ES2674980T3 - Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC - Google Patents
Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC Download PDFInfo
- Publication number
- ES2674980T3 ES2674980T3 ES13776706.7T ES13776706T ES2674980T3 ES 2674980 T3 ES2674980 T3 ES 2674980T3 ES 13776706 T ES13776706 T ES 13776706T ES 2674980 T3 ES2674980 T3 ES 2674980T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- amino acid
- independently
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/11—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III): **Fórmula** o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde: W es O; B es uracilo; X es un éster de L-aminoácido unido a N; e Y es -OR1 y R1 es fenilo.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC Campo
Se proporcionan aquí compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de infecciones virales, que incluyen infecciones por el virus de la hepatitis C en huéspedes que lo necesitan. Se proporcionan análogos de 2'-cloro-nucleósidos que muestran una notable eficacia y biodisponibilidad para el tratamiento de, por ejemplo, la infección por VHC en un ser humano.
Antecedentes
El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. (Boyer, N. et al., J. Hepatol., 32: 98-112, 2000). El VHC causa una infección viral de crecimiento lento y es la principal causa de cirrosis y carcinoma hepatocelular (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85, 1999; Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). Se estima que hay alrededor de 150 millones de personas con infección crónica por el virus de la hepatitis C, y se estima que más de 350000 personas mueren de enfermedades hepáticas relacionadas con la hepatitis C cada año (Hepatitis C Fact Sheet, World Health Organization Fact Sheet No. 164, julio 2013). La cirrosis causada por la infección crónica de la hepatitis C representa entre 8000 y 12000 muertes por año en los Estados Unidos, y la infección por el VHC es la indicación principal para el trasplante de hígado.
La infección por VHC se vuelve crónica en aproximadamente el 75% de los casos, y muchos pacientes son inicialmente asintomáticos. Los primeros síntomas de la infección por el VHC son a menudo los de la enfermedad hepática crónica. Alrededor del 20 al 30% de los pacientes con hepatitis crónica debido al VHC desarrollan cirrosis, aunque esto puede llevar décadas. El desarrollo de cirrosis por VHC también aumenta el riesgo de cáncer hepatocelular (The Merck Manual Online, Chronic Hepatitis, disponible en
www.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/hepatitis/ chronic_hepatitis.html, última revisión de marzo de 2013).
A la luz del hecho de que la infección por VHC ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y tiene efectos trágicos en el paciente infectado, sigue existiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos eficaces para tratar la hepatitis C, que tengan baja toxicidad para el huésped. Además, dada la creciente amenaza de otras infecciones por flaviviridae, sigue existiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos efectivos que tengan baja toxicidad para el huésped. Por lo tanto, existe una necesidad continua de tratamientos efectivos de infecciones por flavivirus e infecciones por VHC.
El documento WO 2008/121634 A2 se refiere a profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósidos que pueden usarse en el tratamiento del VHC.
Furman et al., Antiviral Drugs: From Basic Discovery Through Clinical Trials, John Wiley & Sons, Inc., primera edición, 2011 y Sofia et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, No. 19, 16 de septiembre de 2010, páginas 7202-7218, originado en el mismo equipo y laboratorio de investigación que el documento WO 2008/121634 A2. Tanto Furman et al. y Sofia et al. consideran cómo las modificaciones a la estructura de los profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósidos afectan la actividad de los mismos.
El documento WO 2008/079206 A1 se refiere a fosforamidatos cíclicos de nucleósidos que pueden usarse en el tratamiento de HCV.
Resumen
Se proporcionan en el presente documento compuestos útiles, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones por flavivirus tales como infecciones por HCV. Los compuestos son análogos de 2'-cloro nucleósidos. Los análogos de 2'- cloro nucleósidos muestran una notable eficacia o biodisponibilidad, o ambos, para el tratamiento de, por ejemplo, la infección por VHC en un ser humano.
La solicitud describe cómo los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en la prevención y tratamiento de infecciones por Flaviviridae y otras afecciones relacionadas tales como anticuerpos anti-Flaviviridae positivos y condiciones Flaviviridae-positivas, inflamación crónica del hígado causada por VHC, cirrosis, fibrosis, hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente y fatiga. Estos compuestos o formulaciones también pueden usarse profilácticamente para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad clínica en individuos, que son anticuerpos anti-Flaviviridae o antígenos Flaviviridae positivos o que han estado expuestos a un Flaviviridae. Preferiblemente, los Flaviviridae son hepatitis C. La solicitud describe cómo se usan los compuestos para tratar cualquier virus que se replica a través de una ARN polimerasa dependiente de ARN.
También se describe un método para el tratamiento de una infección por Flaviviridae en un huésped, que incluye un ser humano, que incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en el presente documento,
5
10
15
20
25
administrado solo o en combinación o alternancia con otro agente anti-Flaviviridae, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula 2001:
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, monofosfato, difosfato, trifosfato o
B es una nucleobase; W es S u O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a No un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo, alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, alquilcarbonilalcoxilo o aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (1001):
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, trifosfato o
B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo,
alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, o
aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
En un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento se proporcionan o se administran en combinación con un segundo agente terapéutico, tal como uno útil para el tratamiento o prevención de infecciones por VHC. Ejemplos de segundos agentes terapéuticos se proporcionan en detalle en otra parte de este documento.
En el presente documento, se describen composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits adecuados para usar en el tratamiento o prevención de trastornos tales como infecciones por VHC que comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente eficiente de un compuesto proporcionado en el presente documento, por ejemplo, de Fórmula 1001, 2001- 2003, I-XXVII, 1-104iib, 201-213iib, 301-315, 401-415, o i-ivH y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficiente de un segundo agente terapéutico tal como uno útil para el tratamiento o prevención de las infecciones por VHC .
Se describe un método de tratamiento de un trastorno hepático que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz para el tratamiento de un compuesto análogo de 2'-cloro-nucleósido.
Los Flaviviridae que pueden tratarse son discutidos, por ejemplo, en general Fields Virology, Fifth Ed., Editors: Knipe, D.M., y Howley, P.M., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, Capítulos 33-35, 2006. Preferiblemente, los Flaviviridae son VHC. Flaviviridae puede ser un flavivirus o pestivirus. Los Flaviviridae pueden ser de cualquier clase de Flaviviridae. Flaviviridae puede ser un virus de mamíferos transmitido por garrapatas. Flaviviridae puede ser un virus transmitido por garrapatas. Flaviviridae puede ser un virus transmitido por mosquitos. Flaviviridae puede ser un virus Aroa. Flaviviridae puede ser un virus del dengue. Flaviviridae puede ser un virus de encefalitis japonesa. Flaviviridae puede ser un virus de Kokobera. Flaviviridae puede ser un virus Ntaya. Flaviviridae puede ser un virus Spondweni. Flaviviridae puede ser un virus de la fiebre amarilla. Flaviviridae puede ser un virus Entebbe. Flaviviridae puede ser un virus Modoc. Flaviviridae puede ser un virus de Rio Bravo.
