JP2009510075A - 抗ウイルス剤としての修飾4’−ヌクレオシド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬化学の分野にあり、具体的には、記載されたβ-D-及びβ-L-4'-C-置換-3'-フルオロ-及び3'-アジド-3'-デオキシヌクレオシド、又はその薬学的に許容される塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス(以下、「HIV」と称する)、B型肝炎(以下、「HBV」と称する)、又はHIV及びHBVに感染した宿主の治療のための化合物、方法及び組成物である。
1981年に、後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ほとんど例外なく死に至る、ヒト免疫系を重度に危うくする疾患として定義された。1983年に、AIDSの病因学的原因は、HIVであると決定された。
本発明は、β-D-及びβ-L-4'-C-置換-3'-フルオロ及び3'-アジド-3'-デオキシヌクレオシド、又はその薬学的に許容される塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、HIV、HBV、又はHIV及びHBVに感染した宿主を治療するための、化合物、その合成、方法及び組成物を開示する。
本発明は、β-D-及びβ-L-4'-C-置換3'-フルオロ-及び3'-アジド-3'-ジデオキシヌクレオシド、又はその薬学的に許容される塩並びにそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、宿主におけるHIV、HBV、又はHIV及びHBV感染症を治療するための方法及び組成物に関する。
Xは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、又はCF3であり;
Yは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、CF3、ヒドロキシメチル、メチル、場合により置換又は非置換のエチル、場合により置換又は非置換のビニル、場合により置換又は非置換の2-ブロモビニル、場合により置換又は非置換のエチニルであり;
R1は、F又はN3であり;
R2は、OH、OR4、OC(O)R4、OPvO3vMxR4 yR5 z、PvO3vMxR4 yR5z、OCH2PvO3vMxR4 yR5z、0P(0)(0Q)a(NHR4)b、SH、SR4、S(O)bR4、SC(O)R4、NH2、NHC(O)R4、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4であり;
R3は、F、シアノ、アジド、エチニル、クロロビニル、フルオロビニル、アルキル(C1-6)、1〜3個のハロゲン置換アルキル(C1-6)、アルケニル(C1-6)又はアルキニル(C1-6)である、但し、R1がN3のとき、R3はヒドロキシメチルでない;
Zは、O、S、CH2又はC=CH2であり;
Aは、N、CH又はCFであり;
R4及びR5は同一でも異なってもよく、低級アルキル、低級アルケニル、炭素数1〜17個のアシル、アリール又はアラルキルであり;
Mは、H+、Na+及びK+からなる群より選ばれる少なくとも1つのメンバーであり;
vは、1、2又は3の値を有し;
x、y及びzは、互いに独立して、0、1、2、3又は4の値を有し;並びに
aは、0又は1の値を有し、bは、1又は2の値を有し、そしてQは、M又はR4である。]
で表されるβ-D-及びβ-L-ヌクレオシド、又はその薬学的に許容される塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、
HIV、HBV、又はHIV及びHBVに感染した宿主を治療するための化合物、方法及び組成物に関する。
Xは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、又はCF3であり;
Yは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、CF3、ヒドロキシメチル、メチル、場合により置換又は非置換のエチル、場合により置換又は非置換のビニル、場合により置換又は非置換の2-ブロモビニル、場合により置換又は非置換のエチニルであり;
R3は、F、シアノ、アジド、エチニル、クロロビニル、フルオロビニル、アルキル(C1-6)、1〜3個のハロゲン置換アルキル(C1-6)、アルケニル(C1-6)又はアルキニル(C1-6)である、但し、R1がN3のとき、R3はヒドロキシメチルでない;
Pgは、ヒドロキシ保護基であり;及び
R4及びR5は同一でも異なってもよく、低級アルキル、低級アルケニル、炭素数1〜17個のアシル、アリール又はアラルキルである。]
で表される中間体に関する。
(a):5'-OHを保護基Pgで選択的に保護して、5'-OPg基を形成し;
(b):3'-OHを脱離基Lで活性化して、3'-OL基を形成し;
(c):3'-C位をリボ-からキシロ-配置に変換するために、3'-Cと水酸化物塩基とを反応させ;
(d):キシロ-配置を有する3'-OHを脱離基Lで活性化して、3'-OL基を形成すること;
を含む、前記方法に関する。
Xは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、又はCF3であり;
Yは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、CF3、ヒドロキシメチル、メチル、場合により置換又は非置換のエチル、場合により置換又は非置換のビニル、場合により置換又は非置換の2-ブロモビニル、場合により置換又は非置換のエチニルであり;
