CN107405356B - 核苷酸磷酰胺酯制剂 - Google Patents

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Abstract

具有式I的化合物1是HCV抗病毒前核苷酸，其出乎意料地可溶于乙醇，从而有助于药物制剂，如吸附的介孔载体或Pouton III或IV型的SEDDS的制备。

Description

核苷酸磷酰胺酯制剂
领域
本申请涉及用于治疗疾病病症，如丙型肝炎病毒感染、肝纤维化和肝功能受损的方法的盖仑组合物(galenic composition)。
背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。虽然新感染的数量已经下降，但慢性感染的负担还很大，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计在美国有390万(1.8％)感染者。慢性肝病在美国是成年人死亡的第十大主要原因，并且每年造成约25,000人死亡，或约占所有死亡人数的1％。研究表明，40％的慢性肝病与HCV相关，导致每年估计8,000至10,000人死亡。HCV相关的终末期肝病是成年人肝移植最频发的指征。
慢性丙型肝炎的抗病毒治疗在过去十年里发展迅速，在疗效方面有显著改善。然而，即使使用护理标准(SOC)联合治疗，大部分患者都治疗失败，即是无响应者或复发者。目前这些患者没有有效的治疗替代方案。特别是根据肝活检具有晚期纤维化或肝硬化的患者具有发生晚期肝病的并发症，包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭的显著风险，以及明显升高的肝细胞癌的风险。
慢性HCV感染的高发率对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公共卫生意义。来自国家健康和营养调查研究(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)的数据显示，新的HCV感染率从20世纪60年代末到80年代初大幅度上升，特别是在20至40岁的人群中。据估计，20年或更长的长期HCV感染者的数量从1990年到2015年会翻两番还多，从75万增加到超过300万人。感染30年或40年人数的成比例增加甚至将更大。由于HCV相关的慢性肝病的风险与感染的持续时间有关，感染20年以上的人的肝硬化风险逐渐增加，在1965-1985年之间感染的病人的肝硬化相关的发病率和死亡率可能形成大幅度上升。
HCV是黄病毒科中的包膜的正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，并且具有编码约3000个氨基酸的单个大的多蛋白的单个开放阅读框(ORF)。在感染的细胞中，该多蛋白在多个位点被细胞和病毒蛋白酶切割以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NSSB)。
PCT/SE2014/051005特别公开了下式的化合物
Figure BDA0001424100740000021
及其在抑制HCV复制中的功效。显而易见的是，化合物1是所谓的前核苷酸(protide)，即在体内，主要在肝细胞中释放单磷酸核苷的磷酰胺酯前药。市售HCV药物索非布韦
Figure BDA0001424100740000022
是这样的前核苷酸的另一个实例。用于口服剂型的前核苷酸的制剂可能是困难的，特别是考虑到核苷骨架的刚性、分子的不同区域之间的亲油性和极性的对比以及电子效应，包括化合物1的2’位处的复杂的二卤素立体中心。特别地并且如所附实施例中显示的，化合物1的常规的药学上可接受的溶媒和制剂当暴露于水时倾向于产生不溶性凝胶，例如在口服给药期间药物组合物在胃和肠液中的溶解期间必然发生。该凝胶阻止化合物1被胃肠道摄取，从而导致差的药代动力学。与索非布韦不同，已经证明难以制备结晶形式的化合物1，即化合物1通常作为无定形材料分离。
如以下全面公开并要求保护的，本发明是由化合物1在药学上可接受的溶剂乙醇中具有惊人的溶解度的发现而开发的。作为参考，市售索非布韦的公开的溶解度在25mg/ml(Cayman Chemical，产品信息货号15402和Apex BT目录号A3738)至100mg/ml(Selleckchem产品信息目录号S2794)之间变化。相反，如所附实施例中所示，化合物1在乙醇中的溶解度可以高数个数量级。
发明简述
根据本发明的第一方面，提供了药物组合物，其包含式1的化合物：
Figure BDA0001424100740000031
其中所述药物组合物还包含乙醇。
如果存在化合物1的其它磷非对映异构体，优选的是，就P(S)非对映异构体而言，式I的化合物的对映异构体纯度为至少90％，优选至少95％。
化合物1将通常以150至3000mg/ml乙醇的范围，一般为250-2700mg/ml，如250-1500mg/ml、250-750mg/ml或250-500mg/ml，例如300-1500mg/ml、300-750mg/ml或300-500mg/ml存在于本发明的组合物中。
在药学上可接受且容易处理的溶剂溶剂乙醇中形成化合物1的这种浓缩溶液的能力在盖仑方法中提供了优点，例如大量药物的制备、后处理和储存，以及其中若干具有不同物理化学和药代动力学性质的抗病毒剂必须共同配制成常见的单位剂型，如片剂或胶囊的组合HCV抗病毒产品的制备。
为了用于本发明的各个方面，乙醇将通常为至少95％，如至少98％，例如至少99％无水的。优选地，乙醇为100％无水乙醇。
在本发明的实施方案中，药物组合物还包含Solutol HS15。
在本发明的上述方面的实施方案中，化合物1的乙醇溶液，任选地与常规的药学上可接受的可混溶的溶剂混合，吸附到比表面积为100-1000m2/g，如100-800m2/g的无机介孔载体，从而形成适用于压片方法或用于填充硬胶囊或软胶囊的固体载体。代表性的无机介孔载体包括aerosil、neusilin、CaCO3、MgCO3及其混合物。
上述化合物1的乙醇溶液的另一个优点是它们很适合于制备自乳化药物分散体系。
因此，本发明的第二方面提供了一种单位剂型的药物组合物，所述单位剂型包含：
a)200-750mg的式I的化合物；
b)40-400mg乙醇；
c)成核抑制剂；
d)HLB>12的亲水性表面活性剂；
和任选地包含
e)甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯或其混合物；和/或：
f)亲水性助溶剂，其选自丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其混合物。
在实施方案中，每个单位剂型包含340-580mg化合物1，如400、450或500mg化合物1。
在实施方案中，每个单位剂型包含50-250mg乙醇，优选59-222mg乙醇。
用于本发明的药学上可接受的成核抑制剂包括一种或多种选自以下的亲水性聚合物：
N-乙烯基内酰胺的均聚物，
N-乙烯基内酰胺的共聚物，
纤维素酯，
纤维素醚，
聚环氧烷，
聚丙烯酸酯，
聚甲基丙烯酸酯，
聚丙烯酰胺，
聚乙烯醇，
乙酸乙烯酯聚合物，
寡糖，或
多糖。
在一些实施方案中，成核抑制剂包含一种或多种亲水性聚合物，其选自
N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，
N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物，
N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，
N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物，
聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物(例如，Soluplus)，
聚乙烯吡咯烷酮，
甲基纤维素，
