KR101840479B1 - 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 - Google Patents

바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2'-플루오로-6'-메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드, 상기 뉴클레오사이드를 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 하기 바이러스의 약물 내성[특히, 라미부딘(lamivudine) 및/또는 아데포비어(adefovir) 내성 유발을 포함함] 및 다른 돌연변이 형태를 포함하는, B형 간염 바이러스(HBV) 및 이의 이차 질병 상태 및 질환(간경변 및 간암), C형 간염 바이러스(HCV), 단순 포진 바이러스 I 및 II(HSV-1 및 HSV-2), 사이토메갈로 바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스(VZV) 및 엡스타인 바 바이러스(EBV), 및 발생하는 이의 이차적인 암(림프종, 비인두암)을 포함하는 다수의 바이러스 감염 및 이의 이차적인 질병 상태 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하는 상기의 용도에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법{2'-FLUORO-6'-METHYLENE CARBOCYCLIC NUCLEOSIDES AND METHODS OF TREATING VIRAL INFECTIONS}
발명의 기술분야
본 발명은 2'-플루오로-6'-메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드, 상기 뉴클레오사이드를 함유하는 약학적 조성물, 및 하기 바이러스의 약물 내성[특히, 라미부딘(lamivudine) 및/또는 아데포비어(adefovir) 내성을 포함함] 및 다른 돌연변이 형태를 포함하는, B형 간염 바이러스(HBV) 및 간암을 포함하는 이의 이차 질병 상태 및 질환(간경변 및 간암), C형 간염 바이러스(HCV), 단순 포진 바이러스 I 및 II(HSV-1 및 HSV-2), 사이토메갈로 바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스(VZV) 및 엡스타인 바 바이러스(EBV)를 포함하는 다수의 바이러스 감염 및 이의 이차적인 질병 상태 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하는 상기의 용도에 관한 것이다.
우선권 주장 및 정부 권리
본 출원은 이의 전문이 참고문헌으로서 여기에 포함되어 있는 "바이러스 감염 치료를 위한 2'-플루오로-6'-메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법"이라는 제목의 미국 특허 가출원 제61/281,342호(출원일: 2009년 11월 16일)의 우선권을 주장한다.
본 명세서를 작성하기 위한 작업은 국립 알레르기 연구소로부터 미국 공중 보건 연구 승인 번호 AI25899로 후원을 받았다. 따라서 본 발명에 대한 일부 권리는 정부가 보유하고 있다.
B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 주요한 국제적인 건강 문제 중 하나이다.1 대부분의 성인에게서 주요한 HBV 감염은 한정된 과정을 겪지만, 3% 내지 5%의 환자는 해결하지 못하고, 만성 감염으로 발전하며, 이러한 비율은 HBV가 감염된 어린 아이 중에서 더 높다.2 만성 B형 간염(CHB) 보균자의 예상 수는 대략 전 세계적으로 350 내지 400만이며, 이 중 매년 1만 명 이상이 간경변, 간 부전 및 간세포암으로 사망한다.2
현재 HBV 감염 치료에 이용할 수 있는 제제는 두 가지의 주요한 범주로 분류될 수 있다: 면역조절제 및 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체. 대표적인 면역조절제인 INF α의 효험이 수많은 연구로 확립되었지만, INF α의 임상적 응용은 낮은 전체 반응율, 부작용 및 높은 비용으로 제대로 발휘되지 못했다.3,4 다른 한편으로 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체는 항-HBV 요법에서 지속적으로 우세하게 사용된다. 임상적으로 이용되는 적어도 6개의 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드가 있으며, 라미부딘[GlaxoSmithKline사의 Epivir-HBV(등록상표)], 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil)[Gilead사의 헵세라(Hepsera)(등록상표)], 엔테카비어(entecavir)[Bristol-Myers Squibb사의 Baraclude(등록상표)], 텔비부딘(telbivudine)[Idenix/Novartis사의 Tyzeka(등록상표)], 클레부딘(clevudine)[한국의 Levovir(등록상표), 미국 Bukwang/Pharmasset의 제 Ⅲ 상] 및 가장 최근의 테노포비어(tenofovir)[Gilead사의 Viread(등록상표)]를 포함한다(도 1). 이러한 제제는 유리한 임상 결과를 유도하고, 진행된 간의 후유증을 예방하는 가능한 최대로 낮은 수준으로 HBV DNA의 복제를 현저하게 억제한다. 실제로, 이러한 경구 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드의 도입은 항-HBV 치료 요법에서의 돌파구이다. 간 이식으로 미국에 등록된 환자의 수는 뉴클레오사이드 항-HBV 제제가 널리 이용된 이래로 30%가 감소하였다.5
바이러스 DNA 재결합을 유도하는 것으로 치료가 종료하기만 하면 전사 주형으로서 제공되는 것으로 알려지고6, 반감기가 긴 HBV 공유결합 폐환형 DNA(cccDNA)에 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 치료가 직접적으로 영향을 준다는 것에 대한 확고한 증거는 현재 없다. 따라서, 장기적이고 고효율의 항바이러스 치료 요법이 치료 중단 이후 바이러스 재발을 예방하기 위해 필요할 수 있다.7 불행하게도, 장기적인 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 치료는 항상 효험을 크게 발휘하지 못하는 약물-내성 돌연변이체의 생성과 관련이 있다. 높은 복제 비율과 함께 HBV 폴리머라아제 특성으로 특정 항바이러스 제제의 존재하에 생존 이점을 갖는 HBV 돌연변이체의 출현을 유도한다.8 항-HBV 뉴클레오사이드로 첫 번째 승인된 라미부딘의 현재 사용은 높은 빈도수의 라미부딘 내성 유발(가장 일반적으로 rtL180M±rtM204V/I)로 제한을 받는다. 시험관 내 연구로 rtL180M±rtM204V/I 돌연변이가 폴리머라아제 작용을 크게 악화시키지 않고 라미부딘에 대한 바이러스의 민감성을 >1000배 감소시킨다는 것이 확인되었다.9,10 임상 실험에서, 라미부딘 내성의 개산율은 치료 1년의 마지막에는 약 20%이며, 치료 5년 후에는 70%이다.11-14 또 다른 L-뉴클레오사이드인 텔비부딘은 rtM204I로 나타내는 YMDD 모티프에서 주요한 라미부딘 돌연변이에 대한 교차-내성이 있다. 1년 치료 요법 후 라미부딘과 비교해서 낮은 내성 비율(HBeAg-양성 환자 중 5%)을 나타내는 반면에 2년 후에는 비율이 22%까지 뛴다.15 상기 결과는 긴 기간 동안의 텔비부딘 치료 요법에서 높은 비율의 약물 내성이 가능하다는 것을 나타낼 수 있다. 아데포비어는 에이사이클릭 포스포네이트에 속한다. 별개의 에이사이클릭 당 부분을 포함하면 이러한 뉴클레오사이드는 L-뉴클레오사이드에 교차-내성이 없다. 그러나, 결과로서 반수 영향 농도가 2배 내지 9배 증가하는 코돈 181(rtA181T) 및 코돈 236(rtN236T)에는 두 개의 주요한 아데포비어-내성 유발 돌연변이가 있다.16-18 증가 배수가 그다지 대단하지는 않지만 아데포비어 치료에 의한 비-반응은 돌연변이가 발병한 세 명의 환자와 관련이 있다고 보고되었다.19,20 아데포비어 치료에 대한 내성 유발 비율이 또한 2년에는 약 3%이고, 5년에는 약 29%로 현저하게 높았다.21 다른 잠재적인 항-HBV 뉴클레오사이드인 엔테카비어는 내성에 대한 높은 유전적 장벽이 있다. 그러나, 이전부터 존재하는 라미부딘-내성 유발 돌연변이가 있는 환자에서 엔테카비어 내성 유발의 가능성은 1년에는 1% 내지 5년에는 51%로 증가한다.22,23 따라서, 엔테카비어는 YMDD 돌연변이가 있는 환자의 단독 치료 요법으로는 추천하지 않는다. 임상에서의 테노포비어 또는 클레부딘으로의 연속 치료 이후에 지금까지 내성이 검출되었다는 명확한 증거는 없지만 연장된 치료 요법 이후의 결과는 여전히 확인되어야 한다.
항바이러스 내성 발병은 일반적으로 더 심각한 임상 결과이다.8 예를 들면, 라미부딘 치료의 효험은 약물 내성 발병으로 효과가 없어졌다.24 약물 내성이 발병한 환자는 약물 내성 유발에 대한 증거가 없는 피험체와 비교해서 조직학적 개선점을 나타낼 가능성이 적으며(44% 대 77%), 간 악화를 나타낼 가능성은 크다(15% 대 5%).24 특히, 항바이러스 내성 발병이 뒤따르는 환자에게서는 간염의 급성 악화 및 간의 부패가 보고되었다.25 따라서, 항바이러스 내성의 주의 깊은 관리가 항-HBV 치료에서 다른 무엇보다 중요하다. (다른 뉴클레오사이드 또는 인터페론과 조합한) 애드-온(add-on) 치료 요법 및 대안적인 뉴클레오사이드 단독 치료 요법으로의 스위칭에는 초기 단독 뉴클레오사이드 치료에 대한 차선 반응을 보이는 환자에 있어서 두 가지의 주요한 선택사항이다. 비록 내성을 관리하는데 가장 효과적인 방법이라는 것이 명백하지는 않지만 초기 약물로부터의 높은 유전적 장벽 및 상이한 내성 프로파일을 갖는 추가적/대안적 제제를 제공하는 것이 중요하다. 현재 항-HBV 무기는 제한적이다. 따라서 야생형(WT)뿐만 아니라 존재하는 HBV 약물-내성 돌연변이체에 대한 활성이 있는 신규의 뉴클레오사이드 유사체의 개발이 중요하다. 본 연구자의 약물 발견 프로그램 과정 중에 불소 원자를 당 부분에 도입하면 흥미로운 생물학적으로 원하는 뉴클레오사이드와 함께 다수의 신규의 뉴클레오사이드가 생성되었다.26-35 따라서, 6'-엑소-사이클릭 알켄(6'-메틸렌)이 있는 카보사이클릭 뉴클레오사이드 상에 불소 원자의 치환을 분석하는 것이 큰 관심이다. 여기에서 본 연구자들은 HBV-WT뿐만 아니라 라미부딘- 및 아데포비어-내성 유발 돌연변이체에 대해 활성이 있는 흥미로운 불소화 카보사이클릭 뉴클레오사이드의 발명을 보고하려고 한다.
B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스 Ⅰ 및 Ⅱ(HSV-Ⅰ 및 HSV-Ⅱ), 사이토메갈로 바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스(VZV) 및 엡스타인 바 바이러스의 항바이러스 제제 치료에 있어서의 연구가 진행되고 있으며, 본 발명은 이러한 바이러스 질환 상태에 관한 것이다.
도 1은 다수의 통용되는 항-HBV 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드를 나타낸다.
도 2는 (a) 2'-엔도, 서던 형태 구조를 채용한 뉴클레오사이드 16의 모형의 저-에너지 컨포머(파란색으로 나타냄)를 나타낸다. 상기 컨포머가 최소한 구형은 아니지만 이들 사이의 에너지 장벽은 최하 0.5 kJ/mol이다. (b)는 두 개의 분자의 형태 구조 사이의 유사성을 나타내는 구조 16 및 15가 중층된 것은 나타낸다. (c)는 2'-엔도, 서던 형태 구조가 바람직한 불소화 카보사이클릭 뉴클레오사이드 15(C: 회색, N: 파란색, O: 붉은색, F: 녹색, H: 백색)를 나타낸다.
도 3은 당 신톤 중간체 10에 있어서의 일련의 합성 단계를 제공하는 합성 반응식 1을 나타낸다. 하기 시약 및 조건을 사용하였다: (a) 참조번호 33, 34, 40; (b) i) LDA, 에센모저의 염(Echenmoser's salt), THF, -78℃, ii) MeI, rt, iii) 포화 NaHC03 용액, rt; (c) NaBH4/CeCl3·7H20, THF, -78℃; (d) NaH, BnBr, TBAI, THF, rt; (e) 3N HCl, MeOH, 90℃; (f) TIPDSCl, Py, -30℃ 내지 rt; (g) DAST, CH2Cl2, rt; (h) i) Tf2O, Py, -30℃ 내지 rt, ii) CeOAc, 18-크라운-6, 벤젠, 50℃; iii) NaOMe, MeOH, rt; (i) i) TBAF/HOAc, THF, rt, ii) BZCl, Py, rt; (j) BCl3, CH2Cl2, -78℃.
도 4는 뉴클레오사이드 화합물 15에 있어서의 일련의 합성 단계를 제공하는 합성 반응식 2를 나타낸다. 하기 시약 및 조건을 사용하였다: (a) DIAD, Ph3P, 6-클로로퓨린, THF, rt; (b) NH3, MeOH, 100℃ 또는 NaN3, DMF 이후에 H2O; (c) i) OsO4/NMO, 아세톤/H2O, rt, ii) NaN3, DMF, 140℃, iii) H2/Pd/C, EtOH, rt; (d) i) 1-브로모카보닐-1-메틸에틸 아세테이트, 아세토니트릴, -30℃-rt, ii) Zn/HOAc, DMF, rt; (e) DIBAL-H, CH2Cl2, -78℃.
도 5는 실시예 부분에서 기재하는 것과 같은 야생형 및 돌연변이체 HBV에 대한 시험에 사용하는 화합물 18에 있어서의 일련의 합성 단계를 제공하는 대체 반응식 2를 나타낸다. 하기 시약 및 조건을 사용하였다: (a) Jin 등의 J. Org . Chem ., 2003, 68, 9012-9018 참조 (b) i) LDA, 에센모저의 염, THF, -78℃; ii) MeI, rt; iii) 포화 NaHCO3 용액, rt; (c) NaBH4/CeCl3·7H20, MeOH, -78℃; (d) NaH, BnBr, DMF, 0℃; (e) TFA/H2O(2:1), 50℃; (f) TIDPSCl2/이미다졸, DMF, 0℃; (g) DAST, CH2Cl2, rt; (h) TBAF/AcOH, THF, rt; (i) BzCl, 피리딘, rt; (j) BCl3, CH2Cl2, -78℃.
도 6은 본 명세서에서 기재한 그 외의 화학 반응식의 개략적인 반응식을 나타낸다. 본 합성은 나타낸 것과 같이 D-리보스로부터의 본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 접근법을 제공한다.
도 7은 세포 내 HBV DNA 복제 분석에서 라미부딘 및 아데포비어 약물-내성 유발 돌연변이체에 대한 화합물 18의 시험관 내 항-HBV 활성을 나타낸다. 표 1에 있어서의 설명은 하기와 같다: artLM/rtMV=rt180M/rtM204V 이중 돌연변이체. bHBV-DNA 중 50%를 억제하기 위해 필요한 유효 농도. C90%까지 감염 바이러스 역가를 감소시키기 위해 필요한 농도. d> 표시는 시험하는 가장 높은 농도에서 50% 억제에 도달하지 않았다는 것을 나타낸다. e3일 후 비처리 대조군 중 50%까지 MTT 분석으로 측정한 결과로서 세포의 생존율을 감소시키기 위해 필요한 약물 농도.
본 발명은 하기 구조에 따른 카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 수화물 또는 용매 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012047493846-pct00001
{상기 식에서,
B는
Figure 112015107511522-pct00002
[상기 식에서, R은 H, F, Cl, Br, I, C1-C4 알킬(바람직하게는 CH3), -C≡N, -C≡C-Ra,
Figure 112015107511522-pct00003
또는
Figure 112015107511522-pct00004
[상기 식에서, X는 H, C1-C4 알킬(바람직하게는 CH3), F, Cl, Br 또는 I이며; 그리고 Ra는 H 또는 C1-C4 알킬 기임]이며; 그리고 R2는 H, 아실 기, C1-C20 알킬 또는 에테르 기 또는 아미노산 잔기(D 또는 L)임]이며; 그리고
R1 및 R1a는 각각 독립적으로 H, 아실 기, C1-C20 알킬 또는 에테르 기, 아미노산 잔기(D 또는 L), 포스페이트, 다이포스페이트, 트라이포스페이트, 포스포다이에스터 또는 포스포라미데이트 기이며, 또는 R1 및 R1a는 함께 이들이 결합하는 산소 원자와 함께 카보다이에스터, 포스포다이에스터 또는 포스포라미데이트 기를 형성함}.
바람직하게, R1a는 H이다. 또한 바람직하게 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C2-C20 아실 기이며, 보다 바람직하게는 둘 다 H이다. 특정 관점에서, R1은 포스포라미데이트 기이다.
B는
Figure 112012047493846-pct00005
이 바람직하다.
대안적인 바람직한 관점에서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure 112012047493846-pct00006
(상기 식에서,
B는 상기에서 기재한 것과 같으며, 바람직하게는
Figure 112015107511522-pct00007
이고, 및 R1, R1a 및 R2는 상기에서 다르게 기재한 것과 같음). 2' 위치의 불소 기(본 발명에 따른 화합물 중의 알파 또는 베타 입체 배치로 위치할 수 있음)는 나타낸 것과 같이 베타 입체 배치(위쪽을 향함)로 위치하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1a가 여기서 다르게 기재한 것과 같이 포스포라미데이트 기이며, 바람직하게는 여기서 다르게 기재한 것과 같이 아미노산으로부터 유도된 포스포라미데이트 기인 프로드러그 형태이다.
본 발명은 또한 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합해서, 상기에서 기재한 것과 같은 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물의 대안적인 실시형태는 부가적인 항바이러스 제제와 조합해서 여기서 다르게 기재한 것과 같은 카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물의 유효량을 포함한다. 바람직한 항바이러스 제제는 예를 들면 아시클로비어(acyclovir), 팜시클로비어(famciclovir), 갠시클로비어(ganciclovir), 발라시클로비어(valaciclovir), 비다리빈(vidaribine), 리바비린, 대상포진-면역 글로불린(zoster-immune globulin, ZIG), 라미부딘, 아데포비어 디피복실, 엔테카비어, 텔비부딘, 클레부딘, 테노포비어 및 이의 혼합물을 포함한다.
