SK286105B6 - Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie - Google Patents

Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286105B6
SK286105B6 SK510-99A SK51099A SK286105B6 SK 286105 B6 SK286105 B6 SK 286105B6 SK 51099 A SK51099 A SK 51099A SK 286105 B6 SK286105 B6 SK 286105B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
alkyl
aryl
term
Prior art date
Application number
SK510-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK51099A3 (en
Inventor
Roger D. Tung
Scott L. Harbeson
David D. Deininger
Mark A. Murcko
Govinda Rao Bhisetti
Luc J. Farmer
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK51099A3 publication Critical patent/SK51099A3/sk
Publication of SK286105B6 publication Critical patent/SK286105B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a farmaceutické prostriedky s ich obsahom, ktoré sú vhodné ako inhibítory proteáz, najmä serínových proteáz a zvlášť NS3 proteázy hepatitídy C. Opísané zlúčeniny a farmaceutické prostriedky sa môžu výhodne použiť ako terapeutické činidlá proti vírusu hepatitídy C a iným vírusom, ktorých proliferácia je závislá od serínovej proteázy.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka novej triedy zlúčenín, ktoré sú vhodné ako inhibítory proteáz, najmä ako inhibítory serínových proteáz a zvlášť ako inhibítory NS3 proteázy hepatitídy C. Samy osebe pôsobia pomocou zasahovania do životného cyklu vírusu hepatitídy C a sú tiež vhodné ako antivírusové činidlá.
Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny. Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sú zvlášť vhodné na inhibíciu aktivity HCV NS3 proteázy a môžu sa teda výhodne použiť ako terapeutické činidlá proti vírusu hepatitídy C a iným vírusom, ktorých proliferácia je závislá od serínovej proteázy. Vynález sa týka tiež použitia zlúčenín podľa predloženého vynálezu a podobných zlúčenín na prípravu liečiva na inhibíciu aktivity proteáz, vrátane NS3 proteázy vírusu hepatitídy C a iných serínových proteáz.
Doterajší stav techniky
Infekcia vírusom hepatitídy C („HCV“) je závažný problém humánnej medicíny. HCV sa považuje za príčinu väčšiny non-A, non-B hepatitíd s odhadovanou ľudskou séroprevalenciou na úrovni 1 %. Pozri Purcell R. H., „Hepatitis C vírus: Historical perspective and current concepts“, FEMS Microbiology Reviews 14, 181 - 192 (1984); Van der Poel C. L., „Hepatitis C Vírus, Epidemiology, transmission and Prevention in Hepatitis C Vírus, Current Studies in Hematology and Blood Transfusion, H. W. Reesink, Ed., (Basel: Karger), 137 - 163 (1994). Len v Spojených štátoch môže byť nakazených 4 milióny ľudí (Alter M. J. a Mast E. E., „The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North. Am. 23, 437 - 455 (1994)).
HCV NS proteín 3 (NS3) má aktivitu serínovej proteázy, ktorá pomáha spracovať väčšinu enzýmov vírusu, a preto sa považuje za nevyhnutnú na replikáciu a infekčnosť vírusu. Je známe, že mutácia proteázy NS vírusu žltej zimnice znižuje infekčnosť vírusu (Chambers T. J. a ďalší, „Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Proteín NS3 From Yellow Fever Vírus is a Serine Protease Responsible for Sire-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein“, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 8898 - 8902 (1990). Dokázalo sa, že prvých 181 aminokyselín NS3 (zvyšky 1027 - 1207 polyproteínu vírusu) obsahuje doménu serínovej proteázy NS3, ktorá spracováva všetky 4 po prúde smerujúce miesta HCV polyproteínu (C. Lin a ďalší, „Hepatitis C Vírus NS3 Serine Protease: Trans-Cleavage Requirements and Proccssing Kinetics“, J. Virol. 68, 8147 - 8157 (1994).
HCV NS3 serínová proteáza a jej asociovaný kofaktor NS4 pomáha spracovať všetky enzýmy vírusu, a preto sa považuje za nevyhnutnú na replikáciu vírusu. Spracovanie sa javí ako analogické k spracovaniu uskutočňovanému aspartylovou proteázou vírusu ľudskej straty imunity, ktoré sa podieľa tiež na spracovaní inhibítorov proteáz enzýmu vírusu HIV, ktoré inhibujú spracovanie proteínu vírusu a sú silné antivírusové činidlá, čo sa týka ľudí. To znamená, že prerušenie tohto štádia životného cyklu vírusu vedie k terapeuticky aktívnym činidlám. V dôsledku toho ide o atraktívny cieľ farmaceutického výskumu. Zatiaľ však nie sú k dispozícii žiadne inhibítory serínových proteáz ani anti-HCV činidlá.
EP 0 195 212 zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú peptidázovými inhibítormi. Zlúčeniny sú derivátmi niektorých peptidázových substrátov. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny sú užitočné ako inhibítory proteáz závislých od inhibítorov enzýmov serínu, tiolu, karboxylových kyselín a kovov.
Okrem toho súčasné poznanie HCV neviedlo k žiadnemu úspešnému anti-HCV činidlu ani k liečeniu. Jediná používaná terapia HCV je interferónové liečenie. Interferóny majú ale veľké vedľajšie účinky (Janssen a ďalší, 1994; Renault a Hoofnagle, 1989). Pozri Jansen H. L. A. a ďalší, „Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis“, J. Hepatol. 21, 241 - 243 (1994), Renault P. F. a Hoofnagle
J. H., „Sidc effects of alpha interferon Seminars in Liver Disease 9, 273 - 277 (1989). Interferóny dlhodobo pôsobia tiež len v malej časti prípadov (Weiland O. „Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Vírus Infection“ FEMS Microbiol. Rev. 14, 279 - 288 (1994). Navyše vyhliadky na účinné anti-HCV vakcíny sú neurčité.
Existuje preto potreba účinnejšej anti-HCV liečby. Uvedené inhibítory majú terapeutický potenciál ako inhibítory proteáz, najmä serínových proteáz a konkrétnejšie HCV NS3 proteáz. Takéto činidlá môžu byť užitočné ako antivírusové činidlá najmä proti HCV.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné deriváty, ktoré sú vhodné ako inhibítory proteáz, najmä ako inhibítory serínových proteáz a zvlášť ako inhibítory HCV NS3 proteázy. Tieto zlúčeniny môžu byť použité samotné alebo v spojení s imunomodulačnými činidlami, ako sú interferóny a, β alebo y; iné antivírusové činidlá, ako je ribavirín a amantadín; iné inhibítory proteázy hepatitídy C; inhibítory iných cieľov v životnom cykle HCV vrátane helikázy, polymerázy, metaloproteázy alebo inertných ribozómových vstupov; alebo ich kombinácie.
Predložený vynález poskytuje tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu, takisto ako mnohozložkové prostriedky obsahujúce ďalšie imunotnodulačné činidlá, ako sú interferóny α, β alebo γ; iné antivírusové činidlá, ako je ribavarín a amantadín; iné inhibítory proteázy hepatitídy C; inhibítory iných cieľov v životnom cykle HCV vrátane helikázy, polymerázy, metaloproteázy alebo interných ribozómových vstupov; alebo ich kombinácie. Vynález poskytuje tiež použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu, takisto ako iných príbuzných zlúčenín na prípravu liečiva na inhibíciu serínových proteáz a na liečenie a prevenciu hepatitídy C.
Podrobný opis vynálezu
Aby bolo možné predložený vynález lepšie pochopiť, je priložený nasledujúci podrobný opis. V opise sú
použité nasledujúce skratky: Označenie Činidlo alebo fragment
Abu kyselina aminobutánová
Ac acetyl
AcOH kyselina octová
Bn benzyl
Boe terc-butoxykarbonyl
Bz benzoyl
Cbz karbobenzyloxy
CDI karbonyldiimidazol
DCE 1,2-dichlórmetán
DCM dichlórmetán
DIEA diizopropyletylamín
DMA dimetylacetamid
DMAP dimetylaminopyridín
DMF dimetylformamid
DPPA difenylfosforylazid
DMSO dimetylsulfoxid
Et etyl
EtOAc etylacetát
FMOC 9-fluorenylmetoxykarbonyl
HBTU 0-benzotriazolyl-N,N,N’,N'-tetrametylurónium-hexafluorofosfát
HOBt N-hydroxybenzotriazol
HPLC vysokotlaková kvapalinová chromatografia
Me metyl
MS hmotnostná spektroskopia
NMP N-metylpyrolidón
ND neurčené
Pip piperidín
Prz piperazín
PyBrop bróm-tris-pyrolidinofosfóniumhexafluorofosfát
Pyr pyridín
THF tetrahydrofurán
TFA kyselina trifluóroctová
TFE trifluóretanol
Tol toluén
Podľa vynálezu sa používajú nasledujúce termíny:
Pokiaľ nie je uvedené inak, termíny ,,-SO2-“ a ,,-S(O)2-“ znamenajú sulfón alebo deriváty sulfónu (t. j. obidve pripojené skupiny sú viazané na atóm síry) a nie na ester sulfinátu.
Termín „substituovaný“ znamená náhradu jedného alebo viacerých atómov vodíka v danej štruktúre zvyškom vybraným zo špecifickej skupiny. Pokiaľ môže byť nahradený viac ako jeden atóm vodíka substituentom vybraným z tej istej špecifickej skupiny, substituenty vo všetkých polohách môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Termín „aminoskupina“ znamená trojväzbový atóm dusíka, ktorý môže byť primárny alebo môže byť substituovaný jednou až dvoma alkylovými skupinami.
Termín „alkylová skupina“, samotný alebo v kombinácii s iným termínom, je priamy alebo rozvetvený nasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok obsahujúci špecifický počet atómov uhlíka, alebo, pokiaľ nie je uvedené žiadne číslo, výhodne obsahuje 1 až 10, výhodnejšie 1 až 5 atómov uhlíka. Medzi príklady alkylových skupín patrí metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-buty-lová skupina, pentylová skupina, izoamylová skupina, n-hexylová skupina a podobne, vynález sa však neobmedzuje na uvedené príklady.
Termín „alkenylová skupina“ alebo „alkénová skupina“ samotný alebo v spojení, znamená priamy alebo rozvetvený mono- alebo polynenasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok obsahujúci špecifikovaný počet atómov uhlíka, alebo, pokiaľ nie je uvedené žiadne číslo, 2 až 10 atómov uhlíka a výhodnejšie 2 až 5 atómov uhlíka. Príklady alkenylových zvyškov zahŕňajú etenylovú skupinu, E- a Z-propenylovú skupinu, E- a Z-izobutenylovú skupinu, E- a Z-pentenylovú skupinu, E- a Z-hexenylovú skupinu, E, E-, E, Z-, Z, E- a Z-Z-hexadienylovú skupinu a podobne, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Termín „alkinylová skupina“ alebo „alkínová skupina“ samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená priamy alebo rozvetvený mono alebo polynenasýtený alifatický uhľovodíkový reťazec obsahujúci špecifikovaný počet atómov uhlíka, alebo, pokiaľ nie je uvedené žiadne číslo, výhodne 2 až 10 atómov uhlíka a výhodnejšie 2 až 5 atómov uhlíka, kde najmenej jeden z nenasýtených alifatických uhľovodíkových zvyškov obsahuje trojitú väzbu. Príklady alkinylových skupín zahŕňajú etinylovú skupinu, propinylovú skupinu, izobutinylovú skupinu, pentinylovú skupinu, hexinylovú skupinu, hexeninylovú skupinu a podobne, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Termín „arylová skupina“, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená karbocyklický aromatický zvyšok obsahujúci špecifikovaný počet atómov uhlíka a ktorý môže byť prípadne spojený, napríklad spojený s benzoskupinou, s jedným až troma cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými a heteroaromatickými kruhmi. Výhodné arylové skupiny obsahujú 6 až 14 atómov uhlíka a výhodnejšie skupiny obsahujú 6 až 10 atómov uhlíka. Medzi príklady arylových skupín patrí fenylová skupina, naftylová skupina, antracenylová skupina a podobne, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Termín „karbocyklus“, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená stabilný nearomatický trojčlenný až osemčlenný uhlíkový kruhový zvyšok, ktorý môže byť nasýtený, mononenasýtený alebo polynenasýtený, a ktorý môže byť prípadne spojený, napríklad s benzoskupinou, s jedným až troma cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými alebo heteroaromatickými kruhmi. Karbocyklus môže byť pripojený na akomkoľvek endocyklickom atóme uhlíka, pričom musí vzniknúť stabilná štruktúra.
Termíny „cykloalkylová skupina“ alebo „cykloalkánová skupina“, samotné alebo v kombinácii s inými termínmi, znamenajú stabilný nearomatický trojčlenný až osemčlenný uhlíkový kruhový zvyšok, ktorý je nasýtený a ktorý môže byť prípadne spojený, napríklad spojený s benzoskupinou, s jednou až troma cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami alebo heteroaromatickými skupinami. Cykloalkylová skupina môže byť pripojená na akomkoľvek endocyklickom atóme uhlíka, pokiaľ vznikne stabilná štruktúra. Výhodné karbocykly majú 5 až 6 atómov uhlíka. Príklady karbocyklických zvyškov sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, indánová skupina, tetrahydronaftalénová skupina a podobne, vynález sa však neobmedzuje len na uvedené príklady.
Termín „cykloalkenylová skupina“ alebo „cykloalkénová skupina“, samotný alebo v kombinácii s iným termínom, znamená stabilný cyklický uhľovodíkový kruhový zvyšok obsahujúci najmenej jednu endocyklickú dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Karbocyklus môže byť pripojený na akomkoľvek cyklickom atóme uhlíka, pokiaľ vznikne stabilná štruktúra. Pokiaľ nie je uvedený počet atómov uhlíka, cykloalkenylový zvyšok má výhodne 5 až 7 atómov uhlíka. Príklady cykloalkenylových zvyškov sú cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina, indenylová skupina a podobne, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Termín „cykloalkylidenylová skupina“, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená stabilný uhľovodíkový kruhový zvyšok obsahujúci aspoň jednu exocyklickú dvojitú väzbu uhlík-uhlík, kde cyklický uhľovodíkový kruh môže byť prípadne spojený, napríklad spojený s benzoskupinou, s jednou až troma cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami alebo heteroaromatickými skupinami. Karbocyklus môže byť pripojený na akomkoľvek cyklickom atóme uhlíka, pokiaľ vznikne stabilná štruktúra. Pokiaľ nie je uvedený počet atómov uhlíka, cykloalkenylový zvyšok má výhodne 5 až 7 atómov uhlíka. Príklady cykloalkylidenylových zvyškov sú cyklopentylidenylová skupina, cyklohexylidenylová skupina, cyklopentenylidenylová skupina a podobne, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Odborníkom v tejto oblasti bude zrejmé, že určité skupiny môžu byť klasifikované buď ako cykloalkánové skupiny alebo ako arylové skupiny. Medzi príklady takýchto skupín patrí indanylová skupina a tetrahydronaftylová skupina.
Termín „monocyklus“ alebo „monocyklický“, samotný alebo v spojení s iným termínom, pokiaľ nie je uvedené inak, znamená päťčlenný až sedemčlenný kruhový systém.
Termín „bicyklus“ alebo „bicyklický“, samotný alebo v spojení s iným termínom, pokiaľ nie je uvedené inak, znamená šesťčlenný až jedenásťčlenný kruhový systém.
Termín „tricyklus“ alebo „tricyklický“, samotný alebo v spojení s iným termínom, pokiaľ nie je uvedené inak, znamená jedenásťčlenný až päťnásťčlenný kruhový systém.
Termíny „heterocyklylová skupina“ alebo „heterocyklus“, samotné alebo v spojení s iným termínom, pokiaľ nie je uvedené inak, znamenajú stabilný päťčlenný až pätnásťčlenný mono-, bi- alebo tricyklický, heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, ale nie je aromatický, a ktorý môže byť prípadne spojený, napríklad spojený s bezoskupinou, s jednou až troma cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami alebo heteroaromatickými skupinami. Každý heterocyklus sa skladá z jedného alebo viacerých atómov uhlíka a z jedného až štyroch heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Termíny „dusíkový alebo sírový heteroatóm“ zahŕňajú akúkoľvek oxidovanú formu dusíka a síry a kvartenizovanú formu akéhokoľvek zásaditého atómu dusíka. Heterocyklus môže byť pripojený na akomkoľvek endocyklickom atóme uhlíka alebo heteroatóme, pokiaľ vznikne stabilná štruktúra. Medzi výhodné heterocykly definované už skôr patrí napríklad imidazolidinylová skupina, indazolinolylová skupina, perhydropyridazylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, β-karbolinylová skupina, tiazolidinylová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrolidinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, furazanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, oxatiolylová skupina, ditiolylová skupina, tetrahydrotiofenylová skupina, dioxanylová skupina, dioxoíanylová skupina, tetrahydrofurotetrahydroŕuranylová skupina, tetrahydropy-ranotetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrofurodihydrofuránylová skupina, tetrahydropyranodihydrofuranylová skupina, dihydropyranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, dihydrofurotetrahydrofuranylová skupina, dihydropyranotetrahydrofuranylová skupina, sulfolanylová skupina a podobne.