Los flavivirus específicos incluyen, sin limitación: Absettarov, Aedes, Alfuy, Alkhurma, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bukalasa bat, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Calbertado, isla de Carey, agente de fusión celular, Cowbone Ridge, Culex, murciélago de Dakar, Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4, Edge Hill, Murciélago de Entebbe, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, meningoencefalitis de pavo Israel, encefalitis japonesa, Jugra, Jutiapa, Kadam, Río Kamiti, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, enfermedad de Kyasanur Forest, Langat, Louping ill, Meaban, Modoc, leucoencefalitis de Montana myotis, encefalitis de Murray Valley, Nakiwogo, Naranjal, Negishi, Ntaya, fiebre hemorrágica de Omsk, murciélago de Phnom Penh, Powassan, Quang Binh, Rio Bravo, Rocio, Royal Farm, encefalitis rusa de primavera-verano, Saboya, encefalitis de San Luis, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondweni, Stratford, Tembusu, encefalitis transmitida por garrapatas, encefalitis de oveja turca, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaundé, fiebre amarilla, Yokose y Zika.
Los pestivirus que pueden tratarse se discuten en general en Fields Virology, Fifth Ed., Editors: Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, Capítulos 33-35, 2006. Los pestivirus específicos incluyen, sin limitación: virus de la diarrea viral bovina ("BVDV"), virus de la peste porcina clásica ("CSFV", también llamado virus del cólera porcino) y virus de la enfermedad fronteriza ("BDV").
Descripción
Se discuten en el presente documento compuestos, composiciones y métodos útiles para tratar trastornos hepáticos tales como la infección por VHC en un sujeto. Además, se proporcionan formas de dosificación útiles para tales métodos.
Definiciones
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Cuando se hace referencia a los compuestos proporcionados en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Preferiblemente, el grupo alquilo es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. Preferiblemente, el grupo alquilo incluye de uno a diez átomos de carbono, es decir, alquilo C1 a C10. Preferiblemente, el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, CF3, CCl3, CFCh, CF2Cl, etilo, CH2CF3, CF2CF3, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El término incluye tanto grupos alquilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con los que se puede sustituir el grupo alquilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario, como saben los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
El término "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1 a C6. Preferiblemente, el grupo alquilo inferior es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas.
El término "alquilo superior", como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de siete a treinta átomos de carbono, es decir, alquilo C7 a C30. Preferiblemente, el grupo alquilo superior es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo puede ser un grupo bicíclico saturado, y/o puenteado, y/o no puenteado, y/o fusionado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo incluye de tres a diez átomos de carbono, es decir, cicloalquilo C3 a C10. El cicloalquilo puede tener de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo o adamantilo. El término incluye tanto grupos cicloalquilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos cicloalquilo halogenados. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo cicloalquilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados divalentes que tienen particularmente de uno a once átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, el grupo alquileno contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, - CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término incluye grupos alquileno halogenados. Preferiblemente, el grupo alquileno es un grupo alquileno fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquileno se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, alquilarilo, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, ya sea sin protección o protegidos según sea necesario.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo olefínicamente insaturados monovalentes, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y tener a al menos 1 o de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo (es decir, vinilo, o -CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2) y similares. El término incluye grupos alquenilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquenilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo cíclico insaturado. Preferiblemente, cicloalquenilo se refiere a sistemas de anillos mono o multicíclicos que incluyen al menos un doble enlace. Preferiblemente, el grupo cicloalquenilo puede ser un grupo bicíclico puenteado, sin puente y/o fusionado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo incluye de tres a diez átomos de carbono, es decir, cicloalquilo C3 a C10. El cicloalquenilo puede tener de 3 a 7 (C3-10), o de 4 a 7 (C3-7) átomos de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
carbono. El término incluye tanto grupos cicloalquenilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos cicloalquenilo halogenados. Preferiblemente, el grupo cicloalquenilo es un grupo cicloalquenilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que puede sustituirse el grupo cicloalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarburo olefínicamente insaturados divalentes, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 o de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y - CH=C(CH3)-) y similares. El término incluye tanto grupos alquenileno sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquenileno halogenados. Preferiblemente, el grupo alquenileno es un grupo alquenileno fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquenileno se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo acetilénicamente insaturados, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 o de 1 a 2 sitios de alquinilo insaturación. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares. El término incluye tanto grupos alquinilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquinilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquinilo es un grupo alquinilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquinilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sustituyente derivado de un anillo aromático. Un grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C12. Un grupo arilo puede ser fenilo, bifenilo o naftilo. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Un grupo arilo puede estar sustituido con cualquier resto descrito, que incluye, pero no se limita a, uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), alquilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, desprotegidos o protegidos según sea necesario, como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
Los términos "alcoxi" y "alcoxilo" son sinónimos y se refieren al grupo -OR' donde R' es alquilo o cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se describen en el presente documento. Los grupos alcoxi incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-alcoxi donde alcoxilo es como se define aquí.
El término "alquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquil-S-C(O)-alquilo, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "alquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxil-C(O)-alquilo, en donde alquilo y alcoxilo son como se definen en el presente documento.
El término "alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical -alquil-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxilo son como se definen aquí.
El término "arilalcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical -alquil-C(O)-alcoxi-arilo, donde alquilo, alcoxi y arilo son como se definen en el presente documento.
El término "alquilcarbonilalcoxi (arilalquilo)" se refiere a un radical -alcoxi(-alquilaril)-C(O)-alquilo, donde alquilo, alcoxi y arilo son como se definen en el presente documento.
El término "cicloalquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxil-C(O)-cicloalquilo, donde alcoxilo y cicloalquilo son como se definen en el presente documento.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquiloS-C(O)-NH-alquil-C(O)-alcoxi o - alquil-S-C(O)-alquil-NH-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "hidroxialquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquil-S-C(O)-alquil-OH, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El término "aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquiloS-C(O)-alcoxi-C(O)-NH-alquilo o -alquil-S-C(O)-alcoxi-C(O)-alquil-NH2, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilo" se refiere a un radical -alquil-NH-C(O)-alcoxi o -NH-alquil-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "hidroxilalquilo" se refiere a un radical -alquil-OH, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "aminoalquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxi-C(O)-alquil-NH2 o -alcoxi-C(O)-NH-alquilo, donde alquilo y alcoxilo son como se definen aquí.
"Amino" se refiere al radical -NH2 o -NH-R, donde cada R es independientemente alquilo, arilo o cicloalquilo.
"Amino alcohol" se refiere al radical -NHLOH, en donde L es alquileno.
"Carboxilo" o "carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
El término "alquilamino" o "arilamino" se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. Preferiblemente, el sustituyente alquilo es alquilo superior. Preferiblemente, el sustituyente alquilo es alquilo inferior. El alquilo, alquilo superior o alquilo inferior puede estar sin sustituir.
"Halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, fluoro o yodo.
