PL194216B1 - Pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydyny - Google Patents
Pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydynyInfo
- Publication number
- PL194216B1 PL194216B1 PL99341713A PL34171399A PL194216B1 PL 194216 B1 PL194216 B1 PL 194216B1 PL 99341713 A PL99341713 A PL 99341713A PL 34171399 A PL34171399 A PL 34171399A PL 194216 B1 PL194216 B1 PL 194216B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sub
- ch2ch2
- tie
- pharmacologically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Abstract
1. Pochodne spiropiperydyny o wzorze (l): w którym R 1 i R 2 s a takie same lub ró zne i ka zdy oznacza grup e fenylow a, która ewentualnie mo ze by c podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spo sród atomów halogenów i grup podstawników alkoksylowych maj acych 1-6 atomów w egla A oznacza grup e karbonylow a; B oznacza wi azanie pojedyncze, D oznacza atom tlenu lub atom siarki; E oznacza grup e C 1-4 alkilenow a w którym to wzorze G oznacza pier scie n C 5-8 cykloalkenowy, podstawiony przez grup e hydroksylow a, a Ar oznacza pier scie n fenylowy oraz n oznacza liczb e ca lkowit a 1 albo 2 lub farmakologicznie dopuszczalna sól tych pochodnych. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydyny.
Nowe pochodne spiropiperydyny stanowiące przedmiot wynalazku wykazują działanie antagonistyczne względem wszystkich trzech receptorów tachykininy: NK1, NK2 i NK3.
Ogólnie wiadomo, że receptory NK1, receptory NK2 i receptory NK3 działają jako receptory tachykininy. Znane są liczne związki, które wykazują działanie antagonistyczne względem jednego z tych receptorów. Ostatnio związki, które blokują maksymalną liczbę spośród tych trzech podtypów, przyciągają szczególną uwagę ze względu na zastosowanie w sposobach zapobiegania lub leczenia chorób wywoływanych przez tachykininę. Szereg związków wykazujących działanie względem obu receptorów NK1 i NK2 znajduje się w fazie badań.
Przykładem związku mającego działanie antagonistyczne względem obu receptorów NK1 i NK2 jest związek ujawniony w EP-776893, oznaczony poniżej jako związek A. W opisie EP-776893 nie ujawniono jednak, aby związek ten wykazywał działanie antagonistyczne względem receptora NK3.
Zgodnie z wynalazkiem pochodne spiropiperydyny określone są wzorem (l):
w którym
R1 i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza grupę fenylową, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup podstawników alkoksylowych mających 1-6 atomów węgla,
A oznacza grupę karbonylową ,
B oznacza wią zanie pojedyncze
D oznacza atom tlenu lub atom siarki,
E oznacza grup ę C1-4 alkilenową
w którym to wzorze G oznacza pierś cień C5-8 cykloalkenowy podstawiony grup ą hydroksylową , a Ar oznacza pierś cień fenylowy oraz n oznacza liczb ę cał kowitą 1 albo 2 lub, zgodnie z wynalazkiem, jest to farmakologicznie dopuszczalna sól tych pochodnych.
Spośród pochodnych spiropiperydyny korzystnym związkiem według wynalazku jest:
i) związek o wzorze (l), w którym R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup alkoksylowych mających 1-6 atomów węgla lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, przy czym szczególnie korzystnym jest związek o wzorze (l), w którym ponadto D oznacza atom tlenu lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ii) związek o wzorze (l), w którym E oznacza grupę C2-3 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól,
PL 194 216 B1 iii) związek, w którym G oznacza pierścień cyklopentanowy, podstawiony przez grupę hydroksylową lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól oraz iv) związek, w którym n oznacza 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest też związek, w którym
R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup alkoksylowych mających 1-6 atomów węgla,
R2 jest taki sam lub różny i oznacza grupę fenylową, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup podstawników alkoksylowych mających 1-6 atomów węgla,
A oznacza grupę karbonylową ,
B oznacza wią zanie pojedyncze
D oznacza atom tlenu
E oznacza grup ę C2-3 alkilenową , a
w którym to wzorze G oznacza pierś cień cyklopentanowy, podstawiony grupą hydroksylową , oraz n oznacza 2 lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego związku.
Najbardziej korzystnymi związkami o wzorze (I) są związki wybrane z grupy zawierającej:
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydynę],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydynę],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,5-dimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydynę],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,5-dimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydynę], lub farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, a spośród tych szczególnie korzystnych związków wyróżnić jeszcze należy związki wybrane spośród:
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] i
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Zgodnie z wynalazkiem wyżej określone wzorem (l) pochodne spiropiperydyny lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole są stosowane jako składnik aktywny lekarstwa.
Zgodnie też z wynalazkiem wyżej określone wzorem (l) pochodne spiropiperydyny lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole są w szczególności stosowane jako składnik aktywny w środku zapobiegawczym lub terapeutycznym na astmę i/lub zapalenie oskrzeli, jako składnik aktywny w środku zapobiegawczym lub terapeutycznym na nieżyt nosa, jako składnik aktywny w środku zapobiegawczym lub terapeutycznym na choroby alergiczne, jako składnik aktywny w środku zapobiegawczym lub terapeutycznym na nietrzymanie moczu, jako składnik aktywny w środku zapobiegawczym lub terapeutycznym na choroby oddechowe, jako składnik aktywny w środku zapobiegawczym lub terapeutycznym na chorobę zapalną jelit.
Zgodnie z wynalazkiem wyżej określone wzorem (l) pochodne spiropiperydyny lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole są stosowane, do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na astmę i/lub zapalenie oskrzeli, do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na nieżyt nosa, do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na choroby alergiczne, do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na nietrzymanie moczu, do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na choroby oddechowe, do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na chorobę zapalną jelit.
PL 194 216 B1
Ponieważ związki (l) według niniejszego wynalazku mogą tworzyć sole, „farmaceutycznie dopuszczalne ich sole oznaczają takie sole.
Korzystne przykłady soli, które zawierają związek (l) według niniejszego wynalazku oraz kwas obejmują sole kwasów nieorganicznych, takie jak: sole kwasów halogenowodorowych (np. fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, itd.), azotan, nadchloran, siarczan, fosforan i podobne; sole kwasów organicznych, takie jak niż szy alkanosulfonian (np. metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, etanosulfonian, itd.), arylosulfonian (np. benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, itd.), kwasu octowego, kwasu jabłkowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu szczawiowego, kwasu maleinowego i podobne; i sole aminokwasów, takie jak sole glicyny, sole lizyny, sole argininy, sole ornityny, sole kwasu glutaminowego, sole kwasu asparaginowego i podobne, z których sole kwasów halogenowodorowych i sole kwasów organicznych są bardziej korzystne, sole kwasów halogenowodorowych są jeszcze bardziej korzystne, a chlorowodorek jest najbardziej korzystny.
Korzystne przykłady soli, które zawierają związek (l) według niniejszego wynalazku oraz, z drugiej strony, zasadę obejmują sole z metalem, na przykład sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe, sole potasowe i sole litowe, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i sole magnezowe, sole glinowe i sole żelaza; sole z amoniakiem i aminami, na przykład jak sole nieorganiczne, takie jak sole amonowe oraz sole organiczne, takie jak sole z t-oktyloaminą, sole z dibenzyloaminą, sole z morfoliną, sole z glukozoaminą, sole z estrem alkilowym fenyloglicyny, sole z etylenodiaminą, sole z N-metyloglukaminą, sole z guanidiną, sole z dietyloaminą, sole z trietyloaminą, sole z dicykloheksyloaminą, sole z N,N'-dibenzyloetylenodiaminą, sole z chloroprokainą, sole z prokainą, sole z dietanoloaminą, sole z N-benzylofenetyloaminą, sole z piperazyną, sole tetrametyloamoniowe i sole z tris(hydroksymetylo)aminometanem; oraz sole z aminokwasami, takie jak sole glicyny, sole lizyny, sole argininy, sole ornityny, sole kwasu glutaminowego i sole kwasu asparaginowego.
Ponieważ związki (l) według wynalazku mogą być przekształcone w odpowiednie czwartorzędowane aminy poprzez modyfikowanie atomu azotu grupy piperydynowej w cząsteczce z grupą R3, sole takiego związku zawierającego kation oraz anionu (nie ma szczególnych ograniczeń co do anionu, pod warunkiem, że jest to anion, ale przykłady dotyczą jonów halogenkowych, takich jak jon chlorkowy i jon jodkowy) są również objęte niniejszym wynalazkiem.
W dodatku związki (l) według niniejszego wynalazku absorbują wodę, gdy są pozostawione na powietrzu, i zawierają zaabsorbowaną wodę lub stają się hydratem. Sole takie są również objęte niniejszym wynalazkiem.
„Ester lub inna jego pochodna oznacza związek, w którym grupa funkcyjna (np. grupa hydroksylowa, grupa karboksylowa lub grupa aminowa) jest modyfikowana grupą zabezpieczającą lub podobną, i który może być przekształcony w związek (l) według niniejszego wynalazku po podaniu do organizmu żywego. To czy związek jest taką pochodną, może być określone po podaniu go zwierzęciu doświadczalnemu, takiemu jak szczur lub mysz, drogą iniekcji dożylnej i zbadaniu płynu z organizmu zwierzęcia celem wykrycia pierwotnego związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ponieważ związek (l) według niniejszego wynalazku może być przekształcony w odpowiedni ester, to jego „ester oznacza właśnie taki ester. Przykłady estru obejmują „estry grupy hydroksylowej i „estry grupy karboksylowej. Oznacza to ester, którego reszta estrowa stanowi „konwencjonalną grupę zabezpieczającą lub „grupę zabezpieczającą, która może być rozszczepiona in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza.
„Konwencjonalna grupa zabezpieczająca oznacza grupę zabezpieczającą, która może być rozszczepiona drogą chemiczną, taką jak hydrogenoliza, hydroliza, elektroliza i fotoliza.
Korzystne przykłady „konwencjonalnej grupy zabezpieczającej jako „estru grupy hydroksylowej obejmują wyżej ujawnione „niższe alifatyczne grupy acylowe, wyżej ujawnione „aromatyczne grupy acylowe, „grupy tetrahydropiranylowe lub tetrahydrotiopiranylowe, takie jak grupy: tetrahydropiran-2-yl, 3-bromotetrahydropiran-2-yl, 4-metoksytetrahydropiran-4-yl, tetrahydrotiopiran-2-yl i 4-metoksytetrahydrotiopiran-4-yl; „grupy tetrahydrofuranylowe lub tetrahydrotiofuranylowe, takie jak grupy: tetrahydrofuran-2-yl i tetrahydrotiofuran-2-yl; „grupy sililowe, na przykład grupy tri(niższe alkilo)sililowe, takie jak grupy: trimetylosilil, trietylosilil, izopropylodimetylosilil, t-butylodimetylosilil, metylodiizopropylosilil, metylo-di-t-butylosilil i triizopropylosilil, oraz grupy tri(niższe alkilo)sililowe podstawione przez 1 lub 2 grupy arylowe, takie jak grupy: difenylometylosilil, difenylobutylosilil, difenyloizopropylosilil i fenylodiizopropylosilil; „grupy alkoksymetylowe, na przykład niższe grupy alkoksymetylowe, takie jak grupy: metoksymetyl, 1,1-dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, izopropoksymetyl, buPL 194 216 B1 toksymetyl i tertbutoksymetyl, niższe grupy alkoksymetylowe podstawione przez niższe grupy alkoksylowe, takie jak grupy 2-metoksyetoksymetyIowe, i halogenowane niższe grupy alkoksymetylowe, takie jak grupy: 2,2,2-trichloroetoksymetyl i bis(2-chloroetoksy)metyl; „podstawione grupy etylowe, na przykład grupy etylowe podstawione przez niższą grupą alkoksylową, takie jak grupy: 1-etoksyetyl i 1-(izopropoksy)etyl, i halogenowane grupy etylowe, takie jak grupy 2,2,2-trichloroetylowe; „grupy aralkilowe, na przykład niższe grupy alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup arylowych, takie jak grupy: benzyl, α-naftylometyl, β-naftylometyl, difenylometyl, trifenylometyl, α-naftylodifenylometyl i 9-antrylometyl, i niższe grupy alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup arylowych, które mają aryl podstawiony przez niższy alkil, halogeno(niższy alkil), niższy alkoksyl lub grupę nitrową, atom halogenu lub grupę cyjanową, takie jak grupy: 4-metylobenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl, 3,4,5-trimetylobenzyl, 3,5-di(trifluorometylo)benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenylodifenylometyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl i 4-cyjanobenzyl; i wyżej ujawnione „niższe grupy alkoksykarbonylowe.
