CN102924549A - 作为抗病毒剂的修饰的4'-核苷 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗感染有人免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒的宿主的化合物、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的4′-C-取代的/3-D-和/3-L-核苷或其药用盐或前药。

Description

作为抗病毒剂的修饰的4'-核苷
本申请是申请日为2006年9月26日、标题为“作为抗病毒剂的修饰的4′-核苷”的中国专利申请No.2006800423211的分案申请。
本申请是2006年9月26日提交的作为PCT国际专利申请，对于除美国之外的全部国家申请人是以美国国家公司PHARMASSET公司的名义，并且仅对于美国的指定的申请人是杜锦发、菲利普·弗曼、和迈克尔·索菲娅，全部是美国公民。本申请要求2005年9月26日提交的美国临时申请号60/720,388的优先权。
发明领域
本发明属于药物化学领域，并且具体而言，是对于治疗感染有人免疫缺陷病毒(以下称为“HIV”)、乙型肝炎病毒(以下称为“HBV”)，或HIV和HBV两者的宿主的化合物、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和β-L-4′-C-取代的-3′-氟-和3′-叠氮基-3′-脱氧核苷或其药用盐或前药。
发明背景
在1981年，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)鉴定为严重损害人体免疫系统的疾病，几乎没有例外地导致死亡。在1983年，确定AIDS的病因学原因是HIV。
在1985年，报道了合成的核苷3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT)抑制HIV的复制。从那以后，包括2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)、2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)、和2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢胸苷(D4T)的许多其它合成核苷已经被证明是抗HFV有效的。在通过细胞激酶细胞磷酸化成5′-三磷酸酯以后，将这些合成的核苷结合到生长的病毒DNA链中，由于没有3′-羟基而引起链终止。它们还可以抑制病毒酶逆转录酶。
不同的合成核苷在体内或体外抑制HIV复制的成功已经引导许多研究者设计并试验在核苷的3′位用杂原子取代碳原子的核苷(Norbeck等.1989，Tetrahedron Letters(四面体通信)，30(46)6246，欧洲专利申请公布号0 337 713，和美国专利号5,041,449)。
美国专利号5,047,407和欧洲专利申请公布号0 382 526，公开了许多具有抗病毒活性的外消旋2′-取代的-5′-取代的-1，3-氧杂硫代羟烷(oxathiolane)核苷，并且具体地报道了2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫代羟烷(±)-BCH-189)的C1′-β同分异构体的外消旋混合物(围绕C4′-位)具有针对HIV的与AZT近似相同的活性，并且在试验水平没有细胞毒性。还已经发现(±)-BCH-189在体外抑制来自已经用AZT治疗长于36周的患者的耐AZT的HIV分离株的复制。BCH-189的同分异构体的(-)-对映异构体，被称为3TC，针对HIV是高度有效的并且几乎不显示毒性。(-)-顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫代羟烷(″FTC″)也具有有效的HIV活性(Schinazi等.1992 Antimicrob.Agent and Chemotherap(抗微生物剂和化学治疗)，2423-2431)。
最近，已经报道′-C-取代的核苷显示有效的抗-HIV活性(Siddiqui，M.A.等.J.Med.Chem.(医学化学杂志)2004，47，5041-5048；Nomura，M.等.J.Med.Chem.(医学化学杂志)1999，42，2901-2908)。
另一个引起严重的人健康问题的病毒是HBV。HBV是仅次于烟草的人类癌症原因。HBV诱导癌症的机理是未知的，虽然假定它可以直接引发肿瘤发展，或通过与感染有关的慢性炎症、肝硬化、和细胞再生而间接引发肿瘤发展。
在宿主不知道感染的2至6个月培育时期以后，HBV感染可以导致引起腹痛的急性肝炎和肝损伤、黄疸、和某些酶类的升高的血液水平。HBV可以引起爆发性肝炎，一种快速进行的，经常是致命形式的疾病，其中大部分肝被破坏。
在西方工业化国家，HBV感染的高风险组包括和HBV携带者或它们的血样接触的那些。HBV的流行病学非常类似于获得性免疫缺陷综合征的流行病学，其解释为什么HBV感染在具有AIDS或AIDS相关的综合症(complex)的患者中是常见的。然而，HBV比HIV是更传染性的。FTC和3TC都显示针对HBV的活性(Furman等.1992 Antimicrobial Agents andChemotherapy(抗微生物剂和化学治疗)，2686-2692)。
已经开发了人血清衍生的疫苗用于使患者针对HBV免疫。虽然已经发现它是有效的，但是疫苗的生产也是麻烦的，因为来自慢性携带者的人血清供应受到限制，并且纯化步骤长且昂贵。另外，从不同的血清制备的每批疫苗必须在黑猩猩中试验以保证安全性。还通过基因工程生产了疫苗。每天用基因工程蛋白质α-干扰素的治疗还显示是有希望的。
根据下列事实，获得性免疫缺陷综合征、AIDS相关的综合症、和乙型肝炎病毒已经在全世界达到了流行水平，并且对于被传染的患者具有灾难性影响，所以对于提供用于治疗这些疾病而且对于宿主具有低毒性的新的有效药剂还存在强烈需要。
发明概述
本发明公开了用于治疗感染有HIV、HBV、或HIV和HBV两者的宿主的化合物、它们的合成、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和β-L-4′-C-取代的-3′-氟-和3′-叠氮基-3′-脱氧核苷或其药用盐或前药。
附图简述
图1表示作为抗病毒剂的修饰的4′-核苷的化学结构。
图2是4′-C-乙炔基-3′-氟胸苷(Ia，R1＝F，R2＝OH，R3＝乙炔基)或4′-C-乙炔基-3′-叠氮基胸苷(Ia，R1＝N3，R2＝OH，R3＝乙炔基)的合成的非限制的说明性实例。
图3是4′-C-乙炔基-3′-氟-2′，3′-二脱氧核苷(29，R1＝F)和3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧核苷(29，R1＝N3)的合成的非限制说明性实例。
发明详述
本发明涉及用于在宿主中治疗HIV、HBV、或HIV和HBV感染的方法和组合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和β-L-4′-C-取代的3′-氟-和3′-叠氮基-3′-二脱氧核苷或它们的药用盐及其前药。
更具体而言，本发明的第一方面涉及用于治疗感染有HIV、HBV、或HIV和HBV两者的化合物、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的式I和II的β-D-和β-L-核苷或其药用盐或前药。
