを通してろ過し、滅菌３ｍＬガラスバイアル（タイプ１）中に密封する。
実施例６７：シロップ製剤
Figure 2022553700000127
本発明の化合物を、グリセロールおよび精製水の大部分の混合物中に溶解する。安息香酸ナトリウムの水溶液を、次いで溶液に加え、その後、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）溶液および最後に香味料を加える。精製水で所定の体積にし、よく混合する。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022553700000128
    （式中：
    Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立してＨまたはハロであり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＲ８または－ＯＲ’であり；
    （ｉ）
    Figure 2022553700000129
    Figure 2022553700000130
    Figure 2022553700000131
    は、全て結合であり、
    Figure 2022553700000132
    Figure 2022553700000133
    Figure 2022553700000134
    は、不在であるか；または
    Figure 2022553700000135
    Figure 2022553700000136
    Figure 2022553700000137
    は、全て結合であり、
    Figure 2022553700000138
    Figure 2022553700000139
    Figure 2022553700000140
    は、不在であるかのいずれかであり；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されており；
    Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ６は、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９または－Ｒ８であり；
    Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよび４から１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、非置換であるかまたは置換されており；
    Ｒ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    ＶおよびＷの一方は、ＣＨであり、他方は、ＮまたはＣＨである）
    のベンゾジアゼピニルピラゾール；またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  2. Ｒ２がベンゾジアゼピニル環系の９位のＦである、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2022553700000141
    Figure 2022553700000142
    Figure 2022553700000143
    が全て結合であり、
    Figure 2022553700000144
    Figure 2022553700000145
    Figure 2022553700000146
    が不在である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Figure 2022553700000147
    Figure 2022553700000148
    Figure 2022553700000149
    が全て結合であり、
    Figure 2022553700000150
    Figure 2022553700000151
    Figure 2022553700000152
    が不在である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. ＶがＮであり、ＷがＣＨであるか；またはＶがＣＨであり、ＷがＮである、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２がベンゾジアゼピニル環系の９位のハロ置換基である、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５およびＲ６がそれらが両方とも結合している６員環のそれぞれ環位置２および環位置４にある、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  8. １－エチル－５－［２－フルオロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［２－フルオロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロブチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［２－フルオロ－６－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［３－フルオロ－５－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［２－フルオロ－４－（プロパン－２－イルアミノ）フェニル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－３－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［５－（シクロプロピルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－［５－（エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－シクロプロピル－５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－シクロプロピル－５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－プロパン－２－イルピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－［３－フルオロ－５－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－３－［２－フルオロ－６－（プロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－３－［２－フルオロ－６－（プロピルアミノ）ピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    （３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    －エチル－５－（３－フルオロ－５－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－エチル－５－（５－（エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（エチルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（２－フルオロ－４－プロパン－２－イルフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（４－エチル－２－フルオロフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（４－エチル－２－フルオロフェニル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（６－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（５－シクロプロピル－２－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（６－エチル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（６－エチル－２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－エトキシ－１－エチル－５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（３Ｓ）－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ３－エトキシ－１－エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－５－（２－フルオロフェニル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－イル］－１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－［６－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド；
    １－（オキサン－４－イル）－５－［６－（プロパン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    ５－（４－エチル－２－フルオロフェニル）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－９－フルオロ－２－オキソ－５－フェニル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］ピラゾール－４－カルボキサミド；
    およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項において定義される化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  10. 治療によるヒトのまたは動物の体の治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項において定義される化合物。
  11. ＲＳＶ感染症の治療または予防における使用のための、請求項１から８のいずれか一項において定義される化合物。
  12. ＲＳＶ感染症の治療または予防における使用のための薬剤の製造における、請求項１から８のいずれか一項において定義される化合物の使用。
  13. ＲＳＶ感染症を患うまたは起こしやすい対象を治療する方法であって、その方法が、有効量の、請求項１から８のいずれか一項において定義される化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
  14. （ａ）請求項１から８のいずれか一項において定義される化合物；および
    （ｂ）１つ以上のさらなる治療剤；
    を含有する、ＲＳＶ感染症を患うまたは起こしやすい対象の治療における同時の、別個のまたは連続的な使用のための製品。
  15. さらなる治療剤が：
    （ｉ）ＲＳＶヌクレオカプシド（Ｎ）－タンパク質阻害剤；
    （ｉｉ）リンタンパク質（Ｐ）タンパク質および／若しくはラージ（Ｌ）タンパク質を阻害するものなどの、タンパク質阻害剤；
    （ｉｉｉ）Ｆタンパク質抗体などの、抗ＲＳＶモノクローナル抗体；
    （ｉｖ）免疫調節性ｔｏｌｌ様受容体化合物；
    （ｖ）抗インフルエンザおよび／若しくは抗ライノウイルス化合物などの、呼吸器ウイルス抗ウイルス剤；並びに／または
    （ｖｉ）抗炎症化合物
    である、請求項１４に記載の製品。
  16. （ａ）請求項１から８のいずれか一項において定義される化合物、および（ｂ）請求項１５において定義される１つ以上の治療剤を、薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
  17. 請求項１において定義される薬学的に許容される塩を製造する方法であって、その方法が、請求項１において定義される式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体を適切な溶媒中で適切な酸で処理することを含む、方法。
  18. 酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選択される、請求項１６に記載の方法。
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