"Monoalquilamino" se refiere al grupo alquil-NR'-, en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo o cicloalquilo. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR' donde R' es alquilo o cicloalquilo.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo monocíclico no aromático monovalente y/o sistema de anillo multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromáticos son heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N; y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. Los grupos heterociclilo están unidos al resto de la molécula a través del anillo no aromático. Preferiblemente, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillo condensado o puenteado, y en donde los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos los anillos pueden estar parcial o completamente saturados o aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzisotiazinil, dihidrobenzisoxazinil , dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. Preferiblemente, el heterociclo también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente y/o un grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N en el anillo. Los grupos heteroarilo están unidos al resto de la molécula a través del anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos S y/o uno a cuatro átomos N, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. Preferiblemente, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no están limitados a, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. Preferiblemente, heteroarilo también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo. El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo.
El término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo con un sustituyente alquilo. El término heterociclilalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente heterociclilo.
El término "alquilheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo con un sustituyente alquilo. El término heteroarilalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente heteroarilo
El término "grupo protector" como se usa en el presente documento y a menos que se defina de otra manera se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para evitar su reacción posterior o para otros fines. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un compuesto proporcionado en el presente documento que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxica o indeseable para uso farmacéutico. Tales sales se pueden derivar de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Tales sales incluyen, pero no están limitadas a: (1) sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, Itálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, alcanfor, canforsulfónico, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptonico, 3- ácidos fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butilacético, lauril sulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y similares; o (2) sales de adición básica formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original bien (a) es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio, o metal alcalino o alcalinotérreo hidróxidos metálicos, como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, zinc y bario, amoníaco o bien (b) se coordina con una base orgánica, como aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, como amoníaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina, piperazina, tris(hidroximetilo)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, a modo de ejemplo solo y sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrohaluros, por ejemplo clorhidrato e hidrobromuro, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etano-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, canforato, canforsulfonato, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, tert-butilacetato, lauril sulfato, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "nucleobase" se refiere a la porción de base de un nucleósido o nucleótido. Preferiblemente, una nucleobase es una base de purina o pirimidina, como se define aquí.
Los términos base de "purina" o "pirimidina" se refieren, pero no se limitan a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en donde el acilo es C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquil purina, N6-alquilaminopurina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2- alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5- halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénica, pirimidina C5-acil, C5-hidroxialquil purina, C5- amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-yodopirimidina, C6-yodo-pirimidina, C5-Br-vinilpirimidina, C6-Br-vinilpirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 7-deazaguanina, 7-deazaadenina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base se pueden proteger según sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t- butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo y grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
El término "acilo" o "éster unido a O" se refiere a un grupo de la fórmula C(O)R', donde R' es alquilo o cicloalquilo (incluido alquilo inferior), residuo carboxilato de aminoácido, arilo incluyendo fenilo, alcarilo, arilalquilo que incluye bencilo, alcoxialquilo que incluye metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo; o alquilo sustituido (incluido alquilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
inferior), arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, fluoro, yodo, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato tales como alquil o arilalquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el mono, di o trifosfato éster, tritilo o monometoxi-tritilo, bencilo sustituido, alcarilo, arilalquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, los grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclotropilacetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neoheptanoilo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi-a- trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2- cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo,
metoxiacetilo, 2-tiofenocetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, tert-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, perfluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, 7- clorododecafluoroheptanoilo, 7-clorodiocafluoroheptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxa-heptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxaheptanoilo, perfluoroheptanoilo, metoxibenzoilo, metilo 3-amino-
5-fenil-tiofeno-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxibenzoilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoilo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, O- acetilmandilo, pivaloilacetilo, 1- adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridindicarboxilo, ciclopropano- carboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclohexilcarboxilo, 4-metilbenzoilo, clorometilisoxazolilcarbonilo,
perfluorociclohexilcarboxilo, crotonilo, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1 -pirrolidinacarbonilo, 4- fenilbenzoilo.
El término "aminoácido" se refiere a aminoácidos a, p y o 8 naturales y sintéticos, e incluye, pero no se limita a, aminoácidos que se encuentran en proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. Preferiblemente, el aminoácido está en la configuración L. La descripción también describe el aminoácido en la configuración D. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleuccinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptófanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p- isoleuccinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptófanilo, p-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p- tirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoilo, p-glutaroilo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo.
El término "derivado de aminoácido" se refiere a un grupo derivable de un aminoácido de origen natural o no natural, como se describe y ejemplifica aquí. Los derivados de aminoácidos son evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, entre otros, derivados de éster, aminoalcohol, aminoaldehído, amino lactona y N-metilo de aminoácidos naturales y no naturales. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -G-C(O)-Q, en donde Q es sulfanilo, amino o alcoxilo y G es alquilo C1-C2. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -NH-G(Sc)-C(O)-Q1, en donde Q1 es -SR, -NRR o alcoxilo, R es hidrógeno o alquilo, Sc es una cadena lateral de un aminoácido que se produce de forma natural o no natural y G es alquilo C1-C2. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -OC(O)-G (Sc)-NH-Q2, en donde Q2 es hidrógeno o alcoxilo, Se es una cadena lateral de un ácido un aminoácido que ocurre o que no se produce de manera natural y G es alquilo C1-C2. Preferiblemente, G es alquilo C1 y Sc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo. La divulgación describe un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración D. La divulgación describe un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración L.
El término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" con respecto a una composición de nucleósidos se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85 o 90% en peso, preferiblemente 95%, 98%, 99% o 100% por peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. Preferiblemente, en los métodos y compuestos proporcionados en el presente documento, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros.
De manera similar, el término "aislado" con respecto a una composición de nucleósidos se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85, 90%, 95%, 98%, 99% a 100% en peso, del nucleósido, el resto que comprende otras especies químicas o enantiómeros.
"Solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
"Composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y "composición isotópica natural" se refiere a la composición isotópica natural o a la abundancia para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también pueden denominarse aquí átomos "no enriquecidos". A menos que se designe lo contrario, los átomos de los compuestos enumerados en el presente documento pretenden representar cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
"Enriquecimiento isotópico" se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en un átomo dado en una molécula en lugar de la abundancia isotópica natural de ese átomo. Por ejemplo, el enriquecimiento de deuterio del 1% en una posición determinada significa que el 1% de las moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución natural del deuterio es aproximadamente 0.0156%, el enriquecimiento con deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0.0156%. El enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en el presente documento se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
"Enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también se puede referir a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.
Como se usa en el presente documento, "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "cicloalquenilo", "alquinilo", "arilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "amino", "carboxilo", "alquilamino", "arilamino", "tioalquioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "alquilheterociclilo", "alquilheteroarilo", "acilo", "aralquilo", "alcarilo", "purina", "pirimidina", "carboxilo" y "aminoácido" los grupos opcionalmente comprenden deuterio en una o más posiciones donde están presentes átomos de hidrógeno, y en donde la composición de deuterio del átomo o átomos es distinta de la composición isotópica natural.
También como se usa en el presente documento, "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "cicloalquenilo", "alquinilo", "arilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "carboxilo", "alquilamino", "arilamino", "tioalquioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "alquilheterociclilo", "alquilheteroarilo", "acilo", "aralquilo", "alcarilo", "purina", "pirimidina", "carboxilo" y "aminoácido" los grupos opcionalmente comprenden carbono 13 en una cantidad diferente de la composición isotópica natural.