乙基纤维素，
羟烷基纤维素，
羟丙基纤维素，
羟烷基烷基纤维素，
羟丙基甲基纤维素，
邻苯二甲酸纤维素，
琥珀酸纤维素，
乙酸邻苯二甲酸纤维素，
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，
琥珀酸羟丙基甲基纤维素，
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，
聚环氧乙烷，
聚环氧丙烷，
环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，
甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，
甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物，
聚(丙烯酸羟烷基酯)，
聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)，
乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，
部分水解的聚乙酸乙烯酯，
角叉菜胶，
半乳甘露聚糖，
黄原胶，
或其组合。
在一些实施方案中，成核抑制剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施方案中，亲水性表面活性剂包括：
聚氧乙烯蓖麻油衍生物，
聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯，
聚氧乙烯烷基醚，
聚氧乙烯烷基芳基醚，
聚乙二醇脂肪酸酯，
亚烷基二醇脂肪酸单酯，
蔗糖脂肪酸酯，或
脱水山梨醇脂肪酸单酯。
代表性的亲水性表面活性剂包括：
聚氧乙烯三蓖麻油酸甘油酯(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate)；
聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL；BASF Corp.)，
聚氧乙烯氧基硬脂酸甘油酯(polyoxyethyleneglycerol oxystearate)如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，也称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚乙二醇羟基硬脂酸甘油酯)，
聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)，
聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)，
聚氧乙烯(3)月桂基醚，
聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚，
聚氧乙烯(2)硬脂基醚，
聚氧乙烯(5)硬脂基醚，
聚氧乙烯(2)壬基苯基醚，
聚氧乙烯(3)壬基苯基醚，
聚氧乙烯(4)壬基苯基醚，
聚氧乙烯(3)辛基苯基醚，
PEG-200单月桂酸酯，
PEG-200二月桂酸酯，
PEG-300二月桂酸酯，
PEG-400二月桂酸酯，
PEG-300二硬脂酸酯，
PEG-300二油酸酯，
丙二醇单月桂酸酯(例如，lauroglycol FCC)，
D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，
蔗糖单硬脂酸酯，
蔗糖二硬脂酸酯，
蔗糖单月桂酸酯，
蔗糖二月桂酸酯，
脱水山梨醇单月桂酸酯，
脱水山梨醇单油酸酯，
脱水山梨醇单棕榈酸酯，
脱水山梨醇硬脂酸酯，
或其组合。
在某些实施方案中，表面活性剂包括Solutol HS15。
在一些实施方案中，亲水性助溶剂包括聚乙二醇400。
在一些实施方案中，甘油酯为Capmul MCM。
根据本发明的上述第二方面的药物组合物可以吸附在比表面积为100-1000m2/g，如100-800m2/g的无机介孔载体(mesoporous carrier)上。代表性的载体包括aerosil、neusilin、CaCO3、MgCO3及其混合物。这样的药物组合物可用于包含在常规片剂制剂中，或作为硬壳或优选的软凝胶胶囊中的填充剂。
不希望受理论的约束，通过抑制自发结晶，吸附到介孔载体被认为有助于无定形形式的稳定性。此外，预期吸附到介孔载体将降低化合物1显示胶凝的倾向。
载体通常是微孔无机物质、高表面积胶体无机吸附物质或纳米颗粒吸附剂，例如二氧化硅、硅酸盐、三硅酸镁、硅酸镁铝(Neusilin)、微孔硅酸钙(FloriteTM RE)、氢氧化镁或滑石。
代表性的载体包括二氧化硅基材料如气相法二氧化硅纳米颗粒，例如aerosil、neusilin、无序介孔二氧化硅(Syloid)或有序介孔二氧化硅基材料(OMS)，如MCM系列(MCM-41)或SBA系列(SBA-15)或不同形式的介孔非硅酸盐氧化物(MNSO)或介孔CaCO3、MgCO3及其混合物。
其它示例性载体包括表面改性的介孔硅(热碳化PSi(TCPSi)、热氧化Psi(TOPSi)和无序介孔二氧化硅(Syloid AL-1和244)。
下面提供了具有用于提供可负载的组合物，例如根据本发明的片剂的适合性质的多孔吸附载体的列表。多孔吸附材料可以单独使用或组合使用，只要获得期望的组合物或片剂的孔隙率即可。
为此，应当注意，片剂通过使用一定的压缩力被压制成片剂。然而，压缩力不可能太低，以致关于片剂的硬度和脆碎度的要求受到损害，即这些要求确保片剂足够坚固。
可以用于获得30％v/v或更大的孔隙率的片剂的适合的药学上可接受的赋形剂选自金属氧化物、金属硅酸盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属硫酸盐、衍生物。金属通常选自钠、钾、镁、钙、锌、铝、钛和硅。用于根据本发明的用途的适合的金属氧化物可以选自氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化铝、二氧化钛，包括Tronox A-HP-328和Tronox A-HP-100、二氧化硅，包括Aerosil、Cab-O-Sil、Syloid、Aeroperl、Sunsil(硅珠)、Zeofree、Sipernat及其混合物。
在具体实施方案中，金属氧化物是二氧化钛或二氧化硅或其混合物。
硅酸盐可分为以下几类：
●水合硅酸铝或碱土金属。Neusilin属于该组，并且基于合成聚合(偏硅酸镁铝)。
●二氧化硅被细分为多孔和非多孔二氧化硅
●非多孔胶体二氧化硅，例如Aerosil(气相法二氧化硅)
●多孔二氧化硅凝胶，例如Syloid，Porasil，Lichrosorp
●其它，例如Zeopharm S170、Zeopharm 6000、Aeroperl 300。因此根据本发明的可负载片剂可以包含金属氧化物，所述金属氧化物是包括Aerosil型的气相法二氧化硅的非多孔硅酸盐，和/或包括例如Syloid、Porasil和Lichrosorp的多孔硅酸盐。
在其它实施方案中，用于根据本发明的用途的药学上可接受的赋形剂是金属硅酸盐，其选自硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、包括合成硅酸钙的硅酸钙(例如Hubersorp)、微孔硅酸钙(如Florite)、硅酸锌、硅酸铝、硅铝酸钠(例如Zeolex)、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、偏硅酸铝、Neusilin SG2和Neusilin US2、及其混合物。
硅酸铝是一种高度多孔的材料，其典型的平均孔径为30至80，例如50-60埃，表面积为250至400m2/g，例如约300m2/g。本发明的组合物通常具有用于吸附适量药物活性成分所必需的30％v/v或更大的孔隙率。在另外的实施方案中，孔隙率为40％v/v或更大，50％v/v或更大，60％v/v或更大，70％v/v或更大，80％v/v或更大或90％/v或更大。测量硅酸铝如Neusilin的孔隙率，然后利用孔隙率计算出硅酸铝和任选的药学上可接受的赋形剂的量。
基于颗粒或片剂的密度pt和成分的“真密度”ps计算负载前的颗粒或片剂的孔隙率。根据公式1计算颗粒或片剂的孔隙率ε：
Figure BDA0001424100740000091
颗粒或片剂的密度是基于颗粒或片剂的重量和体积之比。成分的“真密度”是基于使用Micromeritics Accupyc 1330在氦气中测定的气体比重密度(pycnometricdensity)。
在本发明的组合物的另一个实施方案中，硅酸铝通常以约20％w/w或更高的浓度存在。明显的是，期望的孔隙率越高，硅酸铝的浓度越高，因此在本发明的组合物的另外的实施方案中，硅酸铝以约25％w/w或更高，约30％w/w或更高，约35％w/w或更高，约40％w/w或更高，约45％w/w或更高，约50w/w或更高，约60％w/w或更高，约70％或更高，约80％或更高，约90％或更高，约95％或更高，或约98％或更高的浓度存在于未负载的组合物中。
通常，硅酸铝的平均孔径为30至80，例如50至60埃，表面积为250至400m2/g，例如约300m2/g。在实施方案中，硅酸铝选自偏硅酸镁铝、硅酸镁铝和偏硅酸铝及其混合物。硅酸铝的典型实例是Neusilin SG2和Neusilin US2及其混合物，特别是Al2.MgO.ySiO2.xH20，其中y为1.5-2，x为1-10，优选为偏硅酸铝镁，例如，Al2O3-Mg0.2SiO2.5H2O。
如上所述，适合的药学上可接受的赋形剂可以是金属碳酸盐，例如选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌和碳酸铝的碳酸盐及其混合物的碳酸盐。
适合用于根据本发明的用途的其它金属盐是选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钙、磷酸镁、磷酸锌和磷酸铝的金属磷酸盐。更具体地，药学上可接受的赋形剂可以是磷酸钙，其选自无水磷酸氢钙(dibasic anhydrouscalcium phosphate)、二水磷酸氢钙(dibasic dihydrate calcium phosphate)和磷酸钙(tribasic calcium phosphate)。
无水磷酸氢钙通常选自A-Tab、磷酸氢钙(calcium monohydrogen phosphate)、正磷酸钙(calcium orthophosphate)、Di-Cafos AN、正磷酸氢钙(dicalciumorthophosphate)、E341、无水Emcompress、Fujicalin、磷酸钙盐(1:1)和磷酸二钙(secondary calcium phosphate)及其混合物。二水磷酸氢钙可以选自Cafos、正磷酸氢钙二水合物(calcium hydrogen orthophosphate dihydrate)、磷酸氢钙二水合物(calciummonohydrogen phosphate dihydrate)、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、正磷酸氢钙、DI-TAB、Emcompress、磷酸钙盐(1:1)二水合物、磷酸二钙、Fujiclin SG。
磷酸钙的实例是例如，羟磷灰石、磷酸钙盐(2:3)、沉淀磷酸钙、磷酸三钙(tertiary calcium phosphate)、Tri-Cafos、正磷酸氢钙(tricalciumdiorthophosphate)、正磷酸钙(tricalcium orthophosphate)、磷酸钙、TRI-CAL、WG、TRI-TAB。
其它适合的金属盐是金属硫酸盐，例如硫酸钠、硫酸氢钠、硫酸钾、硫酸氢钾、硫酸钙、硫酸镁、硫酸锌和/或硫酸铝。
适合的硫酸钙的实例是例如，无水硫酸钙，包括硬石膏、无水石膏、石灰的无水硫酸盐、Destab、Drierte、E516、硬石膏岩(karstenite)、硬石膏(muriacite)和Snow White，或硫酸钙二水合物，包括雪花石膏、Cal-Tab、Compactrol、Destab、E516、石膏、轻晶石(light spar)、矿物白、天然硫酸钙、沉淀硫酸钙、硫酸钙石(satinite)、纤维石膏(satinspar)、透明石膏(selenite)、白土(terra alba)和USG白土。
上述多孔吸附材料中的任何一种都旨在作为本发明的实施方案，只要它们单独或以混合物提供如上所述的适合的孔隙率即可。以下指定的实施方案不应被解释为以任何方式限制本发明，而仅仅是突出某些优选的实施方案。
在另外的实施方案中，多孔吸附材料选自多孔二氧化硅，例如硅酸钠，硅酸钾，硅酸镁，硅酸钙，包括合成硅酸钙，微孔硅酸钙，硅酸锌，硅酸铝，铝硅酸钠，水合硅酸铝或碱土金属，偏硅酸镁铝，硅酸镁铝，偏硅酸铝，非多孔胶体二氧化硅，多孔二氧化硅凝胶，沉淀硅酸盐及其混合物。在另外的实施方案中，多孔吸附剂材料选自金属碳酸盐和金属磷酸盐。通常，多孔吸附材料选自偏硅酸镁铝、沉淀硅酸盐和微孔硅酸钙。
尽管迄今为止已经参考化合物1在乙醇中的惊人的溶解度描述了本发明，但是应当理解，某些SEDDS制剂可以施用于化合物1，甚至不必含有乙醇溶液。因此，本发明的第三方面提供了包含药学上可接受的溶媒中的式I的化合物的药物组合物：
Figure BDA0001424100740000111
按w:w计，所述药学上可接受的溶媒包含
a)0-80％的甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯或其混合物，
b)0-50％的亲水性助溶剂，其选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其混合物；
c)成核抑制剂；
d)HLB>12的亲水性表面活性剂；
其中a:b:c:d的％w:w比选自下表并且总计100：
SEDDS形式 a) b) c) d)
Pouton IIIA型 40-80 0-40 0.01-10 20-40
Pouton IIIB型 <20 20-50 0.01-10 20-50
Pouton IV型 - 0-50 0-10 30-95
与上述方面一样，就P(S)非对映异构体而言，式I的化合物对映异构体纯度通常为至少90％，优选至少95％。
成核抑制剂、亲水性表面活性剂和甘油三酯均如上所定义。亲水性助溶剂优选包括乙醇，尤其是当药物组合物是Pouton IV型SEDDS时。
实施例
在以下实施例中进一步详细公开了各种实施方案、制备例和比较例，其不以旨在限制权利要求的范围的任何方式。
实施例1.化合物1的制备
Figure BDA0001424100740000121
步骤a)(4S,5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(28a)
在氮气下将脱氧-D-核糖(400.0g，2.98mol)溶于水(1.6kg)，并将溶液冷却至3-7℃。在3-7℃下加入溴(800g，10.0mol，3.36当量)，同时搅拌约2小时的时间，并在3-7℃下继续搅拌约1小时。将反应混合物温和地升温至20-25℃，然后搅拌约20小时。
将反应混合物冷却至-5至-7℃，并加入氢氧化钠溶液(27.65％，720g，1.67当量)，同时将反应温度保持在-3至-7℃。然后将温度调节至0-5℃并在0-5℃下加入氢氧化钠水溶液(9％，470g，1.06mol，0.35当量)，以获得最终pH＝1.40。
使用洗涤器(冷却的，14％氢氧化钠，0.9L)在减压下，最后在p<5毫巴和50℃下减压蒸除水。为了从产物去除残留的水，将2-丙醇分批加到残留物，接着在减压下共沸蒸馏。最终含水量通过KF滴定确定为低于1％。将2-丙醇(400mL)加到残留物，然后过滤混合物。使用2-丙醇(1L)洗涤滤饼。在减压下蒸除溶剂。加入甲苯(400mL)并继续蒸馏，以去除残留的2-丙醇和可能更多的水。获得474.6g的残留物(120％产率)。
步骤b)(4S,5R)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基) 甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(28b)
将化合物28a(470.9g，2.97mol)溶于DMF(1.2L)中并冷却至10-15℃。加入咪唑(707.0g，10.4mol，3.5当量)并将混合物的温度调节至3-7℃。加入TIPS-Cl(1145g，5.94mol，2.0当量)，同时在2小时期间内冷却至3-7℃。在3-7℃下再搅拌反应混合物1/2h，然后温和地升温至20-25℃并搅拌20h。如下监测反应进程：将反应混合物样品用干燥DMF稀释十倍；将N,O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.25mL)加到0.5mL的样品的DMF溶液中并通过GC分析。如果反应未完成，则计算并加入所需TIPS-Cl的量，再继续搅拌20小时。
当反应完成时，加入甲醇(50mL)并在20-25℃下搅拌混合物1/2-1小时。加入水(1.2kg)并将混合物的温度调节至15-25℃。通过小心加入36％盐酸(491g，4.7mol)将pH调节至pH 2.0-2.5。加入甲苯(0.9kg)并分离各相。使用5％氯化钠水溶液(1kg)洗涤有机相两次，使用甲苯(0.9kg)洗涤水相。合并有机相并使用硫酸钠(150g)干燥最少1小时。在由硅胶60(210g)和甲苯制备的柱上过滤悬浮液，并用甲苯(1.1kg)洗涤柱。在减压下在50℃下将合并的滤液浓缩至干，得到标题化合物(1338g，84.4％来自粗2a)。纯度(GC)：93.9％。
步骤c)(3S,4R,5R)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷 基)氧基)甲基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(28c)
在氩气下将化合物28b(450.0g，1.01mol)和NFSI(348.0g，1.10mol)溶于Me-THF(2.2L)中。将溶液冷却至-75℃以下并在3-4小时期间内加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(20.2％的THF溶液，1.190kg，1.42当量)。通过GC监测反应进程，并且当认为完成时，加入甲基硫醚(6g，0.1mol)以淬灭残余的NFSI，并再继续搅拌20-30分钟。
将反应混合物转移至12.5％氯化铵水溶液(1.7kg)中并将混合物升温至室温。分离水层(水溶液1)并使用纯净水(1L)洗涤有机相。分离水洗液(水溶液2)并得到有机相。使用庚烷(0.6kg)洗涤水溶液1。分离水相然后丢弃。将水溶液2加入有机相并搅拌所述混合物1分钟。分离水相然后丢弃。合并两份有机相并在50℃下减压浓缩。将庚烷(0.7kg)加入残留物，并过滤得到的悬浮液。使用庚烷(0.2kg)洗涤滤饼，在50℃下减压浓缩合并的滤液，得到506g粗产物。将粗产物溶于庚烷和甲苯的混合物(0.5L，3:1)中并通过硅胶柱色谱纯化(硅胶60，2.5kg和庚烷/甲苯3:1v/v)。使用庚烷/甲苯(3:1，5.0L)、庚烷/甲苯(2:1，2.5L)、庚烷/甲苯(3:1，2.5L)和甲苯(7.5L)洗脱柱。收集～1L的级分，合并包含纯化合物2c的级分并浓缩，合并包含化合物2c和二-氟化合物的混合物的级分并再纯化。
以450g和525g的化合物2b起始，重复以上过程两次。标题化合物的总产量为877.1g(59.2％)+来自再处理的材料的104.1g(7.0％)。纯度(GC)：92.4％。
步骤d)(3S,4R,5R)-3-氯-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲 硅烷基)氧基)甲基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(28d)
在氩气下在～20℃下在THF(2.0L)中搅拌化合物28c(400.0g，0.86mol)和NCS(138.0g，1.04mol，1.2当量)。将悬浮液冷却至-70℃以下，然后在1-1.5小时期间内加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(20.2％的THF溶液，1.150kg，1.6当量)。通过GC监测反应，并且当认为完成时，将混合物转移到12.5％的氯化铵水溶液(1.5kg)中。将混合物升温至室温。停止搅拌并且分离水层，使用庚烷(0.8L)洗涤，然后丢弃。
将母有机相在55℃下减压浓缩至干，然后加到庚烷洗液。使用5％氯化钠水溶液洗涤如此合并的有机相。分离各相并使用庚烷(0.2L)洗涤水相，然后丢弃。减压浓缩有机相，得到440g粗产物。
以426.5g化合物2c开始重复该过程，得到473g粗产物。
将合并的粗产物溶于庚烷和甲苯的混合物(1.0L，2:1)中，并在由硅胶60(2.25kg)和庚烷/甲苯2:1v/v制备的硅胶柱上纯化。使用庚烷/甲苯(2:1，15L)洗脱柱。收集～1L级分，合并化合物2d的纯级分，并减压浓缩，得到标题化合物(667.3g，75.1％)。
步骤e)(3S,4R,5R)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(28e)
将化合物28d(613.0g，1.11mol)加到充有氮气和甲醇(1.2L)的3L玻璃反应器。向搅拌的乳液加入37％盐酸(368.0g，3.73mol，3.4当量)并将混合物加热至轻微回流(73℃)。将混合物保持回流20小时，然后冷却至15-20℃，并使用庚烷(4x 600ml)萃取。使用80-90℃的水浴，将残留的甲醇溶液在减压下，最后在p<35毫巴下浓缩至干。加入二氧六环(600ml)并如上所述再次蒸馏，得到标题化合物(200.7g，98％)。
步骤f)4-甲基苯甲酸(2R,3R,4S)-4-氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲 基)-5-氧代四氢呋喃-3-基酯(28f)
在水浴上将充有氮气并配备机械搅拌器、温度计和加料漏斗的3L玻璃反应器中的化合物28e(200.7g，1.11mol)的二氧六环(1.4L)溶液加热至40至45℃。加入对甲苯酰氯(360.5g，2.33mol，2.1当量)，然后在35分钟内加入三乙胺(258.3g，2.55mol，2.3当量)，以保持反应温度在70℃以下。然后将得到的悬浮液在65℃下搅拌2小时，然后冷却至15℃并过滤。使用二氧六环(800ml，15℃)洗涤800ml滤饼，留下白色滤饼，将其丢弃。使用65℃的水浴，在减压下，最后在35毫巴下浓缩滤液。将2-丙醇(1.50L)加到残留的油状物(510g)，以使溶液的温度保持在40-45℃下。对溶液引晶并小心地使其冷却至室温。在冷却过程中，取0.25ml样品并与0.25ml水混合用于pH测量。加入三乙胺(15g)直到获得2.5-3.5的pH。一旦达到室温(1小时)，将晶体悬浮液冷却至10±1℃并保持在该温度下15小时。通过过滤分离标题产物，使用2-丙醇(600ml，5-10℃)洗涤，然后在通风烘箱中在30-50℃下干燥。产量：374.2g，80％。纯度(HPLC)：99.4％。熔点：88.0-89.5℃(1℃/min)晶型改变，然后在97-98℃下熔化。
步骤g)4-甲基苯甲酸(2R,3R,4S)-4-氯-4-氟-5-羟基-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧 基)甲基)-四氢呋喃-3-基酯(28g)
向配备有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的3L反应烧瓶充入氮气。向烧瓶装入乙酸乙酯(1000g)并冷却至10℃。加入三叔丁氧基氢化铝锂(30％THF溶液，35g，0.05当量)。继续在10℃下搅拌5-10分钟，然后加入化合物28f(370.0g，0.88mol)。