Termíny „heteroarylová skupina“ a „heteroaromatická skupina“, samotné alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, pokiaľ nie je uvedené inak, znamenajú stabilný trojčlenný až sedemčlenný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý je aromatický, a ktorý môže byť prípadne spojený, napríklad spojený s benzoskupinou, s jednou až troma cykloalkylovými skupinami, aromatickými skupinami, heterocyklickými skupinami alebo heteroaromatickými skupinami. Každý heteroaromatický kruh obsahuje jeden alebo viac atómov uhlíka a jeden až štyri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Termíny „dusíkový a sírový heteroatóm“ zahŕňajú akúkoľvek oxidovanú formu dusíka a síry a kvarternizovanú formu akéhokoľvek zásaditého atómu dusíka. Heteroaromatický kruh môže byť pripojený na akomkoľvek endocyklickom atóme uhlíka alebo heteroatóme, pokiaľ vznikne stabilná aromatická štruktúra.
Výhodnými heteroaromatickými skupinami definovanými už skôr sú napríklad benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, pyridazylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinoxolylová skupina, pyranylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, triazolylová skupina, tiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, benzofuranylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiofenylová skupina a podobne.
Termín „atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Výhodnými atómami halogénu sú atóm fluóru a atóm chlóru.
V chemických vzorcoch sa používajú zátvorky, aby sa označila 1. prítomnosť viac ako jedného atómu alebo skupiny viazanej na rovnaký atóm alebo skupinu; alebo 2. miesto vetvenia reťazca (t. j. skupinu alebo atóm tesne pred začiatkom zátvoriek je viazaný priamo na skupinu alebo atóm tesne za uzatvorením zátvoriek). Príkladom prvého použitia je „N(R’)2“, čo znamená, že sú dve skupiny R1 viazané na atóm dusíka. Príkladom druhého použitia je „-C(O)R’“, čo znamená, že sú atóm kyslíka a skupina R viazané na ten istý atóm uhlíka ako v nasledujúcej štruktúre:
„B“ znamená atóm boru.
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú vhodné ako inhibítory proteáz, zvlášť ako inhibítory serín proteáz a najmä ako inhibítory HCV NS3 proteázy. Samy osebe také pôsobia tak, že zasahujú do životné ho cyklu HCV vírusu a iných vírusov, ktorých proliferácia je závislá od serín proteázy. Preto sú tieto zlúčeniny vhodné ako antivírusové činidlá.
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
M
O L
V týchto zlúčeninách:
m je 0 alebo 1.
Každá skupina R2 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, aryl-alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykĺoalkenylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, hetero-cyklylalkenylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina alebo dve skupiny R2, ktoré sú viazané na rovnaký atóm dusíka, tvoria spolu s týmto atómom dusíka päťčlenný až sedemčlenný monocyklický heterocyklický kruhový systém, kde akýkoľvek atóm uhlíka R2 je prípadne substituovaný J.
J je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxy skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, hcterocyklylalkylová skupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, arylalkanoylaminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyamidoalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupína, formylová skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina alebo sulfónamidoskupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J1.
J1 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina; karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupína, formylová skupina, sulfonylová skupina alebo sulfónamidoskupina.
L je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina, kde akýkoľvek atóm vodíka viazaný na atóm uhlíka je prípadne substituovaný atómom halogénu a kde akýkoľvek atóm vodíka alebo atóm halogénu viazaný na posledný atóm uhlíka je prípadne substituovaný sulfhydrylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou.
A1 je
R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J.
X je väzba, skupina -C(H)(R7)-, skupina -O-, skupina -S-alebo skupina -N(R8)-.
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J.
R8 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylalkanoylová skupina, heterocyklanoylová skupina, heteroarylalkanoylová skupina, skupina -C(O)R14, skupina -SO2R14, alebo karboxamidoskupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J; alebo R8 a Z, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria mono- alebo bicyklický systém obsahujúci atóm dusíka prípadne substituovaný jednou až troma skupinami J.
R14 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina.
Y je väzba, skupina -CH2-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)C(O)-, skupina -S(O)-, skupina -S(O)2- alebo skupina -S(O)(NR7)-, kde R7 je už skôr definované.
Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, skupina -OR2 alebo skupina -N(R2)2, kde akýkoľvek atóm uhlíka je prípadne substituovaný skupinou J, kde R2 je už skôr definované.
A2 je väzba alebo
O
R“
R9 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, hetero-cyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo karboxamidalkylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J.
M je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, hetero-cyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J, kde akýkoľvek atóm uhlíka môže byť nahradený heteroatómom.
V je väzba, skupina -CH2-, skupina -C(H)(R11)-, skupina -O-, skupina -S- alebo skupina -N/R11);
R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka.
K je väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -C(O)-, skupina -S (O)-, skupina -S(O)2- alebo skupina -S(OXNRn)-, kde R11 je už skôr definované.
T je skupina -R12, skupina -alkyl-R12, skupina -alkenyl-R12; skupina -alkinyl-R12, skupina -OR12, skupina -N(RI2)2 skupina -C(0)R12, skupina -C(=NOalkyl)R12 alebo skupina
Každá skupina R12 je atóm vodíka, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, hete-
substituovaná jednou až troma skupinami J alebo prvá skupina R12 a druhá skupina R12, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria mono- alebo bicyklický kruhový systém prípadne substituovaný jednou až troma skupinami J.
R10 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo karboxamidoalkylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J.
R15 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo karboxamidoalkylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J.
R16 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina alebo heterocyklylová skupina.
Výhodnejšie je W alebo
Najvýhodnejšie je W
kde R2 je arylalkylová skupina; alebo skupina
Os ryl
Výhodne J je alkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, heterocyklylová skupina, acylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkyl-aminoskupina, hydroxylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, arylalkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, formylová skupina alebo ketoskupina.
Výhodnejšie J je terc-butylová skupina, metylová skupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, izoxazolylová skupina, pyridinylová skupina, piperidinylová skupina, karboxymetylová skupina, karboxyetylová skupina; dialkylaminoskupina, morfolinylmetylová skupina, fenylacetylaminoskupina alebo acylaminoskupina.
Výhodne J1 je alkoxyskupina, alkylová skupina, atóm halogénu alebo arylová skupina.
Výhodnejšie J1 je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, atóm chlóru, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylová skupina.
Výhodne L je alkylová skupina, alkenylová skupina, alylová skupina alebo propargylová skupina.
Výhodnejšie L je trihalometylová skupina, sulfhydrylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná trihalogénmetylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou.
Výhodne R5 a R6 sú atóm vodíka.
Výhodne X jc skupina -O- alebo skupina -N(R8)-.
Výhodne R8 je atóm vodíka.
Výhodne X je skupina -CH2-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)C(O)- alebo skupina -S(O)2-.
Výhodne R2 je atóm vodíka, atóm fluóru, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina.
Výhodne Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, hetero-arylová skupina, skupina OR2 alebo skupina N(R2)2, kde R2 je výhodne arylalkylová skupina alebo alkenylová skupina.
Výhodnejšie je Z fenylová skupina, 1,4-benzodioxanylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzotiazolylová skupina, naftylová skupina, benzylová skupina, oxadiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, chinolylová skupina, benzotiofenylová skupina, tiazolylová skupina, cyklohexylová skupina, butylová skupina, naftylová skupina, dioxolanylová skupina, benzylová skupina, pyridinylová skupina, morfolinylová skupina, N-anilinylová skupina, N-aminobenzotiazolová skupina, N-aminobenzo-dioxolová skupina, N-aminonaftylénová skupina, N-benzylaminosku-pina, N-aminopyridínová skupina, benzyloxyskupina, alyloxyskupina alebo fenetylová skupina a je prípadne substituovaná skupinou J.
Najvýhodnejšie je Z naftylová skupina, 3,4-dichlórfenylová skupina, 2-karbometoxyfenylová skupina.
Výhodne R9 je alkylová skupina. Výhodnejšie R9 je propylová skupina. Najvýhodnejšie R9 je izopropylová skupina.
Výhodne M je alkylová skupina; heteroarylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylalkylová skupina, kde jeden z atómov uhlíka alkylovej skupiny je nahradený atómom kyslíka alebo atómom síry.
Výhodnejšie M je propylová skupina, metylová skupina, pyridylmetylová skupina, benzylová skupina, naftylmetylová skupina, fenylová skupina, imidazolylmetylová skupina, tiofenylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, fenetylová skupina, benzyltiometylová skupina alebo benzyloxyetylová skupina.
Výhodne V je skupina -N(Rn)-.
Výhodne R11 je atóm vodíka.
Výhodne K je skupina -C(O)- alebo skupina -S(O)2-.
Výhodne T je skupina -R12, skupina -alkyl-R12, skupina -alkenyl-R12, skupina -OR12, skupina -N(RI2)2 skupina -C(=NOalkyl)R12 alebo
Výhodnejšie T je skupina -R12 alebo skupina -alkyl-R12.
Výhodne R12 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná jednou až troma skupinami J.
Výhodnejšie R12 je 1-naftylová skupina, izochinolylová skupina, indolylová skupina alebo 2-alkoxy-l-naftylová skupina.
Výhodne R10 je alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou. Výhodnejšie R10 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná karboxylovou skupinou.
Výhodne R15 je alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou. Výhodnejšie R15 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná karboxylovou skupinou.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca (II)
A1 je
O
A2 je väzba.
Výhodne v tomto výhodnom uskutočnení X je atóm kyslíka.
Výhodnejšie Y je skupina -CH2-.
Alternatívne Y je skupina -C(O)-.
Alternatívne Y je skupina -C(O)- a Z je skupina -N(R2)2.
Alternatívne v tomto výhodnom uskutočnení X je skupina -N(RS)-.
Výhodnejšie Y je skupina -C(O)-.
Alternatívne Y je skupina -S(O)2-.
Alternatívne Y je skupina -C(O)- a Z je skupina -N(R2)2.
Alternatívne v tomto výhodnom uskutočnení X je skupina -N(R8)-, kde R8 je skupina -C(O)R14 alebo skupina -S(O)2R14.
Výhodnejšie pokiaľ R8 je skupina -C(O)R14, y je skupina -C(O)-.
Alternatívne Y je skupina -S(O)2-.
Alternatívne Y je skupina -C(O)- a Zje skupina -N(R*)2Výhodnejšie, pokiaľ R8 je skupina -S(O)2R14, Y je skupina -C(O)- a Z je skupina -N(R2)2.
Vo výhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde A1 je
O
kde X je skupina -O- a Y je skupina -CH2-; A2 je skupina
O
V je skupina -(NR11)- a K je skupina -C(O)-.
V inom výhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu majú zlúčeniny všeobecný vzorec (II), kde A1 je:
O
V je skupina -N(R)- a K je skupina -S(O)2-.
V inom výhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu majú zlúčeniny všeobecný vzorec (II), kde A1 je:
O
kde X je atóm kyslíka a Y je mety léno vá skupina.
A2 je väzba;
V je skupina -N(R)-, a
K je skupina -C(O)-.
V inom výhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu majú zlúčeniny všeobecný vzorec (II), kde A1 je:
o
kde X je atóm kyslíka a Y je metylénová skupina, A2 je väzba;
V je skupina -N(Rn)-, a
K je skupina -S(O)2-.
Výhodne je W
Výhodnejšie je W
O kde R2 je arylalkylová skupina; alebo skupina o
II
---P—Oaryl
Oaryl
Výhodne v týchto výhodnejších uskutočneniach L je alkylová skupina, alkenylová skupina, alylová skupina alebo propargylová skupina.
Výhodnejšie L je trihalometylová skupina, sulfhydrylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná trihalogénmetylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou.
V inom výhodnom uskutočnení všeobecného vzorca (II) A1 je skupina
O
a A2 je väzba. Výhodné skupiny tohto výhodného uskutočnenia sú už opísané. V inom výhodnom uskutočnení všeobecného vzorca (II), A1 je
Výhodné, výhodnejšie a najvýhodnejšie skupiny tohto uskutočnenia sú už opísané.
Vynález predpokladá, že veľa aktívnych miest riadených inhibítorov NS3 proteázy môže mať peptidomimetickú povahu a môžu byť navrhnuté na základe prírodného substrátu. Preto výhodné substituenty v peptidomimetických inhibítoroch podľa predloženého vynálezu zahŕňajú také substituenty, ktoré zodpovedajú chrbtici alebo miestu reťazca prírodných substrátov alebo syntetických substrátov s veľkou afinitou k enzýmu (nízke Km).
Odborníkom v tejto oblasti bude zrejmé, že niektoré skupiny môžu byť klasifikované buď ako heterocyklické skupiny, alebo ako heteroaromatické skupiny v závislosti od miesta pripojenia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov a môžu sa teda vyskytovať ako racemáty a racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereoizoméme zmesi a jednotlivé diastereoizoméry. Všetky také izoméme formy týchto zlúčenín sú predmetom podľa predloženého vynálezu. Každý stereogénny atóm uhlíka môže mať konfiguráciu R alebo S. Možné sú len také kombinácie a zámeny substituentov podľa predloženého vynálezu, ktoré poskytnú stabilné zlúčeniny. Termín „stabilný“ podľa predloženého vynálezu znamená zlúčeniny, ktoré majú stabilitu dostatočnú na spracovanie zlúčeniny, a ktoré zostávajú celistvé po dostatočný časový úsek, aby sa mohli využiť na účely podrobne opísané podľa vynálezu (napríklad liečebné alebo profylaktické podávanie cicavcom alebo na použitie pri afinitnej chromatografii). Typicky sú také zlúčeniny stabilné pri teplote 40 °C alebo nižšej, bez prítomnosti vlhkosti alebo iných chemicky reaktívnych podmienok, najmenej týždeň.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené s použitím bežných postupov. Výhodne sa tieto zlúčeniny obvykle pripravujú z ľahko dostupných východiskových látok.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, vrátane zlúčenín vzorca (II), sú definované tak, že zahŕňajú ich farmaceutický prijateľné deriváty a proliečivá. Termín „farmaceutický prijateľný derivát alebo proliečivo“ znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester, soľ esteru alebo iný derivát zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktorý je po podaní pacientovi schopný poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález teda tiež poskytuje proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú derivátmi navrhnutými tak, aby sa zlepšili biologické vlastnosti, ako je orálna absorpcia, odbúranie, metabolizmus alebo distribúcia do biologického úseku. Také deriváty sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť upravené pripojením vhodných fúnkčných skupín, čím sa zlepšia vybrané biologické vlastnosti. Také úpravy sú odborníkom v tejto oblasti známe a patria medzi ne také zmeny, ktoré zlepšujú biologickú priechodnosť do daného biologického úseku (napríklad krvi, miazgového systému, ventrálneho nervového systému), zvyšujú orálnu využiteľnosť, zvyšujú rozpustnosť, a tak umožňujú injekčné podávanie, menia metabolizmus a menia rýchlosť vylučovania.
Termín „chránený“ znamená, že k vybranej funkčnej skupine je pripojená vhodná chemická skupina (ochranná skupina). Príklady vhodných skupín ochranných aminoskupinu a iných ochranných skupín sú uvedené v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); a príklady sú uvedené pri špecifických zlúčeninách použitých podľa predloženého vynálezu.
Zvlášť výhodné deriváty a proliečivá sú tie, ktoré zvyšujú biologickú využiteľnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu, pokiaľ sa tieto zlúčeniny podávajú cicavcom (napríklad umožňujú pri orálnom podávaní lepšiu absorpciu do krvi), majú výhodnejšiu rýchlosť odbúrania alebo metabolické profily alebo zlepšujú dodanie určitej zlúčeniny do biologického úseku (napríklad mozgu alebo miazgového systému) vzhľadom na pôvodnú zlúčeninu. Medzi výhodné proliečivá patria deriváty, kde je k štruktúre všeobecného vzorca (II) pripojená skupina zvyšujúca rozpustnosť vo vode alebo aktívny transport cez črevnú stenu.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú také soli, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Príklady vhodných solí kyselín zahŕňajú acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gáfŕát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, íumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, tiokyanát, tozylát a undekanoát. Iné kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, pretože samotné nie sú farmaceutický prijateľné, sa môžu použiť pri príprave soli využiteľných ako medziprodukty pri získavaní zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.
Soli odvodené od vhodných zásad zahŕňajú soli alkalických kovov (napríklad sodnú a draselnú), kovov alkalických zemín (napríklad horečnatú), amónne soli a soli N-(alkyl)4+ obsahujúce v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka. Predložený vynález tiež predpokladá kvartemizáciu akejkoľvek zásaditej skupiny obsahujúcej atóm dusíka zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Takto môžu byť kvartemizované produkty, ktoré sú rozpustné alebo dispergovateľné vo vode.
Všeobecne sa zlúčeniny vzorca (II) pripravia pomocou spôsobov ilustrovaných v príkladoch I až 8. Ako bude odborníkom v tejto oblasti zrejmé, schémy prípravy uvedené podľa vynálezu však nie sú určené na to, aby obsahovali úplný zoznam všetkých spôsobov, pomocou ktorých môžu byť opísané a nárokované zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripravené. Ďalšie spôsoby budú odborníkom v tejto oblasti zrejmé. Ďalej môžu byť rôzne syntetické kroky skôr opísané uskutočnené v alternatívnom poradí, a získajú sa požadované zlúčeniny.