Como se usa en el presente documento, EC50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo particular.
Como se usa en el presente documento, la IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
El término "huésped", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier organismo unicelular o multicelular en donde el virus puede replicarse, que incluye líneas celulares y animales, y preferiblemente, un ser humano. Alternativamente, el huésped puede portar una parte del genoma vírico de Flaviviridae, cuya replicación o función puede ser alterada por los compuestos de la presente invención. El término huésped incluye específicamente células infectadas, células transfectadas con todo o parte del genoma de Flaviviridae y animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y humanos. En la mayoría de las aplicaciones animales de la presente invención, el huésped es un paciente humano. Sin embargo, las aplicaciones veterinarias, en ciertas indicaciones, son claramente anticipadas por la presente invención (tales como chimpancés).
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento. Los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, como un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, un cerdo, un caballo, un gato, un perro, una rata y un ratón) y un primate (por ejemplo, un mono como un mono cynomolgous, un chimpancé y un humano) y, por ejemplo, un ser humano. Preferiblemente, el sujeto es refractario o no responde a los tratamientos actuales para la infección de hepatitis C. El sujeto puede ser un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo, etc.) o una mascota (por ejemplo, un perro o un gato). Preferiblemente, el sujeto es un humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualesquiera agentes que pueden usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas. Preferiblemente, el término "agente terapéutico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. Preferiblemente, un agente terapéutico es un agente que se sabe que es útil, o se ha usado o se usa actualmente para el tratamiento o la prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo, entre otros, del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, preferiblemente, a la mejora de una enfermedad o trastorno que existe en un sujeto. Los términos "tratar" o "tratamiento" pueden incluir mejorar al menos un parámetro físico, que puede ser indiscernible por el sujeto. Adicionalmente o alternativamente, "tratar" o "tratamiento" puede incluir modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible) o fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. Los términos "tratar" o "tratamiento" pueden incluir retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno.
5
10
15
20
25
30
Como se usa en el presente documento, los términos "agente profiláctico" y "agentes profilácticos" como se usan se refieren a cualesquiera agentes que se pueden usar en la prevención de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. Preferiblemente, el término "agente profiláctico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. El término "agente profiláctico" puede no referirse a un compuesto proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, un agente profiláctico es un agente que se sabe que es útil, o ha sido o está siendo usado actualmente para prevenir o impedir el inicio, desarrollo, progresión y/o gravedad de un trastorno.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a la cantidad de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico) que es suficiente para dar como resultado la prevención o reducción del desarrollo, recurrencia o aparición de uno o más síntomas asociados con un trastorno, o para mejorar o mejorar el o los efectos profilácticos de otra terapia (por ejemplo, otro agente profiláctico).
Compuestos
Se proporcionan en el presente documento compuestos análogos a 2'-cloro-nucleósidos útiles para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae tales como la infección por VHC. Los compuestos análogos de 2'-cloro-nucleósidos se pueden formar como se describe en el presente documento y se pueden usar para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae tales como infección por HCV.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula 2001:
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, monofosfato, difosfato, trifosfato o
B es una nucleobase; W es S u O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a No un aminoácido unido a N, un aminoácido O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo - O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo(arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo, alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo,
hidroxilalquilcarboniltioalquilo, alquilcarbonilalcoxilo o aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (1001):
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, trifosfato o
5
10
15
20
25
30
B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo,
alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, o
aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula II:
en donde X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula II en donde X es- OR1, -SR1, -NR1R2, un N- aminoalcohol unido o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con las Fórmulas IIa o IIb:
o sales, solvatos, formas estereoisoméricas, formas tautoméricas o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a No un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto según la Fórmula IIa o IIb en donde X es - OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
o un derivado del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula III:
o sales, solvatos, formas estereoisoméricas, formas tautómeras o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de Fórmula III en donde uno de X e Y es -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula III en donde uno de X e Y es hidrógeno, - OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se puede proporcionar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde: PD es monofosfato, difosfato, trifosfato o
y W, X e Y son como se describen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I.
Se puede proporcionar un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde W es S. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I- III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde W es S. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde W es S.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina o tirosina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de tirosina unido a O, o un éster del mismo.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina o tirosina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de tirosina unido a O, o un éster del mismo.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un aminoácido serina o tirosina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un aminoácido serina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un aminoácido tirosina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un L-aminoácido N-ligado, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un D-aminoácido N-ligado, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una D-alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es una L-alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una fenilalanina unida a N, o un derivado de la misma.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, - LSC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, -LC(O)LOAr, - LC(O)OLAr, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Alternativamente, cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente - LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente - LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, -LSC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, - LC(O)LOAr, -LC(O)OLAr, o - LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente -LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente - LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, -LSC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente -LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es hidrógeno, Z es -OH y X es -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -OR1, Z es -OH, y X es -OR1-NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -OR1, Z es -OH, y X es hidrógeno, -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -NR1R2, Z es -OH y X es -OR1, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1. Y puede ser un aminoalcohol unido a N, Z puede ser -OH y X puede ser -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es- OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es-OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -NR1R2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un aminoalcohol unido a N. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es S; X es-OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, - LSC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -(L)pAr. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LC(O)O(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente - LOC(O)(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es hidrógeno, Z es -OH y X es -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es -OR1, Z es -OH, y X es independientemente -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I o III en donde: W es S; Y es -OR1, Z es -OH, y X es independientemente hidrógeno, -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es -NR1R2, Z es -OH y X es -OR1, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1. Y puede ser un aminoalcohol unido a N, Z puede ser -OH y X puede ser -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo, Z es -OH, y X es -OR1.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente, y X es independientemente -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es-OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -NR1R2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un aminoalcohol unido a N. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo.
Se proporciona un compuesto de Fórmula IV:
en donde: R3 es alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, hidroxilalquilo o aminoalquilcarbonilalcoxilo; e Y, Z y B son como se definen en el contexto de las Fórmulas 1001, 2001 o I. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH, en donde: cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y cada p es independientemente 0 o 1. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: cada R3 es independientemente -(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -LNHC(O)OCR3. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -LOC(O)LNH2. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es
5
10
15
20
25
independientemente -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada L es independientemente alquileno C1-C10; y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C3-C10 o heteroarilo C3-C10.
Se proporciona un compuesto de Fórmula IV:
en donde: R3 es alquilo; e Y, Z y B son como se definen en el contexto de Fórmula (I). Cada R3 puede ser independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH, en donde: cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R3 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R3 puede ser independientemente -LNHC(O)OCR3. Cada R3 puede ser independientemente -LOC(O)LNH2. Cada R3 puede ser independientemente -LOH.