在70分钟的期间内加入另外的三叔丁氧基氢化铝锂(30％THF溶液，933.8g，1.10mol，1.25当量)，同时使反应温度保持在10℃下。通过将反应混合物倒入淬灭混合物(1.45kg(10％NaCl-10％NH4Cl的3M HCl溶液))来淬灭反应，使温度保持在10-15℃。将得到的悬浮液升温至20-25℃。分离水相并丢弃，使用酸水(1.0L+10mL的3M HCl)洗涤有机相，接着使用25％氯化钠(250mL)洗涤。最后在p<35毫巴和45℃下将有机相浓缩至干。将残留物再溶于甲苯(0.45kg)中并再次在p<35毫巴和45℃下浓缩溶液，得到标题化合物，为包含少量固体氯化钠的油状物(412.6g，111％)。纯度(HPLC)97.5％。
步骤h)4-甲基苯甲酸(2R,3R,4S)-4,5-二氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基) 甲基)四氢呋喃-3-基酯(28h)
向配备有机械搅拌、温度测量和冷凝器的2000mL反应烧瓶充入氮气并加入甲苯(740mL)、化合物28g(411.5g，0.88mol)和亚硫酰氯(174.0g，1.46mol，1.66当量)。将反应烧瓶置于水浴上，预热至50℃并加入DMF(0.50mL)。将冷凝器的顶端连接到冷却洗涤器(700g的27.65％氢氧化钠)并施加稳定的氮气流。反应在加入DMF之后立即开始，接着进行HPLC。约三小时后，气体逸出减少，并将温度升高至60-65℃。在60-65℃下继续加热4.5小时，之后亚硫酸酯消失。使用60-65℃的水浴减压蒸除溶剂和残留的亚硫酰氯(500mL)。将甲苯(650mL)加到残留的油状物并将混合物冷却至5℃。加入水(650mL)并在10℃以下的温度下通过加入3M氢氧化钠(40mL)将pH调节至2.0-3.0。将温度调节至20-22℃并分离水相。使用25％氯化钠(250mL)洗涤有机相。使用甲苯(250mL)反洗水相。使用硫酸镁(25g)干燥合并的有机相并过滤。蒸发溶剂(最后在p<35毫巴和60℃下)得到标题化合物，为浅棕色油状物(378.5g，97％产率)。将氯苯(200g)加到残留物，并使用以上条件浓缩混合物。再次将残留物溶于氯苯(200.0g)中并浓缩所述混合物。
步骤i)4-甲基苯甲酸(2R,3R,4S,5R)-5-(4-苯甲酰胺基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4-氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(28i)
向500mL圆底烧瓶装入N-苯甲酰基胞嘧啶(36.6g，170mmol，1.5当量)、氯苯(165g，150mL)和硫酸铵(0.45g，3.4mmol，0.03当量)，向该悬浮液加入HMDS(29.3g，181.3mmol，1.6当量)。将悬浮液加热至回流。当反应混合物变成澄清溶液时，再回流1h并随后通过在60℃下在真空中蒸馏浓缩(馏出物：150mL)。将氯苯(125mL)加入残留物。
通过真空蒸馏从氯苯除去化合物28h(50g，113.3mmol)中的残留甲苯。将来自该共蒸发的残留物溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，并将该溶液装入甲硅烷基化的核苷的氯苯溶液。加入氯化锡(IV)(59.0g，226.6mmol，2当量)，并在氮气下将混合物加热至回流。在回流下搅拌反应混合物65h。将反应混合物冷却至5℃，并加入乙酸乙酯(99.8g，10当量)，同时将温度保持在10-12℃下。混合物的总重量：601.7g。将该混合物的四分之一(150.4g，理论上为28.3mmol)装入250mL三颈圆底烧瓶，冷却至5℃，并将二氯甲烷(147.5g，EtOAc的4倍体积)与硅藻土(6.25g)一起加入。以使温度保持在5-12℃的速率，将温(约60℃)的50％NaOH溶液(17.6g，7.76当量)加入混合物。在10℃下搅拌混合物20min，然后将温度调节至25℃并在该温度下搅拌混合物30min。在硅藻土垫(12.5g)上过滤悬浮液，并使用二氯甲烷(190mL)洗涤滤饼。通过在60℃下真空蒸馏将合并的滤液和洗液浓缩至干。
将二氯甲烷(86mL)加到残留物，然后加入甲苯(62mL)。通过在50℃下真空蒸馏去除包含的二氯甲烷。在室温下搅拌得到的悬浮液17h，然后通过过滤分离粗的标题化合物。使用甲苯(25mL)洗涤滤饼并在40℃下在通风干燥器中干燥湿产物，得到标题化合物，为固体(5.56g，31.7％)。
步骤j)4-甲基苯甲酸(2R,3R,4S,5R)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(28j)
将化合物28i(15.2g，24.5mmol)悬浮在65％AcOH/水(152mL，v/v)中，并且将悬浮液加热至回流20h。使反应混合物冷却至室温，然后加入水(53mL)，并在室温下搅拌混合物1.5h。过滤悬浮液并用水(2x 25mL)洗涤滤饼。在通风干燥器中在40℃下干燥湿滤饼20h，得到标题化合物，为固体(10.8g，85％)。
步骤k)1-((2R,3S,4R,5R)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧 啶-2,4(1H,3H)-二酮(28k)
将化合物28j(8.0g，15.5mmol)悬浮于MeOH(80mL)中，加入正丙胺(9.1g，154.8mmol，10当量)，将混合物加热至30℃并在该温度下搅拌24h。通过在40℃下真空蒸馏去除溶剂。将残留物溶于水(20mL)中，使用DCM(3x 40mL)洗涤水相，并用水(5mL)洗涤合并的有机相。合并两份水相，并用3M HCl(约7mL)将pH调节至1.0。使用Me-THF(4x 40mL)萃取酸性水相，并通过在40℃下真空蒸馏将合并的有机相浓缩至干。将乙酸异丙酯(80mL)加到残留物，并在60℃下在真空中浓缩浑浊的混合物。加入乙酸异丙酯(40mL)并继续真空蒸馏。将乙酸异丙酯(10mL)加到得到的粘稠悬浮液。将悬浮液冷却至室温并搅拌30min。通过过滤收集粗标题化合物，并使用乙酸异丙酯(2x 4mL)洗涤滤饼。将得到的粗品溶于Me-THF(35mL)中，加入乙酸异丙酯(70mL)并通过在60℃下真空蒸馏浓缩混合物(馏出物：70mL)。加入另外的乙酸异丙酯(30mL)，并继续蒸馏(馏出物：30mL)。将悬浮液冷却至室温，搅拌45min然后过滤。使用乙酸异丙酯(2x 4mL)洗涤滤饼，然后在室温下真空干燥。分离标题化合物，产率为70％(3.0g)，为无定形固体。纯度(HPLC)98.5％。
步骤l)(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4S,5R)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(28)
将THF(0.07％水，12mL)加到化合物28k(500mg，1.78mmol)，并在氮气下将溶液冷却至-10℃。在-10℃下通过注射器在20min内加入在THF中的20％wt的叔丁基氯化镁(2.20g，3.74mmol，2.1当量)。用500μL THF冲洗注射器，并将冲洗液加入反应混合物。在-10℃下搅拌形成的悬浮液40min。在-10℃下在87min的时间内用注射器添加(S)-2(((S)(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸异丙酯(1.01g，2.23mmol，1.25当量)在THF(10mL)和DMPU(2.0mL，16.9mmol，9.5当量)中的溶液，之后在-10℃下搅拌反应混合物22h。通过加入1M HCl(4.6mL，2.6当量)淬灭反应，同时将温度保持在5℃以下。加入甲苯(20mL)，将混合物加热到25℃，并在该温度下搅拌5min。分离各相并用甲苯/THF(1:1，10mL)萃取水相。用1MHCl(2x 10mL)和5％Na2CO3(2x 10mL)洗涤有机相。用甲苯(1x 10mL)和甲苯/THF(1:1，2x10mL)萃取合并的碱性水相，并使用25％NaCl(15mL)洗涤合并的有机相。然后合并所有有机相，并在60℃下在真空下通过蒸馏去除溶剂。将2-丙醇(20mL)和正庚烷(30mL)加入残留物，并将悬浮液冷却至5℃过夜。过滤悬浮液并在50℃下在真空下通过蒸馏浓缩滤液。在泵上干燥残留物3h，得到标题化合物，为泡沫状物(874mg，89％)。粗品纯度(HPLC)为91.8％。
