JP2013510904A5

JP2013510904A5 -

Info

Publication number: JP2013510904A5
Application number: JP2012539968A
Authority: JP
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2014-01-09
Anticipated expiration: 2030-11-16

Claims

次の構造のヌクレオシド化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物若しくは溶媒和物であって、

ここで、Ｂが次のいずれかであり、

Ｒが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（好ましくはＣＨ₃）、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ_a、

であり、
Ｘが、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（好ましくはＣＨ₃）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｒ_aが、Ｈ又は−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、
Ｒ¹及びＲ^1aが、それぞれ独立にＨ、アシル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀エーテル基、アミノ酸残基（Ｄ又はＬ）、リン酸基、二リン酸基、三リン酸基、ホスホジエステル基若しくはホスホルアミダート基であり、又はＲ¹及びＲ^laが一緒になって、それらが結合した酸素原子を用いて炭酸ジエステル基若しくはホスホジエステル基を形成し、
Ｒ²が、Ｈ、アシル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀エーテル基、又はアミノ酸残基（Ｄ又はＬ）である、
ヌクレオシド化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物若しくは溶媒和物。
Ｒ^1aがＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立にＨ又はＣ₂−Ｃ₂₀アシル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ¹ がＨ又はホスホルアミダート基であり、Ｒ^1a がＨであり、Ｒ²がＨ又はＣ ₂ −Ｃ ₂₀ アシル基である、請求項１に記載の化合物。
Ｂが次のものである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
次の化学構造で表される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
Ｂが次のものである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ¹、Ｒ^1a及びＲ²が、それぞれ独立にＨ又はＣ₂−Ｃ₂₀アシル基である、請求項６又は７に記載の化合物。
ＲがＨ又はＦである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^1aがＨであり、Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立にＨ又はＣ₂−Ｃ₂₀アシル基である、請求項１、５、６又は７に記載の化合物。
Ｒ¹が、ホスホルアミダート基、アシル基、リン酸基、又はホスホジエステル基である、請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ¹が、結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、

ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₂₀直鎖、分岐若しくは環状アルキル基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アリール基、アルコキシ基、又はアルコキシカルボニルオキシ基から選択され、前記の基はそれぞれ、少なくとも１つのＲ⁵がＨでない場合には任意で置換でき、あるいは２つのＲ⁵基が一緒になってヘテロ５員環基又はへテロ６員環基を形成し、
Ｂ’は、次の構造の基であり、

ここで、ｉが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ⁷が、Ｃ₁−Ｃ₂₀の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基又はアリール基であり、それぞれの基は任意で置換でき、
Ｒ⁸がアミノ酸側鎖であり、
各Ｒ”が、独立にＣ₁−Ｃ₂₀直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、フェニル基又はヘテロアリール基であり、それぞれの基は任意で置換できる、
請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ¹及びＲ^1aが、これらが結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、

ここで、Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₂₀の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アリール基、又はアルコキシ基である、
請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ¹が、結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、

ここで、Ｒ⁶が、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル基又は任意で置換されたフェニル基であり、
Ｂ’が、次の構造の基であり、

Ｒ⁸が、Ｃ₁−Ｃ₃直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ’が、Ｃ₁−Ｃ₂₀直鎖、環状若しくは分岐鎖アルキル基、又は任意で置換されたフェニル基である、
請求項１から３又は５から９のいずれかに記載の化合物。
Ｂが次のものであり、

Ｒ²及びＲ^laが、それぞれ独立にＨ又はＣ₂−Ｃ₂₀アシル基であり、
Ｒ¹ が、結合したヌクレオシドと一緒になって次の構造の基を形成し、

Ｒ₆が、任意で置換されたフェニル基であり、
Ｂ’が、次の構造の基であり、

Ｒ⁸がメチルであり、
Ｒ”が、Ｃ₁−Ｃ₃直鎖又は分岐鎖アルキル基である、
請求項１４に記載の化合物。
有効量の請求項１から１５のいずれかに記載の化合物を含み、任意で薬理学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わされる、医薬組成物。
有効量の追加の抗ウイルス剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記追加の抗ウイルス剤が、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、ビダリビン、リバビリン、帯状疱疹免疫グロブリン（ＺＩＧ）、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、テルビブジン、クレブジン、テノホビル、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記追加の抗ウイルス剤が、ヘプセラ（アデホビルジピボキシル）、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、テノホビル、エムトリシタビン、クレブジン、バルトリシタビン、アムドキソビル、プラデホビル、ラシビル、ＢＡＭ２０５、ニタゾキサニド、ＵＴ２３１−Ｂ、Ｂａｙ４１−４１０９、ＥＨＴ８９９、ザダキシン（チモシンα１）、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、ＩＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記追加の抗ウイルス剤が、ＮＭ２８３、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＳＣＨ５０３０４、ＴＭＣ４３５、ＶＸ−５００、ＢＸ−８１３、ＳＣＨ５０３０３４、Ｒ１６２６、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７）、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＴＴ０３３、ＣＧＨ−７５９、ＧＩ５００５、ＭＫ−７００９、ＳＩＲＮＡ−０３４、ＭＫ−０６０８、Ａ−８３７０９３、ＧＳ９１９０、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳＫ６２５４３３、ＴＧ４０４０（ＭＶＡ−ＨＣＶ）、Ａ−８３１、Ｆ３５１、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＡＮＡ５９８、Ａ−６８９、ＧＮＩ−１０４、１ＤＸ１０２、ＡＤＸ１８４、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＰＳＩ−７８５１、ＴＬＲ９アゴニスト、ＰＨＸ１７６６、ＳＰ−３０、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
さらに少なくとも１つの抗癌剤を組み合わせた、請求項１７から２０のいずれかに記載の医薬組成物。
前記抗癌剤が、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ若しくはＩＩ阻害剤、アルキル化剤、又は微小管阻害剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記抗癌剤が、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベキサロテンカプセル剤、ベキサロテンゲル剤、ブレオマイシン、静注用ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンα、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンα エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（経動脈）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバル−ＬｄＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−ｌ）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）からなる群から選択されたウイルスを原因とするウイルス感染を治療するための薬剤の製造における、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物の使用。
前記ウイルス感染の原因がＨＢＶ又はＨＣＶである、請求項２５に記載の使用。
前記ウイルス感染の原因がＨＢＶである、請求項２５又は２６に記載の使用。
前記ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項２７に記載の使用。
前記ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔフ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項２８に記載の使用。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を原因とするウイルス感染を治療するための薬剤の製造における、請求項１６から２０のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
前記ＨＢＶが薬剤耐性ＨＢＶ株である、請求項３０に記載の使用。
前記薬剤耐性ＨＢＶ株が、ｒｔＭ２０４Ｖ、ｒｔＭ２０４Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ、ｒｔＬＭ／ｒｔＭＶ又はｒｔＮ２３６Ｔである、請求項３１に記載の使用。
前記ＨＢＶが、ラミブジン耐性及び／又はアデホビル耐性である、請求項３１に記載の使用。
危険性がある患者におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を原因とするウイルス感染の可能性を低減するための薬剤の製造における、請求項１６から２０のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
必要とする患者におけるＨＢＶ感染に続発する肝線維症、肝硬変又は癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１６から２４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
前記癌が肝細胞癌である、請求項３５に記載の使用。
患者におけるＨＢＶ感染又はＨＣＶ感染が、これらの感染に続発する肝線維症、肝硬変、又は肝臓癌に悪化する可能性を低減するための薬剤の製造における、請求項１６から２０のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
前記医薬組成物が、少なくとも１つの抗癌剤と同時投与される、請求項３７に記載の使用。