La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es hidrógeno, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es -OR1, Z es -Oh, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es -NR1R2, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV, en donde: cada L es independientemente alquileno C1-C10; y cada R es independientemente alquilo C1-C10, arilo C3-C10 o heteroarilo C3-C10.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es
o un tautómero de los mismos; R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilamina, alquilamino, halógeno, sulfanilo, amino o alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, amino o halógeno.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
o un tautómero de los mismos; en donde R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilamina, halógeno, sulfanMo, amino o alcoxi; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
5
o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
o un tautómero de los mismos; en donde R4 es alquilamino que tiene de siete a treinta átomos de carbono; y R5 es 10 hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de quince a treinta átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, 15 IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
5
o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de veinte a treinta átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de siete a quince átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
10 o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de siete a veinte átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de diez a veinte átomos de carbono; y R5 es 15 hidrógeno, halógeno o metilo.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con la Fórmula (2002):
5
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD y Z son como se describen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o la Fórmula I.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (2003):
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Z es como se describe en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (V)-(XVI):
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: W, X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I; y R5 es hidrógeno, 5 halógeno o metilo.
Se proporciona en el presente documento un compuesto de cualquiera de las Fórmulas VIN-XIN, XXV o XXVI:
W
x';"o
\—¿*CH,
Z t\
- nh2 1
- F\ nh2 I
- y tiU
- W ii D ^ A jT z =/
z ti
CH,
(XXV)
(XXVI);
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: W, X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas XVII-XX o XXVII:
5
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I. Se proporciona un 10 compuesto de Fórmula XVII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XVIII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XIX. Se proporciona un compuesto de Fórmula XX. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXV. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXVI.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 15 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de L-aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se
proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de D-aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de aminoácido de alanina unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde 20 X es un residuo de aminoácido de fenilalanina unido a N, o un éster del mismo.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas XXI-XXIV:
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que B es como se define en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I. Se proporciona un compuesto 5 de Fórmula XXI. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXIII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXIV.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1-35bii:
Claims (13)
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III):
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde:
5 W es O;
B es uracilo; X es un éster de L-aminoácido unido a N; e Y es -OR1 y R1 es fenilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto está de acuerdo con la estructura:
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto está de acuerdo con la estructura:
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es:
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es:
8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha composición proporciona una cantidad
terapéuticamente eficaz de dicho compuesto para tratar un humano infectado con HCV.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; dicho compuesto es un enantiómero designado y dicha composición está sustancialmente libre de estereoisómeros de dicho enantiómero designado.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho compuesto es un enantiómero 5 designado seleccionado del grupo que consiste en:
y dicha composición está sustancialmente libre de estereoisómeros de dicho enantiómero designado.
12. Un compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para
10 uso en el tratamiento de un ser humano infectado con un virus de hepatitis. C.
13. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto o composición se administra en combinación o alternancia con un segundo agente antiviral seleccionado del grupo que consiste en un interferón, un análogo de nucleótido, un inhibidor de polimerasa, un NS3 inhibidor de proteasa, un inhibidor NS5A, un inhibidor de entrada, un inhibidor de polimerasa no nucleósido, un inhibidor inmunitario de ciclosporina, un
15 antagonista NS4A, un inhibidor de unión a ARN NS4B, un inhibidor de ARNm de ácido nucleico bloqueado, un inhibidor de ciclofilina o una combinación de los mismos.
14. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el segundo agente antiviral es un inhibidor de proteasa NS3.
15. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el segundo agente antiviral 20 es un inhibidor de NS5A.
16. Un compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para uso como un medicamento.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261711131P | 2012-10-08 | 2012-10-08 | |
US201261711131P | 2012-10-08 | ||
US201361807249P | 2013-04-01 | 2013-04-01 | |
US201361807249P | 2013-04-01 | ||
PCT/US2013/063731 WO2014058801A1 (en) | 2012-10-08 | 2013-10-07 | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2674980T3 true ES2674980T3 (es) | 2018-07-05 |
Family
ID=49354990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13776706.7T Active ES2674980T3 (es) | 2012-10-08 | 2013-10-07 | Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10513534B2 (es) |
EP (1) | EP2906579B1 (es) |
JP (1) | JP6495822B2 (es) |
KR (1) | KR102001280B1 (es) |
CN (2) | CN104936970A (es) |
AP (1) | AP2015008384A0 (es) |
AU (1) | AU2013329521B2 (es) |
BR (1) | BR112015007698A2 (es) |
CA (1) | CA2887578A1 (es) |
CL (1) | CL2015000870A1 (es) |
CR (1) | CR20150199A (es) |
DO (1) | DOP2015000079A (es) |
EA (1) | EA030189B8 (es) |
EC (1) | ECSP15015737A (es) |
ES (1) | ES2674980T3 (es) |
GE (1) | GEP201706723B (es) |
GT (1) | GT201500086A (es) |
HK (1) | HK1207647A1 (es) |
IL (1) | IL238088A0 (es) |
MD (1) | MD20150036A2 (es) |
MX (1) | MX353422B (es) |
NI (1) | NI201500049A (es) |
NZ (1) | NZ706985A (es) |
PE (1) | PE20151318A1 (es) |
PH (1) | PH12015500749A1 (es) |
SG (1) | SG11201502750UA (es) |
TN (1) | TN2015000117A1 (es) |
TR (1) | TR201809048T4 (es) |
WO (1) | WO2014058801A1 (es) |
ZA (1) | ZA201502545B (es) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
KR20080021797A (ko) | 2000-05-26 | 2008-03-07 | 이데닉스(케이만)리미티드 | 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물 |
EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2012154321A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201329096A (zh) | 2011-09-12 | 2013-07-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
CN104470939B (zh) | 2012-05-22 | 2017-04-26 | 埃迪尼克斯医药有限责任公司 | 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
ES2597757T3 (es) | 2012-05-25 | 2017-01-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Nucleósidos de uracilespirooxetano |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
ES2674980T3 (es) | 2012-10-08 | 2018-07-05 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC |
US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
JP6476591B2 (ja) * | 2013-06-05 | 2019-03-06 | セントラル硝子株式会社 | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
US20150037282A1 (en) * | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
EP3057976A1 (en) * | 2013-10-17 | 2016-08-24 | Medivir Ab | Hcv polymerase inhibitors |
UA119050C2 (uk) | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
EP3113763A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2016057866A1 (en) | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
US10251903B2 (en) | 2014-10-20 | 2019-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making nucleoside phosphoramidate compounds |
WO2016140615A1 (en) * | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Medivir Ab | Nucleotide derivatives which are hcv inhibitors for use in the treatment of hepatitis c |
CN107405356B (zh) * | 2015-03-02 | 2020-08-04 | 美迪维尔公司 | 核苷酸磷酰胺酯制剂 |
US10618926B2 (en) | 2015-04-02 | 2020-04-14 | Merck Sharp & Dohme | Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds |
MX2018002707A (es) * | 2015-09-02 | 2018-08-01 | Abbvie Inc | Derivados de tetrahidrofurano antivirales. |
CN106543220A (zh) | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
CN106543252A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体 |
CN112156102B (zh) | 2015-09-16 | 2023-10-03 | 济南高合医疗科技有限公司 | 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法 |
CN105348345A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-02-24 | 杭州和正医药有限公司 | 一种含有硫普罗宁结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途 |
US10214554B2 (en) | 2016-02-08 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making chloro-substituted nucleoside phosphoramidate compounds |
US10899788B2 (en) | 2016-06-20 | 2021-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic phosphate substituted nucleoside compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US20200179428A1 (en) * | 2016-06-20 | 2020-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
LT3512863T (lt) | 2016-09-07 | 2022-03-10 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-pakeistieji-n6-pakeistieji purino nukleotidai, skirti gydymui rnr virusu |
WO2018091542A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases |
US11839623B2 (en) | 2018-01-12 | 2023-12-12 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
CA3132832A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Howard E. Gendelman | Antiviral prodrugs and formulations thereof |
US11292810B2 (en) | 2018-12-18 | 2022-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inclusion complexes of an HCV NS5B inhibitor and uses thereof |
TW202322824A (zh) | 2020-02-18 | 2023-06-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
KR20230170745A (ko) | 2021-04-16 | 2023-12-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 아미드를 사용한 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법 |
CN115894458A (zh) * | 2022-08-31 | 2023-04-04 | 合肥华纳生物医药科技有限公司 | 一种新型修饰核苷及其在核酸药物中的应用 |
Family Cites Families (286)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3480613A (en) | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
KR890002631B1 (ko) | 1984-10-04 | 1989-07-21 | 몬산토 캄파니 | 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5026687A (en) | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
JPH05506230A (ja) | 1990-04-06 | 1993-09-16 | ジーンラブス テクノロジイズ インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスエピトープ |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
DE4207363A1 (de) | 1992-03-04 | 1993-09-09 | Max Delbrueck Centrum | Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US5610054A (en) | 1992-05-14 | 1997-03-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus |
US6391542B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
US6423489B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases |
US6174868B1 (en) | 1992-09-10 | 2001-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
US6433159B1 (en) | 1992-09-10 | 2002-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases |
DE69330372T2 (de) | 1992-09-10 | 2002-03-14 | Isis Pharmaceuticals Inc | ZUSAMMENSETZUNGEN UND VERFAHREN FüR DIE BEHANDLUNG VON MIT HEPATITIS C VIREN ASSOZIIERTEN KRANKHEITEN |
US6995146B2 (en) | 1992-09-10 | 2006-02-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases |
TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
WO1994019012A2 (en) | 1993-02-24 | 1994-09-01 | Wang Jui H | Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
EP0773029A4 (en) | 1993-07-19 | 1997-09-03 | Tokyo Tanabe Co | HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR |
DE4415539C2 (de) | 1994-05-03 | 1996-08-01 | Osama Dr Dr Med Omer | Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
DE4432623A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen |
GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
JP3786447B2 (ja) | 1995-03-31 | 2006-06-14 | エーザイ株式会社 | C型肝炎の予防・治療剤 |
ATE268591T1 (de) | 1995-06-27 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
WO1997032018A2 (en) | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Immusol, Inc. | Hepatitis c virus ribozymes |
US5830905A (en) | 1996-03-29 | 1998-11-03 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
US5891874A (en) | 1996-06-05 | 1999-04-06 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compound |
US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US5837257A (en) | 1996-07-09 | 1998-11-17 | Sage R&D | Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections |
GB9617177D0 (en) | 1996-08-15 | 1996-09-25 | Kvaerner H & G Offshore Ltd | Downhole valve actuation |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
JP3927630B2 (ja) | 1996-09-27 | 2007-06-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウイルス感染症の予防・治療剤 |
US5922757A (en) | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
SK286105B6 (sk) | 1996-10-18 | 2008-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie |
DE69730093T2 (de) | 1996-10-31 | 2006-07-20 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Zubereitung mit verzögerter Freisetzung |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
IL119833A (en) | 1996-12-15 | 2001-01-11 | Lavie David | Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis |
WO1998027980A2 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing a sustained-release preparation |
US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
US6004933A (en) | 1997-04-25 | 1999-12-21 | Cortech Inc. | Cysteine protease inhibitors |
GB9708611D0 (en) | 1997-04-28 | 1997-06-18 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
AU724974B2 (en) | 1997-06-30 | 2000-10-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists |
EP1012180B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-12-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
PT1058686E (pt) | 1998-02-25 | 2007-01-31 | Raymond F Schinazi | 2'-fluoronucleósidos |
US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
US6833361B2 (en) | 1998-05-26 | 2004-12-21 | Ribapharm, Inc. | Nucleosides having bicyclic sugar moiety |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
GB9821058D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
US7115590B1 (en) | 1999-02-12 | 2006-10-03 | University College Cardiff Consultants Limited | Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
EP1225899A2 (en) | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Virochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
CN1427722A (zh) | 2000-02-18 | 2003-07-02 | 希拉生物化学股份有限公司 | 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法 |
ATE414520T1 (de) | 2000-04-13 | 2008-12-15 | Pharmasset Inc | 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen |
GB0009486D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
GB0011203D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
KR20080021797A (ko) | 2000-05-26 | 2008-03-07 | 이데닉스(케이만)리미티드 | 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물 |
PL365695A1 (en) | 2000-07-21 | 2005-01-10 | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus | |
JP2004504407A (ja) | 2000-07-21 | 2004-02-12 | コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスのns3−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
CN1133642C (zh) | 2000-10-09 | 2004-01-07 | 清华大学 | 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物 |
CN1646141B (zh) | 2000-10-18 | 2014-06-25 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 |
JP3889708B2 (ja) | 2000-11-20 | 2007-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎トリペプチド阻害剤 |
AR031905A1 (es) | 2000-12-12 | 2003-10-08 | Schering Corp | Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c |
AU2002230763A1 (en) | 2000-12-13 | 2008-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US6727366B2 (en) | 2000-12-13 | 2004-04-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
US6653295B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
CA2429352A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Lieven Stuyver | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
MY134070A (en) | 2001-01-22 | 2007-11-30 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US6927291B2 (en) | 2001-03-01 | 2005-08-09 | Pharmasset, Ltd. | Method for the synthesis of 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides |
US20040209831A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-10-21 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
GB0112617D0 (en) | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
WO2003000713A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Glaxo Group Limited | Nucleoside compounds in hcv |
US7022323B2 (en) | 2001-06-26 | 2006-04-04 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Uses of DC-SIGN and DC-SIGNR for inhibiting hepatitis C virus infection |
JP2005536440A (ja) | 2001-09-28 | 2005-12-02 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 4’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物 |
AU2002330154A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
US6867185B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7091184B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
CA2369970A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
EP1476169B1 (en) | 2002-02-13 | 2013-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
ATE519774T1 (de) | 2002-02-20 | 2011-08-15 | Sirna Therapeutics Inc | Durch eine störung der rna vermittelte inhibierung der genexpression des hepatitis c virus (hcv) mit kurzer, störender nukleinsäure (short interfering nucleic acid, sina) |