R3は、F、シアノ、アジド、エチニル、クロロビニル、フルオロビニル、アルキル(C1-6)、1〜3個のハロゲン置換アルキル(C1-6)、アルケニル(C1-6)又はアルキニル(C1-6)である、但し、R1がN3のとき、R3はヒドロキシメチルでない;
Pgは、ヒドロキシ保護基であり;及び
R4及びR5は同一でも異なってもよく、低級アルキル、低級アルケニル、炭素数1〜17個のアシル、アリール又はアラルキルである。]
で表される中間体に関する。
(a):5'-O-保護ヌクレオシドの3'-OHを脱離基Lで活性化して、3'-OL-5'-O-保護ヌクレオシド基を形成し;次いで
(b):当該中間体を得るために、3'-OL-5'-O-保護ヌクレオシドをDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン)又はDBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)で処理すること;
を含む、前記方法に関する。
イミダゾール存在下での塩化メチレン中で2.2〜2.5モルの塩化t-ブチルジメチルシリルによるチミジンの処理、その後のトリフルオロ酢酸の存在下での80%酢酸中での5'-O-シリル基の選択的脱保護は、化合物2を与えた。ピリジニウムトリフルオロ酢酸の存在下でのDMSO中での、DCCによる2の酸化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後でアルデヒド3を優れた収率で与えた。1,4-ジオキサンと水との混合物中、2N NaOHの存在下での、水溶性ホルムアルデヒドによる化合物3の処理、その後の、得られた中間体のNaBH4による還元は、ジオール4を与えた。ピリジン中での塩化ジメトキシトリチルによるジオール4の選択的保護は、化合物5を与えた。イミダゾールの存在下、塩化メチレン中での塩化t-ブチルジフェニルシリルによる化合物5の処理、次いで80%酢酸中での脱トリチル化は、化合物6を与えた。ピリジニウムトリフルオロ酢酸の存在下、DMSO中でのDCCによるアルコール6の酸化は、化合物7を与えた。化合物7とクロロメチレンウィッティヒ試薬との反応、次いでブチルリチウムでの処理による脱離は、4'-C-エチニルヌクレオシド8を与えた。THF中でのテトラブチルアンモニウムフルオリドによる8の処理は、4'-C-エチニル-チミジン9を与えた。ピリジン中のDMTrClでの9の処理は、化合物10を与えた。化合物10は、MsClによる処理、次いでEtOH中でのNaOHによる処理によって、11に変換された。ピリジンの存在下、沸点温度で、塩化メチレン中でのDASTによる化合物11の処理は、3'-フルオロヌクレオシド(12、X = F)を与えた。3'-アジドヌクレオシド(12、X = N3)は、トリエチルアミンの存在下、塩化メチレン中でメシルクロリドによる11の処理、次いでDMF中のNaN3の処理によって得られた。最終産物である、4'-エチニル-FLT(Ia, R1 =- F、R2 = OH, R3 = エチニル)及び4'-C-エチニル-AZT (Ia, R1 = N3, R2 = OH, R3 = エチニル) は、80%酢酸での12の処理によって得られる。
イミダゾール存在下での塩化メチレン中でのt-ブチルジメチルシリルクロリドでの化合物13の処理、次いでメタノール性アンモニアによるクロロベンゾイル保護基の除去は、化合物15を与えた。ピリジニウムトリフルオロ酢酸の存在下でのDMSO中でのDCCによる化合物15の酸化は、シリカゲルカラムクトマトグラフィー精製後に、アルデヒド16を与えた。2N NaOH存在下での1,4-ジオキサンと水との混合物中での水溶性アルデヒドによる化合物16の処理、次いで得られた中間体のNaBH4による還元は、ジオール17を与えた。DMTClによる選択的保護、次いでピリジニウムトリフルオロ酢酸の存在下でのDMSO中でのDCCによる酸化は、アルデヒド19を与えた。19とクロロメチレンウィッティヒ試薬との反応、次いでブチルリチウムの存在下での脱離は、4'-C-エチニル-キシロフラノシド20を与えた。濃硫酸の存在下での酢酸中の無水酢酸による20のアセトリシスは、テトラアセテート21を与えた。ルイス酸、例えばTMSOTf又はSnCl4の存在下での21とシリル化塩基とのカップリング、次いでメタノール性アンモニアによる脱保護は、4'-C-エチニル-キシロフラノシル-ヌクレオシド23を与えた。触媒量のHClの存在下での化合物23のアセトンでの処理は、化合物24を与えた。化合物24は、バートン脱酸素に供し、2'-デオキシヌクレオシド25を与えた。80%酢酸による25の脱イソプロピレン化(deisopropylenation)、次いでピリジン中でのBzClによる選択的保護は、ヌクレオシド27を与えた。沸点温度での塩化メチレン中でのDASTによる化合物27の処理、次いでメタノール性アンモニアによる脱保護は、最終的な4'-C-エチニル-ヌクレオシド(29、R1 = F)を与えた。トリエチルアミンの存在下での塩化メチレン中でのメタンスルホニルクロリドによる27の処理、次いでDMF中での得られたメシレートとNaN3との反応は、4'-C-エチニル-ヌクレオシド(29、R1 = N3)を与えた。
用語「薬学的に許容される塩又はプロドラッグ」は、患者に投与される際に活性化合物を与える化合物の任意の薬学的に許容される形態(例えば、エステル、リン酸エステル、エステル又は関連基の塩)を記載するために、本明細書を通じて使用される。
式(I)又は(II)のヌクレオシド化合物、又はその薬学的に許容される塩あるいはそのプロドラッグに基づく医薬組成物は、場合により、薬学的に許容される添加剤、担体又は賦形剤と組み合わせて、HBV又はHIVウイルス感染症、又は異常細胞増殖を治療するために治療上有効量で製造される。治療上有効量は、治療される感染症又は症状、その重度、採用される治療レジメ、使用される薬剤の薬物動力学、及び治療される患者によって変動し得る。