获得的化合物28的NMR光谱与公开的光谱数据一致：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.15(d,6H),1.23(d,3H),3.80(tq,1H),4.04(m,1H),4.31(m,3H),4.86(hept,1H),5.63(dd,1H),6.09(dd,1H),6.24(d,1H),6.66(d,1H),7.21(m,3H),7.38(m,2H),7.58(d,1H),11.63(m,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO)δ19.64(d),21.26,21.30,49.67,64.32,67.89,74.42(d),78.81,87.60(m),102.27,113.96(d),119.96(d),124.52,129.56,139.91,150.01,150.53(d),162.52,172.45(d)。
31P NMR(162MHz,DMSO)δ3.76。
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-119.05。
实施例1A手性磷酰胺酯试剂的制备
Figure BDA0001424100740000181
步骤a)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(I-52a)
在-7至0℃下，在冷却下在30分钟的时间内将亚硫酰氯(80.2g，0.674mol，1.5当量)加入2-丙醇(400mL)，接着在0℃加入L-丙氨酸(40.0g，0.449mol)。将流量指示器和具有27.65％氢氧化钠(228g)和水(225g)的混合物的洗涤器连接到出口。在67℃下搅拌反应混合物两小时，然后在70℃下搅拌一小时，并在20-25℃下搅拌过夜。在60℃浴中在减压(250-50毫巴)下在47-50℃下蒸馏反应混合物。当蒸馏变得非常缓慢时，将甲苯(100mL)加到残留油状物，并在60℃浴中在减压(150-50毫巴)下在48-51℃下继续蒸馏，直到其变得非常缓慢。将叔丁基甲基醚(tBME)(400mL)加到残留油状物，并在34-35℃下在有效搅拌下对两相体系引晶。当观察到结晶时，在一小时的时间内将混合物冷却到23℃，并通过过滤分离沉淀。使用tBME(100mL)洗涤滤饼，并在不加热的情况下减压干燥至恒重，得到标题化合物(67.7g，90％)，为白色固体。
步骤b)(S)-2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(I-52)
在0℃在氮气下将二氯磷酸苯酯(62.88g，0.298mol，1.0当量)加到L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(50.0g，0.298mol)的DCM(310mL)溶液—通过用DCM(39mL)洗涤完成加入。冷却混合物并在70分钟的时间内加入三乙胺(63.35g，0.626mol，2.1当量)，同时冷却保持温度不高于-14℃，通过用DCM(39mL)洗涤完成加入。在-15至-20℃下搅拌混合物一小时，然后加热至-8℃，并在42分钟的时间内加入五氟苯酚(60.38g，0.328mol，1.1当量)和三乙胺(33.19g，0.328mol，1.1当量)的DCM(78mL)溶液，同时冷却保持温度不高于0℃—通过用DCM(39mL)洗涤完成加入。在0℃下搅拌混合物一小时，然后在+5℃下搅拌过夜。通过过滤去除形成的沉淀，然后用DCM(95mL)洗涤滤饼。在5℃下用水(2x190mL)洗涤合并的滤液。在减压下(650-600毫巴)在32-38℃下蒸馏有机相，并且继续蒸馏直到约170mL的残留体积，获得部分结晶的物质。加入乙酸乙酯(385mL)，并且在减压(300-250毫巴)下在43-45℃下蒸馏得到的澄清溶液。继续蒸馏，直到获得约345mL的残留体积。将澄清溶液冷却至36℃，并且通过加入如J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319所述制备的(S)-2-(((S)(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(20mg)的晶种诱导结晶。在一小时的时间内将混合物冷却至27℃，然后在47分钟的时间内加入正庚烷(770mL)，并且再搅拌混合物37分钟的时间。加入三乙胺(6.03g，0.2当量)，并且在23-25℃下搅拌混合物过夜。通过过滤分离沉淀。用乙酸乙酯:正庚烷(1:9，80mL)洗涤滤饼，并在不加热的情况下在减压(0.1毫巴以下)下干燥至恒重，得到标题化合物(75.64g，56％)，为白色结晶物质。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.38-7.32(m,2H),7.27-7.24(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.10-4.98(m,1H),4.20-4.08(m,1H),4.03-3.96(m,1H),1.46(dd,7.2,0.6Hz,3H),1.26-1.23(2xd,6H)；
13CNMR(CDCl3,100MHz)δ172.7(d,J＝8.8Hz),150.4(d,J＝7.1Hz),143.4-143.0(m),141.0-140.2(m),140.0-139.8(m),137.6-137.2(m),136.8-136.2(m),130.0(d,J＝0.82Hz),125.8(d,J＝1.4Hz),120.3(d,J＝5.0Hz),69.8,50.6,(d,J＝1.9Hz),21.8(d,J＝1.9Hz),21.2(d,J＝4.4Hz)；
标题化合物的结晶性质和NMR光谱数据与公开的数据(J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319)一致，从而证实标题化合物的磷原子的S立体化学。
实施例2.复制子分析
可以在旨在鉴定抑制HCV功能性细胞复制细胞系，也称为HCV复制子的化合物的细胞分析中检查本发明的组合物在抑制HCV RNA复制中的活性。在多目标筛选策略中，适合的细胞分析基于双顺反子表达构建体，如Lohmann等人(1999)，Science vol.285pp.110-113所描述，具有由Krieger等人(2001)，Journal of Virology 75:4614-4624描述的修改。
该分析利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(以下简称Huh-Luc)。该细胞系包含编码双顺反子表达构建体的RNA，所述双顺反子表达构建体包含自脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区域，之前是报告基因部分(FfL-萤光素酶)，和选择性标记部分(neoR，新霉素磷酸转移酶)。该构建体通过来自HCV 1b型的5’和3’NTR(非翻译区)确定边界。在G418(neoR)存在下，复制子细胞的持续培养取决于HCV RNA的复制。编码特别是荧光素酶的自发和达到高水平复制的表达HCV RNA的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
在以不同浓度加入的测试和对照化合物的存在下，将复制子细胞铺板于384孔板中。在三天的孵育后，通过分析荧光素酶活性(使用标准荧光素酶分析底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微孔板成像仪)来测定HCV复制。对照培养物中的复制子细胞在没有任何抑制剂的情况下具有高荧光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性，从而能够获得每种测试化合物的剂量-响应曲线。然后计算EC50值，该值表示使检测的荧光素酶活性水平降低50％所需的化合物的量，或更特别地，遗传连锁的HCV复制子RNA复制的能力。
化合物1显示0.055uM(n>10)的EC50值，Huh-Luc细胞系中的细胞毒性超过50μM。
实施例3-比较例-在胶囊中的化合物1的溶出度
溶出度测试.将350mg化合物1装入硬明胶胶囊中。根据USP方法711，在900g介质中在37℃下以100rpm进行转篮法溶出度测试，20、45、90分钟后取样5ml。样品通过RP-UPLC分析。胶囊在90分钟期间崩解成不溶解或变化不大的水不溶性块状物。当湿润时，块状物非常粘，但在空气中干燥成硬的块状物。观察到该块状物令人惊讶地溶于70％EtOH。
Figure BDA0001424100740000211
实施例4-比较例-在胶囊和常规液体制剂中的化合物1在犬中的药代动力学
在PK研究中向比格犬经口给予2x350mg填充在硬明胶胶囊中的化合物1，并与含有化合物1的20％羟丙基β环糊精的经口给予的溶液进行比较。50mg/kg单次经口给予雄性比格犬后的PK参数：
Figure BDA0001424100740000212
实施例5–与常规液体制剂相比，本发明的无乙醇实施方案中的化合物1在小鼠中 的药代动力学
经口给予小鼠常规聚乙二醇制剂中的化合物1后的血浆核苷的暴露。
Figure BDA0001424100740000221
实施例5.化合物1在乙醇中的溶解度
将100.43mg化合物1称量到玻璃小瓶中。加入37μl的99％乙醇，使终浓度为2700mg/ml。在轻微搅拌过程中将制剂加热至50-60℃，直到药物完全溶解。获得透明糖浆，并且该溶液在室温下冷却并储存超过48小时后保持透明，无可见晶体。
实施例6.化合物1在乙醇中的溶解度
将200.26mg化合物1称量到玻璃小瓶中。加入67μl的99％乙醇，使终浓度为3000mg/ml。在轻微搅拌过程中将制剂加热至50-60℃，直到药物完全溶解。获得透明糖浆。在室温下冷却和储存后，溶液固化成略不透明的半固体，无可见的晶体。
实施例7.制剂A 60mg/ml
溶媒：
95％乙醇，7.5％v/v
PEG400，87.5％v/v
吐温805.0％v/v
PVP 20mg/ml
7.5mL的60mg/ml化合物1的过程：
1.称量450.36mg的化合物1
2.溶于95％乙醇-7.5mL的7.5％v/v＝0.56mL.
3.超声处理并升温，直到溶解。
4.加入6.56mL的PEG400。混合直到获得澄清均匀的溶液。
5.加入0.38mL的吐温80。混合直到获得澄清均匀的溶液。
6.称量150.16mg的聚乙烯吡咯烷酮并加至上述溶液。混合直到获得澄清的各向同性的均匀溶液。
通过目视检查观察到制剂A在物理上稳定至少2个月，没有可见的相分离或沉淀物。通过以稀释因子10(将100μl稀释在900μl缓冲液中)在pH＝2的缓冲液中稀释制剂A和B进行体外测试。轻微搅拌后获得细腻的均匀乳液。通过光学显微镜观察乳液。制剂A形成具有小于5μm的液滴直径的粗乳液。还用DynaPro Nanostar检测仪(Wyatt Technology)通过动态光散射测量了在缓冲液中以1:10稀释的制剂，乳液液滴动力学直径为1116nm。
制剂A以两个剂量水平经口给予大鼠，并显示以下药代动力学：
Figure BDA0001424100740000231
实施例8.制剂B 200mg/ml
溶媒:
95％乙醇，7,5％v/v
PEG400，62,5％v/v
Solutol HS15，30％v/v
PVP 20mg/ml
2mL的200mg/ml的过程：
1.称量400.07mg的化合物1
2.溶于95％乙醇中-2mL的7,5％v/v＝0,15mL
3.超声处理并加热，直到溶解。
4.加入1.25mL的PEG400。混合直到获得澄清均匀的溶液。
5.轻微升温Solutol HS 15直到半固体完全液化。
6.加入0.6mL Solutol HS 15。混合直到获得澄清均匀的溶液。
7.称量40.06mg的聚乙烯吡咯烷酮并加到上述溶液。混合直到获得澄清的各向同性的均匀溶液。
通过目视检查观察到制剂B在物理上稳定至少2个月，没有可见的相分离或沉淀物。通过以稀释因子10(将100μl稀释在900μl缓冲液中)在pH＝2的缓冲液中稀释制剂B进行体外测试。轻微搅拌后获得细腻的均匀乳液。制剂B形成了胶体微乳液，通过光学显微镜以400倍的放大倍率测量，具有小于1μm的液滴尺寸。还观察到亚微米颗粒的布朗运动，表明乳液的胶体性质。用DynaPro Nanostar检测器(Wyatt Technology)通过动态光散射具有200mg/ml的以1:10在缓冲液中稀释的(1)的制剂B，乳液液滴具有542nm的流体动力学直径。
制剂B以两个剂量水平经口给予大鼠，并显示以下药代动力学：
Figure BDA0001424100740000241
实施例9：另外的制剂
基本上如实施例6和7所示制备下表中的制剂。
Figure BDA0001424100740000242
实施例10：制剂C，200mg/ml:
Figure BDA0001424100740000243
混合后得到各向同性浓缩物，在室温下储存3个月以上物理稳定。10:1000水稀释后，得到细腻的粗乳液(macroemulsion)。
实施例11：制剂D，50mg/ml:
Figure BDA0001424100740000251
混合后得到各向同性浓缩物，在室温下储存3个月以上物理稳定。10:1000水稀释后，得到细腻的微乳液。
实施例12：制剂E，200mg/ml:
Figure BDA0001424100740000252
混合后得到各向同性浓缩物，在室温下储存3个月以上物理稳定。100:1000水稀释后，得到细腻的胶体微乳液。
实施例13：无乙醇SEDDS 50mg/ml:
化合物1 50mg
PEG 400 700μl
Solutol HS15 300μl
该实施例显示在室温储存下小于一个月的物理稳定性、相分离和/或胶凝，但认为这反映了solutol在相对低浓度的化合物1中的不稳定性。特别地，也是无乙醇的组合物的上述制剂D是稳定的，可能是由于通过包含甘油酯稳定化。在化合物1的浓度可以更高的含乙醇的组合物中，solutol稳定性容易实现。
实施例14：多孔硅胶载体：
制剂
原料 量(mg) 供应商
化合物1 350 Medivir
Syloid XPD 300 Grace
95％乙醇 262μl Kemetyl
胶囊00EI白色 130 Capsugel
制备方法
●将化合物1称量到玻璃小瓶中
●用移液管将95％乙醇加到玻璃小瓶
●使化合物1溶解
●将Syloid XPD加到玻璃小瓶，并用刮刀缓慢搅拌。使混合物留置过夜
●将混合物称量到胶囊中
实施例15：制剂E
制剂
原料 量(mg) 供应商
化合物1 350 Medivir
Solutol HS-15(Kolliphor HS15) 500μl BASF
95％乙醇 262μl Kemetyl
胶囊00EI白色 130 Capsugel
制备方法
●将化合物1称量到玻璃小瓶中
●用移液管将95％乙醇加到玻璃小瓶
●使化合物1溶解
●将Solutol HS-15熔融并用移液管加到玻璃小瓶。用刮刀缓慢搅拌溶液。
●将混合物称量到胶囊中
实施例16：无乙醇胶囊(比较例)
制剂
Figure BDA0001424100740000271
制备方法
●将350mg化合物1手动称量到胶囊中。
实施例17：确定释放速率
