BRPI0616738A2 - 4'-nucleosìdeos modificados como agentes antivirais - Google Patents

Abstract

4'-NUCLEOSìDEOS MODIFICADOS COMO AGENTES ANTIVIRAIS. Proporcionam-se compostos, métodos e composições para tratar um hospedeiro infectado com o vírus da imunodeficlência humana e o vírus da hepatite B, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um 3-D- e 3-L-nucleosideo 4'-C-substituido, descrito, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento dele.

Description

"4'-NUCLEOSÍDEOS MODIFICADOS COMO AGENTESANTIVIRAIS"

Este pedido está sendo depositado em 26 de setem-bro de 2006 como um pedido de Patente Internacional PCT nonome de PHARMASSET, INC., uma empresa nacional dos EU, re-querente para todos os países, exceto os EU, e Jinfa Du,Phillip Forman, e Michael Sofia, todos cidadãos dos EU, re-querentes para a designação dos EU somente. Este pedidoreivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. N260/720.388, depositado em 26 de setembro de 2005.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção está na área da química farmacêuticae é, em particular, um composto, método e composição paratratar um hospedeiro infectado com o vírus da imunodeficiên-cia humana (referido abaixo como "HIV"), o vírus da hepatiteB (referido abaixo como "HBV"), ou tanto com o HIV quantocom o HBV, compreendendo administrar uma quantidade efetivade um β-D- e p-L-4'-C-substituído-31-flúor- e 3'-azido-3'-desoxinucleosídeo descrito ou um sal farmaceuticamente acei-tável ou pró-medicamento dele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Em 1981, a síndrome da imunodeficiência adquirida(AIDS) foi identificada como uma doença que compromete gra-vemente o sistema imunológico humano que, quase sem exceção,resulta em morte. Em 1983, a causa etiológica da AIDS foideterminada ser o HIV.

Em 1985, foi descrito que o nucleosídeo sintético31-azido-31-desoxitimidina (AZT) inibe a duplicação do HIV.Desde então, diversos outros nucleosideos sintéticos, inclu-indo a 21,31-didesoxiinosina (DDI), a 21,31-didesoxicitidina(DDC), e a 2',31-didesóxi-2',3'-didesidrotimidina (D4T), têmsido provados serem efetivos contra o HIV. Após a fosfori-lação celular para o 5'-trifosfato por cinases celulares,estes nucleosideos sintéticos são incorporados em uma fitaem desenvolvimento do DNA viral, causando a terminação dacadeia devida à ausência do grupo 31-hidroxila. Eles podemtambém inibir a enzima viral transcritase reversa.

O sucesso dos diversos nucleosideos sintéticos nainibição da duplicação do HIV em vivo ou em vitro resultouem vários pesquisadores projetarem e testarem nucleosideosque substituem o átomo de carbono por um heteroátomo na po-sição 3' do nucleosideo (Norbeck e col. 1989, TetrahedronLettersf 30 (46) 6246, Publicação de Pedido de Patente Euro-peu N2 0 337 713, e Pat. U.S. N2 5.041.449).

A Pat. U.S. N- 5.047.407 e a Publicação de Pedidode Patente Europeu N- 0 382 526 divulgam diversos nucleosi-deos racêmicos de 2'-substituído-5'-substituído-1,3-oxatiolano com atividade antiviral, e especificamente rela-tam que a mistura racêmica (aproximadamente a posição C41 )do isômero Cl'-β de 2-hidroximetil-5-(citosin-l-il)-1, 3-oxatiolano ((±)-BCH-89) tem aproximadamente a mesma ativida-de contra o HIV que o AZT, e nenhuma toxicidade celular nosníveis testados. O (±)-BCH-189 também foi verificado inibira duplicação dos isolados de HIV resistentes ao AZT in vitrode pacientes que tinham sido tratados com o AZT por muitomais tempo do que 36 semanas. O (-)-enantiômero do isômerode BCH-189, conhecido como 3TC, é altamente potente contra oHIV e exibe pouca toxicidade. 0 (-)-cis-2-hidroximetil-5-(5-fluorcitosin-l-il)-1,3-oxatiolano ("FTC") também tem ati-vidade potente contra o HIV (Schinazi e col., 1992 Antimi-crob. Agent and Chemotherap., 2423-2431).

Recentemente, os nucleosideos 4'-C-substituidosforam descritos mostrarem atividade anti-HIV potente (Siddi-qui, M. A. e col. J. Med. Chem. 2004, 47, 5041-5048; Nomura,M. e col. J. Med. Chem. 1999, 42, 2901-2908).

Um outro virus que causa um sério problema de saú-de humana é o HBV. O HBV é inferior somente para o tabacocomo uma causa de câncer humano. O mecanismo pelo qual oHBV induz o câncer é desconhecido, embora seja postulado queele pode desencadear diretamente o desenvolvimento do tumor,ou desencadear indiretamente o desenvolvimento do tumor a-través da inflamação crônica, cirrose, e regeneração celularassociada com a infecção.

Após um período de incubação de dois a seis meses,no qual o hospedeiro não se apercebe da infecção, a infecçãopor HBV pode resultar em hepatite aguda e dano ao fígado quecausa dor abdominal, icterícia, e níveis sangüíneos elevadosde certas enzimas. 0 HBV pode causar hepatite fulminante,uma forma rapidamente progressiva, freqüentemente fatal, dadoença, em que grandes partes do fígado são destruídas.

Nos países industrializados ocidentais, os gruposde alto risco para infecção por HBV incluem aqueles em con-tato com os portadores de HBV ou as suas amostras sangüíneas,A epidemiologia do HBV é muito similar àquela da síndrome daimunodeficiência adquirida, o que explica por que a infecçãopor HBV é comum entre os pacientes com AIDS ou complexo re-lacionado à AIDS. Entretanto, o HBV é mais contagioso que oHIV. Tanto o FTC quanto o 3TC exibem atividade contra o HBV(Furman e col. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2686-2692).

Uma vacina derivada de soro humano foi desenvolvi-da para imunizar os pacientes contra o HBV. Embora ela te-nha sido verificada ser efetiva, a produção da vacina é pe-nosa porque o fornecimento de soro humano a partir de porta-dores crônicos é limitado, e o procedimento de purificação élongo e caro. Ademais, cada batelada de vacina preparada apartir de soro diferente deve ser testada em chimpanzés paraassegurar a segurança. As vacinas também têm sido produzi-das através de engenharia genética. Os tratamentos diárioscom α-interferon, uma proteína, geneticamente engenheirada,também têm mostrado serem potenciais.

Devido ao fato que a síndrome da imunodeficiênciaadquirida, o complexo relacionado à AIDS, e o vírus da hepa-tite B atingiram níveis epidêmicos por todo o mundo, e têmefeitos trágicos sobre o paciente infectado, permanece umaforte necessidade de proporcionar novos agentes farmacêuti-cos efetivos para tratar estas doenças e que tenham baixatoxicidade para o hospedeiro.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção divulga compostos, sua síntese,métodos e composições para tratar um hospedeiro infectadocom HIV, HBV, ou tanto HIV quanto HBV, compreendendo admi-nistrar uma quantidade efetiva de um β-D- e p-L-4'-C-substituído-31-flúor- e 3'-azido-3'-desoxinucleosideo des-crito, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável ou pró-medicamento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A FIG. 1 representa as estruturas químicas dos 4'-nucleosídeos modificados como agentes antivirais.

A FIG. 2 é um exemplo ilustrativo não limitativoda síntese da 4'-C-etinil-3'-fluortimidina (Ia, R1 =F, R2 =OH, R3 = etinila) ou 4'-C-etinil-3'-azidotimidina (Ia, R1 =N3, R2 = OH, R3 = etinila) .

A FIG. 3 é um exemplo ilustrativo não limitativoda síntese dos 4 '-C-etinil-3'-flúor-2', 3 '-didesoxinucleosídeos (29, R1 = F) e 31-azido-21,31-didesoxinucleosídeos (29, R1 = N3) .

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método e umacomposição para tratar as infecções por HIV, HBV, ou tantopor HIV quanto por HBV em um hospedeiro, compreendendo admi-nistrar uma quantidade efetiva de β-D- e p-L-4'-C-substituído 3'-flúor- e 3'-azido-3'-didesoxinucleosídeosdescritos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-medicamentos.

Mais especificamente, um primeiro aspecto da pre-sente invenção é dirigido para os compostos, os métodos e ascomposições para tratar um hospedeiro infectado com HIV, HBV,ou tanto com HIV quanto com HBV, compreendendo administraruma quantidade efetiva de um β-D- e β-L-nucleosídeo descritodas fórmulas I e II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitá-vel ou pró-medicamento.

onde:

X é hidrogênio, halogênio (F, Cl, Br, I), NH2, NHR4,NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4,S(O)2R4, OH, OR4, N3, CN, ou CF3;

Y é hidrogênio, halogênio (F, Cl, Br, I), NH2, NHR4,NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4,S(O)2R4, OH, OR4, N3, CN, CF3, hidroximet ila, metila, etilaopcionalmente substituída ou não-substituída, vinila opcio-nalmente substituída ou não-substituída, 2-bromovinila op-cionalmente substituída ou não-substituída, etinila opcio-nalmente substituída ou não-substituída;

R1 é F ou N3;

R2 é OH, OR4, OC(O)R4, OPvO3vMxR4yR5z, PvO3vMxR4yR5z,OCH2OPvO3vMxR4yR5z, OP(O)(OQ)a(NHR4)b, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,SC(O)R4, NH2, NHC(O)R4, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2,ou NHNHR4;

R3 é F, ciano, azido, etinila, clorovinila, fluor-vinila, alquila (C1-6), alquila (C1-6) substituída com um atrês halogênios, alquenila (C1-6) ou alquinila (C1-6), com acondição que quando R1 for N3, R3 não seja hidroximetila;Z é 0, S, CH2 ou C=CH2;A é N, CH, ou CF; e

R4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquila in-ferior, alquenila inferior, acila de 1-17 carbonos, arila,ou aralquila, tal como fenila não-substituida ou substituídaou benzila;

M é pelo menos um membro selecionado a partir dogrupo consistindo em H+, Na+, e K+;

ν tem um valor de 1, 2, ou 3;x, y, e ζ são independentes um do outro e têm umvalor de 0, 1, 2, 3, ou 4; e

a tem um valor de 0 ou 1, b tem um valor de 1 ou 2,e Q é M ou R4.

Um segundo aspecto da presente invenção é dirigidoa um intermediário da fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde:

X é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,

NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,OH, OR4, N3, CN, ou CF3;

Y é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,

NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,OH, OR4, N3, CN, CF3, hidroximetila, metila, etila opcional-mente substituída ou não-substituida, vinila opcionalmentesubstituída ou não-substituida, 2-bromovinila opcionalmentesubstituída ou não-substituida, etinila opcionalmente subs-tituída ou não-substituida;

R3 é F, ciano, azido, etinila, clorovinila, fluor-vinila, alquila (C1-6) , alquila (C1-6) substituída com um atrês halogênios, alquenila (C1-6) ou alquinila (C1-6) , com acondição que quando R1 for N3, R3 não seja hidroximetila;

Pg é um grupo protetor de hidroxila que inclui,porém não está limitado à tritila, dimetoxitritila, e t-butil-silila;

L é um grupo abandonador que inclui, porém não es-tá limitado a uma sulfonila, uma trifluorsulfonila, um sul-fonato não-substituído, um sulfonato substituído, um carbo-nato não-substituído, e um carbonato substituído; e

R4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquila in-ferior, alquenila inferior, acila de 1-17 carbonos, arila,ou aralquila.

Um terceiro aspecto da presente invenção é dirigi-do a um processo para a preparação de um intermediário di-vulgado no segundo aspecto da presente invenção, o qual com-preende:

(a):proteger seletivamente uma 51-OH com um grupoprotetor, Pg, para formar um grupo 5'-0Pg;

(b):ativar uma 3'-OH com um grupo abandonador, L,para formar um grupo 3'-0L;

(c) : reagir um 3'-C com uma base de hidróxido paraconverter a posição de 31-C de uma configuração ribo parauma xilo;

(d):ativar uma 3'-OH tendo uma configuração xilocom um grupo abandonador, L, para formar um grupo 3'-0L;

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde

a base de hidróxido inclui, porém não está limita-da ao NaOH, KOH, e R44NOH, e suas misturas.

Um quarto aspecto da presente invenção é dirigidoa um intermediário da fórmula:

<formula>formula see original document page 10</formula

onde:

X é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,0Η, OR4, N3, CN, ou CF3;

Y é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,OH, OR4, N3, CN, CF3, hidroximetila, metila, etila opcional-mente substituída ou não-substituída, vinila opcionalmentesubstituída ou não-substituída, 2-bromovinila opcionalmentesubstituída ou não-substituída, etinila opcionalmente subs-tituída ou não-substituída;

R3 é F, ciano, azido, etinila, clorovinila, fluor-vinila, alquila (C1-6), alquila (C1-6) substituída com um atrês halogênios, alquenila (Ci-õ) ou alquinila (C1-6), com acondição que quando R1 for N3, R3 não seja hidroximetila;

Pg é um grupo protetor de hidroxila que inclui,porém não está limitado à tritila, dimetoxitritila, e t-butil-silila; e

R4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquila in-ferior, alquenila inferior, acila de 1-17 carbonos, arila,ou aralquila.

Um quinto aspecto da presente invenção é dirigidoa um processo para a preparação do intermediário divulgadono quarto aspecto da presente invenção, o qual compreende:

(a) :a ativação de uma 3'-OH de um nucleosídeo 5'-0-protegido com um grupo abandonador, L; para formar um gru-po nucleosídeo 3'-0L-5'-0-protegido; seguida pelo

(b):tratamento do nucleosídeo 3'-0L-5'-0-protegidocom DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) ou DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno); para obter o intermediário;<formula>formula see original document page 12</formula>

onde L inclui, porém não está limitado a uma sul-fonila, uma trifluorsulfonila, um sulfonato substituído, umsulfonato não-substituído, um carbonato não-substituído, eum carbonato substituído.

As diversas modalidades da invenção são agora des-critas em detalhe. Conforme usado na descrição neste docu-mento e por todas as reivindicações que se seguem, o signi-ficado de "um", "uma", "o" e "a" inclui a referência no plu-ral, a não ser que o contexto claramente dite de outro modo.Também, conforme usado na descrição aqui contida e por todasas reivindicações que se seguem, o significado de "em" in-clui "em" e "sobre", a não ser que o contexto claramente di-te de outro modo.

Os termos usados neste relatório descritivo geral-mente têm os seus significados comuns na técnica, dentro docontexto da invenção, e no contexto específico onde cadatermo for usado. Certos termos que são usados para descre-ver a invenção são discutidos abaixo, ou alhures no relató-rio descritivo, para proporcionar orientação adicional parao profissional na descrição das composições e dos métodos dainvenção e de como prepará-los e usá-los. Por conveniência,certos termos podem ser destacados, por exemplo, utilizandoitálico e/ou aspas. 0 uso de destaque não tem nenhuma in-fluência sobre o escopo e o significado de um termo; o esco-po e o significado de um termo são os mesmos, no mesmo con-texto, quer estejam destacados, quer não estejam. Será a-preciado que a mesma coisa pode ser dita em mais do que ummodo. Consequentemente, uma linguagem alternativa e sinôni-mos podem ser usados para qualquer um ou mais dos termosdiscutidos neste documento, nem é qualquer significado espe-cial a ser colocado, quer seja um termo elaborado ou discu-tido neste documento, quer não seja. Proporcionam-se sinô-nimos para certos termos. Uma citação de um ou mais sinôni-mos não exclui o uso de outros sinônimos. O uso de exemplosem qualquer lugar neste relatório descritivo, incluindo osexemplos de quaisquer termos discutidos aqui, é somente i-lustrativo e, de modo algum, limita o escopo e o significadoda invenção ou de qualquer termo exemplificado. Também, ainvenção não está limitada às diversas modalidades dadasneste relatório descritivo.

Conforme usado aqui, "cerca de" ou "aproximadamen-te" em geral significará dentro de 20 por cento, preferivel-mente dentro de 10 por cento, e mais preferivelmente dentrode 5 por cento de um dado valor ou faixa. As quantidadesnuméricas dadas neste documento são aproximadas, significan-do que o termo "cerca de" ou "aproximadamente" pode ser de-duzido, se não expressamente especificado.

Os compostos divulgados ou os seus derivados ousais farmaceuticamente aceitáveis ou as formulações farma-ceuticamente aceitáveis contendo estes compostos são úteisna prevenção e no tratamento de infecções por HIV e outrascondições relacionadas, tais como o complexo relacionado àAIDS (ARC), a Iinfadenopatia generalizada persistente (PGL),as condições neurológicas relacionadas à AIDS, as condiçõespositivas para anticorpo anti-HIV e positivas para HIV, osarcoma de Kaposi, a púrpura trombocitopênica e as infecçõesoportunistas. Além disso, estes compostos ou as formulaçõespodem ser usadas profilaticamente para prevenir ou retardara progressão da doença clinica em indivíduos que sejam posi-tivos para anticorpo anti-HIV ou antígeno de HIV ou que te-nham sido expostos ao HIV.

Os compostos e os seus derivados farmaceuticamenteaceitáveis ou as formulações farmaceuticamente aceitáveiscontendo o composto ou os seus derivados são também úteis naprevenção e no tratamento de infecções por HBV e outras con-dições relacionadas, tais como as condições positivas paraanticorpo anti-HBV e positivas para HBV, a inflamação do fí-gado crônica causada por HBV, a cirrose, a hepatite aguda, ahepatite fulminante, a hepatite persistente crônica, e a fa-diga. Estes compostos ou as formulações podem também serusadas profilaticamente para prevenir ou retardar a progres-são da doença clínica em indivíduos que sejam positivos paraanticorpo anti-HBV ou antígeno de HBV ou que tenham sido ex-postos ao HBV.

Os compostos podem ser convertidos em um éster farmaceuticamente aceitável por reação com um agente de es-terificação apropriado, por exemplo, um halogeneto ou ani-drido de ácido. Os compostos, ou o seu derivado farmaceuti-camente aceitável, podem ser convertidos em um seu sal far-maceuticamente aceitável em um modo convencional, por exem-plo, através de tratamento com uma base apropriada. 0 ésterou o sal do composto pode ser convertido no composto de ori-gem, por exemplo, através de hidrólise.

O termo "independentemente" é usado neste documen-to para indicar que a variável, a qual é independentementeaplicada, varia independentemente de aplicação para aplica-ção. Assim, em um composto, tal como RaXYRa, onde Ra é "in-dependentemente carbono ou nitrogênio", ambos os Ra's podemser carbono, ambos os Ra's podem ser nitrogênio, ou( um Rapode ser carbono e o outro Ra nitrogênio.

Conforme usado aqui, o termo "enantiomericamentepuro" refere-se a uma composição de nucleosideo que compre-ende pelo menos aproximadamente 95%, e, de preferência, a-proximadamente 97%, 98%, 99% ou 100% de um único enantiômerodaquele nucleosideo.

Conforme usado aqui, o termo "substancialmente li-vre de" ou "substancialmente na ausência de" refere-se a umacomposição de nucleosideo que inclui pelo menos 85 ou 90% empeso, preferivelmente 95% a 98% em peso, e ainda mais prefe-rivelmente 99% a 100% em peso, do enantiômero designado da-quele nucleosideo. Em uma modalidade preferida, nos métodose compostos desta invenção, os compostos estão substancial-mente livres do enantiômero não-designado daquele nucleosídeo.

Similarmente, o termo "isolado" refere-se a umacomposição de nucleosideo que inclui pelo menos 85 ou 90% empeso, preferivelmente 95% a 98% em peso, e ainda mais prefe-rivelmente 99% a 100% em peso, do nucleosídeo, o restantecompreendendo outras espécies químicas ou enantiômeros.

0 termo "alquila", conforme usado neste documento,a não ser que de outro modo especificado, refere-se a um hi-drocarboneto primário, secundário, ou terciário, reto, rami-ficado, ou cíclico, saturado, de tipicamente Ci a Ci0, e es-pecificamente inclui a metila, a trifluormetila, a etila, apropila, a isopropila, a ciclopropila, a butila, a isobutila,a t-butila, a pentila, a ciclopentila, a isopentila, a neo-pentila, a hexila, a isoexila, a cicloexila, a cicloexilme-tila, a 3-metilpentila, a 2,2-dimetilbutila, e a 2,3-dimetilbutila. 0 termo inclui os grupos alquila tanto subs-tituídos quanto não-substituídos. Os grupos alquila podemser opcionalmente substituídos com uma ou mais porções sele-cionadas a partir do grupo que consiste em hidroxila, amino,alquilamino, arilamino, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácidosulfônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato, ou fosfonato,ou qualquer outro grupo funcional viável que não iniba a a-tividade farmacológica deste composto, não protegido, ouprotegido, conforme necessário, como sabido para aquelesversados na técnica, por exemplo, conforme ensinado em Gree-ne e col. 1991, Protective Groups in Organic Synthesisr JohnWiley & Sons, 2- Edição, pelo presente incorporado por referência.

0 termo "alquila inferior", conforme usado nestedocumento, e a não ser que de outro modo especificado, refe-re-se a um grupo alquila de C1 a C4, saturado, reto, ramifi-cado, ou, se apropriado, um cíclico (por exemplo, ciclopro-pila), incluindo as formas tanto substituídas quanto não-substituídas. A não ser que de outro modo especificamenteestabelecido neste pedido, quando a alquila for uma porçãoadequada, a alquila inferior é preferida. Similarmente,quando a alquila ou a alquila inferior for uma porção ade-quada, a alquila não-substituída ou a alquila inferior épreferida.

0 termo "alquenila inferior", como usado neste do-cumento, e a não ser que de outro modo especificado, refere-se a um grupo alquenila reto ou ramificado, insaturado, deC2 a C4, incluindo as formas tanto substituídas quanto não-substituídas. A não ser que de outro modo especificamenteestabelecido neste pedido, quando a alquenila for uma porçãoadequada, a alquenila inferior é preferida. Similarmente,quando ã alquenila ou a alquenila inferior for uma porçãoadequada, a alquenila não-substituída ou a alquenila inferi-or é preferida.

Os termos "alquilamino" ou "arilamino" referem-sea um grupo amino que tem um ou dois substituintes de alquilaou arila, respectivamente.

0 termo "protegido", conforme usado neste documen-to, e a não ser que de outro modo definido, refere-se a umgrupo que é adicionado a um átomo de oxigênio, nitrogênio,ou fósforo para impedir a sua reação adicional ou para ou-tros propósitos. Uma ampla variedade de grupos protetoresde oxigênio e nitrogênio é conhecida para aqueles versadosna técnica de síntese orgânica.

0 termo "arila", conforme usado neste documento, ea não ser que de outro modo especificado, refere-se à fenila,à bifenila, ou à naftila, e preferivelmente à fenila. Otermo inclui as porções tanto substituídas quanto não-substituidas. O grupo arila pode ser substituído com uma oumais porções selecionadas a partir do grupo que consiste emhidroxila, amino, alquilamino, arilamino, alcóxi, arilóxi,nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico,fosfato, ou fosfonato, não protegido, ou protegido, conformenecessário, como sabido para aqueles versados na técnica,por exemplo, conforme ensinado em Greene e col. 1991, Pro-tective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2-Edição.

Os termos "alcarila" ou "alquilarila" referem-se aum grupo alquila com um substituinte de arila. Os termos"aralquila" ou "arilalquila" referem-se a um grupo arila comum substituinte de alquila.

O termo "halo", conforme usado neste documento,inclui o cloro, o bromo, o iodo e o flúor.

O termo "acila" refere-se a um éster de ácido car-boxílico no qual a porção que não é de carbonila do grupoéster é selecionada a partir de alquila ou alquila inferiorreta/ ramificada, ou cíclica, alcoxialquila, incluindo a me-toximetila, aralquila, incluindo a benzila, ariloxialquila,tal como a fenoximetila, arila, incluindo a fenila opcional-mente substituída com halogênio (F, Cl, Br, I) , alquila deC1 a C4 ou alcóxi de C1 a C4, ésteres de sulfonato, tais comoalquil ou aralquil sulfonila, incluindo a metanossulfonila,o éster de mono, di ou trifosfato, tritila ou monometoxitri-tila, benzila substituída, trialquilsilila (i.e., dimetil-t-butilsilila) ou difenilmetilsilila. Os grupos arila nos és-teres otimamente compreendem um grupo fenila.

0 termo "acila inferior" refere-se a um grupo aci-Ia no qual a porção que não é de carbonila é a alquila inferior.

0 termo "hospedeiro", conforme usado neste docu-mento, refere-se a um organismo unicelular ou multicelularno qual o vírus pode duplicar-se, incluindo as linhagens ce-lulares e os animais, e preferivelmente um ser humano. Al-ternativamente, o hospedeiro pode estar carregando uma partedo genoma viral, cuja duplicação ou função pode ser alteradapelos compostos da presente invenção. 0 termo hospedeiroespecificamente refere-se às células infectadas às célulastransfectadas com todo ou parte do genoma viral e aos ani-mais, em particular, primatas e seres humanos. Na maiorparte das aplicações em animais da presente invenção, o hos-pedeiro é um paciente humano. As aplicações veterinárias,em certas indicações, entretanto, são claramente antecipadaspela presente invenção.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento" é usado por todo o relatório descritivo paradescrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável (talcomo um éster, éster de fosfato, sal de um éster ou um gruporelacionado) de um composto que, com a administração a umpaciente, proporciona o composto ativo. Os sais farmaceuti-camente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e áci-dos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.Os sais adequados incluem aqueles derivados de metais alca-linos, tais como potássio e sódio, metais alcalino-terrosos,tais como cálcio e magnésio, entre diversos outros ácidosbastante conhecidos na técnica farmacêutica. Os pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis referem-se a umcomposto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou o-xidado, no hospedeiro para formar o composto da presente in-venção. Os exemplos típicos de pró-medicamentos incluem oscompostos que têm grupos protetores biologicamente instáveissobre uma porção funcional do composto ativo. Os pró-medicamentos incluem os compostos que podem ser oxidados,reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxila-dos, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados,acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados, paraproduzir o composto ativo.

1.Exemplo não-limitativo da síntese de 4'-c-etinil-3'-flúor- e 31-azidotimidinas (ver a Figura 2)

0 tratamento da timidina com 2,2-2,5 mols de clo-reto de t-butildimetilsilila em cloreto de metileno, na pre-sença de imidazol, seguido por desproteção seletiva do grupo5'-0-silila em 80% de ácido acético, na presença de ácidotrifluoracético, deu o composto 2. A oxidação de 2 com DCCem DMSO, na presença de trifluoracetato de piridínio, deu umaldeído 3 após purificação cromatográfica sobre coluna desílica gel em excelente rendimento. 0 tratamento do compos-to 3 com formaldeído aquoso em uma mistura de 1,4-dioxana eágua, na presença de NaOH a 2N, seguido por redução do in-termediário resultante por NaBH4, proporcionou o diol 4. Aproteção seletiva do diol 4 com o cloreto de dimetoxitritilaem piridina proporcionou o composto 5. O tratamento do com-posto 5 com o cloreto de t-butildifenilsilila em cloreto demetileno, na presença de imidazol, seguido por destritilaçãoem 80% de ácido acético, deu o composto β. A oxidação doálcool 6 com DCC em DMSO, na presença de trifluoracetato depiridinio, proporcionou o composto 7. A reação do composto7 com o reagente de Wittig de clorometileno, seguida por e-liminação por tratamento com butil litio, proporcionou o 4'-C-etinil nucleosideo 8. 0 tratamento de 8 com o fluoreto detetrabutilamônio em THF deu a 4'-C-etinil-timidina 9. 0tratamento de 9 com DMTrCl em piridina deu o composto 10. 0composto 10 foi convertido em 11 por tratamento com MsCl se-guido por NaOH em EtOH. 0 tratamento do composto 11 comDAST em cloreto de metileno, na temperatura de refluxo, napresença de piridina, proporcionou o 3'-fluornucleosideo (12,X=F). 0 3'-azidonucleosideo (12, X = N3) foi obtido portratamento de 11 com o cloreto de mesila em cloreto de meti-leno, na presença de trietilamina, seguida por NaN3 em DMF.Os produtos finais, 41-C-etinil-FLT (Ia, R1 =F, R2 = OH, R3= etinila) e 4'-C-etinil-AZT (Ia, R1 = N3, R2 = OH, R3 = eti-nila) , são obtidos por tratamento de 12 com 80% de ácido a-cético.

Alternativamente, a reação de 10 com MsCl na pre-sença de base, tal como a trietilamina e similar, seguidapor tratamento do mesilato resultante com base, tal como DBUou DBN ou similar, deu o intermediário 11'. 0 tratamento de11' com NaN3 ou fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) tambémproporcionou o mesmo intermediário 12 com X = N3 ou X = F,respectivamente, conforme divulgado em Maillard, M. e col.Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1955-1958. Os inventores, comoforma de exemplo, não pretendem estar limitados à timidinamencionada acima e, pelo presente, incorporam por referênciaas divulgações da US 6.949.522; da US 6.403.568; e da US2005/0009737, cada uma das quais divulga exemplos de purinase pirimidinas que são contempladas.

2.Exemplo não-limitativo da síntese de 41-Ο-etinil-3'-flúor- e 31-azido-2',3'-didesoxinucleosideos (vera Figura 3)

O tratamento do composto 13 com o cloreto de t-butildimetilsilila em cloreto de metileno, na presença deimidazol, seguido por remoção do grupo protetor de cloroben-zoíla com amônia metanólica, deu o composto 15. A oxidaçãodo composto 15 com DCC em DMSO, na presença de trifluorace-tato de piridínio, proporcionou um aldeído 16 após purifica-ção cromatográfica sobre coluna de sílica gel. 0 tratamentodo composto 16 com formaldeído aquoso em uma mistura de 1,4-dioxana e água, na presença de NaOH a 2N, seguido por redu-ção do intermediário resultante com NaBH4, proporcionou odiol 17. A proteção seletiva com DMTC1, seguida por oxida-ção com DCC em DMSO, na presença de trifluoracetato de piri-dínio, deu um aldeído 19. A reação de 19 com o reagente deWittig de clorometileno, seguida por eliminação na presençade butil lítio, proporcionou o 4' -C-etinil-xilofuranosídeo20. A acetólise de 20 com anidrido acético em ácido acético,na presença de ácido sulfúrico concentrado, proporcionou otetraacetato 21. 0 acoplamento de 21 com bases sililadas napresença de ácido de Lewis, tal como TMSOTf ou SnCl4, segui-do por desproteção com amônia metanólica, proporcionou os41-C-etinil-xilofuranosil-nucleosideos 23. 0 tratamento docomposto 23 com acetona, na presença de quantidade catalíti-ca de HCl, deu o composto 24. 0 composto 24 foi submetido àdesoxigenação de Barton para produzir os 2'-desoxinucleosideos 25. A desisopropilenação de 25 com 80%de ácido acético, seguida por proteção seletiva com BzCl empiridina, proporcionou os nucleosideos 27. 0 tratamento docomposto 27 com DAST em cloreto de metileno, na temperaturade refluxo, seguido por desproteção com amônia metanólica,proporcionou os 4'-C-etinil-nucleosideos finais (29, R1 = F).

0 tratamento de 27 com o cloreto de metanossulfonila em clo-reto de metileno, na presença de trietilamina, seguido porreação do mesilato resultante com NaN3 em DMF, deu os 4 1-C-etinil-nucleosídeos (29, R1 = N3).

Os esquemas sintéticos divulgados acima proporcio-nam os seguintes compostos contemplados que incluem, porémnão estão limitados a: um 4'-C-substituido-31-flúor-21,3'-didesoxinucleosideo, um 4'-C-substituido-3'-azido-23 ' -didesoxinucleosideo, um 41-C-etinil-3'-flúor-21 , 3 ' -didesoxinucleosideo, um 41-C-etinil-3'-azido-23 ' -didesoxinucleosideo, uma 4'-C-etinil-3'-flúor-3 ' -desoxitimidina, e uma 4'-C-etinil-3'-azido-3'-desoxitimidina.

Os nucleosideos antiviralmente ativos podem seradministrados como qualquer derivado que, com a administra-ção ao receptor hospedeiro, seja capaz de proporcionar, di-reta ou indiretamente, o composto de origem, ou que exibaatividade propriamente dita. Os exemplos não-limitativosincluem os sais farmaceuticamente aceitáveis (de modo alter-nativo, referidos como "sais fisiologicamente aceitáveis") eos pró-medicamentos.

As modificações do composto ativo, especificamentenas posições N4 e 5'-O, podem afetar a biodisponibilidade ea taxa de metabolismo da espécie ativa, assim proporcionandocontrole sobre a distribuição da espécie ativa. Ademais, asmodificações podem afetar a atividade antiviral do composto,em alguns casos aumentando a atividade sobre o composto deorigem. Isto pode facilmente ser avaliado por preparação doderivado e teste de sua atividade antiviral de acordo com osmétodos descritos neste documento, ou outros métodos conhe-cidos para aqueles versados na técnica.

Os inventores do presente pedido também contemplamo uso de uma quantidade antiviralmente efetiva de quaisquerdos compostos divulgados neste documento ou um sal farmaceu-ticamente aceitável ou pró-medicamento deles.

Sais Farmaceuticamente Aceitáveis e Pró-Medicamentos

O termo "sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento" é usado por todo o relatório descritivo paradescrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável (talcomo um éster, éster de fosfato, sal de um éster ou um gruporelacionado) de um composto que, com a administração a umpaciente, proporciona o composto ativo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aque-Ies derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicosfarmaceuticamente aceitáveis. Nos casos onde os compostosforem suficientemente básicos ou ácidos para formar sais deácidos ou bases não tóxicos, estáveis, pode ser apropriada aadministração do composto como um sal farmaceuticamente a-ceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem a-queles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicosfarmaceuticamente aceitáveis. Os sais adequados incluem a-queles derivados de metais alcalinos, tais como potássio esódio, metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio,entre diversos outros ácidos bastante conhecidos na técnicafarmacêutica. Em particular, os exemplos de sais farmaceu-ticamente aceitáveis são os sais de adição de ácidos orgâni-cos formados com ácidos, os quais formam um ânion fisiologi-camente aceitável, por exemplo, porém não limitados ao tosi-lato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartara-to, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e a-glicerofosfato. Os sais inorgânicos adequados podem tambémser formados, incluindo, os sais de sulfato, nitrato, bicar-bonato, e carbonato.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser ob-tidos usando procedimentos padrões, bastante conhecidos natécnica, por exemplo, através da reação com um composto su-ficientemente básico, tal como uma amina, com um ácido ade-quado, proporcionando um ânion fisiologicamente aceitável.Os sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio oulitio) ou metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio) deácidos carboxilicos podem também ser preparados.Os pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveisreferem-se a um composto que é metabolizado no hospedeiropara formar o composto da presente invenção. Os exemplostípicos de pró-medicamentos incluem os compostos que têmgrupos protetores biologicamente instáveis sobre uma porçãofuncional do composto ativo. Os pró-medicamentos incluem oscompostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desa-minados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desi-drolisados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados,fosforilados, e/ou desfosforilados, para produzir o compostoativo.

Quaisquer dos nucleosídeos descritos neste docu-mento podem ser administrados como um pró-medicamento de nu-cleotideo para aumentar a atividade, a biodisponibilidade, aestabilidade ou, de outro modo, alterar as propriedades donucleosídeo. Em geral, a alquilação, a acilação ou outramodificação lipofilica do mono, di ou trifosfato do nucleo-sídeo aumentará a estabilidade do nucleotídeo. Os exemplosde grupos substituintes que podem substituir um ou mais hi-drogênios sobre a porção de fosfato são alquila, arila, es-teróides, carboidratos, incluindo os açúcares, 1,2-diacilglicerol e álcoois. Muitos são descritos em R. Jonese N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17.Quaisquer destes podem ser usados em combinação com os nu-cleosídeos divulgados para obter um efeito desejado.

Em diversas modalidades, os pró-medicamentos dosderivados de nucleosídeos, em que R1 é F ou N3, descritosneste documento envolvem a substituição no carbono em 5'(R2) com: OH, OR4, OC(O)R4, OPvO3vMxR4yR5Z, PvO3vMxR4yR5z,OCH2OPvO3vMxR4yR5z, OP(O) (OQ)a(NHR4)b, SH, SR4, SC(O)R4, NH2,NHC(O)R4, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, ou NHNHR4.R4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquila inferior, al-quenila inferior, acila de 1-17 carbonos, arila, ou aralqui-la, tal como fenila não-substituida ou substituída ou benzi-la; M é pelo menos um membro selecionado a partir do grupoque consiste em H+, Na+, e K+; ν tem um valor de 1, 2, ou 3;x, y, e ζ são independentes um do outro e têm um valor de 0,1, 2, 3, ou 4; e a tem um valor de 0 ou 1, b tem um valor de1 ou 2, e Q é M ou R4. Os inventores apreciam que alguém dehabilidade comum deva ser capaz de reconhecer que, para osfosfatos e os fosfonatos representados acima, quando ν for 1,a soma de x, y, e ζ é 2; quando ν for 2, a soma de x, y, e ζé 3; e quando ν for 3, a soma de x, y, e ζ é 4.

Os fosfatos (OPvO3vMxR4yR5z) compreendem os mono- (v= 1), os di- (v = 2), e os tri-fosfatos (v = 3) na forma deácido, sal ou éster, incluindo as suas combinações. Na si-tuação onde ν = 2, o nucleosídeo é substituído na posição de51-C por um R2 tendo a seguinte estrutura: OP2O6MxR4yR5z, ondex, y, e ζ têm os significados como definidos acima. Alguémde habilidade comum reconhecerá que a forma de ácido pura érepresentada por (OP2OgH3); a forma de sal pura é representa-da por (OP2O6M3, M = Na+, K+, ou tanto Na+ quanto K+) ; e aforma de éster pura é representada por (OP2O6R4yR5z, em que,conforme acima observado, R4 e R5 podem ser iguais ou dife-rentes e que, se diferentes, a soma de y e ζ não exceda 3) .Obviamente, também é contemplado que os fosfatos podem estarem uma forma mista. Por uma forma mista entende-se que aporção de fosfato pode ser um ácido (quando M = H+) , um sal(quando M = Na+ ou K+; ou mesmo Ca2+) , ou um éster (em que umou outro, ou ambos de y e ζ de R4 e R5 têm valores que nãosão zero). Não para estar limitado como forma de exemplo,as seguintes estruturas representam os exemplos preferidosde fosfatos contemplados: OPO3H2, OP2O6H3, OP3O9H4, OPO3Na2,OPO3R4R5, OP2O6Na3, OP2O6R42R5, OP3O9Na4, OP3O9R43R5, PO3H2, P2O6H3,P3O9H4, PO3Na2.

Contempla-se que R4, R5, ou tanto R4 quanto R5 po-dem ter a seguinte fórmula: R6C(O)OR7, em que R6 é uma alqui-la, tal como uma alquila inferior, e R7 é um alquileno infe-rior (tal como metileno, etileno, propileno, e butileno),que pode ser não-substituido ou substituído (com uma hidro-xialquila, alcoxialquila, ou haloalquila), com a condiçãoque R7 esteja ligado ao oxigênio do fosfoéster. Não paraestar limitado pelo exemplo, porém contempla-se que o nucle-osídeo é substituído na posição 5'-C por uma porção tendo aseguinte estrutura: OP (0) [OCH2OC (0) C (CH3) 3] 2 .

A união da posição de 5'-C com o P de uma porção(PvO3vMxR4yR5z) dá surgimento a um mono- (v = 1), di- (v = 2),ou tri-fosfonato (v = 3) tendo formas de ácido, sal, ou és-ter, incluindo as suas combinações. Na situação onde ν = 1,o nucleosídeo é substituído na posição de 51-C por um R2 re-presentado por (PO3MxR4yR5z). Alguém de habilidade comum re-conhecerá que a forma de ácido pura é representada por(PO3H2) ; a forma de sal pura é representada por (OPO3M2, M =Na+, K+, ou tanto Na+ quanto K+) ; e a forma de éster pura érepresentada por (OPOsR4yR5z, em que, conforme acima observa-do, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e que, se dife-rentes, a soma de y e ζ não exceda 2). Obviamente, também écontemplado que os fosfonatos podem estar em uma forma mista.

Por uma forma mista entende-se que a porção de fosfonato po-de ser um ácido (quando M = H+) , um sal (quando M = Na+ ouK+; ou mesmo Ca2+) , ou um éster (em que um ou outro, ou ambosde y e z de R4 e R5 não têm nenhum valor de zero). Não paraestar limitado como forma de exemplo, os seguintes exemplospreferidos de substituintes de R2 dão surgimento aos fosfo-natos contemplados: PO3H2, P2O6H3, P3O9H4, PO3Na2, P2O5Na3,P3O9Na4, PO3R4R5, P2O6R42R5, P3O9R43R5.

Adicionalmente, os inventores contemplam os pró-medicamentos dos derivados de nucleosideos que envolvem asubstituição no carbono em 5' com fosforamidatos(OP(O) (OQ)a(NHR4)b), em que a tem um valor de 0 ou 1, b temum valor de 1 ou 2, e Q é M ou R4.

O nucleosideo ativo pode também ser proporcionadocomo um lipidio de 5'-fosfoéter ou um lipidio de 5'-éter,conforme divulgado nas referências a seguir, as quais sãoincorporadas por referência neste documento: Kucera, L.S., ecol. 1990. AIDS Rex Hum. Retro Viruses. 6:491-501; Piantado-si, G., e col. 1991. J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller,K.Y., e col. 1992, Antim. Agents Chemother. 36:2025.202 9;Hosetler, K.Y., e col. 1990, JBiol. Chem. 265:61127.

Os exemplos não limitativos de patentes U.S. quedivulgam substituintes Iipofilicos adequados que podem sercovalentemente incorporados no nucleosideo, pr-eferivelmentena posição 5'-OH do nucleosídeo, ou preparações lipofilicas,incluem as Patentes U.S. N— 5.149.794; 5.194.654;5.223.263; 5.256.641; 5.411.947; 5.463.092; 5.543.389;5.543.390; 5.543.391; e 5.554.728, todas as quais são incor-poradas neste documento por referência. Os pedidos de pa-tentes estrangeiros que divulgam substituintes lipofilicosque podem ser unidos aos nucleosideos da presente invenção,ou preparações lipofilicas, incluem o WO 89/02733, o WO90100555, o WO 91/16920, o WO 91/18914, o WO 93/00910, o WO94/26273, o WO 96/15132, o EP 0 350 287, o EP 93917054.4, eo WO 91/19721.

Composições Farmacêuticas

As composições farmacêuticas baseadas em um com-posto de nucleosideo de fórmulas (I) e (II) ou seu sal far-maceuticamente aceitável ou pró-medicamento podem ser prepa-radas em uma quantidade terapeuticamente efetiva para trataruma infecção viral por HBV ou HIV ou proliferação celularanormal, opcionalmente em combinação com um aditivo, veiculoou excipiente farmaceuticamente aceitável. A quantidade te-rapeuticamente efetiva pode variar com a infecção ou a con-dição a ser tratada, a sua gravidade, o regime de tratamentoa ser empregado, a farmacocinética do agente usado, bem comoo paciente tratado.

Em um aspecto de acordo com a presente invenção, ocomposto é formulado preferivelmente em mistura com um vei-culo farmaceuticamente aceitável. Em geral, é preferíveladministrar a composição farmacêutica na forma oralmente ad-ministrável, porém as formulações podem ser administradasvia rota parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmi-ca, bucal, subcutãnea, por supositório ou outra rota. Asformulações intravenosas e intramusculares são preferivel-mente administradas em solução salina estéril. Alguém dehabilidade comum na técnica pode modificar a formulação den-tro dos ensinamentos do relatório descritivo, para propor-cionar diversas formulações para uma rota particular de ad-ministração, sem tornar instáveis as composições da presenteinvenção ou comprometer a sua atividade terapêutica. Emparticular, uma modificação de um composto desejado paratorná-lo mais solúvel em água ou outro veiculo, por exemplo,pode ser facilmente efetuada por modificação de rotina (for-mulação de sal, esterificação, etc.).

Em certas formas de dosagens farmacêuticas, prefe-re-se a forma de pró-medicamento do composto, especialmenteincluindo os derivados acilados (acetilados ou outro) e deéter, os ésteres de fosfato e as diversas formas de sais dospresentes compostos. Alguém de habilidade comum na técnicareconhecerá como modificar prontamente o presente compostopara uma forma de pró-medicamento, para facilitar a distri-buição do composto ativo para um local alvejado dentro doorganismo hospedeiro ou do paciente. 0 técnico também seaproveitará dos parâmetros farmacocinéticos favoráveis daforma de pró-medicamento, onde aplicáveis, na distribuiçãodo composto desejado para um local alvejado dentro do orga-nismo hospedeiro ou do paciente, para maximizar o efeitopretendido do composto no tratamento de infecções virais porHBV e HIV.A quantidade de composto incluído nas formulaçõesterapeuticamente ativas, de acordo com a presente invenção,é uma quantidade efetiva para tratar a infecção ou a condi-ção, nas modalidades preferidas, uma infecção viral por HBVou uma por HIV. Em geral, uma quantidade terapeuticamenteefetiva do presente composto na forma de dosagem farmacêuti-ca normalmente varia de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100mg/kg ou mais e todos os valores e subfaixas entre eles, de-pendendo do composto usado, da condição ou infecção tratadae da rota de administração. Para os propósitos da presenteinvenção, uma quantidade profilática ou preventivamente efe-tiva das composições, de acordo com a presente invenção, in-cide na mesma faixa de concentrações como descrita acima pa-ra a quantidade terapeuticamente efetiva e é normalmente amesma que uma quantidade terapeuticamente efetiva.

A administração do composto ativo pode variar decontínua (gotejamento intravenoso) até diversas administra-ções orais por dia (por exemplo, Q.I.D., B.I.D., etc.) e po-de incluir a administração oral, tópica, parenteral, intra-muscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que podeincluir um agente intensificador da penetração), bucal e porsupositório, entre outras rotas de administração. Os com-primidos orais entéricos revestidos podem também ser usadospara aumentar a biodisponibilidade e a estabilidade dos com-postos a partir de uma rota de administração oral. A formade dosagem mais efetiva dependerá da farmacocinética do a-gente particular escolhido, bem como da gravidade da doençano paciente. As formas de dosagens orais são particularmen-te preferidas, por causa da facilidade de administração e dapossível obediência favorável do paciente.

Para preparar as composições farmacêuticas de a-cordo com a presente invenção, uma quantidade terapeutica-mente efetiva de um ou mais dos compostos de acordo com apresente invenção é preferivelmente misturada com um veículofarmaceuticamente aceitável, de acordo com as técnicas decombinações farmacêuticas convencionais, para produzir umadose. Um veículo pode tomar uma ampla variedade de formas,dependendo da forma de preparação desejada para a adminis-tração, p.ex., oral ou parenteral. Na preparação das compo-sições farmacêuticas na forma de dosagem oral, podem ser u-sados quaisquer dos meios farmacêuticos usuais. Assim, paraas preparações orais líquidas, tais como as suspensões, oselixires e as soluções, podem ser usados veículos e aditivosadequados, incluindo a água, os glicóis, os óleos, os álco-ois, os agentes aromatizantes, os conservantes, os agentescorantes e similares. Para as preparações orais sólidas,tais como os pós, os comprimidos, as cápsulas, e para aspreparações sólidas, tais como os supositórios, podem serusados veículos e aditivos adequados, incluindo os amidos,os veículos de açúcares, tais como a dextrose, o manitol, alactose e os veículos relacionados, os diluentes, os agentesde granulação, os lubrificantes, os aglutinantes, os agentesdesintegrantes e similares. Se desejado, os comprimidos ouas cápsulas podem ser entéricas revestidas para a liberaçãocontinuada por técnicas padrões. 0 uso destas formas de do-sagens pode significativamente impactar a biodisponibilidadedos compostos no paciente.

Para as formulações parenterais, os veículos nor-malmente compreenderão a água estéril ou a solução aquosa decloreto de sódio, embora outros ingredientes, incluindo a-queles que auxiliam a dispersão, também possam ser incluídos.

Onde a água estéril for para ser usada e mantida como esté-ril, as composições e os veículos devem também ser esterili-zados. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas,em cujo caso podem ser empregados veículos líquidos, agentesde suspensão e similares, apropriados.

As suspensões lipossômicas (incluindo os liposso-mos alvejados para os antígenos virais) podem também serpreparadas por métodos convencionais, para produzir veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Isto pode ser apropriado paraa distribuição de nucleosídeos livres, acil nucleosídeos ouformas de pró-medicamentos de éster de fosfato dos compostosde nucleosídeos de acordo com a presente invenção.

Além disso, os compostos de acordo com a presenteinvenção podem ser administrados em combinação ou alternaçãocom um ou mais agentes antivirais, anti-HBV, anti-HIV ou in-terferon, antibacterianos, incluindo outros compostos dapresente invenção. Certos compostos de acordo com a presen-te invenção podem ser efetivos para intensificar a atividadebiológica de certos agentes de acordo com a presente inven-ção, por redução dó metabolismo, do catabolismo ou da inati-vação de outros compostos e, como tais, são co-administradospara este efeito pretendido.

Terapia de Combinação ou AlternaçãoEm uma outra modalidade, para o tratamento, a ini-bição, a prevenção e/ou a profilaxia da infecção viral, ocomposto ativo ou o seu derivado ou sal pode ser administra-do em combinação ou alternação com um outro agente antiviral.

Em geral, na terapia de combinação, as dosagens efetivas dedois ou mais agentes são administradas juntas, ao passo quedurante a terapia de alternação, uma dosagem efetiva de talagente é administrada em série. A dosagem dependerá da ab-sorção, da inativação e das taxas de excreção do medicamento,bem como de outros fatores conhecidos para aqueles de habi-lidade na técnica. É para ser observado que os valores dasdosagens também variarão com a gravidade da condição a seraliviada. É para ser adicionalmente entendido que, paraqualquer paciente particular, os regimes e os programas dedosagens específicos devem ser ajustados com o tempo de a-cordo com a necessidade individual e o julgamento profissio-nal da pessoa que está administrando ou supervisionando aadministração das composições.

Os exemplos não limitativos de agentes antiviraisque podem ser usados em combinação com os compostos divulga-dos neste documento incluem, porém não estão limitados ao,aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV ou DHPG) e seus pró-medicamentos (p.ex., valil-ganciclovir), E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (BVDU), (E)-5-vinil-l-p-D-arabonosiluracil(VaraU), (È)-5-(2-bromovinil)-Ι-β-D-arabinosiluracil (BV-araU), 1-(2-desóxi-2-flúor-p-D-arabinosil)-5-iodocitosina(D-FIAC), 1-(2-desóxi-2-flúor-p-L-arabinosil)-5-metiluracil(L-FMAU), (S)-9-(3-hidróxi-2-fosfonilmetoxipropil)adenina[(S)-HPMPA], (S)-9-(3-hidróxi-2-fosfonilmetoxipropil)-2, 6-diaminopurina [(S)-HPMPDAP], (S)-1-(3-hidróxi-2-fosfonil-metoxipropil ) citosina [(S)-HPMPC, ou cidofivir], e (2S, 4S)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]-5-iodouracil (L-5-IoddU), FTC, entecavir, interferon-α, interferon-a peguelado,lamivudina (3TC), LdT (ou seu pró-medicamento) , LdC (ou seupró-medicamento), e adefovir, inibidores da protease (Agene-rase, Crixivan, Fortovase, Invirase, Kaletra, Lexiva, Norvir,Reyataz, Aptivus e Viracept), e inibidores da transcritasereversa que não sejam nucleosideos (Rescriptor, Sustiva eViramune).

Os exemplos não limitativos adicionais de agentesantivirais que podem ser usados em combinação com os compos-tos divulgados neste documento incluem, porém não estão Ii-mitados ao (-)-enantiômero de 2-hidroximetil-5-(5-fluorcitosin-l-il)-1,3-oxatiolano [(-)-FTC]; ao (-)-enantiômero de 2-hidroximetil-5-(citosin-l-il)-1, 3-

oxatiolano (3TC); carbovir, aciclovir, interferon, famciclo-vir, penciclovir, AZT, DDI, DDC, L-(-)-FMAU, e D4T.

Sem pretender limitar o escopo da invenção, sãodados abaixo métodos ilustrativos e seus resultados relacio-nados, de acordo com as modalidades da presente invenção.Observem que os títulos e os subtítulos podem ser usados nosexemplos para conveniência de um leitor, que, de modo algum,devem limitar o escopo da invenção. Além disso, certas teo-rias são propostas e divulgadas neste documento; entretanto,elas não devem, de modo algum, independente de se elas estãocertas ou erradas, limitar o escopo da invenção, desde queos dados sejam processados, amostrados, convertidos, ou si-milar, de acordo com a invenção, sem considerar qualquer te-oria ou esquema particular de ação.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Preparação da 4'-C-etiniltimidina.

A 4'-C-etiniltimidina é preparada de acordo com osmétodos da literatura. (Nomura, M e col. J. Med. Chem. 1999,42, 2901-2908; e Ohrui, H. e col. J. Med. Chem. 2000, 43,4516-4525).

Exemplo 2. Preparação da 41-C-etinil-51-0-(dimetoxitritil)timidina (10, FIG. 2)

A uma solução de 4'-C-etiniltimidina (1 mmol) empiridina (10 ml) é adicionado o cloreto de dimetoxitritila(1,2 mmol), a 0 °C, e a solução resultante é agitada na tem-peratura ambiente por 3 h. 0 EtOAc (100 mL) é adicionado ea solução é lavada com água e secada (Na2SO4) . 0 solvente éevaporado até a secura, sob pressão reduzida. 0 resíduo éco-evaporado com tolueno (2 χ 20 mL) e purificado por croma-tografia em coluna sobre sílica gel (5% de MeOH em cloretode metileno) para dar o 41-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritil)timidina (10).

Exemplo 3. Preparação da 41-C-etinil-51-0-(dimetoxitritil)-2,31-anidrotimidina (ll1, FIG. 2).

A uma solução de 10 (1 mmol) em cloreto de metile-no (20 mL) são adicionados a trietilamina (1 mL) e o cloretode metanossulfonila (1,2 mmol), e a solução é agitada natemperatura ambiente por 16 h. 0 EtOAc (50 mL) é adicionadoe a mistura é lavada com água, e secada (Na2SO4). 0 solven-te é removido e o resíduo é dissolvido em tetraidrofuranoanidro (THF, 20 ml). À solução é adicionado o DBU (3 mmols)e a solução resultante é refluxada por 16 h. A solução édiluída com EtOAc (50 ml) e lavada com salmoura. A soluçãoorgânica é secada (Na2SO4) e o solvente é removido e o resí-duo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílicagel (2% de MeOH em cloreto de metileno), para proporcionar ocomposto 11'.

Exemplo 4. Preparação da 41 -C-etinil-5'-Ο-(dimetoxitritil)-3'-azido-3'-desoxitimidina (12, X = N3, FIG. 2) .

A uma solução de 11' (1 mmol) em DMF seca (10 mL)é adicionada a NaN3 (3 mmols) e a mistura é agitada a 100 0Cpor 16 h. 0 solvente é evaporado até a secura, sob pressãoreduzida. 0 resíduo é co-evaporado com tolueno (2 χ 20 mL)e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel(20-50% de EtOAc em hexanos) para proporcionar a 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritil)-31-azido-3'-desoxitimidina (12,X = N3) .

Exemplo 5. Preparação da 4'-C-etinil-31-azido-31 -desoxitimidina (Ia, X = N3, FIG. 2).

Uma solução de 4'-C-etinil-51-0-(dimetoxitritil)-3'-azido-31-desoxitimidina (12, X = N3) (1 mmol) em uma so-lução de 1% de ácido trifluoracético, em cloreto de metileno(20 mL), é agitada na temperatura ambiente por 3 h e neutra-lizada com hidróxido de amônio. 0 solvente é evaporado atéa secura, sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (2-5% de MeOH emcloreto de metileno), para dar a 4'-C-etinil-AZT (Ia, X =N3) ·

Exemplo 6. Preparação da 4'-C-etinil-51-0-(dimetoxitritil)-3'-flúor-3'-desoxitimidina (12, X=F, FIG.2) .

A uma solução de 11' (1 mmol) em DMF seca (10 mL)é adicionado o fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, 3 mmols)e a mistura é agitada a 100 0C por 16 h. 0 solvente é eva-porado até a secura, sob pressão reduzida. 0 resíduo é co-evaporado com tolueno (2 χ 20 mL) e purificado por cromato-grafia em coluna sobre sílica gel (20-50% de EtOAc em hexa-nos) para proporcionar a 41-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritil)-3 1-flúor-3'-desoxitimidina (12, X = F).

Exemplo 7. Preparação da 41-C-etinil-3'-flúor-31 -desoxitimidina (Ia, X=F, FIG. 2).

Uma solução de 4'-C-etinil-5'-0-(dimetoxitritil)-3'-flúor-31-desoxitimidina (12, X=F) (1 mmol) em uma solu-ção de 1% de ácido trifluoracético, em cloreto de metileno(20 mL), é agitada na temperatura ambiente por 3 h e neutra-lizada com hidróxido de amônio. 0 solvente é evaporado atéa secura, sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel (2-5% de MeOH emcloreto de metileno), para dar a 4'-C-etinil-FLT (Ia, X=F)

Atividade Anti-HIV

Exemplo 8. Método de MTT Usando Células MT-4

Um agente de teste (100 μL) é diluído sobre umamicroplaca de 96 poços. As células MT-4 infectadas com HIV-1 (cepa IIIb; 100 TCID50) e as células MT-4 não infectadassão adicionadas à microplaca, de modo tal que o número decélulas em cada poço torne-se 10.000. As células são culti-vadas a 37 °C por cinco dias.' O MTT (20 μL, 7,5 mg/ml) éadicionado a cada poço, e as células são adicionalmente cul-tivadas por 2-3 horas. O meio cultivado (120 μΐ;) é amostra-do, e a solução de terminação de MTT (isopropanol contendo4% de Triton X-IOO e HCl a 0,04N) é adicionada à amostra. Amistura é agitada para formar o formazano, o qual é dissol-vido. A absorbância a 540 nm da solução é medida. Vistoque a absorbância é proporcional ao número de células viá-veis, a concentração do agente de teste na qual um valor dametade da absorbância é medido em um teste usando as célulasMT-4 infectadas representa a EC50, enquanto que a concentra-ção do agente de teste na qual um valor da metade da absor-bância é medido em um teste usando as células MT-4 não in-fectadas representa a CC50.

Exemplo 9. Ensaio de MAGI Usando as Células HeLaCD4/LTR-beta-Gal

As células HeLa CD4/LTR-beta-Gal são adicionadas a96 poços, de modo tal que o número de células em cada poçoseja 10.000. Após 12-24 horas, o meio de cultura é removido,e um agente de teste diluído (100 μL) é adicionado. Uma va-riedade de cepas de HIV (cepa selvagem: WT, cepa resistenteao medicamento: MDR, M184V, NL4-3, 104pre, e C; cada uma e-quivalente a 50 TCID50) é adicionada, e as células são adi-cionalmente cultivadas por 48 horas. As células são fixadaspor cinco minutos usando PBS contendo 1% de formaldeído e0,2% de glutaraldeído. Após as células fixadas serem lava-das com PBS três vezes, as células são tingidas com 0,4mg/ml de X-Gal por uma hora, e o número de células tingidasde azul de cada poço é contado sob um microscópio de estere-oscopia de transmissão. A concentração do agente de teste,na qual as células tingidas de azul diminuem no número para50% e 90%, representou a EC50 e a EC90, respectivamente. Emum modo similar àquele empregado no método de MTT, a citoto-xicidade é medida por uso das células HeLa CD4/LTR-beta-Gal.

Atividade Anti-HBV

Exemplo 10. Ensaio de AD38 Anti-HBV

Uma linhagem celular HepG2 - AD38 é estabelecidaem um meio de cultura que compreendia DMEM - F/12, 10% desoro bovino fetal, 100 IU/mL / 100 μg/mL de penicili-na/estreptomicina, 50 μg/mL de canamicina, 0,3 μg/mL de te-traciclina, e 200 μg/mL de G418. O meio de ensaio para alinhagem celular HepG2 - AD38 compreende RPMI-1640, 10% desoro bovino fetal, 100 IU/mL / 100 μg/mL de penicili-na/estreptomicina, 50 μg/mL de canamicina, e 200 μg/mL deG418. Os outros materiais utilizados para este ensaio sãocomo se segue: solução de salina tamponada com fosfato (PBS),placas de 96 poços biorrevestidas, kit de ensaio DNeasy 96(Qiagen), tubo coletor a vácuo QIAvac 96, placas de reaçãode 96 poços ópticas Micro amp (Applied Biosystems), tampasópticas Micro amp (Applied Biosystems), Mistura Master dePCR Tagman Universal (Applied Biosystems), detector de Se-qüência 7700 (Applied Biosystems), e primer e sonda para DNAde HBV: primer forward a 1125 nM (primer 1), GGA CCC CTG CTCGTG TTA CA; primer reverse a 1125 nM (primer 2), GAG AGA AGTCCA CCA CGA CTC TAG A; e sonda a 250 nM, FAM-TGT TGA CAA GAATCC TCA CAA TAC CAC.

Metodologia

Ensaio das Células. Os poços de uma placa biorre-vestida de 96 poços são semeados com a quantidade apropriadade células, tal como 5 X IO4 células/poço, e são incubados a37 'C com 5% de CO2- Após 2 dias, o sobrenadante é cuidado-samente removido, e a camada celular é lavada com PBS, e ésubseqüentemente renovada com meio de ensaio, com ou sem oscompostos de teste, em uma quantidade apropriada (tal como10 μΜ ou em uma resposta à dose com uma razão de partida de1:3 a 10 μΜ. As amostras são testadas em duplicata. As cé-lulas são deixadas desenvolverem-se por 5 dias mais, em queno dia 7, uma quantidade de sobrenadante, tal como 180 μ]1, écoletada e armazenada em um recipiente apropriado (tal comoem uma prateleira azul incluída no kit de tecido DNeasy 96 a-80 0C ou na temperatura ambiente, dependendo de se a etapade extração é para ser efetuada imediatamente ou em um diaqualquer depois, ou não.

Extração do DNA viral de HBV do sobrenadante celu-lar. As amostras de sobrenadantes coletadas no dia 7 sãodescongeladas ou usadas como estão. Uma solução de trabalhode Proteinase K/Tampão ATL, que compreende 2 mL de Proteina-se K e 18 mL de Tampão ATL, é transferida sobre o topo dasamostras de sobrenadantes. Os tubos são então vedados emisturados por inversão repetida. Os tubos são então cen-trifugados, até 3000 rpm, para coletar qualquer solução dastampas, que são subseqüentemente usadas e referidas como asolução da tampa. Os tubos são incubados a 55 0C por 15 mi-nutos, e então são centrifugados até 3000 rpm novamente. Ácada amostra são adicionados 410 μL de Tampão AL/E. Os tu-bos são vedados de novo, colocados em uma prateleira, e agi-tados vigorosamente por uma quantidade apropriada de tempo(tal como, 15 segundos), e os tubos são então centrifugadosaté 3000 rpm. Neste ponto, a placa DNeasy 96 é colocada so-bre o topo do tubo coletor a vácuo QIAvac 96. A solução datampa é então transferida para a placa DNeasy 96, e o vácuoé aplicado por uma quantidade apropriada de tempo. Umaquantidade de Tampão AWl (tal como 500 μΣ) é adicionada acada poço, e então o vácuo é aplicado novamente por umaquantidade apropriada de tempo (tal como cerca de 1 minuto).Aos poços é adicionada uma quantidade de Tampão AW2 (tal co-mo 500 μL), e o vácuo é aplicado novamente por uma quantida-de de tempo (tal como 1 minuto) . Os conteúdos da soluçãonos poços são então agitados, e então o vácuo é aplicado denovo por uma quantidade de tempo (tal como 10 minutos). ODNA é eluido por adição de Tampão AE pré-aquecido a cada po-ço e subseqüentemente adição de vácuo.

PCR em tempo real.

PCR em tempo real. É necessário preparar primersde HBV e solução de sonda suficientes para 200 poços (totalde 1500 μL) por emprego da seguinte solução que compreende100 μΜ de primer 1, 100 μΜ de primer 2, 50 μΜ de sonda emágua sem nuclease. Também é necessário preparar uma quanti-dade suficiente de uma mistura de reação que compreenda aMistura Master de PCR Universal, os primers de HBV e a solu-ção de sonda, e a água sem nuclease. A cada poço de umaplaca de reação de 96 poços óptica é adicionada uma quanti-dade apropriada da mistura de reação e DNA de HBV de cadaamostra. Os poços são cobertos com as tampas ópticas e en-tão eles são centrifugados pela quantidade de tempo apropri-ada. A placa é colocada em um detector de seqüência (talcomo um detector de Seqüência 7700), e o relator é selecio-nado para FAM, e o ajuste de volume é selecionado para 25 μΙ>A máquina é iniciada e, após um certo período de tempo (cer-ca de 2 h) , o dCt e a redução na carga viral são calculadospara cada composto de teste.

Exemplo 11. Ensaio de citotoxicidade por 8 diasAs linhagens celulares HepG2 (fígado), BxPC3 (pan-creáticas) e CEM (Linfocíticas) são estabelecidas em meiosde cultura apropriados. Por exemplo, o meio de cultura paraa linhagem celular HepG2 compreende DMEM, 10% de soro bovinofetal, e 100 IU/mL / 100 μg/mL de Penicilina/estreptomicina.0 meio de ensaio para BxPC3 e CEM compreende RPMI-1640, 10%de soro bovino fetal, e 100 IU/mL / 100 μg/mL de penicili-na/estreptomicina.

Metodologia. Uma quantidade de diluições do medi-camento de 2X é adicionada aos poços de uma placa de 96 po-ços. 50 μΐ; de diluições do medicamento de 2X são adiciona-dos em uma placa de 96 poços. Em cada ensaio, um controle"sem medicamento" (meio somente) é usado para determinar osvalores mínimos de absorbância e um controle de "células +meio somente" é usado para o valor máximo da absorbância.Um controle de solvente é também usado se o medicamento fordissolvido em DMSO. As células são contadas e suspensas no-vamente no meio de ensaio apropriado. É observado que ascélulas devem ser adicionadas a 2000 células por poço. No-vas suspensões de células são . adicionadas a cada poço e aplaca é incubada a 37 0C com 5% de CO2, por 8 dias. Após 8dias de incubação, o corante MTS é adicionado a cada poço ea placa é incubada por 2 horas, a 37 °C, com 5% de CO2. Asplacas são então lidas usando uma leitora de placas de ELISAem um comprimento de ondas de 4 90 nm. A absorbância do con-trole de meio somente é calculada. O valor de 50% de inibi-ção (CC50) é determinado por comparação da absorbância nospoços de controle de células sem medicamento e com a absor-bância nos poços contendo as células e o medicamento de teste.

Claims (16)

1. Composto, CARACTERIZADO por compreender um β-D-e β-L-nucleosídeo ou um sal farmaceuticamente aceitável oupró-medicamento dele, tendo uma estrutura definida pela fór-mula (I) ou pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 46</formula>onde:X é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(0)bR4, OH, OR4,N3, CN, ou CF3;Y é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)bR4, OH, OR4,N3, CN, CF3, - hidroximetila, metila, etila opcionalmentesubstituída ou não-substituída, vinila opcionalmente substi-tuída ou não-substituída, 2-bromovinila opcionalmente subs-tituída ou não-substituída, etinila opcionalmente substituí-da ou não-substituída;R1 é F ou N3;R2 é OH, OR4, OC(O)R4, OPvO3vMxR4yR5z, PvO3vMxR4yR5z,OCH2PvO3vMxR4yR5z, OP(O)(OQ)a(NHR4)b, SH, SR4, S(O)bR4, SC(O)R4,NH2, NHC(O)R4, NHR4, NR4R5, NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4;R3 é F, ciano, azido, etinila, clorovinila, fluor-vinila, alquila (Ci-e) , alquila (Ci_6) substituída com um atrês halogênios, alquenila (Ci_6) ou alquinila (Ci-6) , com acondição que quando R1 for N3, R3 não seja hidroximetila;Z é 0, S, CH2 ou C=CH2;A é N, CH, ou CF; eR4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquila in-ferior, alquenila inferior, acila de 1-17 carbonos, arila,ou aralquila;M é pelo menos um membro selecionado a partir dogrupo consistindo em H+, Na+, e K+;ν tem um valor de 1, 2, ou 3;x, y, e ζ são independentes um do outro e têm umvalor de 0, 1, 2, 3, ou 4; ea tem um valor de 0 ou 1, b tem um valor de 1 ou 2,e Q é M ou R4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o nucleosideo é um 4' -C-substituído-31-flúor-2',3'-didesoxinucleosideo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o nucleosideo é um 4'-C-substituído-31-azido-2',3'-didesoxinucleosideo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o nucleosideo é um 41-C-etinil-3'-flúor-2',3'-didesoxinucleosideo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o nucleosideo é um 4'-C-etinil-3'-azido-21,31-didesoxinucleosideo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o nucleosideo é uma 41-C-etinil-3'-flúor-3'-desoxitimidina.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o nucleosideo é uma 4'-C-etinil-31-aζido-31-desoxitimidina.

8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por com-preender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com-posto de quaisquer das reivindicações 1-7 e veiculo ou diluente.

9. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por com-preender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com-posto de quaisquer das reivindicações 1-7 e pelo menos um deoutros agentes antivirais.

10. Método para o tratamento ou a profilaxia de umhospedeiro infectado com o virus da imunodeficiência humana,CARACTERIZADO por compreender a administração de uma quanti-dade terapeuticamente efetiva de um composto de quaisquerdas reivindicações 1-7, ou de um sal farmaceuticamente acei-tável ou pró-medicamento dele, sozinho ou em combinação comum outro agente.

11. Método para o tratamento ou a profilaxia de umhospedeiro infectado com o virus da hepatite B,CARACTERIZADO por compreender a administração de uma quanti-dade terapeuticamente efetiva de um composto de quaisquerdas reivindicações 1-7, ou de um sal farmaceuticamente acei-tável ou pró-medicamento dele, sozinho ou em combinação comum outro agente.

12. Uso de uma quantidade antiviralmente efetivade um composto de quaisquer das reivindicações 1-7 ou de umsal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento dele.

13. Intermediário, CARACTERIZADO por ser da fórmula:<formula>formula see original document page 49</formula>onde:X é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,OH, OR4, N3, CN, ou CF3;Y é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,OH, OR4, N3, CN, CF3, hidroximetila, metila, etila opcional-mente substituída ou não-substituída, vinila opcionalmentesubstituída ou não-substituída, 2-bromovinila opcionalmentesubstituída ou não-substituída, etinila opcionalmente subs-tituída ou não-substituída;R3 é F, ciano, azido, etinila, clorovinila, fluor-vinila, alquila (C1-6) , alquila (C1-6) substituída com um atrês halogênios, alquenila (C1-6) ou alquinila (C1-6) , com acondição que quando R1 for N3, R3 não seja hidroximetila;Pg é um grupo protetor de hidroxila;L é um grupo abandonador; eR4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquila in-ferior, alquenila inferior, acila de 1-17 carbonos, arila,ou aralquila.

14. Processo para a preparação de um intermediárioda reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que compre-ende:(a):proteger seletivamente uma 51-OH com um grupoprotetor, Pg, para formar um grupo 5'-0Pg;(b):ativar uma 3'-OH com o grupo abandonador, L,para formar um grupo 3'-0L;(c) : reagir um 3'-C com uma base de hidróxido paraconverter a posição de 3'-C de uma configuração ribo parauma xilo;(d):ativar uma 3'-OH tendo uma configuração xilocom um grupo abandonador, L, para formar um grupo 3'-0L.<formula>formula see original document page 50</formula>

15. Intermediário, CARACTERIZADO por ser da fórmula;<formula>formula see original document page 50</formula>onde:X é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,OH, OR4, N3, CN, ou CF3;Y é hidrogênio, F, Cl, Br, I, NH2, NHR4, NR4R5,NHOH, NHOR4, NHNH2, NR4NH2, NHNHR4, SH, SR4, S(O)R4, S(O)2R4,OH, OR4, N3, CN, CF3, hidroxiraetila, metila, etila opcional-mente substituída ou não-substituida, vinila opcionalmentesubstituída ou não-substituída, 2-bromovinila opcionalmentesubstituída ou não-substituída, etinila opcionalmente subs-tituída ou não-substituída;R3 é F, ciano, azido, etinila, clorovinila, fluor-vinila, alquila (C1-6) , alquila (C1_6) substituída com um atrês halogênios, alquenila (C1-6) ou alquinila (C1-6) , com acondição que quando R1 for N3, R3 não seja hidroximetila;Pg é um grupo protetor de hidroxila; eR4 e R5 são iguais ou diferentes e são alquila in-ferior, alquenila inferior, acila de 1-17 carbonos, arila,ou aralquila.

16. Processo para a preparação de um intermediárioda reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende :(a): a ativação de uma 31-OH de um nucleosídeo 5'-0-protegido com um grupo abandonador, L; para formar um gru-po nucleosídeo 3'-0L-51-0-protegido; seguido pelo(b):tratamento do nucleosídeo 3'-0L-5'-0-protegidocom DBU ou DBN; para obter o intermediário;<formula>formula see original document page 51</formula>onde L é selecionado a partir do grupo que consis-te em uma sulfonila, uma trifluorsulfonila, um sulfonatosubstituído, e um sulfonato não-substituído.