ES2905650T3 - Compuestos farmacéuticos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es un benzimidazol de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R1 es -(CH2)m-R7, **(Ver fórmula)** R2 es H, halo, -(CH2)m-NH2, -(CH2)n-C(=NH)-NH2 o -(CH2)n-NH-(CH2)m-NHR9; R3 es H, F o Cl; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente H o F; R7 es alquilo C1-C6, CF3, -SO2R11, -NH-(CH2)2-(NH)r-R8, -NH-CH(R8R9) o un grupo de la siguiente fórmula (A): **(Ver fórmula)** W es -(CH2)m-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -(CH2)r-S(O)2-CH2- o -(CH2)r-NR8-CH2-; m es un número entero de 1 a 3; n es 1 o 2; p es 1 y V es CH o p es 0 y V es N; q es 0 o 1; r es 0 o 1; R8 es H, -SO2R11, -SO2CF3, -COR11, -C(O)OR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11; R9 es H o alquilo C1-C6, siendo cada R9 igual o diferente cuando están presentes dos; R10 es -SO2R11, -SO2CF3, -COR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11 y R11 es alquilo C1-C6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos farmacéuticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de benzoimidazol y a su uso para tratar o prevenir una infección por virus respiratorio sincitial (VRS).
Antecedentes de la invención
El VRS es un virus de ARN monocatenario de sentido negativo de la familia Paramyxoviridae. El VRS se transmite fácilmente por las secreciones de una persona infectada a través de superficies o transferencia de mano a mano. A diferencia de la gripe, no se transmite por aerosoles de partículas pequeñas. Tras una inoculación exitosa, el período de incubación es de entre cuatro y seis días, durante los cuales el virus se propaga desde la nasofaringe hasta el tracto respiratorio inferior mediante la fusión de células infectadas con no infectadas y mediante el desprendimiento del epitelio necrótico. En los lactantes, junto con un aumento de la secreción de moco y edema, esto puede conducir a un taponamiento de moco que provoca hiperinflado y colapso del tejido pulmonar distal indicativo de bronquiolitis. La hipoxia es común y se suele ver afectada la capacidad de alimentarse debido a la dificultad respiratoria. En la neumonía por VRS, la infiltración inflamatoria de las vías respiratorias consiste en células mononucleares y es más generalizada, con afectación de los bronquiolos, los bronquios y los alvéolos. Se ha encontrado que la duración y el grado de diseminación vírica se correlacionan con los signos clínicos y la gravedad de la enfermedad.
El VRS es la principal causa de infecciones graves del tracto respiratorio en bebés y niños pequeños en todo el mundo. La mayor morbilidad y mortalidad se produce en los que nacen prematuramente y en los que padecen enfermedades pulmonares o cardíacas crónicas, aunque muchos lactantes hospitalizados por infección por VRS, por lo demás, están sanos. La infección grave por VRS en la infancia puede provocar varios años de sibilancias recurrentes, y está relacionada con el desarrollo posterior de asma.
El VRS también es una causa importante de morbilidad y mortalidad en los ancianos, y en niños y adultos inmunodeprimidos, así como en aquellos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) e Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC).
El VRS tiene una incidencia estacional; es altamente predecible y ocurre en los inviernos de ambos hemisferios, de septiembre a mayo en Europa y América del Norte, alcanzando su punto máximo en diciembre y enero, y puede ocurrir durante todo el año en los países tropicales. Afecta a >90 % de los lactantes y niños pequeños a la edad de dos años y, como la inmunidad natural es de corta duración; muchos se volverán a infectar cada año. Al igual que con la gripe, en las personas mayores, el VRS provoca alrededor del 10 % de las hospitalizaciones invernales con una mortalidad asociada del 10 %.
El tratamiento actual contra el VRS implica el uso de un anticuerpo monoclonal contra el VRS, denominado palivizumab. Tal uso de palivizumab es un tratamiento profiláctico, más que terapéutico, del VRS. Aunque este anticuerpo suele ser eficaz, su uso está restringido a lactantes prematuros y a lactantes de alto riesgo. De hecho, su utilidad limitada significa que no está disponible para muchas personas que necesitan un tratamiento anti-VRS. Por tanto, existe una necesidad urgente de alternativas eficaces al tratamiento anti-VRS existente.
Además, se han propuesto varios compuestos como inhibidores del VRS, que incluyen los compuestos a base de bencimidazol. Por ejemplo, K. D. Combrink et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 4784-4790 divulga el compuesto b MS-433771 y variantes del mismo. Otros compuestos a base de bencimidazol se desvelan en los documentos WO-02/062290, WO-03/053344 y WO-10/103306.
El documento WO 2014/184163 divulga compuestos de aza-oxol-indol que tienen actividad contra el VRS. El documento WO 2015/158653 divulga compuestos de azetidinilo y piperidinilo que tienen actividad contra el VRS. Los documentos WO 2016/055780, WO 2013/068769 y WO2016/055780 divulgan compuestos de bencimidazol que tienen actividad contra el VRS. Sin embargo, existe la necesidad de identificar más compuestos y, en particular, compuestos que tengan perfiles farmacocinéticos favorables.
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora que una nueva serie de compuestos de benzoimidazol son activos como inhibidores del VRS con farmacocinéticas favorables. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que es un benzimidazol de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es -(CH2 )m-R7;
Figure imgf000003_0002
R2 es H, halo, -(CH2)m-NH2, -(CH2)n-C(=NH)-NH2 o -(CH2)n-NH-(CH2 )m-NHR9 ;
R3 es H, F o Cl;
cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente H o F;
R7 es alquilo C1-C6, CF3, -SO2R11, -NH-(CH2 )2-(NH)r-R8, -NH-CH(R8R9 ) o un grupo de la siguiente fórmula (A):
Figure imgf000003_0003
W es -(CH2)m-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -(CH2)r-S(O)2-CH2- o -(CH2)r-NR8-CH2-;
m es un número entero de 1 a 3;
n es 1 o 2;
p es 1 y V es CH o p es 0 y V es N;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
R8 es H, -SO2R11, -SO2CF3, -COR11, -C(O)OR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11;
R9 es H o alquilo C1-C6, siendo cada R9 igual o diferente cuando están presentes dos;
R10 es -SO2R11, -SO2CF3, -COR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11 y
R11 es alquilo C1-C6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Cuando cualquier grupo, anillo, sustituyente o resto definido en el presente documento está sustituido, normalmente se sustituye con Q como se define a continuación.
Un grupo o resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-6 normalmente es un grupo alquilo C1-4 o un grupo alquilo C4-6. Los ejemplos de grupos y restos alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ibutilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo (es decir, 3-metilbut-1-ilo), t-pentilo (es decir, 2-metilbut-2-ilo), neopentilo (es decir, 2,2-dimetilpropan-1-ilo), n-hexilo, i-hexilo (es decir, 4-metilpentan-1-ilo), t-hexilo (es decir, 3-metilpentan-3-ilo) y neopentilo (es decir, 3,3-dimetilbutan-1-ilo). Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos restos alquilo en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Un grupo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido, normalmente con uno o más grupos Q como se define a continuación. Por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos Q como se define a continuación.