ウイルス感染症の治療、阻害、抑制及び/又は予防のための別の実施態様では、活性化合物もしくはその誘導体又はその塩は、別の抗ウイルス剤と組み合わせて又は交互に投与され得る。一般的に、併用療法においては、2以上の薬剤の有効投薬量が一緒に投与されるが、交替療法では、各薬剤の有効量が連続的に投与される。投薬量は、薬物の吸収、不活性化及び排出率、並びに当業者に公知の他の因子に依拠するだろう。留意されたいが、投薬量の値は、緩和される症状の重度によっても変動するだろう。更に理解されたいが、任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメ及びスケジュールは、個々の必要性、及び組成物を投与し又は組成物の投与を管理する人の専門的な判断によって、常に調整されるべきである。
4'-C-エチニルチミジンは、文献の方法に従って製造される(Nomura, M.他, J Med. Chem. 1999, 42, 2901-2908; 及びOhrui, H.他, J. Med. Chem. 2000, 43, 4516-4525)。
4'-C-エチニルチミジン(1 mmol)のピリジン(10 ml)溶液に、ジメトキシトリチルクロリド(1.2 mmmol)を0℃で加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。EtOAc(100 mL)を加え、溶液を水で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。溶媒を濃縮し、減圧下に乾燥した。残渣をトルエン(2 x 20 mL)で共濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5% MeOHの塩化メチレン溶液)で精製して、4'-C-エチニル-5'-0-(ジメトキシトリチル)チミジン(10)を得た。
10(1 mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(1 mL)及びメタンスルホニルクロリド(1.2 mmol)を加え、溶液を室温で16時間攪拌した。EtOAc(50 mL)を加え、混合物を水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を除き、残渣を無水テトラヒドロフラン(THF, 20 mL)に溶解した。この溶液に、DBU(3 mmol)を加え、得られた溶液を16時間リフラックスさせた。溶液をEtOAc(50 mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% MeOHの塩化メチレン溶液)で精製して、化合物11'を得た。
11'(1 mmol)の乾燥DMF(10 mL)溶液にNaN3(3 mmol)を加え、混合物を100℃で16時間攪拌した。溶媒を濃縮して減圧下で乾燥した。残渣をトルエン(2 x 20 mL)で共濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜50% EtOAcのへキサン溶液)で精製して、4'-C-エチニル-5'-0-(ジメトキシトリチル)-3'-アジド-3'-デオキシチミジン(12、X=N)を得た。
4'-C-エチニル-5'-O-(ジメトキシトリチル)-3'-アジド-3'-デオキシチミジン(12、X=N3))(1 mmol)の1% トリフルオロ酢酸の塩化メチレン(20 mL)の溶液を室温で3時間攪拌し、水酸化アンモニウムで中性にした。溶媒を濃縮して減圧下に乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜5% MeOHの塩化メチレン溶液)で精製して、4'-C-エチニル-AZT(Ia、X=N3)を得た。
11'(1 mmol)の乾燥DMF(10 mL)にテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF, 3 mmol)を加え、混合物を100℃で16時間攪拌した。溶媒を濃縮し、減圧下で乾燥した。残渣をトルエン(2 x 20 mL)で共濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜50% EtOAcのへキサン溶液)で精製して、4'-C-エチニル-5'-0-(ジメトキシトリチル)-3'-フルオロ-3'-デオキシチミジン(12、X=F)を得た。
4'-C-エチニル-5'-O-(ジメトキシトリチル)-3'-フルオロ-3'-デオキシチミジン(12, X=F)(1 mmol)の1% トリフルオロ酢酸の塩化メチレン(20 mL)の溶液を室温で3時間攪拌し、水酸化アンモニウムで中性にした。溶媒を濃縮して減圧下に乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜5% MeOHの塩化メチレン溶液)で精製して、4'-C-エチニル-FLT(Ia、X=F)を得た。
実施例 8 MT-4細胞を用いるMTT法
試験薬剤(100 μL)を96-ウェルマイクロプレート上で希釈した。HIV-1(IIIb株; 100 TCID50)で感染したMT-4細胞及び非-感染MT-4細胞を、各ウェル中の細胞数が10,000となるようにマイクロプレートに加えた。細胞を37℃で5日間培養した。MTT(20 μL, 7.5 mg/ml)を各ウェルに加え、細胞を2〜3時間更に培養した。培養培地(120 μL)をサンプリングし、MTT停止液(% Triton X-100及び0.04N HClを含むイソプロパノール)を試料に加えた。混合物を攪拌して、ホルマザンを形成させ、溶解した。溶液の540 nmでの吸収を測定した。吸収は生細胞数に比例するので、感染MT-4細胞を用いて試験において吸収の1/2の値が測定された試験薬剤の濃度は、EC50を表す。一方、非-感染MT-4細胞を用いて試験において吸収の1/2の値が測定された試験薬剤の濃度は、CC50を表す。
HeLa CD4/LTR-β-Gal細胞は、各ウェルの細胞数が10,000であるように96ウェルに加えた。12〜24時間後、培養培地を除き、希釈した試験薬剤(100 μL)を加えた。様々なHIV株(野生型:WT、薬物-耐性株:MDR、M184V、NL4-3、104pre及びC; 各々は、50 TCID50に等しい)を加え、細胞を48時間更に培養した。細胞を1%ホルムアルデヒド及び0.2%グルタルアルデヒドを含むPBSを用いて5分間固定した。固定された細胞をPBSで3回洗浄した後、細胞を1時間、0.4 mg/ml X-Galで染色し、透過型立体電子顕微鏡下で、各ウェルの青色-染色細胞数をカウントした。青色-染色細胞の数が50%及び90%に減少する試験薬剤濃度をそれぞれ、EC50及びEC90と表した。MTT法で採用される方法と同様にして、HeLa CD4/LTR-β-Gal細胞を用いて細胞毒性を測定した。
実施例 10 抗-HBV AD38アッセイ
HepG2- AD38細胞株は、DMEM-F/12、10%ウシ胎児血清、100 IU/mL/100 μg/mLのペニシリン/ストレプトマイシン、50 μg/mL カナマイシン、0.3 μg/mL テトラサイクリン、及び200 μg/mL G418を含む培養培地で樹立した。HepG2-AD38細胞株用のアッセイ培地は、PMI-1640、10%ウシ胎児血清、100 IU/mL/100 μg/mLのペニシリン/ストレプトマイシン、50 μg/mL カナマイシン、及び200 μg/mL G418を含む。本アッセイで使用される他の材料は、以下のとおりである:リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、バイオコート・96ウェルプレート、DNeasy 96組織キット(Qiagen)、QIAvac 96真空マニフォールド、マイクロアンプ・オプティカル96ウェル反応プレート(Applied Biosystems)、マイクロアンプ・オプティカルキャップ(Applied Biosystems)、Tagman・ユニバーサル PCRマスターミックス (Applied Biosystems)、7700シークエンス検出器(Applied Biosystems)、並びにHBV DNA用のプレイマー及びプローブ: 1125 nM フォワードプライマー(プライマー1)、GGA CCC CTG CTC GTG TTA CA; 1125 nM リバースプライマー(プライマー2)、GAG AGA AGT CCA CCA CGA GTC TAG A; 及び250 nMプローブ、FAM-TGT TGA CAA GAA TCC TCA CAA TAC CAC。
細胞アッセイ。
96-ウェルバイオコートプレートのウェルに好適な細胞量、例えば、5 X 104細胞/ウェルを蒔き、5% CO2で37℃でインキュベートした。2日後、上清を注意深く除き、細胞層をPBSで洗浄し、次いで試験化合物を含む又は含まないアッセイ培地の好適な量(例えば、10 μM、又は10 μMから開始して1:3の比の用量反応で)新しくした。試料を2点で試験した。5日を超える日数の間、細胞を増殖させ、7日目で、上清の量、例えば180 μLを回収し、抽出ステップが直ちに実行されるか又はその後に実行されるか否かによって-80℃又は室温のいずれかで、好適な容器(例えば、DNeasy 96組織キットに含まれる青色ラック)内に保存した。
リアルタイムPCR
ヌクレアーゼ無しの水中に100 μMのプライマー1、100 μMのプライマー2、50 μMのプローブを含む以下の溶液を使用することによって、200ウェル(総合して1500 μl)用の十分なHBVプライマー及びプローブの溶液を調製することが必要である。Universal PCR Master Mix、HBVプライマー及びプローブの溶液、及びヌクアレーゼ無しの水を含む十分量の反応混合物を調製すること必要である。オプティカル96ウェル反応プレートの各ウェルに、好適量の反応混合物及び各試料由来のHBV DNAを加えた。ウェルはオプティカルキャップで覆い、次いで好適な時間、遠心した。プレートをシークエンス検出器(例えば、7700シークエンスデテクター)に置き、レポーターをFAMに選択し、ボリューム設定を25 μLに選択した。機器を始動し、ある時間後(約2時間)、dCt及びウイルス負荷の減少を各試験化合物について計算した。
HepG2(肝臓)。BxPC3(膵臓)及びCEM(リンパ球)細胞株は、好適な培養培地で樹立した。例えば、HepG2細胞株用の培養培地は、DMEM、10%ウシ胎児血清及び100 IU/mL/100 μg/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを含む。BxPC3及びCEM用のアッセイ媒体は、RPMI-1640、10%ウシ胎児血清及び100 IU/mL/100 μlのペニシリン/ストレプトマイシンを含む。
2X薬物希釈量を96-ウェルプレートのウェルに加えた。50 μLの2X薬物希釈量を96-ウェルプレートに加えた。アッセイ毎に、最小吸収値を決定するために「薬物なし」(媒体のみ)対照を使用し、最大吸収値を決定するために「細胞及び培地のみ」対照を使用した。薬物をDMSOに溶解する場合には、吸収対照も使用した。細胞をカウントし、好適なアッセイ媒体に再懸濁した。細胞は2000細胞/ウェルで加えるべきであることに留意されたい。新しい細胞懸濁液を各ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO2下で8日間、インキュベートした。インキュベーションの8日後、MTS色素を各ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO2下で2時間、インキュベートした。次いで、490 nmの波長のELISAプレートリーダーを用いてプレートを読み取った。媒体のみの対照ウェルの吸収を計算した。薬物無しの細胞対照ウェルの吸収と、細胞及び試験薬物を含むウェルの吸収とを比較することによって、50%阻害値(CC50)を決定した。
Claims (16)
- 式(I)及び(II):
Xは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、又はCF3であり;
Yは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、CF3、ヒドロキシメチル、メチル、場合により置換又は非置換のエチル、場合により置換又は非置換のビニル、場合により置換又は非置換の2-ブロモビニル、場合により置換又は非置換のエチニルであり;
R1は、F又はN3であり;
R2は、OH、OR4、OC(O)R4、OPvO3vMxR4 yR5 z、PvO3vMxR4 yR5z、OCH2PvO3vMxR4 yR5z、0P(0)(0Q)a(NHR4)b、SH、SR4、S(O)bR4、SC(O)R4、NH2、NHC(O)R4、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4であり;
R3は、F、シアノ、アジド、エチニル、クロロビニル、フルオロビニル、アルキル(C1-6)、1〜3個のハロゲン置換アルキル(C1-6)、アルケニル(C1-6)又はアルキニル(C1-6)である、但し、R1がN3のとき、R3はヒドロキシメチルでない;
Zは、O、S、CH2又はC=CH2であり;
Aは、N、CH又はCFであり;
R4及びR5は同一でも異なってもよく、低級アルキル、低級アルケニル、炭素数1〜17個のアシル、アリール又はアラルキルであり;
Mは、H+、Na+及びK+からなる群より選ばれる少なくとも1つのメンバーであり;
vは、1、2又は3の値を有し;
x、y及びzは、互いに独立して、0、1、2、3又は4の値を有し;並びに
aは、0又は1の値を有し、bは、1又は2の値を有し、そしてQは、M又はR4である。]
で表される構造を有するβ-D-及びβ-L-ヌクレオシドを含む化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - 4'-C-置換-3'-フルオロ-2',3'-ジデオキシヌクレオシドである、請求項1記載の化合物。
- 前記ヌクレオシドが、4'-C-置換-3'-アジド-2',3'-ジデオキシヌクレオシドである、請求項1記載の化合物。
- 前記ヌクレオシドが、4'-C-エチニル-3'-フルオロ-2',3'-ジデオキシヌクレオシドである、請求項1記載の化合物。
- 前記ヌクレオシドが、4'-C-エチニル-3'-アジド-2',3'-ジデオキシヌクレオシドである、請求項1記載の化合物。
- 前記ヌクレオシドが、4'-C-エチニル-3'-フルオロ-3'-デオキシヌクレオシドである、請求項1記載の化合物。
- 前記ヌクレオシドが、4'-C-エチニル-3'-アジド-3'-デオキシチミジンである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量、及び担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量、及び他の抗ウイルス剤の少なくとも1つを含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量もしくはその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを単独で又は他の薬剤と組み合わせて投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルスに感染した宿主の治療又は予防方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量もしくはその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグを単独で又は他の薬剤と組み合わせて投与することを含む、B型肝炎ウイルスに感染した宿主の治療又は予防方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグの抗ウイルス的有効量の使用。
- 式:
Xは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、又はCF3であり;
Yは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、CF3、ヒドロキシメチル、メチル、場合により置換又は非置換のエチル、場合により置換又は非置換のビニル、場合により置換又は非置換の2-ブロモビニル、場合により置換又は非置換のエチニルであり;
R3は、F、シアノ、アジド、エチニル、クロロビニル、フルオロビニル、アルキル(C1-6)、1〜3個のハロゲン置換アルキル(C1-6)、アルケニル(C1-6)又はアルキニル(C1-6)である、但し、R1がN3のとき、R3はヒドロキシメチルでない;
Pgは、ヒドロキシ保護基であり;
Lは、脱離基であり;及び
R4及びR5は同一でも異なってもよく、低級アルキル、低級アルケニル、炭素数1〜17個のアシル、アリール又はアラルキルである。]
で表される中間体。 - 下記式:
Xは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、又はCF3であり;
Yは、水素、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、CF3、ヒドロキシメチル、メチル、場合により置換又は非置換のエチル、場合により置換又は非置換のビニル、場合により置換又は非置換の2-ブロモビニル、場合により置換又は非置換のエチニルであり;
R3は、F、シアノ、アジド、エチニル、クロロビニル、フルオロビニル、アルキル(C1-6)、1〜3個のハロゲン置換アルキル(C1-6)、アルケニル(C1-6)又はアルキニル(C1-6)である、但し、R1がN3のとき、R3はヒドロキシメチルでない;
Pgは、ヒドロキシ保護基であり;及び
R4及びR5は同一でも異なってもよく、低級アルキル、低級アルケニル、炭素数1〜17個のアシル、アリール又はアラルキルである。]
で表される中間体。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023085242A1 (ja) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | 国立大学法人北海道大学 | 抗ウイルス剤 |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CN1849142A (zh) | 2002-11-15 | 2006-10-18 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 2′-支链核苷和黄病毒突变 |
EP2345661A1 (en) | 2003-05-30 | 2011-07-20 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
CN100532388C (zh) | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
WO2009052050A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Pharmasset, Inc. | Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
AR074897A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-23 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos |
SG172361A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Nucleoside analogs |
AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
JP2013514350A (ja) * | 2009-12-17 | 2013-04-25 | メディヴィル・アクチエボラーグ | 新規な3’−デオキシ−3’−メチリデン−β−L−ヌクレオシド |
EP2752422B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-08-16 | Gilead Pharmasset LLC | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
WO2012154321A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201329096A (zh) | 2011-09-12 | 2013-07-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 |
MD4589C1 (ro) | 2011-09-16 | 2019-03-31 | Gilead Pharmasset Llc | Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C |
EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
NZ702744A (en) | 2012-05-22 | 2016-12-23 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
EP2852604B1 (en) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
JP2015523337A (ja) | 2012-05-23 | 2015-08-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | フェスチナビルを製造するためのスルフィリミンおよびスルホキシド方法 |
UY34824A (es) | 2012-05-25 | 2013-11-29 | Janssen R & D Ireland | Nucleósidos de espirooxetano de uracilo |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
EA030189B8 (ru) | 2012-10-08 | 2018-10-31 | Иденикс Фармасьютикалз Ллс | Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