JP2005525358A (ja) | 2002-02-28 | 2005-08-25 | ビオタ インコーポレーティッド | ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ |
EP1506172B1 (en) | 2002-05-20 | 2011-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
US6878722B2 (en) | 2002-05-20 | 2005-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl P1′ hepatitis C virus inhibitors |
WO2003099316A1 (en) | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
US20040014108A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Eldrup Anne B. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
CA2488842A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals |
CA2488534A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
CA2488484A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
CN104193791A (zh) | 2002-06-28 | 2014-12-10 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药 |
KR20050055630A (ko) | 2002-06-28 | 2005-06-13 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체 |
PL374781A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-10-31 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US20060264389A1 (en) | 2002-07-16 | 2006-11-23 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7323449B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
US20040229840A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-11-18 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
JP5116972B2 (ja) | 2002-12-12 | 2013-01-09 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
AR043006A1 (es) | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
US7300924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate analogs |
EP1656093A2 (en) | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
BR122018015050B1 (pt) | 2003-05-30 | 2021-07-13 | Gilead Pharmasset Llc | Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos |
CN1809582A (zh) | 2003-06-19 | 2006-07-26 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备4'-叠氮基核苷衍生物的方法 |
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
US20050043266A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-24 | Sumedha Jayasena | Short interfering RNA as an antiviral agent for hepatitis C |
NZ546663A (en) | 2003-10-10 | 2010-01-29 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
GB0401088D0 (en) | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives |
AU2005219461B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-06-17 | K.U. Leuven Research & Development | Phosponate nucleosides useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections, and intermediates for their production |
CA2568379A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US20060040944A1 (en) | 2004-06-23 | 2006-02-23 | Gilles Gosselin | 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae |
CN1972696B (zh) | 2004-06-24 | 2010-08-11 | 默沙东公司 | 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的核苷氨基磷酸芳基酯 |
US7705146B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-04-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor peptide analogs |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
US7871991B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
ES2327252T3 (es) | 2004-08-23 | 2009-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4'-azido nucleosidos antivirales. |
WO2006026352A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Schering Corporation | Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
WO2007001406A2 (en) | 2004-10-05 | 2007-01-04 | Chiron Corporation | Aryl-containing macrocyclic compounds |
AU2005317081A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
WO2006063149A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
CN101142226A (zh) | 2005-02-28 | 2008-03-12 | 健亚生物科技公司 | 用于治疗病毒感染的三环核苷化合物 |
WO2006094347A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
WO2007144686A1 (en) | 2005-03-09 | 2007-12-21 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents |
WO2006116557A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
JP4705164B2 (ja) | 2005-05-02 | 2011-06-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 |
WO2007027248A2 (en) | 2005-05-16 | 2007-03-08 | Valeant Research & Development | 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv |
US7632821B2 (en) | 2005-08-09 | 2009-12-15 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
CA2618713A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives |
JP2009504704A (ja) | 2005-08-15 | 2009-02-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス4′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート |
JP2009510075A (ja) | 2005-09-26 | 2009-03-12 | ファーマセット,インコーポレイティド | 抗ウイルス剤としての修飾4’−ヌクレオシド |
CN101511375B (zh) | 2005-12-02 | 2012-09-05 | 耶鲁大学 | L-胞嘧啶核苷类似物在制备用于治疗癌症和其它病症或疾病状态的药物中的应用 |
NZ568909A (en) | 2005-12-09 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs |
US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
WO2007095269A2 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
EP2004634A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-12-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment |
WO2008005542A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc., | Antiviral phosphinate compounds |
PT2078080E (pt) | 2006-09-27 | 2015-09-18 | Coley Pharm Gmbh | Análogos dos oligonucleotídeos cpg que contêm análogos t hidrofóbicos com atividade imunoestimulante potenciada |
JP2010505902A (ja) | 2006-10-10 | 2010-02-25 | メディヴィル・アクチエボラーグ | Hcvヌクレオシド阻害剤 |
US8912321B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-12-16 | Gilead Pharmasset Llc | Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines |
GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
DE602007008616D1 (de) | 2006-12-11 | 2010-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von 4'-azidocytidinderivaten |
JP2010513484A (ja) | 2006-12-20 | 2010-04-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Rna依存性rnaウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US20100056468A1 (en) | 2007-01-08 | 2010-03-04 | University Health Network | Pyrimidine Derivatives As Anticancer Agents |
US8324179B2 (en) | 2007-02-09 | 2012-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
US7964580B2 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
WO2008143846A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Rfs Pharma, Llc | Azido purine nucleosides for treatment of viral infections |
US20090048189A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
WO2009086192A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma, Inc. | Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents |
CN103816174B (zh) | 2008-04-03 | 2017-12-05 | 春堤制药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和方法 |
PL2937350T3 (pl) | 2008-04-23 | 2018-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-podstawione analogi karba-nukleozydów do leczenia przeciwwirusowego |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
BRPI0913677A2 (pt) | 2008-07-02 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | composto, metabólito purificado, método para tratar um hospedeiro infectado com um vírus flaviviridade, composição farmacêutica, método para preparar o composto purificado, e, processo para preparar o composto |
EP2313102A2 (en) | 2008-07-03 | 2011-04-27 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
GB0815968D0 (en) | 2008-09-03 | 2008-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
WO2010039548A2 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition |
CN102753563A (zh) | 2008-12-23 | 2012-10-24 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷类似物 |
KR20110104074A (ko) * | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
JP2012514657A (ja) | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド | ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体 |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
CA2751458C (en) | 2009-02-06 | 2018-06-05 | Rfs Pharma, Llc | Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections |
PE20161067A1 (es) | 2009-02-10 | 2016-10-23 | Gilead Sciences Inc | Analogos carba-nucleosidicos para tratamiento antiviral |
US20100240604A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Alios Biopharma, Inc. | Protected nucleotide analogs |
AP2011005929A0 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleoside and nucleotide analogs. |
US20100297079A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating viral infection |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
EP2451980B1 (en) | 2009-07-06 | 2014-05-21 | TriLink BioTechnologies | Chemically modified ligase cofactors, donors and acceptors |
US7973013B2 (en) | 2009-09-21 | 2011-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US8455451B2 (en) | 2009-09-21 | 2013-06-04 | Gilead Sciences, Inc. | 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US20100077085A1 (en) | 2009-09-23 | 2010-03-25 | Joseph Chyam Cohen | Systems and method for configuring display resolution in a terminal server environment |
CN102686599B (zh) | 2009-09-29 | 2016-10-05 | 杨森产品有限公司 | 核苷的氨基磷酸酯衍生物 |
US8816074B2 (en) | 2009-11-16 | 2014-08-26 | University of Georgia Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
MX2012005601A (es) | 2009-11-16 | 2012-08-01 | Univ Georgia | Nucleosidos carboxiclicos de 2'-fluoro-6'-metileno y metodos para tratar infecciones virales. |