Predpokladáme, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu interagujú s aktívnym miestom HCV NS3 proteázy a iných serínových proteáz buď kovalentne alebo nekovalentne, čím inhibujú schopnosť takéhoto enzýmu štiepiť prírodný alebo syntetický substrát. Nekovalentné interakcie sú výhodné v tom, že majú relatívne vyššiu špecificitu inhibície a nebudú inhibovať iné nežiaduce ciele, napríklad cysteínové proteázy. Tieto zlúčeniny budú mať preto lepší terapeutický index, pokiaľ sa budú podávať cicavcom ako kovalentné proteázové inhibítory, ktoré môžu interagovať so širokým spektrom proteáz a spôsobovať nežiaduce toxické účinky. Naproti tomu, kovalentné interakcie sú výhodné v tom, že majú väčšiu inhibičnú silu umožňujúcu podávanie nižších dávok, a tak sa zmierňujú problémy spôsobené špecifickou.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výbornými inhibítormi proteáz, najmä serinovej proteázy a zvlášť HCV NS3 proteázy. Tieto zlúčeniny sú teda schopné zasiahnutia a inhibície proteáz, najmä serínových proteáz a zvlášť HCV NS3 proteázy. Samy osebe tieto zlúčeniny zasahujú do životného cyklu vírusov, vrátane HCV a sú teda vhodné ako antivírusové činidlá. Inhibícia môže byť meraná pomocou rôznych spôsobov, ako sú spôsoby uvedené v príklade 10.
Termín „antivírusové činidlo“ znamená zlúčeninu alebo liečivo, ktoré má vírusovú inhibičnú aktivitu. Medzi také činidlá patria inhibítory reverznej transkriptázy (vrátane nukleozidových a nenukleozidových analógov) a inhibítory proteázy. Výhodne je inhibítorom proteázy inhibítor HCV proteázy.
Termín „liečba“ znamená zmiernenie symptómov určitej poruchy pacienta alebo zlepšenie merateľných veličín spojených s určitou poruchou. Termín „pacient“ podľa vynálezu znamená cicavca vrátane človeka.
Podľa iného uskutočnenia predložený vynález poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľné soli; ďalšie činidlo vybrané z imunomodulačných činidiel, ako je α-, β- alebo γ-interferón; iné antivírusové činidlá, ako je ribaca I alebo II môžu byť tiež výhodne použité cyklodextríny ako je α-, β- a γ-cyklodextrín alebo chemicky modifikované deriváty, ako sú hydroxyalkylcyklodextríny, vrátane 2- a 3-hydroxy-propyl-3-cyklodextrínov, alebo iné rozpustné deriváty.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka. Prednosť dávame orálnemu podávaniu alebo podávaniu pomocou injekcie. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans alebo vehikulá. V niektorých prípadoch môže byť pH prostriedku upravené farmaceutický prijateľnými kyselinami, zásadami alebo puframi, čím sa zlepší stabilita upravenej zlúčeniny alebo jej dávkovacej formy. Termín parenterálne podávanie zahŕňa podľa vynálezu podkožné, vnútrokožné, vnútrožilové, vnútrosvalové, intraartikuláme, intrasynoviálne, intrastenálne, intratekálne, intralezionálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne podávanie.
Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilného injekčného prostriedku, napríklad vo forme sterilnej injektovateľnej vodnej alebo olejovej suspenzie. Táto suspenzia môže byť pripravená podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel (ako je napríklad Tween 80) a suspendujúcich činidiel. Sterilné injektovateľné prostriedky môžu byť tiež sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, ako napríklad roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí manitol, voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa ako bežné rozpúšťadlá alebo suspendujúce činidlá používajú sterilné, stabilizované oleje. Na tento cieľ je možné použiť akýkoľvek nedráždivý stabilizovaný olej vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Na injektovateľné prostriedky sú vhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, takisto ako prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä ich polyetoxylované formy. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať riedidlo alebo dispergačné alkoholové činidlo s dlhým reťazcom, ako sú uvedené v Pharmacopeia Helvetica (Ph. Helv.) alebo podobné alkoholy alebo karboxymetylcelulózu alebo podobné dispergujúce činidlá, ktoré sa bežne používajú pri príprave farmaceutický prijateľných dávkovacích foriem, ako sú emulzie a/alebo suspenzie. Na prípravu prostriedkov podľa vynálezu sa môžu tiež použiť bežne používané povrchovo aktívne látky, ako je Tween alebo Spans a/alebo iné podobné emulgačné činidlá alebo látky zvyšujúce biologickú využiteľnosť, ktoré sa bežne používajú pri príprave farmaceutický prijateľných pevných, kvapalných alebo iných dávkovacích foriem.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť orálne podávané v akejkoľvek prijateľnej dávkovacej forme vrátane toboliek, tabliet a vodných suspenzií a roztokov. V prípade tabliet na orálne podávanie sa ako nosiče bežne používajú laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa tiež pridávajú bežné mazadlá, ako je stearát horečnatý. Na orálne podávanie vo forme toboliek sa ako vhodné riedidlo použije laktóza alebo sušený kukuričný škrob. Pokiaľ sa orálne podáva vodná suspenzia, aktívna zložka sa zmieša s emulgačným a suspendujúcim činidlom. Pokiaľ je to vhodné, môžu sa pridať určité sladidlá a/alebo príchuti a/alebo farbivá.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané vo forme čapíkov na rektálne použitie. Tieto prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pevná pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri rektálnej teplote, a preto sa roztápa v rekte s uvoľnením aktívnej zložky. Medzi také látky patrí kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Miestne podávanie farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu je zvlášť vhodné, pokiaľ sa požaduje liečenie miest alebo orgánov, ktoré sú ľahko dostupné na miestnu aplikáciu. Na miestnu aplikáciu na pokožku môžu byť farmaceutické prostriedky upravené s vhodnými masťami obsahujúcimi aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v nosiči. Nosiče na miestne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú minerálne oleje, kvapalné ropné frakcie, biela vazelína, propylénglykol, polyetylénpolyoxypropylénové zlúčeniny, emulgačné vosky a voda. Alternatívne môžu byť farmaceutické prostriedky upravené s vhodnými vodami a krémami obsahujúcimi aktívnu zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v nosiči. Medzi vhodné nosiče patria minerálne oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež aplikované miestne do dolnej časti tráviaceho traktu pomocou rektálnych čapíkových prostriedkov alebo vhodných klystírových prostriedkov. Predložený vynález tiež zahŕňa miestne transdermálne náplasti.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané pomocou nosného aerosólu alebo inhalačné. Také prostriedky sa pripravia pomocou známych postupov, ktoré sa používajú pri príprave farmaceutických prostriedkov a môžu sa pripraviť ako roztoky v solanke s použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných látok, látok podporujúcich absorpciu na zlepšenie biologickej využiteľnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných známych solubilizujúcich alebo dispergačných činidiel.
Pri monoterapii na prevenciu a liečbu antivírusových, najmä anti-HCV sprostredkovaných ochorení sú vhodné dávkovacie hladiny 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, zlúčeniny inhibujúce proteázu opísané podľa vynálezu. Typicky sa farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu budú podávať 1- až 5-krát denne alebo alternatívne ako kontinuálna infúzia. Také podávanie sa môže použiť pri chronickej a akútnej liečbe.
Množstvo aktívnej zložky, ktoré môže byť kombinované s nosičom pričom vznikajú jednotlivé dávkovacie formy, sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podávania. Typický prostriedok bude obsahovať asi 5 % až 95 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny. Výhodne také prostriedky obsahujú 20 % až 80 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.
Pokiaľ prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú kombináciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a jedného alebo viacerých ďalších terapeutických alebo profylaktických činidiel, tak zlúčenina, ako ďalšie činidlo by malo byť prítomné v dávkovacej hladine v rozsahu 10 až 100 % a výhodnejšie 10 až 80 % dávky bežne používanej pri monoterapii.
V súlade s jedným uskutočnením farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú ďalšie imunomodulačné činidlo. Príklady ďalších imunomodulačných činidiel zahŕňajú α, β- a γ-interferóny, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prostriedok podľa predloženého vynálezu môže ďalej obsahovať antivírusové činidlo. Príklady antivírusových činidiel sú ribavirín a amantadín.
Podľa ďalšieho alternatívneho uskutočnenia farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu ďalej obsahovať iné inhibítory HCV proteázy.
Podľa ešte ďalšieho alternatívneho uskutočnenia môžu farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu ďalej obsahovať inhibítor iného cieľa HCV životného cyklu, ako je helikáza, polymeráza alebo metaloproteáza.
Po zlepšení stavu pacienta je možné podávať udržiavaciu dávku zlúčeniny, prostriedku alebo kombinácie podľa predloženého vynálezu. Potom sa môže dávka alebo frekvencia podávania alebo obidve znížiť, ako funkcia symptómov, na hladinu, pri ktorej sa udržiava zlepšený stav. Pokiaľ sa už dosiahol požadovaný zmiernený stav, liečba sa môže ukončiť.
Pacienti však môžu vyžadovať občasnú liečbu dlhý čas pri opakovaní symptómov ochorenia.
Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že môže byť vhodné podávať vyššie alebo nižšie dávky, ako už bolo uvedené. Špecifické dávkovanie a režim liečby určitého pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, ako je aktivita použitej špecifickej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, diéta, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liekov, závažnosť a priebeh nákazy, dispozícia pacienta na nákazu a úsudok lekára.
Pokiaľ sa tieto zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli upravia spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi, môžu byť vzniknuté prostriedky podávané in vivo cicavcom, ako je človek, s inhibíciou serínových proteáz, najmä HCV NS3 proteázy alebo na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie, najmä infekcie HCV vírusom. Takúto liečbu je možné tiež dosiahnuť s použitím zlúčenín podľa predloženého vynálezu v kombinácii s činidlami, medzi ktoré patria imunomodulačné činidlá, ako je α-, β- alebo γ-interferón; iné antivírusové činidlá, ako je ribavirín, amatadín; iné inhibítory HCV NS3 proteázy; inhibítory iných cieľov životného cyklu HCV, ako je helokáza, polymeráza, mateloproteáza alebo inertný ribizómový vstup; alebo ich kombinácie, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Ďalšie činidlá môžu byť kombinované so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu pričom vznikajú jednotlivé dávkovacie formy. Alternatívne môžu byť tieto činidlá podávané cicavcom oddelene ako súčasť mnohopočetných dávkovacích foriem.
Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu teda poskytuje prípravu liečiva na inhibíciu aktivity serínovej proteázy cicavcov podávaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde substituenty sú už definované. Výhodne je serínovou proteázou HCV NS3.
V alternatívnom uskutočnení predložený vynález poskytuje prípravu liečiva na inhibíciu aktivity HCV NS3 cicavcov s použitím zlúčeniny vzorca (II), kde substituenty sú už skôr definované.
V alternatívnom uskutočnení predložený vynález poskytuje prípravu liečiva na potláčanie aktivity serínovej proteázy cicavcov vo forme farmaceutického prostriedku a kombinácie podľa predloženého vynálezu na podanie cicavcom. Pokiaľ farmaceutický prostriedok obsahuje len zlúčeninu podľa predloženého vynálezu ako aktívnu zložku, môže sa ďalej podávať cicavcom činidlo vybrané z imunomodulačných činidiel, antivírusových činidiel, inhibítorov HCV proteázy alebo inhibítora iného cieľa v životnom cykle HCV. Také ďal šie činidlo môže byť cicavcom podávané pred, súčasne alebo po podaní prostriedku inhibítora HCV. Vo výhodnom uskutočnení sú tieto prostriedky vhodné na potláčanie aktivity HCV NS3 proteázy cicavcov. Pokiaľ sa farmaceutický prostriedok skladá len zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako aktívnej zložky, môže sa ďalej podávať cicavcom činidlo vybrané z imunomodulačných činidiel, antivírusových činidiel, inhibítorov HCV proteázy alebo inhibítora iného cieľa v životnom cykle HCV, ako je helikóza, polymeráza alebo metaloproteázy. Takéto ďalšie činidlo môže byť cicavcom podávané pred, súčasne alebo po podaní prostriedku inhibítora HCV.
V alternatívnom výhodnom uskutočnení sú tieto prípravky vhodné na inhibíciu vírusovej replikácie cicavcom. Takéto prípravky sú vhodné pri liečbe alebo prevencii, napríklad vírusového ochorenia, ako je HCV. Pokiaľ sa farmaceutický prostriedok skladá len zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako aktívnej zložky, môže sa ďalej podávať činidlo vybrané z imunomodulačných činidiel, antivírusových činidiel, inhibítorov HCV proteázy alebo inhibítora iného cieľa v životnom cykle HCV. Takéto ďalšie činidlo sa môže cicavcom podávať pred, súčasne alebo po podaní prostriedku podľa predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité ako laboratórne činidlá. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť použité na ošetrenie alebo prevenciu vírusového znečistenia materiálu, a preto znižujú nebezpečie vírusovej infekcie laboratórneho a lekárskeho personálu alebo pacientov, ktorí prídu do styku s takýmto materiálom. Medzi takéto materiály patria biologické materiály, ako je krv, tkanivo atď.; chirurgické nástroje; laboratórne nástroje a odevy; a zariadenie a materiály na odoberanie krvi, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Aby mohol byť vynález lepšie pochopený, sú ďalej uvedené príklady. Príklady slúžia len na ciele ilustrácie a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecnú syntetickú metodológiu prípravy zlúčenín v súlade s predloženým vynálezom uvádza príklad 1. Špecifickejšiu metodológiu prípravy zlúčenín v súlade s predloženým vynálezom zahŕňajúcu zlúčeniny 1 - 88 a 127 - 197 uvádzajú príklady 2-9.
Údaje o HPLC uvedené v tabuľkách 1 - 5 sú vyjadrené vo forme gradient rozpúšťadla; retenčný čas; percento čistoty. Vo všetkých spôsoboch sa použila deionizovaná voda.
Presné (M + H)+ a/alebo (M + Na)+ molekulové ióny všetkých zlúčenín sa získali buď laserovou desorbčnou matricovou hmotnostnou spektrometriou (Kratos MALDII), alebo elektrón- sprejovou spektrometriou (MICROMASS Quatro II).
Príklad 1
Rad aminokyselín použitých pri syntézach peptidylových a peptidomimetických zlúčenín v súlade s predloženým vynálezom je možné dodať napríklad od spoločnosti Sigma Chemical Company alebo Bachem Feinchemikalien AG (Švajčiarsko). Aminokyseliny, ktoré nie sú komerčne dostupné, je možné pripraviť známymi syntetickými postupmi („Kinetic Resolution of Unnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysis of N-Acyl Amino Acids Catalyzed by Acylase I“, Chenault H. K. a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 111, 6354 - 6364 (1989) a tam uvedené odkazy; „Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reaction, Greenleer W. J., J. Org. Chem. 49, 2632 - 2634 (1969); „Recent Stereoselective Synthetic Approaches to Beta-amino Acids“, Cóle D., Tetrahedron 50: 9517 (1999); „The Chemistry of Cyclic Alfa Amino Acids“, Mauger A. B.; Volume 4 of „Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptids, and Proteins“, Weinstein B. editor, Marcel Dekker (1977); „Recent Progress in the Synthesis and Reaction of Substítuted Piperidins“, Org. Prep. Procedúre Int. 29, 585 - 621 (1992). Všetky tieto postupy sú tu uvedené ako odkazy.
Určité zlúčeniny vzorca (II) je možné syntetizovať z aminokyselín postupmi, ktoré sú v oblasti peptidovej a organickej syntézy dobre známe. Príklady takých syntéz sú všeobecne uvedené v knihe Bodanszky a Bodanszky, „The Pracúce of Peptid Synthesis“, Springer-Verlag, Berlín, Germany (1989), „The Peptids“, Gross a Meinhofes, eds; Academic Press 1979, Vols. I-III, a Stewart, J. M. and Young J. D.: „Solid Phase Peptid Synthesis, Second Edition“, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); „Recent Advances in the Generation of Molecular Diversity“, Moos W. H., Green G. D. a Pavia M. R., „Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 28“ stránky 315 - 324; Bristol, J. A., ed.; Academic Press, San Diego, CA (1993). Všetky tieto práce sú tu uvedené ako odkazy.
Pri syntéze peptidu v roztoku sa najskôr ochráni α-aminoskupina aminokyseliny, ktorá sa bude napájať, uretánom napr. Hoc, Cbz, Fmoc alebo Alloc, zatiaľ čo voľná karboxylová skupina aktivizuje reakciu s karbodiimidom, ako je DCC, EDC alebo DIC (prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je HOBT, HOAt, HOSu alebo DMAP). Vhodné sú aj ďalšie postupy, ktoré zahŕňajú ako intermediát aktivované estery, halogenidy kyselín, enzýmy aktivovanej aminokyseliny a anhydridy vrátane fosfóniových činidiel ako BOP, Py-HOP, N-karboxyanhydridy, symetrické anhydridy, zmesové karboxylové anhydridy, karboxyfosfínové a karboxyfosforečné anhydridy. Po vytvorení peptidu je možné ochranné skupiny odstrániť spôsobmi opísanými v už uvedených referenciách, ako je hydrogenácia v prítomnosti paládiového, platinového alebo rádiového katalyzátora, pôsobenie sodíka v kvapalnom amoniaku, chlorovodíkovej, fluorovodíkovej, bromovodíkovej, mravčej, trifluórmetánsulfónovej alebo trifluóroctovej kyseliny, sekundárnych amínov, fluoridových iónov, trimetylsilylhalogenidov vrátane bromidu a jodidu alebo alkálií. Pri automatizácii syntetického postupu (s použitím už uvedených techník) je možné použiť komerčne dostupné prístroje ako (ale nie len) Advanced Chemtech 357 FBS a 996 MOS: Tecan CombiTec a Applied Hiosystems 933A. Špecifické aplikácie týchto metód a ich ekvivalentov v závislosti od cieľovej zlúčeniny sú odborníkom v tejto oblasti zrejmé. Modifikácia chemických procesov a výber prístrojov patria k bežným skúsenostiam každého praktika.