Korzystne przykłady „konwencjonalnej grupy zabezpieczającej „estru grupy karboksylowej obejmują wyżej ujawnione „niższe grupy alkilowe; niższe grupy alkenylowe, takie jak etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metylo-2-propenyl, 1-metylo-1-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-etylo-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 1-metylo-1-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 1-etylo-3-butenyl,
1- pentenyl, 2-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl, 2-metylo-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-metylo-3-pentenyl,
2- metylo-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 2-metylo-4-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl,
3- heksenyl, 4-heksenyl i 5-heksenyl; niższe grupy alkinylowe, takie jak grupy: etynyl, 2-propynyl, 1-metylo-2-propynyl, 2-butynyl, 1-metylo-2-butynyl, 2-metylo-2-butynyl, 1-etylo-2-butynyl, 3-butynyl, 1-metylo-3-butynyl, 2-metylo-3-butynyl, 1-etylo-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-metylo-2-pentynyl, 3-pentynyl,
1- metylo-3-pentynyl, 2-metylo-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-metylo-4-pentynyl, 2-metylo-4-pentynyl,
2- heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl i 5-heksynyl; wyżej ujawnione „halogeno-niższe grupy alkilowe; „hydroksy-niższe grupy alkilowe, takie jak grupy: 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 3,4-dihydroksybutyl i 4-hydroksybutyl; „niższe alifatyczne acylo-„niższe grupy alkilowe, takie jak grupy acetylometylowe; wyżej ujawnione „grupy aralkilowe; i wyżej ujawnione „grupy sililowe.
„Grupa zabezpieczająca, która może być rozszczepiona in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza oznacza grupę zabezpieczającą, która jest rozszczepiana in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza, i tworzy wolny kwas lub jego sól. To, czy związek jest taką pochodną czy nie, można stwierdzić po podaniu go zwierzęciu doświadczalnemu, takiemu szczur lub mysz, drogą iniekcji dożylnej i zbadaniu płynu z organizmu zwierzęcia celem wykrycia związku pierwotnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystne przykłady „grupy zabezpieczającej, która może być rozszczepiona in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza dla „estru grupy hydroksylowej obejmują „grupy 1-(acyloksy) niższe alkilowe, na przykład „grupy (alifatyczne niższe acyloksy)-niższe alkilowe, takie jak grupy: formyloksymetyl, acetoksymetyl, dimetyloaminoacetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, piwaloiloksymetyl, waleryloksymetyl, izowaleryloksymetyl, heksanoiloksymetyl, 1-formyloksyetyl, 1-acetoksyetyl, 1-propionyloksyetyl, 1-butyryloksyetyl, 1-piwaloiloksyetyl, 1-waleryloksyetyl, 1-izowaleryloksyetyl, 1-heksanoiloksyetyl, 1-formyloksypropyl, 1-acetoksypropyl, 1-propionyloksypropyl, 1-butyryloksypropyl, 1-piwaloiloksypropyl, 1-waleryloksypropyl, 1-izowaleryloksypropyl, 1-heksanoiloksypropyl, 1-acetoksybutyl, 1-propionyloksybutyl, 1-butyryloksy butyl, 1-piwaloiloksybutyl, 1-acetoksypentyl, 1-propionyloksypentyl, 1-butyryloksypentyl, 1-piwaloiloksypentyl i 1-piwaloiloksyheksyl, „grupy 1-cykloalkilokarbonyloksy)-niższe alkilowe, takie jak cyklopentylokarbonyloksymetyl, cykloheksylokarbonyloksymetyl, 1 -cyklopentylokarbonyloksyetyl, 1 -cykloheksylokarbonyloksyetyl, 1-cyklopentylokarbonyloksypropyl, 1-cykloheksylokarbonyloksypropyl, 1-cyklopentylokarbonyloksybutyl i 1-cykloheksylokarbonyloksybutyl i 1-„grupy (aromatyczne acyloksy)-niższe alkilowe, takie jak grupy benzoiloksymetylowe; grupy (niższe alkoksykarbonyloksy)alkilowe, takie jak metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksymetyl, izopropoksykarbonyloksymetyl, butoksykarbonyloksymetyl, izobutoksykarbonyloksymetyl, pentyloksykarbonyloksymetyl, heksyloksykarbonyloksymetyl, cykloheksyloksykarbonyloksymetyl, cykloheksyloksykarbonyloksy(cykloheksylo)metyl, 1-(metoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl, 1-(propoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)etyl, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)etyl, 1-(tert-butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)etyl, 1 -(heksyloksykarbonyloksy)etyl, 1 -(cyklopentyloksykarbonyloksy)etyl, 1 -(cyklopentyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(cyklopentyloksykarbonyloksy)butyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)butyl, 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)6
PL 194 216 B1 propyl, 2-(metoksykarbonyloksy)etyl, 2-(etoksykarbonyloksy)etyl, 2-(propoksykarbonyloksy)etyl, 2-(izopropoksykarbonyloksy)etyl, 2-(butoksykarbonyloksy)etyl, 2-(izobutoksykarbonyloksy)etyl, 2-(pentyloksykarbonyloksy)etyl, 2-(heksyloksykarbonyloksy)etyl, 1-(metoksykarbonyloksy)propyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(propoksykarbonyloksy)propyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)propyl, 1-(butoksykarbonyloksy)propyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)propyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)propyl, 1-(heksyloksykarbonyloksy)propyl, 1 -(metoksykarbonyloksy)butyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)butyl, 1 -(propoksykarbonyloksy)butyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)butyl, 1-(butoksykarbonyloksy)butyl, 1-(izobutoksykarbonyloksy)butyl, 1 -(metoksykarbonyloksy)pentyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(metoksykarbonyloksy)heksyl i 1-(etoksykarbonyloksy)heksyl; i grupy oksodioksolenylometylowe, takie jak grupy: (5-fenylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, [5-(4-metylofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-metoksyfenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-fluorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, [5-(4-chlorofenylo)-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo]metyl, (2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo) metyl, (5-etylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-propylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl, (5-izopropylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl i (5-butylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metyl; „grupy ftalidylowe, takie jak grupy: ftalidyl, dimetyloftalidyl i dimetoksyftalidyl; wyżej ujawnione „niższe alifatyczne grupy acylowe; wyżej ujawnione „aromatyczne grupy acylowe; „sole reszt półestrowych kwasu bursztynowego; „sole reszt estrowych kwasu fosforowego; „tworzące estry reszty aminokwasowe; grupy karbamoilowe: grupy karbamoilowe podstawione przez 1 lub 2 niższe grupy alkilowe; i „grupy 1-(acyloksy)alkiloksykarbonylowe, takie jak piwaloiloksymetoksykarbonyl, z których „grupy karbonyloksyalkilowe są korzystne.
Korzystne przykłady „grupy zabezpieczającej, która może być rozszczepiona in vivo sposobem biologicznym, takim jak hydroliza dla „estru grupy karboksylowej obejmują „grupy alkoksy-niższe alkilowe, na przykład grupy (niższe alko ksy) (niższe alkilowe), takie jak grupy: metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl, 1-(izopropoksy)etyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1,1-dimetylo-1-metoksyetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, izoproksymetyl, n-butoksymetyl i tert-butoksymetyl; grupy (niższe alko ksy) niższe alkilowe podstawione przez niższy alkoksyl, takie jak 2-metoksyetoksymetyl; „grupy aryloksy-niższe alkilowe, takie jak grupy fenoksymetylowe; i grupy (halogenowane niższe alkoksy)(niższe alkilowe), takie jak grupy: 2,2,2-trichloroetoksymetyl i bis(2-chloroetoksy)metyl; „grupy niższe alkoksykarbonylo-niższe alkilowe, takie jak grupy metoksykarbonylometylowe; „grupy cyjano-niższe alkilowe, takie jak grupy: cyjanometyl i 2-cyjanoetyl; „grupy niższe alkilotiometylowe, takie jak grupy: metylotiometyl i etylotiometyl; „grupy arylotiometylowe, takie jak grupy: fenylotiometyl i naftylotiometyl; „grupy niższe alkilosulfonylo-niższe alkilowe, które mogą być podstawione przez halogen, takie jak grupy: 2-metanosulfonyloetyl i 2-trifluorometanosulfonyloetyl; „grupy arylosulfonylo-niższe alkilowe, takie jak grupy: 2-benzenosulfonyloetyl i 2-toluenosulfonyloetyl; wyżej ujawnione „grupy 1-(acyloksy)-niższe alkilowe; wyżej wymienione „grupy ftalidylowe; wyżej wymienione „grupy arylowe; wyżej ujawnione „niższe grupy alkilowe; „grupy karboksyalkilowe, takie jak grupy karboksymetylowe; i „tworzące amidy reszty aminokwasowe, takie jak grupy fenyloalaninowe.
Jeśli związek (l) według niniejszego wynalazku zawiera grupę aminową i/lub karboksylową, to może być przekształcony w inne pochodne niż wyżej ujawnione „farmakologiczne dopuszczalne sole i „ich estry. „Inne pochodne oznaczają takie pochodne. Przykłady takich pochodnych obejmują pochodne amidowe.
Związek (l) według niniejszego wynalazku zawiera asymetryczny atom węgla w swej cząsteczce, wskutek czego występują stereoizomery, których asymetryczny atom węgla posiada konfiguracje R lub S. Stereoizomery i ich mieszaniny, w jakiejkolwiek proporcji, są również objęte niniejszym wynalazkiem.
[Sposób praktycznej realizacji wynalazku]
Pochodna spiropiperydynowa według niniejszego wynalazku może być otrzymana niżej ujawnionym sposobem.
[Sposób A]
PL 194 216 B1
W powyż szym schemacie reakcyjnym,
R1, R2, A, B, D, E, M i n mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej.
Y' może oznaczać grupę, która jest zdolna do odejścia jako reszta nukleofilowa i nie jest szczegółowo ograniczona. Korzystne przykłady takich grup obejmują atomy halogenów, takie jak atomy chloru, bromu i jodu; grupy tirhalometoksylowe, takie jak grupy trichlorometoksylowe; grupy niższe alkanosulfonyloksylowe, takie jak grupy: metanosulfonyloksyl i etanosulfonyloksyl; grupy (halogeno-niższe alkano)sulfonyloksylowe, takie jak grupy: trifluorometanosulfonyloksyl i pentafluoroetanosulfonyloksyl; i grupy arylosulfonyloksylowe, takie jak grupy: benzenosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl i p-nitrobenzenosulfonyloksyl, z których atomy halogenów i niższe grupy alkanosulfonyloksylowe są bardziej korzystne.
Etap A1 stanowi etap otrzymywania związku (l) według niniejszego wynalazku w reakcji związku (II) ze związkiem (III) w rozpuszczalniku, w obecności zasady.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju stosowanego rozpuszczalnika pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na reakcję i może w pewnym stopniu rozpuszczać materiały wyjściowe. Korzystne przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen i dichlorobenzen; estry, takie jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy, keton metylowoizobutylowy, izoforon i cykloheksanon; związki nitrowe, takie jak nitroetan i nitrobenzen; nitryle, takie jak acetonitryl i izobutyronitryl; amidy, takie jak formamid, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, N-metylopirolidynon i heksametylotriamid kwasu fosforowego; oraz sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy, oraz sulfolan, z których bardziej korzystne są amidy, etery i nitryle, a amidy są najbardziej korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju stosowanej zasady pod warunkiem, że jest ona stosowana jako zasada w typowych reakcjach. Korzystne przykłady obejmują: kombinacje jodku metalu (np. jodku potasu) z zasadą nieorganiczną, taką jak węglan metalu alkalicznego (np. węglan sodu, węglan potasu lub węglan litu), kwaśny węglan metalu alkalicznego (np. kwaśny węglan sodu, kwaśny węglan potasu lub kwaśny węglan litu), wodorek metalu alkalicznego (np. wodorek litu, wodorek sodu lub wodorek potasu), wodorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek baru lub wodorotlenek litu) lub fluorek metalu alkalicznego (np. fluorek sodu lub fluorek potasu); lub z zasadą organiczną, taką jak N-metylomorfolina, trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, dicykloheksyloamina, N-metylopiperydyna, pirydyna, 4-pirolidynopirydyna, pikolina, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, 2,6-di(t-butylo)-4-metylopirydyna, chinolina, N,N-dimetyloanilina, N,N-dietyloanilina, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), z których kombinacja jodku metalu i nieorganicznej zasady jest bardziej korzystna, a kombinacja jodku metalu i kwaśnego węglanu metalu alkalicznego jest najbardziej korzystna.
Zakres temperatury reakcji wynosi od 0 do 150°C, korzystnie od 20 do120°C.
Aczkolwiek czas reakcji zależy głównie od temperatury reakcji i rodzaju materiałów wyjściowych, użytych reagentów reakcyjnych i rozpuszczalnika, typowo znajduje się w zakresie od 30 minut do 48 godzin, korzystnie od 1 do 12 godzin.