치료 방법은 본 발명에 따른 추가의 실시형태를 나타낸다. 이러한 관점에서, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 단순 포진 바이러스 Ⅰ(HSV Ⅰ), 단순 포진 바이러스 Ⅱ(HSV Ⅱ), 사이토메갈로 바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스(VZV) 또는 엡스타인 바 바이러스(EBV)에 의해 야기되는 바이러스 감염 가능성을 치료 또는 예방하는 방법은 상기에서 다르게 기재한 것과 같은 유효량의 화합물을 이의 감염 위험에 있거나 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 방법에서, 본 발명은 약물 내성(추가로 복수의 약물 내성을 포함함) HBV 감염을 포함하는 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 약물 내성은 상기 중에서도 아데포비어 및/또는 라미부딘 약물 내성을 포함하는 현재 사용되는 항-HBV 제제 중 어느 하나 이상에 대한 것이다.
추가적인 항바이러스 제제와 조합한 본 발명의 화합물을 사용하는 조합 치료 요법은 본 발명의 추가적인 관점을 나타낸다. 바람직한 항바이러스 제제는 예를 들면, 여기서 다르게 기재한 것과 같은 다른 제제를 포함하는 아시클로비어, 팜시클로비어, 갠시클로비어, 발라시클로비어, 비다리빈, 리바비린, 대상포진-면역 글로불린(ZIG), 라미부딘, 아데포비어 디피복실, 엔테카비어, 텔비부딘, 클레부딘, 테노포비어 및 이의 혼합물을 포함한다. 약물 내성 바이러스 감염을 포함하는 바이러스(특히 HBV 및/또는 HCV를 포함함) 감염에 대한 이차적인 섬유증, 간암 또는 간경변의 발병 가능성을 치료 또는 감소시키는 방법은 본 발명의 추가적인 관점을 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명을 설명하기 위해 하기 정의를 사용한다. 용어가 여기에 특별하게 규정되지 않는다면 이러한 용어를 나타내는 의미는 용어의 사용 맥락 내에서 당업자가 용어에 적용할 수 있는 것이다.
여기서 사용하는 것과 같이 용어 "화합물"은 다르게 나타내지 않는다면 여기서 기재하는 임의의 특이적 화학 화합물을 나타내며, 일반적으로는 β-D 뉴클레오사이드 유사체를 의미하지만, 맥락 내에서 호변 이성질체, 위치 이성질체, 기하 이성질체, 아노머, 및 해당되는 경우 이러한 화합물의 이의 광학 이성질체(거울상 이성질체)뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 용매 화합물 및/또는 이의 다형체를 포함할 수 있다. 맥락 내의 이의 용도 내에서, 용어인 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 나타내지만, 또한 입체 이성질체, 위치 이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세믹 혼합물을 포함함)뿐만 아니라 특이적 거울상 이성질체 또는 개시된 화합물의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함할 수 있다. 화합물에 있어서 탄소 범위가 제공되는 경우에 상기 범위는 각각 및 모든 탄소가 개별적으로 범위의 부분임을 의미한다는 것을 주목해야 한다. 예를 들면, C1-C20 기는 단일 탄소, 두 개의 탄소 원자, 세 개의 탄소 원자, 네 개의 탄소 원자 등에서 20개의 탄소까지를 갖는 기를 나타낸다.
용어 "환자" 또는 "피험체"는 명세서 전반에 걸쳐 동물, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물을 제공하여 예방을 위한 치료를 포함하는 치료 대상인 인간을 기재하기 위해서 사용된다. 특이적 동물, 예컨대 인간 환자에 특이적인 감염, 질병 또는 질환의 치료에 있어서, 환자라는 용어는 상기의 특이적 동물을 나타낸다. 일반적으로, 본 발명에서 환자라는 용어는 다르게 설명하지 않는 한은 인간 환자를 나타낸다. 본 발명에서, 인가에 더해 가축(예를 들면, 말, 소, 개, 고양이 등)도 또한 치료할 수 있는 것이 일반적이다.
용어 "B형 간염 바이러스"(Hepatitis B virus) 또는 "HBV"는 인간을 포함하는 유인원의 간을 감염시키고, 간염이라고 하는 염증을 야기하는 바이러스를 기재하기 위해 사용된다. 원래 "혈청 간염(serum hepatitis)"라고 공지되어 있는 질병은 아시아 및 아프리카 지역에서 유행병을 야기하며, 중국에서는 고질적이다. 전세계 인구의 약 3분의 1인 20억 명 이상이 B형 간염 바이러스에 감염되었다. 상기는 3억 5천만 명의 바이러스의 만성 보균자를 포함한다. B형 간염 바이러스의 전염은 전염성 혈액 또는 혈액 함유 체액으로의 노출에 의해 야기된다. 급성 질환은 간 염증, 구토, 황달 및 드물게는 사망을 야기한다. 만성 B형 간염은 결국 간경화 및 간암을 야기할 수 있으며, 현재의 화학치료 요법에 매우 약하게 반응하는 불치병이다.
B형 간염 바이러스는 헤파드나바이러스(hepadnavirus)이며, hepa는 간친화성(hepatotrophic)에서 유래되며, 이것이 DNA 바이러스이며, 부분적으로 이중-가닥 DNA로 구성되는 환상 게놈을 가지므로 dna이다. 바이러스는 역 전사에 의해 RNA 중간체 형태를 통해 복제하며, 이러한 관점에서 이들은 레트로바이러스와 유사하다. 복제는 간에서 이루어지지만, 바이러스-특이적 단백질 및 이들의 상응하는 항체가 감염된 사람에서 발견되는 혈액에 퍼져있다. 이러한 단백질 및 항체에 대한 혈액 시험을 감염을 진단하기 위해 사용한다.
간의 간경변 및 간암은 B형 간염 바이러스 감염 이후에 뒤따를 수 있다. B형 간염 바이러스는 주로 헤파토사이트라고 알려져 있는 간세포 중에서 복제되어 간의 기능을 방해한다. 전염의 일차적인 방식은 주어진 영역에서 만성 HBV 감염의 보급을 반영한다. 유병률이 낮은 지역, 예컨대 인구의 2% 미만이 만성적으로 감염된 대륙성 미국 및 서유럽에서 다른 인자가 중요할 수도 있지만 주입 약제 남용 및 콘돔을 사용하지 않는 섹스가 주요한 방식이다. 인구 중 2-7%가 만성적으로 감염되는 동유럽, 러시아 및 일본을 포함하는 보통의 유병률 지역에서 이러한 질환은 어린아이에게서 우세하게 퍼진다. 중국 및 동남 아시아와 같은 높은 유병률 지역에서는 출산 중에 전염이 가장 일반적이지만, 다른 지역 예컨대 아프리카에서는 출생 중의 전염이 가장 큰 인자이다. 특정 지역에서 만성 HBV 감염의 유병률은 적어도 8%일 수 있다.
B형 간염 바이러스의 전염은 전염성 혈액 또는 혈액을 함유하는 체액에 노출되어 야기된다. 가능한 전염 형태는 (이에 제한되지는 않지만) 콘돔을 사용하지 않는 성적 접촉, 수혈, 오염된 주사 바늘 및 주사기의 재사용 및 출생 중 산모에게서 태아로의 수직 감염을 포함한다.
HBV 감염의 치료 및/또는 억제에 유용하다고 알려지고, HBV 감염 치료에 있어서 본 발명에 따른 2'-플루오로뉴클레오사이드 화합물과 결합할 수 있는 화합물은 예를 들면 헵세라(Hepsera)(아데포비어 디피복실), 라미부딘, 엔테카비어, 텔비부딘, 테노포비어, 엠트리시타빈, 클레부딘, 발토리시타빈, 암독소비어, 프라데포비어, 라시비어, BAM 205, 니타조사니드(nitazoxanide), UT 231-B, Bay 41-4109, EHT899, 자다신(zadaxin)(티모신 알파-1) 및 이의 혼합물을 포함한다. 용어 HBV의 "약물 내성 유발(drug resistant)" 또는 "약물 내성 유발 돌연변이체(drug resistant mutants)"는 상기에서 참조한 항-HBV 제제 중 하나 이상(복수의 약물 내성주를 포함함)에 내성이 있는 모든 HBV 균주를 포함한다. 이러한 균주로는 예를 들면 다른 것 중에서도 HBV 균주 rtM204V, rtM204I, rtL180M, rtLM/rtMV(rt180M/rtM204V의 이중 돌연변이체임) 및 rtN236T를 포함한다. 본 화합물은 복수의 약물 내성 균주를 포함하는 약물 내성 HBV 균주의 모든 타입에 대항해서 유용하다.
용어 "C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus) 또는 "HCV"는 간의 전염성 질병인 C형 간염 감염을 야기하는 바이러스를 기재하기 위해 사용된다. 감염은 흔히 증상이 없지만, 한번 발병하면 만성 감염은 간의 흉터(섬유증), 및 수년 후에 일반적으로 분명하게 나타나는 진행된 흉터(간경변)로 진행될 수 있다. 몇몇 경우에 간경변이 있는 사람은 간 부전 또는 간암을 포함하는 간경변의 다른 합병증으로 진행될 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 혈액과 혈액의 접촉으로 퍼진다. 대부분의 사람은 초기 감염 후에 증상이 있는 경우는 많지 않지만 바이러스가 이렇게 감염된 사람 중 약 85%의 간에서 지속된다. 간경변 또는 간암으로 진행된 사람은 간 이식이 필요할 수 있으며, 바이러스는 이식 후에도 일반적으로 재발한다.
전 세계적으로 추정된 2억 7천 내지 3억 명의 사람들이 C형 간염에 감염되었다. C형 간염은 강한 인간 질병이다. 이는 침팬지에게서의 실험은 가능하지만 임의의 동물과 계약하거나 또는 임의의 동물에 실험을 할 수 없다. 급성 C형 간염은 HCV에 감염된 후 최초 6개월을 나타낸다. 감염된 사람 중 60% 내지 70%가 급성기에서는 증상이 없다. 급성기 증상을 경험한 소수의 환자에게서는 일반적으로 약하고, 비특이적이며, 드물게 C형 간염의 특이적 진단을 유도한다. 급성 C형 간염의 증상은 식욕 감소, 피로, 복부 통증, 황달, 가려움증 및 독감 유사 증상을 포함한다. C형 간염 바이러스는 일반적으로 PCR에 의해 감염 후 1주 내지 3주 내에 혈액에서 검출가능하며, 바이러스에 대한 항체는 일반적으로 3주 내지 15주 내에 검출가능하다. 자발적인 바이러스 클리어런스 비율은 매우 가변적이며, 간 효소[알라닌 트랜스아미나아제(ALT) & 아스파르테이트 프랜스아미나아제(AST)]의 정상화 및 플라즈마 HCV-RNA 클리어런스(이는 자발적인 바이러스 클리어런스로 공지되어 있음)에 의해 나타낸 것과 같이 급성기 중 이들 몸체로부터의 바이러스를 HCV가 감염된 사람 중 10-60%가 없앤다. 그러나 지속 감염이 일반적이며, 대부분의 환자는 만성 C형 간염, 즉 6개월 이상 지속되는 감염으로 진행된다. 이전 실험은 사람이 자발적으로 없앨 수 있다면 급성 감염을 치료하지 않는 것이며; 최근 연구에서는 유전자형 1 감염의 급성기 중 치료는 만성 감염에 있어서 요구되는 치료 시간의 반으로 90% 이상의 성공 비율을 갖는다는 것이 확인되었다.
만성 C형 간염은 6개월 이상 동안 지속되는 C형 간염 바이러스로 감염되는 것으로서 규정한다. 임상적으로 이는 흔히 무증상(증상이 없음)이며, 대부분은 우연하게 발견된다. 만성 C형 간염의 자연적인 과정은 사람마다 상당히 다양하다. HCV가 감염된 대부분의 모든 사람은 간 생검 상의 염증이 증거이지만, 간 흉터(섬유증)의 진행 비율이 개개 중에 현저한 가변성을 보여준다. 시간에 따른 위험의 정확한 측정을 확립하는 것은 어려우며, 이는 이러한 바이러스의 시험을 이용할 수 있는 시간이 제한되어 있기 때문이다. 최근의 결과가 비치료 환자 중 약 3분의 1이 20년 이내에 간경변으로 진행된다는 것을 보여준다. 또 다른 3분의 1은 30년 내에 간경변으로 진행된다. 나머지 환자는 이들의 생애 내에 간경변으로 진행되지 않게 매우 서서히 진행되는 것으로 나타났다. 대조적으로 NIH 합의 지침에서는 20년 기간에 걸쳐 간경변의 진행 위험은 3-20%라고 설명하고 있다.
HCV 질병 진행 비율에 영향을 미치는 것으로 보고된 인자는 나이(보다 신속한 진행이 이루어지는 증가된 나이), 성별(남성이 여성보다 더 신속하게 질병이 진행됨), 알콜 소비(질병 진행의 증가된 비율과 관련됨), HIV 혼합 감염(질병 진행에 현저한 증가 비율을 나타냄) 및 지방 간(간 세포에서의 지방의 존재는 질병 진행의 증가 비율과 관련이 있음)을 포함한다.
간 질병을 구체적으로 나타내는 증상은 간의 실질적인 흉터가 발생하기 전까지는 없는 것이 통상적이다. 그러나, C형 간염은 전신 질환이며, 환자는 진행된 간 질환의 발병 이전에 증상이 없는 것에서 더 많은 증상이 보이는 질병의 범위로 광범위한 스펙트럼의 임상적 징후를 경험할 수 있다. 만성 C형 간염과 관련된 일반적인 징후 및 증상은 피로, 독감 유사 증상, 관절 통증, 가려움증, 수면 장애, 식욕 변화, 메스꺼움 및 우울증을 포함한다.
만성 C형 간염이 간경변으로 진행되며, 감소한 간 기능 또는 간 순환에서의 증가한 압력, 즉 문맥 고혈압으로 알려진 상태에 의해서 야기되는 것이 일반적인 징후 및 증상이 나타날 수 있다. 간의 간경변의 가능한 징후 및 증상은 복수(복부에서 체액의 축적), 타박상 및 출혈 경향, 정맥류(특히 위 및 식도에서의 확장된 정맥), 황달 및 간성뇌증으로 알려져 있는 인지장애 증후군을 포함한다. 간성뇌증은 건강한 간에 의해 없어지는 것이 일반적인 암모니아 및 다른 물질의 축적이 원인이다.
C형 간염 감염 간은 간 시험에서 가변적인 ALT 및 AST의 증가를 보여준다. 주기적으로 이들은 보통의 결과를 보여줄 수 있다. 일반적으로 프로트롬빈 및 알부민 결과는 정상이지만, 간경변이 발병하면 비정상이 될 수 있다. 간 시험에서의 증간된 수준은 생검에서의 간 상처의 양과의 연관성이 없다. 바이러스 유전자형 및 바이러스 양도 또한 간 상처의 양과 상관관계가 없다. 간 생검은 흉터 및 염증의 양을 결정하는 가장 좋은 시험 방법이다. 방사선 사진술 연구, 예컨대 초음파 또는 CT 스캔은 이것이 상당히 진행될 때까지 간 상처를 항상 나타내지 않는다. 그러나, 비침습성 시험(혈액 샘플)은 각각 간 섬유증 및 괴사성 염증을 평가하는 FibroTest 및 ActiTest로 실행한다. 이러한 시험 방법은 유럽에서 입증 및 추천한다(미국에서는 FDA 절차 시작).
간염 중 다른 형태인 만성 C형 간염은 HCV가 존재하는 것과 관련된 간장 밖의 징후, 예컨대 만발성 피부 포르피린증, 한랭글로불린혈증(소혈관 맥관염의 형태) 및 사구체신염(신장의 염증), 특히 막성 증식성 사구체신염(MPGN)과 관련이 있을 수 있다. C형 간염은 또한 드물게는 건조 증후군(자가면역 질환), 혈소판 감소증, 편평태선, 진성 당뇨병 및 B-세포 림프세포 증식성 질환과 관련이 있을 수도 있다.
HCV 감염의 치료 및/또는 억제에 유용하다고 밝혀졌으며, HCV 감염의 치료에 본 발명에 따른 2'-플루오로뉴클레오사이드 화합물과 조합할 수 있는 화합물은 예를 들면 NM 283, VX-950(텔라프레비어), SCH 50304, TMC435, VX-500, BX-813, SCH503034, R1626, ITMN-191(R7227), R7128, PF-868554, TT033, CGH-759, GI 5005, MK-7009, SIRNA-034, MK-0608, A-837093, GS 9190, ACH-1095, GSK625433, TG4040(MVA-HCV), A-831, F351, NS5A, NS4B, ANA598, A-689, GNI-104, IDX102, ADX 184, GL59728, GL60667, PSI-7851, TLR9 작용제, PHX1766, SP-30 및 이의 혼합물, 및 여기서 규정하는 것과 같은 다른 항바이러스 화합물을 포함한다.
용어 "단순 포진 바이러스(Herpes simplex virus)", "단순 포진 바이러스-1(HSV-1)", "단순 포진 바이러스-2(HSV-2)"는 인간에서 감염을 야기하는 포진 바이러스 군, 즉 헤르페스바이러스과(Herpesviridae)의 두 가지 종이다. 다른 헤르페스바이러스과와 마찬가지로 단순 포진 바이러스는 평생 전염성을 생성할 수 있다. 이들을 또한 인간 포진 바이러스(Human Herpes Virus) 1 및 2(HHV -1 및 HHV -2)라고도 하며, 향신경성 및 신경침투성 바이러스이고; 이들은 인체에서 이들의 지속성을 설명하는 인간 신경계로 들어가 숨는다. HSV 중 두 개의 균주 각각은 다른 균주와 통상적으로 관련된 영역에서 확인될 수 있지만 HSV-1은 일반적으로 입술의 발진 또는 단순성 포진으로 알려져 있는 안면의 헤르페스 발병과 관련이 있는 반면에 HSV-2는 보다 흔히 음부 헤르페스와 관련이 있다.