Príklad 2
Zlúčeniny 1 - 26 (tabuľka 1) sa pripravia podľa schémy 1.
Schéma 1 'WjC,
300
t. ΗΛυ.καβ
OlgADMP
2. 10% TRUDOM
10KD1&MMF
1. 2SXTFA/DCM
2. 10%DtBUDMF
O-CHfZ
I.Fmae^ri.HBTU
HCBUMEAJ4MP 2.2S%p0DMF
3. F<n»Val. HBTU
ΗΟβΙΟΙΕΑ,ΝΜΡ
4.2S%dWOMF í. PtKDHHBTU
HCÄ.DI&k.NMP
tó%TFAtt% H4O alebo THRHjCan Mučí
Ρπ-ν«ίν«μ
Syntéza látok 301 - 306
Krok A - syntéza látky 301
Na frite sa premyje 4-metylbenzhydrylamínová živica (1,05 mmol/g; 20,0 g) dimetylformamidom (3 x 75 ml), objemovo 10 % roztokom diizopropyletylamínu (DIEA) v dimetylformamide (2 x 75 ml) a nakoniec dimetylformamidom (4 x 75 ml). K živici sa pridá dostatok dimetylformamidu, aby vznikla riedka kaša, a látka 300 (8,0 g; 20,8 mmol); pripravená z (2S)-2-(t-butyloxykarbonylamino)butyraldehydu podľa A. M. Murfy a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 119, 3156 - 3157 (1992)), 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu (HOBT-H2O; 3,22 g, 21,0 mmol), 0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU; 8,0 g, 21,0 mmol) a DIEA (11,0 ml, 63 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote s použitím trepačky. Živica sa odstráni na frite vákuovou filtráciou a premyje sa dimetylformamidom (3 x 75 ml). Nezreagované amínové skupiny sa ochránia reakciou živice s 20 % (objemovo) zmesou acetánhydridu a dimetylformamidu (2 x 50 ml) priamo na frite (premývanie 10 minút). Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 75 ml) a dichlórmetánom (3 x 75 ml). Potom sa cez noc suší vo vákuu a získa sa látka 300a (26,3 g; výťažok 81 %).
Ochranná t-Boc skupina sa zo živice 300a odstráni s použitím Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora nasledujúcim postupom. Živica 300a (0,05 mmol) sa napučí premytím dichlórmetánom (3x1 ml) a následne sa t-Boc ochranná skupina odštiepi 10 minútovým miešaním s 50 % (objemovo) zmesou trifluóroctovej kyseliny a dichlórmetánu (1,0 ml) a následným 30 minútovým miešaním s čerstvým činidlom (1 ml). Živica sa potom premyje dichlórmetánom (3 x 1 ml), dimetylformamidom (3 x 1 ml), 10 % (objemovo) zmesou DIEA/dimetylformamid (2 x 1 ml) a nakoniec N-metylpyrolidónom (3 x 1 ml), získa sa živica 301.
Krok B - syntéza látky 303
Zlúčenina sa pripraví zo živice 301 (0,05 mmol) s použitím Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora. Živica 301 sa acyluje 0,4 M roztokom látky 302 a 0,4 M roztokom HOBT v N-metylpyrolidóne (0,5 ml), 0,4 M roztokom HBTU v N-metylpyrolidóne (0,5 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) a reakčná zmes sa trepe 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Spojovacia reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 1 ml) a potom dichlórmetánom (3 x 1 ml) a získa sa živica 303.
Krok C - syntéza látky 305
Syntéza zlúčeniny naviazanej na živici sa dokončí s použitím Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora. Živica sa premyje dichlórmetánom (3 x 1 ml) a potom sa odštiepi t-Boc ochranná skupina 10 minútovým miešaním s 50 % zmesou (objemovo) trifluóroctovej kyseliny a dichlórmetánu (1,0 ml) a potom s 1 ml čerstvého činidla počas 30 minút. Živica sa potom premyje dichlórmetánom (3 x 1 ml), potom dimetylformamidom (3 x 1 ml), potom 10 % (objemovo) zmesou DIEA a dimetylformamidu (2x1 ml) a nakoniec N-metylpyrolidónom (3x1 ml), čím sa získa živica 304. Živica sa potom acylujc 0,4 M roztokom Fmoc-valínu a 0,4 M roztokom HOBT v N-metylpyrolidóne (0,5 ml), 0,4 M roztokom HBTU v N-metylpyrolidóne (0,5 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) a reakčná zmes sa trepe 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Spojovacia reakcia sa opakuje. Automatický cyklus tvorí:
(1) premytie živice dimetylformamidom (3 x 1 ml);
(2) odstránenie ochrannej skupiny 25 % (objemovo) roztokom piperidínu v dimetylformamide (1 ml) počas 3 minút a potom čerstvým činidlom (1 ml) počas 10 minút;
(3) premytie živice dimetylformamidom (3 x 1 ml) a N-metylpyrolidónom (3 x 1 ml) pred už opísaným spojením.
Týmto spôsobom sa spojili Fmoc-valín a pyrazín-2-karboxylová kyselina.
Krok D - syntéza látky 306
Pred štiepením sa živica premyje 1 : 1 zmesou dichlórmetánu a metanolu (3x1 ml) a potom sa vysuší vo vákuu. Aldehyd sa zo živice odštiepi buď zmesou 95 % trifluóroctovej kyseliny a 5 % vody (objemovo; 1,5 ml) počas 30 minút pri laboratórnej teplote, alebo pôsobením zmesi tetrahydrofuránu, 30 % formalínu a IN HC1 v pomere 9:1:1 (objemovo) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po premytí živice štiepiacim činidlom (1 ml) sa spojené filtráty zriedia vodou a lyofilizujú sa, čím sa získa surová látka 306 ako biely prášok. Zlúčenina sa čistí semipreparatívnou RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A C18 kolónou (15 μ, 30 x 300 mm) s elúciou lineárnym acetonitrilovým gradientom obsahujúcim 0,1 % trifluóroctovej kyseliny (objemovo) počas 45 minút pri prietoku 20 ml/minúta. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a lyofilizujú, čím sa získa látka 306.
Príklad 3
Zlúčeniny 27 - 29 (tabuľka 1) sa pripravia podľa schémy 2.
Schéma 2
1. HBtU, Hcet DIEA. DMF
2. 25%·ΠΆΛΧΜ
10% DIEM3MF
1. Fmo>V«(, HBTU HOBIWEA.NMP L 2S% ptxDMF P* r\ z-coe Ρη-Υ·Ι-ν·Ι N 9 .
3. Fmoe-VM. HBTU -J I u DIEADMAF
HOBt.DÍGA.MMP DCM
4, 25%piwDMF « ν·νη
5, Pfl-QH, HBTU cA
KOeU3IEA.NMP
Krok A - syntéza látky 301 - pozri krok A, schéma metodiky 1
Krok B - syntéza látky 308
Živica 301 (6,0 g; 0,65 mmol/g; 3,9 mmol) sa napučí na frite premývaním dichlórmetánom (3 x 50 ml).
Ochranná Boe skupina sa potom odštiepi 50 % zmesou (objemovo) kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (50 ml) počas 10 minút (občasné miešanie) a potom počas 30 minút čerstvým činidlom (50 ml). Živica sa po15 tom premyje dichlórmetánom (3 x 50 ml), dimetylformamidom (2 x 50 ml), 10 % zmesou DIEA a dimetylformamidu (objemovo) (2 x 50 ml) a nakoniec N-metylpyrolidónom (3 x 50 ml). Po prevedení živice do 100 ml banky sa pridá N-metylpyrolidón a získa sa riedka kaša, potom sa pridá látka 307 (2,83 g; 8,0 mmol), HOBT. H2O (1,22 g; 8,0 mmol), HBTU (3,03 g; 6,0 mmol) a DIEA (4,2 ml, 24 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote s použitím trepačky. Spracovanie živice a odstránenie ochrannej skupi
SK 286105 Β6 ny 20 % (objemovo) acetanhydridom v dimetylformamide sa uskutoční ako pri látke 301 a získa sa látka 308 (6,86 g, kvantitatívny výťažok).
Krok C - syntéza látky 309
Látka sa pripraví zo živice 308 (0,15 mmol) s použitím Tecan CombiTec syntetizátora. Živica 308 (0,076 mmol) sa premyje dimetylformamidom (3x2 ml), odstráni sa ochranná skupina 25 % roztokom (objemovo) piperidínu v dimetylformamide (2,5 ml) počas 5 minút a potom čerstvým činidlom (2 ml) počas 20 minút. Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 2,5 ml) a N-metylpyrolidónom (3 x 2,5 ml) a potom sa acyluje roztokom 0,4 M Fmoc-valínu a 0,4 M HOBT v N-metylpyrolidóne (0,8 ml) a roztokom 0,4 M HBTU v N-metylpyrolidóne (0,8 ml) a roztokom 1,6 M DIEA v N-metylpyrolidóne (0,6 ml). Reakčná zmes sa trepe 8 hodín pri laboratórnej teplote. Spojovacia frakcia sa opakuje. Odstránenie ochrannej skupiny a napojenie sa opakovalo, aby sa pridal druhý valínový zvyšok a koncový zvyšok pyrazín-2-karboxylovej kyseliny. Živica sa potom premyje dichlórmetánom (3 x 2,5 ml) a získa sa látka 309.
Krok D - syntéza látky 310
K živici 309 sa pridá 1 : 1 zmes pyridínu a dichlórmetánu (objemovo; 1 ml), 0,8 M roztok dimetylaminopyridínu v dimetylformamide (0,2 ml) 0,2 M roztok Z-COC1 v dichlórmetáne (1,5 ml) a reakčná zmes sa trepe 8 hodín pri laboratórnej teplote. Acylačná reakcia sa opakuje. Živica sa premyje dichlór-metánom (3 x 2,5 ml), dimetylformamidom (3 x 2,5 ml), dichlór-metánom (3 x 2,5 ml) a nakoniec 1 : 1 zmesou dichlórmetán/metanol (3 x 2,5 ml) čím sa získa živica 310.
Krok E - syntéza látky 311
Pred štiepením sa živica premyje 1 : 1 zmesou dichlórmetán/metanol (3 x 1 ml) a potom sa vysuší vo vákuu. Aldehyd sa zo živice odštiepi pôsobením zmesi tetrahydrofurán/formalín/kyselina octová/ΙΝ HC1 5:1: 1 : 0,1 (objemovo) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po premytí živice štiepiacim činidlom (1 ml) sa spojené filtráty zriedia vodou a lyofilizujú, čím sa získa surová látka 311 ako biely prášok. Zlúčenina sa čistí semipreparatívnou RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A C18 kolónou (15 μ, 30 x 300 mm) s elúciou lineárnym acetonitrilovým gradientom obsahujúcim 0,1 % triíluóroctovej kyseliny (objemovo) počas 45 minút pri prietoku 20 ml/min. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a získa sa látka 311.
Príklad 4
Zlúčeniny 30 - 56 (tabuľka 1) sa pripravia podľa schémy 3.
Schéma 3
1. HBtU. MOBt
OIE*. DMF
2. 2SKWDCM
10% DiEA/DMF
R2 - NCO/Tora5“C alebo
R’ · CO2H/0PPA D»EA/TotóS*C
1. ftnoc*V«l. HBTU HOBt.DIEA.NMP 2.25%f»ďDMF
3. HBTU
HOB1.DIEA.NMP 4.25% (WDMF 5. Ptz-QH, HBTU
HOBtDIEA.NMP
Krok A - syntéza látky 301 - pozri krok A, metodika pre schému 1.
Krok B - syntéza látky 308 - pozri krok B, metodika pre schému 2.
Krok C - syntéza látky 312
Zlúčenina sa pripraví zo živice 308 (0,15 mmol) s použitím Tecan CombiTec syntetizátora. Živica 308 sa premyje toluénom (3 x 2,5 ml) a potom sa suspenduje v toluéne (1,0 ml). K zmesi sa pridá buď 0,8 M roztok R3 δ-izokyanátu v toluéne (1,0 ml), a potom 0,8 M roztok DIEA v toluéne (1,0 ml), alebo 0,8 M roztok R3 δ-karboxylovej kyseliny s 0,8 M roztokom DIEA v toluéne (1,0 ml) a potom 0,8 M roztok difenylfosforylazidu v toluéne (1,0 ml). Reakčná zmes sa 8 hodín trepe pri teplote 55 °C. Živica sa potom premyje toluénom (3 x 2,5 ml) a dimetylformamidom (4 x 2,5 ml), čím sa získa živica 312.
Krok D - syntéza látky 313 - pozri krok D, metodika schémy 2.
Krok E - syntéza látky 314 - pozri krok E, metodika schémy 2.
Príklad 5
Zlúčeniny 57 - 70 (tabuľka 1) sa pripravia podľa schémy 4.
Schéma 4
1. HBttJ. Hoa DIEA, DMF
Z 28«TFA/DCM
10%ĎiEM2MF
1. HBtU.HOBt ΡΕΛ,ΡΜΡ
2. 93%TRUOCM x «ntoieuDMF
Z-CDjWHBtU/HOa alebo Z-COCTD1EADMF «lebo
2-SOjCI/Pyf/OCM alebo (R^NCOCMF alebo
I.Fmee-Val.HBTU
HCa.DIEA.NMP 2.25%plpÄJMF
Z-CHO NoCN0H3TOMRHa*c
FrnocVel. HBTV
ΗΟΒ1ΌΙΕΑ..ΝΜΡ *. 25*M*DMF S. PrOH. HBTU
HOEt.OlEA.NMP
Krok A - syntéza látky 301 pozri krok A, metodika schémy 1.
Krok B - syntéza látky 316
Zlúčenina sa pripraví zo živice 301 (0,05 mmol) s použitím Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora. Živica 301 sa acyluje 0,4 M roztokom látky 315 a 0,4 M roztokom HOBT v N-metylpyrolidóne (0,5 ml), 0,4 M roztokom HBTU v N-metylpyrolidóne (0,5 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) a reakčná zmes sa trepe 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Spojovacia reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 1 ml), a potom dichlórmetánom (3 x 1 ml). Ochranné Boe skupiny sa potom odštiepia 50 % zmesou (objemovo) kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (1,0 ml) počas 10 minút za miešania, a potom počas 30 minút čerstvým činidlom (1,0 ml). Živica sa potom premyje dichlórmetánom (3 x 1,0 ml), dimetylformamidom (2 x 1,0 ml), 10 % roztokom DIEA v dimetylformamide (objemovo; 2 x 1,0 ml), dimetylformamidom (3 x 1,0 ml) a nakoniec dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a získa sa látka 316.
Krok C - syntéza látky 317a
Živica 316 sa acyluje 0,4 M roztokom Z-CO2H a 0,4 M roztokom HOBT v N-metylpyrolidóne (0,5 ml), 0,4 M roztokom HBTU v N-metylpyrolidóne (0,5 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) a reakčná zmes sa trepe 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Spojovacia reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3x1 ml) a získa sa živica 317a.
Krok C - syntéza látky 317b
Živica 316 sa acyluje 0, 5 M roztokom Z-COC1 v dimetylformamide (1 ml) a 1,6 M roztokom DIBA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Acylačný krok sa opakuje. Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 2,5 ml) a získa sa živica 317b.
Krok C - syntéza látky 317c
Živica 316 reaguje s 1,0 M roztokom Z-sulfonylchloridu v dichlórmetáne (0,5 ml) a 1 M roztokom pyridinu v dichlórmetáne (0,60 ml) počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa opakuje. Živica sa premyje dichlórmetánom (3 x l,0ml), a potom dimetylformamidom (3 x 1,0 ml), čim sa získa živica 317c.
Krok C - syntéza látky 317d
Živica 316 reaguje s 0,5 M roztokom Z-izokyanátu v dimetylformamide (1,2 ml) počas 8 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa opakuje. Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 1,0 ml) a získa sa živica 317d.
Krok C - syntéza látky 317e
Živica 316 reaguje s 0,5 M Z-CHO v dimetylformamide 1,2 ml) v prítomnosti kyseliny octovej (0,1 ml) a kyanobórhydridu sodného (200 mg) počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa opakuje. Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 1,0 ml) a získa sa živica 317e.
Krok D - syntéza látky 318
Syntéza sa uskutoční pomocou Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora. Na pridanie Fmoc-valínu sa použije automatický cyklus opísaný v kroku C schémy 1. Potom sa pridá ďalší Fmoc-valín a nakoniec pyrazín-2-karboxylová kyselina.
Krok E - syntéza látky 319 - pozri krok E v metodike schémy 2.
Príklad 6
Zlúčeniny 81 - 188 a 127 - 142 (tabuľky 3 a 4) sa pripravia podľa schémy 5.
Schéma 5
1. HRU, HOBt MEA.DWF
2. 2SKTFMDCM
1. 10KDI6A/DMF
1. ftno&A', MPTU
HQBt.DIEA.NMP 2.25% Mi/DMF ä.ftnoe-VBl.HBTU
HO&.DIEA.NMP
S.
i
M
HBTU. HOBt.