Związek o wzorze (I), w którym atom węgla (który jest atomem pierścienia grupy G, i który nie sąsiaduje z pierścieniem piperydynowym) posiada grupę hydroksylową, może być otrzymany poprzez redukcję odpowiedniej pochodnej ketonowej, którą otrzymano zgodnie z wyżej ujawnionym sposobem A.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju stosowanego rozpuszczalnika pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na reakcję i może w pewnym stopniu rozpuszczać materiały wyjściowe. Korzystne przykłady obejmują alkohole, takie jak metanol i etanol; halogenowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen i dichlorobenzen; i etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego, z których alkohole są korzystne, a etanol jest najbardziej korzystny.
Nie ma szczególnego ograniczenia do stosowanego reagenta redukującego pod warunkiem, że jest typowo używany jako reagent redukujący. Korzystne przykłady obejmują reagenty wodorkowe,
PL 194 216 B1 takie jak borowodorki metali alkalicznych (np. borowodorek sodu lub borowodorek litu), związki wodorku glinu (np. glinowodorek litu lub trietoksyglinowodorek litu), wodorotellurek sodu i glinoorganiczne wodorkowe reagenty redukujące [np. wodorek diizobutyloglinowy lub diwodorek di(metoksyetoksy)glinowo-sodowy], z których borowodorki metali alkalicznych i glinoorganiczne wodorkowe reagenty redukujące są bardziej korzystne, a borowodorki metali alkalicznych są najbardziej korzystne.
Zakres temperatury reakcji wynosi od -78 do 50°C, korzystnie -20 do 20°C.
Czas reakcji zależy głównie od temperatury reakcji, rodzaju materiałów wyjściowych, użytych reagentów reakcyjnych i rozpuszczalnika.
Typowy zakres to: od 5 minut do 24 godzin, korzystnie od 10 minut do 2 godzin.
Po zakończeniu odpowiednich reakcji, związek wytworzony w odpowiednich reakcjach może być wydzielony z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób.
Na przykład mieszanina reakcyjna jest stosownie zobojętniana, ewentualne ciała nierozpuszczalne są usuwane drogą sączenia, i dodawany jest rozpuszczalnik organiczny nie mieszający się z wodą (np. octan etylu). Po przemyciu wodą lub podobnym, oddzielana jest warstwa organiczna zawierająca żądany związek i suszona bezwodnym siarczanem magnezu lub podobnym. Następnie rozpuszczalnik jest oddestylowywany, dostarczając dany związek.
Otrzymany żądany związek, jeśli konieczne, może być wydzielony i oczyszczony z zastosowaniem konwencjonalnych sposobów, takich jak krystalizacja lub rozpuszczenie i strącenie, lub sposobów, które typowo są stosowane do wydzielania i oczyszczania związków organicznych, na przykład absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu, żel krzemionkowo-magnezowy, Florisil; chromatografii z użyciem syntetycznego adsorbenta, na przykład kolumnowej chromatografii podziałowej z użyciem nośników: Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co.), Amberlite XAD-11 (produkt Rohm & Haas Co.) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Kasei Co., Ltd.), chromatografii jonowymiennej; lub chromatografii cieczowej zwykłej, w fazach odwróconych (wysokosprawna chromatografia cieczowa) z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego; lub łącznie z użyciem odpowiedniego eluenta.
Niekiedy, materiały wyjściowe są komercyjnie dostępne lub mogą być łatwo otrzymane znanymi sposobami. Na przykład związek o wzorze (II) może być otrzymany sposobem ujawnionym w EP-776893 i podobnych, podczas gdy związek o wzorze (III) może być otrzymany z użyciem sposobów dobrze znanych w dziedzinie. Patrz np. opis patentowy USP-5 641 777 i podobne.
Nowe pochodne spiropiperydyny według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie antagonistyczne względem tachykininy, doskonałe działanie antagonistyczne względem receptorów NK1, NK2 i NK3, doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym i niską toksyczność, a zatem są użyteczne jako lekarstwa. Przykłady chorób, w przypadku których lekarstwo jest użyteczne jako środek zapobiegawczy lub terapeutyczny, obejmują: choroby centralnego układu nerwowego, takie jak stan lękowy, depresja, psychoza i schizofrenia; bezdech senny; choroby neurodegeneratywne, takie jak demencja w AIDS, psychoza starcza w chorobie Alzheimera, choroba Alzheimera, zespół Downa, choroba demielinizacyjna, stwardnienie zanikowe boczne, neuropatia, neuropatia obwodowa i neuralgia; choroby oddechowe, takie jak przewlekła czopująca choroba płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zwężenie oskrzeli, astma i kaszel; choroby zapalne, takie jak choroba zapalna jelita (IBD), łuszczyca, zwłóknienie, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie kości i stawów oraz gośćcowe zapalenie stawów; choroby alergiczne, takie jak nieżyt nosa i egzema; choroby nadwrażliwości, takie jak nadwrażliwość na winorośl; choroby oftalmologiczne, takie jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek, nieżyt zapalny, destrukcja bariery pozakomórkowej krew-ciecz wywołana przez różne choroby zapalne oka, podwyższone ciśnienie wewnątrzoczne i zważenie źrenicy; choroby skóry, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry; uzależnienia, takie jak alkoholizm; choroby somatyczne wywoływane przez stres; współczulna dystrofia odruchowa, taka jak zespół ręki i barku; zaburzenia grasicy; niepożądane reakcje immuniczne, takie jak odrzucenie przeszczepów, choroby związane z immunopotencjacją, takie jak liszaj rumieniowaty układowy lub z immunosupresją; choroby trawienne, takie jak choroby wywoływane przez nieprawidłowości nerwów sterujących organami; zapalenie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna; wymioty, takie jak wymioty wywołane przez szkodliwe działania promieniowania rentgenowskiego i chemioterapię, trucizny, toksyny, ciążę, zaburzenia przedsionkowe, chorobę pooperacyjną, okluzję żołądkowo-jelitową, spowolniony ruch robaczkowy, ból trzewny, bóle migrenowe, zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, zmniejszone ciśnienie wewnątrzczaszkowe lub niekorzystne reakcje wywołane podaniem rozmaitych lekarstw; choroby funkcjonalne pęcherza moczowego, takie jak zapalenie pęcherza i nietrzymanie moczu;
PL 194 216 B1 eozynofilia wywołana przez choroby kolagenowe, zapalenie lub infekcja wątrobowa Fascioli; choroby wywoływane przez nieprawidłowy przepływ krwi wskutek rozszerzenia naczyń lub zwężenia naczyń, takie jak dusznica bolesna; migrenowy ból głowy i choroba Reynaudsa; oraz ból nocyceptywnego odbioru, taki jak bóle migrenowe, ból głowy i ból zęba.
Związek (I) według niniejszego wynalazku może być podawany doustnie, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, granulek, proszków lub syropów, lub podawany pozajelitowo, na przykład w postaci preparatów infekcyjnych lub czopków. Preparaty te mogą być otrzymane z użyciem dodatków, takich jak zaróbki [np. pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol lub sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia, dekstryna lub karboksymetyloskrobia; pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa lub wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; guma arabska, dekstran; zaróbki organiczne, takie jak pullulan; pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodny kwas krzemowy, syntetyczny krzemian glinu lub metakrzemian magnezowo-glinowy; fosforany, takie jak fosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; zaróbki nieorganiczne, takie jaki siarczany (np. siarczan wapnia)]; środki poślizgowe [np. stearyniany metali, takie jak kwas stearynowy, stearynian wapnia i stearynian magnezu; talk; koloidalna krzemionka; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL leucyna; sole sodowe kwasów alifatycznych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodny kwas krzemowy lub hydrat krzemowy; i wyżej podane pochodne skrobi]; lepiszcza [np. poliwinylopirolidon, Makrogol i te same związki jak podane powyżej dla zaróbek]; środki dezintegrujące [np. takie same związki jak podane powyżej dla zaróbek i chemicznie modyfikowane pochodne skrobi-celulozy, takie jak wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia sodowa i usieciowany poliwinylopirolidon]; stabilizatory [np. paraoksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenole, takie jak fenol i krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy]; środki korygujące [np. typowo stosowane słodziki, środki korygujące kwasowość i zapachowe]; oraz rozcieńczalniki stosownie do sposobu znanego per se.
Dawka jest zróżnicowana w zależności od powagi stanu chorobowego, wieku pacjenta, drogi podania i podobnych. Na przykład w przypadku podania doustnego związek według niniejszego wynalazku korzystnie jest podawany raz do kilku razy dziennie w dawce od 0,01 mg/kg wagi ciała (0,1 mg/kg wagi ciała jako dolny limit) do 100 mg/kg wagi ciała (50 mg/kg wagi ciała jako górny limit) stosownie do powagi stanu chorobowego. W przypadku podania dożylnego związek według niniejszego wynalazku korzystnie jest podawany raz do kilku razy dziennie w dawce od 0,01 mg/kg wagi ciała (0,05 mg/kg wagi ciała jako dolny limit) do 100 mg/kg wagi ciała (50 mg/kg wagi ciała jako górny limit) stosownie do powagi stanu chorobowego.
[Korzystny sposób praktycznej realizacji wynalazku]
Niniejszy wynalazek jest niniejszym ujawniony z dalszymi szczegółami w odnośnych przykładach, przykładach preparatów i przykładach testów. Jednakże nie należy ich traktować jako ograniczające zakres niniejszego wynalazku.
[P r z y k ł a d y]
[P r z y k ł a d 1]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna] (Ujawniony poniżej związek nr 138)
W 4 ml bezwodnego dimetyloformamidu zawieszono 200 mg (0,37 mmol) metanosulfonianu 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanolu, 96 mg (0,40 mmol) chlorowodorku spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] otrzymanego w wzorcowym przykładzie 3, 92 mg (1,10 mmol) kwaśnego węglanu sodowego i 91 mg (0,55 mol) jodku potasu, następnie ogrzewano w 80°C przez 8 godzin w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (mieszanina rozwijająca: chlorek metylenu : metanol = 10:1), otrzymując 175 mg (73%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
[a]D 25 +11,8° (c=0,56, chloroform).
PL 194 216 B1
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,16-7,67 (7H,m), 6,52 (2H,s), 4,40 (1H,s), 3,85 (9H,s), 3,37-4,04 (6H,m), 3,27 (1H,dd,J=16,7,5,3Hz), 2,82 (1H,d,J=16,7Hz), 2,62-2,88 (2H,m), 1,49-2,40 (10H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3432, 2934, 1634,1584.
Analiza metodą spektrometrii mas (FAB) m/z: 655 ((M+H)+).
Analiza elementarna (% według C35H40N2O6Cl2-0,5H2O.
Obliczono: C; 63,25, H; 6,22, N; 4,21, Cl; 10,67.
Znaleziono: C; 63,24, H; 6,37, N; 4,14, Cl; 10,41.
[P r z y k ł a d 2]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
(Ujawniony poniżej związek nr 106).
[P r z y k ł a d 2a]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-indanono)-1,4'-piperydyna].
W 4 ml bezwodnego dimetyloformamidu zawieszono 200 mg (0,37 mmol) metanosulfonianu 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanolu, 95 mg (0,40 mmol) chlorowodorku spiro[(3-indano)-1,4'-piperydyny otrzymanego we wzorcowym przykładzie 5, 92 mg (1,10 mmol) kwaśnego węglanu sodowego i 91 mg (0,55 mol) jodku potasu, następnie ogrzewano w 80°C przez 8 godzin w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (mieszanina rozwijająca: chlorek metylenu : metanol = 10:1), otrzymując 167 mg (70%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
[a]D 25 +4,3° (c 0,53, chloroform).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,29-7,78 (7H,m), 6,49 (2H,s), 3,85 (9H,s), 3,30-3,92 (6H,m), 2,74-2,96 (2H,m), 2,52 (2H,s),
1,93-2,30 (8H,m), 1,47-1,50 (2H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3416, 2933, 1714, 1637, 1603.
Analiza metodą spektrometrii mas (FAB) m/z: 653 ((M+H)+).
Analiza elementarna (% według C35H38N2O6Cl2-0,5H2O).
Obliczono: C; 63,44, H; 5,93, N; 4,22, Cl; 10,70.
Znaleziono: C; 63,63, H; 6,20, N; 4,11, Cl; 10,26.
[P r z y k ł a d 2b]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
W 1 ml etanolu rozpuszczono 24 mg (0,62 mmol) borowodorku sodowego. Do otrzymanego roztworu dodano chłodząc lodem roztwór etanolowy (1 ml) 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-indanono)-1,4'-piperydyny (100 mg (0,16 mmol)), otrzymanej w przykładzie 2a, następnie mieszano przez 2 godziny w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (mieszanina rozwijająca: chlorek metylenu : metanol = 10:1), otrzymując 80 mg (78%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
[a]D 25 +8,3° (c 0,52, chloroform).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,19-7,69 (7H,m), 6,50 (2H,s), 5,23 (1H,t,J=5,9Hz), 3,85 (9H,s), 3,41-4,02 (6H,m), 2,78-2,89 (2H,m), 1,37-2,45 (12H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 KBr): 3424, 2928, 1634,1584.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 654 (M+).
Analiza elementarna (% według C35H40N2O6Cl2-0,5H2O).
Obliczono: C; 63,25, H; 6,22, N; 4,21, Cl; 10,67.
Znaleziono: C; 63,62, H; 6,35, N; 4,05, Cl; 10,22.
PL 194 216 B1
[P r z y k ł a d 3]
1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorofenylo-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
(Ujawniony poniżej związek nr 138).
W 6,0 ml dimetyloacetamidu zawieszono 300 mg (0,547 mmol) metanosulfonianu 2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etanolu, 144 mg (0,602 mmol) chlorowodorku spiro[(2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny otrzymanego we wzorcowym przykładzie 7, 138 mg (1,64 mmol) kwaśnego węglanu sodowego i 136 mg (0,821 mol) jodku potasu, następnie ogrzewano w 80°C przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCI i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej (żel krzemionkowy; 15 g eluent: heksan : octan etylu = 1:1 > 1:3, chlorek metylenu : metanol = 50:1 > 20:1), otrzymując 297 mg (wydajność: 83%) 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 121°C.
[a]D24 +23,6° (c=0,96, chloroform).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,67-7,16 (7H,m), 6,52 (2H,br,s), 4,40 (1H,br,s), 3,85 (9H,s), 4,04-3,37 (6H,m), 3,27 (1H,dd,J=16,7Hz,5,3Hz), 2,82 (1H,d,J=16,7Hz), 2,88-2,62 (2H,m), 2,40-1,49 (10H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3427, 2933, 1634, 1584, 1465, 1428, 1415, 1330, 1237, 1128.
Analiza metodą spektrometrii mas (FAB) m/z: 655 ([M+H]+).
Analiza elementarna (% według C35H40Cl2N2O6-H2O).
Obliczono: C; 62,41, H; 6,29, N; 4,16, Cl; 10,53.
Znaleziono: C; 62,33, H; 6,27, N; 3,90, Cl; 10,49.
[P r z y k ł a d 4]
Chlorowodorek 1-{2-[(2R)-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny].
(Poniżej ujawniony związek nr 138 chlorowodorek).
W 3 ml etanolu rozpuszczono 297 mg (0,453 mmol) 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny, otrzymanej w przykładzie 3. Do otrzymanego roztworu dodano, chłodząc lodem, 0,57 ml 4N roztworu chlorowodór-1,4-dioksan, następnie mieszano przez 30 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przemyto eterem otrzymując 304 mg (wydajność 97%) chlorowodorku 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 169°C.
[a]D24 +30,5° (c=1,0, metanol).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,78 (1H,m), 7,88-7,32 (3H,m), 7,27-7,06 (4H,m), 6,76-6,61 (2H,m), 4,93-4,92 (1H,m), 4,39-4,38 (1H,m), 3,81 (6H,s), 3,70 (3H,s), 4,22-2,58 (15H,m), 2,41-1,18 (4H,m), 1,69-1,48 (1H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3360, 2937, 2561, 1635,1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1127.
Analiza metodą spektrometrii mas (FAB) m/z: 655 ([M+H]+ postać wolna).
Analiza elementarna (% według C35H40Cl2N2O6-1/2H2O).
Obliczono: C; 59,96, H; 5,89, N; 4,00, Cl; 15,17.
Znaleziono: C; 59,94, H; 5,81, N; 3,94, Cl; 15,22.
Związki, które ujawniono poniżej, zostały zsyntetyzowane w podobny sposób do ujawnionego w powyższych przykładach.
PL 194 216 B1
Niekiedy, w poniższej tabeli, „Ac oznacza grupę acetylową, „Me oznacza grupę metylową, „Ph oznacza grupę fenylową, „iPr oznacza grupę izopropylową i każdy z podstawników (w tabeli oznaczony jako „sub) oznacza następującą grupę.
PL 194 216 B1
T a b e l a 1
| Związek Nr | R1 | R2 | A | B | n | D | E | Z |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 1 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 2 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 3 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 4 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 5 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 6 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 7 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 8 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 9 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 10 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 11 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 12 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 13 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 14 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 15 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 16 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 17 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 18 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 19 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 20 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 21 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 22 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 23 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 24 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 25 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 26 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 27 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 28 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 29 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 30 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 31 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 32 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 33 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 34 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 35 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 36 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 37 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 38 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 39 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 40 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 41 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 42 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 43 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 44 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 45 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 46 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 47 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 48 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 49 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 50 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 51 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 52 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 53 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 54 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 55 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 56 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 57 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 58 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 59 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 60 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 61 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 62 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 63 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 64 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 65 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 66 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 67 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 68 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 69 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 70 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 71 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 72 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 73 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 74 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 75 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 76 | sub.12 | 3,4-diClPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 77 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 78 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 79 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 80 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 81 | sub.17 | 3,4-diCtPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 82 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 83 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 84 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 85 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 86 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 87 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 88 | sub.24 | 3,4-diClPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 89 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 90 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 91 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 92 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 93 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 94 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 95 | sub.31 | 3,4-diClPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 96 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 97 | sub.1 | 3,4-diClPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 98 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 99 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 100 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 101 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 102 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 103 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 104 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 105 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 106 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | 0 | CH2CH2 | sub.33 |
| 107 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 108 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 109 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 110 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 111 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 112 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 113 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 114 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 115 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 116 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 117 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 118 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 119 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 120 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 121 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 122 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 123 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 124 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 125 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 126 | sub.30 | 3,4-diCJPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 127 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 128 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 129 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 130 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 131 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 132 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 133 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 134 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 135 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 136 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 137 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 138 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 139 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 140 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 141 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 142 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 143 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 144 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 145 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 146 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 147 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 148 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 149 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 150 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 151 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 152 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 153 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 154 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 155 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 156 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 157 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 158 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 159 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 160 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 161 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 162 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 163 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 164 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 165 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 166 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 167 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 168 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 169 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 170 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 171 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 172 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 173 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 174 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 175 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 176 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 177 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 178 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 179 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 180 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 181 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 182 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 183 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 184 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 185 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 186 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 187 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 188 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 189 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 190 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 191 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 192 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 193 | sub.1 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 194 | sub.2 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 195 | sub.3 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 196 | sub.4 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 197 | sub.5 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 198 | sub.6 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 199 | sub.7 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 200 | sub.8 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 201 | sub.9 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 202 | sub.10 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 203 | sub.11 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 204 | sub.12 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 205 | sub.13 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 206 | sub.14 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 207 | sub.15 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 208 | sub.16 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 209 | sub.17 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 210 | sub.18 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 211 | sub.19 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 212 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 213 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 214 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 215 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 216 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 217 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 218 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 219 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 220 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 221 | sub.29 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 222 | sub.30 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 223 | sub.31 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 224 | sub.32 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 225 | sub.1 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 226 | sub.2 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 227 | sub.3 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 228 | sub.4 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 229 | sub.5 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 230 | sub.6 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 231 | sub.7 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 232 | sub.8 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 233 | sub.9 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 234 | sub.10 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 235 | sub.11 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 236 | sub.12 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 237 | sub.13 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 238 | sub.14 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 239 | sub.15 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 240 | sub.16 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 241 | sub.17 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 242 | sub.18 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 243 | sub.19 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 244 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 245 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 246 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 247 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 248 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 249 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 250 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 251 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 252 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 253 | sub.29 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 254 | sub.30 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 255 | sub.31 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 256 | sub.32 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 257 | sub.1 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 258 | sub.2 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 259 | sub.3 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 260 | sub.4 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 261 | sub.5 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 262 | sub.6 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 263 | sub.7 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 264 | sub.8 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 265 | sub.9 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 266 | sub.10 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 267 | sub.11 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 268 | sub.12 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 269 | sub.13 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 270 | sub.14 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 271 | sub.15 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 272 | sub.16 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 273 | sub.17 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 274 | sub.18 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 275 | sub.19 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 276 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 277 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 278 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 279 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 280 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 281 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 282 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 283 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 284 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 285 | sub.29 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 286 | sub.30 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 287 | sub.31 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 288 | sub.32 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 289 | sub.1 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 290 | sub.2 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 291 | sub.3 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 292 | sub.4 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 293 | sub.5 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 294 | sub.6 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 295 | sub.7 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 296 | sub.8 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 297 | sub.9 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 298 | sub.10 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 299 | sub.11 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 300 | sub.12 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 301 | sub.13 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 302 | sub.14 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 303 | sub.15 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 304 | sub.16 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 305 | sub.17 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 306 | sub.18 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 307 | sub.19 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 308 | sub.20 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 309 | sub.21 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 310 | sub.22 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 311 | sub.23 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 312 | sub.24 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 313 | sub.25 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 314 | sub.26 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 315 | sub.27 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 316 | sub.28 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 317 | sub.29 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 318 | sub.30 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 319 | sub.31 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 320 | sub.32 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 321 | sub.1 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 322 | sub.2 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 323 | sub.3 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 324 | sub.4 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 325 | sub.5 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 326 | sub.6 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | 0 | CH2CH2 | sub.34 |
| 327 | sub.7 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 328 | sub.8 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 329 | sub.9 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 330 | sub.10 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 331 | sub.11 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 332 | sub.12 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 333 | sub.13 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 334 | sub.14 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 335 | sub.15 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 336 | sub.16 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 337 | sub.17 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 338 | sub.18 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 339 | sub.19 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 340 | sub.20 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 341 | sub.21 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 342 | sub.22 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 343 | sub.23 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 344 | sub.24 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 345 | sub.25 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 346 | sub.26 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 347 | sub.27 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 348 | sub.28 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 349 | sub.29 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 350 | sub.30 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 351 | sub.31 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 352 | sub.32 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 353 | sub.1 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 354 | sub.2 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 355 | sub.3 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 356 | sub.4 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 357 | sub.5 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 358 | sub.6 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 359 | sub.7 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 360 | sub.8 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 361 | sub.9 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 362 | sub.10 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 363 | sub.11 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 364 | sub.12 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 365 | sub.13 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 366 | sub.14 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 367 | sub.15 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 368 | sub.16 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 369 | sub.17 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 370 | sub.18 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 371 | sub.19 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 372 | sub.20 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 373 | sub.21 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 374 | sub.22 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 375 | sub.23 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 376 | sub.24 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 377 | sub.25 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 378 | sub.26 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 379 | sub.27 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 380 | sub.28 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 381 | sub.29 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 382 | sub.30 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 383 | sub.31 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 384 | sub.32 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
T a b e l a 2
| Związek Nr | R1 | R2 | A | B | n | D | E | z |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 385 | sub.1 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 386 | sub.2 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 387 | sub.3 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 388 | sub.4 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 389 | sub.5 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 390 | sub.6 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 391 | sub.7 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 392 | sub.8 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 393 | sub.9 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 394 | sub.10 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 395 | sub.11 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 396 | sub.12 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 397 | sub.13 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 398 | sub.14 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 399 | sub.15 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 400 | sub.16 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 401 | sub.17 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 402 | sub.18 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 403 | sub.19 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 404 | sub.20 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 405 | sub.21 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 406 | sub.22 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 407 | sub.23 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 408 | sub.24 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 409 | sub.25 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 410 | sub.26 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 411 | sub.27 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 412 | sub.28 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 413 | sub.29 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 414 | sub.30 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 415 | sub.31 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 416 | sub.32 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 417 | sub.1 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 418 | sub.2 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 419 | sub.3 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 420 | sub.4 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 421 | sub.5 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 422 | sub.6 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 423 | sub.7 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 424 | sub.8 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 425 | sub.9 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 426 | sub.10 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 427 | sub.11 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 428 | sub.12 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 429 | sub.13 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 430 | sub.14 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 431 | sub.15 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 432 | sub.16 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 433 | sub.17 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 434 | sub.18 | 4-FPh | GO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 435 | sub.19 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 436 | sub.20 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 437 | sub.21 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 438 | sub.22 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 439 | sub.23 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 440 | sub.24 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 441 | sub.25 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 442 | sub.26 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 443 | sub.27 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 444 | sub.28 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 445 | sub.29 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 446 | sub.30 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 447 | sub.31 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 448 | sub.32 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 449 | sub.1 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 450 | sub.2 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 451 | sub.3 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 452 | sub.4 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 453 | sub.5 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 454 | sub.6 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 455 | sub.7 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 456 | sub.8 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 457 | sub.9 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 458 | sub.10 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 459 | sub.11 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 460 | sub.12 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 461 | sub.13 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 462 | sub.14 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 463 | sub.15 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 464 | sub.16 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 465 | sub.17 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 466 | sub.18 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 467 | sub.19 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 468 | sub.20 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 469 | sub.21 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 470 | sub.22 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 471 | sub.23 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 472 | sub.24 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 473 | sub.25 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 474 | sub.26 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 475 | sub.27 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 476 | sub.28 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 477 | sub.29 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 478 | sub.30 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 479 | sub.31 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 480 | sub.32 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 481 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 482 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 483 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 484 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 485 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 486 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 487 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 488 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 489 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 490 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 491 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 492 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 493 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 494 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 495 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 496 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 497 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 498 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 499 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 500 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 501 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 502 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 503 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 504 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 505 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 506 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 507 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 508 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 509 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 510 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 511 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 512 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 513 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 514 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 515 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 516 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 517 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 518 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 519 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 520 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 521 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 522 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 523 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 524 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 525 | s.ub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 526 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 527 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 528 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 529 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 530 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 531 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 532 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 533 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 534 | sub.22 | 3,4-diClPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 535 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 536 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 537 | sub.25 | 3,4-diCiPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 538 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 539 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 540 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 541 | sub.29 | 3,4-diCiPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 542 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 543 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 544 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 545 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 546 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 547 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 548 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 549 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 550 | sub.6 | 3,4-diCiPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 551 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 552 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 553 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 554 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 555 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 556 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 557 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 558 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 559 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 560 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 561 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 562 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 563 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 564 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 565 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 566 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 567 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 568 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 569 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 570 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 571 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 572 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 573 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 574 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 575 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 576 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 577 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 578 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 579 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 580 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 581 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 582 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 583 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 584 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 585 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 586 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 587 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 588 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 589 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 590 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 591 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 592 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 593 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 594 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 595 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 596 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 597 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 598 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 599 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 600 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 601 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 602 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 603 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 604 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 605 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 606 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 607 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 608 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 609 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 610 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 611 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 612 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 613 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 614 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 615 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 616 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 617 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 618 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 619 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 620 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 621 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 622 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 623 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 624 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 625 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 626 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 627 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 628 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 629 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 630 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 631 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 632 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 633 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 634 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.34 |
| 635 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 636 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 637 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 638 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 639 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 640 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 641 | sub.1 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 642 | sub.2 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 643 | sub.3 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 644 | sub.4 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 645 | sub.5 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 646 | sub.6 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 647 | sub.7 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 648 | sub.8 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 649 | sub.9 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 650 | sub.10 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 651 | sub.11 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 652 | sub.12 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 653 | sub.13 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 654 | sub.14 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 655 | sub.15 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 656 | sub.16 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 657 | sub.17 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 658 | sub.18 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 659 | sub.19 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 660 | sub.20 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 661 | sub.21 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 662 | sub.22 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 663 | sub.23 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 664 | sub.24 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 665 | sub.25 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 666 | sub.26 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 667 | sub.27 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 668 | sub.28 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 669 | sub.29 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 670 | sub.30 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 671 | sub.31 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 672 | sub.32 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 673 | sub.1 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 674 | sub.2 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 675 | sub.3 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 676 | sub.4 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 677 | sub.5 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 678 | sub.6 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 679 | sub.7 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 680 | sub.8 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 681 | sub.9 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 682 | sub.10 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 683 | sub.11 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 684 | sub.12 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 685 | sub.13 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 686 | sub.14 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 687 | sub.15 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 688 | sub.16 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 689 | sub.17 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 690 | sub.18 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 691 | sub.19 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 692 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 693 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 694 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 695 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 696 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 697 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 698 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 699 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 700 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 701 | sub.29 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 702 | sub.30 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 703 | sub.31 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | 0 | (CH2)3 | sub.33 |
| 704 | sub.32 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 705 | sub.1 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 706 | sub.2 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 707 | sub.3 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 708 | sub.4 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 709 | sub.5 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 710 | sub.6 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 711 | sub.7 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 712 | sub.8 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 713 | sub.9 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 714 | sub.10 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 715 | sub.11 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 716 | sub.12 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 717 | sub.13 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 718 | sub.14 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 719 | sub.15 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 720 | sub.16 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 721 | sub.17 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 722 | sub.18 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 723 | sub.19 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 724 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 725 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 726 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 727 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 728 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 729 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 730 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 731 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 732 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 733 | sub.29 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 734 | sub.30 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 735 | sub.31 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 736 | sub.32 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 737 | sub.1 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 738 | sub.2 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 739 | sub.3 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 740 | sub.4 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 741 | sub.5 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 742 | sub.6 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 743 | sub.7 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 744 | sub.8 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 745 | sub.9 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 746 | sub.10 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 747 | sub.11 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 748 | sub.12 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 749 | sub.13 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 750 | sub.14 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 751 | sub.15 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 752 | sub.16 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 753 | sub.17 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 754 | sub.18 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 755 | sub.19 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 756 | sub.20 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 757 | sub.21 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 758 | sub.22 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 759 | sub.23 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 760 | sub.24 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 761 | sub.25 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 762 | sub.26 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 763 | sub.27 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 764 | sub.28 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 765 | sub.29 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 766 | sub.30 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 767 | sub.31 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 768 | sub.32 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
T a b e l a 3
| Związek Nr | R1 | R2 | A | B | n | D | E | Z |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 769 | sub.1 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 770 | sub.2 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 771 | sub.3 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 772 | sub.4 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 773 | sub.5 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 774 | sub.6 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 775 | sub.7 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 776 | sub.8 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 777 | sub.9 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 778 | sub.10 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 779 | sub.11 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 780 | sub.12 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 781 | sub.13 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 782 | sub.14 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 783 | sub.15 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 784 | sub.16 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 785 | sub.17 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 786 | sub.18 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 787 | sub.19 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 788 | sub.20 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 789 | sub.21 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 790 | sub.22 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 791 | sub.23 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 792 | sub.24 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 793 | sub.25 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 794 | sub.26 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 795 | sub.27 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 796 | sub.28 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 797 | sub.29 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 798 | sub.30 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 799 | sub.31 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 800 | sub.32 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 801 | sub.1 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 802 | sub.2 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 803 | sub.3 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 804 | sub.4 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 805 | sub.5 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 806 | sub.6 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 807 | sub.7 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 808 | sub.8 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 809 | sub.9 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 810 | sub.10 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 811 | sub.11 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 812 | sub.12 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 813 | sub.13 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 814 | sub.14 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 815 | sub.15 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 816 | siJb.16 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 817 | sub.17 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 818 | sub.18 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 819 | sub.19 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 820 | sub.20 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 821 | sub.21 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 822 | sub.22 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 823 | sub.23 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 824 | sub.24 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 825 | sub.25 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 826 | sub.26 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 827 | sub.27 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 828 | sub.28 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 829 | sub.29 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 830 | sub.30 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 831 | sub.31 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 832 | sub.32 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 833 | sub.1 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 834 | sub.2 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 835 | sub.3 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 836 | sub.4 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 837 | sub.5 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 838 | sub.6 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 839 | sub.7 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 840 | sub.8 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 841 | sub.9 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 842 | sub.10 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 843 | sub.11 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 844 | sub.12 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 845 | sub.13 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 846 | sub.14 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 847 | sub.15 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 848 | sub.16 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 849 | sub.17 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 850 | sub.18 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 851 | sub.19 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 852 | sub.20 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 853 | sub.21 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 854 | sub.22 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 855 | sub.23 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 856 | sub.24 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 857 | sub.25 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 858 | sub.26 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 859 | sub.27 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 860 | sub.28 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 861 | sub.29 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 862 | sub.30 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 863 | sub.31 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 864 | sub.32 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 865 | sub.1 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 866 | sub.2 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 867 | sub.3 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 868 | sub.4 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 869 | sub.5 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 870 | sub.6 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 871 | sub.7 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 872 | sub.8 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 873 | sub.9 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 874 | sub.10 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 875 | sub.11 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 876 | sub.12 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 877 | sub.13 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 878 | sub.14 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 879 | sub.15 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 880 | sub.16 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 881 | sub.17 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 882 | sub.18 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 883 | sub.19 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 884 | sub.20 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 885 | sub.21 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 886 | sub.22 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 887 | sub.23 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 888 | sub.24 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 889 | sub.25 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 890 | sub.26 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 891 | sub.27 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 892 | sub.28 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 893 | sub.29 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 894 | sub.30 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 895 | sub.31 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 896 | sub.32 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 897 | sub.1 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 898 | sub.2 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 899 | sub.3 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 900 | sub.4 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 901 | sub.5 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 902 | sub.6 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 903 | sub.7 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 904 | sub.8 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 905 | sub.9 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 906 | sub.10 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 907 | sub.11 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 908 | sub.12 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 909 | sub.13 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 910 | sub.14 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 911 | sub.15 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 912 | sub.16 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 913 | sub.17 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 914 | sub.18 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 915 | sub.19 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 916 | sub.20 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 917 | sub.21 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 918 | sub.22 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 919 | sub.23 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 920 | sub.24 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 921 | sub.25 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 922 | sub.26 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 923 | sub.27 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 924 | sub.28 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 925 | sub.29 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 926 | sub.30 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 927 | sub.31 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 928 | sub.32 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 929 | sub.1 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 930 | sub.2 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 931 | sub.3 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 932 | sub.4 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 933 | sub.5 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 934 | sub.6 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 935 | sub.7 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 936 | sub.8 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 937 | sub.9 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 938 | sub.10 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 939 | sub.11 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 940 | sub.12 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 941 | sub.13 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 942 | sub.14 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 943 | sub.15 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 944 | sub.16 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 945 | sub.17 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 946 | sub.18 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 947 | sub.19 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 948 | sub.20 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 949 | sub.21 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 950 | sub.22 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 951 | sub.23 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 952 | sub.24 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 953 | sub.25 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 954 | sub.26 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 955 | sub.27 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 956 | sub.28 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 957 | sub.29 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 958 | sub.30 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 959 | sub.31 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 960 | sub.32 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 961 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 962 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 963 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 964 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 965 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 966 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 967 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 968 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 969 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 970 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 971 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 972 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 973 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 974 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 975 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 976 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 977 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 978 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 979 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 980 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 981 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 982 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 983 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 984 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 985 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 986 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 987 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 988 | sub.36 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 989 | sub.37 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 990 | sub.38 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 991 | sub.36 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 992 | sub.37 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 993 | sub.38 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 994 | sub.36 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 995 | sub.37 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 996 | sub.38 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 997 | sub.36 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 998 | sub.37 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 999 | sub.38 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.33 |
| 1000 | sub.36 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 1001 | sub.37 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 1002 | sub.38 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.34 |
| 1003 | sub.36 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 1004 | sub.37 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 1005 | sub.38 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | CH2CH2 | sub.35 |
| 1006 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1007 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1008 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1009 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1010 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1011 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1012 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1013 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1014 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 1 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1015 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1016 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1017 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1018 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1019 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1020 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1021 | sub.36 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1022 | sub.37 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1023 | sub.38 | 3,4-diCIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1024 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1025 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1026 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1027 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1028 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1029 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
PL 194 216 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 1030 | sub.36 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1031 | sub.37 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1032 | sub.38 | 3,4-diFPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1033 | sub.36 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1034 | sub.37 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1035 | sub.38 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1036 | sub.36 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1037 | sub.37 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1038 | sub.38 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1039 | sub.36 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1040 | sub.37 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1041 | sub.38 | 4-CIPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1042 | sub.36 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1043 | sub.37 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1044 | sub.38 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.33 |
| 1045 | sub.36 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1046 | sub.37 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1047 | sub.38 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.34 |
| 1048 | sub.36 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1049 | sub.37 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
| 1050 | sub.38 | 4-FPh | CO | wiązanie | 2 | O | (CH2)3 | sub.35 |
W powyższej tabeli związki nr 1 do 192 i związki nr 321 do 384 są korzystne, z których związki nr 97 do 192 są bardziej korzystne oraz związki nr 101 do 106,133 do 138 i 165 do 170 są bardziej korzystne.
Najbardziej korzystnymi związkami są:
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[1H-indeno-1,4'-piperydyna],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,5-dimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,5-dimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indan-1,4'-piperydyna], i
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,5-dimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(1H-indeno-1,4'-piperydyna], szczególnie korzystnymi związkami są:
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna] i
PL 194 216 B1
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
[Przykłady wzorcowe]
Niniejszy wynalazek zostanie dalej ujawniony w odniesieniu do przykładów wzorcowych.
[Przykład wzorcowy 1]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro(1H-indeno-1,4'-piperydyna).