MX337050B (es) | 2010-01-28 | 2016-02-10 | Riboscience Llc | Compuestos 4'-azido-nucleósidos como anti-vhc. |
CA2791630A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
EP2752422B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-08-16 | Gilead Pharmasset LLC | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
WO2011123586A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201201815A (en) | 2010-05-28 | 2012-01-16 | Gilead Sciences Inc | 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment |
UY33445A (es) | 2010-06-10 | 2012-01-31 | Gilead Sciences Inc | Un régimen de dosificación, métodos para tratar el virus de la hepatitis c, composición farmacéutica, compuesta, compuestos anti-hcv y kit |
WO2012012465A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Clarke, Michael, O'neil Hanrahan | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
TW201305185A (zh) | 2010-09-13 | 2013-02-01 | Gilead Sciences Inc | 用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物 |
US20120070411A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-22 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
WO2012040127A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
WO2012048013A2 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Inhibitex, Inc. | Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections |
ES2605433T3 (es) | 2010-11-10 | 2017-03-14 | Janssen Products, L.P. | Fosforamidatos de espironucleósido oxetánico uracílico |
ES2531583T3 (es) | 2010-11-10 | 2015-03-17 | Janssen Products, L.P. | Fosforamidatos de espironucleósido oxetánico uracílico |
EP2646453A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-10-09 | Gilead Pharmasset LLC | Compounds |
TW201701876A (zh) | 2010-12-20 | 2017-01-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)之方法 |
WO2012088155A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
WO2012092484A2 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
WO2012094248A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
US9156874B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-10-13 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
US9085599B2 (en) | 2011-03-16 | 2015-07-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2′allene-substituted nucleoside derivatives |
WO2012154321A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US9061041B2 (en) * | 2011-04-13 | 2015-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
AU2012242978A1 (en) | 2011-04-13 | 2013-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2012142523A2 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment |
US9156872B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
KR20140033446A (ko) | 2011-05-19 | 2014-03-18 | 알에프에스 파마 엘엘씨 | 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭 |
US9408863B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2731434A4 (en) | 2011-07-13 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme | 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
CN103987712B (zh) | 2011-07-19 | 2016-05-04 | 河南美泰宝生物制药有限公司 | 2’,3’-二脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前药 |
TW201329096A (zh) | 2011-09-12 | 2013-07-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 |
CA2847892A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8575119B2 (en) | 2011-09-23 | 2013-11-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2′-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives |
TW201331221A (zh) | 2011-10-14 | 2013-08-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
WO2013084165A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Medivir Ab | Hcv polymerase inhibitors |
LT2794628T (lt) | 2011-12-20 | 2017-07-10 | Riboscience Llc | 4`-azido-3`-fluoro pakeistieji nukleozido dariniai kaip hcv replikacijos inhibitoriai |
US9108999B2 (en) | 2011-12-20 | 2015-08-18 | Riboscience Llc | 2′, 4′-difluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
CN104470939B (zh) | 2012-05-22 | 2017-04-26 | 埃迪尼克斯医药有限责任公司 | 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物 |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
ES2674980T3 (es) | 2012-10-08 | 2018-07-05 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC |
EP2909209B1 (en) | 2012-10-17 | 2022-08-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
AR092959A1 (es) | 2012-10-17 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales |
US9457039B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US20140112886A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
WO2014078427A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of rp-nucleoside analog |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014124430A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
RU2534613C2 (ru) | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
CN103848876B (zh) | 2013-03-25 | 2016-05-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用 |
EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
EP3010512B1 (en) | 2013-06-18 | 2017-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
WO2015077360A2 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopentane and cyclopentene nucleoside analogs for the treatment of hcv |
US20170198005A1 (en) | 2013-11-27 | 2017-07-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
BR112016011949A8 (pt) | 2013-11-27 | 2020-04-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | composto, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos |
CN103848877B (zh) | 2013-12-16 | 2016-08-24 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用 |
WO2015095305A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Production of cyclic phosphate, phosphoramidate, thiophosphate, and phosphonate nucleoside compounds |
WO2015095419A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
EP3113763A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
-
2013
- 2013-10-07 ES ES13776706.7T patent/ES2674980T3/es active Active
- 2013-10-07 MX MX2015004348A patent/MX353422B/es active IP Right Grant
- 2013-10-07 US US14/047,862 patent/US10513534B2/en active Active
- 2013-10-07 CA CA2887578A patent/CA2887578A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-07 JP JP2015535875A patent/JP6495822B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-07 KR KR1020157012119A patent/KR102001280B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-07 SG SG11201502750UA patent/SG11201502750UA/en unknown
- 2013-10-07 WO PCT/US2013/063731 patent/WO2014058801A1/en active Application Filing
- 2013-10-07 EP EP13776706.7A patent/EP2906579B1/en active Active
- 2013-10-07 CN CN201380064162.5A patent/CN104936970A/zh active Pending
- 2013-10-07 MD MDA20150036A patent/MD20150036A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2013-10-07 AP AP2015008384A patent/AP2015008384A0/xx unknown
- 2013-10-07 CN CN202010637082.6A patent/CN111848711A/zh active Pending
- 2013-10-07 AU AU2013329521A patent/AU2013329521B2/en not_active Ceased
- 2013-10-07 NZ NZ706985A patent/NZ706985A/en unknown
- 2013-10-07 GE GEAP201313817A patent/GEP201706723B/en unknown
- 2013-10-07 TR TR2018/09048T patent/TR201809048T4/tr unknown
- 2013-10-07 EA EA201500304A patent/EA030189B8/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-07 BR BR112015007698A patent/BR112015007698A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-07 PE PE2015000459A patent/PE20151318A1/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-03-26 TN TNP2015000117A patent/TN2015000117A1/fr unknown
- 2015-04-01 IL IL238088A patent/IL238088A0/en unknown
- 2015-04-06 DO DO2015000079A patent/DOP2015000079A/es unknown
- 2015-04-06 PH PH12015500749A patent/PH12015500749A1/en unknown
- 2015-04-07 CL CL2015000870A patent/CL2015000870A1/es unknown
- 2015-04-07 GT GT201500086A patent/GT201500086A/es unknown
- 2015-04-07 NI NI201500049A patent/NI201500049A/es unknown
- 2015-04-15 ZA ZA2015/02545A patent/ZA201502545B/en unknown
- 2015-04-17 CR CR20150199A patent/CR20150199A/es unknown
- 2015-04-21 EC ECIEPI201515737A patent/ECSP15015737A/es unknown
- 2015-08-25 HK HK15108251.0A patent/HK1207647A1/xx unknown
- 2015-10-22 US US14/920,830 patent/US20160083413A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2674980T3 (es) | Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC | |
ES2469569T3 (es) | Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae | |
EP2755983B1 (en) | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections | |
EP2552203B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections | |
EP2691409B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections | |
US8507460B2 (en) | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections | |
US9192621B2 (en) | Esters and malonates of SATE prodrugs | |
EP2755985B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections | |
EP2909222B1 (en) | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection | |
KR20050055630A (ko) | 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체 | |
WO2014078436A1 (en) | D-alanine ester of sp-nucleoside analog | |
EP2920195A1 (en) | D-alanine ester of rp-nucleoside analog | |
US20140112886A1 (en) | Dinucleotide compounds for hcv infection | |
EP3027636A1 (en) | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease | |
EP3063165A1 (en) | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv | |
RU2366661C2 (ru) | Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae |