JP5779799B2 - 2’−フルオロ−6’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びウイルス感染の治療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年11月16日出願の米国仮特許出願第61/281342号の発明の名称「2’−フルオロ−6’−メチレン炭素環ヌクレオシド類、及びウイルス感染の治療法(2'-Fluoro-6'-MethyIene Carbocyclic Nucleosides and Methods of Treating Viral Infections)」の優先権の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に援用される。
は、rtL180M変異とrtM204V/I変異との二重変異は、ポリメラーゼの機能をほとんど損なうことなく、ラミブジンに対して1000倍以上減少されたウイルスの感受性をもたらすことを示す(非特許文献9、10)。実際の臨床では、ラミブジンに対する耐性率は、1年間治療後に約20%であり、5年間治療後に約70%である(非特許文献11〜14)。rtM204Iによって示されるYMDDモチーフ内のラミブジンのメジャー変異は、別種のL−ヌクレオシドであるテルビブジンに交差耐性を示す。テルビブジンは、ラミブジンに比べて1年間治療後の耐性率が低いものの(HBeAg陽性患者の約5%)、2年間治療後には22%にまで急増する(非特許文献15)。これらのデータは、より長期のテルビブジン治療において、薬剤耐性が高率である可能性を示し得る。アデホビルは、非環式ホスホネートに属する。このヌクレオシドは、異なる複数の非環状糖部分を有し、L−ヌクレオシド類との交差耐性を示さない。しかし、181番コドン(rtA181T)及び236番コドン(rtN236T)に、2つの主要なアデホビル耐性を生ずる変異が存在し、これらは半有効濃度を2倍から9倍増加させる(非特許文献16〜18)。この増加倍率はあまり大きくないが、報告は、アデホビル治療不応が、変異を発生した3患者と関連していることを示した(非特許文献19、20)。アデホビル治療による耐性発現率も著しく高く、2年後に約3%、5年後に29%である(非特許文献21)。別の有効な抗HBVヌクレオシドであるエンテカビルは、耐性に対する遺伝子の障壁(genetic barrier)が高い。しかし、患者が予めラミブジン耐性変異を持つ場合、エンテカビル耐性の発現率は、1年後の1%から5年後の51%まで上昇する(非特許文献22、23)。したがって、エンテカビルは、YMDD変異を持つ患者の単剤治療には推奨されない。現在のところ、臨床においてテノホビル又はクレブジンを用いた継続的治療後に耐性が検出されたという確かな証拠はないが、長期治療後の結果は明らかになっていない。
Raは、H又はC1−C4アルキル基である。
R1及びRlaは、それぞれ独立に、H、アシル基、C1−C20アルキル基、C1−C20エーテル基、アミノ酸残基(D若しくはL)、リン酸基、二リン酸基、三リン酸基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基である。または、R1及びRlaは一緒になって、それらを結合する酸素と共に炭酸ジエステル基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基を形成する。
R2は、H、アシル基、C1−C20アルキル基、C1−C20エーテル基、又はアミノ酸残基(D若しくはL)である。
R7は、特に、C1−C20直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、C1−C20直鎖、分岐若しくは環状アシル基、アルコキシアルキル基、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル基、任意で置換されたアリール基(上述のような)及びアルコキシであって、これらはそれぞれ任意で置換されてもよい。
R8は、アミノ酸側鎖であり、好ましくは、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンから選択されるアミノ酸の側鎖である(好ましくは、R8は、アラニン、ロイシン、イソロイシン、又はスレオニンから得られる)。
R”は、C1−C20直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、フェニル基、又はヘテロアリール基であって、それぞれ任意で置換されてもよい。
Raは、H又はC1−C4アルキル基である。
R1及びRlaは、独立にH、アシル基、C1−C20アルキル基、C1−C20エーテル基、アミノ酸残基(D若しくはL)、リン酸基、二リン酸基、三リン酸基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基である。あるいは、R1及びRlaは一緒になって、それらが結合した酸素と共に、炭酸ジエステル基、ホスホジエステル基、又はホスホルアミダート基を形成する。
R2は、H、アシル基、C1−C20アルキル基、C1−C20エーテル基、又はアミノ酸残基(D若しくはL)である。
概して、本発明の組成物は、D−リボースから出発し、添付の図3、4、及び5に示されるスキームI、II、及び代替スキームIIに従って容易に合成される。このスキームでは、先ず一連の化学反応ステップによって、D−リボースを図3のスキーム1に記載された保護された5員炭素環(化合物10)に変換する。スキームIに従って、化合物10は次に、ヌクレオシド塩基(図中では6−クロロアデニン)を縮合して化合物11を作り、それが続いて図示のようにアミン基へ変換されて化合物15を作ることによって、本発明の化合物(化合物15)に変換される。代替スキームII(図5)では、化合物15(そのスキームでは化合物18と表示される)が、図5の代替スキームII(図5)に概略が示された代替的な方法を用いて化合物10から合成される。本発明の各化合物は、図3、4、5に示された通常の化学反応スキームに従った類推によって作り出すことも可能である。
当業者は、本明細書に示された具体的な化学反応ステップを用いることにより、又は類推の方法により、文献における化学反応ステップ又はその類推によって、本発明の化合物を容易に合成することができるであろう。
ラミブジンは、最も早くに認可された抗HBVヌクレオシドであって、HBV治療分野の飛躍的進歩につながった。ラミブジンでの患者の治療は、プラセボ群に比べて、血清中のHBV−DNAレベルの著しい低下、血清学的変更、及び組織学的改善に関連することが多い(参考文献11、46)。しかし、ラミブジン耐性変異の頻度は比較的高く(5年間治療後に70%)、それはラミブジンの臨床効果を限定する(参考文献11−14)。主要な変異はrtM204V/Iであって、その他の変異は、rtV173L、rtL180M、及びrtL80Iなどである(参考文献9、10)。構造的な観点からは、rtM204V/Iは、Val/Ile204の側鎖とラミブジンのL−糖環との間の立体障害により耐性を誘発する(参考文献47、48)。同じL型であることを考慮すると、テルビブジンが、ラミブジンの耐性との交差耐性を示すことは必然である(rtM204Iなど)(参考文献15)。別の臨床的に重要なHBV変異はrtN236Tであり、それはアデホビル治療に関連し、5年間の治療後には29%の比率で見られる(参考文献16−18)。分子モデリングによる解析は、236番コドンでのAspからThrへの変異は、アデホビル二リン酸のγ−リン酸基と元のAsp236との間での水素結合が失われることをもたらし、それが結合親和性を低下させ、それによりrtN236T変異体に対するアデホビルの抗ウイルス活性が弱まることを示す(参考文献49、50)。
ヌクレオシド15/18の化学構造はエンテカビルに類似する一方で耐性プロファイルは異なる事実に鑑みて、本発明者は分子モデリングによる解析を行い、可能なメカニズムの解明を試みた。本発明者が行った配位探索では、エンテカビルがそのアデニン類似体16についてモデル化され、やはりアデニン誘導体である合成されたヌクレオシド15と比較された。モンテカルロ法による配座探索は、実際の生物学的環境を模倣するために、GB/SA連続体水モデルの存在下でMMFFを用いて実施された。詳細な擬似回転パラメータの計算は、PROSITを用いて行った(参考文献51)。
全般的な方法
融点の測定はメルテンプII装置で実施し、補正は行わなかった。核磁気共鳴スペクトルの記録には、バリアンマーキュリー400スペクトロメータ(400MHz/1H−NMR、100MHz/13C−NMR)又はバリアン・イノーバ500(Varian Inova 500)スペクトロメータ(500MHz/1H−NMR、125MHz/13C−NMR)を使用した(テトラメチルシランを内部標準に用いた)。化学シフト(□)はs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、又はbs(ブロードな一重線)として示す。UVスペクトルは、ベックマン社製DU−650スペクトロメータで記録された。旋光度は、ジャスコ(Jasco)社製DIP−370デジタル旋光計で測定された。高分解能マススペクトルは、マイクロマス社製オートスペック(Autospec)高分解能質量分析計で記録された。TLCは、アナルテク社(Analtech Co.)から購入したユニプレート(Uniplates)(シリカゲル)で実施された。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル−60(220−440メッシュ)又はバキュームフラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルG(TLC等級、>440メッシュ)のいずれかを用いて実施された。元素分析は、アトランティックマイクロラボ社(Atlantic Microlab Inc.)(ジョージア州ノークロス)によって実施された。
化合物1(8.4g、34.6mmol)(参考文献33、34、40)を混合したTHF溶液に対して、リチウムジイソプロピルアミン(2.0M溶液、19.1mL、38.1mmol)を−78℃でゆっくりと添加した。同温度で3時間撹拌した後、エシェンモーザー塩(25.9g、138.4mmol)を一度に添加した。この混合物を同温度でさらに3時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。次にヨードメタン(108.8mL、1.73mol)を添加して室温で4時間撹拌した後、10%NaHCO3水溶液(100mL)でクエンチした。この混合物を1時間撹拌した後、ジエチルエーテル(2×400mL)で抽出した。エーテル抽出物をまとめて、10%NaHCO3水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:30から1:10)で精製し、オイル(4.6g)を得た。これをMeOHに溶解し、CeCl3・7H2O(7.5g、19.6mmol)によって10分間室温で処理した。冷却して−78℃にした後、NaBH4(0.75g、20.0mmol)をゆっくりと添加した。この反応物を同温度で20分間維持し、HOAcでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:30から1:10)で精製し、白色固体(4.0g)を得て、それを次のステップにそのまま用いた。最後のステップで得られた白色固体(8.0g、31.2mmol)をTHFに溶解し、NaH(60%、1.62g、40.5mmol)によって15分間室温で処理した。続いて臭化ベンジル(4.81mL、40.5mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI)を添加し、この混合物を撹拌した(3.5時間、40℃)。氷水でクエンチした後、混合物をEt2O中に移し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:30から1:20)で精製し、所望の化合物4(9.7g、化合物1に対する収率43%)を得た。[α]24 D−121.09ー(c0.83,CHCl3);1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43−7.26(m,5H)、5.28(d,J=1.0Hz,1H)、5.07(t,J=1.0Hz,1H)、4.83(d,J=12.0Hz,1H)、4.68(d,J=13.0Hz,1H)、4.56(t,J=5.5Hz,1H)、4.44(t,J=1.0Hz,1H)、4.32−4.30(m,1H)、3.42(dd,J=4.0及び8.5Hz,1H)、3.21(dd,J=5.0及び8.5Hz,1H)、2.59−2.57(m,1H)、1.46(s,3H)、1.34(s,3H)、1.02(s,9H);13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ150.6、138.6、128.3、127.8、127.6、110.8、108.9、81.3、79.7、78.5、72.6、71.8、64.5、49.9、27.3、26.9、25.3;HR−MS理論値((C21H30O4+H)+)347.2222、実測値347.2225。
化合物4(450mg、1.3mmol)をMeOHに溶解し、3NのHClで処理した(還流温度、3.5時間)。固体NaHCO3で中和した後に溶媒を除去し、残渣をバキュームシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:30から1:10)で精製して、トリオール5(280mg、85%)が白色固体として得られた。融点122−124℃;[α]24 D−123.05ー(c0.37,MeOH);1H−NMR(500 MHz,CD3OD)δ7.46−7.30(m,5H)、5.34(dd,J=1.0及び3.0Hz,1H)、5.21(s,1H)、4.77(d,J=12.0Hz,1H)、4.62(d,J=12.5Hz,1H)、4.17−4.14(m,2H)、3.95−3.93(m,1H)、3.82−3.73(m,2H)、2.69−2.66(m,1H);13C−NMR(125MHz,CD3OD)δ148.9、138.3、128.0、127.6、127.3、109.1、80.8、71.7、71.0、70.8、61.8、49.6;HR−MS理論値((C14H18O4+H)+)251.1283、実測値251.1281。
1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(5.5mL、16.8mmol)を、トリオール5(4.0g、16.0mmol)を含む無水ピリジン溶液に対して−30℃で滴下した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、同温度に2時間維持した。ピリジンを真空で除去した後に残渣をEtOAcに溶解し、H2O及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:30から1:5)で精製し、アルコール6(6.5g、82%)をシロップとして得た。[α]24 D−105.94ー(c0.58,CHCl3);1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41−7.26(m,5H)、5.36(t,J=2.5Hz,1H)、5.11(t,J=2.5Hz,1H)、4.77(d,J=12.0Hz,1H)、4.62(d,J=12.5Hz,1H)、4.18−4.14(m,2H)、4.05(dd,J=4.5及び12.0Hz,1H)、3.78(dd,J=8.0及び12.0Hz,1H)、2.90−2.88(m,1H)、1.08−0.97(m,27H);13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ147.3、138.1、128.4、127.6、127.5、111.1、80.2、74.2、71.2、71.1、64.9、50.1、17.6、17.5、17.4、17.3、17.2、17.1、17.0。元素分析理論値(C26H44O5Si2):C,63.37:H,9.00。実測値:C,63.64;H,9.05。
化合物6(2.1g、4.3mmol)と無水ピリジン(1.05mL、12.6mmol)とを含む無水CH2Cl2(20mL)溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.94mL、5.6mmol)で処理した(−78℃)。その反応混合物を室温まで徐々に温め、同温度に20分間維持した。溶媒を真空で除去した後に残渣をEtOAcに溶解し、H2O及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣を無水ベンゼン(40mL)に溶解し、18−クラウン−6(2.25g、8.6mmol)と酢酸セシウム(2.47g、12.6mmol)とを添加した。この懸濁液を50℃で30分間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒除去後、残渣をMeOHに溶解し、ナトリウムメトキシドで3時間処理した(室温)。真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:10から1:3)で精製して、化合物7(1.7g、6に対する収率81%)を得た。[α]24 D−76.47ー(c0.82,CHCl3);1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41−7.26(m,5H)、5.34(t,J=2.5Hz,lH)、5.16(t,J=2.0Hz,1H)、4.80(q,J=12.0Hz,2H)、4.12−3.89(m,5H)、2.60(m,1H)、1.09−0.94(m,27H);13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ144.4、138.6、128.5、127.7、127.6、111.5、82.4、82.3、77.3、77.0、76.8、76.2、71.8、62.7、49.4、17.6、17.5、17.4、17.3、17.2、17.1、17.0、13.6、13.4、12.8、12.6。HR−MS理論値((C26H44O5Si2+H)+)493.2806、実測値493.2736。
アルコール6(6.5g、13.2mmol)を含む無水CH2Cl2溶液に対して、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST、1.84mL、13.9mmol)を室温でゆっくり添加した。この反応混合物を氷冷したH2Oで20分後にクエンチした。有機層を回収し、水層はジクロロメタンで抽出した。有機層をまとめて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗製残渣を直ちに次の脱保護反応ステップに用いた。化合物8の分析サンプルは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:100から1:20)を用いた精製によって得られた。[α]24 D−104.08ー(c0.51、CHCl3);1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39−7.26(m,5H)、5.36(t,J=2.5Hz,1H)、5.20(dd,J=2.5及び5.0Hz,1H)、4.92(ddd,J=6.0、7.5、及び55.0Hz,1H)、4.78(d,J=11.5Hz,1H)、4.65(d,J=11.5Hz,1H)、4.31−4.26(m,1H)、4.23−4.16(m,1H)、4.01−3.92(m,1H)、1.08−0.94(m,27H);l3C−NMR(100MHz,CDCl3)δ142.6(d,J=9.2Hz)、137.9、128.4、127.8、127.7、112.7、103.4(d,J=189.0Hz)、80.4(d,J=21.3Hz)、73.8(d,J=19.8Hz)、71.3、61.6、48.8(d,J=5.3Hz)、17.5、17.4、17.1、17.0、16.9、16.8、13.4、13.3、12.7、12.5。HR−MS理論値((C26H43FO4Si2+H)+)495.2762、実測値495.2769。
粗製フッ化化合物8(最後のステップからそのまま)をTHFに溶解した。酢酸(3.2mL、53.0mmol)で処理し、次にテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(40mL、40.0mmol)で処理した(室温、1時間)。溶媒を真空で除去した後、残渣をイソプロピルアルコール/クロロホルム(4:1)共溶媒に溶解し、H2Oで洗浄した。有機層を回収して硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4から1:1)で精製し、ジオールを得た。ジオール(1.0g、4.0mmol)を無水ピリジンに溶解し、塩化ベンゾイル(1.88mL、16.0mmol)によって室温で処理した。4時間後にピリジンを真空で除去し、残渣をEtOAcに溶解した。この溶液をH2O及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:20から1:3)で精製して化合物9を得た(1.8g、61%)。[α]24 D−52.71°(c0.55,CHCl3);1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03−7.26(m,15H)、5.68−5.61(m,1H)、5.49(t,J=2.5Hz,1H)、5.34(dd,J=2.5及び4.5Hz,1H),5.20(td,J=6.0及び53.0Hz,1H)、4.82(d,J=11.5Hz,1H)、4.73(d,J=11.5Hz,1H)、4.62(dd,J=5.0及び10.5Hz,1H)、4.55−4.50(m,2H)、3.24−3.23(m,1H);13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ166.3、165.7、142.8(d,J=7.6Hz)、137.5、133.4、133.0、129.8、129.6、129.5、129.3、128.5、128.4、128.3、128.0、127.9、114.3、99.9(d,J=189.9Hz)、81.2(d,J=22.0Hz)、76.2(d,J=23.8Hz)、71.7,64.9、45.0(d,J=4.5Hz)。HR−MS理論値((C28H25FO5+H)+)461.1764、実測値461.1756。
化合物9(1.4g、3.0mmol)を含む無水CH2Cl2溶液を、三塩化ほう素(1MのCH2Cl2溶液9.1mL、9.1mmol)によって−78℃で処理した。同温度で30分間撹拌した後、追加の三塩化ほう素(1MのCH2Cl2溶液6.1mL、6.1mmol)を添加した。15分後にMeOHで反応をクエンチし(−78℃)、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:10から1:3)で精製して、化合物10(1.0g、89%)をシロップとして得た。[α]26 D−53.55°(c0.25,CHCl3);1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03−7.32(m,10H)、5.66(td,J=6.8及び16.4Hz,1H)、5.49(t,J=2.0Hz,1H)、5.32(dd,J=2.0及び4.4Hz,1H)、4.96(td,J=6.8及び54.4Hz,1H)、4.80(m,1H)、4.64−4.52(m,2H)、3.21(m,1H)、2.66(d,J=7.0Hz(D2O交換性),1H);13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ166.3、165.8、144.4(d,J=8.4Hz)、133.4、133.1、129.8、129.6、129.2、128.4、128.3、113.1、99.9(d,J=191.3Hz)、75.3、75.2、75.1、75.0、65.4、44.8(d,J=3.8Hz)。元素分析理論値(C21H19FO5):C,68.10;H,5.17。実測値:C,67.78;H,5.27。
化合物10(1.07g、2.89mmol)の溶液に対して、トリフェニルホスフィン(TPP、1.13g、4.33mmol)と6−クロロプリン(0.67g、4.33mmol)とを含む無水THF(20mL)/ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、0.89mL、4.33mmol)を0℃で5分間添加した。反応液を室温まで温め、1時間置いた。MeOH(lmL)を添加して反応をクエンチし、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4から1:2)で精製して、カップリングヌクレオシド11の混合物を得た(混入物として少量のDIAD化学種を含む)。粗製化合物11(660mg)をアセトン/H2O(15mL/2.5mL)に溶解し、四酸化オスミウム(5%H2O溶液、1.3mL)/NMO(480mg)で24時間処理した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機溶液を真空で除去し、水層をイソプロピルアルコール/クロロホルム(4:1)共溶媒で抽出した。有機層を回収してNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:60から1:40)で精製して、化合物12のジアステレオマー混合物を得た(640mg、10に対する収率41%)。主要な異性体:1H−NMR(500MHz、CD3OD)δ8.80(d,J=5.0Hz,1H)、8.78(s,1H)、7.95−7.11(m,10H)、6.10(ddd,J=3.0、12.5及び17.5Hz,1H)、5.80(dd,J=10.0及び35.0Hz,1H)、5.38(ddd,J=3.0,10.5及び67.5Hz,1H)、4.80(m,2H)、3.73(d,J=14.5Hz,1H)、3.40(d,J=14.5Hz,1H)、3.00(m,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ166.4、165.6、153.1、151.8、151.7、149.9、148.2、148.1、129.4、129.1、128.2、127.9、93.1(d,J=193.1Hz)、80.8、79.3(d,J=26.2Hz)、62.8、61.9(d,J=5.0Hz)、60.2(d,J=13.4Hz)、48.6(d,J=5.6Hz)。HR−MS理論値((C26H22ClFN4O6+H)+)541.1290、実測値541.1290。
ヌクレオシド12(620mg、1.15mmol)を含有する無水DMFを、アジ化ナトリウム(750mg、11.5mmol)で処理した(70℃から80℃、1.5時間)。揮発性分を真空で除去し、残渣をイソプロピルアルコール/クロロホルム(4:1)共溶媒に溶解した。H2Oで洗浄してNa2SO4で乾燥し、エバポレーションによって乾燥状態にした。生じた粗製アジ化化合物をEtOHに溶解し、Pd/C(200mg)で処理した(H2雰囲気下、40℃、3時間)。固体を除去した後にろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:40から1:20)で精製した。所望のアデノシン類似体13(370mg、62%)が、ジアステレオマー混合物として得られた。主要な異性体:UV(MeOH)λmax259.0nm;1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(d,J=4.0Hz,1H)、8.29(s,1H),7.99−7.16(m,10H),6.11(ddd,J=2.5、9.5及び14.5Hz,1H)、5.59(dd,J=8.0及び29.0Hz,1H)、5.35(ddd,J=2.5、8.5、及び43.5Hz,1H)、4.89(m,2H)、3.72(d,J=11.0Hz,1H)、3.50(d,J=11.0Hz,1H)、3.00(m,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ166.4、165.6、156.0、152.4、150.5、142.8、142.7、133.1、132.7、129.4、129.1、128.2、127.8、117.7、93.3(d,J=193.1Hz)、80.8、79.4(d,J=26.2Hz)、63.0、61.9(d,J=17.6Hz)、60.3、48.9(d,J=5.2Hz)。HR−MS理論値((C26H25FN5O6+H)+)522.1789、実測値522.1774。
化合物13(260mg、0.50mmol)を含水アセトニトリル(9μlΗ2Oを10mL無水アセトニトリルに添加したもの)に溶解し、冷却して−30℃にした。過剰量の1−ブロモカルボニル−メチルエチルアセテート(0.54mL、3.68mmol)をその混合物に対して滴下し、室温まで温めた。室温で1時間撹拌した後に、この反応混合物を再び冷却して−30℃にし、1−ブロモカルボニル−メチルエチルアセテート(0.2mL、1.47mmol)をもう一度添加した。砕氷を加えて反応をクエンチし、飽和NaHCO3溶液(20mL)で中和して、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をまとめてからブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。これをろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を無水DMFに溶解し、活性亜鉛(約2.0g)とHOAc(0.2mL)とで処理し、室温で8時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をイソプロピルアルコール/クロロホルム(4:1)共溶媒に溶解し、飽和NaHCO3(15mL)溶液、H2O、及びブラインで洗浄した。有機層を回収してNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOA:ヘキサン=2:1から4:1)で精製した。環外アルケンヌクレオシド14(165.0mg、68%)が白色固体として得られた。融点:195−198℃(dec.)[α]25 D+77.66ー(c0.27,CHCl3);UV(MeOH)λmax231.0、259.0nm;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H)、8.12−8.06(m,2H)、7.94(d,J=3.6Hz,1H)、7.65−7.44(m,3H)、6.0(dd,J=2.4及び33.2Hz,1H)、5.86(br,2H(D2O交換性))、5.75(d,(d,J=14.8Hz,1H)、5.50(s,1H)、5.21(dd,J=4.0及び50.8Hz,1H)、4.98(d,J=1.2Hz,1H)、4.82−4.64(m,1H)、4.66−4.61(m,1H)、3.42(m,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,165.0,155.5,153.2,150.5,144.4,140.9,140.8,133.8,133.3,130.0,129.7,129.6,128.7,128.6,128.5,118.8,113.2,93.6(d,J=184.4Hz),75.8(d,J=29.0Hz)、64.4(d,J=3.1Hz),58.3(d,J=17.5Hz)、46.5。HR−MS理論値((C26H22FN5O4+H)+)488.1734、実測値488.1731。
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL−H、1.6mL、1.0M(トルエン溶液))を、化合物14(160.0mg、0.33mmol)の無水CH2Cl2溶液に対して−78℃でゆっくりと添加した。同温度で30分後、その反応物をイソプロピルアルコール/クロロホルム(4:1)共溶剤30mLで希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液10mLを添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、有機層を回収した。水層をイソプロピルアルコール/クロロホルム(4:1)共溶剤(3×10mL)で抽出し、有機層を一つにまとめてNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:20から1:10)で精製した。アデノシン類似体15(70.0mg、76%)が白色固体として得られた。融点:215−218℃(dec.)[α]25 D+151.80ー(c0.23,CHCl3)UV(H2O)λmax259.0nm(ε13998,pH2)、260.0nm(ε15590,pH7)、260.0nm(ε15579,pH11);1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H)、5.86(dd,J=2.4及び25.6Hz,1H)、5.42(t,J=2.4Hz,1H)、4.93(td,J=3.2及び52.4Hz,1H)、4.92(s,1H(H2Oピーク中に一部埋没))、4.40(td,J=3.2及び10.8Hz,1H)、3.88−3.76(m,2H)、2.78(m,1H);13C−NMR(100MHz,CDCl3) δ156.0、152.5、149.9、146.1(d,J=1.0Hz)、141.1(d,J=5.2Hz)、117.9、111.8、95.9(d,J=186.0Hz)、72.9(d,J=22.9Hz)、61.8(d,J=3.4Hz)、57.6(d,J=17.2Hz)、51.1。元素分析理論値(C12H14FN5O2):C,51.61;H,5.05;N,25.08。実測値:C,51.74;H,5.09;N,24.92。
化合物18(スキーム2の化合物15に同じ。ただし、図5に示された代替経路により合成)は、添付の図5に示す方法のうち1つ以上に従って合成された。化合物18の主な分析データは、上述の化合物15のデータと一致した。
薬剤感受性試験を、上記の通り行った。また、PBM、CEM及びVero細胞における細胞毒性試験を、上記の通り行った。2種類の化合物を試験に使用した。1つ目は、分子の糖部分のR1及びRlaにヒドロキシル基を含むアデニンヌクレオシド類似体である(化合物15/18)。2つ目は、化合物15/18に基づくプロドラッグ・ヌクレオシドであって、糖部分のR1がホスホルアミダート基(RlaはH)、R6がフェニル基、B’がアラニン由来のアミノ酸基、R8がメチルであり、R”はメチル基であってメチルエステルを形成する。これらの化合物は、ブレント・コルバ(Brent Korba)博士の研究室で、標準的なHBV試験で試験された。得られた結果は以下の通りである。注目すべきことに、本発明の試験化合物の有効性は、本試験では3TCの1000倍以上であった。プロドラッグ化合物(2つ目の試験化合物であって、R1がホスホルアミダート基、R6がフェニル基、B’はアラニン由来でメチルエステルを含み、R8がメチル、R”がメチルである)は、R1及びRlaが共にHである化合物の10倍以上有効であった。
配座探索:化合物15/18及びエンテカビル類似体16の初期配座が、「マクロモデル(MACROMODEL)(登録商標)」バージョン8.5(シュレーディンガー社)の作成モジュールによって構成された。モンテカルロ法による配座探索は、マクロモデル(登録商標)において、MMFF力場を用い、GB/SA水モデルの存在下で、5000ステップで実施された。
擬似回転解析:オンライン擬似回転解析ツール「PROSIT」(http://cactus.nci.nih.gov/prosit/)を使用して、全ての擬似回転パラメータを計算した(参考文献51)。
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Claims (19)
- 有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物を含み、任意で薬理学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わされる、医薬組成物。
- 有効量の追加の抗ウイルス剤を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗ウイルス剤が、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダリビン、リバビリン、帯状疱疹免疫グロブリン(ZIG)、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗ウイルス剤が、ヘプセラ(アデホビルジピボキシル)、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、BAM205、ニタゾキサニド、UT231−B、Bay41−4109、EHT899、ザダキシン(チモシンα1)、NM283、VX−950(テラプレビル)、SCH50304、TMC435、VX−500、BX−813、SCH503034、R1626、ITMN−191(R7227)、R7128、PF−868554、TT033、CGH−759、GI5005、MK−7009、SIRNA−034、MK−0608、A−837093、GS9190、ACH−1095、GSK625433、TG4040(MVA−HCV)、A−831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A−689、GNI−104、IDX102、ADX184、GL59728、GL60667、PSI−7851、TLR9アゴニスト、PHX1766、SP−30、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- さらに少なくとも1つの抗癌剤を組み合わせた、請求項4から7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI若しくはII阻害剤、アルキル化剤、又は微小管阻害剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、BCG生菌、ベキサロテンカプセル剤、ベキサロテンゲル剤、ブレオマイシン、静注用ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロザン20カルムスチンインプラント、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルベポエチンα、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットB溶液、エピルビシン、エポエチンα エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド(VP−16)、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン(経動脈)、フルダラビン、フルオロウラシル(5−FU)、フルベストラント、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、酢酸メゲストロール、メルファラン(L−PAM)、メルカプトプリン(6−MP)、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、ミトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、LOddC、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルブビジン(LDT)、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド(VM−26)、テストラクトン、チオグアニン(6−TG)、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン(ATRA)、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン(モノバル−LdC)、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス(HBV)を原因とするウイルス感染を治療するための薬剤の製造における、請求項4から7のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 前記HBVが薬剤耐性HBV株である、請求項11に記載の使用。
- 前記薬剤耐性HBV株が、rtM204V、rtM204I、rtL180M、rtLM/rtMV又はrtN236Tである、請求項12に記載の使用。
- 前記HBVが、ラミブジン耐性及び/又はアデホビル耐性である、請求項12に記載の使用。
- 危険性がある患者におけるB型肝炎ウイルス(HBV)を原因とするウイルス感染の可能性を低減するための薬剤の製造における、請求項4から7のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 必要とする患者におけるHBV感染に続発する肝線維症、肝硬変又は癌を治療するための薬剤の製造における、請求項4から7のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が肝細胞癌である、請求項16に記載の使用。
- 患者におけるHBV感染が、この感染に続発する肝線維症、肝硬変、又は肝臓癌に悪化する可能性を低減するための薬剤の製造における、請求項4から7のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1つの抗癌剤と同時投与される、請求項16ら18のいずれかに記載の使用。
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