PT1937825T

PT1937825T - 4¿-nucleósidos modificados como agentes antivirais

Info

Publication number: PT1937825T
Application number: PT68251206T
Authority: PT
Inventors: Du Jinfa; Furman Phillip; Sofia Michael
Original assignee: Gilead Pharmasset Llc
Priority date: 2005-09-26
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2017-03-08
Also published as: UY29868A1; IL190390A0; EP3159351A3; EP1937825A4; ES2617582T3; CN102924549A; EP3159351A2; CA2623522C; CA2904692A1; AR056202A1; WO2007038507A2; US20110021454A1; EP1937825A2; BRPI0616738A2; CN101310021A; WO2007038507A3; AU2006294807B2; AU2006294807A1; EP1937825B1; ZA200802723B

Description

DESCRIÇÃO

4'-NUCLEÓSIDOS MODIFICADOS COMO AGENTES ANTIVIRAIS

Este pedido está a ser depositado em 2â de setembro de 200â como um pedidos de patente internacional PCT em nome de PHARMASSET, INC uma empresa nacional dos EUA, requerente para todos os países exceto os EUA, e Jinfa Du, Phillip Forman, e Michael Sofia, todos cidadãos dos EUA, requerentes para a designação dos EUA apenas. Este pedido reivindica prioridade ao pedido de patente provisório U.S. N. 0 â0/720.388, depositado a 2â de setembro de 2005.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção é da área de química farmacêutica, e ê em particular, um composto, e composições para utilização no tratamento de um hospedeiro infetado com o vírus da imunodeficiência humana (referido abaixo como "VIH") , vírus da hepatite B (referido abaixo como "HBV") , ou tanto VIH como HBV que compreendem uma quantidade eficaz de um β-D- e β-Β-4'-^-substituído-3'-fluoro- e 3 '-azido-3'-desoxinucleósido descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Em 1981, a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) foi identificada como uma doença que compromete gravemente o sistema imunitário humano que quase sem exceção leva à morte. Em 1983, foi determinado que a causa etiológica da SIDA era o VIH.

Em 1985, foi relatado que o nucleósido sintético 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) inibe a replicação do VIH. Desde então, um número de outros nucleósidos sintéticos, incluindo 2',3'-didesoxiinosina (DDI), 2',3'-didesoxicitidina (DDC), e 2',3'-didesoxi-2',3'-didehidrotimidina (D4T), têm provado ser eficazes contra o VIH. Após a fosforilação celular ao 5'-trifosfato por quinases celulares, estes nucleósidos sintéticos são incorporados na cadeia de crescimento do ADN virai, provocando a terminação da cadeia devido à ausência do grupo 3'-hidroxilo. Também podem inibir a enzima virai transcritase reversa. 0 sucesso de vários nucleósidos sintéticos na inibição da replicação do VIH in vivo ou in vitro levou a um número de investigadores a conceber e testar nucleósidos que substituem um heteroátomo para o átomo de carbono na posição 3' do nucleósido (Norbeck et al. 1989, Tetrahedron Letters, 30 (4â) â24â, Publicação de Pedido de Patente Europeia N. 0 0 337 713, e o documento de patente U.S. N, 0 5.041.44 9). 0 documento de patente U.S. N. 0 5.047.407 e a Publicação de Pedido de Patente Europeia N. 0 0 382 52â, divulgam um número de 2'-substituído-5'- substituído-1,3-oxatiolano nucleósidos racémicos com atividade antiviral, e relatam especificamente que a mistura racémica (ao redor da posição C4') do iç Cl'-jS do 2-hidroximetil-5-(citosin-l-il)-1,3-oxatiolano (+)-BCH-I 89) tem aproximadamente a mesma atividade contra VIH que o AZT, e nenhuma toxicidade celular nos níveis testados. Também encontrou-se que (±) -BCH-189 inibe a replicação de isolados in vitro de VIH resistentes a AZT de pacientes que tinha sido tratados com AZT durante mais de 3â semanas. 0 (-) -enantiómero do isómero de BCH- 189, conhecido como 3TC, é altamente potente contra VIH e exibe pouca toxicidade. (-)-cis-2-hidroximetil- 5 -(5 -fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiol ano (ÀFTCÀ) também tem atividade de VIH potente (Schinazi et al. 1992 Antimicrob. Agent and Chemotherap, 2423-2431) .

Recentemente, Tem sido relatado que nucleósidos 4'-C substituídos mostram atividade anti-VIH potente (Siddiqui, M. A. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 5041-5048; Nomura, M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 2901-2908). A síntese estereosseletiva de 3'-fluoro e 3'-azido-4'-metil-2',3'-D-glicero-pentofuranósido-5-fluorou radios tem sido mostrada na literatura (Riehokainen, E., et ai., Tetrahedron, 1998, 54, lOlâl-lOlââ) . Além disso, a síntese e atividade anti-VIH de 4'-azido-3'-hidroxi-nucleósidos e 4'-metoxi-3'-hidroxi-nucleósidos tem sido mostrada na literatura (Maag, H., et al. , J. Med. Chem., 1992, 35, 1440-1451) A síntese estereosseletiva de 3'-fluoro e 3'-azido-4'-metil-2',3'-D-glicero-pentofuranósido-5-fluorou radios tem sido mostrada na literatura (Riehokainen, E., et al. , Tetrahedron, 1998, 54, 101âl-101ââ) . Além disso, a síntese e atividade anti-VIH de 4'-azido-3'-hidroxi-nucleósidos e 4'-metoxi-3'-hidroxil-nucleósidos tem sido mostrada na literatura (Maag, H. , et al. , J. Med. Chem., 1992, 35, 1440-1451) e também 4'-etil, etoxi ou hidroxietilo 3'-hidroxilo-nucleõsidos (Sugmioto I, et al. Bio Med chem. Letters, 1999, 9, n° 3 384-388).

Outro vírus que causa uma grave problema de saúde em seres humanos é o HBV. HBV é a segunda causa de cancro humano perdendo apenas para o tabaco. 0 mecanismo pelo qual o HBV induz o cancro é desconhecido, embora seja postulado que possa diretamente desencadear o desenvolvimento de tumor, ou indiretamente desencadear o desenvolvimento de tumor através de inflamação crónica, cirrose, e regeneração celular associada com a infeção.

Após um período de incubação de dois a seis meses em que o hospedeiro está desavisado da infeção, a infeção de HBV pode levar a hepatite aguda e dano hepático que causa dor abdominal, icterícia, e níveis sanguíneos elevados de certas enzimas. HBV pode provocar hepatite fulminante, uma rapidamente progressiva, frequentemente fatal forma da doença em que secções massivas do fígado são destruídas.

Nos países industrializados ocidentais, os grupos de alto risco para infeção por HBV incluem aqueles em contacto com portadores de HBV ou suas amostras de sangue. A epidemiologia de HBV é bastante semelhante a aquela da síndrome de imunodeficiência adquirida, o que esclarece porque a infeção por HBV é comum entre os pacientes com SIDA ou complexo relacionado com ADDS. Contudo, HBV é mais contagioso que VIH.

Tanto FTC como 3TC exibem atividade contra HBV (Furman et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2ã8â-2â92).