其中：
X是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、或CF3；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、CF3、羟甲基、甲基、任选取代的或未取代的乙基，任选取代的或未取代的乙烯基、任选取代的或未取代的2-溴乙烯基、任选取代的或未取代的乙炔基；
R1是F或N3；
R2是OH、OR4、OC(O)R4、OPvO3vMxR4 yR5 z、PvO3vMxR4 yR5 z、OCH2PvO3vMxR4 yR5 z、OP(O)(OQ)a(NHR4)b、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、SC(O)R4、NH2、NHC(O)R4、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、或NHNHR4；
R3是F、氰基、叠氮基、乙炔基、氯乙烯基、氟乙烯基、烷基(C1-6)、1至3个卤素取代的烷基(C1-6)、链烯基(C1-6)或炔基(C1-6)，条件是当R1是N3时，R3不是羟甲基；
Z是O、S、CH2或C＝CH2；
A是N、CH、或CF；和
R4和R5是相同的或不同的并且是低级烷基、低级链烯基、1-17个碳的酰基、芳基、或芳烷基，诸如未取代的或取代的苯基或苄基；
M是选自由H+、Na+、和K+组成的组的至少一个成员；
v具有1、2、或3的值；
x、y、和z是相互独立的并且具有0、1、2、3、或4的值；和a具有0或1的值，b具有1或2的值，并且Q是M或R4。
本发明的第二方面涉及具有下式结构的中间体：
Figure BDA00002167557700051
其中
X是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、或CF3；
Y是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、CF3、羟甲基、甲基、任选取代的或未取代的乙基、任选取代的或未取代的乙烯基、任选取代的或未取代的2-溴乙烯基、任选取代的或未取代的乙炔基；
R3是F、氰基、叠氮基、乙炔基、氯乙烯基、氟乙烯基、烷基(C1-6)、1至3个卤素取代的烷基(C1-6)、链烯基(C1-6)或炔基(C1-6)，条件是当R1是N3时，R3不是羟甲基；
Pg是羟基保护基，其包括但不限于三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、和叔-丁基-甲硅烷基；
L是离去基团，其包括但不限于磺酰基、三氟磺酰基、未取代的磺酸盐或酯、取代的磺酸盐或酯、未取代的碳酸酯、取代的碳酸酯；和
R4和R5是相同的或不同的并且是低级烷基、低级链烯基、1-17个碳的酰基、芳基、或芳烷基。
本发明的第三方面涉及用于制备本发明的第二方面中公开的中间体的方法，所述方法包括：
(a)：用保护基Pg选择性保护5′-OH而形成5′-OPg基团；
(b)：用离去基团L活化3′-OH而形成3′-OL基团；
(c)：将3′-C与氢氧化物碱反应以便将3′-C位从核糖构型(ribo-configuration)转化成木糖构型(xylo-configuration)；
(d)：用离去基团L活化具有木糖构型(xylo-configuration)的3′-OH而形成3′-OL基团；
其中所述氢氧化物碱包括但不限于NaOH、KOH、和R4 4NOH及其混合物。
本发明的第四方面涉及下式所示的中间体：
Figure BDA00002167557700062
其中
X是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、或CF3；
Y是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、CF3、羟甲基、甲基、任选取代的或未取代的乙基、任选取代的或未取代的乙烯基、任选取代的或未取代的2-溴乙烯基、任选取代的或未取代的乙炔基；
R3是F、氰基、叠氮基、乙炔基、氯乙烯基、氟乙烯基、烷基(C1-6)、1至3个卤素取代的烷基(C1-6)、链烯基(C1-6)或炔基(C1-6)，条件是当R1是N3时，R3不是羟甲基；
Pg是羟基保护基，其包括但不限于三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、和叔-丁基-甲硅烷基；和
R4和R5是相同的或不同的并且是低级烷基、低级链烯基、1-17个碳的酰基、芳基、或芳烷基。
本发明的第五方面涉及用于制备本发明的第四方面中公开的中间体的方法，所述方法包括：
(a)：用离去基团L活化′-O-保护的核苷的3′-OH，以形成3′-OL-5′-O-保护的核苷基团；接着是
(b)：用DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)或DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)处理3′-OL-5′-O-保护的核苷；以便获得所述中间体；
Figure BDA00002167557700071
其中L包括但不限于磺酰基、三氟磺酰基、取代的磺酸酯、和未取代的磺酸酯、未取代的碳酸酯、和取代的碳酸酯。
现在详细地描述本发明的不同实施方案。如在这里的说明书中和随后的全部权利要求中所使用，“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”的意思包括复数的引用，除非上下文另外清楚规定。同样，如在这里的说明书和随后的全部权利要求中所用，“在...中”的意思包括“在...中”和“在...上”，除非上下文另外清楚规定。
在本发明的上下文之内，并且在每个术语使用的具体上下文中，本说明书中所用的术语一般具有它们的本领域普通含义。在下面或另外在说明书中讨论用于描述本发明的某些术语，在描述本发明的组合物和方法中用于对医师提供另外的指导以及如何制造和使用它们。为了方便起见，可以强调某些术语，例如利用斜体和/或引用标记。强调的使用对于术语的范围和意思没有影响；术语的范围和意思在相同的上下文中是相同的，无论它是否是强调的。应当理解，相同的事物可以以多于一种方式表达。因此，对于在这里论述的任何一个或多个术语可以使用备选的术语和同义语，也不是设置的任何特殊意义，无论术语是否在这里阐述或讨论。提供某些术语的同义语。一个或多个同义语的叙述不排除其它同义语的使用。在本说明书中任何地方的实例，包括在这里论述的任何术语的实例，的使用仅是说明性的，并且决不限制本发明或任何说明的术语的范围和含义。同样地，本发明不局限于在本说明书中给定的不同实施方案。
如这里所用，“约”或“近似”应当一般指的是在给定值或范围的20个百分比之内，优选在10个百分比之内，并且更优选在5个百分比之内。如果不特意说明，在这里给出的数字量是近似的，指的是术语“约”或“近似地”可以是推断的。
公开的化合物或它们的药用衍生物或盐或含有这些化合物的药用剂型在预防和治疗下列疾病中是有用的：HIV感染及其它相关病症诸如AIDS-相关的综合征(ARC)，持久性全身淋巴结病(PGL)，AIDS-相关的神经病症，抗-HIV抗体阳性的和HIV-阳性病症，卡波西肉瘤，紫癜性血小板减少和机会性传染病，另外，这些化合物或剂型可以预防地用于防止或延迟临床疾病在抗-HIV抗体或HFV-抗原阳性的或已经暴露于HIV的个体中的进行。
化合物和它们的药用衍生物或含有所述化合物或它们的衍生物的药用剂型在预防和治疗HBV感染及其它相关病症诸如抗-HBV抗体阳性的和HBV-阳性的病症，由HBV所引起的慢性肝炎，肝硬化，急性肝炎，爆发性肝炎，慢性稳定肝炎，和疲劳中也是有用的。这些化合物或剂型还可以预防地用于防止或延迟临床疾病在抗-HBV抗体或HBV-抗原阳性的或已经暴露于HBV的个体中的进行。
所述化合物可以通过与适当的酯化剂例如酰基卤或酸酐反应而转化为药用酯。所述化合物或它们的药用衍生物可以以常规方式转化成其药用盐，例如，通过用适当碱处理。所述化合物的酯或盐可以转化成母体化合物，例如，通过水解。
术语″独立地″在这里用于表明独立适用的变量独立于各自应用而改变。因而，在化合物诸如RaXYRa中，其中Ra是″独立的碳或氮，″两个Ra可以是碳，两个Ra可以是氮，或一个Ra可以是碳或另一个Ra是氮。
如这里所用，术语“对映异构体纯的”指的是包括至少近似95％，并且优选近似97％、98％、99％或100％的所述核苷的单一对映异构体的核苷组合物。
如这里所用，术语“基本上无”或“基本上没有”指的是包括至少85或90重量％，优选地95重量％至98重量％，并且甚至更优选99重量％至100重量％的所述核苷的指定对映异构体的核苷组合物。在优选实施方案中，在本发明的方法和化合物中，所述化合物基本上无所述核苷的非指定对映异构体。
类似地，术语“分离的”指的是包括至少85或90重量％，优选地95重量％至98重量％，并且甚至更优选99重量％至100重量％的所述核苷的核苷组合物，其余包括其它的化学种类或对映异构物。
除非另有说明，如这里所用的术语“烷基”指的是饱和的直链的、支链的、或环状的，一般C1至C10的伯、仲、或叔烃，并且具体而言包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二甲基丁基。所述术语包括取代的和未取代的烷基。可以任选用一个或多个选自由羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、或膦酸酯组成的组的部分，或不抑制本化合物药理学活性的任何其它可行的官能团取代的烷基，根据需要，或者是未保护的，或者是保护的，如本领域技术人员已知的，例如，在Greene等.1991，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley Sons，第二版中所教导，通过参考结合于此。
除非另有说明，如这里所用的术语“低级烷基”指的是C1至C4饱和的直链的、支链的，或者如果合适，环状的(例如，环丙基)烷基，包括取代的和未取代的形式。除非在本申请中另外具体说明，当烷基是适合的部分时，优选低级烷基。类似地，当烷基或低级烷基是适合的部分时，优选未取代的烷基或低级烷基。
如这里所用的术语“低级链烯基”，并且除非另有说明，指的是C2至C4不饱和的直链的或支链的链烯基，包括取代的和未取代形式。除非在本申请中另外具体说明，当链烯基是适合的部分时，优选低级链烯基。类似地，当链烯基或低级链烯基是适合的部分时，优选未取代的链烯基或低级链烯基。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”指的是分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
如这里所用的术语“保护的”并且除非另外限定，指的是加入到氧、氮、或磷原子的基团以防止它的进一步反应或用于其它目的。各式各样的氧和氮保护基对于有机合成领域的技术人员是已知的。
如这里所用的术语“芳基”，并且除非另有说明，指的是苯基、联苯、或萘基，并且优选苯基。所述术语包括取代的和未取代的部分。所述芳基可以用选自由羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、或膦酸酯组成的组的一个或多个部分取代，根据需要，或者是未保护的或者是保护的，如本领域技术人员已知，例如，如在Greene等1991，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley Sons，第2版中所教导。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”指的是具有芳基取代基的烷基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”指的是具有烷基取代基的芳基。
如这里所用的术语“卤素”包括氯、溴、碘和氟。
术语“酰基”指的是其中酯基团的非羰基部分选自下列基团的羧酸酯：直链的、支链的、或环状的烷基或低级烷基，包括甲氧基甲基的烷氧基烷基，包括苄基的芳烷基，诸如苯氧基甲基的芳氧基烷基，任选用卤素(F、Cl、Br、I)取代的包括苯基的芳基，C1至C4烷基或C1至C4烷氧基，包括甲烷磺酰的磺酸酯诸如烷基或芳烷基磺酰，一、二或三磷酸酯，三苯甲基或一甲氧基三苯甲基，取代的苄基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔-丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。所述酯的芳基最好包含苯基。
术语“低级酰基”指的是其中非羰基部分是低级烷基的酰基。
如这里所用的术语“宿主”指的是其中病毒可以复制的单细胞或多细胞生物，包括细胞系和动物，并且优选是人。备选地，所述宿主可以携带一部分病毒基因组，所述病毒基因组的复制或功能可以由本发明化合物改变。术语宿主具体指的是感染的细胞、用全部或部分病毒基因组感染的细胞和动物，特别是，灵长类和人类。在本发明大多数动物应用中，所述宿主是人类患者。然而，在某些指示中，兽医应用是由本发明明确预测的。
术语“药用盐或前药”在全部说明书和权利要求书中用于描述在给药至患者时提供所述活性化合物的化合物的任何药用形式(诸如酯，磷酸酯，酯的盐或相关基团)。药用盐包括由药用无机的或有机的碱和酸获得的那些。适合的盐包括由碱金属诸如钾和钠，碱土金属诸如钙和镁在药物领域中众所周知的许多其它的酸中衍生的那些。药用前药指的是在宿主中代谢例如水解或氧化而形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分具有生物学不稳定保护基的化合物。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化、去磷酸化而产生所述活性化合物的化合物。
1.合成4′-c-乙炔基-3′-氟-和3′-叠氮基胸苷的非限制性实例(见图2)
在咪唑存在下，用2.2-2.5摩尔叔-丁基二甲基甲硅烷基氯在二氯甲烷中处理胸苷，接着在三氟乙酸存在下在80％乙酸中选择性去保护5′-O-甲硅烷基而得到化合物2。在以优异收率的硅胶柱色谱纯化以后，在三氟乙酸吡啶存在下用DCC在DMSO中氧化2而得到醛3。在2N的NaOH存在下在1，4-二噁烷和水的混合物中用含水甲醛处理化合物3，接着用NaBH4还原得到的中间体而提供二醇4。用二甲氧基三苯甲基氯在吡啶中选择性保护二醇4而得到化合物5。在咪唑存在下用叔-丁基二苯基甲硅烷基在二氯甲烷中处理化合物5，接着在80％乙酸中脱三苯甲基而得到化合物6。在三氟乙酸吡啶存在下用DCC在DMSO中氧化醇6而提供化合物7。化合物7与氯亚甲基Wittig试剂的反应接着是通过用丁基锂处理消除而得到4′-C-乙炔基核苷8。用氟化四丁基铵在THF中处理8而得到4′-C-乙炔基-胸苷9。用DMTrCl在吡啶中处理9而得到化合物10。将化合物10通过在EtOH中用MsCl接着用NaOH处理而转化成11。在吡啶存在下在回流温度在二氯甲烷中用DAST处理化合物11而提供3′-氟核苷(12，X＝F)。通过在三乙胺存在下在二氯甲烷中用甲磺酰氯、接着在DMF中用NaN3处理11，而获得3′-叠氮基核苷(12，X＝N3)。通过用80％乙酸处理12而获得最终产物，4′-C-乙炔基-FLT(Ia，R1＝F，R2＝OH，R3＝乙炔基)和4′-C-乙炔基-AZT(Ia，R1＝N3，R2＝OH，R3＝乙炔基)。
备选地，在诸如三乙胺等的碱存在下10与MsCl反应接着用碱诸如DBU或DBN等处理得到的甲磺酸，得到中间体11′。用NaN3或氟化四丁基铵(TBAF)处理11′也提供相同的中间体12，分别地，X＝N3或X＝F，如在Maillard，M.等.Tetrahedron Lett.(四面体通信)1989，30，1955-1958中所公开。通过实例，本发明人不希望受限于上述的胸苷，并且通过参考US6,949,522；US 6,403,568；和US 2005/0009737的公开而结合在这里，它们中的每一个都公开了预期的嘌呤或嘧啶的实例。
2.合成4′-C-乙炔基-3′-氟-和3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧核苷的非限制性实例(见图3)
在咪唑存在下在二氯甲烷中用叔-丁基二甲基甲硅烷基氯处理化合物13，接着用甲醇氨除去氯苯甲酰保护基而得到化合物15。在硅胶柱色谱纯化以后，在三氟乙酸吡啶存在下在DMSO中用DCC氧化化合物15而提供醛16。在2N NaOH存在下在1，4-二噁烷和水的混合物中用含水甲醛处理化合物16，接着用NaBH4还原得到的中间体而提供二醇17。在三氟乙酸吡啶存在下在DMSO中用DMTCl选择性保护接着用DCC氧化而得到醛19。19与氯亚甲基Wittig试剂的反应接着在丁基锂存在下消除而提供4′-C-乙炔基-呋喃糖苷20。在浓硫酸存在下在乙酸中用醋酸酐醋酸酐分解20而得到四乙酸酯21。在路易斯酸存在下，21与甲硅烷基化碱诸如TMSOTf或SnCl4的偶联，接着用甲醇氨去保护而提供4′-C-乙炔基-木糖呋喃基(xylofuranosyl)-核苷23。在催化量的HCl存在下用丙酮处理化合物23而得到化合物24。将化合物24进行巴顿脱氧作用而产生2′-脱氧核苷25。用80％乙酸将25去异丙烯化，接着用BzCl在吡啶中选择性保护而提供核苷27。在回流温度在二氯甲烷中用DAST处理化合物27，接着用甲醇氨去保护而提供最终的4′-C-乙炔基-核苷(29，R1＝F)。在三乙胺存在下在二氯甲烷中用甲烷磺酰氯处理27，接着将得到的甲磺酸与NaN3在DMF中反应而得到4′-C-乙炔基-核苷(29，R1＝N3)。
上述的合成方案提供下列预期的化合物，包括，但不限于：4′-C-取代的-3′-氟-2′，3′-二脱氧核苷、4′-C-取代的-3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧核苷、4′-C-乙炔基-3′-氟-2′，3′-二脱氧核苷、4′-C-乙炔基-3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧核苷、4′-C-乙炔基-3′-氟-3′-脱氧胸苷、和4′-C-乙炔基-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷。
可以施用抗病毒活性的核苷作为在施用至宿主接受者时能够直接或间接提供母体化合物或本身显示活性的任何衍生物。非限制性实例包括药用盐(备选地称为“生理可接受的盐”)和前药。
活性化合物的修饰，具体而言在N4和5′-O位，可以影响活性物质的生物利用度和代谢速率，因而提供对于所述活性物质的递送的控制。另外，所述修饰可以影响化合物的抗病毒活性，有时在母体化合物上增加活性。这可以通过根据这里所描述的方法制备所述衍生物并且试验它的抗病毒活性，或本领域技术人员已知的其它方法而容易评价。
本申请的发明人还预期在这里公开的抗病毒有效量的任何化合物或其药用盐或前药的使用。
药用盐和前药
术语“药用盐或前药”在全部说明书和权利要求书中用于描述在给药至患者时提供所述活性化合物的化合物的任何药用形式(诸如酯，磷酸酯，酯的盐或相关基团)。
药用盐包括由药用无机的或有机的碱和酸衍生的那些。如果化合物是足够碱性的或酸性的以形成稳定的无毒酸或碱盐，则所述化合物作为药用盐的施用可以是合适的。药用盐包括由药用无机的或有机的碱和酸衍生的那些。适合的盐包括由碱金属诸如钾和钠，碱土金属诸如钙和镁在药物领域中众所周知的许多其它的酸中衍生的那些。特别是，药用盐的实例是与酸形成的有机酸加成盐，其形成生理学可接受的阴离子，例如，但不限于，甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐酯、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、和α-甘油磷酸盐。还可以形成适合的无机盐，包括，硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、和碳酸盐。
可以利用本领域众所周知的标准步骤获得药用盐，例如通过用足够的碱性化合物诸如胺与适合的酸反应而提供生理学可接受的阴离子。还可以制造羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
药用前药指的是在宿主中代谢以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分具有生物学不稳定保护基的化合物。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化、和/或去磷酸化而产生所述活性化合物。
任何这里所描述的核苷可以作为核苷酸前药施用以增加核苷的活性、生物利用度、稳定性或另外改变其性质。通常，所述核苷的一、二或三磷酸盐的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰将增加所述核苷酸的稳定性。可以在磷酸盐部分上代替一个或多个氢的取代基基团的实例是烷基、芳基、类固醇、包括糖的糖类、1，2-二酰甘油和醇。许多描述在R.Jones和N.Bischofberger的Antiviral Research(抗病毒研究)中，27(1995)1-17。任何这些可以与公开的核苷组合以实现预期效果。
在多种实施方案中，在这里描述的核苷衍生物的前药，其中R1是F或N3，涉及在5′碳(R2)用下列基团取代：OH、OR4、OC(O)R4、OPvO3vMxR4 yR5 z、PvO3vMxR4 yR5 z、OCH2PvO3vMxR4 yR5 z、OP(O)(OQ)a(NHR4)b、SH、SR4、SC(O)R4、NH2、NHC(O)R4、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、或NHNHR4。R4和R5是相同或不同的并且是低级烷基、低级链烯基、1-17个碳的酰基、芳基、或芳烷基，诸如未取代的或取代的苯基或苄基；M是选自由H+、Na+、和K+组成的组的一个成员；v具有1，2，或3的值；x，y，和z相互独立并且具有0，1，2，3，或4的值；并且a具有0或1的值，b具有1或2的值，并且Q是M或R4。发明人理解本领域普通技术人员对于以上表示的磷酸盐或酯和膦酸盐或酯应该能认为，当v是1时，x、y和z的和是2；当v是2时，x、y和z的和是3；并且当v是3时，x、y和z的和是4。
磷酸盐或酯(OPvO3vMxR4 yR5 z)以酸、盐或酯形式包含一-(v＝1)，二-(v＝2)，和三-磷酸盐或酯(v＝3)，包括其组合。在v＝2的情况下，所述核苷在5′-C位被具有下列结构的R2取代：OP2O6MxR4 yR5 z，其中x、y和z具有如上所限定的含义。本领域普通技术人员将理解，纯酸形式由(OP2O6H3)所表示；纯盐形式由(OP2O6M3，M＝Na+，K+，或Na+和K+两者)所表示；并且纯酯形式由(OP2O6R4 yR5 z所表示，其中，如上所指出，R4和R5可以相同或不同并且如果不同，y和z之和不超过3)。当然，还应当预期，所述磷酸盐或酯可以是混合形式。由混合形式应当理解，所述磷酸盐或酯部分可以是酸(当M＝H+)时，盐(当M＝Na+或K+；或甚至Ca2+)时，或酯(其中R4和R5的y和z的任何一个或两者具有非零值)。不受限于实例的方式，下列结构表示预期的磷酸盐或酯的优选实例：OPO3H2、OP2O6H3、OP3O9H4、OPO3Na2、OPO3R4R5、OP2O6Na3、OP2O6R4 2R5、OP3O9Na4、OP3O9R4 3R5、PO3H2、P2O6H3、P3O9H4、PO3Na2。
预期R4、R5，或R4和R5两者可以具有下式：R6C(O)OR7，其中R6是烷基，诸如低级烷基，并且R7是低级亚烷基(诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、和亚丁基，其可以是未取代的或取代的(用羟基烷基、烷氧基烷基、或卤烷基)，条件是R7结合到磷酯的氧。不受限于实例，但是预期所述核苷在5′-C位用具有下列结构的部分取代：OP(O)[OCH2OC(O)C(CH3)3]2。
5′-C位与部分(PvO3vMxR4 yR5 z)的P的结合产生一-(v＝1)、二-(v＝2)、或三-膦酸盐或酯(v＝3)，具有酸、盐或酯形式，包括其组合。在v＝1的情况下，所述核苷在5′-C位被(PO3MxR4 yR5 z)表示的R2取代。本领域普通技术人员将理解，纯酸形式由(PO3H2)表示；纯盐形式由(OPO3M2，M＝Na+，K+，或Na+和K+两者)所表示；并且纯酯形式由(OPO3R4 yR5 z所表示，其中，如上所指出，R4和R5可以相同或不同并且如果不同，y和z之和不超过2)。当然，还应当预期，所述膦酸盐或酯可以是混合形式。由混合形式应当理解，所述磷酸盐或酯部分可以是酸(当M＝H+)时，盐(当M＝Na+或K+；或甚至Ca2+)时，或酯(其中R4和R5的y和z的任何一个或两者具有非零值)。不由实例所限制，R2取代基的下列优选实例产生预期的膦酸盐或酯：PO3H2，P2O6H3，P3O9H4，PO3Na2，P2O6Na3，P3O9Na4，PO3R4R5，P2O6R4 2R5，P3O9R4 3R5。
另外，本发明人预期涉及在5’碳用氨基磷酸酯(OP(O)(OQ)a(NHR4)b)取代的核苷衍生物的前药，其中a具有0或1的值，b具有1或2的值，并且Q是M或R4。
活性的核苷还提供为5′-磷醚脂质或5′-醚脂质，如下列参考文献中所公开，将其通过参考结合在这里：Kucera，L.S.，等.1990.AIDS Rex Hum.Retro Viruses.6：491-501；Piantadosi，G.，等.1991.J.Med.Chem.(医学化学杂志)34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，等.1992，Antim.Agents Chemother.36：2025.2029；Hosetler，K.Y.，等.1990，J Biol.Chem.(生物化学杂志)265：61127。
公开了可以优选在核苷或亲脂性制剂的5′-OH位共价结合到核苷中的适合的亲脂性取代基的美国专利的非限制性实例包括美国专利号5,149,794；5,194,654；5,223,263；5,256,641；5,411,947；5,463,092；5,543,389；5,543,390；5,543,391；和5,554,728，将其全部通过参考结合于此。公开了可以结合到本发明的核苷的亲脂性取代基的国外专利申请包括WO89/02733，WO 90100555，WO 91/16920，WO 91/18914，WO 93/00910，WO94/26273，WO 96/15132，EP 0350287，EP 93917054.4，和WO 91/19721。
药物组合物
基于式(I)和(II)的核苷化合物或它的药用盐或前药的药物组合物可以以治疗有效量制备，用于治疗HBV或HIV病毒感染或异常细胞增殖，任选地与药用添加剂、载体或赋形剂组合。治疗有效量可以随要治疗的感染或病症、它的严重性、要使用的治疗计划、使用的试剂的药物代谢动力学以及治疗的患者而变化。
在根据本发明的一个方面中，优选将所述化合物与药用载体混合配制。通常，优选以经口可施用的形式施用所述药物组合物，但是剂型可以经由肠胃外的、静脉内的、肌肉内的、透皮的、含服的、皮下的、栓剂的或其它路线施用。静脉内的和肌肉内的剂型优选施用在无菌盐水中。本领域普通技术人员可以在说明书的教导之内修正所述剂型以提供许多用于特定给药途径的剂型，而不使本发明的组合物不稳定或损害它的治疗活性。特别是，例如，使所需化合物更可溶于水或其它载体的修改可以通过常规修改而容易地实现(盐剂型，酯化等)。
在某些药物剂型中，所述化合物的前药形式，尤其是包括酰化的(乙酰化了的或其它的)和醚衍生物，本化合物的磷酸酯和不同的盐形式，是优选的。本领域普通技术人员将理解如何容易地将本化合物修改成前药形式以促进活性化合物在宿主生物或患者之内对于靶部位的递送。在适用的情况下，技术人员还将在递送所需化合物至宿主生物或患者之内的靶部位中利用有利的前药形式的药物动力学参数，以使所述化合物在治疗HBV和HIV病毒感染中的预定效果最大化。
根据本发明，包括在治疗活性的剂型之内的化合物量是用于治疗感染或病症的有效量，在优选实施方案中，所述感染或病症是HBV或HIV病毒感染。通常，根据使用的化合物、治疗的病症或感染和给药途径，在药物剂型中的本化合物的治疗有效量通常在约0.1mg/kg至约100mg/kg或以上的范围内以及其间的全部值和亚范围。为了本发明的目的，根据本发明，所述组合物的预防或预防有效量在如上对于治疗有效量所述的相同浓度范围之内并且通常与治疗有效量相同。
活性化合物的施用可以在连续的(静脉内的滴注)至每天数次口服(例如，Q.I.D.，B.I.D.等)的范围内并且可以包括口部的、局部的、肠胃外的、肌肉内的、静脉内的、皮下的、透皮的(其可以包括穿透增强试剂)，含服的和栓剂的给药，以及其它给药路线。肠包衣的口服片剂还可以用于增强所述化合物从口服给药途径的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将根据选择的特定试剂的药物动力学以及患者中疾病的严重性。口服剂型是特别优选的，因为给药的容易性和预期有利的患者顺从性。
为了制备根据本发明的药物组合物，将治疗有效量的根据本发明的一个或多个化合物优选与根据常规药物化合物技术的药用载体混合以产生剂量。根据对于给药例如口服或肠胃外的制剂形式，载体可以取各式各样的形式。在制备口服剂型的药物组合物中，可以使用任何通常的药物介质。因而，对于液体口服制剂诸如悬浮液、酏剂和溶液，可以使用包括水、二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等适合的载体和添加剂。对于固体口服制剂诸如散剂、片剂、胶囊，以及对于固体制剂诸如栓剂，可以使用包括淀粉，糖载体，诸如右旋糖、甘露糖醇、乳糖和相关的载体，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等适合的载体和添加剂。如果需要，通过标准技术，所述片剂或胶囊可以是肠包衣的用于缓释。这些剂型的使用可以显著地影响所述化合物在患者中的生物利用度。