DÍEA.NMP
S. 25% juprUMF
alebo T-SOjCUPyr/DCM alebo (R%NGQ/DMF
T-GOjWHBtU/HOBt alebo TCOCVDIcACMF
95% T? W5K. HZO alebo
WHHtCaitiNCl
T'K'NH v*kA'-NH
M
Krok A - syntéza látky 301 - pozri krok A v metodike schémy 1.
Krok B - syntéza látky 320
Syntéza látky naviazanej na živici sa uskutoční pomocou Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora a vychádza zo živice 165 (0,05 mmol). Na pridanie Fmoc-Al sa použije automatický cyklus opísaný v kroku C v schéme 1. Potom sa pridá Fmoc-valín a nakoniec koncová Fmoc-aminokyselina. Fmoc skupina sa odstráni, ako je už opísané, pomocou 25 % roztoku piperidínu v dimetylformamide (objemovo) a získa sa živica 166.
Krok C - syntéza látky 321a
Živica 320 sa acyluje 0,4 M roztokom T-CO2H a 0,4 M roztokom HOBT v N-metylpyrolidóne (0,5 ml), 0,4 M roztokom HBTU v N-metylpyrolidóne (0,5 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) a reakčná zmes sa trepe 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Spojovacia reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3x1 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a zmesou 1 : 1 dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3x1 ml) a získa sa živica 321a.
Krok C - syntéza látky 321b
Živica 320 sa acyluje 0,5 M roztokom T-COC1 v dimetylformamide (1 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Acylačný krok sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3x1 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a 1 : 1 zmesou dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3 x 1,0 ml) a získa sa živica 321b.
Krok C - syntéza látky 321c
Živica 320 reaguje s 1,0 M roztokom T-sulfonylchloridu v dichlórmetáne (0,5 ml) a 1 M roztokom pyridínu v dichlórmetáne (0,60 ml) počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 1,0 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a 1 : 1 zmesou dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3 x 1,0 ml), čím sa získa živica 303c.
Krok C - syntéza zlúčeniny 32ld
Živica 320 reaguje s 0,5 M roztokom T-izokyanátu v dimetylformamide (1,2 ml) počas 8 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 10,0 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a zmesou 1 : 1 dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3 x 1,0 ml), čím sa získa živica 321 d.
Krok D - syntéza látky 322
Aldehyd sa zo živice odštiepi a globálne odstráni pôsobením 95 % kyseliny trifluóroctovej (5 % vody; objemovo; 1,5 ml) počas 45 minút pri laboratórnej teplote. Po premytí živice čerstvým štiepiacim činidlom (1 ml) sa spojené filtráty pridajú do chladnej 1 : 1 zmesi éteru a pentánu (12 ml) a zrazenina sa oddelí odstredením a dekantáciou. Vzniknuté guľôčky sa rozpustia v zmesi 1 % acetonitrilu, 90 % vody a 0,1 % kyseliny trifluóroctovej (15 ml) a lyofilizujú sa, pričom sa získa surová látka 322 ako biely prášok. Zlúčenina sa čistí semipreparatívnou RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A C18 kolónou (15 μ, 30 x 300 mm) s elúciou lineárnym acetonitrilovým gradientom obsahujúcim 0,1 % kyseliny trifluóroctovej (objemovo) počas 45 minút pri prietoku 20 ml/min. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlejú a lyofilizujú, čím sa získa látka 322.
Príklad 7
Zlúčeniny 143 - 197 (tabuľka 5) sa pripravia podľa schémy 6.
Schéma 6
1. H»U. HO» DIEA, DMF
2. ««TFAŕDCM
3. tffllDIEA/DMF
1. 2S-A pip/OMF
2. T-CC^HfrlBUWHOBt alebo
T-COCUDIEA/OMF alebo
T-$OtCVPyr/DCM alebo (R'^NCCVOMF
Krok A - syntéza látky 301 - pozri krok A v metodike schémy 1.
Krok B - syntéza látky 326
Zlúčenina sa pripraví zo živice 301 (0,50 ml) s použitím Applied Biosystems Model 433A peptidového syntetizátora. K živici 301 sa pomocou štandardných spojovacích cyklov používajúcich HBTU a HOBt ako spojovacích činidiel v N-metylpyrolidinóne postupne pridajú N -Fmoc-chráncné aminokyseliny, čím sa získa živica 326.
Krok C - syntéza látky 327a
Syntéza sa uskutoční pomocou Advanced ChemTech 396 Mul-tiple Peptid syntetizátora. Živica 326 (0,05 mmol) sa odchráni 25 % (objemovo) piperidínom v dimetylformamide (1 ml) počas 3 minút a potom čer sivým činidlom (1 ml) počas 10 minút. Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 1 ml) a N-metylpyrolidónom (3 x 1 ml). Živica sa acyluje 0,4 M roztokom T-CO2H a 0,4 M roztokom HOBT v N-metylpyrolidóne (0,5 ml), 0,4 M roztokom HBTU v N-metylpyrolidóne (0,5 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml). Reakcia sa trepe 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Spojovacia reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 1 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a 1 : 1 zmesou dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3x1 ml), čím sa získa živica 327a.
Krok C - syntéza látky 327b
Syntéza sa uskutoční pomocou Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora. Živica 326 (0,05 mmol) sa odchráni 25 % (objemovo) piperidínom v dimetylformamide (1 ml) počas 3 minút, a potom čerstvým činidlom (1 ml) počas 10 minút. Živica sa premyje dimetylformamidom (3x1 ml) a N-metylpyrolidónom (3 x 1 ml). Živica sa acyluje 0,5 M roztokom T-COC1 v dimetylformamide (1 ml) a 1,6 M roztokom DIEA v N-metylpyrolidóne (0,35 ml) počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Acylačný krok sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 1 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a zmesou 1 : 1 dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3 x 1 ml) čím sa získa živica 327b.
Krok C - syntéza látky 327c
Syntéza sa uskutoční pomocou Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora. Živica 326 (0,05 mmol) sa odchráni 25 % (objemovo) piperidínom v dimetylformamide (1 ml) počas 3 minút, a potom čerstvým činidlom (1 ml) počas 10 minút. Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 1 ml) a dichlórmetánom (3 x 1 ml) a potom reaguje s 1,0 M roztokom T-sulfonylchloridu v dichlórmetáne (0,5 ml) a s IM roztokom pyridínu v dichlórmetáne (0,60 ml) počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 1,0 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml) a zmesou 1 : 1 dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3 x 1,0 ml) čím sa získa živica 327c.
Krok C - syntéza látky 327d
Syntéza sa uskutoční pomocou Advanced ChemTech 396 Multiple Peptid syntetizátora. Živica 326 (0,05 mmol) sa odchráni 25 % (objemovo) piperidínom v dimetylformamide (1 ml) počas 3 minút a potom čerstvým činidlom (1 ml) počas 10 minút. Živica sa premyje dimetylformamidom (3 x 1 ml), a potom reaguje s 0,5 M roztokom T-izokyanátu v dimetylformamide (1,2 ml) počas 8 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom (3 x 1,0 ml), dichlórmetánom (3 x 1,0 ml), a zmesou 1 : 1 dichlórmetánu a metanolu (objemovo; 3 x 1,0 ml) čim sa získa živica 327d.
Krok D - syntéza látky 328 - pozri krok D v metodike schémy 1.
Príklad 8
Zlúčeniny 79 - 80 (tabuľky 2 a 3) sa pripravia podľa schémy 7.
Schéma 7
DEM OCM &Sl
339
330
25% pip
DMF f o O-C1 0 o /živica o
1. Fmoc-A'.Hfnj
HOBUMEAJ1MP 2.25%olp/DMF
3. Fmoe-Vil HBTU HOBCDIEAJWIP
331 <. 25% BipíDMF
5. Fmoc-VitHery
HOBt.DiEA.r4MP 6.25% βφ/DMF 7. Cap T-COjH
r?
T.CO-Vel-Vtt-A'-HN'^Y^CM O
333
332
PyBrup DIEA MHRŽRZ □MA/OCE 7OC
2.) S0%TFA/DCM
334
335
Krok A - syntéza látky 330
2-Chlórchlórtritylová živica (2,2 mmol/g, 1,69 g) reaguje s látkou 329 (0,385 g, 1,1 mmol), pripraví sa podľa práce S. L. Harbeson a ďalší, J. Med. Chem. 37, 2918, (1994) v dichlórmetáne v prítomnosti DIEA (0,47 ml, 2,7 mmol) pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním metanolu a živica sa oddelí na frite vákuovou filtráciou a premyje sa dichlórmetánom (3 x 25 ml). Živica sa cez noc vysuší vo vákuu a získa sa látka 330 (1,92 g, 0,49 meq/g).
Krok B - syntéza látky 332
Syntéza zlúčeniny naviazanej na živici sa uskutoční pomocou Applied Biosystems Model 433A peptidového syntetizátora, keď sa vychádza zo živice 330 (0,74 mmol). Na pridanie Fmoc-Al a potom Fmoc-A2 a Fmoc-A3 sa použijú automatické cykly opísané v kroku C v schéme 1. Skupina Fmoc sa odstráni, ako je už opísané, 25 % (objemovo) piperidínom v dimetylformamide a získa sa živica 332.
Krok C - syntéza látky 333
Pred štiepením sa živica premyje 1 : 1 zmesou dichlórmetánu a metanolu (3 x 1 ml) a potom sa vysuší vo vákuu. Peptid sa zo živice odštiepi pôsobením zmesi kyseliny octovej, trifluóretanolu a dichlórmetánu (1 : 1 : : 3) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po premytí živice dichlórmetánom sa spojené filtráty zahustia vo vákuu a získa sa surová látka 333 ako biely prášok (0,48 g, 76 %).
Krok D - syntéza látky 335
Zlúčenina 333 (0,05 g, 0,058 mmol) sa rozpustí v dimetylacetamide (1 ml) a pridá sa DIEA (0,17 mmol), príslušný amín (0,20 mmol) a PyBrop (0,12 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 70 °C. Zmes sa potom zriedi vodou (8 ml), a potom sa odstredí a získa sa zrazenina, ktorá sa vysuší vo vákuu, čím sa získa surová látka 334, ktorá sa potom priamo oxiduje na zlúčeninu 335. Surová zlúčenina 334 sa rozpustí v N-metylpyrolidóne (3 ml) a nechá sa cez noc reagovať s Dess-Martinovým perjódnanom (110 mg, 0,26 mmol) pri laboratórnej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 10 % vodný roztok (hmotnosť: objem) tiosíranu sodného (5 ml). Zmes sa mieša a pridá sa voda (40 ml). Zrazenina sa odstráni odstredením a pevná látka sa vysuší vo vákuu. V prípade potreby sa ochranné skupiny citlivé na kyslé prostredie odstránia pôsobením 1 : 1 zmesou kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surová zlúčenina sa čistí semipreparatívnou RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A C18 kolónou (15 μ, 30 x 300 mm) s elúciou lineárnym acetonitrilovým gradientom obsahujúcim 0,1 % (objemovo) kyseliny trifluóroctovej počas 45 minút pri prietoku 20 ml/min. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a lyofilizujú, čím sa získa látka 335.
Príklad 9
Zlúčeniny 71 - 78 sa pripravia z vhodne chránených peptidových kyselín. Chránené peptidové kyseliny sa pripravia, ako je už opísané v schéme 7 s použitím 2-chlórchlórtritylovej živice. Tieto peptidové kyseliny sa potom pripoja k jednej z nasledujúcich skupín s použitím štandardnej metodológie spojovania peptidov na pevnej fáze. Zároveň sú uvedené odkazy na prípravu týchto skupín.
J. Olksyszyn a ďalší, Synthesis 985 - 986 (1979)
S. Elgendy a ďalší, Tetrahedron 50, 3803 - 3812 (1994)
OH
M. R. Angelestro a ďalší, Tetrahedron Letters 33, 3265 - 3268 (1992)
T. T. Curran, J. Organic Chemistry 58, 6360 - 6363 (1993)
E. Edwards a ďalší, J. Medicinal Chemistry 38, 3972 - 3982 (1995).
V prípade potreby sa získané produkty oxidujú na ketóny s použitím Dess Martinovho perjódnanu, ako je opísané v schéme 7.
V prípade potreby sa na kyslé prostredie citlivé ochranné skupiny odstránia pôsobením zmesi 1 : 1 kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surová zlúčenina sa čistí semipreparatívnou RP-HPLC s Waters DeltaPak 300 A C18 kolónou (15 μ, 30 x 300 mm) s elúciou lineárnym acetonitrilovým gradientom obsahujúcim 0,1 % (objemovo) kyseliny trif luóroctovej počas 45 minút pri prietoku 20 ml/min. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a získajú sa konečné produkty 71 - 78 a 124 - 126.
Tabuľka 1 - Štruktúry a analytické dáta - zlúčeniny 1 - 70 5
z x y MS Dáta HPLC
1 w 0 ch2 ND 40-80%B; 5,484 min.; 6,580 min; 75:25 rýchly : pomalý
2 0 ch2 (M+Na)-693,2 40-80/B; 5,376 min; 95%
z X | Y 1 1 MS 0au3 J HpLC
3 N -0 o |c:~2 i(m-h;=ôô4.c i20-ea%j. ž.s* i 1 |(M.-Na;= 685.2 kw..; 1C0S í ;
1 0 Ch2 í í 1 1 i M-Naj- 714,3 Z0-q0%6. 6.365 mm : 100% ; I
N-0 1 /~° 0 Cri^ 552.9 , ^(M+Naj= '04.0 2C-ôC%s. 7.641 mtf.., i 95.6% i
6 N—O . N r 0 i(‘vHNe}= oS4.C 1 1 i 1 20-c0%5, 7.522 mir... ; 1CC%
7 C! 'ČQy; 0 ch2 (M+H}= 746.7 . ;M+NaJ= 76Ξ.7 40-80%=, 4.228 mm.; 92% t
i3 1 i 1 1 c c-( 671.5 . 6=4.0 B: 8.55a min.; i Sc% ' 1 i
c W* 0 CHj (M*Na)x 7QC.S 40-80%=; 4,565 mm,; | 100% ί I
io 'CC 0 Cnj (M-N-y-oce.^ 4C-30%S; <63C mm.; í 94%
11 oh 0 CH2 (M+H)= 671.1, (M+Na)= 653.2 i 40-80%3; S.323 min.; S.435 min.; 88:12. r/calý;joft*i>·
12 Vo -C 1 0 Ch2 (M*H)= 613.7, [M+Na)= 63ô,2 20-50% B, 5.696 mm.; 100%
I Σ x y | MS Dáta FiPLC ’ I
13 0 I Crl2 M*Na)=625.3 i. 2G-6C%9, 9.045 mm., I 100% ί i
14 z N—0 -XĎ 0 Ch2 M^Ns}3 i *4.9 20-60%=; 7.729 rr.in.; | 100% j i i
15 i 0 c:-í2 (M-Na )= 642.72 20-ôO^c, 7.133 ΓΠίΓι.; : 100% i I í
16 F G ch2 (M*Na)= 6=5.ô 20-ôC%č; 10.177 ' 1 mir..; 100% j i i
17 r 0 ch2 (M-Na;= 665.6 2O-cO%3;10.265 min.; 100% ! I
1S r 0 Cn2 (M+Na> 700.9 2C-ôQ%c; 10.6=6 í min.; 100% j
13 rô p CHj (MtNč;= 709.4 I3O-7C%S; 9.21 ô mm.; j 1C0% I I i
20 CO 0 ch2 (M+Na}= 667.3 20-60%2; 10.225 min; i 100% |
21 'Q“ 0 ch2 (M+Na)= 641.6 20-60%3; 7.15 min.; 100%
22 CC 0 ch2 (M+Na)= 653.1 20-60% 5; 8.S22 mm.; 100%
2 X 1 1 Y ! MS Oás | ·* ‘ .. U»s/
23 0 1 1 Crh í ’hHNsJs 707. j r ’C-60%8; 11.362 toa.; 100% i i
24 i i x<r\ /=\ -c 0 Ch2 (M+Na« 733.2 120-60%=: 10.964 j í mm.. 1003’: ; I i i i
25 i i 1 /ý ΎΥ J 0 c:-í2 (M*Na;.= 823.2 40-30%=, 7.040 mm.. j 100% j l
v c T Ί y? ! í í I i
26 0 ch2 (M+Na;= cč.= 30-70%=. 2.907 mir... GÄ-ζ» | I
cP i t i I
27 v Q-c C 0 C(O) (M^i = 677.3 10-60%=: 10.23 mir.; ; 6069 : 1
i 26 0 C(O) (MtH) = 609.3 1G-6C%=: 9.65 mm: 95% j
i o i l f !
29 f x 0 C(O) (M+H) = 589.6 lC-60%c; 9.52 r.in; 93% i i 1
1 30 NX’ Á Π Ír 0 C(O) (M+H) = 6=2.3 10-50% Ξ; 11.52 mm i 98%(po<n.' j; 10- I 60%3; 1Q.73 min; 90% i C --/==· )
T a
Z X y MS Or-2 | 1 ŕirLC j
31 i i < . ! o.c j 3(0) 1 i M-H) = 6=2.3 C í 0-60% Ξ. 11.21 riiR' i j 3% ( pes. ; ); 10- j ;0%=; 1C.23 min: 92% | ŕ j
32 NX a. *** 1 0 Cp) i 1 1 ΜΉ) = 658.* 10-60¾ 2; 1C72 min: j 36¾ J i ξ i 1
1 ! NX Ô N 0 C(O) i l t 1 1 [M+H) = 707.48 10-6C%2; 9.9 min; 1 98% ! 1 1 1 i i 1 t
[ 3^ j i 1 1 ô,-. 1 H N 0 0 0 C(O) (M^n) = 752.5 10-60%2: 10.37 min; i 98% r í i i
35 í J, N ô a 0 C(O) (M+ŕi) = 581.5 10«60%2; 8.40 mm; 96% 1
36 N S ču II 0 0 C(O) (M+H) = 666.6 10-60%3; 8.57 min; 66%^
Z |X |Y j MSOata | H?lC
37 j í 1 í ! N Ó í 0 o (M--i “ CwO 3 > I i f t i i 1 1 k 1 'v-ÔC’%3 ® 70 ~.i.* 26 -J .