Uma vacina derivada de soro humano foi desenvolvida para imunizar paciente contra HBV. Embora tenha sido encontrada eficaz, a produção da vacina é complicada devido a que o fornecimento de soro humano de portadores crónicos é limitado, e o procedimento de purificação é longo e caro. Além disso, cada lote de vacina preparada de diferente soro precisa ser testada em chipanzés para garantir a segurança. Também tem sido produzidas vacinas através de engenharia genética. Tratamentos diários com interferão a, uma proteína manipulada geneticamente, também tem se mostrado promissores. À luz do facto de que a síndrome de imunodeficiência adquirida, complexo relacionado com o SIDA e vírus da hepatite B têm alcançado níveis epidémicos no mundo todo, e têm efeitos trágicos no paciente infetado, permanece uma forte necessidade de proporcionar novos agentes farmacêuticos eficazes para tratar estas doenças e que tenham baixa toxicidade no hospedeiro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Apresente invenção divulga compostos, e composições para utilização no tratamento de um hospedeiro infetado com VIH, HBV, ou tanto VIH como HBV que compreendem uma quantidade eficaz de um β-D- e 3-L-4'-C- substituído-3'-fluoro ~3'-desoxinucleósido descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 representa estruturas químicas de 4'-nucleósidos modificados como agentes antivirais. A FIG. 2 é um exemplo ilustrativo não limitativo da síntese de 4'-C-etinil-3'-fluorotimidina (Ia, R1 = F, R2 = OH, R3 = etinilo) ou 4'-C-etinil-3'-azidotimidina (Ia, R1 = N3, R2 = OH, RJ = etinilo). A FIG. 3 é um exemplo ilustrativo não limitativo da síntese

de 4'-C-etinil-3'- fluoro-2',3'-didesoxinucleósidos (29, R1 = F) e 3'-azido-2' , 3'-didesoxinucleósidos (29, R1 = N3) . DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um composto de acordo com a reivindicação 1 da reivindicações anexas. Estabelecem-se formas de realização preferidas nas reivindicações dependentes. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas, um medicamento antiviral, uma composição para utilização no tratamento ou a profilaxia de um hospedeiro infetado com o vírus da imunodeficiência humana, e uma composição para utilização no tratamento ou a profilaxia de um hospedeiro infetado com o vírus da hepatite B, em cada caso compreendendo o composto da presente invenção. Várias formas de realização da invenção são agora descritas em detalhe. Conforme é utilizado na descrição do presente documento e nas reivindicações que se seguem, o significado de "uma/um" e "o/a" incluem referência plural a menos que o contexto claramente dite o contrário. Igualmente, conforme é utilizado na descrição do presente documento e nas reivindicações que se seguem, o significado de "em" incluem "em" e "sobre" a menos que o contexto claramente dite o contrário.

Os termos utilizados nesta memória descritiva geralmente têm seus significados comuns na técnica, no contexto da invenção, e no contexto específico onde cada termo é utilizado. Certos termos que são utilizados para descrever a invenção são discutidos abaixo, ou em qualquer lugar da memória descritiva, para proporcionar uma orientação ao profissional na descrição das composições da invenção e como fazer e utilizá-las. Para conveniência, certos termos podem ser destacados, por exemplo utilizando letras em itálico e/ou aspas. A utilização de destaque não tem influência no âmbito e significado de um termo; o âmbito e significado do termo é o mesmo, no mesmo contexto, esteja destacado ou não. Será apreciado que a mesma coisa pode ser dita de mais de uma maneira. Consequentemente, uma linguagem alternativa e sinónimos podem ser utilizados para qualquer um ou mais dos termos discutidos no presente documento, não tem qualquer signified ncia especialse o termo é elaborado ou discutido no presente documento. Sinónimos para certos termos sâo proporcionados. Uma citação de um ou mais sinónimos não exclui a utilização de outros sinónimos. A utilização de exemplos em qualquer lugar nesta memória descritiva, incluindo exemplos de quaisquer termos discutidos no presente documento, é apenas ilustrativa, e de nenhuma maneira limita o 0 mbito e significado da invenção α de qualquer termo exemplificado. Igualmente, a invenção não é limitada às várias formas de realização dadas nesta memória descritiva.

em que X e hidrogénio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2 , NR4NH2 , NHNHR4 , SH, SR4 , S (0) R4 , S (0) 2R4 , OH, OR4 , M3 , CN, ou CF3. Y é hidrogénio, F, Cl, Br, I, NH2, nHr4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2 , NR4NH2 , NHNHR4 , SH, SR4 , S (0) R4 , S (0) 2R4 , OH, OR4 , N3 , CN, CF3, hidroximetilo, metilo, etilo opcionalmente substituído ou não substituído, vinilo opcionalmente substituído ou não substituído, 2-bromovinilo opcionalmente substituído ou não substituído, etinilo opcionalmente substituído ou não etinilo, R3 é F, ciano, azido, etinilo, clorovinilo, fluorovinilo, alquilo (Ci_â) , alquilo (Ci_â) substituído com de um a três halogéneos, alquenilo (Ci„â) ou alquinilo (Ci-â) com a condição de que quando R1 é N3, R3 não seja hidroximetilo;

Pg é um grupo de proteção de hidroxilo que inclui, mas não esta limitado a, tritilo, dimetoxitritilo, e t~butil~sililo; e R4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquilo de cadeia curta, alquenilo de cadeia curta, acilo de carbono 1-17, arilo, ou aralquilo.

Um quinto aspeto da presente invenção é dirigido a um processo para a preparação do intermediário divulgado no quarto aspeto da presente invenção, que compreende: (a) : ativar um 3'-OH de um nucleósido 5'-O-protegido com um grupo abandonante, L; para formar um grupo nucleósido 3'-OL-5' protegido; seguido de

(b) : tratar o nucleósido 3'-0L-5'-O-protegido com DBU (1,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-7-eno) ou DBN (1,5-di-azabiciclo[4.3.0]non-5-eno); De modo a obter o intermediário;

em que L inclui, mas não é limitado a um sulfonilo, um trifluorossulfonilo, um sulfonato substituído, um sulfonato não substituído, um carbonato não substituído, e um carbonato não substituído. Várias formas de realização da invenção são agora descritas em detalhe. Conforme é utilizado na descrição do presente documento e nas reivindicações que se seguem, o significado de "uma/um" e "o/a" incluem referência plural a menos que o contexto claramente dite o contrário. Igualmente, conforme é utilizado na descrição do presente documento e nas reivindicações que se seguem, o significado de "em” incluem "em" e "sobre" a menos que o contexto claramente dite o contrário.

Os termos utilizados nesta memória descritiva geralmente têm seus significados comuns na técnica, no contexto da invenção, e no contexto específico onde cada termo é utilizado.

Certos termos que são utilizados para descrever a invenção são discutidos abaixo, ou em qualquer lugar da memória descritiva, para proporcionar uma orientação ao profissional na descrição das composições e métodos da invenção e como fazer e utilizá-los. Para conveniência, certos termos podem ser destacados, por exemplo utilizando letras em itálico e/ou aspas. A utilização de destaque não tem influência no âmbito e significado de um termo; o âmbito e significado do termo é o mesmo, no mesmo contexto, esteja destacado ou não. Será apreciado que a mesma coisa pode ser dita de mais de uma maneira. Consequentemente, uma linguagem alternativa e sinónimos podem ser utilizados para qualquer um ou mais dos termos discutidos no presente documento, não tem qualquer signif icância especial se o termo é elaborado ou discutido no presente documento. Sinónimos para certos termos são proporcionados. Uma citação de um ou mais sinónimos não exclui a utilização de outros sinónimos. A utilização de exemplos em qualquer lugar nesta memória descritiva, incluindo exemplos de quaisquer termos discutidos no presente documento, é apenas ilustrativa, e de nenhuma maneira limita o âmbito e significado da invenção ou de qualquer termo exemplificado. Igualmente, a invenção não é limitada às várias formas de realização dadas nesta memória descritiva.

Conforme é utilizado no presente documento, "cerca de" ou "aproximadamente" devem geralmente significar em 20 por cento, preferentemente em 10 por cento, e mais preferentemente em 5 por cento de um dado valor ou intervalo. As quantidades numéricas dadas no presente documento são aproximadas, significando que o termo "cerca de" ou "aproximadamente" pode ser deduzido se não for expressamente indicado.

Os compostos divulgados ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis ou sais ou formulações farmaceuticamente aceitáveis contendo estes compostos são úteis na prevenção e tratamento de infeções por HIV e outras condições patológicas relacionadas tais como complexo relacionado com o SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada persistente (PGL), condições neurológicas relacionadas com a SIDA, , condições patológicas de VIH positivos e positivos para anticorpos anti-VIH, sarcoma de Kaposi, trombocitopenia purpúrea e infeções oportunistas. Além disso, estes compostos ou formulações podem ser utilizados profilaticamente para prevenir ou retardar a progressão da doença clínica em indivíduos que são positivos para antigénio de VIH ou anticorpos anti-VIH ou que foram expostos ao VIH.