对于肠胃外剂型，所述载体通常将包含无菌的水或氯化钠水溶液，仍然还可以包括其它成分，包括帮助分散的那些。在使用无菌水并且保持为无菌的情况下，所述组合物和载体还必须是灭菌的。还可以制备可注射的悬浮液，在合适的液体载体的情况下，可以使用悬浮剂等。
还可以通过常规方法制备脂质体悬浮液(包括靶向到病毒抗原的脂质体)以产生药用载体。这可以适合于递送根据本发明的核苷化合物的游离的核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式。
另外，根据本发明的化合物可以与包括本发明其它化合物的一个或多个抗病毒的、抗-HBV的、抗-HIV的或干扰素，抗细菌试剂组合或交替施用。根据本发明的某些化合物可以有效用于提高根据本发明的某些试剂的生物活性，通过减少其它化合物的代谢、分解代谢或失活，并且因而为了该预定效果而联合施用。
组合或交替治疗
在另一个实施方案中，为了治疗、抑制、预防和/或预防病毒感染，所述活性化合物或它的衍生物或盐可以与另一种抗病毒试剂组合或交替施用。通常，在联合治疗中，有效剂量的两个或多个试剂是一起施用的，然而在交替治疗期间，有效剂量的每个试剂是顺序施用的。所述剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。应当注意剂量值还将随要减轻的病症的严重性而变化。还应当理解，对于任何特定的受试者，根据单独的需要和施用或监控所述组合物给药的人的职业判断，具体的给药方案和时间表应该随时间调整。
可以与这里公开的化合物组合使用的抗病毒剂的非限制性实例包括，但不限于，阿昔洛韦(ACV)、更昔洛韦(GCV或DHPG)和它的前药(例如缬氨酰-更昔洛韦)、E-5-(2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿苷(BVDU)、(E)-5-乙烯基-1-β-D-阿糖胞苷基尿嘧啶(arabonosyluracil)(VaraU)、(E)-5-(2-溴乙烯基)-l-β-D-阿糖胞苷基尿嘧啶(arabinosyluracil)(BV-araU)、1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖胞苷基(arabinosyl))-5-碘胞嘧啶(D-FIAC)、1-(2-脱氧-2-氟-β-L-阿糖胞苷基)-5-甲基尿嘧啶(L-FMAU)，(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤[(S)-HPMPA]、(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)-2，6-二氨基嘌呤[OS)-HPMPDAP]、(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶[(S)-HPMPC，或西多福韦(cidofivir)]、和(2S，4S)-1-[2-(羟甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-5-碘尿嘧啶(L-5-IoddU)、FTC、恩替卡韦、干扰素-α、聚乙二醇化的干扰素-α、拉米夫定(3TC)、LdT(或它的前药)、LdC(或它的前药)、和阿德福韦，蛋白酶抑制剂(Agenerase、硫酸茚地那韦、沙奎那韦软凝胶剂、甲磺酸沙喹那韦(Invirase)、Kaletra、Lexiva、诺韦、Reyataz、Aptivus和奈非那韦)，和非核苷反转录酶抑制剂(甲磺酸地拉韦啶、依法韦仑(Sustiva)和奈韦拉平)。
可以与这里公开的化合物组合使用的另外的抗病毒剂的非限制性实例包括，但不限于，2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫代羟烷[(-)-FTC)的(-)-对映异构体；2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫代羟烷(3TC)的(-)-对映异构体；卡波韦、阿昔洛韦、干扰素、泛昔洛韦、喷昔洛韦、AZT、DDI、DDC、L-(-)-FMAU、和D4T。
不希望限制本发明的范围，在下面给出了根据本发明实施方案的例举性方法和它们的相关结果。注意为了方便读者起见，可以在实施例中使用标题或子标题，其决不应当限制本发明的范围。而且，在这里提议并公开了某些理论；然而，无论如何，无论它们是正确的或错的，它们决不应当限制本发明的范围，只要数据是根据本发明处理的、取样的、转化的等，没有考虑任何特定的作用理论或方案。
实施例
实施例1.4′-C-乙炔基胸苷的制备。
根据文献方法制备4′-C-乙炔基胸苷。(Nomura，M等.J Med.Chem.(医学化学杂志)1999，42，2901-2908；和Ohrui，H.等.J.Med.Chem.(医学化学杂志)2000，43，4516-4525)。
实施例2.4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)胸苷(10，图2)的制备。
在0℃向吡啶(10ml)中的4′-C-乙炔基胸苷的溶液(1mmol)添加二甲氧基三苯甲基氯(1.2mmol)并将得到的溶液在室温搅拌3h。添加EtOAc(100mL)并将溶液用水洗涤并干燥(Na2SO4)。将溶剂在减压下蒸发至干燥。将残渣与甲苯(2×20mL)共蒸发并且用硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的5％MeOH)纯化而得到4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)胸苷(10)。
实施例3.4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-2，3′-脱水胸苷(11′，图2)的制备。
向二氯甲烷(20mL)中的10的溶液(1mmol)添加三乙胺(1mL)和甲烷磺酰氯(1.2mmol)并且将所述溶液在室温搅拌16h。添加EtOAc(50mL)并将混合物用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂并将残渣溶解在无水四氢呋喃(THF，20mL)中。向溶液添加DBU(3mmol)并且将得到的溶液回流16h。将所述溶液用EtOAc(50mL)稀释并用盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)并除去溶剂并且将残渣用硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的2％MeOH)纯化而提供化合物11′。
实施例4.4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(12，X＝N3，图2)的制备。
向无水DMF(10mL)中的11′(1mmol)溶液添加NaN3(3mmol)并且将混合物在100℃搅拌16h。将溶剂在减压下蒸发至干燥。将残渣与甲苯(2×20mL)共蒸发并且用硅胶柱色谱法(在己烷中的20-50％EtOAc)纯化而得到4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(12，X＝N3)。
实施例5.4′-C-乙炔基-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(Ia，X＝N3，图2)的制备。
将二氯甲烷(20mL)中的1％三氟乙酸溶液中的4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(12，X＝N3)(1mmol)的溶液在室温搅拌3h并且用氢氧化铵中和。将溶剂在减压下蒸发至干燥并将残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷中的2-5％MeOH)纯化而得到4′-C-乙炔基-AZT(Ia，X＝N3)。
实施例6.4′-C-乙炔基-5’-O-(二甲氧基三苯甲基)-3′-氟-3′-脱氧胸苷(12，X＝F，图2)的制备。
向无水DMF(10mL)中的11′(1mmol)溶液添加氟化四丁铵(TBAF，3mmol)并且将混合物在100℃搅拌16h。将溶剂在减压下蒸发至干燥。将残渣与甲苯(2×20mL)共蒸发并用硅胶柱色谱法(己烷中的20-50％EtOAc)纯化而得到4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-3′-氟-3′-脱氧胸苷(12，X＝F)。
实施例7.4′-C-乙炔基-3′-氟-3′-脱氧胸苷(Ia，X＝F，图2)的制备。
将二氯甲烷(20mL)中的1％三氟乙酸溶液中的4′-C-乙炔基-5′-O-(二甲氧基三苯甲基)-3′-氟-3′-脱氧胸苷(12，X＝F)(1mmol)溶液在室温搅拌3h并用氢氧化铵中和。将溶剂在减压下蒸发至干燥并将残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷中的2-5％MeOH)纯化而得到4′-C-乙炔基-FLT(Ia，X＝F)。
抗-HIV活性
实施例8.使用MT-4细胞的MTT方法
将测试剂(100μL)在96-孔微板上稀释。将MT-4细胞用HIV-1(IIIb株；100TCID50)感染并且将非感染的MT-4细胞添加到微板以便每个孔中的细胞数变成10,000。将细胞在37℃培养5天。将MTT(20μL，7.5mg/ml)添加到每个孔，并将细胞进一步培养2-3小时。取样培养基(120μL)，并将MTT终止溶液(含有4％Triton X-100和0.04N HCl的异丙醇)添加到所述样品。将混合物搅拌以形成甲
Figure BDA00002167557700211
(formazane)，将其溶解。测量所述溶液在540nm的吸光度。因为吸光度正比于活细胞数，所以在利用感染的MT-4细胞的试验中在吸光度的一半值测量的测试剂浓度表示EC50，而在利用未感染的MT-4细胞的试验中测量的吸光度的一半值的测试剂浓度表示CC50。
实施例9.使用HeLa CD4/LTR-β-Gal细胞的MAGI试验
将HeLa CD4/LTR-β-Gal细胞添加到96孔以便每个孔中的细胞数是10,000。在12-24小时以后，除去培养基，并添加稀释的测试剂(100μL)。添加多个HIV株(野生株：WT，药物耐受株：MDR，M184V，NL4-3，104pre，和C；每个都等于50TCID50)，并且将所述细胞进一步培养48小时。将细胞利用含有1％甲醛和0.2％戊二醛的PBS固定5分钟。在将固定的细胞用PBS洗涤三次以后，将细胞用0.4mg/ml X-Gal染色1小时，并且在透射立体显微镜下计数每个孔的染蓝色细胞的数目。染蓝色细胞在数目上减少到50％和90％的测试剂浓度分别表示EC50和EC90。以类似于MTT方法中采用的方式，通过使用HeLa CD4/LTR-细胞-Gal细胞测量细胞毒性。
抗-HBV活性
实施例10.抗-HBV AD38测试
将HepG2-AD38细胞系建立在包含DMEM-F/12，10％胎牛血清，100IU/mL/100μg/mL的青霉素/链霉素，50μg/mL卡那霉素，0.3μg/mL四环素，和200μg/mL G418的培养基中。用于HepG2-AD38细胞系的测试培养基包含RPMI-1640，10％胎牛血清，100IU/mL/100μg/mL青霉素/链霉素，50μg/mL卡那霉素，和200μg/mL G418。用于该测试的其它材料如下：磷酸盐缓冲盐水(PBS)，双涂层的96孔板，DNeasy 96组织试剂盒(Qiagen)，QIAvac 96真空歧管，Micro amp光学96孔反应板(Applied Biosystems)，Micro amp光学帽(Applied Biosystems)，Tagman Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems)，7700 Sequence检测器(Applied Biosystems)，用于HBV DNA的引物和探针：1125nM正向引物(引物1)，GGA CCC CTGCTC GTG TTA CA；1125nM反向引物(引物2)，GAG AGA AGT CCACCA CGA GTC TAG A；和250nM探针，FAM-TGT TGA CAA GAA TCCTCA CAA TAC CAC。
方法学
细胞测定。将96-孔生物涂层板的孔用适量的细胞接种，诸如5×104细胞/孔，并且在37℃用5％CO2培育。在2天以后，将上清液小心地除去，将细胞层用PBS洗涤，并且随后用测定培养基更新，所述测定培养基有或没有适当量的测试化合物(诸如10μM或以10μM起始的1∶3比例的剂量响应。使细胞再生长5天，其中在第7天，将诸如180μL的上清的量收集并储存在适当的容器中(诸如包括在DNeasy 96组织试剂盒中的蓝色架中，或者在-80℃或在室温，取决于提取步骤是否立即进行或在后来的某时进行。
从细胞上清液提取病毒HBV DNA。将第7天收集的上清样品或者解冻或者原样使用。将蛋白酶K/缓冲液ATL工作溶液，其包含2mL的蛋白酶K和18mL的缓冲液ATL，转移在上清样品的顶部上。然后将管密封并用反复倒置而混合。然后将管离心，直到3000rpm，以便从所述帽收集任何溶液，随后使用它并称为帽溶液。将管在55℃培育15分钟，并且然后再次离心直到3000rpm。向每个样品添加410μL的缓冲液AL/E。将管重新密封，放置在架中，并且剧烈振荡适量的时间(诸如，15秒)，并且然后将管离心直到3000rpm。在此点，将DNeasy 96板放在QIAvac 96真空歧管的顶部上。然后将帽溶液转移到DNeasy 96板，并且将真空施加适当的时间。将一定量的缓冲液AW1(诸如500μL)添加到每个孔，并且然后将真空再次施加适量的时间(诸如约1分钟)。向所述孔添加一定量的缓冲液AW2(诸如500μL)，并且将真空再次施加一定量的时间(诸如1分钟)。然后将孔中的溶液内含物搅动，并且然后将真空再次施加一定量的时间(诸如10分钟)。通过将预热的缓冲液AE添加到每个孔而稀释所述DNA并且随后添加真空。
实时PCR。
实时PCR.需要制备足够的HBV引物和探针溶液用于200孔(总共1500μL)，通过使用在无核酸酶的水中包含100μM引物1、100μM引物2、50μM探针的下列溶液。还需要制备足量的反应混合物，所述反应混合物包含Universal PCR Master Mix、HBV引物和探针溶液、无核酸酶的水。向光学96孔反应板的每个孔从每个样品添加适量的反应混合物和HBVDNA。将孔用光学帽覆盖并且然后将它们离心适量的时间。将所述板放在序列检测器中(诸如7700序列检测器)，并且对于FAM选择适合的报道分子，并且将设定体积选择为25μL。启动机器并在某一时期(约2小时以后)，对于每个试验化合物计算dCt和病毒量的减少。
实施例11.8天细胞毒性测定
HepG2(肝)。将BxPC3(胰腺的)和CEM(淋巴细胞的)细胞系建立在适合的培养基中。例如，HepG2细胞系的培养基包含DMEM、10％胎牛血清、和100IU/mL/100μg/mL的青霉素/链霉素。BxPC3和CEM的测定培养基包含RPMI-1640，10％胎牛血清，和100IU/mL/100μg/mL的青霉素/链霉素。
方法学.将2X药物稀释物的量添加到96-孔板的孔。将50μL的2X药物稀释物添加在96孔板中。在每一个测定中，将“无药物”(仅有培养基)对照用于测定最小吸光度值并且将“仅有细胞+培养基”对照用于最大吸光度值。如果药物溶解在DMSO中，还使用溶剂对照。将细胞计数并且重悬在适合的测定培养基中。应当注意，应当以2000细胞/孔添加细胞。将新的细胞悬浮液添加到每个孔并且将板在37℃用5％CO2培育8天。在8天培育以后，将MTS染料添加到每个孔并且将板在37℃用5％CO2培育2小时。然后利用ELISA板读数器在490nm的波长读数。计算仅有培养基的对照孔中的吸光度。通过将无药物细胞对照孔的吸光度与含有细胞和测试药物的孔中的吸光度比较而确定50％抑制值(CC50)。

Claims (16)

1.一种包含β-D-和β-L-核苷的化合物或其药用盐或前药，所述化合物具有由式(I)或由式(II)所限定的结构：
其中：
X是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、或CF3；
Y是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)bR4、OH、OR4、N3、CN、CF3、羟甲基、甲基、任选取代的或未取代的乙基，任选取代的或未取代的乙烯基、任选取代的或未取代的2-溴乙烯基、任选取代的或未取代的乙炔基；
R1是F或N3；
R2是OH、OR4、OC(O)R4、OPvO3vMxR4 yR5 z、PvO3vMxR4 yR5 z、OCH2PvO3vMxR4 yR5 z、OP(O)(OQ)a(NHR4)b、SH、SR4、S(O)bR4、SC(O)R4、NH2、NHC(O)R4、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4；
R3是F、氰基、叠氮基、乙炔基、氯乙烯基、氟乙烯基、烷基(C1-6)、1至3个卤素取代的烷基(C1-6)、链烯基(C1-6)或炔基(C1-6)，条件是当R1是N3时，R3不是羟甲基；
Z是O、S、CH2或C＝CH2；
A是N、CH、或CF；和
R4和R5是相同的或不同的并且是低级烷基、低级链烯基、1-17个碳的酰基、芳基、或芳烷基；
M是选自由H+、Na+、和K+组成的组的至少一个成员；
v具有1、2、或3的值；
x、y、和z是相互独立的并且具有0、1、2、3、或4的值；和
a具有0或1的值，b具有1或2的值，并且Q是M或R4。
2.权利要求1的化合物，其中所述核苷是4′-C-取代的-3′-氟-2′，3′-二脱氧核苷。
3.权利要求1的化合物，其中所述核苷是4′-C-取代的-3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧核苷。
4.权利要求1的化合物，其中所述核苷是4′-C-乙炔基-3′-氟-2′，3-二脱氧核苷。
5.权利要求1的化合物，其中所述核苷是4′-C-乙炔基-3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧核苷。
6.权利要求1的化合物，其中所述核苷是4′-C-乙炔基-3′-氟-3′-脱氧胸苷。
7.权利要求1的化合物，其中所述核苷是4′-C-乙炔基-3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物和载体或稀释剂。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物和至少一种其它抗病毒剂。
10.一种用于治疗或预防感染有人免疫缺陷病毒的宿主的方法，所述方法包括单独或与另一种试剂组合施用治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物，或其药用盐或前药。
11.一种用于治疗或预防感染有乙型肝炎病毒的宿主的方法，所述方法包括单独或与另一种试剂组合施用治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物，或其药用盐或前药。
12.抗病毒有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物或其药用盐或前药的用途。
13.下式的中间体：
Figure FDA00002167557600031
其中
X是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、或CF3；
Y是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、CF3、羟甲基、甲基、任选取代的或未取代的乙基、任选取代的或未取代的乙烯基、任选取代的或未取代的2-溴乙烯基、任选取代的或未取代的乙炔基；
R3是F、氰基、叠氮基、乙炔基、氯乙烯基、氟乙烯基、烷基(C1-6)、1至3个卤素取代的烷基(C1-6)、链烯基(C1-6)或炔基(C1-6)，条件是当R1是N3时，R3不是羟甲基；
Pg是羟基保护基；
L是离去基团；和
R4和R5是相同的或不同的并且是低级烷基、低级链烯基、1-17个碳的酰基、芳基、或芳烷基。
14.用于制备权利要求13的中间体的方法，所述方法包括：
(a)：用保护基Pg选择性保护5′-OH而形成5′-OPg基团；
(b)：用离去基团L活化3′-OH而形成3′-OL基团；
(c)：将3′-C与氢氧化物碱反应以便将3′-C位从核糖构型转化成木糖构型；
(d)：用离去基团L活化具有木糖构型的3′-OH而形成3′-OL基团。
Figure FDA00002167557600041
15.下式的中间体：
Figure FDA00002167557600042
其中
X是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、或CF3；
Y是氢、F、Cl、Br、I、NH2、NHR4、NR4R5、NHOH、NHOR4、NHNH2、NR4NH2、NHNHR4、SH、SR4、S(O)R4、S(O)2R4、OH、OR4、N3、CN、CF3、羟甲基、甲基、任选取代的或未取代的乙基、任选取代的或未取代的乙烯基、任选取代的或未取代的2-溴乙烯基、任选取代的或未取代的乙炔基；
R3是F、氰基、叠氮基、乙炔基、氯乙烯基、氟乙烯基、烷基(C1-6)、1至3个卤素取代的烷基(C1-6)、链烯基(C1-6)或炔基(C1-6)，条件是当R1是N3时，R3不是羟甲基；
Pg是羟基保护基；和
R4和R5是相同的或不同的并且是低级烷基、低级链烯基、1-17个碳的酰基、芳基、或芳烷基。
16.用于制备权利要求15的中间体的方法，所述方法包括：
(a)：用离去基团L活化′-O-保护的核苷的3′-OH，以形成3′-OL-5′-O-保护的核苷基团；接着是
(b)：用DBU或DBN处理所述3′-OL-5′-O-保护的核苷；以便获得所述中间体；
Figure FDA00002167557600051
其中L选自由磺酰基、三氟磺酰基、取代的磺酸盐或酯、和未取代的磺酸盐或酯组成的组。
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