3S i i I í c KXO> iCM-M» ! i = 349.Í ; 1 < n SHC. q t -m.,— i • vZ* .í. · .....- 95 Tc i
ός 1 1 ! i i í 1 1 i i
1 N 1 z\ K 2(O> (M-:-.) : C λ í<‘ w** Vo
A t
í 1
i í -ŕ AU c c i l
l ] —v t í 1 ! >í x Ou N®'·’ 1 0 c icíCj i s ääQ 5 1C-60%2; * t.C mm; 36% ' (?=w. ', ιο~6θ'·:Ξ; ; :1C.*2 ~:r.: 92% f --x. -J =
1 i i 1 l i i
j X N ÍO i C(O) 1 i = 6S4.5 *0-60%3. 9. Si min; ΐ 3C7Q
1 i i 1 n ..v’ G 1 ! 1 i I ľ i f 1 1 r 1
i 42 1 1 l 1 i x N |O C(C) (M^ri ) - 654.6 10-60%=; 9.52 mm. J 93%
1 l 1 i Q. i I
|43 NX 1 10 1 1 C(O) (M-rH) = 654.6 10-60%= 9.73 m:r> Im
rť i 1 1 f
U 1
Z X |Y MS D 3ta HrLC | f
<44 • NX % 3 3(0) M+H) = 653.56 1 c 0-60%5; 3.25 min; [ ;2% |
45 1 “ťŕ □ C(O) jM+Na) = 715.5 10-607oč; 3.35 mm; 30%
46 N X á, 1 C' Cl 0 C(O) (M*Na) = 715.1 10-60%=, 11.26/11.56 min (1:7); 95%; 10-60%s; 11.27/11 ._c min (2:1): 93%
47 1 NX 1 /c 0 C(C) (M+Na} = 678.1 10-60%=; S.33 mm; S5?a 1
i 4S • N ' 1 0 C(C) (M-nMa) - 697.8 10-60%=, =.73 mm; j 90% i
49 i/ Ó 0 C(O) (M*Na) = 647.2 10-60%=; 8.59 min; 50%
50 ď 0 C(O) (M+Na) = 560.6 10-60%=; 8.26 min; I 94%
I
(M-H) = 7C0.4
MS Osia
HPLC
110-60% S. 9 42 imi.'VlO.jľ min; 85% i
f
á. Ô 3 3(0) M-Hj = 715.3 ľ Íl Q-60%9; 11324/12.16 Tiin; 95%
54 1 í i 1 L 1 í CC 0 1 1 0(0) j b 1 > (M*Hj - 5Ξ6.4 j 1 10-60%3; 9.97 min; I S8%
i i ! C 0 1 II cn c 0(0). = 622.3 10-60% 3; 9.69 mín; 96% l
56 όψ 0 0(0) (M-H) = 696.3 10-S0%2; 10.34 min; 98%
57 Q Cf Cl NH 0(0) (M+H) = 676.31 20-60%2; 9.023 min.; 100%
z x Y MS Oáza j HPĽC I i
53 'Ό MH 3(0) 1 1 M+H}= 637.5 2 0-80%=. 5.152 min.; C0% í I I
/-\ í — N C v/ j J H 0(0) M-H;s 517.5 I ’0-80%=. 3.216 mm.. | ICO% í I
50 I 1 1 '°C ΊΗ i 0(0) ,M-H}= 538.5 Ľ í0-80%5: c.221 mm.; 1CC%
ŕ NH !C(O) 1 1 (M*H)= 538.4 20-80%3; 4.503 min.; i 100% |
NH C(0) (M*H)= 608.5 20-80% Ξ; 5.055 mm.; 100%
j52 NH 0(0) (M+H)s 636.5 20-80%3; 5.6G7 min.; 100% |
1 ’ Ό NH 1 t C(0) C(0) (M-ŕi)= 636.5 20-80%=; 5.543 min.; j 100%
65 l ϊ NH IS(O)2 1 ! (M*H)= 656.4 20-80%=. 5.632 min., 100%
65 1 NH |C(0) (M-j-H}= 653.5 20-80%3; 6.6S0 min.; 1C0%
Ô7 Ό NH Ch2 (M+r1)= 594.5 20-60%»; 5.114 min.; 100%
6o Ό NH C(0) (M+H)= 614.5 20-30%3, 5.559 mm.; 100%
Tabuľka 2 - Štruktúry a analytické údaje - zlúčeniny 71-79
! | 7Ί ! ' . - í i 1 Í i i l 1 i i w i * X A 0 MS Dáta Ϊ H=UC (M+rí)= | <!!>€=.:= 8==.3 1 8.3118=20 ni-..·. j 2: i aÄí* v : - fr~k 1 laU /5 i : í ! I i
72 0 1 ΧΌ (M-ri)= 84S.4 1 1 1 4C-8C''ízí' ; 8.350:8.539 ra.; ’ 2:1 itr.<s : Ač-; | ->oo% | l 1 i 1
73 U b (MrH)= 792.5 2G-e-3S“. 12.519 j mtr..; 95% j i
1 Z w i MS Dáta j h? L C
1 74 Λ x< 1 (M-H>= t *£ MM.A — í C
í t sb 716 Í ;
i I ; t ;
i ~= r i (M-*)=7 i '3 47 Γ?.ίΓ. *
1 1 . \/ks II J 1! ’ '•'XV* 13 1 ; i
i * i i
i75 C 0 ! '.3.2: ~;r.„ >23*·;
1 ' ί I '<% M ľ 1! -bTc' ? ŕ i 17 i l 1 1
i 77 x, · j íM-^= i 1C-9C%=. 5.5
| 1 i t /LtJ I πί’γ.,: o.o ιτ»ιΓ. i,,
1 u
o 1
i75 r> 1 O.f ΓΓιΙΓι., tC ίΤήΓ.. 1
í 11 J!?727 1(2:1-:5=%
1 II i Ύ'. i i
i j li 0 t I 1
I 79 c í 1G-cC%5 5 4
i C X 743 í nm.: 9=% |
! '1 r
1 1 G i
Tabuľka 3 - Štruktúry a analytické údaje - zlúčeniny 80-88
T I W | MS Dáta i HPLC 1
80 0 I vhQ /“N ° 0 0 s u S47 1 1 2070%=; 5 15 1 min.. Sovo l 1
81 CH, C(0)H | (M*Na;= 553.60 min.; 100% 1
82 C(0)H 547.4 5-45%=; 11.083 min.; 100%
£3 O' C(0)H (hH\a}= 62S.3 min.; 100% ~ [ i I
84 * 0 C(0)H (M+Ng)= 626.5 5-45%š; 11.083 1 min.; 100% j I
85 H<N-. C(0)H (MŕNa)= 56=.5 5-4 5% Ξ; 11.5CS | min.; 100% j
es ‘v 1 U oA C(O)H (M+Na)= 7172 0*437c Qf. 1 min.; 1C0vc 1 1 1 '
57 0^.0 σ’- C(0)H (M-K)= 665.3 15-55%£; 10.735 min.; 100%
88 CU.. C(O)H (M+Na)= 64-4.1 20-60%=; 11.360 min.; 58%
Tabuľka 4 - Štruktúry a analytické údaje - zlúčeniny 127 -142
' T MS Dáta IHPLC
127 Oy (ιΜη·Η)= &44.3G 1 =-=5¾3; 6.CS mm; 1 100%
12S (M-ŕH)= 681.3 2C-ôC%2; 8.11 min; 100% |
129 (M*H)= 7=0.6 3C-70%2: 5.99 mm; 100% i
130 720.2 30-70%S; 5.71 mm; ; 1G0% | I I
131 o,. u (M+Na)= 715.4 30-70%3: 5.64 mm; 100%
132 d^'· (M*Na)= 715.2 30-70%B; 5.58 mm; 100%
133 0., (M+H)= 630-9 |30-7Ô%3; 3.73 mm. 100%
l M 1 MS Dáta IHPLC 1
134 CV- ' M+H)= 634.0 5-55%3; 5.90 min; 00% i
135 M^H)= 691.30 K ΪΟ-7Ο%Ξ, 4.22 min; tco%
136 O\ (M*r;)= 651.20 íG-80%3; 5.59 min; 100%
137 I cT (M-rH}= 659.10 4G-8Q%2^ 4.čo mini 100%
138 ČT''. (M*H> 651.70 40-80%=; 3.83 min; 100%
13S x CH, (M+H}= 562.90 40-80%=; 2.34 min; 100% í
140 CH 690.70 4(380%=: =.15 mm; ! 1CO%
141 « (M-Na)= 664.80 40-8C%2; 3.=3 min; 1 100%
142 x (M+Nä)= 708.80 40-80%3; 5.398 mm; 100%
Tabuľka 5 - Štruktúry a analytické údaje - zlúčeniny 143 - 197
T u MS Dáta HPLC
143 o-·. S(0:) (M*Na}= 566.71 20-80%3: 10.186 min.; >95%
144 0'· 5(0=) (M+Na)= 552.26 20-80%=: 9.985 min.: 90%
145 0*'· C(0) 531 .50 20-80%3; 9.976 mm; 95¾
146 C(0) (M+Maj= 542.37 20-80%2: 10.404 min; 95¾
147 CO C(0) (M+Na)= 544.42 20-80%2: 10.246 τιη: 95%
146 C(0) (M+Na)= 454.26 20-80%8: 7.109 min: 95%
149 0' C(0) (M+Na)= 516.05 20-80%=: 9.658 min, 95%
15C CUIT C(0) (M+Na)= 649.17 20-80% 3: 3 880 min; 95%
1 T I U I MS Oata I HPLC I
151 O s XT'· C(0) (M-Naj- 543.45 20-30%8, 10.000 min; 95%
1=2 ΛΧ>'· C(0) (M-Na;= 537.06 2C-ČG%3: 7.992 min; 95¾
153 tr’ C(0) (M-Na:= 605.47 20-80%=; 8.533 msn; 95%
15* cP' CÍO) (M+Naj= 554.95 20-60%=; 10=11 rr.in; 95%
155 Ί-Γ'· C(0) (M*Naj= 551.9G 20·50%Ξ; 6.737 min; 955#
1ôô C(0) (M+Na)= 665-11 20-80%=; 9.227 min; 96%
157 C(0) (M*Na;= 594.69 20-80% 5: 7.567 min; 95%
15c 03 r 0(0) (M*Na)= =67.00 20-80%=. 10.409 min; 95%
159 C(O) (M+Na)= 566.10 20-80%6; 10.716 min; 95%
160 c/ 0(0) (M*Na)= 559.27 20-30%B; 10.557 min; 95%
1 T í U ! MS Dáta I HPLC I
161 T ! σχ· i CíO) j t (M+Na;= 374.66 20-80%=: 9.723 j mm; 95¾
162 C(ój (M*Na}= 607.43 2C-8C7Č6; | 12.013 min; 55% j I
163 ÚT'. 0(0) (M*ŕi)= 514.63 20-80%=; 5.170 I min; 95%
164 í ť σ^· 0(0) (M-H)= 538.57 20-80%=; 7.094 i min; 99%; 20-80% 3; 6.712 i min; 995i | í
I 165 QjO 0 0(0) (M*Nô)s 620.77 20-80%=; 8.390 mm; 99%
166 0(0) (M+H)= 536.44 . 20-80%B; 7.787 i min; .99%
167 O-; 0(0) (M+H)= 525.58 20-80%=; 7.G23 min; 99%
168 0(0) (M+Na)= 552.25 20-80%=; 7.220 min; 98%
169 a.„ O^H 0(0) (M+H)= 552.32 20-80%£; 6 410 min; 99%
170 Cč” 0(0) (M+H)= 550.77 20-80%B; 6.663 min; 99%
! T I U I MS Dáta I HPlC I
171 σ0^ C(O) 538.87 2C-aO%2; 7.101 min; 99% «
172 0 y*—M / \ C(O) (M-Na)= 554.79 20-80%=; 7.C11 mir.; 99%
173 αχ C(O) I ! (M+H)= S n t 20-60%=; 8.029 min; 96%
174 J3 * C(O) I (M-H)= 549.86 20-80%8; 7.320 min; 99%
175 a> C(O) (M+Naj= 554.79 20-80%c; 6.413 l min; SS% | 1 I
| 176 .Ä I i \ C(O) 555.06 20-80%=; 7.065 min; 99% i.
177 cfi. C(O) (M-Na)= 584.55 20-80%=. 9.099 min; 93%
178 ď' C(O) (M+H)= 535.23 20-80%S; 8.038 min; 99%
179 C(O) (M+Na)= 569.07 10-80%=; 5.885; 98%
f ί T ! U i MSDáa IHPLC
180 i J i C(O) (M*H)S 548. C3 10-80¾ =; 5.991,9=¾
181 1 'N=Í í I C(O) (M-rNa/= 533.91 1C-8C%2; 7.237: ! QG~L í Í
| 182 /C //~°\ C(O) (IVkNaj* 630.91 10-80% S; 9.382: ’ 95¾ j i
183 C(O) (M^H)= Á W — 1C-8C% S; 7.0 min: 99¾ I I t
184 ϋ ι C(O) (M+hía)= 545-2“ H>80%3;6.8= ( min.; ==% j i i
125 1 crcp Λ * C(O) (M+Na)= 643.91 10·60ταΞj *u.4o min; 9?% j i I
186 α · C(O) (M+Na)= 664.69 1080%=; = 95 min; 99%
187 I ι fyô C(O) (M+Na}= 595.53 10-80%2; 8.61 min; 99%
188 0(0) (M+Na)= 596.45 10-80%=; 9.0 .min; 92%
1 T I U I MS Dáta I HPĹČ I
189 Xr 5 C(O) {M+Nap= 53373 10-80%=; 8.438; 99%
190 N CR C(O) (M+Na)= 554.20 1C-8C%2; 7.990; 99%
191 XX. i C{0) (M+Na)= 557.74 10-80%=; 9.06 min; 99%
192 χΧχΧ I c C(O) (M+Na)= 54570 10-80%S; 10.11 min; 99%
193 ífY I · C(O) (M+Na)= 544.06 1Q-80%3; 0.41 min; 99%
194 I X ' C(O) (M*Na)= 545.49 I 10-80%=: 8.41 min; 96% | 1
i195 1 0 V· Br C(O) (M+Na)= 534.05 10-80%Ξ; 8.3 min; 99%
196 ♦ C(O) (M*H)= 574.3 10-80%3; 8.84 min; 98%
197 ! f C(O) (M-H)= 588.4 10-80%S, 9.37 min; 99%
Príklad 10
Pretože sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II) schopné inhibovať NS3 serínovú proteázu, sú zrejme klinicky využiteľné na liečbu vírusových ochorení, vrátane HCV. Tieto testy predpovedajú schopnosť zlúčeniny inhibovať HCV in vivo.
Peptidy a testy
Peptidy EDVV abuCSMSY (Abu je kyselina aminobutánová), DEMEECSQHLPYT, ECTTPCSGSWLRD a EDVV AbuC-p-nitroanilid sa získajú od AnaSpec Inc. (San Jose, CA).
Obsah peptidu v čistených, lyofilizovaných peptidoch a vnútorných pcptidov sa určí pomocou kvantitatívnej dusíkovej analýzy a príslušné hodnoty sa použijú pri príprave zásobného roztoku peptidov (Galbreath). Určenie pKa sa uskutoční pomocou Robertson Microlyt Laboratories, Inc. (Madison, NJ).
HPLC štiepiaci test sa uskutoční s použitím 25 nM až 3,0 μΜ enzýmu v 100 μΐ objemoch pri 30 °C obsahujúcich 50 mM HEPES. KOH (pH 7,8), 100 mM chlorid sodný, 20 % glycerol, DTT a vhodné množstvo substrátu (v dimetylsulfoxide), s alebo bez NS4A peptidu tak, že konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu nepresiahne 4 %. Zvláštne kontrolné experimenty overili, že tento percentuálny obsah dimetylsulfoxidu neovplyvní enzymatickú aktivitu. Štiepiaca reakcia sa ukončí pridaním rovnakého objemu zmesi 10 % kyselina triíluóroctová: acetonitril (1 : 1) a aktivita sa testuje na HPLC kolóne s reverznou fázou (Rainin C18, Microsorb-MV, 5 mm, 4,6 x 250 mm; 0 až 50 % acetonitril, 0,1 % kyselina octová, 3,33 % min.) s použitím prístroja Hewlett Packard 1050 s automatickým nástrekom a detekciou sústavou diód pri 210 nm a 280 nm (pokiaľ je to vhodné). Odoberú sa eluované fragmenty peptidu a identifikujú sa pomocou hmotnostnej spektroskopie a N-koncovej sekvenčnej analýzy. Identita fragmentu a koncentrácia sa ďalej overí pomocou autentických syntetizovaných produktov. Začiatočná rýchlosť štiepenia sa určí < 20 % konverziou substrátu a katalytické parametre sa určia podľa kinetickej rovnice Michaelisa a Mentenovej s použitím programu MultiFit (Day Computing, Cambridge, MA).