Q es halo, nitro, -CN, OH, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-4, -CO2R'", -NR'"2, -SR"', -S(=O)R"', -S(=O)2R"', cicloalquilo C3-C10, heterociclo de 5 a 10 miembros, arilo de 5 a 12 miembros o heteroarilo de 5 a 12 miembros, en donde cada R'" se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterociclilo de 5 s 10 miembros, arilo de 5 a 12 miembros y heteroarilo de 5 a 12 miembros.
Un grupo alcoxi C1-6 es lineal o ramificado. Normalmente es un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi. Un grupo alcoxi Ci-6 está sin sustituir o sustituido, normalmente con uno o más grupos Q como se define.
Un grupo alquiltio C1-6 es lineal o ramificado. Normalmente, es un grupo alquiltio C1-4, por ejemplo un grupo metiltio, etiltio, propiltio, i-propiltio, n-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio o ferc-butiltio. Un grupo alquiltio C1-6 está sin sustituir o sustituido, normalmente con uno o más grupos Q como se ha definido anteriormente.
Un grupo halógeno o halo es F, Cl, Br o I. Preferentemente es F o Cl. Un grupo alquilo C1-6 sustituido por halógeno se puede denominar "haloalquilo C1-6", que significa un grupo alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente en el que uno o más hidrógenos están reemplazados con halo. Asimismo, un grupo alcoxi C1-6 sustituido con halógeno se puede denominar "haloalcoxi C1-6", que significa un grupo alcoxi C1-6 como se ha definido anteriormente en el que uno o más hidrógenos se reemplazan por halo. Normalmente, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6 está sustituido con 1, 2 o 3 de dichos átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo y haloalcoxi incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX3 y -OCX3 en donde X es un halógeno, por ejemplo, -CF3 -CCl3 -OCF3 y -OCCl3.
Un grupo hidroxialquilo C1-6 es un grupo alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más grupos OH. Normalmente, está sustituido con uno, dos o tres grupos OH. Preferentemente, está sustituido con un solo grupo OH.
Un grupo arilo de 5 a 12 miembros es un grupo carbocíclico aromático que contiene de 5 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 10 átomos de carbono, tal como 6 o 10 átomos de carbono. Es un sistema anular monocíclico o bicíclico condensado en el que un anillo aromático está condensado a otro anillo carbocíclico aromático. Los ejemplos de un grupo arilo de 5 a 12 miembros incluyen fenilo y naftilo. Cuando está sustituido, un grupo arilo normalmente está sustituido con alquilo C1-4 o un grupo Q como se ha definido anteriormente, por ejemplo, con 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-4 y un grupo Q como se ha definido anteriormente.
Un grupo cicloalquilo C3-10 es un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo C3-10 puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Normalmente, es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C4-C6, por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización, es ciclobutilo. Un grupo cicloalquilo C3-10 está sin sustituir o sustituido, normalmente con uno o más grupos Q como se ha definido anteriormente.
Un grupo o resto heteroarilo de 5 a 12 miembros es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 12 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. Es monocíclico o bicíclico. Normalmente contiene un átomo de N y 0, 1,2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N. Puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, por ejemplo un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene N. Los ejemplos incluyen grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos furanilo, tienilo, piridilo y pirimidilo. Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo normalmente está sustituido con uno o más, p. ej., 1, 2 o 3, grupos seleccionados entre alquilo C1-4 y un grupo Q como se ha definido anteriormente.
Un resto heterociclilo de 5 a 10 miembros es un anillo carbocíclico C5-10 saturado o insaturado, no aromático monocíclico o bicíclico, en el que al menos uno, por ejemplo, 1, 2 o 3, átomos de carbono del anillo están reemplazados por un átomo o grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2 , CO y N. Normalmente, es un anillo C5-10 saturado en el que 1, 2 o 3 de los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un átomo o grupo seleccionado entre O, S, SO2 , CO y NH. Más habitualmente es un anillo monocíclico, preferentemente un anillo C5-C6 monocíclico. Los ejemplos incluyen restos piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidropiranilo.
Para disipar cualquier duda, aunque las definiciones anteriores de los grupos heteroarilo y heterociclilo se refieren a un átomo de "N" que puede estar presente en el anillo, como resultará evidente para un químico experto, el átomo de N estará protonado (o portará un sustituyente como se ha definido anteriormente) si está unido a cada uno de los átomos del anillo adyacentes mediante un enlace sencillo. Dichas formas protonadas se incluyen en las presentes definiciones de grupos heteroarilo y heterociclilo.
En una realización de los benzoimidazoles de fórmula (I), R1 es -(CH2)m-R7 en el que m es 2 o 3 y R7 es -NH-(CH2)2-(NH)r-R8 en el que r es 0 o 1 y R8 se selecciona entre -SO2Me, -SO2Et y -SO2CF3.
En otra realización de los benzoimidazoles de fórmula (I), R1 es -(CH2)m-R7 en el que m es 2 o 3 y R7 es alquilo C1-C6, CF3 o -SO2R11. En esta realización -SO2R11 normalmente es -SO2Me o -SO2Et.
En una realización más R1 es -(CH2)m-R7 en el que m es 2 o 3 y R7 es -NH-CH(R8R9) en donde R8 es -CON(RH2 o -CONMe2 y R9 es alquilo C1-C6.
En otra realización R1 es -(CH2)m-R7 en el que m es 2 o 3 y R7 es un grupo de fórmula (A) en la que p es 1, q es 0, V es CH y W es -(CH2 )r-S(O)2-CH2-o -(CH2)r-NR8-CH2- en el que r es 0 y R8 es -SO2Me o -SO2Et.
En otra realización más, R1 es -(CH2)m-R7 en el que m es 2 o 3 y R7 es un grupo de fórmula (A) en la que p es 0, V es N, W es -(CH2)m- en el que m es un número entero de 1 a 3, q es 1 y R10 es -SO2 Me, -SO2Et, -CONH2 o -CONMe2.
En otra realización R1 es -(CH2)m-R7 en el que m es 2 o 3 y R7 es un grupo de fórmula (A) en el que p es 0, V es N, q es 0 y W es -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-,-(CH2)r-S(O)2-CH2- o -(CH2 )r-NR8-CH2- en el que r es 0 o 1 y R8 es -SO2Me, -SO2Et o -COMe. Como alternativa, R1 es
Figure imgf000005_0001
en la que R8 es H, -SO2R11, -COMe, -C(O)OR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11. En esta realización -SO2R11 normalmente es -SO2 Me o -SO2Et. -CON(R9)2 normalmente es -CONH2 o -CONMe2. -(CH2)nSO2R11 normalmente es -CH2CH2SO2Me.
Cuando en la fórmula (I) R7 es un grupo de fórmula (A) y q es 1, el sustituyente R10 del anillo puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo.
Cuando W en la fórmula (A) es -(CH2)r-NR8-CH2-, q normalmente es 0.
Los ejemplos del grupo de fórmula (A) incluyen las siguientes estructuras:
Figure imgf000005_0002
El grupo R2 en la fórmula (I) normalmente es H, F, Cl o -CH2NH2. Más habitualmente Cl o -CH2NH2.