W 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu rozpuszczono 11,6 g (0,10 mola) indenu, następnie stopniowo dodawano kroplami 200 ml (0,20 mola) bistrimetylosililoamidku litu (1,0M roztwór w tetrahydrofuranie) w ciągu 1 godziny chłodząc lodem. Po 30 minutach mieszania mieszaniny reakcyjnej, dodawano kroplami do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 20 minut 24,2 g (0,10 mola) N-t-butylokarbonylo-bis(2-chloroetylo)aminy w 50 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę dalej mieszano przez 2 godziny, chłodząc w lodzie. Mieszaninę reakcyjną przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan : octan etylu = 97:3), otrzymując 21,3 g (89%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,21-7,41 (4H,m), 6,85 (1H,d,J=5,7Hz), 6,79 (1H,d,J=5,7Hz), 4,11-4,28 (2H,m), 3,07-3,23 (2H,m), 2,01 (2H,dt,J=12,8,4,5Hz), 1,51 (9H,s), 1,47-1,50 (2H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 2965, 1680, 1425,1365,1245,1165.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 285 (M+).
[Przykład wzorcowy 2]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna] oraz N-t-butoksykarbonylo-spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
W 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu rozpuszczono 10,0 g (35,0 mmol) N-t-butoksykarbonylospiro(1H-indeno-1,4'-piperydyny), otrzymanej jak opisano we wzorcowym przykładzie 1, następnie wkroplono 52,5 ml (52,5 mmol) kompleksu boran tetrahydrofuran (1,0M roztwór w tetrahydrofuranie) w ciągu 1,5 godziny chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut chłodząc lodem i następnie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano do mieszaniny reakcyjnej 5 ml etanolu, chłodząc lodem. Po 5 minutowym dalszym mieszaniu, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono w ciągu 20 minut 13 ml 6N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie wkroplono 10,0 ml 30% wodnego nadtlenku wodoru w ciągu 25 minut, następnie mieszano przez 20 minut, chłodząc lodem, i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCI i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej (eluent: n-heksan : octan etylu = 70:30 - 60:40) otrzymując 5,83 g (55%) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] jako substancję niepolarną i 4,20 g (40%) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] jako substancję polarną, każdą w postaci białych kryształów.
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,20-7,29 (4H,m), 4,48-4,52 (1H,m), 3,96 (2H,brs), 3,32 (1H,dd,J=16,7,5,3Hz), 3,24 (2H,m), 2,86 (1H,dd,J=16,7,1,0Hz), 2,02-2,06 (1H,m), 1,84 (1H,m), 1,52-1,65 (3H,m), 1,49 (9H,s).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3620, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 303 (M+).
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,42 (1H,d,J=7,0Hz), 7,26-7,36 (2H,m), 7,23 (1H,d,J=7,0Hz), 5,29 (1H,d,J=6,2Hz), 4,12 (2H,m), 2,95 (2H,m), 2,53 (1H,q,J=6,9Hz), 1,91-1,98 (2H,m), 1,72-1,80 (2H,m), 1,61-1,67 (1H,m), 1,49 (9H,s), 1,38-1,42 (1H, m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3605, 2980, 2935,1680,1430,1365.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 303 (M+).
[Przykład wzorcowy 3]
Chlorowodorek spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny].
W 10 ml etanolu rozpuszczono 2,51 g (8,27 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny], otrzymanej jak opisano we wzorcowym przykładzie 2, następnie wkroplono 10,0 ml (40,0 mmol) 4N roztworu chlorowodór/dioksan w ciągu 5 minut, chłodząc lodem. Po 30 minu46
PL 194 216 B1 tach mieszania, chłodząc lodem, mieszaninę dalej mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z metanolu/eteru dietylowego otrzymując 1,64 g (83%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 250 - 251 °C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
8,99 (2H,m), 7,13-7,22 (4H,m), 5,19 (1H,s), 4,38 (1H,s), 3,13-3,26 (5H,m), 2,77 (1H,dd,J=16,5, 3,2Hz), 2,07 (1H,d,J=14,0Hz), 1,82-1,99 (2H,m), 1,60 (d,J=14,0Hz).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3390, 2973, 2826,1598.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 203 (M+) (postać wolna).
[Przykład wzorcowy 4]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[(3-indanono)-1,4'-piperydyna].
W 40 ml chlorku metylenu rozpuszczono 2,00 g (6,59 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(3-hydroksy)indano)-1,4'-piperydyny], otrzymanej jak opisano we wzorcowym przykładzie 2. Do otrzymanego roztworu dodano 12,0 g sproszkowanych sit molekularnych 4A i 2,84 g (13,2 mmol) chlorochromianu pirydyny, chłodząc lodem, a następnie mieszano przez 30 minut. Następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej 80 ml eteru dietylowego, otrzymaną mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan : octan etylu = 75:25), otrzymując 1,98 g (99%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,75 (1H,d,J=8,0Hz), 7,65 (1H,dd,J=8,0,8,0Hz), 7,49 (1H,d,J=8,0Hz), 7,42 (1H,dd,J=8,0, 8,0Hz), 4,23 (2H,brs), 2,86 (2H,m), 2,64 (2H,s), 1,99 (2H,dt,J=13,2,4,4Hz), 1,50-1,53 (11H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (CHCI3): 2980, 2940,1710,1685,1430.
Analiza metodą spektrometrii mas (FAB) m/z: 301 (M+).
[Przykład wzorcowy 5]
Chlorowodorek spiro[(3-indanono)-1,4'-piperydyny].
W 20 ml etanolu rozpuszczono 1,94 g (6,50 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(3-indano)-1,4'-piperydyny], otrzymanej jak opisano we wzorcowym przykładzie 4, następnie dodano wkraplając 17,0 ml (65,0 mmol) 4N chlorowodór/dioksan w ciągu 5 minut, chłodząc lodem. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z metanolu/eteru dietylowego, otrzymując 1,46 g (94%) tytułowego związku w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 227 - 228°C.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
9,07 (2H,brs), 7,78 (1H,dd,J=7,8,7,8Hz), 7,65 (1H,d,J=7,8Hz), 7,59 (1H,d,J=7,8Hz), 7,50 (1H,dd,J=7,8,7,8Hz), 3,34-3,37 (2H,m), 2,99-3,05 (2H,m), 2,76 (2H,s), 2,27 (2H,dt,J=13,8,4,1 Hz), 1,64-1,68 (2H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3030, 2703, 2500, 1690, 1610, 1470.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 201 (M+) (postać wolna).
[Przykład wzorcowy 6]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
Do 0,42 ml (0,42 mmol) 1,0M roztworu toluenowego (R)-2-metylo-CBS-oksazoborolidyny dodawano (8,3 ml) tetrahydrofuranowego roztworu 2,5 g (8,30 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(2-indano)-1,4'-piperydyny] i 4,2 ml 1M tetrahydrofuranowego roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran, każdy z szybkością 1,0 ml/min. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie dodano wodę, chłodząc lodem. Po ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej octanem etylu, warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCI i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan : octan etylu = 1:1) otrzymując 2,51 g (wydajność: 100%, czystość optyczna: 89% ee) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów.
Otrzymane kryształy rozpuszczono w 5,0 ml octanu etylu ogrzewając na łaźni wodnej. Po dodaniu 150 ml heksanu, otrzymaną mieszaninę pozostawiono w spokoju otrzymując 1,9 g białych kryształów. Tę samą procedurę powtórzono ponownie otrzymując 1,52 g (wydajność: 61% czystość
PL 194 216 B1 optyczna: 100% ee) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów.
(W niektórych przypadkach czystość optyczna tytułowego związku była określana drogą poddania pochodnej nitrobenzoilowej tytułowego związku, którą otrzymano według przykładu wzorcowego 8, wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC)).
Temperatura topnienia: 106°C.
[a]D 24+50,0° (c=1,0, metanol).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,28-7,18 (4H,m), 4,50 (1H,dd,J=4,9,1,9Hz), 4,07-3,83 (2H,m), 3,32 (1H,dd, J=16,7Hz, 4,9Hz), 3,30-3,12 (2H,m), 2,86 (1H,dd,J=16,7Hz,1,9Hz), 2,08-1,99 (1H,m), 1,89-1,78 (1H,m), 1,49 (9H,s), 1,64-1,42 (2H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3349, 2934, 1698,1425,1367,1168,1162.
Analiza metodą spektrometrii mas (FAB) m/z: 304 ([M+H]+).
Analiza elementarna (% według C18H25NO3).
Obliczono: C; 71,26, H; 8,31, N; 4,62.
Znaleziono: C; 70,99, H; 8,24, N; 4,68.
[Przykład wzorcowy 7]
Chlorowodorek spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny].
W 12,4 ml etanolu rozpuszczono 1,5 g (4,95 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny], otrzymanej jak opisano we wzorcowym przykładzie 6. Do otrzymanego roztworu dodano, chłodząc lodem, 6,2 ml 4N chlorowodoru/1,4-dioksan, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem otrzymując 1,1 g (wydajność: 93%) chlorowodorku spiro[((2S)-hydroksy-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 247°C.
[a]D 24 +46,2° (c=0,50, metanol).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
8,98 (2H,m), 7,22-7,17 (4H,m), 5,20 (1H,d,J=5,0Hz), 4,40-4,37 (1H,m), 3,26-3,13 (5H,m), 2,77 (1H, dd, J=16,5 Hz, 3,2 Hz), 2,07 (1H,d,J=14,0Hz), 1,99-1,82 (2H,m), 1,60 (1H,d,J=14,0Hz).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 3413, 3269, 2937,1607,1431,1074,765.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 203 (M+ postać wolna).
Analiza elementarna (% według C13H17NO-HCI).
Obliczono: C; 65,13, H; 7,57, N; 5,84, Cl; 14,79.
Znaleziono: C; 64,89, H; 7,48, N; 5,82, Cl; 15,01.
[Przykład wzorcowy 8]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[(2S)-(4-nitrobenzoiloksy)indano-1,4'-piperydyna].
W 2,0 ml chlorku metylenu rozpuszczono 30,3 mg (0,1 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny], otrzymanej jak opisano we wzorcowym przykładzie 6. Do otrzymanego roztworu dodano 0,042 ml (0,3 mmol) trietyloaminy, 1,2 mg (0,01 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny i 28 mg (0,15 mmol) chlorku 4-nitrobenzoilu, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan : octan etylu = 2:1) otrzymując 42 mg (wydajność: 93%, czystość optyczna: 100% ee) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(2S)-(4-nitrobenzoiloksy)indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów. Czystość optyczną związku określono na podstawie analizy HPLC.
Temperatura topnienia: 75,6°C.
[a]D 24 +141,5° (c=1,18, chloroform).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
8,25 (2H,d,J=8,9Hz), 8,11 (2H,d,J=8,9Hz), 7,34-7,17 (4H,m), 5,83 (1H,d,J=5,3Hz), 4,11-3,84 (2H,m), 3,52 (1H,dd,J=17,4Hz,5,3Hz), 3,32-3,13 (1H,m), 3,04 (1H,d,J=17,4Hz), 3,02-2,92 (1H,m), 2,16-1,97 (2H,m), 1,73-1,58 (2H,m), 1,47 (9H, s).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 2975, 1723, 1695,1530,1279,1167.
Analiza metodą spektrometrii mas (FAB) m/z: 452 ([M+H]+).
Analiza elementarna (% według C25H28N2O6).
Obliczono: C; 66,36, H; 6,24, N; 6,19, O; 21,21.
Znaleziono: C; 66,33, H; 6,37, N; 5,95.
PL 194 216 B1
Analiza HPLC:
Kolumna: Chiral Cel AD (produkt Daicel Chemical Industries, Ltd., średnica wewnętrzna: 4,6 mm, długość 250 mm).
Eluent: heksan : 2-propanol = 50:50.
Szybkość przepływu; 0,5 ml/min.
Temperatura: 40°C.
Detekcja: 254 nm.
Czas retencji: 17,1 min.
[Przykład wzorcowy 9]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[((2R)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
Używając 0,083 ml (0,083 mmol) 1,0M roztworu toluenowego (S)-2-metylo-CBS-oksazoborazyny i 0,5 g (1,66 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(2-indano)-1,4'-piperydyny] otrzymano 215 mg (wydajność; 43%, czystość optyczna: 100% ee) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2R)-hydroksy)-indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów w podobny sposób do opisanego we wzorcowym przykładzie 6.
(Czystość optyczną tytułowego związku określono na podstawie HPLC pochodnej nitrobenzoilowej tytułowego związku, którą otrzymano jak opisano we wzorcowym przykładzie 10).
Temperatura topnienia, widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, widmo absorpcyjne w podczerwieni i analiza metodą spektrometrii mas uzyskanego związku zgadzają się z tymi dla izomeru (S) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6.
[a]D24 -51,7° (c=1,0, metanol).
Analiza elementarna (% według C18H25NO3)
Obliczono: C; 71,26, H; 8,31, N; 4,62.
Znaleziono: C; 71,09, H; 8,25, N; 4,68.
[Przykład wzorcowy 10]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[(2R)-(4-nitrobenzoiloksy)indano-1,4'-piperydyna]
Używając 30,3 mg (0,1 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[(2R)-hydroksy)-indano-1,4'-piperydyny], otrzymanej jak opisano we wzorcowym przykładzie 9, otrzymano 43 mg (wydajność; 95%, czystość optyczna: 100% ee) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2R)-(4-nitrobenzoiloksy)-indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów, w podobny sposób do opisanego we wzorcowym przykładzie 8. Czystość optyczną związku określono na podstawie analizy HPLC.
Temperatura topnienia, widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, widmo absorpcyjne w podczerwieni i analiza metodą spektrometrii mas uzyskanego związku zgadzają się z tymi dla izomeru (S) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 8.
[a]D24 -139,9° (c=0,76, chloroform).
Analiza elementarna (% według C25H28N2O6-1/4H2O).
Obliczono: C; 65,70, H; 6,29, N; 6,13.
Znaleziono: C; 65,97, H; 6,38, N; 6,01.
Analiza HPLC:
Kolumna: Chiral Cel AD (produkt Daicel Chemical Industries, Ltd., średnica wewnętrzna: 4,6 mm, długość 250 mm).
Eluent; heksan : 2-propanol = 50:50
Szybkość przepływu: 0,5 ml/min,
Temperatura: 40°C.
Detekcja: 254 nm.
Czas retencji: 10,1 min.
[Przykład wzorcowy 11]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[((2R,3S)-epoksy)indano-1,4'-piperydyna].
W 2,0 ml chlorku metylenu rozpuszczono 100 mg (0,35 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[1H-indeno-1,4'-piperydyny]. Do otrzymanego roztworu dodano 11,4 mg (0,018 mmol) chlorku (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylosalicylideno)-1,2-cykloheksanodiaminomanganu (III), a następnie dodano 19 mg (0,11 mmol) N-tlenku 4-fenylopirydyny. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Po dodaniu do mieszaniny 1,1 ml (0,7 mmol) 1,0M wodnego roztworu podchlorynu sodu, otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCI, po czym wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik z ekstraktu oddestylowano pod
PL 194 216 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (rozpuszczalnik rozwijający: heksan : octan etylu = 2:1) otrzymując 53,6 mg (wydajność: 51%, czystość optyczna: 91% ee) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2R,3S)-epoksy)indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów.
Optyczną czystość związku określono na podstawie analizy HPLC.
Temperatura topnienia: 149°C.
[a]D25 +62,2° (c=1,0, metanol, 99% ee).
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
7,49 (1H,d,J=7,3Hz), 7,32-7,15 (3H,m), 4,28 (1H,d,J=2,9Hz), 4,11 (1H,d,J=2,9Hz), 4,30-4,03 (2H,m), 3,15 (2H,br,t,J=12,0Hz), 1,95-1,74 (3H,m), 1,51 (9H,s), 1,58-1,50 (1 H,m).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmaks cm-1 (KBr): 2949, 1679, 1424, 1365, 1244, 1168, 765.
Analiza metodą spektrometrii mas (El) m/z: 301 (M+ postać wolna).
Analiza elementarna (% według C18H23NO3).
Obliczono: C; 71,74, H; 7,69, N; 4,65,
Znaleziono: C; 71,62, H; 7,67, N; 4,59.
Analiza HPLC:
Kolumna: Chiral Cel AD (produkt Daicel Chemical Industries, Ltd., średnica wewnętrzna: 4,6 mm, długość 250 mm).
Eluent: heksan : 2-propanol = 80:20.
Szybkość przepływu: 0,5 ml/min.
Temperatura: 40°C.
Detekcja: 210 nm.
Czas retencji: 13,2 min.
[Przykład wzorcowy 12]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna].
W 5,0 ml 1,4-dioksanu rozpuszczono 125 mg (0,415 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2R,3S)-epoksy)indano-1,4'-piperydyny]. Do otrzymanego roztworu dodano 151 mg (2,49 mmol) mrówczanu amonu i 10 mg 5% palladu na węglu, następnie mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano ponownie 120 mg mrówczanu amonu i 10 mg 5% palladu na węglu, i otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Rozpuszczalnik z przesączu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan : octan etylu = 3:1) otrzymując 118 mg (wydajność: 94%) N-t-butoksykarbonylospiro[((2S)-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów.
Wszystkie dane fizyczne tytułowego związku zgadzają się z tymi dla związku z wzorcowego przykładu 6.
[Przykład wzorcowy 13]
N-t-Butoksykarbonylo-spiro[((2S,3R)-epoksy)indano-1,4'-piperydyna].
Używając 100 mg (0,35 mmol) N-t-butoksykarbonylo-spiro[1H-indeno-1,4'-piperydyny] i 114 mg (0,018 mmol) chlorku (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylosalicydeno)-1,2-cykloheksano-diaminomanganu (III), otrzymano 52,4 mg (wydajność: 50%, czystość optyczna: 87% ee) N-t-butoksykarbonylo-spiro[((2S,3R)-epoksy)indano-1,4'-piperydyny] w postaci białych kryształów, w podobny sposób do opisanego we wzorcowym przykładzie 11. Optyczną czystość związku określono na podstawie analizy HPLC.
Temperatura topnienia, widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, widmo absorpcyjne w podczerwieni i analiza metodą spektrometrii mas zgadzają się z tymi dla izomeru (2R,S3) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 11.
[a]D25 -63,5° (c=0,50, metanol, 99% ee).
Analiza elementarna (% według C18H23NO3-1/3 H2O).
Obliczono: C; 70,33, H; 7,76, N; 4,56.
Znaleziono: C; 70,22, H; 7,79, N; 4,53.
Analiza HPLC:
Kolumna: Chiral Cel AD (produkt Daicel Chemical Industries, Ltd., średnica wewnętrzna: 4,6 mm, długość 250 mm).
Eluent: heksan : 2-propanol = 80:20.
Szybkość przepływu: 0,5 ml/min.
PL 194 216 B1
Temperatura: 40°C.
Detekcja: 210 nm.
Czas retencji: 10,9 min.
[Przykład preparatu]
Preparaty farmaceutyczne, zawierające związek (l) według niniejszego wynalazku lub jego ester lub inną pochodną jako składnik aktywny, otrzymano w następujący sposób.
[Przykład preparatu 1] Proszek
Proszki mogą być otrzymane poprzez zmieszanie związku z przykładu 1 (5 g), laktozy (895 g) i skrobi kukurydzianej (100 g) w mieszalniku.
[Przykład preparatu 2] Granulki
Granulki mogą być otrzymane poprzez zmieszanie związku z przykładu 2 (5 g), laktozy (865 g) i niskopodstawionej hydroksypropylocelulozy (100 g), dodanie 300 g 10% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy do mieszaniny, ugniatanie mieszaniny, granulowanie ugniatanej masy z użyciem granulatora wytłocznego, a następnie suszenie granulowanego produktu.
[Przykład preparatu 3] Kapsułki
Kapsułki mogą być otrzymane poprzez zmieszanie związku z przykładu 3 (5 g), laktozy (115 g), skrobi kukurydzianej (58 g) i stearynianu magnezu (2 g) w mieszalniku V-kształtnym, a następnie napełnienie uzyskaną mieszaniną, porcjami po 180 mg, kapsułek nr 3.
[Przykład preparatu 4] Tabletki
Tabletki mogą być otrzymane poprzez zmieszanie związku z przykładu 4 (5 g), laktozy (90 g), skrobi kukurydzianej (34 g), celulozy krystalicznej (20 g) i stearynianu magnezu (1 g) w mieszalniku, a następnie tabletkowanie uzyskanej mieszaniny z użyciem tabletkarki.
[Przykład testu]
[Przykład testu 1] Test wiązania receptora NK1 (a) Preparacja materiału surowej błony płucnej.
Materiał surowej błony otrzymano z płuc samców świnki morskiej Hartley. Dokładniej, świnki morskie wykrwawiono z głównej żyły brzusznej przy znieczuleniu chloroformem i natychmiast wycięto płuca i tkankę dróg oddechowych.
Po perfuzji wyciętych płuc w buforze (1) (50 mM tris-HCI, pH 7,4), płuca pocięto na cienkie skrawki, a następnie homogenizowano w buforze (2) (bufor (1) zawierający 120 mM chlorku sodu i 5 mM chlorku potasu) z użyciem homogenizatora Polytron.
Masę tkanki usunięto z homogenatu poprzez sączenie przez sito nylonowe (50 μm) i oddzielono przez wirowanie (30,000 x g, 30 minut, 4°C).
Pastylkę ponownie zawieszono w buforze (3) (bufor (1) zawierający 10 mM EDTA i 300 mM chlorku potasu) pozostawiono w spokoju w 4°C na 60 minut, a następnie zawiesinę wirowano i przemywano dwukrotnie na wirówce (30,000 x g, 15 minut, 4°C).
Surową frakcję błony przechowywano w -80°C aż do użycia.
(b) Test wiązania receptora.
250 μl roztworu materiału surowej błony płucnej dodano do 250 μl mieszaniny roztworów testowanego leku i [3H]-Substancji P (finalne stężenie: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 6 mM chlorku manganu, 800 μg/ml BSA, 8 μg/ml chemostatyny, 8 μg/ml leupeptyny, 80 μg/ml bacitracyny, 20 μg/ml fosforamidonu), a następnie inkubowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
Po reakcji błonę odzyskiwano na filtrze z włóknem szklanym GF/B (Whatman) z użyciem automatycznego urządzenia filtracyjnego (Brandel).
Niekiedy, filtr szklany przed użyciem był traktowany 0,1% roztworem polietylenoiminy przez około 4 godziny celem możliwie maksymalnego inhibitowania niespecyficznego wiązania.
Filtr z odzyskaną błoną przeniesiono do małych plastikowych fiolek zawierających 4 ml Picoflow i radioaktywność zmierzono z użyciem licznika scyntylacyjnego dla cieczy (Beckman LCS3500).
[Eksperyment 2] Test wiązania receptora NK2 (a) Preparacja materiału surowej błony jelita krętego.
Materiał surowej błony otrzymano z jelita krętego samców świnki morskiej Hartley. Dokładniej, świnki morskie wykrwawiono z głównej żyły brzusznej przy znieczuleniu chloroformem i natychmiast wycięto jelito kręte.
Z wyciętego jelita krętego wyskrobano zawartość, wydzieliny i nabłonek z użyciem szkiełka przedmiotowego. Po pocięciu na cienkie skrawki w buforze (1) (50 mM tris-HCI, pH 7,4), homogeniPL 194 216 B1 zowano w buforze (2) (bufor (1) zawierający 120 mM chlorku sodu i 5 mM chlorku potasu) z użyciem homogenizatora Polytron.
Masę tkanki usunięto z homogenatu poprzez sączenie przez sito nylonowe (50 μm) i oddzielono przez wirowanie (30,000 x g, 30 minut, 4°C).
Pastylkę ponownie zawieszono w buforze (3) (bufor (1) zawierający 10 mM EDTA i 300 mM chlorku potasu) ochłodzonym w lodzie, pozostawiono w spokoju w 4°C na 60 minut, a następnie uzyskaną zawiesinę wirowano i przemywano dwukrotnie na wirówce (30,000 x g, 15 minut, 4°C).
Surową frakcję błony przechowywano w -80°C aż do użycia.
(b) Test wiązania receptora.
250 ml roztworu materiału surowej błony jelita krętego dodano do 250 ml mieszaniny roztworów testowanego leku i [3H]-SR-48968 (Amasham, finalne stężenie: 1 nM) (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 6 mM chlorku manganu, 800 μg/ml BSA, 8 μg/ml chemostatyny, 8 μg/ml leupeptyny, 80 μg/ml bacitracyny, 20 μg/ml fosforamidonu), a następnie inkubowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
Po reakcji błonę odzyskiwano na filtrze z włóknem szklanym GF/B (Whatman) z użyciem automatycznego urządzenia filtracyjnego (Brandel).
Niekiedy, filtr szklany przed użyciem był traktowany 0,1% roztworem polietylenoiminy przez około 4 godziny celem możliwie maksymalnego inhibitowania niespecyficznego wiązania.
Filtr z odzyskaną błoną przeniesiono do małych plastikowych fiolek zawierających 4 ml Picoflow i radioaktywność zmierzono z użyciem licznika scyntylacyjnego dla cieczy (Beckman LSC3500).
[Eksperyment 3] Działanie inhibitujące zwiększoną przepuszczalność naczyniową
Działanie inhibitujące zwiększoną przepuszczalność naczyniową indukowaną przez substancję P (SP) - antagonistę receptora NK1 oceniono na podstawie ilości wyciekającego pigmentu zaobserwowanego u zwykłych świnek morskich (samce świnek morskich Hartley o wadze około 400 g). Zwiększoną przepuszczalność naczyniową indukowano poprzez podanie pigmentu (błękit Evans'a: 20 mg/kg) świnkom morskim znieczulonym pentobarbitalem (25 mg/kg, i.p.), a następnie natychmiastową iniekcję dożylną SP (1 μg/kg). Po 15 minutach świnki morskie uśmiercono przy znieczuleniu chloroformem, a ilość pigmentu przeciekającego do głównych obszarów dróg oddechowych zmierzono zgodnie ze sposobem Harada'y (J. Pharm. Pharmacol.,23, 218 (1971)). Testowany związek zawieszono w 0,5% zawiesinie tragakanty i uzyskaną zawiesinę podano doustnie, jedną godzinę przez indukcję za pomocą SP.
Efekt inhibitujący określono na podstawie ilości wyciekającego pigmentu u świnek morskich, którym podano testowany związek.
[Eksperyment 4] Działanie inhibitujące skurcz dróg oddechowych
Działanie inhibitujące testowanego leku na skurcz dróg oddechowych indukowany neurokininą A (NKA), która jest agonistą receptora NK2, oceniono na podstawie wewnętrznego ciśnienia w drogach oddechowych według modyfikacji sposobu Konzett-Roessler'a (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 195, 71 (1940)) z wykorzystaniem samców świnek morskich (samce świnek morskich Hartley o wadze około 500 g).
Konkretnie po zaimplantowaniu kaniuli w drogach oddechowych świnek morskich znieczulonych pentobarbitalem (30 mg/kg, i.p.) i podaniu gallaminy (20 mg/kg, i.v.) zwierzęta natychmiast poddano dodatniemu ciśnieniu oddechowemu 8 ml/kg przy 60 cyklach/minutę (Ugo-Basile, 7025). Wewnętrzne ciśnienie w drogach oddechowych w trakcie oddychania wspomaganego było amplifikowane za pomocą przetwornika ciśnienia (Nippon Denko, TP-200T) zainstalowanego w bocznej gałęzi kaniuli w drogach oddechowych, przekazywane (Nippon Denko, AP-601G) i rejestrowane w rejestratorze (Nippon Denko, WT-685G). Pięć minut później po podaniu atropiny (1 mg/kg, i.v.) i propranololu (1 mg/kg, i.v.) podano dożylnie 4 μg/kg NKA cele indukowania skurczu dróg oddechowych. Wewnętrzne ciśnienie dróg oddechowych zmierzono następnie po 10 minutach. Testowany związek przygotowano w podobny sposób do ujawnionego w eksperymencie 3 i podano doustnie, jedną godzinę przed indukowaniem za pomocą NKA.
Działanie inhibitujące określono porównując wewnętrzne ciśnienie w drogach oddechowych pomiędzy grupą, w której podano związek testowany i grupą, w której go nie podano.
[Eksperyment 5] Test wiązania receptora NK3 (a) Preparacja materiału surowej błony mózgowej.
Materiał surowej błony otrzymano z mózgu samców świnki morskiej Hartley. Dokładniej, świnki morskie wykrwawiono z głównej żyły brzusznej przy znieczuleniu chloroformem. Po perfuzji w buforze (1) (50 mM Tris-HCI, pH 7,4) z prawej komory, mózg natychmiast wyłuszczono. Wycięty mózg homogeni52
PL 194 216 B1 zowano w buforze (2) (bufor (1) zawierający 120 mM chlorku sodu i 5 mM chlorku potasu) z użyciem homogenizatora Polytron. Masę tkanki usunięto z homogenatu poprzez sączenie przez sito nylonowe (50 μm) i oddzielono przez wirowanie (30,000 x g, 30 minut, 4°C). Pastylkę (zawierającą błony) zawieszono w buforze (3) (bufor (1) zawierający 10 mM EDTA i 300 mM chlorku potasu) ochłodzonym w lodzie, pozostawiono w spokoju w 4°C na 60 minut, a następnie zawiesinę wirowano i przemywano dwukrotnie na wirówce (30,000 x g, 15 minut, 4°C). Całość zawieszono w buforze (1) w celu przygotowania materiału surowej błony. Przechowywano go w -80°C aż do użycia w teście wiązania receptora.
(b) Test wiązania receptora
Probówkę użytą do reakcji uprzednio traktowano buforem (1) zawierającym 5 mg/ml albuminy surowicy bydlęcej (BSA). Do 100 μl buforu (1) zawierającego [3H]-senktide, 6 mM chlorku manganu, 800 μg/ml BSA, 8 μg/ml chemostatyny, 8 μg leupeptyny, 80 μg/ml bacitracyny i 20 μg/ml fosforamidonu dodano 150 μl buforu (1) zawierającego 400 μl BSA i testowany związek. Do uzyskanej mieszaniny dodano 250 μ materiału surowej błony mózgowej (skorygowanego do 1 mg/ml zawartości proteiny) w celu rozpoczęcia reakcji (w tym momencie finalne stężenie [3H]-senktide w fazie reakcyjnej wynosiło 2,5 nM).
Po inkubowaniu w temperaturze pokojowej przez 60 minut błonę odzyskiwano na filtrze z włóknem szklanym GF/B (Whatman) z użyciem automatycznego urządzenia filtracyjnego (Brandel), który przed użyciem był traktowany 0,1% roztworem polietylenoiminy przez ponad 4 godziny, a następnie był trzykrotnie przepłukiwany ochłodzonym w lodzie buforem (4) (5 mM tris-kwas solny zawierający 400 μg/ml BSA i 0,01% dodecylosiarczanu sodu, pH 7,4).
Filtr zawierający błonę przeniesiono do małych plastikowych fiolek zawierających 4 ml Picoflow i radioaktywność zmierzono z użyciem licznika scyntylacyjnego dla cieczy (Aloka, LSC 3500).
Celem określenia radioaktywności związanej z niespecyficznym wiązaniem [3H]-senktide (wiązanie z centrami innymi niż receptor, na przykład z filtrem), eksperyment przeprowadzono dodając nadmiar senktide (finalne stężenie 10 μM) i zmierzono radioaktywność.
Stopień inhibitowania senktide-receptor wskutek działania testowanego związku obliczono z następującego równania.
Stopień inhibitowania (%) = [1-(C-A)/(B-A)] x 100
A: radioaktywność wynikającą z niespecyficznego wiązania;
B: radioaktywność w teście bez dodatku testowanego związku;
C: radioaktywność w teście z dodatkiem testowanego związku.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują względem wszystkich receptorów NK1, NK2 i NK3 aktywność antagonistyczną lepszą niż związek A.
[Zastosowanie przemysłowe]
Ponieważ pochodne spiropiperydyny według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie antagonistyczne względem receptorów NK1, NK2 i NK3, mają niską toksyczność i udoskonaloną farmakokinetykę, są użyteczne jako lekarstwa, szczególnie jako środek zapobiegawczy lub terapeutyczny na astmę i/lub zapalenie oskrzeli, nieżyt nosa, alergie lub nietrzymanie moczu.
Claims (22)
1. Pochodne spiropiperydyny o wzorze (l):
w którym
R, i R2 są takie same lub różne i każdy oznacza grupę fenylową, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup podstawników alkoksylowych mających 1-6 atomów węgla
A oznacza grupę karbonylową;
B oznacza wiązanie pojedyncze,
D oznacza atom tlenu lub atom siarki;
PL 194 216 B1
E oznacza grupę C1-4 alkilenową w którym to wzorze
G oznacza pierścień C5-8 cykloalkenowy, podstawiony przez grupę hydroksylową, a Ar oznacza pierścień fenylowy oraz n oznacza liczbę całkowitą 1 albo 2 lub farmakologicznie dopuszczalna sól tych pochodnych.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup alkoksylowych mających 1-6 atomów węgla lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że D oznacza atom tlenu lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że E oznacza grupę C2-3 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza pierścień cyklopentanowy, który jest podstawiony przez grupę hydroksylową lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że n oznacza 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
1
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 grup alkoksylowych mających 1-6 atomów węgla
R2, A i B mają to samo znaczenie jak w zastrz. 1 D oznacza atom tlenu;
E oznacza grupę C2-3 alkilenową;
w którym to wzorze G oznacza pierścień cyklopentanowy, podstawiony grupą hydroksylową oraz n oznacza 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy zawierającej następujące związki:
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo)etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,5-dimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna],
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,5-dimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyna], lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany spośród: 1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(2-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] i
1-{2-[(2R)-(3,4-dichlorofenylo)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)morfolin-2-ylo]etylo}spiro[(3-hydroksy)indano-1,4'-piperydyny] lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
10. Lekarstwo zawierające jako składnik aktywny związek zdefiniowany w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL 194 216 B1
11. Środek zapobiegawczy lub terapeutyczny na astmę i/lub zapalenie oskrzeli zawierający jako składnik aktywny związek zdefiniowany w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
12. Środek zapobiegawczy lub terapeutyczny na nieżyt nosa zawierający jako składnik aktywny związek zdefiniowany w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
13. Środek zapobiegawczy lub terapeutyczny na choroby alergiczne zawierający jako składnik aktywny związek zdefiniowany w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
14. Środek zapobiegawczy lub terapeutyczny na nietrzymanie moczu zawierający jako składnik aktywny związek zdefiniowany w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
15. Środek zapobiegawczy lub terapeutyczny na choroby oddechowe zawierający jako składnik aktywny związek zdefiniowany w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
16. Środek zapobiegawczy lub terapeutyczny na chorobę zapalną jelit zawierający jako składnik aktywny związek zdefiniowany w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
17. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na astmę i/lub zapalenie oskrzeli.
18. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na nieżyt nosa.
19. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na choroby alergiczne.
20. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na nietrzymanie moczu.
21. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na choroby oddechowe.
22. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1 do 9 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka zapobiegawczego lub terapeutycznego na chorobę zapalną jelit.
Departament Wydawnictw UP RP
Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1111298 | 1998-01-23 | ||
| PCT/JP1999/000226 WO1999037642A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-01-22 | Spiropiperidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341713A1 PL341713A1 (en) | 2001-04-23 |
| PL194216B1 true PL194216B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=11768937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99341713A PL194216B1 (pl) | 1998-01-23 | 1999-01-22 | Pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydyny |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL194216B1 (pl) |
| RU (1) | RU2184735C2 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201119538D0 (en) * | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201417707D0 (en) * | 2014-10-07 | 2014-11-19 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1999
- 1999-01-22 PL PL99341713A patent/PL194216B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-01-22 RU RU2000118815A patent/RU2184735C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2184735C2 (ru) | 2002-07-10 |
| PL341713A1 (en) | 2001-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5830892A (en) | Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents | |
| US5985896A (en) | Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
| JP2957476B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| EP1057827B1 (en) | Spiropiperidine derivatives | |
| WO2001029027A1 (fr) | Dérivés de 2-alcoxybenzène | |
| JP2002316987A (ja) | ２−アルコキシベンゼン誘導体を含有する医薬 | |
| JP2000034288A (ja) | スピロピペリジン誘導体 | |
| ES2243012T3 (es) | Derivados heterociclicos aliciclicos acilados. | |
| PL194216B1 (pl) | Pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydyny | |
| FI115197B (fi) | Yhdisteen käyttö silmälääkkeen valmistamiseksi yhdistelmänä beta-salpaajan kanssa ja silmätipoiksi tehty, silmissä paikallisesti käytettävä lääke | |
| JP2001031570A (ja) | スピロピペリジン誘導体を含有する医薬 | |
| JP3017147B2 (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体 | |
| CZ20002503A3 (cs) | Spiropiperidinové deriváty | |
| RU2174122C1 (ru) | Ацилированные гетероалициклические производные, лекарственное средство, обладающее селективной антагонистической активностью против nk2-рецепторов, способ профилактики или лечения заболевания | |
| JP2001187790A (ja) | ２−アルコキシベンゼン誘導体 | |
| JPH11240880A (ja) | 脂環式アシル化複素環誘導体 | |
| MXPA00005587A (en) | Alicyclic acylated heterocyclic derivatives | |
| JP2000229968A (ja) | シクロヘキシルピペリジン誘導体 | |
| JP2000344670A (ja) | 脂環式アシル化複素環誘導体を含有する医薬 | |
| CZ20002051A3 (cs) | Acylované hetero-alicyklické deriváty | |
| JP2000103791A (ja) | 医薬合成のための光学活性スルホキシド誘導体 | |
| JPH0867675A (ja) | ビニルチアゾール誘導体 | |
| JPH10182650A (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体 | |
| JP2006503859A (ja) | 受容体拮抗薬としてのアザ二環式スピロエーテル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090122 |