Spektrofotometrické testy sa uskutočňujú v 96-jamkovej mikrotitračnej doske pri 30 °C s použitím prístroja SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) s kinetickou schopnosťou. Štiepenie substrátu EDVV AbuC-p-nitroanilid (5A-pNA) sa uskutočňuje s alebo bez NS4A v rovnakom pufri použitom na HPLC test pri 30 °C a uvoľnenie pNA sa sleduje pri 405 nm. Extinkčný koeficient p-nitroanilínu je nezávislý od pH pri hodnote 5,5 a vyššej [Tuppy, H., a kol., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem., 329, str. 278 - 288 (1962)]; Raybuck a Luong, nepublikované výsledky. Percentuálny obsah dimetylsulfoxidu v týchto testoch neprekročí 4 %.
Určenie pH závislosti Vmax, Km a Vmax/Km sa určí s použitím série pufrov s konštantnou iónovou silou obsahujúcich 50 mM MES, 25 Nm Tris, 25 mM etanolaminu a 0,1 M chlorid sodný [Morrison, J. F. a Stone, R. F., Biochemistry, 27, str. 5499 - 5506 (1988)].
Inflexný bod pre údaje log v sa vypočíta pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov údajov z rovnice log v = log[Vmax/(l+H/Ka)], [Dixon M. a Webb, E. C, Enzymes; Academic Press; New York; diel, str. 138 - 164 (1979)]. Inflexné body pre údaje log(V/K) sa vypočítajú pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov podľa rovnice log v = log[Vmax/d+H/Ka+Kb/H)], [Dixon M. a Webb, E. C., Enzymes; Academic Press: New York; diel., str. 138 - 164 (1979)]. V obidvoch prípadoch sa použije program KineTic (BioKin LtD).
Kinetické konštanty pre bisulfátovú reakciu usporiadanú s rýchlym ustanovením rovnováhy sa určia z rýchlosti vs [4A], [EDVV AbuC-pNA] údajov pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov podľa rovnice 1 Morrison, J. F., Biochem. Biophys. Acta., 185, str. 269 - 286 (1969), ako je opísané v teste. Hodnoty Kii a Kis pre peptidylové inhibítory sa určia z rýchlosti vs [inhibítor], [substrát] údajov a podľa rovnice pre zmiešanú inhibíciu:
rýchlosť = Vmax[S]/(Km(l+[I]/Kis) + [S] (1+[Ι]/Κ,).
V obidvoch postupoch sa použije komerčný program KinetAsyst (StateCollege, PA). Hodnoty K; sa vypočítajú z rýchlosti vs [inhibítor] nákresu pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov údajov z Morrisonovej rovnice na tesnú väzbovú kompetitívnu inhibíciu [Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta, 185, str. 269 - 286 (1969)]. Pre tento postup sa použije program KineTic (BioKin Ltd).
Výsledky sú uvedené v tabuľke 8. Hodnoty K, sú vyjadrené v μΜ. Skupina „A“ znamená < 1 μΜ inhibíciu; skupina „B“ znamená 1 - 100 μΜ inhibíciu; skupina „C“ znamená > 100 μΜ inhibíciu. Označenie „ND“ znamená, že sa zlúčenina netestovala.
Tabuľka 6
Enzýmové inhibičné údaje pre zlúčeniny 1 - 88 a 127 - 197
Zl.č Ki (μΜ
(μΜ)
Z1.
(μΜ)
1 6 42 B
2 a 43 B
3 B 44 B
4 B 45 B
5 B 46 B
6 B 47 B
7 B 48 B
8 B 49 B
9 E 50 B
10 B 51 B
11 B 52 B
12 B 53 B
13 a S4 B
14 B 55 B
15 B 56 C
16 B 57 B
17 B 58 B
16 B 59 B
19 B 60 C
20 B 61 C
21 B 62 B
22 B 63 B
23 B 64 B
24 B 65 B
25 B 66 B
26 B 67 C
27 8 68 C
28 0 69 B
29 B 70 B
30 B 71 A
31 B 72 B
32 B 73 B
33 C 74 B
34 B 75 B
35 B 76 C
36 C 77 C
37 B 78 B
38 0 79 B
39 B 00 A
40 B «1 B
41 B 82 B
83Β
84Β
85Β «6Β
87Β
88Β
Z1.Č Κί(μΜ
Zl.č.
Κί(μΜ) Zl.č. Κϊ(μΜ)
127C
128Β
129Β
130C
131Β
132Β
133»
134C
135Β
136Β
137θ
138Β
139C
140Β
141Β
142Β
143C
144C
145B
146B
147C
148C
149 & 174 9
150 B 175 S
151 C 17« C
152 C 177 C
153 B 170 c
154 B 179 9
155 B 180 C
156 B 181 C
157 B 182 C
158 8 183 e
159 B 184 B
160 B 105 B
161 C 186 C
162 3 161 C
163 C 188 C
164 C 189 C
165 C 190 C
166 € 191 C
167 C 192 C
168 B 193 c
169 C 194 c
170 C 195 B
m C 196 B
172 c 197 B
173 c
Pretože sme už uviedli veľa uskutočnení podľa predloženého vynálezu, je zrejmé, že základné konštruk5 cie môžu byť obmenené a získajú sa iné uskutočnenia, ktoré využijú spôsoby podľa vynálezu. Preto je potrebné poznamenať, že rozsah podľa predloženého vynálezu je definovaný v nárokoch pripojených k opisu skôr ako v špecifických uskutočneniach, ktoré sa uviedli len formou príkladov.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo m je 0 alebo 1, každá skupina R2 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heterocyklylalkenylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, alebo dve skupiny R2, ktoré sú viazané na rovnaký atóm dusíka, tvoria spolu s týmto atómom dusíka päťčlenný až sedemčlenný monocyklický heterocyklický kruhový systém; pričom akýkoľvek atóm uhlíka R2 je prípadne substituovaný skupinou J;
J je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkylová skupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, arylalkanoylaminoskupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina alebo sulfónamidoskupina a je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami Jl;
J1 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, ketoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina; karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxamidoalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina, sulfonylová skupina alebo sulfónamido skupina;
L je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina, pričom akýkoľvek atóm vodíka je prípadne nahradený atómom halogénu, a kde akýkoľvek atóm vodíka alebo atóm halogénu viazaný k akémukoľvek terminálnemi atómu uhlíka je prípadne nahradený sulfhydrylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou;
Λ1 je
R5 a R6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, a je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami J;
X je väzba, skupina -C(H)(R7)-, -O-, -S- alebo skupina -N(R8)-;
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, a je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami J;
R8 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylalkanoylová skupina, heterocyklanoylová skupina, heteroarylalkanoylová skupina, skupina -C(O)R14 skupina -SO2R14, alebo karboxamidoskupina, a je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami J; alebo R8 a Z, spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria mono- alebo bicyklický systém obsahujúci atóm dusíka prípadne substituovaný jednou až tromi skupinami J;
R14 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina;
Y je väzba, skupina -CH; -, skupina -C(O)-, skupina -C(O)C(O)-, skupina -S(O)-, skupina -S(O)2- alebo skupina -S(O)(NR7)-, kde R7 je už definované skôr;
Z je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, skupina -OR2 alebo skupina -N(R2)2, kde akýkoľvek atóm uhlíka je prípadne substituovaný skupinou J, pričom R2 je už definované skôr;
O
II ~NHYCx
A2 je väzba alebo
R9 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo karboxamidalkylová skupina a je pripadne substituovaná jednou až troma skupinami J;
M je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina, prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami J, pričom akýkoľvek atóm uhlíka môže byť nahradený heteroatómom;
V je väzba, skupina -CH2-, skupina -C(H)(Rn)-, -O-, -S- alebo skupina -N(Rn);
R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
K je väzba, -O-, -S-, skupina -C(O)-, skupina -S(O)-, skupina -S(O)2- alebo skupina -S(O)(NR'’)-, pričom R11 je už definované skôr;
T je skupina -R12, skupina -alkyl-R12, skupina -alkenyl-R12; skupina -alkinyl-R12, skupina -OR12 skupina -N(Ri2)2, skupina -C(O)R12, skupina -C(=N'Óalkyl)R12 alebo skupina
R12 je atóm vodíka, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylidenylová skupina alebo heterocykloalkylidenylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami J, alebo prvá skupina R12 a druhá skupina R12, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria mono- alebo bicyklický kruhový systém prípadne substituovaný jednou až troma skupinami J;
R10 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo karboxamidoalkylová skupina a je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami J;
R15 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo karboxamidoalkylová skupina, a je prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami J; a
R16 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina alebo heterocyklylová skupina; pričom termín alkyl, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, je priamy alebo rozvetvený nasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 -10 uhlíkových atómov;
termín alkenyl, samotný alebo v spojení s akýmkoľvek iným termínom, znamená priamy alebo rozvetvený mono- alebo polynenasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 2-10 uhlíkových atómov;
termín alkinyl, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená priamy alebo rozvetvený mono alebo polynenasýtený alifatický uhľovodíkový reťazec obsahujúci 2-10 uhlíkových atómov;
termín aryl, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená karbocyklický aromatický zvyšok obsahujúci 6-14 uhlíkových atómov, a ktorý môže byť prípadne kondenzovaný s jedným až tromi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými alebo heteroaromatickými kruhmi;
termín cykloalkyl, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená stabilný nearomatický trojčlenný až osemčlenný uhlíkový kruhový zvyšok, ktorý je nasýtený a ktorý môže byť prípadne kondenzovaný s jedným až tromi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými alebo heteroaromatickými kruhmi;
termín cykloalkenyl, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená stabilný cyklický 5 až 7 členný uhľovodíkový kruhový zvyšok obsahujúci najmenej jednu endocyklickú dvojitú väzbu uhlík-uhlík;
termín cykloalkylidenyl, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená stabilný cyklický 5 až 7 členný uhľovodíkový kruhový zvyšok obsahujúci aspoň jednu exocyklickú dvojitú väzbu uhlík-uhlík, pričom cyklický uhľovodíkový kruh môže byť pripadne kondenzovaný s jedným až tromi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými alebo heteroaromatickými kruhmi;
termín heterocyklyl, samotný alebo v spojení s iným termínom, znamená stabilný päťčlenný až pätnásťčlenný mono-, bi- alebo tricyklický, heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, ale nie je aromatický, a ktorý môže byť prípadne kondenzovaný s jedným až tromi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými alebo heteroaromatickými kruhmi, a ktorý pozostáva z jedného alebo viacerých atómov uhlíka a z jedného až štyroch heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
termín heteroaryl, samotný alebo v kombinácii s akýmkoľvek iným termínom, znamená stabilný trojčlenný až sedemčlenný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý je aromatický, a ktorý môže byť prípadne kondenzovaný s jedným až tromi cykloalkylovými, aromatickými, heterocyklickými alebo heteroaromatickými kruhmi, a ktorý pozostáva z jedného alebo viacerých atómov uhlíka a z jedného až štyroch heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R5 a R6 sú atóm vodíka.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A2 je skupina
O
R a R9 je alkylová skupina.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R9 je izopropylová skupina.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde L je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina, pričom ktorýkoľvek atóm vodíka je prípadne nahradený atómom halogénu, a pričom ktorýkoľvek atóm vodíka alebo atóm halogénu viazaný na ktorýkoľvek terminálny atóm uhlíka je prípadne nahradený sulfhydrylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde L je trihalogénmetylová skupina, sulfhydrylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná trihalogénmetylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde X je -O- alebo skupina -N(H)-; a Y je metylénová skupina, skupina -C(O)- alebo skupina -S(O)2-.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde V je skupina -N (H)- a K je skupina -C(O)- alebo skupina -S(O)2-.
9. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A2 je väzba;
L je etylová skupina; X je -O-;
Y je skupina -CH2-;
V je skupina -N(H)-; a
K je skupina -C(O)- alebo -S(O)2-.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde M je izopropylová skupina.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde
Zje arylová skupina alebo heteroarylová skupina.
12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde Zje fenylová skupina.
13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde
T je -R12, -alkyl-R12, -alkenyl-R12, -OR12, -N(RI2)2, -C(=NOalkyl)R12, alebo
14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A1 je
R5 a R6 sú atóm vodíka;
A2 je
O
II a R9 je izopropylová skupina;
L je etylová skupina;
X -O- alebo skupina -N(H)-;
Y je metylénová skupina, skupina -C(O)- alebo skupina -S(O)2-;
V je skupina -N(H)-; a K je skupina -C(O)-.
15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde M je izopropylová skupina.
16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde Z je arylová skupina alebo heteroarylová skupina.
17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde T je arylová skupina alebo heteroarylová skupina.
18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde T je pyrazínová skupina.
19. Zlúčenina podľa nároku 14, kde X je -O- a Y je metylénová skupina.
20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde Zje arylová skupina alebo heteroarylová skupina.
21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde Z je arylová skupina.
22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde M je izopropylová skupina.
23. Zlúčenina podľa nároku 14, kde T je skupina -R12, skupina -OR12, skupina -N(R12)2 alebo
24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde M je alkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylalkylová skupina, kde jeden z atómov uhlíka alkylovej skupiny j e nahradený atómom kyslíka alebo atómom síry.
25. Zlúčenina podľa nároku 24, kde M je propylová, metylová, pyridylmetylová, benzylová, naftylmetylová, fenylová, imidazolylmetylová, tiofenylmetylová, cyklohexylmetylová, fenetylová, benzyltiometylová alebo benzyloxyetylová skupina.
26. Zlúčenina podľa nároku 25, kde T je arylová skupina alebo heteroarylová skupina.
27. Zlúčenina podľa nároku 26, kde T je pyrazínová skupina.
28. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A2 je skupina θ
-NH
R-
29. Zlúčenina podlá nároku 28, kde M je izopropylová skupina a K je skupina -C(O)-.
• 12 P 12 * 12
30. Zlúčenina podlá nároku 29, kde T je skupina -R , -alkyl-R , skupina -alkenyl-R , skupina -OR , skupina-N(Rl2)2, skupina -C(=NOalkyl)R12 alebo skupina
31. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z je fenylová skupina, pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka je prípadne substituovaný skupinou J.
32. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná z jednej z nasledujúcich zlúčenín:
kde významy substituentov sú nasledovné
X je O
Y je CH2
Y je CH2
Y je CHZ
Y je CH2
Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2 (11) (12) (13) (14 )
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2 (17)
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O
Y je CH2
X je O
Y je CH2 (20) (21) (22)
X je O
Y je CH2
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2 (24) Z je
Y je CH2 (25) Z je (28) Z je (26) Z je (27) Z je
X je O
X je O
X je O
Cl
X je O
Y je CH2
Y je CH2
Y je CH2
Y je C(O)
Y je C(O) (29) (30) (31) (32) (33) (34)
C (O)
C(O)
C(O)
C(O)
C(O) c (O) (40) Z (35) Z (36) Z (37) Z (38) Z (39) Z
C (O)
C (O)
C (O)
C(O)
C(O) je
C (O) (41) (42) (46) (43) (44) (45) (47)
C(O)
C(O)
C(O)
C(O)
C(O) c (O)
C (O) (49)
C (O) (50) (51) je
HN ď
(54) je
C (O) c (O)
C (O)
C (O)
C (O)
C(O) (55)Z (56)Z (57)Z (58)Z (59)Z (60)Z (61)Z (62)Z (63)Z (64)Z
-Ό
Ό
Ό
X je 0 Y je C (0) X je 0 Y je C (0)
X je NH
Y je C(O)
X je NH Y je C(0) x je NH Y je C(0) x je NH Y je C(0) x je NH Y je C(0) x je NH Y je C(0) x je NH Y je C(0) x je NH Y je C (0) C(0)
(65) Z je i
Ό
X je NH
Y je S(O)2 (66)
X je NH
Y je C<0) (67) Z je
X je NH
Y je CH2
X je NH
Y je C(O)
X je O Y je CH2
X je O Y je CH2 (72) Z je
X.
(73) Z je ___
O (77) (73) (79) kde významy substituentov sú nasledovné (80) (82) (83)
C(O) H
C(O)H
C(O)H (81)
(84) T je W je C(O)H 0 (85) T je Hŕ'ÍS W je C(O)H (86) T je Q. H W je C (0) H
C(O)H
C (O) H (87) T je (88) T je kde významy substituentov sú nasledovné
kde významy substituentov sú nasledovné (143) T je U je S <OZ) (144) T je 0' U je S fO2) (145) T je σ5' U je CÍO) (146) T je cn U je C(0) (147) T je cn U je C (0) (148) T je η3ο^ U je C (0) (149) T je 0' U je C(O) (150) T je 0 /X U je C(0)
N je C(O) je C(O) (153) T je je C(O) (154) T je (J je C(O) (156) T je (157) T je (158) T je (159) T je (160) T je je C(O) je C(O) je C(O) je C(O) je C(O) je CÍO) (161) T je (162) T je (163) T je (164) T je (165) T je (166) T je (167) T je (168) T je (169) T je (170) T je
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O) u je C(O)
U je C(O)
U je C(O) (J je C(O)
U je C(O) (171) T je
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O) (175) T je (J je C(O) (176) T je (177) T je (178) T je (179) T je
H
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O) (183) T je (184) T je (185) T je (186) T je (187) T je (180) T je (181) T je (182) T je je C(O) je C(O) je C(O) □ je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O) (190) T je
U je C(O) (191) T je (192) T je (193) T je (194) T je (195) T je (196) T je (197) T je
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
U je C(O)
33. Farmaceutický prijateľná kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 a farmaceutický prijateľný nosič.
5
34. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na prípravu liečiva na inhibíciu aktivity serínovej proteázy.