Os compostos e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis ou formulações farmaceuticamente aceitáveis contendo o composto ou seus derivados também são útil na prevenção e tratamento de infeções por HBV e outras condições patológicas relacionadas tais como condições patológicas de HBV positivos e positivos para anticorpos anti-HBV, inflamação crónica do fígado causada por HBV, cirrose, hepatite aguda, hepatite fulminante, hepatite persistente crónica, e fadiga. Estes compostos ou formulações também podem ser utilizados profilaticamente para prevenir ou retardar a progressão da doença clínica em indivíduos que são positivos para antigénio de VIH ou anticorpos anti-HBV ou que foram expostos ao HBV.

Os compostos podem ser convertidos num éster farmaceuticamente aceitável por meio de reação com um agente de esterificação apropriado, por exemplo, um haleto ácido ou anidridos. Os compostos ou seu derivado farmaceuticamente aceitável podem ser convertidos num sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de uma maneira convencional, por exemplo, por meio de tratamento com uma base adequada. 0 éster ou sal do composto pode ser convertido no composto parental, por exemplo, por meio de hidrólise. 0 termo "independentemente" é utilizado no presente documento para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação para aplicação. Consequentemente, num composto tal como RaXYRa, em que Ra é Âindependentemente carbono ou azoto À, ambos Ra podem ser carbono, ambos Ra podem ser azoto, ou um Ra pode ser carbono e o outro Ra azoto.

Conforme é utilizado no presente documento, o termo "enantiomericamente puro" refere-se a uma composição de nucleósido que compreende pelo menos aproximadamente 95 %, e preferentemente aproximadamente 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de um enantiómero individual desse nucleósido.

Conforme é utilizado no presente documento, o termo "substancialmente isento de" ou "substancialmente na ausência de" refere-se a uma composição de nucleósido que inclui pelo menos 85 ou 90 % em peso, preferentemente de 95 % a 98 % em peso, e ainda mais preferentemente de 99 % a 100 % em peso, do enantiómero designado desse nucleósido. Numa forma de realização preferida, os compostos são substancialmente isentos do enantiómero não designado desse nucleósido.

De forma semelhante, o termo "isolado" refere-se a uma composição de nucleósido que inclui pelo menos 85 ou 90 % em peso, preferentemente de 95 % a 98 % em peso, e ainda mais preferentemente de 99 % a 100 % em peso, do nucleósido, compreendendo o restante outras espécies químicas ou enantiómeros. 0 termo ÀalquiloÀ conforme utilizado no presente documento, a menos que seja especificado de outro modo, refere-se a um hidrocarboneto saturado, linear, ramificado, ou cíclico, primário, secundário ou de tipicamente Ci a Ci0, e especificamente inclui metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t—butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo iso-hexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetlilbutilo, e 2,3-dimetilbutilo. 0 termo inclui grupos alquilo tanto substituídos como não substituídos. Os grupos alquilo podem ser opcionalmente substituídos com uma ou mais frações selecionadas a partir do grupo que consiste em hidroxilo, amino, acilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfónicG, fosfato, ou fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe atividade farmacológica deste composto, seja desprotegidos ou protegido, conforme for necessário, conforme conhecido daqueles peritos na especialidade, por exemplo, conforme ensinado em Greene et al. 1991, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2a Edição. 0 termo "alquilo de cadeia curta", conforme é utilizado no presente documento, e a menos que seja de outra forma especificado, refere-se a um grupo alquilo Ci a C4 saturado linear, ramificado, ou se for apropriado, um cíclico (por exemplo, ciclopropilo) , incluindo tanto as formas substituídas como não substituídas. A menos que seja especificamente indicado nesta memória descritiva, quando alquilo é uma fração adequada, alquilo de cadeia curta é preferido. De forma semelhante, quando alquilo ou alquilo de cadeia curta é uma fração adequada, alquilo não substituído ou alquilo de cadeia curta é preferido. 0 termo "alqueilo de cadeia curta", conforme é utilizado no presente documento, e a menos que seja de outra forma especificado, refere-se a um grupo alquenilo C2 a C4 insaturado linear ou ramificado, incluindo tanto as formas substituídas como não substituídas. A menos que seja especificamente indicado nesta memória descritiva, quando alquenilo é uma fração adequada, alquenilo de cadeia curta é preferido. De forma semelhante, quando alquenilo ou alquenilo de cadeia curta é uma fração adequada, alquenilo não substituído ou alquenilo de cadeia curta é preferido.

Os termos ÃalquilaminoÂ ou ÀarilaminoÀ referem-se a um grupo amino que tem um ou dois substituintes alquilo ou aril, respetivamente. 0 termo Àprotegido,À conforme é utilizado no presente documento e a menos que seja definido de outra forma, refere-se a um grupo que é adicionado a um átomo de oxigénio, azoto, ou fósforo para prevenir a sua reação adicional ou para outros fins. Uma grande variedade de grupos de proteção de oxigénio e azoto são conhecidos daqueles peritos na especialidade da síntese orgânica. 0 termo ÀariloÀ, conforme é utilizado no presente documento, e a menos que seja de outra forma especificado, refere-se a fenilo, bifenilo, ou naftilo substituído ou não substituído, e preferentemente fenilo. 0 termo inclui tanto frações substituídas como não substituídas. 0 grupo arilo pode ser substituído com uma ou mais frações selecionadas a partir do grupo que consiste em hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfõnico, fosfato, ou fosfonato, seja desprotegidos ou protegidos conforme necessário, conforme conhecido daqueles peritos na especialidade, por exemplo, conforme ensinado em Greene et al. 1991, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2a Edição.

Os termos ÀalcarilÂ ou ÂalquilarilÀ referem-se a um grupo alquilo com um substituinte arilo. Os termos ÀaralquiloÀ ou ÂarilalquiloÂ referem-se a um grupo arilo com um substituinte alquilo. 0 termo Âhalo,À conforme é utilizado no presente documento, inclui cloro, bromo iodo e flúor. 0 termo "acilo" refere-se a um éster de ácido carboxílico em que uma fração nao carbonilo do grupo éster é selecionado a partir de alquilo linear, ramificado ou cíclico ou alquilo de cadeia curta, alcoxialquilo incluindo metoximetilo, aralquilo incluindo benzilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo incluindo fenilo opcionalmente substituído com halogéneo (F, Cl, Br, 1), Ci a C4 alquilo ou Ci a C4 alcoxi, ésteres de sulfonato tal como alquilo ou aralquilo sulfonilo incluindo metanossulfonilo, o éster de mono, oi ou trifosfato, tritilo ou monometoxitritilo, benzilo substituído, trialquilsililo (por exemplo, dimetil-t-butilsililo) ou difenilmetilsililo. Grupos arilo nos ésteres otimamente compreendem um grupo fenilo. 0 termo Ãacilo de cadeia curtaÂ refere-se a um grupo acilo no qual a fração não carbonilo é alquilo de cadeia curta. 0 termo ÂhospedeiroÂ conforme utilizado no presente documento, refere-se a um organismo unicelular ou multicelular em que o vírus pode ser replicar, incluindo linhas celulares e animais, e preferentemente um ser humano. Alternativamente, o hospedeiro pode estar portando uma parte do genoma virai, cuja replicação ou função pode ser alterada pelos compostos da presente invenção. 0 termo hospedeiro especificamente refere-se a células infetadas, células transfetadas com todo ou parte do genoma virai e animais, em particular, primatas e seres humanos. Na maioria das aplicações em animais da presente invenção, o hospedeiro é um paciente humano. Aplicações veterinárias, em certas indicações, contudo, são claramente antecipadas na presente invenção. 0 termo "profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável" é utilizado em toda a memória descritiva para descrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, éster de fosfato, sal de um éster ou um grupo relacionado) de um composto que, após administração a um paciente, proporciona o composto ativo. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados incluem aquen.es derivados de metais alcalinos tais como potássio e sódio, metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio, entre os numerosos outros ácidos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Profármacos farmaceuticamente aceitáveis referem-se a um composto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou oxidado, no hospedeiro para formar o composto da presente invenção. Exemplos típicos de profármacos incluem compostos que têm grupos de proteção biologicamente lábeis numa fração funcional do composto ativo. Os profármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados para produzir o composto ativo. 1. Exemplo não limitante da síntese de 4' -c-etinilo-3' -fluoro-e 3'-azidotimidinas (veja-se a Figura 2) 0 tratamento de timidina com 2,2-2,5 moles de cloreto de t-butildimetilsililo em cloreto de metileno na presença de imidazol seguido de desproteção seletiva do grupo 5'-0-sililo em ácido acético a 80 % na presença de ácido trifluoroacético deu o composto 2. A oxidação de 2 com DCC em DMSO na presença de trifluoroacetato de piridínio deu um aldeído 3 após purificação cromatogrãfica em coluna de gel de sílica em excelente rendimento. 0 tratamento do composto 3 com formaldeído aquoso numa mistura de 1,4-dioxano e água na presença de NaOH a 2 N seguido de redução do intermediário resultante por NaBEL proporcionou o diol 4 . A proteção seletiva do diol 4 com cloreto de dimetoxitritilo em piridina proporcionou o composto 5. 0 tratamento do composto 5 com cloreto de t-butildifenilsililo em cloreto de metileno na presença de imidazol seguido de destritilação em ácido acético a 80 % deu o composto 6. A oxidação do álcool 6 com DCC em DMSO na presença de trifluoroacetato de piridínio proporcionou o composto 7. A reação do composto 7 com clorometileno reagente de Wittig seguido pela eliminação por meio de tratamento com butil lítio proporcionou o 4'-C-etinil nucleósido 8. 0 tratamento de 8 com fluoreto de tetrabutilamónio em THF deu 4'-C-etinil-timidina 9. 0 tratamento de 9 com DMTrCl em piridina deu o composto o composto 10. 0 composto 10 foi convertido pelo tratamento com MsCl seguido de NaOH em EtOH. 0 tratamento do composto 11 com DAST em cloreto de metileno em temperatura de refluxo na presença de piridina proporcionou 3'-fluoronucleósido (12, X = F) . 3'- Azidonucleósido (12, X = N3) foi obtido pelo tratamento de 11 com cloreto de mesilo em cloreto de metileno na presença de trietilamina seguido de NaN3 em DMF. Os produtos finais, 4'-C-etinil-FLT (Ia, R1 = F, R2 = OH, R3 = etinil) e 4'- C-etinil-AZT (Ia, R1 = N3, R2 = OH, R3 = etinil) são obtidos pelo tratamento de 12 com ácido acético a 80 %.

Alternativamente, a reação de 10 com MsCl na presença de base, tal como trietilamina e semelhantes, seguido pelo tratamento do mesilato resultante com base, tal como DBU ou DBN ou semelhante, deu o intermediário 11' . Tratamento de 11' com NaN3 ou fluoreto tetrabutilamónio (TBAF) também proporcionou o mesmo intermediário 12 com X = N3 ou X=F, respetivamente, conforme divulgado em Maillard, M. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1955-1958. Os inventores, por meio de exemplo, não pretendem ser limitados à timidina mencionada acima, e pela presente incorporam por referência as divulgações dos documentos US â.949.522; â.4Q3.5â8; e US 2005/0009737, cada uma das quais divulga exemplos de purinas e pirimidinas que são contempladas. 2, Exemplo não limitante da síntese de 4' -C-etinilo-3' -fluoro- elí í _ q T y^A _ O ^ “5 f _ fí -ϊ /ϊώιαΛνι aaq í íÍaq í "5 ís _ ολ a Έ? -I «ri iva *3 \ CÍ tí *Li Uw « g O U iL UC S vJdbA íl Uv a ζί v >3 a Uv >3 \ v feí J gL S3 C Ci £* >Li d -J) / 0 tratamento do composto 13 com cloreto de t-butildimetilsililo em cloreto de metileno na presença de imidazol seguido de remoção do grupo de proteção de clorobenzoílo com amónia metanõlica deu o composto 15. A oxidação de composto 15 com DCC em DMSO na presença de trifluoroacetato de piridínio proporcionou um aldeído 16 após purificação cromatográfica em coluna de gel de sílica. 0 tratamento do composto 16 com formaldeído aquoso numa mistura de 1,4-dioxano e água na presença de NaOH a 2 N seguido de redução do intermediário resultante com NaBH4 proporcionou o diol 17 . A proteção seletiva com DMTC1 seguida de oxidação com DCC em DMSO na presença de trifluoroacetato de piridínio deu um aldeído 19. A reação de 19 com clorometileno reagente de Wittig seguido pela eliminação na presença de butil lítio proporcionou 4'-C-etinil-xilofuranósido 20. A acetólise de 20 com anidrido acético em ácido acético na presença de ácido sulfúrico concentrado deu o tetracetato 21. 0 acoplamento de 21 com bases sililadas na presença de ácido de Lewis, tal como TMSOTf ou SnCl4; seguido por desproteção com amónia metanõlica proporcionou 4'-C-etinil-xilofuranosilo-nucleósidos 23. 0 tratamento do composto 21 com acetona na presença de uma quantidade catalítica de HC1 deu o composto 24. 0 composto 24 foi submetido a desoxigenação de Barton para render 2' -desoxinucleósidos 25. A desiopropilenação de 25 com ácido acético a 80 % seguido de proteção seletiva com BzCl em piridina proporcionou os nucleósidos 27 . 0 tratamento do composto 27 com DAST em cloreto de metileno a temperatura de refluxo seguido por desproteção com amónia metanolica proporcionou os 4' -C-etinilo-nucleósidos finais (29, R1 = F) . 0 tratamento de 27 com cloreto de metanossulfonilo em cloreto de metileno na presença de trietilamina seguido pela reação do mesilato resultante com NaN3 em DMF deu 4'-C- etinil-nucleósidos (29, R1 = N3) .

Os esquemas sintéticos divulgados acima proporcionam os seguintes compostos contemplados que incluem, mas não são limitados a: um 4'-C-substituído-3'-fluoro-2',3'-didesoxinucleósido, um 4'-C-substituído-3'-azido-2',3'-didesoxinucleósido, um 4'-C-etinil-3'-fluoro-2' , 3'-didesoxinucleósido, um 4'-C-etinil-3'-azido-2',3'-didesoxinucleósido, uma 4'-C-etinil3'-fluoro-3'-desoxitimidina, e uma 4'-C-etinil-3'-azido-3'-desoxitimidina.

Os nucleósidos antiviralmente ativos podem ser administrados como qualquer derivado que após a administração ao hospedeiro recetor é capaz de proporcionar, direta ou indiretamente, o composto parental, ou que exibe a própria atividade. Exemplos não limitativos incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis (alternativamente referidos como "sais fisiologicamente aceitáveis") e profãrmacos.

Modificações do composto ativo, especificamente nas posições N4 e 5'-0, podem afetar a biodisponibilidade e a taxa de metabolismo das espécies ativas, proporcionando assim o controlo sobre a distribuição das espécies ativas. Além disso, as modificações podem afetar atividade antiviral do composto, em alguns casos aumentando a atividade sobre o composto parental. Isto pode ser avaliado facilmente preparando o derivado e testando sua atividade antiviral de acordo com os métodos descritos no presente documento, ou outros métodos conhecidos pelos peritos na especialidade.

Os inventores do presente pedido também contemplam a utilização de uma quantidade antiviralmente eficaz de quaisquer dos compostos divulgados no presente documento ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. P^a f *a yrnfl oncj â ea í e f a yrna nam í" í raffliíSiTVhô f avô í q

Jl AM «Mtfr MA %3l AM MmÍLCw AM* «A* VA MM fcnF MM V>lL VMM MmILCCi VA* V* AM^ HHMI CftMMBWM«· V* V V* ^mA V MV V* VA «F MdÃ VMM 0 termo "profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável" é utilizado em toda a memória descritiva para descrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, éster de fosfato, sal de um éster ou um grupo relacionado) de um composto que, após administração a um paciente, proporciona o composto ativo.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Nos casos onde os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de ácido ou base não tóxicos estáveis, a administração do composto como um sal farmaceuticamente aceitável pode ser adequada. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos tais como potássio e sódio, metais alcalino-terrosos, tais como, cálcio e magnésio, entre os numerosos outros ácidos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Em particular, exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânico formados com ácidos, que formam um anião fisiológico aceitável, por exemplo, mas não se limita a, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetotoglutarato, e α-glicerofosfato. Podem também ser formados sais inorgânicos adequados, incluindo, sulfato, nitrato, bicarbonato, e carbonato.

Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, através da reação com um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado proporcionando um anião fisiologicamente aceitável. Sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou de metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos também podem ser feitos.

Profármacos farmaceuticamente aceitáveis referem-se a um composto que é metabolizado no hospedeiro para formar o composto da presente invenção. Exemplos típicos de profármacos incluem compostos que têm grupos de proteção biologicamente lábeis numa fração funcional do composto ativo. Os profármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo.

Quaisquer dos nucleósidos descritos no presente documento podem ser administrados como um profármaco de nucleósido para aumentar a atividade, biodisponibilidade, estabilidade o de outro modo alterar as propriedades do nucleósido. No geral, alquilação, acilação ou outra modificação lipofílica do mono, di ou trifosfato do nucleósido aumentará a estabilidade do nucleótido. Exemplos de grupos substituintes que podem substituir um ou mais hidrogénios na fração de fosfato são alquilo, arilo, esteroides, hidratos de carbono, incluindo açúcares, 1,2-diacilglicerol e álcoois. Muitos são descritos em R. Jones e N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. Quaisquer desses podem ser utilizados em combinação com os nucleósidos divulgados para conseguir o efeito desejado.

Em várias formas de realização, os profármacos dos derivados de nucleósidos, em que R1 é F ou N3, descritos no presente documento envolvem a substituição no carbono 5' (R“) com: OH, OR4, OC (0) R4, 0Pv03vMxR4yR5z, Pv03vMxR4yR5z, 0CH2Pv03vMxR4yR5z, 0P(0) (OQ) a (NHR4) b, SH, SR4, SC(0)R4, NH2, NHC (0) R4, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, ou NHNHR4. R4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquilo de cadeia curta, alquenilo de cadeia curta, acilo de carbono 1-17, arilo, ou aralquilo, tal como benzilo ou fenilo substiturdo ou nao substituído; M é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em H+, Na+, and K+; v tem um valor de 1, 2, ou 3; x, y, e z são independentemente entre si e têm um valor de 0, 1, 2, 3, ou 4; e a tem um valor de 0 ou 1, b tem um valor de 1 ou 2, e Q é M ou R4. Os inventores apreciam que um perito comum na especialidade deve ser capaz de reconhecer que para os fosfatos e fosfonatos representados acima, que quando v é 1 a soma de x, y, e z é 2; quando v é 2, a soma de x, y, e z é 3; e quando v é 3, a soma de x, y, e z é 4.

Os fosfatos (0Pv03vMxR4yR5z) compreendem mono- (v = 1) , di-(v = 2) , e tri-fosfatos (v = 3) em forma de ácido, sal, ou éster, incluindo combinações dos mesmos. No caso em que v = 2, o nucleósido é substituído na posição 5'-C por um R2 tendo a substituído estrutura: OP2OâMxR4yR5z, onde x, y, e z têm significados conforme definido acima. Um perito comum na especialidade reconhecerá que a forma de ácido puro é representada por (0P20âH3) ; a forma de sal puro é representada por (OP2OâM3, M = Na+, K+, ou tanto Na+ como K+); e a forma de éster puro é representada por (0P20âR4yR5z, em que, conforme notado acima, R4 e R3 podem ser iguais ou diferentes e que se forem diferentes a soma de y e z não supera 3) . Naturalmente, também é contemplado que os fosfatos podem estar numa forma mista. Por uma forma mista entende-se que a fração de fosfato pode ser um ácido (quando Μ = H+), um sal (quando M = Na+ ou K+; ou mesmo Ca^ + ) , ou um éster (em que um ou ambos de y e z de R4 e R5 têm valores diferentes de zero) . A título de exemplo sem limitação, as seguintes estruturas representam exemplos preferidos dos fosfatos contemplados: 0P03H2, OP2OâH3, 0P309H4, 0P03Na2, 0P03R R~ , OP2OâNa3, 0P20gR. 2R"" , 0P309Na4, 0P309R 3R~, P03H2, P2OâH3, P309H4, P03Na2. É contemplado que R4, R5, ou ambos R4 e R5 podem ter a seguinte fórmula: RaC(0)0R7, em que Ra é um alquilo, tal como um alquilo de cadeia curta, e R7 é um alquileno de cadeia curta (tal como metileno, etileno, propileno, e butileno, que podem ser não substituídos ou substituídos (com um hidroxialquilo, alcoxialquilo, ou haloalquilo) , com a condição de que R7 está ligadoos oxigénio do fosfoéster. Não pàra ser limitado pelo exemplo, mas é contemplado que o nucleósido é substituído na posição 5!-C por uma fração tendo a substituído estrutura: OP (0) [0CH20C (0) C (CH3) 3] 2. A união da posição 5 ' -C com o P de uma fração (Pv03vMxR4yRbz) origina mono- (v = 1) , di- (v = 2) , ou tri-fosfonatos (v = 3) , tendo formas de ácido, sal, ou éster, incluindo combinações dos mesmos. No caso em que v = 1, o nucleósido é substituído na posição 5' -C por um R"' representado por (P03MxR4yR5z) . Um perito comum na especialidade reconhecerá que a forma de ácido puro é representada por (P03H2) ; a forma de sal puro é representada por (0P03M2, M = Na+, K+, ou tanto Na+ como K+); e a forma de éster puro é representada por (0P03R4yR5z, em que, conforme notado acima, R4 e Ra podem ser iguais ou diferentes e que se forem diferentes a soma de y e z não supera 2) . Naturalmente, também é contemplado que os fosfonatos podem estar numa forma mista. Por uma forma mista entende-se que a fração de fosfonato pode ser um ácido (quando Μ = H+), um sal (quando M = Na+ ou K+; ou mesmo Ca^) , ou um éster (em que um ou ambos de y e z de R4 e RD têm valores diferentes de zero) . A título de exemplo sem limitação, os seguintes exemplos preferidos de substituintes R2 originam os fosfonatos contemplados: P03H2, Ρ20§Η3, P309H4, P03Na2, P20âNa3, P30gNa4, P03R R"", P20§R 2R , P309R43R5.

Também são divulgados no presente documento profármacos dos derivados de nucleósidos que envolvema substituição mp carbono 5! com fosforamidatos (0P(0) (OQ) a (NHR4) b) , em que a tem um valor de 0 ou 1, b tem um valor de 1 ou 2, e Q é M ou R4. 0 nucleósido ativo também pode ser proporcionado como um lípido de 5'-fosfoéter ou um lípido de 5'-éter, conforme divulgado nas seguintes referências:

Kucera, L.S., et al. 1990. AIDS Rex Hum. Retro Viruses. â:491-501; Piantadosi, G., et al. 1991. J. Med. Chem. 34:1408,1414; Hosteller, K.Y., et al. 1992, Antim. Agents Chemother. 3â:2025,2029; Hose tier, K.Y., etal. 1990, J Biol. Chem. 2â5:ãll27.

Exemplos não limitativos de Patentes U.S. que divulgam substituintes lipofílicos que podem ser covalentemente incorporados no nucleósido, preferentemente na posição 5'-OH no nucleósido ou preparações lipofílicas, incluem as Patentes U.S. N. 0 5.149.794; 5,194,â54; 5.223.2â3; 5.25â.â41; 5.411.947; 5.4ã3.092; 5.543.389; 5.543.390; 5.543.391; e 5.554.728.

Os pedidos de patentes estrangeiros que divulgam substituintes lipofílicos que podem ser unidos aos nucleósidos da presente invenção, ou preparações lipofílicas, incluem os documentos WO 89/02733, WO 90100555, WO 91/lâ920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/2â273, WO 9â/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, e WO 91/19721.

Composições Farmacêuticas

As composições farmacêuticas com base num composto de nucleósido de fórmula (I) e (II) ou seu profãrmaco ou sal farmaceuticamente aceitável podem ser preparadas numa quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de uma infeção virai por HBV ou VIH ou proliferação celular anormal, opcionalmente em combinação com um aditivo farmaceuticamente aceitável, veículo ou excipiente. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar com a infeção ou condição patológica a ser tratada, sua gravidade, o regime de tratamento a ser empregue, a farmacocinética do agente utilizado, bem como o paciente tratado. 0 composto é formulado preferentemente em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável. No geral, e é preferível administrar a composição farmacêutica em forma administrãvel por via oral, mas formulações podem ser administrada por via parentérica, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutânea, supositório ou outra rota. As formulações intravenosa e intramuscular são preferentemente administradas em solução salina estéril. Um perito comum na especialidade pode modificar a formulação dentro dos ensinamentos da memória descritiva para providenciar numerosas formulações para uma via de administração particular sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometendo a sua atividade terapêutica. Em particular, uma modificação de um composto desejado para torná-lo mais solúvel em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente conseguido por meio de modificação de rotina (formulação de sal, esterificação, etc.).

Em certas formas farmacêuticas, a forma de profármaco do composto, especialmente incluindo acilado (acetilado ou outro) e derivados de éter, ésteres de fosfato de várias formas de sal dos presentes compostos, é preferida. Um perito comum na especialidade reconhecerá como modificar rapidamente o presente composto a uma forma de profármaco para facilitar a distribuição do composto ativo a um local alvo dentro do organismo hospedeiro ou paciente. 0 perito também tirará partido de parâmetros farmacocinéticos favoráveis da forma de profármaco, onde for aplicável, na distribuição do composto desejado a um local alvo do organismo hospedeiro ou paciente para maximizar o efeito desejado do composto no tratamento de infeções virais por HBV ou VIH. A quantidade do composto incluído nas formulações terapeuticamente ativas, de acordo com a presente invenção, é uma quantidade eficaz para o tratamento da infeção ou condição patológica, em formas de realização preferidas, uma infeção virai por HBV ou VIH. Mo geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto numa forma farmacêutica normalmente varia desde cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ou mais e todos os valores e sub-intervalos entre os mesmos, dependendo do composto utilizado, a condição patológica ou infeção tratada e a via de administração. Para os propósitos da presente invenção, uma quantidade profilaticamente ou preventivamente eficaz das composições, de acordo com a presente invenção, está dentro do mesmo intervalo de concentração como indicado acma para a quantidade terapeuticamente eficaz e é normalmente como uma quantidade terapeuticamente eficaz. A administração do composto ativo pode variar desde contínua (gotejamento intravenoso) a várias administrações orais por dia (por exemplo, Q.I.D., B.I.D., etc.) e por incluir administração oral, tópica, parentérica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (o que pode incluir um agente acentuador da penetração), bucal e supositório, entre outras vias de administração. Comprimidos orais com revestimento entérico também podem ser utilizados para melhorar a biodisponibilidade e estabilidade dos compostos de uma via de administração oral. A forma farmacêutica mais eficaz dependerá da farmacocinética do agente particular escolhido, bem como da gravidade da doença no paciente. As formas farmacêuticas orais são particularmente preferidas, devido à facilidade de administração e perspetiva favorável de adesão do paciente ao tratamento.

Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, a quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção é preferentemente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com as técnicas de composição para produzir a dose. Um veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica. Na preparação das composições farmacêuticas em forma farmacêutica oral, quaisquer dos meios farmacêuticos normais podem ser utilizados. Consequentemente, para preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluindo água, glicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de coloração e semelhantes podem ser utilizados. Para as preparações orais sólidas tais como põs, comprimidos, cápsulas, e para preparações sólidas tais como supositórios, os veículos e aditivos adequados incluindo amidos, veículos de açúcar, tal como dextrose, manitol lactose e veículos relacionados, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes podem ser utilizados. Se for desejado, os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidas de forma entérica para libertação sustentada por meio de técnicas padrão. A utilização destas formas farmacêuticas pode impactar significativamente a biodisponibilidade dos compostos no paciente.

Para formulações parentéricas, o veículo normalmente compreenderá água estéril ou solução de cloreto de sódio aquosa, embora outros ingredientes, incluindo aqueles que ajudam na dispersão, também pode ser incluídos. Onde for para ser utilizada água estéril e mantida como estéril, as composições e veículos também precisam ser esterilizados. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes podem ser utilizados.

As suspensões lipossomais (incluindo lipossomas direcionados a antigénios virais) também podem ser preparadas por meio de métodos convencionais para produzir veículos farmaceuticamente aceitáveis. Isto pode ser apropriado para a distribuição de nucleósidos livres, nucleósidos de acilo ou formas de profãrmaco de éster de fosfato dos compostos de nucleósidos de acordo com a presente invenção.

Além disso, os compostos podem ser administrados em combinação ou alternância com um ou mais agentes antivirais, anti- HBV, anti-VIH ou interferão, agentes antibacterianos, incluindo outras compostos da presente invenção. Certos compostos de acordo com a presente invenção podem ser eficazes para melhorar a atividade biológica de certos agentes de acordo com a presente invenção pela redução do metabolismo, catabolismo ou inativação de outros compostos e como tal, são co-administrados para este efeito pretendido.

Terapêutica de compostos ou alternância

Noutra forma de realização, para o tratamento, inibição, prevenção e/ou profilaxia da infeção virai, o composto ativo ou seu derivado ou sal podem ser administrados em combinação ou alternância com outro agente antiviral. No geral, na terapêutica de combinação, as dosagens eficazes de dois ou mais agentes são administradas juntamente, enquanto que durante a terapêutica de alternância, uma dosagem eficaz de cada agente é administrada em série. A dosagem dependerá da absorção, inativação e taxas de excreção do fármaco bem como outros fatores conhecidos pelos peritos na especialidade. Deve ser notado que valores de dosagem também variarão com a gravidade da condição patológica a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que para qualquer indivíduo particular, os regimes e programas de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e com o julgamento da pessoa que administra ou supervisa a administração das composições.

Exemplos não limitativos dos agentes antivirais que podem ser utilizados em combinação como os compostos divulgados no presente documento incluem, mas não estão limitados a, aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV ou DHPG) e seu profãrmacos (por exemplo, valil-ganciclovir), E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (BVDU), (E)-5-vinil-l-^-D-arabonosiluracil (VaraU), (E)-5-(2-bromovinil)-1-γβ-D-arabinosiluracil (BV-araU), 1-(2-desoxi-2-fluoro-β-D-arabinosil)-5-iodocitosina (D-FIAC), 1- (2-desoxi-2-fluoro-p-L-arabinosil)-5-metiluracil (L-FMAU), (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)adenina [(S)-HPMPA] , (S)”9-(3-hidroxi-2 - fosfonilmetoxipropil)-2,â-diaminopurina [(S)-HPMPDAP], (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina [(S)-HPMPC, ou cidofivir], e (2 S,4S)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]-5-iodouracil (L-5-IoddU), FTC, en tecavir, interferão α, interferão a peguilado, lamivudina (3TC), LdT (ou seu profãrmaco), LdC (ou seu profãrmaco), e adefovir, inibidores de protease (Agenerase, Crixivan, Fortovase, Invirase, Kaletra, Lexiva, Norvir, Reyataz, Aptivus eViracept), e inibidores de transcritase reversa não nucleósidos (Rescriptor, Sustiva e Viramune).

Exemplos não limitativos adicionais dos agentes antivirais que podem ser utilizados em combinação como os compostos divulgados no presente documento incluem, mas não são limitados a, o enantiómero (-) de 2- hidroximetil- 5-(5 -fluorocitosin-1-il)-1,3-oxotiolano [(-)-FTC); o enantiómero (-) de 2-hidroximetil·- 5-(citosin-l-il)-1,3-oxotiolano (3TC) ; carbovir, aciclovir, interferão, famciclovir, penciclovir, AZT, DDI, DDC, L-(-)-FMAU, e D4T. Métodos exemplares e seu resultados relacionados de acordo com formas de realização da presente invenção são dados abaixo. Note-se que os títulos ou sbtítulos podem ser utilizados nos exemplos para conveniência do leitor, o que de nenhuma maneira deve limitar o âmbito da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Preparação de 4'-C-etiniltimidina. 4'-C-etiniltimidina é preparada de acordo com métodos da literatura. (Nomura, M. et al. , J. Med. Chem. 1999, 42, 2901-2908; e Ohrui, H. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 451â-4525).

Exemplo 2. Preparação de 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)timidina (10, FIG. 2). A uma solução de 4'-C-etiniltimidina (1 mmol) em piridina (10 ml) é adicionado cloreto de dimetoxitritilo (1,2 mmol) a 0 °C e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 3 h. EtOAc (100 mL) é adicionado e a solução é lavada com água e seca (Na2S04) . 0 solvente é evaporado até a secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é coevaporado com tolueno (2 x 20 mL) e purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica (MeOH a 5 % em cloreto de metileno) para dar 4'-C-etinil-51-0-(dimetoxitritilo)timidina (10).

Exemplo 3. Preparação de 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)-2,3'-anidrotimidina (11 ', FIG. 2). A uma solução de 10 (1 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) são adicionados trietilamina (1 mL) e cloreto de metanossulfonilo (1,2 mmol) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante lâ h. EtOAc (50 mL) é adicionado e a mistura é lavada com água, e seca (Na2S04). 0 solvente é removido e o resíduo é dissolvido em tetrahidrofurano anidro (THF, 20 ml) . À solução é adicionado DBU (3 mmol) e a solução resultante é submetida a refluxo durante lâ h. A solução é diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com salmoura. A solução orgE nica éseca (Na2S04) e o solvente é removido e o resíduo é purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (MeOH a 2 % em cloreto de metileno) para proporcionar o composto 11'.

Exemplo 4. Preparação de 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)-3'-azido-3'-desoxitimidi na (12, X=N3, FIG. 2). A uma solução de 11' (1 mmol) em DMF seco (10 mL) é adicionado NaN3 (3 mmol) e a mistura é agitada a 100 °C durante lâ h. 0 solvente é evaporado até a secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é coevaporado com tolueno (2 x 20 mL) e purificado por meio de cromatograf ia de coluna de gel de sílica (EtOAc a 20-50 % em hexanos) para dar 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)-3'azido-3'-desoxitimidin a (12, X=N3) .

Exemplo 5. Preparação de 4'-C-etinil-3'-azido-3'-desoxitimidina (12, X=N3, FIG. 2) .

Uma solução de 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)-3'-azido-3'-desoxitimidi na (12, X=N3) (1 mmol) numa solução de ácido trifluoroacético a 1 % em cloreto de metileno (20 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 h e neutralizada com hidróxido de amónio. 0 solvente é evaporado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH a 2-5 % em cloreto de metileno) para proporcionar 4'-C-etinil-AZT (Ia, X=N3) .

Os exemplos 1 a 5 não foram parte da invenção e representam o estado da técnica útil para entender a invenção. Exemplo 6. Preparação de 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)-3'-fluoro-3'-desoxitimid ina (12, X=F, FIG. 2). A uma solução de 111 (1 mmol) em DMF seco (10 ml) é adicionado fluoreto de tetrabutilamõnio (TBAF, 3 mmol) e a mistura é agitada a 100 °C durante 16h. 0 solvente é evaporado até a secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é coevaporado com tolueno (2 x 20 mL) e purificado por meio de cromatograf ia de coluna de gel de sílica (EtOAc a 20-50 % em hexanos) para dar 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)-3'-fluoro-3'-desoxitimid ina (12, X=F).

Exemplo 7. Preparação de 4'-C-etinil-3'-fluoro-3'-desoxitimidina (12, X=F, FIG. 2).

Uma solução de 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritilo)-3'-fluoro-3'-desoxitimid ina (12, X=F) (1 mmol) numa solução de ácido trifluoroacético a 1 % em cloreto de metileno (20 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 h e neutralizada com hidróxido de amónio. 0 solvente é evaporado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (MeOH a 2-5 % em cloreto de meti leno) para proporcionar 4'-C-etinil-FLT (Ia, X=F).

Atividade anti-VIH

Exemplo 8. Método MTT utilizando células MT-4

Um agente de teste (100 pL) é diluído numa microplaca de 9â poços. Células MT-4 infetadas com VIH-1 (estirpe IIIb; 100 TCIDso) e células MT-4 não infetadass são adicionadas à microplaca tal que o número de células em cada poço é de 10.000 . As células são cultivadas a 37 °C durante cinco dias. MTT (20 pL, 7,5 mg/ml) é adicionado a cada poço, e as células são ainda cultivadas 2-3 horas. 0 meio de cultura (120 pL) é amostrado, e solução de terminação de MTT (isopropanol contendo Triton X-100 a 4 % e HC1 a 0,04 N) é adicionado à amostra. A mistura é agitada para formar formazan, que é dissolvido. A absorvS ncia a 54 0 nm da solução é medida. Uma vez que a absorv0ncia é proporcional ao número de células viáveis, a concentração do agente de teste em que a metade do valor da absorvSncia é medido num teste utilizando células MT-4 infetadas representa EC50, enquanto que a concentração do agente de teste em que a metade do valor da absorvS ncia é medido num teste utilizado células MT-4 não infetadas representa CC50.

Exemplo 9. Ensaio de MAGI utilizando células HeLa CD4/LTR-beta-Gal Células HeLa CD4/LTR-beta-Gal são adicionadas a 9â poços tal que o número de células em cada poço é de 10.000. Após 12-24 horas, o meio de cultura é removido, e um agente de teste diluído (100 pL) é adicionado. Uma variedade de estirpes de VIH (estirpe selvagem: WT, estirpe resistente a fãrmaco: MDR, M184V, NL4-3, 104pre, e C; cada equivalente a 50 TCID50) são adicionados, e as células são ainda cultivadas durante 48 horas. As células são fixas duran cinco minutos utilizando PBS contendo formaldeído a 1 % e gluteraldeído a 0,2 %. Após as células fixadas serem lavadas três vezes com PBS, as células são coradas com X-Gal a 0,4 mg/ml durante uma hora, e o número de células coradas de azul de cada poço é contada sob um microscópio de transmissão estereoscópica. A concentração do agente de teste na qual as células coradas de azul diminuem a 50 % e 90 % no número representado EC50 e EC90, respetivamente. De uma maneira semelhante a essa empregue no método de MTT, a citotoxicidade é medida pela utilização de células HeLa CD4/LTR-beta-Gal. Atividade anti-HBV Exemplo 10. Ensaio Anti-HBV AD38

Uma linha celular HepG2 - AD38 é estabelecida num meio de cultura que compreendia DMEM - F/12, soro fetal bovino a 10 %, 100 IU/mL / 100 pg/mL de penicilina/estreptomicina, 50 pg/mL de canamicina, 0,3 pg/mL de tetraciclina, e 200 pg/mL de G418. 0 meio de ensaio para a linha celular HepG2 - AD38 compreende RPMI-lâ40, soro fetal bovino a 10 %, 100 IU/mL / 100 pg/mL de penicilina/estreptomicina, 50 pg/mL de canamicina, e 200 pg/mL de G418. Outros materiais utilizados para este ensaio são como se segue: solução salina tamponada com fosfato (PBS), placas de 9â poços biorrevestidas, kit de tecido DNeasy 9â (Qiagen), tubulação de vácuo QIAvac 9â, placas de 9â poços Micro amp optical (Applied Biosystems), tampas Micro amp optical (Applied Biosystems) , Tagman Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems), detetor de sequência 7700 (Applied Biosystems), e iniciador e sonda para ADN de HBV: iniciador direto de 1125 nM (iniciador 1) , GGA CCC CTG CTC GTG TTA CA; iniciador reverso de 1125 nM (iniciador 2), GAG AGA AGT CCA CCA CGA GTC TAG A; e sonda de 250 nM, FAM-TGT TGA CAA GAA TCC TCA CAA TAC CAC. Metodologia

Ensaio Celular. Poços de uma placa de 9â poços biorrevestida são semeados com a quantidade apropriada de células, tal como 5 X 104 células/poço, e são incubados a 37 °C com 5 % de C02. Após 2 dias, o sobrenadante é cuidadosamente removido, e a camada de células é lavada com PBS, e é subsequentemente renovada com meio de ensaio com ou sem compostos de teste numa quantidade apropriada (tal como 10 μΜ ou numa resposta à dose com uma razão de 1:3 começando a 10 μΜ. As amostras são testadas em duplicado. As células são deixadas a crescer durante mais 5 dias, em que no dia 7, uma quantidade de sobrenadante, tal como 180 pL, é recolhido e armazenado num recipiente apropriado (tal como num suporte azul incluído no kit de tecido DNeasy 9â a -80 °C ou temperatura ambiente dependendo se a etapas de extração é ou não para ser realizada imediatamente ou algum tempo depois disso.

Extração de ADN viral de HBV do sobrenadante celular. As amostras de sobrenadante recolhidas no dia 7 são descongeladas ou utilizadas como tal. Uma solução de trabalho de Proteinase K/Tampão ATL, que compreende 2 ml de Proteinase K e 18 ml de Tampão ATL, é transferido na parte superior das amostras de sobrenadante. Os tubos são depois vedados e misturados por inversão repetida. Os tubos são depois centrifugados, até 3000 rpm, com a finalidade de recolher qualquer solução das tampas, que são subsequentemente utilizadas e referidas como a solução da tampa. Os tubos foram incubados a 55 °C durante 15 minutos, e depois são centrifugados até 3000 rpm de novo. A cada amostra é adicionado 410 pL de tampão AL/E. Os tubos são vedados novamente, colocados num suporte, e agitados vigorosamente durante uma quantidade apropriada de tempo (tal como, 15 segundos), e os tubos são depois centrifugados até 3000 rpm. Neste ponto a placa de DNeasy 9â é colocada na parte superio da tubulação de vácuo QIAvac 9â. A solução de tampa é depois transferida à placa de DNeasy 9â, e é aplicado vácuo durante uma quantidade apropriada de tempo. Uma quantidade de tampão AW1 (tal como 500 pL) é adicionada a cada poço, e depois é aplicado vácuo novamente durante uma quantidade apropriada de tempo (tal como cerca de 1 minuto) . Aos poços é adicionado uma quantidade de tampão AW2 (tal como 500 pL) , e é aplicado vácuo novamente durante uma quantidade de tempo (tal como 1 minuto). 0 conteúdo da solução nos poços é depois agitads, e é depois aplicado vácuo novamente durante uma quantidade de tempo (tal como 10 minutos) . 0 ADN é eluído pela adição de tampão AE pré-aquecido a cada poço e subsequentemente adicionando vácuo. PCR em tempo real. PCR em tempo real. É necessário preparar suficiente iniciadores e solução de sonda de HBV para 200 poços (total de 1500pL) utilizando a seguinte solução que compreende 100 μΜ do iniciador 1, 100 μΜ do iniciador 2, 50 μΜ de sonda em água isenta de nuclease. Também é preparar uma quantidade suficiente de uma mistura de reação que compreende Universal PCR Master Mix, os iniciadores de HBV e solução de sonda, e água isenta de nuclease. A cada poço de uma placa de reação de 9â poços ótica é adicionado uma quantidade apropriada da mistura de reação de ADN de HBV de cada amostra. Os poços são cobertos com tampas óticas e depos são centrifugados durante a quantidade apropriada de tempo. A placa é colocada num detetor de sequências (tal como um detetor de sequências 7700) , e o repórter é selecionado para FAM, e o ajuste de volume é selecionado para 2 5 pL. A máquina é iniciada e depois de um certo período de tempo (cerca de 2 h) , o dCt e redução na carga virai é calculado para cada composto de teste.

Exemplo 11. ensaio de citotoxicidade de dia 8

Linhas celulares HepG2 (fígado), BxPC3 (pancreática) e CEM (linfocítica) sãoo estabelecidas em meio de cultura apropriado. Por exemplo, o meio de cultura para a linha celular HepG2 compreende DMEM, soro fetal bovino a 10 %, e 100 lU/mL / 100 pg/mL de penicilina/estreptomicina. o meio de ensaio para BxPC3 e CEM compreende RPMI-lâ4 0, soro fetal bovino a 10 %, e 100 lU/mL / 100 pg/mL de penicilina/estreptomicina.

Metodologia. Uma quantidade de diluições de fármaco de 2X é adicionada aos poços de uma placa de 9â poços. 50 pL de diluições de fármaco de 2X é adicionada numa placa de 9â poços. Em cada ensaio, um controlo "sem fármaco" (apenas meio) é utilizado para determinar os valores de absorvS nciamínima e um controlo de "células + apenas meio" é utilizado para o valor de absorvS ncia máxima. Também é utilizado um solvehe de controlo se o fármaco for dissolvido em DMSO. As células são contadas e ressuspensas no meio de ensaio apropriado. É notado que as células devem ser adicionadas a 2000 células por poço. Novas suspensões celulares são adicionadas a cada poço e a placa é incubada a 37 °C com 5 % de C02 durante 8 dias. Após 8 dias de incubação, O corante MTS é adicionado a cada poço e a placa é incubada durante 2 horas a 37 °C com 5 % de C02. As placas depois são lidas utilizando leitor de placas de ELISA a um comprimento de onda de 4 90 nm. A absorvância dos poços de controlo de apenas meio é calculada. 0 valor de 50 % de inibição (CC50) é determinado comparando a absorvância nos poços de controlo sem fãrmaco com a absorvância nos poços contendo células e fãrmaco de teste.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 72038805 P [0001] • EP 0337713 A [0005] • US 5041449 A [0005] • US 5047407 A [0006] • EP 0382520 A[0006] • US 0 949522 B [0046] • US 0 40350 8 10046] • US 20050009737 A [0046] • US 5149794 A [0063] • US 51940 54 A[0063] • US 522320 3 A[Q063] • US 5250 0 41 10063] • US 5411947 A [0063] • US 540 3092 A[0063] • US 5543389 A [0063] • US 5543390 A [0063] • US 5543391 A [0063] • US 5554728 A [0063] ® WO 8902733 A [0064] • WO 90100555 A [0064] • WO 9110 920 A[0064] • WO 9118914 A [0064] • WO 9300910 A [0064] • WO 9420 273 A[0064] • WO 90 15132 A[0064] • EP 0350287 A [0064] • EP 93917054 A [0064] • WO 9119721 A [0064]

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um composto que compreende um β-D- e β-L-nucleósido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo a estrutura definida pela fórmula (I) ou pela fórmula (II)

(I) 00 em que: X e hidrogénio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S (O) bR4, OH, OR4, N3, CM, ou CF3; Y é hidrogénio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2j NHNHR4, SH, SR4, S(0)bR4, OH, OR4, N3, CN, CF3, hidroximetilo, metilo, etilo, vinilo, 2-bromovinilo, ou etinilo; R1 é F; R2 é OH, OR4, OC (O) R4, 0Pv03vMxR4yR5z, Pv03vMxR4yR5z, 0CH2Pv03vMxR4yR5z, OP(O) (OQ)a(NHR4)b, SH, SR4, S(0)bR4, SC (O) R4, NH2, NHC(0)R4, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4; R3 é F, ciano, etinilo, clorovinilo, fluorovinilo, alquilo (C3_â) , um alquilo (C3_â) substituído com de um a três halogéneos,· Z é O, S, CH2 ou C=CH2; A é N, CH OU CF; e R4 e Rb são iguais ou diferentes e são alquilo de cadeia curta (Ci-4) , alquenilo de cadeia curta (C2_4) , acilo de carbono 1-17, arilo, ou aralquilo; M é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em H+, Na+, e K+; v tem um valor de 1, 2, x, y, e z são independentemente entre si e têm um valor de 0, 1, 2, 3, ou 4; e a tem um valor de 0 ou 1, b tem um valor de 1 ou 2 e Q é M ou R4; em que : arilo refere-se a fenilo, bifenilo ou naftilo; e aralquilo refere-se a um grupo arilo com um substituinte alquilo (Ci_i0) .

2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o nucleósido é um 4'-C-substituído-3'-fluoro-2',3'-didesoxinucleósido.

3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que o nucleósido é um 4'-C-etinilo-3'-fluoro-2',3'-didesoxinucleósido.

4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, em que o nucleósido é um 4'-C-etinilo-3'-fluoro-3'-desoxitimidina.

5 . Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 e um veículo ou diluente, â.

Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 e pelo menos um de outros agentes antivirais.

7. Um medicamento antiviral que compreende uma quantidade antiviralmente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Uma composição para utilização no tratamento ou a profilaxia de um hospedeiro infetado com o vírus da imunodeficiência humana que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um outro agente.

9. Uma composição para utilização no tratamento ou a profilaxia de um hospedeiro infetado com o vírus da hepatite B que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um outro agente.