NZ625087A (en) | 2013-01-31 | 2017-05-26 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014172264A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for producing festinavir using 5-methyluridine as starting material |
US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
US20160130260A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Tert-butyl sulphoxide method for producing festinavir |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
SG11201602595TA (en) | 2013-10-11 | 2016-04-28 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
KR101718242B1 (ko) * | 2015-11-25 | 2017-03-21 | 주식회사 타미온 | Hiv 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이의 용도 |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
EP4121437A1 (en) | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
CN111995649A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-11-27 | 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 | 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途 |
CN113501853B (zh) * | 2021-09-13 | 2021-12-07 | 南京颐媛生物医学研究院有限公司 | 4-硫代尿嘧啶脱氧核苷磷酸酯及其抗病毒药物用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62103100A (ja) * | 1985-09-17 | 1987-05-13 | ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド | 3′−アジド−ヌクレオシド類、それらの製造法、およびそれらからなる抗ビ−ルス剤 |
JPH02500364A (ja) * | 1986-11-21 | 1990-02-08 | マツクス‐プランク‐ゲゼルシヤフト ツール フエルデルング デル ヴイツセンシヤフテン エー フアウ | ヒトにおけるウイルス感染の治療法およびそのための組成物 |
JPH04226999A (ja) * | 1990-05-17 | 1992-08-17 | Syntex Usa Inc | 抗ウイルス剤 |
WO1993017651A2 (de) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Antivirale nucleosidanaloge, ihre herstellung und ihre verwendung |
WO2005011709A1 (en) * | 2003-02-19 | 2005-02-10 | Yale University | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
DE3739366A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
AU2526188A (en) | 1987-09-22 | 1989-04-18 | Regents Of The University Of California, The | Liposomal nucleoside analogues for treating aids |
NZ228645A (en) | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
US5041449A (en) * | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
WO1991016920A1 (en) | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
EP0531452A4 (en) | 1990-05-29 | 1993-06-09 | Vical, Inc. | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
CA2083386C (en) | 1990-06-13 | 1999-02-16 | Arnold Glazier | Phosphorous prodrugs |
US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5543389A (en) * | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