단순 포진 바이러스에 의한 감염은 입, 입술 또는 음부의 피부 또는 점막에 물기가 많은 수포로 표시된다. 병변은 헤르페스 질환의 특징인 딱지에 의해 치유된다. 그러나 감염은 지속되며, 증상은 원래 감염 부위에 가까운 곳에 궤양이 발병하는 것과 같이 주기적으로 재발할 수 있다. 초기 또는 일차 감염 이후 HSV는 영역 내의 신경의 세포체에 잠복하게 된다. 감염된 몇몇 사람은 바이러스 재활성화의 산발적인 활성을 경험한 이후에 신경의 축색 돌기를 통해 바이러스 복제 및 배출이 발생하는 피부로 바이러스가 이동한다. 헤르페스는 캐리어가 바이러스를 생성하고 배출하는 경우 전염성이 있다. 상기는 특히 발병 중에 일어나지만 다른 시간에도 가능하다. 아직 치료법이 없지만, 바이러스 배출 가능성을 줄이는 치료법은 있다.
용어 "사이토메갈로 바이러스(cytomegalovirus)", "CMV" 인간 사이토메갈로바이러스, "HCMV"는 헤르페스바이러스 군의 헤르페스 바이러스 속을 기재하기 위해 사용된다: 인간에게서 이는 또한 HCMV 또는 인간 헤르페스 바이러스 5(HHV-5)로 알려져 있는 것이 일반적이다. CMV는 또한 로즈롤로바이러스(Roseolovirus)를 포함하는 헤르페스바이러스과의 베타 헤르페스바이러스 아과에 속한다. 다른 헤르페스바이러스는 알파 헤르페스바이러스(HSV 1 및 2, 및 수두를 포함함) 또는 감마 헤르페스바이러스(엡스타인-바 바이러스를 포함함)의 아과에 속한다.[1] 모든 헤르페스 바이러스는 긴 기간 동안 몸체 내에 잠복하기 위한 특유의 능력을 공유한다.
HCMV 감염은 몸 전체에서 발견되기는 하지만 흔히 타액선과 관련이 있다. HCMV 감염은 또한 면역타협인 환자(예를 들면 HIV 환자, 장기 이식 수용자 또는 신생아)의 목숨을 위협할 수 있다.[1] 다른 CMV 바이러스는 몇몇 포유류 종에서 발견되지만 동물과 분리된 종은 게놈 구조의 관점에서 HCMV와는 다르며, 인간 질병을 야기하는 것으로 보고되지 않았다.
HCMV는 모든 지리적 위치 및 사회 경제적 집단 도처에서 발견되며, 일반적인 집단 대부분에서 항체의 존재로 나타내는 것과 같이 미국에서 성인 중 50% 내지 80%(전 세계적으로는 40%)를 감염시킨다. 혈청학적 유병률(Seroprevalence)은 나이에 따라 달라진다: 6세 이상 개인 중 58.9%가 CMV에 감염된 반면에 80세 이상의 개인 중 90.8%가 HCMV에 양성이다. HCMV는 또한 발달 태아로 가장 흔하게 전염되는 바이러스이다. HCMV 감염은 사회 경제적으로 낮은 상태의 공동체 및 개발 도상국에서 가장 널리 분포되어 있으며, 산업화 국가에서는 선천적 결손증의 가장 중요한 바이러스 원인을 나타낸다.
출생 후 HCMV에 감염된 대부분의 건강한 사람은 증상이 없다. 이들 중 몇몇은 지속적인 열 및 경미한 간염과 함께 전염성 단핵증/선열-유사 증후군으로 발전한다. 인후염이 일반적이다. 감염 후 바이러스는 사람의 일생동안 몸체에 잠복한다. 현성 질환(overt disease)은 약물, 감염 또는 노년에 면역력이 억제되지 않는다면 드물게 발병한다. 흔히 무증상인 초기 HCMV 감염은 이후에 검출가능한 손상 또는 임상적 질병이 야기되지 않으면서 세포에 바이러스가 있는 동안 장기적인 불현성 감염이 발생한다.
감염성 CMV는 임의의 감염된 사람의 체액 중에 배출될 수 있으며, 소변, 타액, 혈액, 눈물, 정액 및 모유에서 발견될 수 있다. 바이러스 배출은 임의의 검출가능한 징후 또는 증상 없이 간헐적으로 발생할 수 있다.
용어 "수두대상포진 바이러스"(Varicella Zoster virus)" 또는 "VZV"는 인간(및 다른 척추동물)을 감염시키는 것으로 공지되어 있는 8개의 헤르페스 바이러스 중 하나를 기재하기 위해 사용된다. VZV는 통상적으로 어린아이에게서는 수두를 야기하고, 성인에게서는 대상 포진 및 대상 포진 후 신경통 둘 다를 야기한다. 수두대상포진 바이러스는 하기를 포함하는 여러 명칭으로 공지되어 있다: 수두 바이러스, 바리셀라 바이러스(varicella virus), 대상포진 바이러스 및 인간 헤르페스 바이러스 타입 3(HHV-3). 일차 VZV 감염으로 수두(바리셀라)가 발생하며, 상기 수두는 드물게는 뇌염 또는 폐렴을 포함하는 합병증을 야기할 수 있다. 수두의 임상적 증상이 해결된 경우에도 VZV는 삼차 신경 및 배근 신경절, 즉 감염된 사람의 신경계 중에 휴면기(바이러스 잠복)로 남아있다. 약 10-20%의 경우 VZV는 인생 후반부에 재활성화되어 헤르페스 대상 포진 또는 대상 포진으로 알려져 있는 질환을 야기한다. 대상 포진의 심각한 합병증은 대상 포진 후 신경통, 대상 포진 멀티플렉스, 척수염, 안대상 포진 또는 피부발진 없는 대상 포진(zoster sine herpete)을 포함한다.
VZV는 더 많은 게놈 상동성을 공유하는 단순 포진 바이러스(HSV)와 밀접하게 관련이 있다. VSV의 공지되어 있는 외피 당단백질 중 많은 것이 HSV 중의 것에 상응한다. HSV와 같지 않게 VZV는 HSV(단순 포진 바이러스) 잠복성을 설정하는데 중요한 역할을 수행하는 LAT(잠복-관련 전사체)를 생성하지 못한다. 이러한 바이러스는 소독제, 특히 차아염소산나트륨에 매우 민감하다. 인체 내에서 본 발명의 화합물과 함께 아시클로비어, 대상포진-면역 글로불린(ZIG) 및 비다라빈을 포함하는 다수의 약제 및 치료 제제로 치료할 수 있다.
인간 헤르페스 바이러스 4(HHV-4)라고도 하는 용어 "엡스타인 바 바이러스"(Epstein Barr virus) 또는 "EBV"는 헤르페스 군의 바이러스이며, 인간에게서는 가장 흔한 바이러스 중의 하나이다. 대부분의 사람은 흔히 무증상이라고 하는 EBV에 감염되어 있지만 감염은 보통 전염성 단핵증(또는 선열이라고도 공지되어 있음)을 야기할 수 있다. 엡스타인 바 바이러스는 전 세계적으로 발생한다. 대부분의 사람은 일생 중 때때로 EBV에 감염되며, 이에 따라서 후천성 면역성을 수득하여 EBV 항체를 통한 재감염으로부터 반복되는 질병을 예방할 수 있다. 미국에서는 35세 내지 40세 사이의 성인 중 무려 95%가 감염되었다. 영유아는 어미로부터 전해진 항체에 의한 보호(출생시에 존재함)가 사라지자마자 EBV에 민감하게 된다. EBV로의 감염이 청소년기 또는 어린 성인기 중 발생하는 경우 이로 인해서 전염성 단핵증이 그때의 35% 내지 69%가 야기된다.
용어 "종양 형성"(neoplasia) 또는 "암"은 명세서 전반에 새로운 성장의 중지를 개시하는 자극 후 정상적 및 지속적으로 성장하는 것보다 더 신속하게 세포 증식에 의해 성장하는 비정상 조직인 암 또는 악성 신생물의 형성 및 성장을 야기하는 병리학적 과정을 나타내기 위해 사용한다. 악성 신생물은 정상 조직 및 대부분의 침투 주위 조직과 결합한 기능 및 구조적 기관이 부분적으로 또는 완전하게 없으며, 몇몇 부위로 전이되고, 제거 시도 후에 재발할 수 있으며, 적절한 치료를 하지 않으면 환자를 사망하게 한다. 여기서 사용하는 것과 같이, 종양 형성이라는 용어는 모든 암 질병 상태를 설명하고, 악성 조혈성, 복수 및 고형 종양과 관련된 병리학적 과정을 포함하거나 또는 수용하는 것으로 사용된다. 대표적인 암은 예를 들면 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁경, 자궁체, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 뇌/CNS, 두경부, 목구멍, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수증, 백혈병, 흑색종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉육종, 소세포폐암, 융모막암종, 횡문근육종, 윌름스 종양, 신경아세포종, 모발상 세포 백혈병, 그 중에서도 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물로 치료할 수 있는 입/인두, 비인두, 식도, 후두, 신장 암 및 림프종을 포함한다. 본 발명의 특정 관점에서, 암 또는 종양이라는 용어는 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및/또는 엡스타인 바 바이러스(EBV) 감염에 흔히 이차적으로 발생하는 암인 간세포 암, 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종 및 비인두암을 나타낸다.
"종양"이라는 용어는 악성 또는 양성 성장 또는 종창성(tumefacent)을 기재하기 위해 사용한다.
용어 "항암 화합물" 또는 "항암제"는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 임의의 화합물을 기재하기 위해 사용된다. 본 발명에 사용하기 위한 항암 화합물은 바이러스 감염에 대한 이차적이거나 또는 바이러스 감염의 존재시에 발생하는 암을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상과 함께 공동 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 함께 공동 투여하기 위한 본 발명에 사용하기 위한 예시적인 항암 화합물은 대략 항대사성 물질로서 특징지어진 다수의 화합물, 즉 토포아이소머라아제 I 및 II의 억제제, 알킬화 제제 및 미세소관 억제제(예를 들면, 택솔)를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 항암 화합물은 예를 들면 그 중에서도 알데스루킨; 알렘투주마브; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민(altretamine); 아미포스틴; 아나스트로졸; 삼산화비소; 아스파라지나아제(Asparaginase); 생 BCG(BCG Live); 벡사로텐 캡슐(bexarotene capsules); 벡사로텐 겔; 블레오마이신; 부설판 정맥내 투여제(busulfan intravenous); 부설판 경구 투여제; 칼루스테론; 카페시타빈; 카보플라틴; 카르무스틴; 폴리페프로산 20 임플란트와 카르무스틴(carmustine with Polifeprosan 20 Implant); 셀레콕시브; 클로람부실: 시스플라틴; 클래드리빈; 사이클로포스파미드; 시스타라빈; 시스타라빈 리포조말); 다카르바진; 닥티노마이신; 액티노마이신 D; 달베포에틴 알파(Darbepoetin alfa); 다우노루비신 리포조말; 다우노루비신, 다우노마이신; 데니루킨 디프티톡스(Denileukin diftitox), 덱스라조산; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 리포조말; 도모스타놀론 프로피오네이트; 엘리오트 B 용액(Elliott's B Solution); 에피루비신; 에포에틴 알파 에스트라무스틴(Epoetin alfa estramustine); 에토포사이드 포스페이트; 에토포사이드(VP-16); 엑스메스탄; 필그라스팀(Filgrastim); 플록스우리딘(동맥내 투여제): 플루다라빈; 플루오로우라실(fluorouracil)(5-FU); 풀베스트란트(fulvestrant); 겜투주마브 오조가미신; 고세렐린 아세테이트: 하이드록시우레아; 이브리투모마브 티우세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티니브 메실레이트: 인터페론 알파-2a: 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 레트로졸; 류코보린; 레바미졸; 로무스틴(CCNU); 메클로레타민(질소 머스타드); 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란(L-PAM); 머캅토퓨린(6-MP); 메스나(mesna); 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트(nandrolone phenpropionate); 노페투모마브(Nofetumomab); LOddC; 오프렐베킨(Oprelvekin); 옥살리플라틴; 파클리탁셀; 파미드로네이트; 페가데마세; 페가스파르가세(Pegaspargase); 페그필그라스팀(Pegfilgrastim); 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신; 미트라마이신; 포르피머 소듐(porfimer sodium); 프로카르바진; 퀴나크린; 라스부리카세(Rasburicase); 리툭시마브; 사르그라모스팀(Sargramostim); 스트렙토조신: 텔비부딘(LDT): 탈크; 타목시펜: 테모졸로미드; 테니포사이드(VM-26); 테스토락톤; 티오구아닌(6-TG); 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모마브(Tositumomab); 트라스투주마브; 트레티노인(ATRA); 우라실 머스타드; 발루비신; 발토르시타빈(모노발 LDC); 빈블라스틴; 비노렐빈; 졸레드로네이트; 및 이의 혼합물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 화합물의 생물학적 이용 가능성 및 용해를 촉진하기 위해서 해당되는 경우 환자의 위장관의 위액 중의 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제공되는 여기서 기재하는 화합물 중 하나 이상의 염의 형태를 기재하기 위해 본 명세서 전반에 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염은 해당되는 경우 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적당한 염은 약학 분야에 잘 공지되어 있는 다수의 다른 산 중에서 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토류 금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 것을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염은 특히 본 발명에 따른 포스페이트의 중화 염으로서 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도"는 환자에게 투여되면 본 발명의 화합물의 활성 대사물질 또는 본 발명의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공하는 임의의 약학적으로 허용가능한 프로드러그 형태(예컨대, 에스터, 에테르 또는 아미드, 또는 기타 프로드러그 기)를 기재하기 위해 본 명세서 전반에 사용된다.
용어 "알킬"은 이의 맥락 내에서 C1-C20, 바람직하게는 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C10 직쇄형, 분지쇄형-사슬 또는 사이클릭 완전하게 포화된 탄화수소 라디칼을 의미할 것이다. 탄소 범위가 제공되는 경우에 범위는 각각 및 모든 탄소가 범위의 일부분인 것을 의미한다는 것을 알아야 한다. 예를 들면, C1-C20 기는 단일 탄소, 두 개의 탄소 원자, 세 개의 탄소 원자, 네 개의 탄소 원자 등을 갖는 기를 말한다. 용어 "에테르"는 산소 및 알킬 기로부터 형성되는 선택적으로 치환된 C1 내지 C20 에테르 기를 의미할 수 있으며, 또는 대안적으로 알킬 또는 알킬렌 사슬 내에 적어도 하나의 산소를 함유할 수도 있다.
용어 "방향족" 또는 "아릴"은 이의 맥락 내에서 단일 고리(예를 들면, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들면, 나프틸, 안트라센, 페난트렌)을 갖는 치환 또는 비치환된 1가 카보사이클릭 방향족 라디칼을 의미할 수 있다. 다른 예로는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 고리 중에 갖는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 방향족 고리 기["헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"]를 포함하며, 바람직하게는 5 또는 6원(membered) 헤테로아릴 기, 예컨대 그 중에서도 이미다졸, 푸릴, 피롤, 푸라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피라진, 트라이아졸, 옥사졸을 포함하지만 또한 융합 고리 헤테로아릴 기, 예컨대 그 중에서도 인돌 기를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 중의 바람직한 아릴 기는 페닐 또는 치환된 페닐 기이다.
용어 "헤테로사이클"(heterocycle)은 사이클릭인 선택적으로 치환된 부분을 의미할 수 있으며, 탄소 원자가 아닌 적어도 하나의 원자, 예컨대 고리가 포화되고/포화되거나 비포화될 수 있는 질소, 황, 산소 또는 다른 원자를 함유한다.
용어 "비치환된"은 수소 원자로만 치환된 것을 의미할 수 있다. 용어 "치환된"은 규정된 화합물의 화학적 맥락 내에서 하이드로카르빌(그 자체로, 바람직하게는 그 중에서도 선택적으로 치환된 알킬 또는 플루오로 기로 치환될 수 있음), 바람직하게는 CF3, 선택적으로 치환된 아릴, 할로겐(F, Cl, Br, I), 티올, 하이드록실, 카복실, C1-C3 알콕시, 알콕시카보닐, CN, 니트로 또는 선택적으로 치환된 아민(예를 들면, 알킬렌아민 또는 C1-C3 모노알킬 또는 다이알킬 아민)을 포함하는 알킬(일반적으로는 길이가 약 3개의 탄소 단위보다 크지 않음)로부터 선택되는 치환체(치환체 각각은 그 자체로 치환될 수 있음)를 의미할 수 있다. 다양하게 선택적으로 치환된 부분은 3개 이상의 치환체, 바람직하게는 3개 미만의 치환체 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 C1 내지 C20 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬 사슬을 함유하는 뉴클레오사이드 염기의 엑소사이클릭 아민 또는 뉴클레오사이드 유사체의 5' 또는 3' 위치(즉, 카보사이클릭 부분 중의 유리 하이드록실 위치)의 기를 기재하기 위해서 본 명세서 전반에 사용된다. 하이드록실 기와 조합한 아실 기는 에스터를 생성하며, 엑소사이클릭 아민 기와 조합한 아실 기는 투여 후에 본 발명의 유리 뉴클레오사이드 형태를 생성하기 위해 분열될 수 있는 아민이 생성된다. 본 발명에 따른 아실 기는 하기 구조로 나타낸다:
Figure 112012047493846-pct00008
{상기 식에서,
R4는 C1 내지 C20 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬 기, 알콕시알킬(유리 하이드록실 기 또는 C1-C10 알킬 기에서 끌날 수 있으며, 분자량이 약 50 내지 약 40,000 또는 약 200 내지 약 5,000의 범위일 수 있는 에틸렌 옥사이드 사슬을 포함함), 예컨대 그 중에서도 상기에서 기재한 것과 같이 모든 기가 선택적으로 치환될 수 있는 페녹시메틸, 아릴, 알콕시, 알콕시카보닐옥시 기(예를 들면, [(아이소프로폭시카보닐)옥시]-메톡시), 아릴옥시알킬임}. 바람직한 아실 기는 R4가 C1 내지C12 알킬 기인 것이다. 본 발명에 따른 아실 기는 또한 예를 들면 벤조 산 및 관련된 산, 다수의 다른 것 중에서도 3-클로로벤조 산, 숙신, 카프르 및 카프로, 라우르, 미리스트, 팔미트, 스테아르 및 올레 기로부터 유래된 아실 기를 포함하며, 설폰 기, 예컨대 메실레이트 기와 같은 관련된 기를 포함할 수 있다. 모든 기는 여기서 다르게 기재하는 것과 같이 맥락 내에서 적당하게 치환될 수 있다. 당업자는 목표 약학적 화합물을 합성하기 위해 또는 본 발명에 따른 뉴클레오사이드의 프로드러그로서 본 발명에 유용성이 있는 아실 기를 인지할 것이다.
용어 "아미노산(amino acid)" 또는 "아미노산 잔기(amino acid residue)"는 맥락 내에서 아미노산의 카복실 산 부분을 통해서 사이토신 염기의 4' 엑소사이클릭 아민 위치 또는 당 신톤의 5'- 또는 3'-OH 위치(R2, R1 또는 R1a)에서 뉴클레오사이드 유사체에 공유적으로 결합하여 각각 아미노산에 뉴클레오사이드를 결합시키는 아미드 또는 에테르 기를 형성하는 D- 또는 L-아미노산의 라디칼을 의미할 수 있다. 아미노산은 또한 여기서 다르게 기재하는 것과 같이 본 발명에 따른 뉴클레오사이드 화합물 중에 포스포라미데이트 기를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 대표적인 아미노산은 바람직하게는 예를 들면 그 중에서도 알라닌, β-알라닌, 알지닌, 아스파라진, 아스파르트 산, 시스테인, 시스틴, 글루타민 산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 아이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신을 포함하는 천연 및 비천연 아미노산 둘 다를 포함한다.
용어 "포스페이트 에스터" 또는 "포스포다이에스터"(상기 용어는 맥락 내에 포스포트라이에스터 기 및 프스포아미데이트 기를 포함함)는 모노- 또는 다이에스테르화(또는 포스포라미데이트의 경우에 아미드화되고, 선택적으로는 에스테르화됨)되는 카보사이클릭 당 신톤의 5' 위치에서의 모노-포스페이트 기를 기재하기 위해 본 명세서 전반에 사용되며, 이에 따라서 상기 포스페이트 기는 음으로 전하되거나 또는 중성이 되며, 즉 중성 전하를 갖게 된다. 본 발명에 사용하기 위한 포스페이트 에스터, 포스포다이에스터 및/또는 포스포라미데이트 기는 하기 구조로 나타내는 것을 포함한다:
Figure 112012047493846-pct00009
Figure 112012047493846-pct00010
{상기 식에서,
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, C1 내지 C20 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬 기, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 예컨대 그 중에서도 각각의 기가 선택적으로 치환될 수 있는(예를 들면, 페닐 또는 다른 기는 여기서 다르게 기재하는 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있으며, 또는 바람직하게는 하나 내지 세 개, C1-C6 알킬 기, 할로겐, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 니트로, 시아노 또는 C2-C6 카복시에스터 기로 선택적으로 치환될 수 있음) 알콕시카보닐옥시 기(예를 들면, (아이소프로폭시카보닐)옥시]-메톡시)를 포함하는 페녹시메틸, 선택적으로 치환된 아릴 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 적어도 하나의 R5 기는 H가 아니며, 또는 두 개의 R5 기는 함께 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 기를 형성하는 것을 조건으로 하며;
B'는
Figure 112012047493846-pct00011
기 또는 아미노산(천연 또는 비천연 아미노산, 예컨대 예를 들면 그 중에서도 알라닌, β-알라닌, 알지닌, 아스파라진, 아스파르트 산, 시스테인, 시스틴, 글루타민 산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 아이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신)으로부터 수득되는 기이며, 이로 인해 구조
Figure 112012047493846-pct00012
에 따른 기를 제공하는 것이 바람직하며[상기 식에서, i는 0, 1, 2 또는 3(바람직하게는 0임)임];
R7은 C1 내지 C20 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬 또는 아실 기, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 예컨대 그 중에서도 페녹시메틸, 선택적으로 치환된 아릴 기(상기에서 기재한 것과 같음) 및 알콕시이며, 상기 기 각각은 선택적으로 치환될 수 있고;
R8은 아미노산의 측쇄, 바람직하게는 알라닌, β-알라닌, 알지닌, 아스파라진, 아스파르트 산, 시스테인, 시스틴, 글루타민 산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 아이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산의 측쇄이며(바람직하게 R8은 알라닌, 류신, 아이소류신 또는 트레오닌으로부터 유래됨); 및
R＂는 C1 내지 C20 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬 또는 페닐 또는 헤테로아릴 기이며, 상기 기 각각은 선택적으로 치환됨}.
본 발명에 따른 프로드러그 형태로 사용하기 위한 바람직한 모노포스페이트 에스터는 R5가 C1 내지 C20 직쇄형 또는 분지쇄형 사슬 알킬 기이며, 보다 바람직하게는 C1 내지 C3 알킬 기인 것으로, 상기 기 모두는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "유효량(effective amount)"은 억제, 예방 및/또는 치료될 수 있는 이의 투여 또는 사용의 맥락 내에서 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 양 또는 농도를 의미할 것이다. 맥락 내에서 본 발명에 사용되는 모든 활성 화합물은 유효량으로 사용된다. 본 발명의 화합물은 또한 사용되는 화합물 각각의 유효량을 함유하는 화합물의 조합물을 의미하며, 화합물 조합물의 전체적 효과가 환자에게서 바이러스 감염의 성장을 억제하고, 가능성을 감소시키고, 또는 치료하는 것이라면 이러한 조합물이 첨가물이거나 또는 효과에 상승작용을 주는 것이다.
본 발명의 맥락에 사용되는 것으로서 용어 "D-입체 배치(D-configuration)"는 비천연 발생 뉴클레오사이드 또는 "L" 입체 배치와는 대조적으로 당 부분의 천연 입체 배치를 흉내 내는 본 발명에 따른 뉴클레오사이드 화합물의 입체 배치를 나타낸다. 용어 "β" 또는 "β 아노머(anomer)"는 뉴클레오사이드 염기가 화합물 중의 카보사이클릭 부분의 평면 상에 구성되는(배치되는) 본 발명에 따른 뉴클레오사이드 유사체를 기재하기 위해 사용된다.
용어 "거울상 이성질체가 풍부한"(enantiomerically enriched)은 적어도 약 95%, 바람직하게는 적어도 약 96%, 보다 바람직하게는 적어도 약 97%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 98% 및 보다 더 바람직하게는 적어도 약 100% 또는 그 이상의 뉴클레오사이드의 단일 거울상 이성질체를 포함하는 뉴클레오사이드를 기재하기 위해 본 명세서 전반에 사용된다. 본 발명에 따른 카보사이클릭 뉴클레오사이드는 일반적으로 β-D-뉴클레오사이드 화합물이다. 본 발명에 따른 본 화합물이 본 명세서에 언급되는 경우 다르게 언급하지 않는 한은 뉴클레오사이드는 D-뉴클레오사이드 입체 배치를 가지며, 거울상 이성질체가 풍부한(바람직하게는 약 100%의 D-뉴클레오사이드) 것으로 추정된다.
용어 "공동 투여하다" 및 "공동 투여"는 동시에 또는 거의 동시에 유효량일 것으로 생각할 수 있는 농도에서 또는 여기서 구체적으로 기재한 양으로 다른 뉴클레오사이드 항-바이러스 제제를 포함하는 적어도 하나의 부가적인 항바이러스 제제가 바람직한 적어도 하나의 다른 제제와 조합해서 본 발명에 따른 뉴클레오사이드 화합물 중 적어도 하나를 투여하는 것을 기재하기 위해 같은 뜻으로 사용된다. 공동 투여된 제제는 동시에 투여되는 것이 바람직한 반면에 둘 다 (또는 그 이상의) 제제의 효과적인 농도가 적어도 단기간 동안에는 동시에 환자에게서 나타나도록 제제를 투여할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 특정 관점에서 최종적인 결과가 바이러스의 억제이며, 상기에서 언급한 감염의 치료인, 환자에게서 다른 시간에 이의 억제 효과를 나타내는 각각의 공동 투여된 제제를 가질 수 있을 것이다. 물론, 하나 이상의 바이러스 또는 다른 감염 또는 다른 질병이 존재하는 경우에 본 발명의 화합물은 필요한 경우 다른 감염 또는 질병을 치료하기 위한 제제와 조합될 수 있다. 특정의 바람직한 조성물 및 방법으로 본 발명의 카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물은 공동 제제화되거나/공동 제제화되고, 적어도 하나의 부가적인 항바이러스 제제와 함께 공동 투여되며, 바람직하게 상기 항바이러스 제제는 아시클로비어, 팜시클로비어, 갠시클로비어, 발라시클로비어, 비다리빈, 리바비린, 대상표진-면역 글로불린(ZIG), 라미부딘, 아데포비어 디피복실, 엔테카비어, 텔비부딘, 클레부딘, 테노포비어 또는 이의 혼합물이다. HBV 감염의 경우 본 발명의 2'-플루오로카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물은 바람직하게는 또 다른 항-HBV 제제, 예를 들면 헵세라(아데포비어 디피복실), 라미부딘, 엔테카비어, 텔비부딘, 테노포비어, 엠트리시타빈, 클레부딘, 발토리시타빈, 암독소비어, 프라데포비어, 라시비어, BAM 205, 니타조사니드, UT 231-B, Bay 41-4109, EHT899, 자다신(티모신 알파-1) 및 이의 혼합물과 함께 공동 투여될 수 있다. HCV 감염의 경우에 본 발명의 2'-플루오로카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물은 바람직하게 또 다른 항-HCV 제제, 예를 들면 NM 283, VX-950(텔라프레비어), SCH 50304, TMC435, VX-500, BX-813, SCH503034, R1626, ITMN-191(R7227), R7128, PF-868554, TT033, CGH-759, GI 5005, MK-7009, SIRNA-034, MK-0608, A-837093, GS 9190, ACH-1095, GSK625433, TG4040(MVA-HCV), A-831, F351, NS5A, NS4B, ANA598, A-689, GNI-104, IDX102, ADX184, GL59728, GL60667, PSI-7851, TLR9 작용제, PHX1766, SP-30 및 이의 혼합물과 함께 공동 투여될 수 있다.
대안적인 실시형태에서, 특히 HBV, HCV 또는 엡스타인 바 치료의 경우에 본 발명에 따른 화합물은 또한 항암제와 공동 투여될 수 있다.
용어 "독립적으로"는 여기에서 독립적으로 적용되는 가변성은 응용에 따라 독립적으로 다양하다는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명은 하기 구조에 따른 카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 수화물 또는 용매 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012047493846-pct00013
{상기 식에서,
B는
Figure 112015107511522-pct00014
이며[상기 식에서, R은 H, F, Cl, Br, I, C1-C4 알킬(바람직하게는 CH3), -C≡N, -C≡C-Ra,
Figure 112015107511522-pct00015
또는
Figure 112015107511522-pct00016
(상기 식에서, X는 H, C1-C4 알킬(바람직하게는 CH3), F, Cl, Br 또는 I이며; 그리고 Ra는 H 또는 C1-C4 알킬 기임]이며; 그리고 R2는 H, 아실 기, C1-C20 알킬 또는 에테르 기 또는 아미노산 잔기(D 또는 L)임]; 및
R1 및 R1a는 각각 독립적으로 H, 아실 기, C1-C20 알킬 또는 에테르 기, 아미노산 잔기(D 또는 L), 포스페이트, 다이포스페이트, 트라이포스페이트, 포스포다이에스터 또는 포스포라미데이트 기이며, 또는 R1 및 R1a는 함께 이들이 결합하는 산소 원자와 카보다이에스터, 포스포다이에스터 또는 포스포라미데이트 기를 형성함}.
바람직하게 R1a는 H이다. 또한 바람직하게 R1 및 R2는 둘 다 H 또는 C2-C20 아실 기이며, 보다 바람직하게는 H이다.
B는
Figure 112012047493846-pct00017
인 것이 바람직하다.
대안적인 바람직한 관점에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조로 나타낸다:
Figure 112012047493846-pct00018
(상기 식에서,
B는 상기에서 기재한 것과 같으며, 바람직하게는
Figure 112012047493846-pct00019
이며, R1, R1a 및 R2는 상기에서 다르게 기재한 것과 같음).
본 발명은 또한 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합해서, 상기에서 기재한 것과 같은 유효량을 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 대안적인 실시형태에서, 약학적 조성물은 또한 첨가제, 담체 또는 부형제와 조합해서 여기서 다르게 기재한 것과 같이 하나 이상의 항바이러스 제제를 함유할 수도 있다.
치료 방법은 본 발명에 따른 추가의 실시형태를 나타낸다. 이러한 관점에서 감염, 또는 이의 이차 질환 상태 또는 질병에 위험한 환자 또는 치료를 필요로 하는 환자의 바이러스 감염, 또는 이의 이차 질병 상태 또는 질환, 특히 HBV, HCV, HSV-1, HSV-2, CMV(HCMV를 포함함), VZV 또는 EBV 감염으로부터의 바이러스 감염의 가능성을 치료 또는 감소시키는 방법은 상기에서 다르게 기재한 것과 같이 상기의 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 대안적인 실시형태가 상기 환자에게 추가적인 항바이러스 제제와 조합하여 본 발명에 따른 화합물을 함께 공동으로 투여하는 단계가 필요하다.
본 발명에 따른 뉴클레오사이드 화합물에 근거한 약학적 조성물은 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가물, 담체 또는 부형제와 조합해서 이의 치료 요법을 필요로하는 환자의 바이러스 감염, 특히 HBV, HCV, HSV-1, HSV-2, CMV(HMCV), VZV 또는 EBV 감염의 가능성을 치료하거나 또는 감소시키기 위한 유효량의 상기에서 기재한 화합물 중 하나 이상을 포함한다. 당업자는 치료적 유효량이 치료할 감염 또는 질병, 이의 심각성, 이용하는 치료 요법, 사용되는 제제의 약물 동력학뿐만 아니라 치료할 환자 또는 피험체(동물 또는 인간)에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다.
본 발명에 따른 약학적인 관점에서 본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 제제화되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 약학적 조성물은 경구-투여가능 형태로 투여되는 것이 바람직하지만, 특정 제제는 비경구, 정맥내, 근육내, 경피, 입, 피하, 좌약 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다. 정맥내 및 근육내 제제는 멸균 식염수로 투여되는 것이 바람직하다. 특정 예에서 경피 투여가 바람직할 수 있다. 물론, 당업자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하지 않고 또는 이들의 치료 활성에 타협하지 않고 특정 투여 경로를 위해 다수의 제제를 제공하기 위해 본 명세서의 내용 내에서 제제를 변형시킬 수 있다. 특히, 수 중 또는 다른 비히클 중 이들을 보다 가용되도록 하기 위한 본 발명의 화합물의 변형은 예를 들면 당 업에 일반적인 기술 내에서 잘 알려진 최소한의 변형(염 제제화, 에스테르화 등)에 의해 용이하게 성립될 수 있다. 또한 환자에게 최대한 유리한 효과를 위해 본 발명의 약물 동력학을 관리하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여량 요법을 변형시키는 것은 당업자의 기술 내에서 잘 알려져 있다.
특정 약학적 제형에서 특히 본 발명의 화합물의 아실화(아세틸화 또는 기타) 및 에테르(알킬 및 관련된) 유도체, 포스페이트 에스터 및 다양한 염 형태를 포함하는 화합물의 프로드러그 형태가 바람직하다. 당업자는 숙주 기관 또는 환자 내에서 표적화 부위에 활성 화합물의 운반을 용이하게 하기 위해서 본 발명의 화합물을 프로드러그 형태로 용이하게 변형시키는 방법을 인지하고 있을 것이다. 당업자는 또한 화합물의 의도된 효과를 최대화시키기 위해서 숙주 기관 또는 환자 내 표적화 부위에 본 발명의 화합물을 운반하는데 경우에 따라 프로드러그 형태의 선호하는 약물 동력학적 파라미터의 이점을 취할 것이다.
본 발명에 따른 활성 제제 내에 포함되는 화합물의 양은 감염 또는 질병, 특히 여기서 다르게 기재하는 것과 같은 바이러스 감염을 치료하기 위한 유효량이다. 일반적으로 약학적 제형에서의 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 사용하는 화합물, 치료 질병 또는 감염 및 투여 경로에 따라 다르지만 일반적으로 하루 이상 당 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 환자의 하루 이상 당 약 1 ㎎/㎏이 조금 안 되는 값 내지 약 25 ㎎/㎏의 범위이다. 본 발명에 따른 활성 뉴클레오사이드 화합물은 환자에서 제제의 약물 동력학에 따라 다르지만 환자의 하루 당 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏ 범위의 양으로 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 투여량 범위는 일반적으로 환자의 혈액 중 약 0.05 내지 약 100 마이크로그램/cc의 범위일 수 있는 활성 화합물의 효과적인 혈중 수준의 농도를 생성한다. 본 발명의 목적에 있어서, 본 발명에 따른 조성물의 예방을 위하거나 또는 예방적 유효량(즉 바이러스 감염과의 접촉 위험에 있는 환자의 가능성을 줄이는데 효과적인 양)은 치료적 유효량에 있어서 상기에서 설정한 것과 같은 동일한 농도 범위 내에 있으며, 일반적으로 치료적 유효량과 동일하다.
활성 화합물의 투여는 하루 당 연속 투여(정맥내 점적)로부터 몇몇의 하루 당 경구 투여(예를 들면, Q.I.D.) 또는 경피 투여의 범위에 들 수 있으며, 기타 투여 경로 중에서도 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 입 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장용 제피 내복정(Enteric coated oral tablet)은 또한 경구 투여 경로로부터 화합물의 생물학적 이용 가능성을 강화시키기 위해서 사용될 수 있다. 가장 효과적인 제형은 선택된 특정 제제의 생물학적 이용 가능성/약물 동력학뿐만 아니라 환자의 질환의 심각성에 따라 달라질 것이다. 경구 제형은 특히 바람직하며, 이는 투여가 용이하고, 환자가 따르기에 호의적이기 때문이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조하기 위해서 본 발명에 따른 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 종래의 약학적 조제 기술에 따라 약학적으로 허용가능한 담체와 초기에 혼합하여 용량을 준비하는 것이 바람직하다. 담체는 투여, 예를 들면 경구 또는 비경구에 있어서 목적하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형의 약학적 조성물을 제조하는데 임의의 일반적인 약학적 매질을 사용할 수 있다. 따라서 액상 경구 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르제 및 용액에 있어서 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함하는 적당한 담체 및 첨가제를 사용할 수 있다. 고체 경구 제제, 예컨대 분말, 정제, 캡슐 및 고상 제제, 예컨대 좌약에 있어서, 전분, 당 담체, 예컨대 덱스트로스, 만니톨, 락토스 및 관련된 담체, 희석제, 입화 제제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함하는 적당한 담체 및 첨가제가 사용될 수 있다. 목적한다면 상기 정제 또는 캡슐은 표준 기술에 의한 장용 제피 또는 서방 제형일 수 있다. 이러한 제형의 사용은 환자의 화합물의 생물학적 이용 가능성을 크게 강화시킬 수 있다.
비경구 제제에 있어서, 담체는 분산을 돕는 것을 포함하는 다른 성분이 포함될 수도 있지만 일반적으로 멸균 수 또는 염화나트륨 수용액을 포함할 것이다. 물론 멸균 수가 사용되고, 멸균이 유지되어도 조성물 및 담체도 멸균해야 한다. 적당한 액상 담체, 현탁제 등을 이용할 수 있는 경우에 주입가능한 현탁액도 또한 제조할 수 있다.
리포좀 현탁액(바이러스 항원을 표적화하는 리포좀을 포함함)은 또한 약학적으로 허용가능한 담체를 제조하기 위해 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기는 본 발명에 따른 뉴클레오사이드 화합물의 포스페이트 에스터 프로드러그 형태, 아실/알킬 뉴클레오사이드 또는 유리 뉴클레오사이드의 운반에 적당할 수 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 실시형태에서, 화합물 및 조성물은 여기서 다르게 기재하는 것과 같이 바이러스(HBV, HCV, HSV-1, HSV-2, CMV, VZV 및/또는 EBV) 감염의 개시를 연장하고, 예방하고 또는 치료하기 위해 사용된다. 바람직하게는 이러한 감염, 또는 이러한 바이러스 감염에 대해 이차적으로 발생하는 질병 상태 및/또는 질환(특히 HBV 및/또는 HCV 감염에 대해 이차적으로 발생하는 간경변, 섬유증 및/또는 간암)을 치료, 예방 또는 이들의 개시의 지연을 위해서, 조성물은 하루에 적어도 일 회, 바람직하게는 하루에 4회까지 약 250 마이크로그램에서 약 500 ㎎ 이상의 범위의 양으로 경구 제형을 투여할 것이다. 본 발명의 화합물은 경구로 투여하는 것이 바람직하지만, 비경구, 국소 또는 좌약 형태로 투여할 수도 있다.
바이러스 감염, 특히 HBV, HCV, HSV-1, HSV-2, CMV, VZV 및/또는 EBV와 같은 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용되는 또 다른 화합물과 조합하여 본 발명의 화합물을 공동 투여하는 경우, 투여되는 본 발명에 따른 카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물의 양은 공동 투여되는 이차 제제, 억제되는 바이러스 감염 각각에 대한 이의 효능, 치료되는 질병 또는 감염 및 투여 경로에 따라 다르지만 환자 또는 그 이상의 약 1 ㎎/㎏ 내지 환자의 약 500 ㎎/㎏ 이상의 범위이다. 공동 투여의 경우에, 다른 항바이러스 제제는 약 100 ㎍/㎏(킬로그램 당 마이크로그램) 내지 약 500 ㎎/㎏ 범위의 양으로 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 이러한 화합물은 환자에서 두개의 제제의 약물 동력학에 따라 다른것이 일반적이지만 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 이상(일반적으로 약 100 ㎎/㎏까지)의 범위의 양으로 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 투여 범위는 일반적으로 환자에서 활성 화합물의 효과적인 혈중 수준의 농도를 생성한다. 본 발명에 따른 화합물과 공동 투여될 수 있는 통상적인 항바이러스 제제는 아시클로비어, 팜시클로비어, 갠시클로비어, 발라시클로비어, 비다리빈, 리바비린, 대상포진-면역 글로불린(ZIG), 라미부딘, 아데포비어 디피복실, 엔테카비어, 텔비부딘, 클레부딘, 테노포비어 및 이의 혼합물을 포함한다. HBV 감염 치료의 경우 본 발명의 2'-플루오로카보사이클릭 뉴클레오사이드와 조합하기 위한 바람직한 화합물은 예를 들면, 헵세라(아데포비어 디피복실), 라미부딘, 엔테카비어, 텔비부딘, 테노포비어, 엠트리시타빈, 클레부딘, 발토리시타빈, 암독소비어, 프라데포비어, 라시비어, BAM 205, 니타조사니드, UT 231-B, Bay 41-4109, EHT899, 자다신(티모신 알파-1) 및 이의 혼합물을 포함한다. HCV 감염의 경우 본 발명의 2'-플루오로카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물은 또 다른 항-HCV 제제, 예를 들면 NM 283, VX-950(텔라프레비어), SCH 50304, TMC435, VX-500, BX-813, SCH503034, R1626, ITMN-191(R7227), R7128, PF-868554, TT033, CGH-759, GI 5005, MK-7009, SlRNA-034, MK-0608, A-837093, GS 9190, ACH-1095, GSK625433, TG4040(MVA-HCV), A-831, F351, NS5A, NS4B, ANA598, A-689, GNI-104, IDX102, ADX184, GL59728, GL60667, PSI-7851, TLR9 작용제, PHX1766, SP-30 및 이의 혼합물과 함께 공동 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바이러스 감염 가능성을 예방 또는 줄이고, 또는 바이러스 감염과 관련된 임상적 증상 발생 가능성을 예방 또는 줄이고, 또는 다른 사람으로의 바이러스 감염 전파 가능성을 줄이거나 또는 예방하기 위해 예방적으로 이용하는 것이 유리할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 HBV, HCV, HSV-l, HSV-2, CMV, VZV 및/또는 EBV 감염의 예방적 치료를 위한 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 관점에서 본 발명의 조성물은 바이러스 감염, 또는 바이러스 관련 질환 상태 또는 질병(예를 들면, 간경변, 섬유증 및/또는 간암) 또는 다른 사람으로의 감염의 전파 개시를 지연 및/또는 가능성을 예방 및 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 예방 방법은 본 발명에 따른 화합물의 양을 단독으로 또는 바이러스 감염 개시를 경감, 예방 또는 지연시키기에 효과적인 또 다른 항-바이러스와 조합해서 바이러스 관련 질병 상태 또는 질환을 포함하는 HBV, HCV, HSV-l, HSV-2, CMV, VZV 및/또는 EBV 감염 발병 위험에 있거나 또는 상기 치료를 필요로 하는 환자, 또는 또 다른 사람으로의 전파로부터 바이러스 감염의 가능성을 예방 또는 감소시키기를 원하는 감염된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 예방 치료에서 이용되는 항바이러스 화합물은 독성이 낮아야 하며, 바람직하게는 환자에게 비독성이어야 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 상기 관점에서 사용되는 화합물은 바이러스에 대해 최대로 효과적이어야 하며 환자에게는 최소의 독성을 나타내야 하는 것이 특히 바람직하다. 바이러스 감염의 예방 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 경우 상기 화합물은 바이러스 감염의 증식을 예방하거나 또는 대안적으로 그 자체가 임상적 증상으로 나타나는 바이러스 감염과 환자의 접촉 가능성을 감소시키거나 또는 상기 접촉 개시를 지연시키기 위해서 예방적 제제로서 치료적 치료를 위한 동일한 투여 범위(즉 경구 제형에 있어서는 약 250 마이크로그램에서 약 500 ㎎ 또는 그 이상을 하루에 1회 내지 4회) 내로 투여될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 본 발명의 다른 화합물을 포함하는 기타 제제와 조합해서 또는 단독으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 대사 작용, 이화 작용 또는 다른 화합물의 불활성화를 감소시킴으로써 본 발명에 따른 특정 제제의 생물학적 활성을 강화시키는데 효과적일 수 있으며, 보통은 이러한 의도되는 효과를 위해서 공동 투여된다.
화학적 합성
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 첨부된 도 3, 4 및 5에 나타낸 것과 같이 반응식 Ⅰ, Ⅱ 및 대체 반응식 Ⅱ에 따라 D-리보스로부터 용이하게 합성된다. 이러한 방응식에서 D-리보스는 우선 반응식 Ⅰ, 즉 도 3에 나타낸 것과 같은 보호형 카보사이클릭 5원 고리로 일련의 화학적 단계를 통해서 전환된다(화합물 10). 반응식 Ⅰ에 따르면 다음에 화합물 10은 화합물 15를 생성하기 위해 나타내는 것과 같이 이후에 아민 기로 전환되는 화합물 11를 생성하기 위한 6-클로로아데닌인 도에서의 뉴클레오사이드 염기를 축합하여 본 발명에 따른 화합물(화합물 15)로 전환된다. 대체 반응식 Ⅱ(도 5)에서, 화합물 15(상기 반응식에서 화합물 18로서 표시됨)는 대체 반응식 Ⅱ(도 5)에서 개요가 서술된 것과 같이 대체 접근법을 사용해서 화합물 10으로부터 합성된다. 본 발명에 따른 각 화합물은 도 3, 4 및 5에서 나타내는 일반적인 화학적 반응식을 따라 유추에 의해서 생성될 수 있다.
상기에서와 같이 제조된 각각의 카보사이클릭 뉴클레오사이드 화합물은 카보사이클릭 부분의 2', 3' 및/또는 5' 위치에서의 하이드록실 위치 또는 대안적으로 사이토신 염기의 4-위치의 엑소사이클릭 아민 위치 상에 여러 기를 도입하기 위한 표준 합성 화학 물질을 이용해서 본 발명의 프로드러그 또는 대안적인 형태(예를 들면, 여기서 다르게 기재한 것과 같은 아실화 포스페이트 또는 포스포다이에스터 유도체 등)로 용이하게 전환될 수 있다. 아실화는 잘 알려진 합성 방법을 통해 진행하고(아실 무수물, 할로겐화 아실 등), 인산화는 당 업에 잘 알려져 있는 표준 화학 기술을 사용해서 실행시킬 수 있다. 당업자는 유추를 통해 간행물에 있는 화학적 단계를 사용해서 또는 유추를 통해 여기서 나타내는 특이적 화학 단계를 이용해서 본 발명에 따른 화합물을 용이하게 합성할 수 있다.
카보사이클릭 뉴클레오사이드의 합성에서 흔히 적절한 수율과 규모로 목적하는 카보사이클을 구성하는 것은 문제가 된다. 라디칼 고리화 반응을 통하거나 또는 Bristol-Meyer Squibb사로부터의 엔테카비어의 합성 방법을 포함하는 6'-엑소-사이클릭 알켄으로의 카보사이클릭 코어의 제조를 목적으로 하는 보고는 단지 몇 개만 존재한다.36-39 그러나, 이러한 방법론은 카보-고리의 2'-위치 상의 변형에 있어 아주 좋은 방법은 아니다. 최근에 주요한 중간체 1의 효율적이며 실현 가능한 합성 방법론이 또한 본 발명자 그룹에 의해 완성되었다.33,34,40 따라서, 대체 경로(반응식 1 및 2)를 개발하여 2'-F-6'-메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드를 제조하였다.
보다 구체적으로, 사이클로펜타논 1은 공지되어 있는 절차에 따라 제조하였다.33,34,40 에센모저의 염과 1의 에놀레이트의 반응으로 케톤의 α-위치 상의 N,N-다이메틸아미노메틸 기가 배치된다. 호프만 제거 후, 6'-메틸렌은 적당한 수욜로 수립되었다. α-면 상의 입체 장애에 기인하여 α,β-불포화 케톤 2를 통상적인 루치 환원 조건(Luche reduction condition)으로 감소시켜 오로지 α-하이드록실 화합물 3만을 생성하였다. 벤질 기에 의한 알릴 알콜의 보호화로 사이클로펜타논 1로부터 43% 수율로 화합물 4를 생성하였다. 동시에 산성 조건 하의 tert-부틸 기 및 아세토나이드의 탈보호화에 의해 85% 수율로 트라이올 5를 생성하였다. 피리딘 중의 다이클로로테트라아이소프로필다이실록산(TIPDSCI)으로 트라이올 5를 처리하면 고 수율의 3',5'-디보호화 화합물 6이 생성되었다. 6 중의 유리 2'-α-OH는 불소화 반응을 위한 준비가 된다. 또한 화합물 6을 트라이플레이션, SN2 대체 및 탈아세틸화를 포함하는 3-단계 방법에 적용하는 경우 2'-α-F 이성질체 제조에 사용할 수 있는 2'-β-OH 화합물 7을 81% 수율로 수득되었다. (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(DAST)와 6의 반응으로 주요한 생성물인 2'-β-F 화합물 7이 수득되었다. 그러나 이후의 탈벤질화는 버치 환원(Birch reduction) 또는 루이스 산 조건 하에 실일 기의 존재로 성공하지 못했다. 따라서 실일 기는 10을 제공하기 위한 표준 절차를 통해 벤질 기로 대체되었다. 다음에 화합물 10은 -78℃에서 보론트라이클로라이드(BCl3)에 적용하였고, 성공적으로 89% 수율로 완전하게 증가된 중간체 11을 생성하였다(반응식 1).
뉴클레오사이드 12의 구성은 1 시간 동안 0℃ 내지 상온에서 THF 중의 트라이페닐포스핀 및 다이이소프로필 아조다이카복실레이트의 존재 하에 6-클로로퓨린을 11에 처리하고 통상적인 미쓰노부(Mitsunobu) 조건33 ,34 하에 이루어졌다. 불행히도 염소 원자의 아미노 기로의 직접적인 아미노화와 메탄올 암모니아에 의한 벤조일 기의 동시의 가수 분해는 성공하지 못했다. HF의 하나의 분자가 1H-NMR 및 19F-NMR에 의해 확인된 것과 같이 상기 조건하에서 제거되었다. 흥미롭게도 매우 약한 조건, 예컨대 스타우딩거(Staudinger) 반응은 형질전환을 획득하는데 실패했다. 이는 6'-메틸렌 기가 안정한 디엔을 형성하도록 트랜스-제거 반응을 실행하기 위해 1'-프로톤을 활성화시킨 것으로 판단된다. 6'-메틸렌 기의 영향을 피하기 위해 일시적인 보호화가 바람직하다. 엑소-사이클릭 알켄의 다이하이드록실화를 오시뮴 테트라옥사이드/NMO를 사용해서 실행하여 부분 이성질체 12의 혼합물을 제공하였다. 기대한 것과 같이 12의 아데닌 유도체 13으로의 전환은 소듐 아자이드와 반응시켜 순조롭게 이루어져 62% 수율의 H2-환원이 이루어진다. 다음에 다이올로부터 올레핀을 재생시키기 위한 몇 가지의 조건을 연구하였다. 1,3-다이메틸-2-페닐-1,3,2-다이아자포스포리딘으로 1,3-다이옥살란-2-티온의 탈황화에 의한 코레이의 올레핀 합성(Corey's olefin synthesis)은 이의 무독성 및 유효성으로 잘 알려져 있다.41 그러나, 본 발명자가 이의 조건을 화합물 13에 적용한 경우 단지 착체 반응 혼합물만이 수득되었다. 무수 아세트산 중의 2-메톡시-1,3-다이옥살란 유도체에 의한 또 다른 일반적인 방법이 고온 반응에 의한 것일 수 있는 본 발명의 경우에도 성공하지 못했다.42 마지막으로 본 발명자는 2',3'-다이데옥시-2',3'-다이하이드로 뉴클레오사이드 또는 2',3'-다이데옥시 뉴클레오사이드의 합성에 광범위하게 사용되는 환원성 제거 방법을 채택하였다.43-45 다이올 13은 -30℃ 내지 상온에서 1-브로모카보닐-1-메틸에틸 아세테이트와 반응시킨 후에 8 시간 동안 상온에서 촉매량의 HOAc의 존재 하 DMF 중의 활성화 Zn 금속을 반응시켰다. 6'-메틸렌 기가 있는 목적하는 뉴클레오사이드 14를 두 단계로 68% 수율로 획득하였다. 본 발명자의 이전 실험을 근거로 염기성 조건은 6'-메틸렌기 및 2'-F가 분자 중에 동시에 존재하는 대로 벤조일 기를 비블록화하기 위해 14와 양립할 수 없을 것이다. 따라서 환원성 분열 방법을 적용하였다. 30분 동안 -78℃에서 CH2Cl2 중 다이이소부틸 알루미나 하이드라이드(DIBAL-H)로 14를 처리한 후 결국 표적 아데노신 유사체 15가 76% 수율로 획득되었다(반응식 2). 새롭게 합성된 뉴클레오사이드의 구조의 배치는 NMR, 원소 분석, 고분해 질량 분석기 및 UV 분석기로 완수하였다.
대체 접근법을 또한 사용해서 화합물 15(도 5의 대체 반응식 Ⅱ에서는 화합물 18로 표지됨)를 생성할 수 있으며, 대체 화학적 합성(도 5)으로 제시되는 합성 단계를 사용하였다. 몇 가지의 접근법을 사용해서 화합물 18(도 4의 화합물 15와 동일함)을 생성하였다. 화합물 10은 76% 수율로 11를 생성하기 위해서 표준 미쓰노부 조건 하에 6-클로로퓨린으로 축합하였다. 그러나 메탄올 암모니아에 의해 상응하는 아데닌 유도체 13을 수득하기 위한 11의 시도된 아민화는 성공하지 못했다. 염기성 조건 하에 HF를 루징(losing)하여 수득된 부산물 12만이 분리되었다. 제거-생성물 12, 즉 콘쥬게이트형 디엔의 안정성이 부 반응을 촉진하기 위한 원동력이라는 것이 추측된다. 따라서, 엑소사이클릭 이중 결합의 일시적 보호화가 필요했다. 이에 화합물 11을 오스뮴 테트록사이드/NMO로 처리하여 41% 수율의 14를 생성하였다. 상기를 NaN3로 처리한 후에 아데닌 유도체 15a 62%가 H2 환원으로 수득되었다. 1-브로모카보닐-1-메틸에틸 아세테이트로의 15a의 환원성 제거 이후에 AcOH의 촉매적 양의 존재하에 활성화 Zn에 의해 68% 수율의 목적하는 뉴클레오사이드 13을 수득하였다.
경로-1에서의 13의 낮은 수율뿐만 아니라 복수 단계 합성으로 최근에 본 발명자는 합성을 경로-2로 변경하였다. N-Boc 보호형 아데닌 16은 간행물15의 보고된 방법에 따라 합성하였고, 10으로 축합하여 76% 수율의 17을 수득하였다. Boc 기의 탈보호화는 TFA로 실행하여 13의 82%를 제공하였다. 결국 DIBAL-H로 13을 처리하면 76% 수율로 표적 화합물 18(화합물 15)이 수득되었다. 화합물 15/18의 분석 결과는 하기 실시예 부분에 나타낸다.
유리 뉴클레오사이드(상기에서 기재한 것과 같은 화합물 15/18)를 포스포라미데이트 프로드러그, 즉 2'-데옥시-2'-플루오로-3'-하이드록시-4'-(하이드록시메틸)-5'-메틸렌-카보사이클릭 아데노신(2'-FMCA) 모노포스페이트 프로드러그로 전환하기 위한 예시적인 합성이 여기에 나타나 있다. 시약 및 조건은 하기와 같다: (a) (Et)3N, -78℃, CH2Cl2; (b) 화합물 18, NMI(N-메틸 이미다졸), THF, rt.
Figure 112012047493846-pct00020
HBV - WT 및 돌연변이주에 대항하는 항바이러스 활성
라미부딘은 HBV 치료 요법 분야에서 돌파구를 이끈 첫 번째로 승인된 항-HBV 뉴클레오사이드이다. 라미부딘으로 환자를 치료하는 것은 흔히 플라시보 군과 비교해서 혈청 HBV DNA 수준의 현저한 감소, 혈청학적 전환 및 조직학적 개선과 관련이 있다.11,46 그러나, 라미부딘-내성 돌연변이의 비율이 비교적 높아(5년 치료 후 70%) 라미부딘의 임상적 영향을 제한한다.11-14 주요한 돌연변이는 rtM204V/I이며, 보상성 돌연변이는 rtV173L, rtL180M 및 rtL80I를 포함한다.9,10 구조적 시각으로부터 상기 rtM204V/I는 Val/Ile204의 측쇄와 라미부딘의 L-당 고리 사이의 평균 입체 장애에 의해서 내성이 유도되었다.47,48 동일한 L-입체 배치를 고려하면 텔비부딘이 불가피하게 rtM204I와 같은 라미부딘 내성에 대한 교차-내성이다.15 또 다른 중요한 임상적 HBV 돌연변이는 5년 치료 후 29%만큼 높은 비율에서 아데포비어 치료 효과와 관련이 있는 rtN236T이다.16-18 분자 모형화 연구로 코돈 236 상의 Asp로부터 Thr로의 돌연변이로 결합 친화도를 감소시켜 이에 따라 rtN236T 돌연변이체에 대항하는 아데포비어의 항바이러스 활성이 절충되는 원래의 Asp236 및 아데포비어-다이포스페이트의 γ-포스페이트 사이의 수소 결합이 손실된다는 것을 알 수 있었다.49,50
항-HBV 치료의 임상적 적용에서 라미부딘- 및 아데포비어-내성 유발 돌연변이의 중요성을 고려해서 합성된 뉴클레오사이드 15는 라미부딘- 및 아데포비어-내성 돌연변이체뿐만 아니라 HBV WT에 대항하여 시험하였다. 선별 결과는 표 1에 요약하였다. 뉴클레오사이드 15는 4.5 uM의 90% 유효 농도(EC90) 및 1.5 uM의 50% 유효 농도(EC50)를 갖는 HBV-WT에 대항하는 강한 항바이러스 활성을 나타냈다. 흥미롭게도 뉴클레오사이드 15는 또한 rtM204V/I±rtL180M을 포함하는 라미부딘-내성 유발 돌연변이체에 대항하는 활성이 있다. 증가 배수는 아데포비어의 것과 비교할 만하게 약 1.0-1.2이다. 또한 화합물 15는 4.6 uM의 EC90 값을 갖는 어느 것도 아데포비어 돌연변이체(rtN236T)에 대항하는 임의의 활성이 손실되지 않았다.
15(도 5의 화합물 18과 동일하며, 대안적으로 화합물 15/18로서 나타냄)의 구조는 2'-위치 상의 추가의 β-염소 원자를 함유하는 것을 제외하고 승인된 항-HBV 뉴클레오사이드, 즉 엔테카비어와 유사하다. 두 개의 뉴클레오사이드의 저-에너지 컴포머의 형태 구조도 또한 본 발명자의 모형화 연구에서 나타낸 것과 유사하다(하기 참조). 그러나, 염소화 뉴클레오사이드 15는 모든 시험한 라미부딘-내성 유발 돌연변이체에 교차-내성이 없는 반면에 엔테카비어는 8 배수까지 활성이 손실된다.50 상세한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만 2'-염소 치환은 매우 중요할 수 있다.
합성된 뉴클레오사이드 15/18은 시험관 내 약물 내성 유발 돌연변이체뿐만 아니라 야생형 HBV에 대항하는 이의 항바이러스 활성을 평가하였으며, 결과는 하기 표 1에 요약하였다. 화합물 15/18은 아데닌 유사체의 유도체이므로, 본 발명자는 카보사이클릭 부분이 엔테카비어의 것과 유사하지만 구아닌 유사체인 엔테카비어 대신에 아데포비어에 대한 항바이러스 활성을 비교하였다. 항-HBV 평가로부터 화합물 15/18은 1.5 uM의 EC50 값을 갖는 야생형 HBV에 대항하는 현저한 항-HBV 활성을 나타냈다. 항바이러스 효능은 아데포비어와 유사하지만 라미부딘의 것보다 7배 덜 강하다. 야생형의 HBV DNA의 90%(EC90)를 억제하기 위해 필요한 화합물의 농도는 아데포비어(7.1 uM)의 것보다 1.5배 더 강한 4.5 uM이다.
화합물 15/18은 또한 라미부딘- 및 아데포비어-관련 HBV 돌연변이체 둘 다에 대항하는 탁월한 활성을 보여주었다. 화합물 15/18은 아데포비어 돌연변이체 rtN236T에 대항하여 4.5-배 풍부한 EC50 값(1.7 uM) 및 7.8-배 보다 선호되는 EC90 값(4.6 uM)을 부여한다. rtM204V 및 rtM204I에 있어서, 화합물 18은 각각 1.8 및 1.0 uM의 EC50 값을 나타냈다. rtM204V 돌연변이체에 있어서, 아데포비어 및 화합물 15/18의 효능은 유사하지만, rtM204I에 있어서 화합물 15/18은 EC90 값뿐만 아니라 EC50에서 아데포비어의 것보다 더 강했다. 돌연변이체 rtL180M에 있어서, 화합물 15/18의 항바이러스 활성은 EC50 값에서 라미부딘의 것과 유사했지만(2.1 대 1.5), EC90 값에서는 4.3배 증가된 항바이러스 활성을 나타냈다(5.1 대 22.0). 화합물 15/18은 EC50 및 EC90 값 둘 다에서 동일한 돌연변이체에 대항하는 아데포비어의 것보다 더 강했다.
화합물 15/18은 또한 이중 돌연변이체 rtL180M/rtM204V에 대항해서 시험하였으며, 아데포비어와 동일한 2.2 uM의 EC50 값을 나타냈지만, 15/18의 EC90 값(5.5 uM)은 아데포비어(8.5 uM)의 것보다 보다 효과적이었다.
분자 모형화
뉴클레오사이드 15/18 및 엔테카비어의 화학적 구조가 유사하지만 내성 프로파일은 다른 사실을 고려해서 본 발명자는 가능한 메커니즘을 이해하도록 시도하기 위해 분자 모형화를 실행했다. 본 발명자의 형태 구조 탐색에서 엔테카비어를 또한 아데닌 유도체인 합성 뉴클레오사이드 15와 비교하기 위해서 이의 아데닌 유사체 16으로 모형화하였다. 몬테-카롤 형태 구조 탐색(Monte-Carol conformational search)은 실지의 생물학적 환경을 흉내 내기 위해서 GB/SA 컨티넘 워터 모형의 존재하에 MMFF를 사용해서 실행하였다. 상세한 유사회전 파라미터는 PROSIT를 사용해서 계산하였다.51
상기 계산에 따라 화합물 15는 항 염기 배치(도 2의 구조 15)를 갖는 서던 2'-엔도 당 형태 구조를 채택했다. 화합물 16의 모형의 경우에, 서던 2'-엔도 당 형태 구조도 또한 바람직하지만 이의 전체 최소값 컴포머는 0.5 kJ/몰 만틈 적은 에너지 비용에서 항 배치(도 2의 구조 16)에 용이하게 스위칭되는 syn 염기 배치(도 2에 도시하지 않은 구조)를 갖는다. 형태 구조 파라미터의 상세한 값은 표 2에 나열하였다. 당 형태 구조 분석으로 16의 서던 2'-엔도 및 노던 3'-엔도 컨포머 사이의 에너지 차이가 4.8 kJ/몰인 반면에 부분적으로는 2'-F 치환체의 영향에 기인하여 뉴클레오사이드 15에서는 단지 4.0 kJ/몰이었다. 따라서, 서던 및 노던 사이의 저 에너지 장벽에 기인해서 두 개의 형태 구조 사이의 교환이 16에서보다 염소화 뉴클레오사이드 15에서 더 용이할 수 있다(표 2). 그런대로 가요성인 형태 구조로 라미부딘- 및 아데포비어-내성 유발 돌연변이체에 대항해서 15의 보유 활성의 이유가 될 수 있는, 돌연변이가 발생하는 경우 이의 단단한 결합을 유지하기 위해서 폴리머라아제 활성 부위 내에서 15가 이의 위치를 미세 조정할 수 있도록 한다. 실제로 염소 치환의 영향이 또한 2'-F 뉴클레오사이드인 클레부딘의 경우에 확인되었다.52
본 발명은 하기 실시예에서 순수하게 예시적으로 지금 기재하였다. 당업자는 이러한 실시예가 한정의 방식이 아님을 이해할 것이며, 상세한 설명의 변형이 본 발명의 정신과 범주를 벗어나지 않고 가능할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예
실험(화학적 합성)
일반적인 방법. 용융점은 멜-템프(Mel-Temp) Ⅱ 장치 상에서 측정하였고, 교정하지 않았다. 핵 자기 공명 스펙트럼은 내재 표준으로서 테트라메틸실란을 사용해서 1H NMR에 있어서는 400 MHz 및 13C NMR에 있어서는 100 MHz에서 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400 분광계 또는 1H NMR에 있어서는 500 MHz 및 13C NMR에 있어서는 125 MHz에서 배리안 아이노바(Varian Inova) 500 분광계 상에 기록하였다. 화학적 이동(Chemical shifts, □)은 s(1중선), d(2중선), t(3중선), q(4중선), m(다중선) 또는 bs(넓은 1중선)으로서 나타낸다. UV 스펙트럼은 베크만 DU-650 분광 광도계 상에 기록하였다. 광학 회전은 자스코 DIP-370 디지털 편광계 상에서 측정하였다. 고-분해 질량 스펙트럼은 마이크로매스 오토스펙 고-분해 질량 분광계 상에 기록하였다. TLC는 Analtech Co.에서 구입한 유니플레이트(실리카 겔) 상에서 실행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 진공 플래시 컬럼 크로마토그래피에 있어서는 실리카 겔 G(TLC 등급, >440 메시) 또는 플래시 크로마토그래피에 있어서는 실시카 겔-60(220-440 메시)를 사용해서 실행하였다. 원소 분석은 조지아주의 노크로스시에 소재하는 Atlantic Microlab Inc.에서 실행하였다.
(-)-(3 a R ,4 S ,6 R ,6 a R )-4-( 벤질옥시 )-6-( tert - 부톡시메틸 )-2,2- 다이메틸 -5- 메 틸렌테트라하이드로-3 a H -사이클로펜타[ d ][1,3] 다이옥솔 (4) THF 용액 중 화합물 1(8.4 g, 34.6 mmol)33,34,40의 혼합물에 리튬 다이이소프로필아민(2.0 M 용액, 19.1 ㎖, 38.1 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반한 후에 에센모저의 염(25.9 g, 138.4 mmol)을 한 위치에 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 추가 3 시간 동안 및 상온에서 밤새 교반하였다. 다음에 아이오도메탄(108.8 ㎖, 1.73 mol)을 첨가하고 10% NaHCO3 수용액(100 ㎖)으로 급냉하기 이전에 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 다이에틸 에테르(2×400 ㎖)로 추출하였다. 결합된 에테르 추출물을 10% 수성 NaHCO3로 세척하고, 이후에 브라인(brine)로 세척하며, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 진공 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:30 내지 1:10)로 정제하여 MeOH에 용해된 오일(4.6 g)을 수득하고, 상온에서 10분 동안 CeCl3·7H2O(7.5 g, 19.6 mmol)로 처리하였다. -78℃로 냉각한 후에 NaBH4(0.75 g, 20.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응은 20분 동안 동일한 온도에서 유지하고, HOAc로 급냉하였다. 용매를 진공 속에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc에 용해하고, H2O 및 브라인으로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물은 진공 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:30 내지 1:10)로 정제하여 다음 단계에 바로 사용하는 백색 고형물(4.0 g)을 수득하였다. 마지막 단계로부터 수득된 백색 고형물(8.0 g, 31.2 mmol)은 THF에 용해하고, 상온에서 15 분 동안 NaH(60%, 1.62 g, 40.5 mmol)로 처리하였다. 벤질 브로마이드(4.81 ㎖, 40.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드화물(TBAI)을 이후에 첨가하고, 상기 혼합물은 40℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 얼음/물로 급냉한 후 혼합물은 Et2O에 취하고, H2O 및 브라인으로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:30 내지 1:20)로 정제하여 목적하는 화합물 4(9.7 g, 1로부터 43%)를 수득하였다. [α]24 D -121.09°(c 0.83, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26(m, 5H), 5.28(d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.07(t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.83(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.68(d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.56(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44(t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32-4.30(m, 1H), 3.42(dd, J = 4.0 및 8.5 Hz, 1H), 3.21(dd, J = 5.0 및 8.5 Hz, 1H), 2.59-2.57(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.02(s, 9H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ 150.6, 138.6, 128.3, 127.8, 127.6, 110.8, 108.9, 81.3, 79.7, 78.5, 72.6, 71.8, 64.5, 49.9, 27.3, 26.9, 25.3; 347.2225 확인된 (C21H30O4+H)+ 347.2222에 있어서의 계산된 HR-MS.
(-)-( l S ,2 S ,3 S ,5 S )-3-( 벤질옥시 )-5-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸렌사이클로펜탄 -l,2-다이올(5) 화합물 4(450 ㎎, 1.3 mmol)을 MeOH에 용해시키고, 3.5 시간 동안 환류 온도에서 3N HCl로 처리하였다. 고형 NaHCO3로 중화시킨 후에 용매를 제거하고, 잔류물은 진공 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2=1:30 내지 1:10)로 정제하여 백색 고형물로서 트라이올 5(280 ㎎, 85%)를 수득하였다. mp 122-124℃; [α]24 D -123.05°(c 0.37, MeOH); 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 7.46-7.30(m, 5H), 5.34(dd, J = 1.0 및 3.0 Hz, 1H), 5.21(s, 1H), 4.77(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.62(d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.17-4.14(m, 2H), 3.95-3.93(m, 1H), 3.82-3.73(m, 2H), 2.69-2.66(m, 1H); I3C NMR(125 MHz, CD3OD)δ 148.9, 138.3, 128.0, 127.6, 127.3, 109.1, 80.8, 71.7, 71.0, 70.8, 61.8, 49.6; 251.1281에서 확인된 (C14H18O4+H)+251.1283에 있어서의 계산된 HR-MS.