分析方法
溶出度设置装置1(转篮)Erweka DT50：
●介质900ml 0.1M HCl
●温度37℃
●搅拌速率100rpm
●取样体积5.00ml
●取样时间20、45和90分钟
●过滤器0.45μm PP膜
UPLC设置
●柱：Acquity HSS PFP 50*2.1mm，1.8μm
●流动相A：5mM乙酸铵
●流动相B：乙腈
●梯度0.60ml/min:
0min:20％B，2.50min:40％B，2.60min:99％B，3.00min:99％B，3.10min:20％B
●进样体积1μl
●柱温：50℃
结果
(比较)实施例16的制剂
Figure BDA0001424100740000281
实施例14的制剂(固体载体)
Figure BDA0001424100740000282
实施例15(制剂E)的制剂
Figure BDA0001424100740000283
从上文可以看出，含乙醇的制剂E具有比直接装入胶囊中的活性成分显著更好的释放，并且在吸附在胶囊内的固体载体上的化合物1的乙醇溶液中观察到甚至更好的释放。

Claims (20)

1.一种药物组合物，其包含式I的化合物：
Figure FDA0002406888580000011
其中所述药物组合物还包含乙醇，乙醇的范围为每ml乙醇150至3000mg的式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含Solutol HS15。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式I的化合物以每ml乙醇250-2700mg的式I的化合物的范围存在。
4.根据权利要求1所述的组合物，其呈药学上可接受的单位剂型，所述单位剂型包含：
a)200-750mg的式I的化合物；
b)40-400mg乙醇；
c)成核抑制剂，所述成核抑制剂选自：
N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物，
N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物，
N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，
N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物，
聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，
聚乙烯吡咯烷酮，
甲基纤维素，
乙基纤维素，
羟烷基纤维素，
羟丙基纤维素，
羟烷基烷基纤维素，
羟丙基甲基纤维素，
邻苯二甲酸纤维素，
琥珀酸纤维素，
乙酸邻苯二甲酸纤维素，
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，
琥珀酸羟丙基甲基纤维素，
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，
聚环氧乙烷，
聚环氧丙烷，
环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，
甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，
甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物，
聚(丙烯酸羟烷基酯)，
聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)，
乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，
部分水解的聚乙酸乙烯酯，
角叉菜胶，
半乳甘露聚糖，
黄原胶，
或其组合；
d)HLB>12的亲水性表面活性剂；并且任选地包含
e)甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯或其混合物；和/或：
f)选自丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其混合物的亲水性助溶剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述单位剂型包含50-250mg乙醇。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述单位剂型包含59-222mg乙醇。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述成核抑制剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中所述亲水性表面活性剂包括：
聚氧乙烯三蓖麻油酸甘油酯，
聚氧乙烯35蓖麻油，
聚氧乙烯氧基硬脂酸甘油酯，
聚乙二醇60氢化蓖麻油，
聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯，
聚氧乙烯(3)月桂基醚，
聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚，
聚氧乙烯(2)硬脂基醚，
聚氧乙烯(5)硬脂基醚，
聚氧乙烯(2)壬基苯基醚，
聚氧乙烯(3)壬基苯基醚，
聚氧乙烯(4)壬基苯基醚，
聚氧乙烯(3)辛基苯基醚，
PEG-200单月桂酸酯，
PEG-200二月桂酸酯，
PEG-300二月桂酸酯，
PEG-400二月桂酸酯，
PEG-300二硬脂酸酯，
PEG-300二油酸酯，
丙二醇单月桂酸酯，
D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，
蔗糖单硬脂酸酯，
蔗糖二硬脂酸酯，
蔗糖单月桂酸酯，
蔗糖二月桂酸酯，
脱水山梨醇单月桂酸酯，
脱水山梨醇单油酸酯，
脱水山梨醇单棕榈酸酯，
脱水山梨醇硬脂酸酯，
或其组合。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述亲水性表面活性剂包括聚乙二醇40氢化蓖麻油。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述亲水性表面活性剂包括聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述亲水性表面活性剂包括聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)。
12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述表面活性剂包括Solutol HS15。
13.根据权利要求4所述的组合物，其中所述亲水性助溶剂包括聚乙二醇400。
14.根据权利要求4所述的组合物，其中所述甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯或其混合物为Capmul MCM。
15.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其吸附在比表面积为100-1000m2/g的无机介孔载体上。
16.根据权利要求15所述的组合物，其吸附在比表面积为100-800m2/g的无机介孔载体上。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述载体选自aerosil、neusilin、CaCO3、MgCO3及其混合物。
18.根据权利要求4所述的组合物，其包封在硬壳胶囊中。
19.根据权利要求4所述的组合物，其包封在软凝胶胶囊中。
20.根据权利要求4所述的组合物，其中所述剂量单位包含340-580mg的式I的化合物。
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