US5414078A (en) * | 1991-04-05 | 1995-05-09 | Emory University | Preparation of 3'-substituted-2',3'-dideoxynucleosides and 2'-deoxynucleosides from acyclic, achiral precursors |
CA2112803A1 (en) | 1991-07-12 | 1993-01-21 | Karl Y. Hostetler | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
WO1994026273A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Hostetler Karl Y | Acyclovir derivatives for topical use |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
DE19632823C1 (de) * | 1996-08-14 | 1997-11-20 | Symbio Herborn Group Gmbh & Co | Komplexe zwischen S-(+)-Adenosylmethionin und 3'-Azido-2',3'-didesoxynucleosid als potente Inhibitoren der HIV-Replikation |
FI107059B (fi) * | 1998-07-01 | 2001-05-31 | Metso Paper Inc | Paperikoneen formeri-puristinosa ja menetelmä rainan siirtämiseksi formerilta puristinosalle |
DE60005501T2 (de) | 1999-05-12 | 2004-06-24 | Yamasa Corp., Choshi | 4'-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside |
BR0210594A (pt) * | 2001-06-22 | 2005-11-01 | Pharmasset Ltd | (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo |
EP2345661A1 (en) * | 2003-05-30 | 2011-07-20 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
US20090318380A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62103100A (ja) * | 1985-09-17 | 1987-05-13 | ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド | 3′−アジド−ヌクレオシド類、それらの製造法、およびそれらからなる抗ビ−ルス剤 |
JPH02500364A (ja) * | 1986-11-21 | 1990-02-08 | マツクス‐プランク‐ゲゼルシヤフト ツール フエルデルング デル ヴイツセンシヤフテン エー フアウ | ヒトにおけるウイルス感染の治療法およびそのための組成物 |
JPH04226999A (ja) * | 1990-05-17 | 1992-08-17 | Syntex Usa Inc | 抗ウイルス剤 |
WO1993017651A2 (de) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Antivirale nucleosidanaloge, ihre herstellung und ihre verwendung |
WO2005011709A1 (en) * | 2003-02-19 | 2005-02-10 | Yale University | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6012034659; Tetrahedron Vol.54, Issue 34, 1998, p.10161-10166 * |
JPN6012034660; Journal of Medicinal Chemistry Vol.30, No.8, 1987, p.1270-1278 * |
JPN7012002543; Collection of Czechoslovak Chemical Communications Vol.58, No.7, 1993, p.1668-1674 * |
JPN7012002544; Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol.45, o.5, 2001, p.1539-1546 * |
JPN7012002545; Collection of Czechoslovak Chemical Communications Vol.65, No.3, 2000, p.395-406 * |
JPN7012002546; Collection of Czechoslovak Chemical Communications Vol.58, No.2, 1993, p.409-420 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023085242A1 (ja) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | 国立大学法人北海道大学 | 抗ウイルス剤 |
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