(-)-(6 a R ,8 S ,9 R ,9 a R )-8-( 벤질옥시 )-2,2,4,4- 테트라아이소프로필 -7-메틸렌퍼하이드로사이클로펜타[ f ][l,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신 -9-올(6) 1,3-다이클로로-1,1.3,3-테트라아이소프로필다이실록산(5.5 ㎖, 16.8 mmol)을 -30℃에서 무수 피리딘 중 트라이올 5(4.0 g, 16.0 mmol)에 적상으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 서서히 상온으로 데우고, 2 시간 동안 상온에서 유지하였다. 진공 속에서 피리딘을 제거한 후에 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 H2O 및 브라인으로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공 속에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:30 내지 1:5)로 정제하여 시럽으로서 알콜 6(6.5 g, 82%)을 수득하였다. [α]24 D -105.94°(c 0.58, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.41-7.26(m, 5H), 5.36(t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.11(t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.77(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.62(d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.18-4.14(m, 2H), 4.05(dd, J = 4.5 및 12.0 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 8.0 및 12.0 Hz, 1H), 2.90-2.88(m, 1H), 1.08-0.97(m, 27H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ 147.3, 138.1, 128.4, 127.6, 127.5, 111.1, 80.2, 74.2, 71.2, 71.1, 64.9, 50.1, 17.6, 17.5, 17.4, 17.3, 17.2, 17.1, 17.0. C26H44O5Si2에 있어서의 분석 계산: C, 63.37: H, 9.00. 확인: C, 63.64; H, 9.05.
(-)-(6 a R ,8 S ,9 R ,9 a R )-8-( 벤질옥시 )-2,2,4,4- 테트라아이소프로필 -7-메틸렌퍼하이드로사이클로펜타[ f ][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신 -9-올(7) 무수 CH2Cl2(20 ㎖) 중의 무수 피리딘(1.05 ㎖, 12.6 mmol) 및 화합물 6(2.1 g, 4.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 무수 트라이플루오로메탄설폰산(0.94 ㎖, 5.6 mmol)을 처리하였다. 반응 혼합물은 서서히 상온으로 데우고, 20 분 동안 동일한 온도에 유지하였다. 진공 속에서 용매를 제거한 후에 잔류물은 EtOHc에 용해시키고, H2O 및 브라인으로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공 속에서 농축하였다. 잔류물은 벤젠 무수물(40 ㎖)에 용해시키고, 18-크라운-6(2.25 g, 8.6 mmol) 및 세슘 아세테이트(2.47 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 현탁액은 30 분 동안 50℃에서 가열하고, 상온으로 냉각하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물은 MeOH에 용해시키고, 상온에서 3 시간 동안 소듐 메톡사이드로 처리하며, 진공 속에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:10 내지 1:3)로 정제하여 7(1.7 g, 6으로부터 81%)을 수득하였다. [α]24 D -76.47°(c 0.82, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.41-7.26 (m, 5H), 5.34(t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16(t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80(q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.12-3.89(m, 5H), 2.60(m, 1H), 1.09-0.94(m, 27H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ 144.4, 138.6, 128.5, 127.7, 127.6, 111.5, 82.4, 82.3, 77.3, 77.0, 76.8, 76.2, 71.8, 62.7, 49.4, 17.6, 17.5, 17.4, 17.3, 17.2, 17.1, 17.0, 13.6, 13.4, 12.8, 12.6. 493.2736에서 확인된 (C26H44O5Si2+H)+493.2806에 있어서 계산된 HR-MS.
(-)-(6 a R ,8 S ,9 R ,9 a R )-8-( 벤질옥시 )-9- 플루오로 -2,2,4,4- 테트라아이소프로필 -7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[ f ][1,3,5,2,4] 트라이옥사다이실로신 (8) 무수 CH2Cl2 중 알콜 6(6.5 g, 13.2 mmol) 용액에 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(DAST, 1.84 ㎖, 13.9 mmol)을 상온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 20 분 후에 냉각된 H2O로 급냉시켰다. 유기 층을 수집하고, 수성 상은 다이클로로메탄으로 추출하였다. 다음에 유기 층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공 속에서 농축하였다. 미정제 잔류물은 이후의 탈보호화 단계에 바로 사용하였다. 8의 분석 샘플은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:100 내지 1:20)를 사용하는 정제에 의해 수득하였다. [α]24 D -104.08°(c 0.51, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.39-7.26(m, 5H), 5.36(t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.20(dd, J = 2.5 및 5.0 Hz, 1H), 4.92(ddd, J = 6.0, 7.5 및 55.0 Hz, 1H), 4.78(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.65(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31-4.26(m, 1H), 4.23-4.16(m, 1H), 4.01-3.92(m, 1H), 1.08-0.94(m, 27H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 142.6(d, J = 9.2 Hz), 137.9, 128.4, 127.8, 127.7, 112.7, 103.4(d, J = 189.0 Hz), 80.4(d, J = 21.3 Hz), 73.8(d, J = 19.8 Hz), 71.3, 61.6, 48.8(d, J = 5.3 Hz), 17.5, 17.4, 17.1, 17.0, 16.9, 16.8, 13.4, 13.3, 12.7, 12.5. 495.2769에서 확인된 (C26H43FO4Si2+H)+ 495.2762에 있어서 계산된 HR-MS.
(-)-[(1 R ,2 Ri 3 R ,4 R )-2-( 벤조일옥시 )-4-( 벤질옥시 )-3- 플루오로 -5- 메틸렌사이 클로펜틸] 메틸 벤조에이트 (9) 미정제 불소화 화합물 8(마지막 단계로부터 직접 얻음)을 THF 중에 용해시키고, 1 시간 동안 상온에서 아세트산(3.2 ㎖, 53.0 mmol)을 처리하고, 이후에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, 40 ㎖, 40.0 mmol)를 처리하였다. 진공 속에서 용매를 제거한 후에 잔류물은 아이소프로필 알콜/클로로포름(4:1) 공동 용매에 용해시키고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공 속에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:4 내지 1:1)로 정제하여 다이올을 수득하였다. 다이올(1.0 g, 4.0 mmol)을 무수 피리딘에 용해하고, 상온에서 벤조일 클로라이드(1.88 ㎖, 16.0 mmol)를 처리하였다. 피리딘을 4 시간 후에 진공 속에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc 중에 용해하였다. 용액은 H2O 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공 속에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산= 1:20 내지 1:3)으로 정제하여 9(1.8 g, 61%)를 수득하였다. [α]24 D -52.71°(c 0.55, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.03-7.26(m, 15H), 5.68-5.61(m, 1H), 5.49(t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.34(dd, J = 2.5 및 4.5 Hz, 1H), 5.20(td, J = 6.0 및 53.0 Hz, 1H), 4.82(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.73(d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.62(dd, J = 5.0 및 10.5 Hz, 1H), 4.55-4.50(m, 2H), 3.24-3.23(m, 1H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ 166.3, 165.7, 142.8(d, J = 7.6 Hz), 137.5, 133.4, 133.0, 129.8, 129.6, 129.5, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.9, 114.3, 99.9(d, J = 189.9 Hz), 81.2(d, J = 22.0 Hz), 76.2(d, J = 23.8 Hz), 71.7, 64.9, 45.0(d, J = 4.5 Hz). 461.1756에서 확인된 (C28H25F05+H)+ 461.1764에 있어서 계산된 HR-MS.
(-)-[(1 R ,2 R ,3 R ,4 R )-2-( 벤조일옥시 )-3- 플루오로 -4- 하이드록시 -5- 메틸렌사이 클로펜틸] 메틸벤조에이트 (10) 무수 CH2Cl2 중 화합물 9(1.4 g, 3.0 mmol)의 용액에 보론 트라이클로라이드(CH2Cl2 중 1M 용액 9.1 ㎖, 9.1 mmol)를 -78℃에서 처리하였다. 30 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후 보론 트라이클로라이드의 추가 부분(CH2Cl2 중 1M 용액 6.1 ㎖, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 반응은 또 다른 15 분 후에 -78℃에서 MeOH로 급냉하고, 진공 속에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:10 내지 1:3)로 정제하여 시럽으로서 10(1.0 g, 89%)을 수득하였다. [α]26 D -53.55°(c 0.25. CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 8.03-7.32(m, 10H), 5.66(td, J = 6.8 및 16.4 Hz, 1H), 5.49(t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32(dd, J = 2.0 및 4.4 Hz, 1H), 4.96(td, J = 6.8 및 54.4 Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 4.64-4.52(m, 2H), 3.21(m, 1H), 2.66(d, J = 7.0 Hz, D20 교환가능함, 1H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ 166.3, 165.8, 144.4(d, J = 8.4 Hz), 133.4, 133.1, 129.8, 129.6, 129.2, 128.4, 128.3, 113.1, 99.9(d, J = 191.3 Hz), 75.3, 75.2, 75.1, 75.0, 65.4, 44.8(d, J = 3.8 Hz). C21H19FO5에 있어서 분석 계산: C, 68.10; H, 5.17. 확인: C, 67.78; H, 5.27.
(1 R ,3 R ,4 R ,5 R )-5-( 벤조일옥시 )-3-(6- 클로로 -9 H -9- 퓨리닐 )-4- 플루오로 -2- 하이드록시 -2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 ] 메틸 벤조에이트 (12) 화합물 10(1.07 g, 2.89 mmol) 용액에 무수 THF(20 ㎖) 및 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD, 0.89 ㎖, 4.33 mmol) 중의 트라이페닐포스핀(TPP, 1.13 g, 4.33 mmol) 및 6-클루로퓨린(0.67 g, 4.33 mmol)을 5 분 동안 0℃에서 첨가하였다. 반응은 상온까지 데우고, 1 시간 동안 유지하였다. 반응은 MeOH(1 ㎖)를 첨가하여 급냉시키고, 진공 속에서 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:4 내지 1:2)로 정제하여 환원된 DIAD 종류로 오염된 혼합물로서 커플링 뉴클레오사이드 11를 수득하였다. 미정제 화합물 11(660 ㎎)을 아세톤/H2O(15 ㎖/2.5 ㎖)에 용해시키고, 24 시간 동안 오스뮴 테트록사이드(1.3 ㎖ 5% H2O 용액)/NMO(480 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 포화 소듐 티오설페이트 수용액으로 급냉시켰다. 유기 용액은 진공 속에서 제거하고, 수성 상은 아이소프로필 알콜/클로로포름(4:1) 공동 용매로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에거 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 진공 속에서 농축하고, 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 1:60 내지 1:40)로 정제하여 부분 이성질체 혼합물로서 화합물 12를 수득하였다(640 ㎎, 10으로부터 41%). 주요 이성질체: 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.80(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 7.95-7.11(m, 10H), 6.10(ddd, J = 3.0, 12.5 및 17.5 Hz, 1H), 5.80(dd, J = 10.0 및 35.0 Hz, 1H), 5.38(ddd, J = 3.0, 10.5 및 67.5 Hz, 1H), 4.80(m, 2H), 3.73(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.40(d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.00(m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 166.4, 165.6, 153.1, 151.8, 151.7, 149.9, 148.2, 148.1, 129.4, 129.1, 128.2, 127.9, 93.1(d, J = 193.1 Hz), 80.8, 79.3(d, J = 26.2 Hz), 62.8, 61.9(d, J = 5.0 Hz), 60.2(d, J = 13.4 Hz), 48.6(d, J = 5.6 Hz). 541.1290 확인된 (C26H22ClFN406+H)+ 541.1290에 있어서의 계산된 HR-MS.
[(1 R ,3 R ,4 R ,5 R )-3-(6-아미노-9 H -9- 퓨리닐 )-5-( 벤조일옥시 )-4- 플루오로 -2- 하 이드록시-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 ] 메틸 벤조에이트 (13) 무수 DMF 중 뉴클레오사이드 12(620 ㎎, 1.15 mmol)에 1.5 시간 동안 70-80℃에서 소듐 아자이드(750 ㎎, 11.5 mmol)로 처리하였다. 휘발물질을 진공 속에서 제거하고, 잔류물은 아이소프로필 알콜/클로로포름(4:1) 공동 용매에 용해시키며, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에거 건조시키며, 건조하게 증발시켰다. 수득된 미정제 아자이드 화합물을 EtOH에 용해시키고, 3 시간 동안 40℃의 H2 대기 하에서 Pd/C(200 ㎎)로 처리하였다. 고형물을 제거한 후 여과액을 증발시키고, 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 1:40 내지 1:20)로 정제하여 부분 이성질체 혼합물로서 목적하는 아데노신 유사체 13(370 ㎎, 62%)을 수득하였다. 주요 이성질체: UV(MeOH) λmax 259.0 nm; 1H NMR(500 MHz, CD3OD)δ 8.43(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 7.99-7.16(m, 10H), 6.11(ddd, J = 2.5, 9.5 및 14.5 Hz, 1H), 5.59(dd, J = 8.0 및 29.0 Hz, 1H), 5.35(ddd, J = 2.5, 8.5 및 43.5 Hz, 1H), 4.89(m, 2H), 3.72(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.50(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.00(m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 166.4, 165.6, 156.0, 152.4, 150.5, 142.8, 142.7, 133.1, 132.7, 129.4, 129.1, 128.2, 127.8, 117.7, 93.3(d. J = 193.1 Hz), 80.8, 79.4(d, J = 26.2 Hz), 63.0, 61.9(d, J = 17.6 Hz), 60.3, 48.9(d, J = 5.2 Hz). 522.1774 확인된 (C26H25FN506+H)+ 522.1789에 있어서의 계산되 HR-MS.
(+)-[(1 R ,3 R ,4 R ,5 R )-3-(6-아미노-9 H -9- 퓨리닐 )-5-( 벤조일옥시 )-4- 플루오로 -2-메 틸렌사이클로펜 틸] 메틸 벤조에이트 (14) 화합물 13(260 ㎎, 0.50 mmol)을 습식 아세토니트릴(9 ㎕ H2O를 10 ㎖ 무수 아세토니트릴에 첨가함)에 용해시키고, -30℃로 냉각하였다. 과잉 1-브로모카보닐-메틸에틸아세테이트(0.54 ㎖, 3.68 mmol)를 적상으로 혼합물에 첨가하고, 상온으로 데운다. 1 시간 동안 상온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 다시 -30℃로 냉각하고, 추가의 1-브로모카보닐-메틸에틸아세테이트(0.2 ㎖, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 쇄빙을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 포화 NaHCO3(20 ㎖) 용액으로 중화하고, EtOAc(100 ㎖ × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하였다. 여과액은 진공 속에서 농축시키고, 잔류물은 무수 DMF 중에 용해시키며, 활성화 아연(c.a. 2.0 g) 및 HOAc(0.2 ㎖)로 처리하고, 상온에서 8 시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 속에서 제거하고, 잔류물은 아이소프로필 알콜/클로로포름(4:1) 공동 용매에 용해시키고, 포화 NaHCO3(15 ㎖) 용액, H2O 및 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하였다. 여과액은 진공 속에서 농축하고, 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 2:1 내지 4:1)로 정제하여 백색 고형물로서 엑소-사이클릭 알켄 뉴클레오사이드 14(165.0 ㎎, 68%)를 수득하였다. mp: 195-198℃(dec.)[α]25 D +77.66°(c 0.27, CHCl3); UV(MeOH) λmax 231.0, 259.0 nm; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.40(s, 1H), 8.12-8.06(m ,2H), 7.94(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65-7.44(m, 3H), 6.0(dd, J = 2.4 및 33.2 Hz, 1H), 5.86(br, 2H, D20 교환가능함), 5.75(d,(d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.50(s, 1H), 5.21(dd, J = 4.0 및 50.8 Hz, 1H), 4.98(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.82-4.64(m, 1H), 4.66-4.61(m, 1H), 3.42(m, 1H); 13C NMR(100 MHz. CDCl3)δ 166.4, 165.0, 155.5, 153.2, 150.5, 144.4, 140.9, 140.8, 133.8, 133.3, 130.0, 129.7, 129.6, 128.7, 128.6, 128.5, 118.8, 113.2, 93.6(d, J = 184.4 Hz), 75.8 (d, J = 29.0 Hz), 64.4(d, J = 3.1 Hz), 58.3(d, J = 17.5 Hz), 46.5. 488.1731 확인된 (C26H22FN504+H)+ 488.1734에 있어서 계산된 HR-MS.
(+)-(1 R ,2 R ,3 R ,5 R )-3-(6-아미노-9 H -9- 퓨리닐 )-2- 플루오로 -5-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸렌사이클로펜탄 -1-올(15) 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H, 1.6 ㎖, 톨루엔 중의 1.0 M)를 서서히 -78℃에서 무수 CH2Cl2 중 화합물 14(160.0 ㎎, 0.33 mmol) 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 후에 반응은 아이소프로필 알콜/클로로포름(4:1) 공동 용매(30 ㎖)로 희석하고, 포화된 포타슘 소듐 타르트레이트 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 유기 층을 수집하였다. 수성 층은 아이소프로필 알콜/클로로포름(4:1) 공동 용매(3 × 10 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하며, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 진공 속에서 농축하고, 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 1:20 내지 1:10)로 정제하여 백색 고형물로서 아데노신 유사체 15(70.0 ㎎, 76%)를 수득하였다. mp: 215-218℃(dec.)[α]25 D +151.80°(c 0.23, CHCl3) UV(H20) λmax 259.0 nm(ε 13998, pH 2), 260.0 nm(ε 15590, pH 7), 260.0 nm(ε 15579, pH 11); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 8.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86(dd, J = 2.4 및 25.6 Hz, 1H), 5.42(t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93(td, J = 3.2 및 52.4 Hz, 1H), 4.92(s, 1H, H20 피크 내부에 부분적으로 묻힘), 4.40(td, J = 3.2 및 10.8 Hz, 1H), 3.88-3.76(m, 2H), 2.78(m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 156.0, 152.5, 149.9, 146.1(d, J = 1.0 Hz), 141.1(d, J = 5.2 Hz), 117.9, 111.8, 95.9(d, J = 186.0 Hz), 72.9(d, J = 22.9 Hz), 61.8(d, J = 3.4 Hz), 57.6(d, J = 17.2 Hz), 51.1. C12H14FN502에 있어서 분석 계산: C, 51.61; H, 5.05; N, 25.08. 확인: C, 51.74; H, 5.09; N, 24.92.
화합물 18(도 5). 화합물 18[반응식 2의 화합물 15와 동일하지만 도 1에서 나타낸 대체 경로(들)에 의해 합성됨]은 첨부된 도 5에서 제시한 접근법 중 하나 이상에 따라 합성하였다. 화합물 18에 있어서 선택된 분석 결과는 상기 화합물 15의 것과 동일했다:
항바이러스 분석.
약물 민감성 분석을 이전에 기재한 것과 같이 실행하였다. PBM, CEM 및 베로 세포(Vero cell) 중의 세포 독성 분석을 이전에 기재한 것과 같이 실행하였다. 두 가지의 화합물을 시험 용으로 사용하였으며, 첫 번째는 분자(화합물 15/18)의 당 부분 상의 R1 및 R1a에 하이드록실 기를 함유하는 아데닌 뉴클레오사이드 유사체이며, 두 번째는 R6으로서 페닐 기를 함유하는 R1(R1a은 H임) 상에 포스포라미데이트 기를 함유하는 화합물 15/18를 기준으로 하는 프로드러그 뉴클레오사이드이고, 메틸 에스테르를 형성하는 B'는 R8이 메틸이며, R＂가 메틸 기인 알라닌으로부터 유도된 아미노산 기이다. 상기 화합물은 브렌트 코르바 박사님(Dr. Brent Korba)의 실험실에서 표준 HBV 분석으로 시험하였다. 하기와 같은 결과를 수득하였다. 시험한 본 발명에 따른 화합물은 상기 분석에서 3TC인 것보다 1000배 이상 더 강한 것을 주목해야 한다. 프로드러그 화합물[R1은 R6=메틸인 포스포라미데이트 기이며, B'는 알라닌으로부터 유도되며, 메틸 에스터(R8은 메틸이며, R＂는 메틸임)를 함유하는 시험된 두 번째 화합물]은 R1 및 R1a 둘 다가 H인 화합물보다 10배 이상 활성이 높았다.
HBV 분석 결과
Figure 112012047493846-pct00021
이전에 기재한 것과 같이, 화합물 15/18은 HBV의 약물 내성 형태 및 야생형에 대항해서도 시험했다. 시험은 상기와 같이 진행하였으며, 결과는 이의 첨부된 도 7에 제시한 표 1에 나타냈다.
분자 모형화 연구
형태 구조 탐색: 엔테카비어 유사체 16 및 화합물 15/18의 초기 형태 구조는 MACROMODEL(등록상표) 버젼 8.5(Schrodinger, Inc.)의 빌더 모듈(builder module)에 의해 구성하였다. 몬테 카롤 형태 구조 탐색은 MACROMODEL(등록상표)의 MMFF 역장을 사용하는 GB/SA 워터 모형의 존재 하에 5,000-단계로 실행하였다. 유사 회전 분석: 온라인 유사 회전 분석 방법 PROSIT(http://cactus.nci.nih.gov/prosit/)을 사용해서 유사 회전 파라미터 모두를 계산하였다.15
참고문헌
Figure 112012047493846-pct00022
Figure 112012047493846-pct00023
Figure 112012047493846-pct00024
Figure 112012047493846-pct00025
Figure 112012047493846-pct00026
Figure 112012047493846-pct00027

Claims (79)

  1. 하기 구조에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 거울상 이성질체:
    Figure 112018008103690-pct00067

    {상기 식에서,
    B는
    Figure 112018008103690-pct00068
    이며;
    R1 및 R1a는 각각 독립적으로 H, C2-C20 아실 기, C1-C20 알킬 또는 에테르 기, D 또는 L 아미노산 잔기, 포스페이트, 다이포스페이트, 트라이포스페이트, 포스포다이에스터 또는 포스포라미데이트 기이고;
    R2는 H, C2-C20 아실 기, C1-C20 알킬 또는 에테르 기 또는 D 또는 L 아미노산 잔기임}.
  2. 제1항에 있어서, R1a는 H인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C2-C20 아실 기인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 H 또는 포스포라미데이트 기이고, R1a는 H이며, R2는 H 또는 C2-C20 아실 기인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학적 구조로 표시되는 화합물:
    Figure 112018008103690-pct00069
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제5항에 있어서, R1, R1a 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C2-C20 아실 기인 것인 화합물.
  9. 제1항 또는 제5항에 있어서, R1a은 H이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C2-C20 아실 기인 것인 화합물.
  10. 제1항, 제2항, 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 포스포라미데이트 기, C2-C20 아실 기, 포스페이트 또는 포스포다이에스터 기인 것인 화합물.
  11. 제1항, 제2항, 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 이것이 부착되는 뉴클레오사이드와 함께 하기 구조에 따른 기를 형성하는 것인 화합물:
    Figure 112018008103690-pct00070

    {상기 식에서,
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, C1 내지 C20 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬 기, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 알콕시 또는 알콕시카보닐옥시 기로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 기 각각은 선택적으로 치환될 수 있고, 단 적어도 하나의 R5 기는 H가 아닌 것을 조건으로 하며;
    B'는
    Figure 112018008103690-pct00071
    에 따른 기이고,
    R8은 아미노산의 측쇄이며; 그리고
    R＂는 독립적으로 C1 내지 C20 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬 또는 페닐 또는 헤테로아릴 기이되, 상기 기 각각은 선택적으로 치환됨]}.
  12. 삭제
  13. 제1항, 제2항, 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 이것이 부착되는 뉴클레오사이드와 함께 하기 구조에 따른 기인 것인 화합물:
    Figure 112018008103690-pct00072

    [상기 식에서,
    R6은 C1-C20 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐 기이며; 그리고
    B'는 구조
    Figure 112018008103690-pct00073

    (상기 식에서, R8은 C1-C3 직쇄형 또는 분지쇄형-사슬 알킬 기이며; 그리고
    R"는 C1-C20 직쇄형, 사이클릭 또는 분지쇄형-사슬 알킬 기 또는 선택적으로 치환된 페닐 기임)에 따른 기임].
  14. 제13항에 있어서, R2 및 R1a는 각각 독립적으로 H 또는 C2-C20 아실 기이고; 그리고
    R1은 이것이 부착되는 뉴클레오사이드와 함께 하기 구조에 따른 기인 것인 화합물:
    Figure 112018008103690-pct00074

    [상기 식에서,
    R6은 선택적으로 치환된 페닐 기이며; 그리고
    B'는 구조
    Figure 112018008103690-pct00075
    (상기 식에서, R8은 메틸이며; 그리고 R＂은 C1-C3 직쇄형 또는 분지쇄형-사슬 알킬 기임)에 따른 기임].
  15. 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 선택적으로 조합하여 유효량의 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, B형 간염 바이러스의 바이러스 감염 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 유효량의 부가적인 항바이러스 제제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 부가적인 항바이러스 제제는 아시클로비어, 팜시클로비어, 갠시클로비어(ganciclovir), 발라시클로비어, 비다리빈, 리바비린, 대상포진-면역 글로불린(zoster-immune globulin, ZIG), 라미부딘, 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 엔테카비어(entecavir), 텔비부딘, 클레부딘, 테노포비어(tenofovir) 또는 이들의 혼합물인 것인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 부가적인 항바이러스 제제는 헵세라(Hepsera)(아데포비어 디피복실), 라미부딘, 엔테카비어, 텔비부딘, 테노포비어, 엠트리시타빈(emtricitabine), 클레부딘, 발토리시타빈, 암독소비어(amdoxovir), 프라데포비어(pradefovir), 라시비어(racivir), 니타조사니드(nitazoxanide), Bay 41-4109, EHT899, 자다신(zadaxin)(티모신 알파-1), NM 283, VX-950[텔라프레비어(telaprevir)], SCH 50304, TMC435, VX-500, SCH503034, ITMN-191(R7227), R7128, MK-7009, MK-0608, A-837093, GS 9190, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 부가적인 항바이러스 제제는 NM 283, VX-950(텔라프레비어), SCH 50304, TMC435, VX-500, SCH503034, ITMN-191(R7227), R7128, MK-7009, MK-0608, A-837093, GS 9190, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 항암제와 추가로 조합되는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 항암제는 옥살리플라틴(oxaliplatin), 5-플루오로우라실, 젬시타빈(gemcitabine) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 항암제는 항대사성 물질, 토포아이소머라아제 I 및 II의 억제제, 알킬화 제제 및 미세소관 억제제인 것인 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 항암제는 알데스루킨(aldesleukin); 알렘투주맙(alemtuzumab); 알리트레티노인(alitretinoin); 알로푸리놀(allopurinol); 알트레타민(altretamine); 아미포스틴(amifostine); 아나스트로졸(anastrozole); 삼산화비소(arsenic trioxide); 아스파라지나아제(asparaginase); 생 칼메트-게렝균(BCG Live); 벡사로텐 캡슐(bexarotene capsules); 벡사로텐 겔(bexarotene gel); 블레오마이신(bleomycin); 부설판 정맥내 투여제(busulfan intravenous); 부설판 경구 투여제(busulfan oral); 칼루스테론(calusterone); 카페시타빈(capecitabine); 카보플라틴(carboplatin); 카르무스틴(carmustine); 폴리페프로산 20 임플란트와 카르무스틴(carmustine with polifeprosan 20 implant); 셀레콕시브(celecoxib); 클로람부실(chlorambucil): 시스플라틴(cisplatin); 클래드리빈(cladribine); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 시타라빈 리포조말(cytarabine liposomal); 다카르바진(dacarbazine); 닥티노마이신(dactinomycin); 액티노마이신 D(actinomycin D); 달베포에틴 알파(darbepoetin alfa); 다우노루비신 리포조말(daunorubicin liposomal); 다우노루비신(daunorubicin), 다우노마이신(daunomycin); 데니루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 덱스라조산(dexrazoxane); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 리포조말(doxorubicin liposomal); 도모스타놀론 프로피오네이트(domostanolone propionate); 엘리오트 B 용액(elliott's B solution); 에피루비신(epirubicin); 에오에틴 알파 에스트라무스틴(eoetin alfa estramustine); 에토포사이드 포스페이트(etoposide phosphate); 에토포사이드(etoposide)(VP-16); 엑스메스탄(exemestane); 필그라스팀(filgrastim); 플록스우리딘(floxuridine): 플루다라빈(fludarabine); 플루오로우라실(fluorouracil)(5-FU); 풀베스트란트(fulvestrant); 겜투주마브 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin); 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate): 하이드록시우레아; 이브리투모마브 티우세탄(Ibritumomab Tiuxetan); 이다루비신(idarubicin); 이포스파미드(ifosfamide); 이마티니브 메실레이트(imatinib mesylate): 인터페론 알파-2a: 인터페론 알파-2b; 이리노테칸(irinotecan); 레트로졸(letrozole); 루코보린(leucovorin); 레바미졸(levamisole); 로무스틴(lomustine, CCNU); 메클로레타민(meclorethamine, 질소 머스타드); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜팔란(melphalan, L-PAM); 머캅토퓨린(mercaptopurine, 6-MP); 메스나(mesna); 메토트렉세이트(methotrexate); 메톡살렌(methoxsalen); 미토마이신 C(mitomycin C); 미토탄(mitotane); 미톡산트론(mitoxantrone); 난드롤론 펜프로피오네이트(nandrolone phenpropionate); 노페투모마브(Nofetumomab); L-O-다이데옥시 시티딘(LOddC); 오프렐베킨(Oprelvekin); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 파클리탁셀(paclitaxel); 파미드로네이트(pamidronate); 페가데마세(pegademase); 페가스파르가세(Pegaspargase); 페그필그라스팀(Pegfilgrastim); 펜토스타틴(pentostatin); 피포브로만(pipobroman); 플리카마이신(plicamycin); 미트라마이신(mithramycin); 포르피머 소듐(porfimer sodium); 프로카르바진(procarbazine); 퀴나크린(quinacrine); 라스부리카세(Rasburicase); 리툭시마브(Rituximab); 사르그라모스팀(Sargramostim); 스트렙토조신(streptozocin): 텔비부딘(telbivudine, LDT): 탈크; 타목시펜(tamoxifen): 테모졸로미드(temozolomide); 테니포사이드(teniposide, VM-26); 테스토락톤(testolactone); 티오구아닌(thioguanine, 6-TG); 티오테파(thiotepa); 토포테칸(topotecan); 토레미펜(toremifene); 토시투모마브(Tositumomab); 트라스투주마브(Trastuzumab); 트레티노인(tretinoin, ATRA); 우라실 머스타드(Uracil Mustard); 발루비신(valrubicin); 발토르시타빈(valtorcitabine, 모노발 LDC); 빈블라스틴(vinblastine); 비노렐빈(vinorelbine); 졸레드로네이트(zoledronate); 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  24. B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 유발된 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제15항의 조성물의 이용 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 HBV는 HBV의 약물 내성 균주인 것인 이용 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 HBV 균주는 rtM204V, rtΜ204Ι, rtL180M, rtLM/rtMV 또는 rtN236T인 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 HBV는 라미부딘 및/또는 아데포비어에 대해 내성에 있는 것인 방법.
  28. 위험에 있는 환자에서 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 유발된 바이러스 감염의 가능성을 저감시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 제15항의 조성물의 이용 방법.
  29. 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염에 대한 이차적인 간 섬유증, 간경변 또는 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제15항의 조성물의 이용 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암은 간세포 암인 것인 이용 방법.
  31. 환자의 HBV 감염이 상기 감염에 대한 이차적인 간 섬유증, 간경변 또는 간암으로 악화될 가능성을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 제15항의 조성물의 이용 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항암제와 함께 공동 투여되는 것인 이용 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190121956A (ko) 2018-04-19 2019-10-29 가천대학교 산학협력단 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물
KR20210046634A (ko) 2018-04-19 2021-04-28 가천대학교 산학협력단 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
US8816074B2 (en) * 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US9700560B2 (en) 2009-11-16 2017-07-11 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
CN102850402B (zh) * 2011-06-28 2016-08-03 李勤耕 非环核苷环状磷酸酯类衍生物，其制备方法及医药用途
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
BR112014019897A8 (pt) * 2012-02-14 2017-07-11 Univ Georgia Espiro[2.4]heptanos para tratamento de infecções por flaviviridae
SG11201407674TA (en) 2012-05-22 2014-12-30 Idenix Pharmaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AR091156A1 (es) 2012-05-25 2015-01-14 Jansen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
TR201809048T4 (tr) 2012-10-08 2018-07-23 Centre Nat Rech Scient Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları.
CN103804417B (zh) * 2012-11-13 2017-09-19 北京美倍他药物研究有限公司 抗乙肝病毒药物
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9688666B2 (en) * 2013-02-07 2017-06-27 Tobira Therapeutics, Inc. Lamivudine salts
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015013352A2 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Patel Hasmukh B Nucleoside phosphoramidates and phosphoramidites
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
US9334273B1 (en) 2014-03-05 2016-05-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Efficient and stereoselective synthesis of 2′-fluoro-6′-methylene-carbocyclic adenosine (FMCA)
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
KR102363946B1 (ko) 2015-03-06 2022-02-17 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CN106466300B (zh) * 2015-08-12 2019-06-21 复旦大学 一种装载难溶性药物的复合壳聚糖纳米粒制剂及其制备方法和应用
US10461221B2 (en) * 2016-01-18 2019-10-29 Sensor Electronic Technology, Inc. Semiconductor device with improved light propagation
JP6857365B2 (ja) 2016-03-11 2021-04-14 国立大学法人 鹿児島大学 抗肝腫瘍ウイルス剤
AU2017247103B2 (en) * 2016-04-07 2021-05-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic adenosine (FMCA) and 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic guanosine (FMCG)
US10653678B2 (en) 2016-04-11 2020-05-19 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
SI3442580T1 (sl) 2016-04-11 2021-01-29 Genfit Metode zdravljenja holestatičnih in fibrotičnih bolezni
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP4088725A1 (en) 2016-09-07 2022-11-16 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for the treatment of a virus from the picornaviridae family
JP6912100B2 (ja) * 2016-11-16 2021-07-28 国立研究開発法人国立国際医療研究センター 抗ウイルス活性等の生理活性を有するヌクレオシド誘導体
WO2018133835A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm
UA127407C2 (uk) 2017-02-01 2023-08-16 Атеа Фармасеутікалс, Інк. Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання
JP2021521118A (ja) 2018-04-10 2021-08-26 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肝硬変を伴うｈｃｖ感染患者の治療
JP7496132B2 (ja) * 2018-08-31 2024-06-06 国立大学法人 鹿児島大学 核酸アナログ及び抗ｂ型肝炎ウイルス剤
CN109846887B (zh) * 2019-03-22 2022-12-09 南京大学 2-氨基嘌呤-6（h）硫酮在制备单纯疱疹病毒的抑制剂中的应用
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070042940A1 (en) 2002-06-28 2007-02-22 Lacolla Paola Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396623A (en) * 1981-08-26 1983-08-02 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of uracil nucleosides as antiviral agents
GB8520553D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Glaxo Group Ltd Chemical compound
AU5475799A (en) * 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
ATE339211T1 (de) * 2000-03-29 2006-10-15 Univ Georgetown L-fmau zur behandlung von hepatitis-delta-virus- infizierung
AU2001259754A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-20 Phycogen, Inc. Transgenic plants incorporating_genes of zostera marina
HUP0400726A3 (en) * 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
RS113904A (en) * 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
US8816074B2 (en) * 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070042940A1 (en) 2002-06-28 2007-02-22 Lacolla Paola Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190121956A (ko) 2018-04-19 2019-10-29 가천대학교 산학협력단 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물
KR20210046634A (ko) 2018-04-19 2021-04-28 가천대학교 산학협력단 담팔수 추출물에서 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물

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CA2781054A1 (en) 2011-05-19
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CN102725302B (zh) 2016-04-06
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AU2010319999B2 (en) 2014-01-16
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IL219748A0 (en) 2012-07-31
WO2011060408A2 (en) 2011-05-19
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AU2010319999A1 (en) 2012-06-21
WO2011060408A3 (en) 2011-10-13
ZA201204356B (en) 2013-02-27
KR101961601B1 (ko) 2019-03-25
AP2012006310A0 (en) 2012-06-30
CN102725302A (zh) 2012-10-10
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