El grupo R8 puede ser, por ejemplo, H, -SO2Me, -SO2Et, -SO2CF3, -COMe, -CONMe2, -CONH2 o -CH2CH2SO2Me.
El grupo R10 puede ser, por ejemplo, -SO2 Me, -SO2Et, -SO2CF3, -COMe, -CONMe2, -CONH2 o -CH2CH2SO2 Me.
En una realización de fórmula I, los sustituyentes son los siguientes:
- R1 es -(CH2)m-R7,
Figure imgf000005_0003
- R2 es H, halo, -(CH2)m-NH2, -(CH2)n-C(=NH)-NH2 o -(CH2)n-NH-(CH2)m-NHR9;
- R3 es H, F o Cl;
- cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente H o F;
- R7 es alquilo C1-C6, CF3, -NH-(CH2)2-(NH)r-R8, -NH-(CHR8R9) o un grupo de la siguiente fórmula (A):
Figure imgf000006_0001
m es un número entero
Figure imgf000006_0002
n es 1 o 2;
p es 1 y V es CH o p es 0 y V es N;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
R8 es H, -SO2Me, -SO2Et, -SO2CF3, -COMe, -CONMe2, -CONH2 o -CH2CH2SO2Me;
R9 es H o alquilo C1-C6 y
R10 es -SO2Me, -SO2Et, -SO2CF3, -COMe, -CONMe2, -CONH2 o -CH2CH2SO2Me.
Los compuestos de la invención incluyen los siguientes:
1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-({5-cloro-1-[3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-[(5-cloro-1-{3-[(2-metanosulfoniletil)amino]propil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-({5-cloro-1-[3-(3-metanosulfonilpirrolidin-1-il)propil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(3-metanosulfonilpropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 4-{5-cloro-2-[(3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-1,3-benzodiazol-1-il}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;
1-{[5-cloro-1-(piperidin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-33-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 1-({5-cloro-1-[1-(etanosulfonil)piperidin-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-fH-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-4-cloro-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas esteroisoméricas de los compuestos de la invención, que incluyen pero no se limitan a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura o en forma de una mezcla de isómeros.
La presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales de los compuestos de la invención como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, así como sus mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Tanto los isómeros posicionales individuales como la mezcla de isómeros posicionales están también incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como formas sin solvatar, así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y todas dichas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la invención. La expresión "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como tautomerizaciones ceto-enol. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por los métodos sintéticos descritos en los ejemplos que siguen o por analogía con dichos métodos.
Un benzoimidazol de fórmula (I) se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una sal se puede convertir en el compuesto libre por métodos convencionales. Por ejemplo, un benzoimidazol de fórmula (I) se puede poner en contacto con un ácido farmacéuticamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o ptoluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (p. ej., sodio o potasio) y metal alcalinotérreo (p. ej., calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas.
Se ha descubierto en los ensayos biológicos que los compuestos de la presente invención son inhibidores del virus respiratorio sincitial (VRS). Los compuestos son por lo tanto terapéuticamente útiles. Por consiguiente, la presente invención también proporciona un compuesto que es un benzoimidazol de fórmula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante terapia. La invención también proporciona un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VRS. También se describe el uso de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por VRS. Un sujeto que sufre o es susceptible a una infección por VRS se puede tratar por lo tanto mediante un método que comprende la administración al mismo de un compuesto de la invención como se define anteriormente. La afección del sujeto por lo tanto se puede mejorar o aliviar.
La infección por VRS normalmente es una infección del tracto respiratorio. La infección por VRS puede ser una infección en un niño, por ejemplo un niño menor de diez años o un bebé menor de dos años. En una realización la invención proporciona un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por VRS en pacientes pediátricos. Como alternativa, la infección puede ser una infección en un adulto maduro o anciano, por ejemplo, un adulto mayor de 60 años, un adulto mayor de 70 o un adulto mayor de 80 años. La invención también proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VRS en pacientes geriátricos.
La infección por VRS puede ser una infección en un individuo inmunocomprometido o un individuo que sufre EPOC o ICC. En otra realización, la infección por VRS es una infección en un individuo no comprometido, por ejemplo, un individuo que por lo demás está sano.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar en diferentes formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones líquidas o suspensiones o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, por vía intravenosa o por vía subcutánea. El compuesto por lo tanto se puede administrar por inyección, infusión o por inhalación o nebulización. El compuesto preferentemente se administra mediante administración oral.
La dosificación depende de una diversidad de factores que incluyen la edad, el peso y el estado del paciente y la vía de administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios límites y se ajustarán a las necesidades individuales en cada caso particular. Normalmente, sin embargo, la dosificación adoptada para cada vía de administración cuando un compuesto se administra solo a seres humanos adultos es de 0,0001 a 650 mg/kg, más habitualmente en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg, de peso corporal, por ejemplo, de 0,01 a 1 mg/kg. Dicha dosificación puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 5 veces al día. Para inyección intravenosa, una dosis diaria adecuada es de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria puede administrarse como una sola dosificación o de acuerdo con un horario de dosis dividida. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula normalmente contendrá 1-250 mg de principio activo. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se podría administrar a un paciente humano en una dosis de entre 100-250 mg bien una vez al día, dos veces o tres veces al día. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se podría administrar a un paciente humano en una dosis de entre 100-250 mg bien una vez al día, dos veces o tres veces al día.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por sí solos. Como alternativa, se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento, junto con un adyuvante, diluyente o trasportador farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos habituales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferentemente comprenderá del 0,05 al 99 % en peso (porcentaje en peso), más preferentemente del 0,05 al 80 % en peso, aún más preferentemente del 0,10 al 70 % en peso y aún más preferentemente del 0,10 al 50 % en peso, del principio activo, todos los porcentajes en peso son sobre la base de la composición total.
Se puede preparar una composición farmacéutica de la invención mediante un proceso que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento con un adyuvante, diluyente o trasportador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en diferentes formas de dosificación. Por lo tanto, se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, polvos dispersables o gránulos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, ya sea por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intraesternal, por vía transdérmica, por técnicas de infusión o por inhalación o nebulización. Los compuestos también se pueden administrar en forma de supositorios.
Las formas sólidas orales de la composición farmacéutica de la invención pueden contener, junto con el componente activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichos preparados farmacéuticos pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de mezclado, granulación, formación de comprimidos, procesos de recubrimiento con azúcar o recubrimiento pelicular.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portadores, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Otros vehículos adecuados para suspensiones incluyen agua estéril, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polisorbato 80, polivinilpirrolidona (PVP), aerosol AOT (es decir, 1,2-bis(2-etilhexoxicarbonil)etanosulfonato sódico), pluronic F127 y/o captisol (es decir, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina). Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, formularse en forma de suspensiones acuosas en un vehículo seleccionado entre:
(i) 0,5 % en p/v de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)/0,1 % en p/v de polisorbato 80;
(ii) 0,67 % en p/v de polivinilpirrolidona (PVP)/0,33 % en p/v de aerosol AOT (1,2-bis(2-etilhexoxicarbonil)etanosulfonato sódico);
(iii) 1 % en p/v de pluronic F 127 y
(iv) 0,5 % en p/v de polisorbato 80.
Los vehículos se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, cada uno de los vehículos (i) a (iv) se puede preparar pesando la cantidad requerida del excipiente en un recipiente adecuado, añadiendo aproximadamente el 80 % del volumen final de agua y con agitación magnética hasta que se forme una solución. Después el vehículo se completa hasta su volumen con agua. Las suspensiones acuosas de los compuestos de fórmula I se pueden preparar pesando la cantidad requerida de un compuesto de fórmula I en un recipiente adecuado, añadiendo el 100 % del volumen requerido del vehículo y con agitación magnética.
Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o pueden estar preferentemente en forma de soluciones salinas isotónicas, acuosas, estériles.
También se pueden administrar los compuestos de la invención junto con otros compuestos usados para el tratamiento de las infecciones virales. Por lo tanto, la invención además se refiere a terapias de combinación en donde un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra de manera concurrente o secuencial o en forma de una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento o prevención de una infección viral, en particular una infección por VRS.
En el presente documento, cuando se usa el término "combinación", debe entenderse que este se refiere a administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a administración separada. En un aspecto más de la invención, "combinación" se refiere a administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el retardo en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación.
Los agentes terapéuticos adecuados para su uso en las terapias de combinación incluyen
(i) inhibidores de la proteína de la nucleocápside (N) de VRS;
(ii) otros inhibidores de proteína de VRS, tales como los que inhiben la fosfoproteína (P) y la proteína (L) grande; (iii) anticuerpos monoclonales anti VRS, tales como anticuerpos de proteína F;
(iv) compuestos receptores tipo toll inmunomoduladores;
(v) otros antivirales contra virus respiratorios, tales como compuestos contra la gripe y contra rinovirus y/o (vi) compuestos antiinflamatorios.
La proteína de la nucleocápside (N) del VRS desempeña un papel fundamental en la transcripción y replicación viral, mediando en la interacción entre el ARN genómico y la ARN polimerasa dependiente de ARN codificada viralmente. Las proteínas P y L del VRS son componentes de la ARN polimerasa dependiente de ARN codificada viralmente del VRS.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en el presente documento junto con uno o más de los agentes terapéuticos enumerados como (i) a (vi) anteriores para su uso en el tratamiento del VRS.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Sin embargo, estos no limitan de ningún modo la invención.
Ejemplos
Los reactivos se obtuvieron en proveedores comerciales y se usaron sin más purificación. Todas las temperaturas están en °C. La TLC se realizó sobre placas de gel de sílice con respaldo de aluminio con indicador de fluorescencia a 254 nM (tamaño medio de poro 60 A). La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando un sistema Biotage Isolera One usando columnas KP-Silo, Ultra o KP-NH. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro a 400 MHz a temperatura de sonda ambiente (nominal 21,85 °C (295 K)). Los desplazamientos químicos (8) se dan en ppm y se calibran usando el pico residual del disolvente como patrón interno (CDCb , 5h = 7,26 ppm, 8c = 77,16 ppm; DMSO-d6, 8h = 2,50 ppm, 8c = 39,52 ppm). Las constantes de acoplamiento se dan en hercios (Hz). Las LRMS se registraron usando un espectrómetro de masas compacto Advion Plate Express expression1- equipado con una fuente de iones APCI o ESI.
A r vi r
Figure imgf000009_0002
Ejemplos preparativos
1A: 3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000009_0001
Preparado adaptando el procedimiento de desoxifluoración indicado en Singh et al, J Org. Chem. 1 de sept de 2001; 66(19): 6263-7. Se disolvió isatina (3,05 g, 20,72 mmol) CH2Ch anhidro (50 ml) en atmósfera inerte y se enfrió a 0 °C. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (8,29 ml, 62,74 mmol) y la reacción se agitó durante 23 h a ta. Después de enfriar a 0 °C, la reacción se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que no se observó más efervescencia y se extrajo con CH2CI2 (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera (50 ml cada uno), se secaron (MgSO4 ) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SO2; EtOAc/heptano; 10­ 32 %) proporcionó un sólido de color amarillo, que se trituró con heptano para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino (2,637 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,95 (s a, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,48­ 7,42 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H). LRMS (APCI-) m/z 167,9 [M-H]-Los compuestos intermedios siguientes se prepararon por el mismo procedimiento general de desoxifluoración.
T l 1: E m l r r r l r imi n n r l xifl r i n
Figure imgf000010_0003
2A: 4-cloro-N-(3,3-dietoxipropil)-2-nitroanilina
Figure imgf000010_0001
Se añadió W,W-diisopropiletilamina (3,397 ml, 19,5 mmol) seguida de 3,3-dietoxipropan-1-amina (3,154 ml, 19,5 mmol) a una solución de 4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno (1,765 ml, 15 mmol) en iPrOH (35 ml) y se calentó a 80 °C durante 4.5 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó sucesivamente con H2O (acidificada a -pH 6 con HCl acuoso 0,01 M, 4x) y salmuera (1x, 100 ml cada uno), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color naranja (4,308 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,29 (s a, 1H), 8,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 9,2, 2,6, 0,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,76-3,65 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6H). LRMS (ESI+) m/z 324,9 [M+Na]+
2B: 4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000010_0002
Preparado por un procedimiento análogo al del intermedio 2A. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). LRMS (APCI-) m/z 353,9 [M-H]
3A: 4-cloro-N1-(3,3-dietoxipropil)bencen-1,2-diamina
Figure imgf000011_0001
En un matraz a presión de fondo redondo de 250 ml se disolvió 4-cloro-W-(3,3-dietoxipropil)-2-nitroanilina (intermedio 2A) (4,050 g, 13,38 mmol) en EtOH (100 ml) y se añadió platino sobre carbono (cargado al 5 % en peso, 393 mg). El recipiente de reacción se llenó con hidrógeno a una presión de 344,75 kPa (50 psi) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de microfibra de vidrio, lavando con EtOH y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida
[SiO2;CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH4OH 80:20:1); 0-25 %] proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo oscuro (3,440 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 56,74 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,83-3,64 (m, 3H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,40 (s a, 2H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H). LRMS (ESI+) m/z 273,1 [M+Na]+
3B 4-[(2-amino-4-clorofenil)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000011_0002
Preparado por un procedimiento análogo al del intermedio 3A a partir del intermedio 2B. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 6,75-6,69 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,03 (s a, 2H), 3,54-3,26 (m, 3H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,42-1,30 (m, 2H). LRMS (ESI+) m/z 326.3 [M+H]+
4A: 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3,3-dietoxipropil)1H-1,3-benzodiazol
Figure imgf000011_0003
Una solución del intermedio 2A (2,524 g, 9,27 mmol) y 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (2,499 ml, 18,54 mmol) en EtOH (90 ml) se calentó a 75 °C durante 7,5 h, después se agitó a ta durante 12 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2 ; EtOAc/éter de petróleo 60/80; 0-60 %) para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (1,537 g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,74­ 7,72 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 6H). LRMS (APCI+) m/z 331,1 [M+H]+
4B: 4-[5-cloro-2-(clorometil)-1H-1,3-benzodiazol-1-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000011_0004
Preparado por un procedimiento análogo al del intermedio 4A a partir del intermedio 3B. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,52-4,27 (m, 3H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,52 (s, 9H). LRMS (APCI+) m/z 383,9 [M+H]+
5A: 1-{[5-cloro-1-(3,3-dietoxipropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000012_0001
Una solución del intermedio 4A (293 mg, 0,885 mmol), 3,3-di-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona (intermedio 1A, 150 mg, 0,885 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,167 mmol) en MeCN anhidro (6 ml) se calentó en atmósfera inerte a 70 °C durante 1 h 45 min. Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (10 ml). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con H2O y salmuera (10 ml cada uno), se secaron (MgSO4 ) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, SiO2, 12-65 % de EtOAc en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco (303 mg, 74 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,74 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,56­ 7,51 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,7, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, J, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 6H). LRMS (APCI+) m/z 463,9 [M+H]+
Los siguientes compuestos intermedios de 5-aminometileno se prepararon por el mismo procedimiento general descrito para el intermedio 5A a partir de W-{[2-(clorometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-5-il]metil}carbamato de ferc-butilo, denominado intermedio 4C (véase la tabla 2 siguiente).
Figure imgf000013_0001
6A: 3-{5-cloro-2-[(3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-1,3-benzodiazol-1-il}propanal
Figure imgf000014_0001
Se añadió HCl (solución acuosa 2 M, 3 ml) a una solución del producto intermedio 5A (288 mg, 0,621 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó a ta durante 7 h. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de NaHCO3 (~10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml cada uno), se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2 , 20-100 % de EtOAc en heptano) proporcionó un sólido de color blanco (216 mg, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 89,74 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H). LRMS (APCI+) m/z 390,1 [M+H]+ Ejemplos
1:1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000014_0002
Preparado por un procedimiento análogo al 5A a partir de 1A y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,78-7,77 (m, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,34-4,28 (m, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 444,0 [M+H]+ 2: 1-({5-cloro-1-[3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000014_0003
Se añadió 1-(metilsulfonil)piperazina (26 mg, 0,156 mmol) a una solución del producto intermedio 6A (61 mg, 0,156 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) y se agitó a ta durante 7,5 h. Después se añadió NaBH(OAC)3 (46 mg, 0,219 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a ta. La reacción se interrumpió con NaOH (solución acuosa 1 M, 5 ml), se extrajo con CH2Cl2 (4x10 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SÍO2, 50-100 % de EtOAc en heptano, después 0-5 % de MeOH en CH2Ch con NH4OH al 1 %) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco (50 mg, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,78-7,74 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 3H), 5,36 (s, 2H), 4,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,11-3,04 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,44-2,37 (m, 4H), 2,34­ 2,26 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 538,2 [M+H]+
Los siguientes compuestos de la invención se prepararon con el intermedio 6A por el procedimiento general de aminación reductora descrito para el compuesto del ejemplo 2.
Figure imgf000015_0002
5: 1-{[5-cloro-1-(3-metanosulfonilpropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000015_0001
Preparado por un procedimiento análogo al 5A a partir de 1A y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-metanosulfonilpropil)-1H-1,3-benzodiazol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,79-7,74 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,29­ 3,23 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 453,7 [M+H]+
6: 4-{5-cloro-2-[(3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-il)metil]-1H-1,3-benzodiazol-1-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000016_0001
Preparado por un procedimiento análogo al 5A a partir de 1A y 4B. RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ): 87,76 (d, J = 2,0, 1H), 7,55-7,38 (m, 4H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,40-4,18 (m, 2H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,37-2,21 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). LRMS (APCI+) m/z 516,6 [M+H]+ 7: 1-{[5-cloro-1-(piperidin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000016_0002
Se añadió TFA (2 ml) a una solución enfriada (0 °C) del compuesto 6 (549 mg, 1,06 mmol) en CH2CI2 (8 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cb (3x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida [0-100 % de EtOH:CH2Cl2NH4OH (50:8:1) en CH2Cb] proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco (427 mg, 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,77-4,68 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 416,8 [M+H]+
8: 1-{[5-cloro-1-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000016_0003
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (23,0 pl, 0,297 mmol) a una solución enfriada (0 °C) del compuesto 7 (62 mg, 0,149 mmol) y trietilamina (42,5 pl, 0,305 mmol) en CH2Cl2 anhidro (2,5 ml) en atmósfera de N2 y se agitó a ta durante 17 h. La reacción se diluyó con CH2CI2 (20 ml), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NH4CI, agua y salmuera (10 ml cada uno), se secaron (MgSO4 ) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (30-100 % de EtOAc en heptano) proporcionó un sólido de color blanco (32 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls ): 7,77 (d, J = 2,0, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,26 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,74-4,64 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 5H), 2,61-2,48 (m, 2H), 1,82-7,72 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 494,7 [M+H]+
9: 1-({5-cloro-1--[1-(etanosulfonil)piperidin-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000017_0001
Preparado por un procedimiento análogo al descrito para el compuesto 8 a partir del compuesto 7. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,46 (m, 4H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,77­ 4,67 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,10-2,98 (m, 4H), 2,61-2,48 (m, 2H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LRMS (APCI+) m/z 508,8 [M+H]+
10: 1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000017_0002
Preparado por un procedimiento análogo al del producto intermedio 5A a partir del producto intermedio 1A y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,6, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 11,7; 4,6 Hz, 2H), 3,59 (td, J = 12,0, 1,9 Hz, 2H), 2,55-2,42 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 418,0 [M+H]+
11: 1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Figure imgf000017_0003
Preparado por un procedimiento análogo al del producto intermedio 5A a partir de 1E y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8 7,79-7,78 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 11,9, 4,6 Hz, 2H), 3,59 (td, J = 12,0, 1,9 Hz, 2H), 2,57-2,43 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 435,8 [M+H]+
12:1-{[5-cloro-1-(oxan-4-¡l)-1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l]met¡l}-3,3,7-tr¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-2-ona
Figure imgf000018_0001
Preparado por un procedimiento análogo al del producto intermedio 5A a partir de 1F y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43­ 7,39 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 11,9, 4,6 Hz, 2H), 3,60 (td, J = 12,0, 1,9 Hz, 2H), 2,62-2,49 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H). LRMS (APCI+) m/z 435,8 [M+H]+
13: 1-{[5-(am¡nomet¡l)-1-(3-met¡lbut¡l)-1H-1,3-benzod¡azol-2-¡l]met¡l}-3,3-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-2-ona
Figure imgf000018_0002
Una solución del producto intermedio 5B (107 mg, 0,215 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Cb (1 ml) se agitó a ta durante 7 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x10 ml), después CH2Cb:iPrOH (~3:1, 3x20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (0-15 % de MeOH en CH2Cb con NH4OH al 1 %) proporcionó un sólido de color blanco (71 mg, 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 87,77-7,72 (m, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34-7,19 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 4,30-4,22 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (APCI+) m/z 398,9 [M+H]+
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento general de desprotección de BOC descrito para el ejemplo 13.
T l 4: m r r r r i n B
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 17: Eficacia in vitro
Los compuestos se sometieron a ensayos de fusión del VRS y ensayos de reducción de placas de acuerdo con los siguientes protocolos.
Ensayo de fusión de VRS
Se cultivaron células HEK 293T ((ECACC 12022001) en frascos de cultivo T75 en medio de Dulbecco (DMEM) que contenía el 10 % de suero bovino fetal (FBS), 50 unidades por ml de penicilina y 50 pg/ml de estreptomicina y se calentó a 37 °C antes de su uso. Las células se pasaron primero lavando brevemente con 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS), seguido de la adición de 2 ml de ácido etilendiaminotetraacético de tripsina (EDTA) para separar las células. Una vez que las células se habían desprendido del matraz, a continuación, se añadieron 8 ml de medio y las células se dispersaron pipeteando contra el fondo del matraz.
Las células se contaron y diluyeron a 3 x 105 células/ml en medio fresco. Dos matraces T75 se sembraron cada uno con 15,6 ml de células diluidas, las células también se subcultivaron en una proporción de entre 1:2 y 1:10, para continuar con la solución madre. Luego, los matraces se incubaron durante 24 h a 37 °C y 5 % de CO2.
El ADN del plásmido (para pFR-Luc y pcDNA3. 1_Gal4/ NFKB) que se va a transfectar en las células HEK 293T se preparó primero en medio libre de suero (Opti-MEM, Invitrogen), que contiene el reactivo de transfección FuGENE® 6 (Promega). Se colocaron medios libres de suero en un tubo eppendorf de 1,5 ml y luego se añadió FuGENE 6 a los medios. El tubo se agitó durante 1 s antes de incubarlo a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadieron 7,79 ng del ADN del plásmido pFR_luc y pCDNA3.1_A2_F al tubo 1 y 7,79 ng del plásmido pCDNA3.1_GAL4-NF-KB al tubo 2. Los tubos se agitaron durante 1 segundo y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, se añadió cada mezcla de transfección al medio de uno de los matraces T75 de células 293T. Las células se cultivaron durante 24 horas a 37 °C, 5 % de CO2 en una incubadora humidificada.
Los compuestos se diluyeron (en una placa de 96 pocillos de fondo redondo de polipropileno) a 1:3 en una curva de dilución de doce puntos para dar la parte superior [final] de 25 pM, 3 pM, 1 pM o 500 nM. Se incluyó un compuesto de control en cada ensayo a una concentración máxima de 3 pM. Las células transfectadas se contaron y diluyeron a 4 x 105 células/ml en medio fresco. Se añadieron 50 pl de la población de transfección 1 a todos los pocillos de las placas de ensayo opacas blancas de fondo plano de 96 pocillos. 100 pl de compuesto diluido (2 filas por compuesto), compuesto de control (una fila) y controles (DMSO (0 % de inhibición, cuatro pocilios), control positivo 3 |jM (100 % de inhibición, cuatro pocillos) y medios (población de transfección 1 solamente, cuatro pocillos) se añadieron a los pocillos apropiados. 50 j l de las células de la población 2 diluidas (4x 105 células/ml) cuando se añadieron a todos los pocillos, excepto a los cuatro pocillos de la población de transfección 1 solo donde se añadieron 50 j l adicionales de esta población de células.
Luego, las placas se incubaron durante 24 h a 37 °C y 5 % de CO2. Después de este tiempo, se extrajeron 100 j l de todos los pocillos y 60 j l de reactivo ONE-Glo™ (Promega), preequilibrado a temperatura ambiente, fue añadido. Luego, las placas se incubaron durante 3 minutos a temperatura ambiente antes de leer la luminiscencia, utilizando el protocolo ONE-Glo, en el lector multimodo GloMax Explorer System (Promega). El análisis se llevó a cabo en el programa informático Dotmatics. A todos los datos sin procesar se les restó el fondo (sustracción del valor medio de control positivo de 3 jM), antes del cálculo de la CI50.
Ensayo de reducción de placa:
El ensayo de reducción de placa se realizó típicamente como sigue. Las células HEp-2 (ATCC, CCL23) se pasaron en matraces y se sembraron en placas de 96 pocillos en DM EM que contenía antibióticos y se suplementaron con FBS al 10 %. Durante la inoculación y la incubación posterior, las células se cultivaron en DMEM que contenía FBS al 3 %. Se mezclaron 100 unidades formadoras de placas (UFP)/pocillo de VRS (VRS A2 v R-1540) con diez diluciones en serie del compuesto. Posteriormente, se añadieron 100 j l de las mezclas de virus/compuesto a monocapas de células HEp-2 confluentes. Las mezclas de células y virus/compuesto se incubaron a 35 °C en una incubadora humidificada con 5 % de CO2 durante 1 día.
Las células se lavaron dos veces con PBS antes de añadir el 50 % en v/v de EtOH/MeOH y luego se almacenaron a -20 °C. El día de la tinción, primero se eliminó el fijador de las placas. Las placas se lavaron 3 veces con PBS. Se añadió una cantidad pretitulada del anticuerpo primario en 60 j l de PBS/leche en polvo al 2 % y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 3 veces con PBS/Tween20 al 0,05 % antes de la adición de anti-ratón en cabra con peroxidasa de rábano picante en 60 j l de PBS/leche en polvo al 2 %, y se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente. Después de tres etapas de lavado con PBS/Tween20 al 0,05 %, se añadieron 60 j l de TrueBlue listo para usar y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10-15 min antes de añadir agua MilliQ. Las placas se lavaron una vez con agua, se incubaron durante 30-60 min y después de la eliminación del agua, se secaron al aire en la oscuridad.
Las placas se escanearon y analizaron con el analizador UV Immunospot S6, que está equipado con el programa informático de análisis BioSpot para contar placas inmunoteñidas (virospots). Se usaron recuentos de placa para calcular el % de infección en relación con la media del recuento de puntos (SC, por sus siglas en inglés) en los pocillos de control de virus para VRS. Los valores de CI50/CI90 se calcularon como 50 % o 90 % de reducción en la señal, respectivamente, por interpolación de curvas de inhibición ajustadas con una regresión no lineal de 4 parámetros con pendiente variable en GraphPad 5.0 (Prism).
Como alternativa, cuando se indica que el ensayo de reducción de placa se realizó como sigue. Se pasaron células Hep G2 (ECACC, 85011430) en matraces y se sembraron en placas de 12 pocillos en DMEM que contenía antibióticos y se suplementaron con FBS al 10 %, 24 h antes de la inoculación. Durante la inoculación y la incubación posterior, las células se cultivaron en DMEM que contenía FBS al 2 %. Se mezclaron 75 unidades formadoras de placa (UFP)/pocillo de VRS (VRS A2, 0709161v) con 8 diluciones en serie del compuesto. Posteriormente, se añadieron 200 j l de las mezclas de virus/compuesto a monocapas de células Hep G2 confluentes, para una infección de 2 h, con agitación manual cada 15 min. Luego se eliminó el sobrenadante infeccioso y se reemplazó con 2 ml de superposición, compuesto por 4 partes de DMEM 2 % de FBS y 1 parte de CMC al 4 %, con DMSO al 0,25 %. Las células se incubaron a 37 °C en una incubadora humidificada con 5 % de CO2 durante 5 días.
Se eliminó la superposición y las células se lavaron con PBS antes de fijarlas con una mezcla de 75 % de acetona y 25 % de metanol durante 3 minutos y se reemplazó con PBS fresco. Si la tinción no comenzaba inmediatamente, las placas se almacenaban en PBS con Tween20 al 0,05 % (PBS-T) a 4 °C. La tinción se llevó a cabo mientras se agitaba a 37 °C. Primero se bloquearon las placas con 500 ul de PBS-T/leche en polvo al 2 % por pocillo, durante 1 hora. A continuación, se reemplazó con 250 ul de PBS-T/leche en polvo al 2 % que contenía una cantidad pretitulada del anticuerpo primario (ab1128), durante 90 min. Las placas se lavaron 3x5 min con PBS-T, antes de la adición de anti-cabra en conejo con peroxidasa de rábano picante (AP106P) en 250 j l de PBS-T/leche en polvo al 2 %, y se incubó durante 1 h. Después de tres etapas de lavado con PBS-T, se agregaron 250 j l de TrueBlue y las placas se incubaron a los 10 min, antes de lavar con agua del grifo. A continuación, las placas se secaron al aire y se almacenaron en la oscuridad.
Las placas se escanearon y analizaron con el analizador Immunospot S6 Macro, que está equipado con el programa informático de análisis BioSpot para contar placas inmunoteñidas. Los recuentos de placas se ingresaron en dotmatics, donde se usaron para calcular el % de infección en relación con la media del recuento de puntos en pocillos de control de DMSO. Los valores de CI50 se calcularon a partir del ajuste de la curva, como reducción del 50 % en la señal, con un valor mínimo del 0 % y máximo del 100 %.
Tabla 5: Resultados
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 18: Farmacocinética in vitro
Los compuestos se sometieron a los siguientes ensayos para investigar la estabilidad y permeabilidad microsómica del hígado.
Incubación microsomal: Procedimiento experimental
Los microsomas hepáticos agrupados se compran a un proveedor comercial de confianza y se almacenan a -80 °C antes de su uso. Los microsomas (concentración final de proteína de 0,5 mg/ml), tampón de fosfato 0,1 M a pH 7,4 y compuesto de ensayo (concentración final de sustrato de 3 pM; concentración final de DMSO del 0,25 %) se preincuban a 37 °C antes de añadir NADPH (concentración final de 1 mM) para iniciar la reacción. El volumen de incubación final es de 50 ul. Se incluye una incubación de control para cada compuesto probado donde se añade tampón de fosfato 0,1 M a pH 7,4 en lugar de NADPH (menos NADPH). Se incluyen dos compuestos de control con cada especie. Todas las incubaciones se realizan individualmente para cada compuesto de prueba.
Cada compuesto se incuba durante 0, 5, 15, 30 y 45 min. El control (menos NADPH) se incuba solo durante 45 min. Las reacciones se detienen transfiriendo 20 pl de incubado a 60 pl de MeOH en los puntos de tiempo apropiados. Las placas de terminación se centrifugan a 2500 rpm durante 20 min a 4 °C para precipitar la proteína.
Después de la precipitación de proteínas, los sobrenadantes de la muestra se combinan en casetes de hasta 4 compuestos, se añade el estándar interno y las muestras se analizan mediante LC-MS/MS. A partir de un gráfico del ln de la relación del área del pico (área del pico compuesto/área del pico estándar interno) frente al tiempo, se determina la pendiente de la línea. Posteriormente, se calculan la semivida y el aclaramiento intrínseco.
Permeabilidad de MDR1-MDCK: Procedimiento experimental
Las células MDR1-MDCK obtenidas del NIH (Rockville, MD, EE. UU.) se utilizan entre los números de pase 6-30. Las células se siembran en placas Millipore Multiscreen Transpocillo a 3,4 x 105 células/cm2. Las células se cultivan en DMEM y el medio se cambia el día 3. El día 4 se realiza el estudio de permeabilidad. El cultivo celular y las incubaciones de ensayo se llevan a cabo a 37 °C en una atmósfera con un 5 % de CO2 con una humedad relativa del 95 %. El día del ensayo, las monocapas se preparan enjuagando las superficies basolateral y apical dos veces con solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) al pH deseado calentado a 37 °C. A continuación, las células se incuban con HBSS al pH deseado en los compartimentos apical y basolateral durante 40 min para estabilizar los parámetros fisiológicos.
Las soluciones de dosificación se preparan diluyendo el compuesto de prueba con tampón de ensayo para dar una concentración final de compuesto de prueba de 10 pM (concentración final de DMSO de 1 % de v/v). El marcador de integridad fluorescente amarillo lucifer también se incluye en la solución de dosificación. Los estándares analíticos se preparan a partir de diluciones de DMSO del compuesto de prueba y se transfieren a un tampón, manteniendo una concentración de DMSO del 1 % en v/v.
Para la evaluación de la permeabilidad A-B, el HBSS se retira del compartimento apical y se reemplaza con la solución de dosificación del compuesto de prueba. A continuación, el inserto del compartimento apical se coloca en una placa complementaria que contiene tampón nuevo (que contiene 1 % en v/v de DMSO). Para la evaluación de la permeabilidad B-A, se retira FIBSS de la placa complementaria y se reemplaza con la solución de dosificación del compuesto de prueba. Se añade tampón nuevo (que contiene el 1 % en v/v de DMSO) a la inserción del compartimento apical, que luego se coloca en la placa complementaria. A los 60 min, las inserciones del compartimento apical y las placas complementarias se separan y las muestras apicales y basolaterales se diluyen para su análisis. La permeabilidad del compuesto de prueba se evalúa por duplicado. Los compuestos de características de permeabilidad conocidas se ejecutan como controles en cada placa de ensayo.
Los compuestos de prueba y de control se cuantifican mediante análisis de casete LC-MS/MS utilizando una calibración de 8 puntos con la dilución adecuada de las muestras. La concentración inicial (C0) se determina a partir de la solución de dosificación y la recuperación experimental calculada a partir de Co y las concentraciones del compartimento apical y basolateral. La integridad de la monocapa a lo largo del experimento se comprueba controlando la permeación de amarillo lucifer mediante análisis fluorimétrico. La penetración del amarillo Lucifer es alta si las monocapas se han dañado.
Tabla 6: Resultados
Figure imgf000022_0001
Ejemplo 19: Formulación acuosa
El compuesto del ejemplo 1 se formula en forma de una solución en captisol al 30 % p/v (es decir sulfobutiléter-betaciclodextrina) a pH 4 de acuerdo con el procedimiento siguiente.
Un vehículo de captisol al 30 % p/v (es decir sulfobutiléter-beta-ciclodextrina) se prepara pesando la cantidad necesaria de captisol en un recipiente adecuado, añadiendo aproximadamente el 80 % del volumen final de agua y con agitación magnética hasta que se forme una solución. Después el vehículo se completa hasta su volumen con agua.
Se prepara una solución acuosa de un compuesto del ejemplo 1 pesando 175 mg del compuesto en un recipiente adecuado y añadiendo aproximadamente el 80 % del volumen requerido del vehículo. Usando una solución acuosa de ácido clorhídrico, el pH se ajusta a pH 2 y la mezcla resultante se agitó magnéticamente hasta que se formó una solución. Después la formulación se completa hasta su volumen con el vehículo y el pH se ajusta a pH 4 usando una solución acuosa de hidróxido sódico.
Ejemplo 20 Composición en comprimido
Los comprimidos, que pesan cada uno 0,15 g y contienen 25 mg de un compuesto de la invención se elaboran como sigue:
Composición para 10.000 comprimidos
Compuesto de la invención (250 g)
Lactosa (800 g)
Almidón de maíz (415 g)
Polvo de talco (30 g)
Estearato de magnesio (5 g)
El compuesto de la invención, la lactosa y la mitad del almidón de maíz se mezclan. Después, la mezcla se fuerza a través de un tamiz con tamaño de malla de 0,5 mm. El almidón de maíz (10 g) se suspende en agua templada (90 ml). La pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se divide en pequeños fragmentos en un tamiz con tamaño de malla de 1,4 mm. La cantidad restante del almidón, talco y magnesio se añadió, se mezcló cuidadosamente y se procesó en comprimidos.
Ejemplo 21: Formulación inyectable
Compuesto de la invención 200 g
Solución de ácido clorhídrico 0,1 M o
(continuación)
Solución de hidróxido sódico 0,1 M c.s. a pH 4,0 hasta 7,0
Agua estéril c.s. hasta 10 ml
El compuesto de la invención se disuelve en la mayoría del agua (35 °C-40 °C) y el pH se ajusta a entre 4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico según sea apropiado. Después, se completa el volumen del lote con agua y se filtra a través de un filtro microporoso estéril en un vial de vidrio ámbar estéril de 10 ml (tipo 1) y se cierra herméticamente con cierres y sellos estériles.
Ejemplo 22 Inyección intramuscular
Compuesto de la invención 200 g
Alcohol bencílico 0,10 g
Glucofurol 75 1,45 g
Agua para inyección c.s. hasta 3,00 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en el glucofurol. Después, se añade el alcohol bencílico, se disuelve y se añade agua hasta 3 ml. Después, se filtra la mezcla a través de un filtro microporoso estéril y se cierra herméticamente en viales de vidrio estériles de 3 ml (tipo 1).
Ejemplo 23 Formulación en jarabe
Compuesto de la invención 250 g
Solución de sorbitol 1,50 g
Glicerol 2,00 g
Benzoato de sodio 0,005 g
Aroma 0,0125 ml
Agua purificada c.s. hasta 5,00 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. Después, a la solución se le añade una solución acuosa del benzoato sódico, seguido de la adición de la solución de sorbitol y finalmente el aroma. El volumen se completa con agua purificada y se mezcla bien.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un benzimidazol de fórmula (I):
Figure imgf000024_0001
en donde:
R1 es -(CH2)m-R7,
Figure imgf000024_0002
R2 es H, halo, -(CH2)m-NH2, -(CH2)n-C(=NH)-NH2 o -(CH2)n-NH-(CH2)m-NHR9;
R3 es H, F o Cl;
cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente H o F;
R7 es alquilo C1-C6, CF3, -SO2R11, -NH-(CH2)2-(NH)r-R8, -NH-CH(R8R9) o un grupo de la siguiente fórmula (A):
Figure imgf000024_0003
W es -(CH2)m-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -(CH2)r-S(O)2-CH2- o -(CH2)r-NR8-CH2-;
m es un número entero de 1 a 3;
n es 1 o 2;
p es 1 y V es CH o p es 0 y V es N;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
R8 es H, -SO2R11, -SO2CF3, -COR11, -C(O)OR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11;
R9 es H o alquilo C1-C6, siendo cada R9 igual o diferente cuando están presentes dos;
R10 es -SO2R11, -SO2CF3, -COR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11 y
R11 es alquilo C1-C6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es -(CH2)m-R7 en el que m es 2 o 3 y R7 se selecciona entre:
(i) -NH-(CH2)2-(NH)r-R8 en donde r es 0 o 1 y R8 se selecciona entre -SO2Me, -SO2Et y -SO2CF3;
(ii) alquilo C1-C6 , CF3 o -SO2R11;
(iii) -NH-CH(R8R9) en donde R8 es -CONH2 o -CONMe2 y R9 es alquilo C1-C6.
(iv) un grupo de fórmula (A) en la que p es 1, q es 0, V es CH y W es -(CH2)r-S(O)2-CH2- o -(CH2 )r-NR8-CH2- en el que r es 0 y R8 es -SO2Me o -SO2Et;
(v) un grupo de fórmula (A) en el que p es 0, V es N, W es -(CH2)m- en el que m es un número entero de 1 a 3, q es 1 y R10 es -SO2Me, -SO2Et, -CONH2 o -CONMe2 y
(vi) un grupo de fórmula (A) en el que p es 0, V es N, q es 0 y W es -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -(CH2)r-S(O)2-CH2- o -(CH2)r-NR8-CH2- en el que r es 0 o 1 y R8 es -SO2Me, -SO2Et o -COMe.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
Figure imgf000025_0001
en la que R8 es H, -SO2R101, -COMe, -C(O)OR11, -CON(R9)2 o -(CH2)nSO2R11.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde
-SO2R11 es -SO2Me o -SO2Et;
-CON(R9)2 es -CONH2 o -CONMe2 y
-(CH2)nSO2R11 es -CH2CH2SO2Me.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R2 es Cl o -CH2NH2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde el grupo de fórmula (A) se selecciona entre las estructuras siguientes:
Figure imgf000025_0002
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:
1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-({5-cloro-1-[3-(-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-[(5-cloro-1-{3-[(2-metanosulfoniletil)amino]propil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-({5-cloro-1-[3-(3-metanosulfonilpirrolidin-1-il)propil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(3-metanosulfonilpropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
4-{5-cloro-2-[(3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-1H-1,3-benzodiazol-1-il}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;
1-{[5-cloro-1-(piperidin-4-il)-7H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-7H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 1-({5-cloro-1-[1-(etanosulfonil)piperidin-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}metil)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-7H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-7H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-cloro-1-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona;
1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-4-cloro-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona y 1-{[5-(aminometil)-1-(3-metilbutil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}-3,3,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VRS.
11. Un producto que contiene:
(a) un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y
(b) uno o más de otros agentes terapéuticos;
para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de un sujeto que sufre o es susceptible a una infección por VRS.
12. Un producto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el otro agente terapéutico es:
(i) un inhibidor de la proteína de la nucleocápside (N) del VRS;
(ii) un inhibidor de proteína, tal como uno que inhibe la proteína fosfoproteína (P) y/o la proteína (L) grande; (iii) un anticuerpo monoclonal anti VRS, tal como un anticuerpo de proteína F;
(iv) un compuesto receptor tipo toll inmunomodulador;
(v) un antiviral contra virus respiratorios, tal como un compuesto contra la gripe y/o contra rinovirus y/o
(vi) un compuesto antiinflamatorio.
13. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y (b) uno o más agentes terapéuticos como se define en la reivindicación 12, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Un proceso para producir una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1, cuyo proceso comprende tratar un benzoimidazol de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 con un ácido adecuado en un disolvente adecuado.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico.
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