35. Použitie podľa nároku 34, vyznačujúce sa tým, že serínovou proteázou je HCV NS3 proteáza.
36. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32 na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie hepatitídy C u pacientov.
5 37. Použitie podľa nároku 36, vyznačujúce sa tým že uvedená zlúčenina je upravená spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
SK510-99A 1996-10-18 1997-10-17 Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie SK286105B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2829096P 1996-10-18 1996-10-18
PCT/US1997/018968 WO1998017679A1 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK51099A3 SK51099A3 (en) 2000-04-10
SK286105B6 true SK286105B6 (sk) 2008-03-05

Family

ID=21842625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK510-99A SK286105B6 (sk) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie

Country Status (34)

Country Link
US (5) US6265380B1 (sk)
EP (3) EP2409985A3 (sk)
JP (3) JP4080541B2 (sk)
KR (1) KR100509388B1 (sk)
CN (1) CN1133649C (sk)
AP (1) AP1019A (sk)
AT (1) ATE212037T1 (sk)
BG (1) BG103392A (sk)
BR (1) BR9712544B1 (sk)
CA (1) CA2268391A1 (sk)
CZ (1) CZ298749B6 (sk)
DE (1) DE69709671T2 (sk)
DK (1) DK0932617T3 (sk)
EA (1) EA001915B1 (sk)
EE (1) EE04023B1 (sk)
ES (1) ES2169880T3 (sk)
GE (1) GEP20012471B (sk)
HK (1) HK1023779A1 (sk)
HU (1) HU227742B1 (sk)
ID (1) ID21649A (sk)
IL (3) IL129407A0 (sk)
IN (1) IN183120B (sk)
IS (1) IS5028A (sk)
MX (1) MXPA05003026A (sk)
NO (2) NO329751B1 (sk)
NZ (1) NZ335276A (sk)
PL (2) PL192280B1 (sk)
PT (1) PT932617E (sk)
SK (1) SK286105B6 (sk)
TR (1) TR199901602T2 (sk)
TW (1) TW530065B (sk)
UA (2) UA66767C2 (sk)
WO (1) WO1998017679A1 (sk)
ZA (1) ZA979327B (sk)

Families Citing this family (348)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA979327B (en) * 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
GB9707659D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ATE291032T1 (de) * 1997-08-11 2005-04-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide
CA2294562C (en) * 1997-08-11 2005-07-26 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
GB9806815D0 (en) * 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
AU3376699A (en) * 1998-03-31 1999-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9809664D0 (en) * 1998-05-06 1998-07-01 Hoffmann La Roche a-Ketoamide derivatives
GB9812523D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
CA2376965A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-11 Timothy Patrick Forsyth Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
WO2001007407A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP1235802B1 (en) * 1999-12-07 2005-07-13 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
AU2001245356A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2006202124B2 (en) * 2000-04-03 2010-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly Hepatitis C Virus NS3 Protease
ATE297946T1 (de) * 2000-04-03 2005-07-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serin proteasen, speziell der hepatitis-c-virus ns3-protease
IL151934A0 (en) 2000-04-05 2003-04-10 Schering Corp Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US20020007324A1 (en) * 2000-06-09 2002-01-17 Centner David J. System and method for effectively conducting transactions between buyers and suppliers
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DK1385870T3 (da) * 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
AR034127A1 (es) * 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
BR0112666A (pt) * 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
AR029851A1 (es) * 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
JP2004510826A (ja) * 2000-10-12 2004-04-08 ヴィローミクス　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング ウイルス感染の治療剤
KR101005299B1 (ko) 2000-10-18 2011-01-04 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
IL155842A0 (en) * 2000-12-12 2003-12-23 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
KR100926244B1 (ko) 2001-07-11 2009-11-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제
AU2002348414B2 (en) * 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
MY151199A (en) * 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
ES2332778T3 (es) 2002-01-23 2010-02-12 Schering Corporation Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para uso en el tratamiento de infeccion por el virus de la hepatitis c.
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP2468744A2 (en) * 2002-04-11 2012-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003299519A1 (en) * 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US6878722B2 (en) 2002-05-20 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl P1′ hepatitis C virus inhibitors
AU2003248535A1 (en) 2002-05-20 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
ES2469569T3 (es) 2002-06-28 2014-06-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae
AU2003277891A1 (en) * 2002-09-23 2004-04-08 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
EP1613620A1 (en) * 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP2332935A1 (en) * 2003-04-11 2011-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7326790B2 (en) 2003-05-02 2008-02-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Diphenylisoxazole compounds and hydro isomers thereof
BRPI0410456B8 (pt) 2003-05-21 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int compostos inibidores de hepatite c, composição farmacêutica, uso dos mesmos, bem como artigo de fabricação
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
EP2368900A3 (en) * 2003-07-18 2012-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CA2536570A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
TWI359147B (en) * 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
AU2004274468B2 (en) * 2003-09-18 2009-07-23 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
MXPA06003455A (es) 2003-09-26 2006-05-31 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
AU2004282148A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CN102020697B (zh) 2003-10-14 2014-10-29 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
AU2004285019B9 (en) 2003-10-27 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005051980A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
DK1713823T3 (da) * 2004-01-30 2010-03-08 Medivir Ab HCV NS-3 serinproteaseinhibitorer
CA2554999A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
EP1719773B1 (en) 2004-02-24 2009-04-15 Japan Tobacco, Inc. Fused heterotetracyclic compounds and use tehreof as hcv polymerase inhibitor
ES2327544T3 (es) 2004-02-27 2009-10-30 Schering Corporation Compuestos novedosos como inhibidores de serina proteasa ns3 de virus de hepetitis c.
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
RS51394B (en) 2004-02-27 2011-02-28 Schering Corporation SUMPOR COMPOUNDS AS INHIBITORS OF NS3 SERINE PROTEASE HEPATITIS C VIRUS
KR20060124725A (ko) 2004-02-27 2006-12-05 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 프로테아제의 억제제
BRPI0508095A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Schering Corp compostos como inibidores de ns3 serina protease do vìrus da hepatite c
US7381827B2 (en) * 2004-03-12 2008-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
BRPI0509879A (pt) 2004-04-15 2007-10-16 Proteolix Inc compostos para inibição enzimática
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
JP5108509B2 (ja) * 2004-05-10 2012-12-26 プロテオリックス， インコーポレイテッド 酵素阻害のための化合物
EP1773868B1 (en) 2004-05-20 2009-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
JP5676839B2 (ja) * 2004-07-16 2015-02-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
KR20070085227A (ko) * 2004-08-09 2007-08-27 앨리오스 바이오파마 인크. 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법
CA2577812A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
KR101177590B1 (ko) 2004-09-14 2012-08-27 파마셋 인코포레이티드 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조
AU2005291918A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease inhibition
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AP2007004245A0 (en) 2005-05-13 2007-12-31 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1881828A4 (en) * 2005-05-20 2009-06-03 Valeant Res & Dev TREATMENT OF HEPATITIS C (HCV) USING SUB-THERAPEUTIC DOSES OF RIBAVIRIN
NZ563365A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
AR054778A1 (es) 2005-06-17 2007-07-18 Novartis Ag Uso de sangliferina en hcv
US7608592B2 (en) * 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR101294467B1 (ko) 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
WO2007014924A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
EP1919899B1 (en) 2005-07-29 2011-01-19 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PL1912997T3 (pl) 2005-07-29 2012-02-29 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
CN101273027B (zh) 2005-07-29 2015-12-02 爱尔兰詹森科学公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20090325889A1 (en) * 2005-08-01 2009-12-31 David Alan Campbell Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
ES2401661T3 (es) * 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
KR20130038947A (ko) 2005-08-19 2013-04-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 방법 및 중간체
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
WO2007047146A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Intermune, Inc. Inhibitors of viral replication
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DK2623113T3 (en) 2005-11-09 2017-07-17 Onyx Therapeutics Inc Enzyme inhibition compound
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP2392590A3 (en) 2005-11-11 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
PL1966130T3 (pl) * 2005-12-23 2014-05-30 Zealand Pharma As Zmodyfikowane związki mimetyczne lizyny
US20090304631A1 (en) * 2006-01-27 2009-12-10 David Alan Campbell Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
JP2009526070A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖプロテアーゼ阻害薬とｈｃｖポリメラーゼ阻害薬との組み合わせ、ならびにそれらに関連する処置の方法
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20080112303A (ko) * 2006-03-16 2008-12-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 중수소화 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
BRPI0710878A2 (pt) 2006-04-11 2015-03-31 Novartis Ag Compostos orgânicos e seus usos
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
RU2419626C2 (ru) 2006-05-23 2011-05-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
BRPI0713309A2 (pt) * 2006-06-19 2012-04-17 Proteolix Inc compostos para inibição de enzimas
WO2008008776A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US20080131398A1 (en) * 2006-08-21 2008-06-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
EP2057278A2 (en) * 2006-08-28 2009-05-13 Vertex Pharmceuticals Incorporated Method for identifying protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA201101492A1 (ru) 2006-11-15 2012-09-28 Вирокем Фарма Инк. Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2673111A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
EP2468724B1 (en) 2006-12-21 2015-11-18 Zealand Pharma A/S Synthesis of pyrrolidine compounds
WO2008136815A2 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
MX2009006880A (es) 2006-12-22 2009-07-03 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
MX2009006878A (es) 2006-12-22 2009-07-07 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
CN105254637A (zh) 2007-02-08 2016-01-20 爱尔兰詹森科学公司 嘧啶取代的大环抑制剂
EA016327B1 (ru) * 2007-02-09 2012-04-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
KR20090115970A (ko) * 2007-02-27 2009-11-10 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 공-결정 및 그를 포함하는 제약 조성물
CA2679426A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
BRPI0808089A2 (pt) * 2007-02-28 2014-07-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Método para tratar uma doença do fígado, para diminuir um nível elevado de uma enzima do fígado, para inibir uma cascata de sinalização de tnf-alfa e uma cascata de sinalização de alfa-faz, para reduzir um dano ao fígado, para suprimir a apoptose excessiva em uma célula de fígado, e para inibir a replicação do vírus da hepatite c.
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2494991A1 (en) 2007-05-04 2012-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
AR068794A1 (es) 2007-06-29 2009-12-09 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
US8614229B2 (en) 2007-08-29 2013-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indole derivatives and methods of use thereof
MX2010002318A (es) 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados azaindol 2,3-sustituidos para tratar infecciones virales.
CN101842353A (zh) 2007-08-29 2010-09-22 先灵公司 用于治疗病毒感染的2,3-取代的吲哚衍生物
JP5443360B2 (ja) * 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
KR20160086980A (ko) * 2007-10-04 2016-07-20 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
WO2009064852A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
EP2222660B1 (en) 2007-11-16 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
CA2712971A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CA2727620A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Schering Corporation Tricyclic indole derivatives and methods of use thereof
ES2458358T3 (es) 2008-07-02 2014-05-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones víricas
US8697694B2 (en) 2008-08-20 2014-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326626B1 (en) 2008-08-20 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201019939A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
CA2741312C (en) 2008-10-21 2020-10-27 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
KR20110098779A (ko) 2008-12-03 2011-09-01 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8914351B2 (en) 2008-12-16 2014-12-16 Clinton A. Krislov Method and system for secure automated document registration from social media networks
US8589372B2 (en) 2008-12-16 2013-11-19 Clinton A. Krislov Method and system for automated document registration with cloud computing
CA2747636A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Gilead Sciences, Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
US8841302B2 (en) 2009-04-06 2014-09-23 Ptc Therapeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
WO2010117936A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Combinations of a hcv inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US9284307B2 (en) 2009-08-05 2016-03-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors
JP5702388B2 (ja) 2009-09-15 2015-04-15 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
AU2010326225A1 (en) 2009-11-25 2012-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2784748A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
WO2011087822A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
CA2785488A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
AU2011209051B2 (en) 2010-01-27 2015-01-15 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CA2791651C (en) 2010-03-01 2019-08-20 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
AU2011224698A1 (en) 2010-03-09 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Silyl Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2550267A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794671C (en) 2010-03-31 2018-05-01 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
TWI515000B (zh) 2010-04-01 2016-01-01 伊迪尼克製藥公司 用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物
AU2011245630B2 (en) 2010-04-07 2014-07-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
AU2011276526A1 (en) 2010-06-28 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011286276A1 (en) 2010-07-26 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
EP2621279B1 (en) 2010-09-29 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
EP2635570B1 (en) 2010-11-01 2017-12-13 RFS Pharma, LLC. Novel specific hcv ns3 protease inhibitors
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
CN103732242A (zh) 2011-06-23 2014-04-16 迪格纳生物技术公司 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
AR087345A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Metodos para la preparacion de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20140378416A1 (en) 2011-09-14 2014-12-25 Michael P. Dwyer Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
MX2014003705A (es) 2011-10-10 2014-07-22 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US20130123276A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Sven Ruf Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP3750544A3 (en) 2011-11-30 2021-03-24 Emory University Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of viral infection
EP2787999B1 (en) 2011-12-06 2019-01-23 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
JP5923181B2 (ja) 2011-12-16 2016-05-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
AU2012357986B2 (en) 2011-12-20 2017-02-02 Riboscience Llc 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
SI2794629T1 (sl) 2011-12-20 2017-10-30 Riboscience Llc 2'4'-difluoro-2'-metil substituirani nukleozidni derivati k0t zaviralci replikacije hcv-rna
US8809354B2 (en) 2011-12-31 2014-08-19 Sheikh Riazuddin 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
EP2802574A4 (en) 2012-01-12 2015-06-24 Rfs Pharma Llc INHIBITORS OF HCV NS3 PROTEASE
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
US8999922B2 (en) * 2012-02-16 2015-04-07 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
CN104185624B (zh) * 2012-02-24 2016-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
SG11201407674TA (en) 2012-05-22 2014-12-30 Idenix Pharmaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
JP2015524394A (ja) 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
TR201809048T4 (tr) 2012-10-08 2018-07-23 Centre Nat Rech Scient Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları.
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US10260089B2 (en) 2012-10-29 2019-04-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Compositions and methods for recognition of RNA using triple helical peptide nucleic acids
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105073726B (zh) 2013-01-23 2017-05-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒三唑衍生物
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014135422A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
SG11201509427RA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
BR112015028764B1 (pt) 2013-05-16 2022-09-27 Riboscience Llc Derivados de nucleosídeo de 4-fluoro-2-metil substituídos como inibidores de replicação de rna do hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
CN105636978A (zh) * 2013-08-14 2016-06-01 阿奇克斯制药公司 线性肽抗生素
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063140A4 (en) 2013-10-30 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
BR112018010267A2 (pt) 2015-11-20 2018-11-27 Genentech Inc antibióticos macrocíclicos de amplo espectro
EP3472151A4 (en) 2016-06-21 2020-03-04 Orion Ophthalmology LLC CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES
EP3472130B1 (en) 2016-06-21 2022-02-16 Orion Ophthalmology LLC Aliphatic prolinamide derivatives
KR102595723B1 (ko) 2016-06-21 2023-10-27 오리온 옵탈몰로지 엘엘씨 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체
WO2018036942A1 (en) * 2016-08-23 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors
DK3618847T3 (da) 2017-05-05 2021-05-25 Boston Medical Ct Corp GAP-junction-modulatorer af intercellulær kommunikation og deres anvendelse til behandling af diabetisk øjensygdom
GB2563396B (en) 2017-06-12 2020-09-23 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Av Cr V V I Inhibitors of Rhomboid Intramembrane Proteases
SG11202002431SA (en) 2017-09-21 2020-04-29 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
AR119019A1 (es) 2019-05-28 2021-11-17 Hoffmann La Roche Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5496927A (en) 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
EP0204571B1 (en) 1985-06-07 1992-01-22 Ici Americas Inc. Selected difluoro derivatives
US5231084A (en) 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US4820691A (en) * 1987-06-24 1989-04-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
ZA897514B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
JPH0480541A (ja) * 1990-07-24 1992-03-13 Matsushita Seiko Co Ltd 加湿機
CA2137832C (en) * 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
US5484410A (en) * 1992-06-24 1996-01-16 Science Incorporated Mixing and delivery system
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
ES2150933T3 (es) * 1992-12-22 2000-12-16 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa vih utiles para el tratamiento del sida.
PT727419E (pt) 1992-12-29 2002-08-30 Abbott Lab Compostos intermediarios para a preparacao de inibidores da protease retroviral
US5384410A (en) 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP0639585A1 (en) * 1993-08-20 1995-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Elastase inhibitor
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
IL113196A0 (en) 1994-03-31 1995-06-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JP2000500760A (ja) 1995-11-23 2000-01-25 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド スピロピペリジン誘導体およびタキキニン拮抗薬としてのその使用
JP2000502332A (ja) 1995-12-07 2000-02-29 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
CZ298463B6 (cs) 1996-04-23 2007-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty mocoviny pro použití jako inhibitory IMPDH enzymu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6153579A (en) 1996-09-12 2000-11-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
EP0929554B1 (en) 1996-09-25 2006-03-15 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
ATE250048T1 (de) 1996-10-08 2003-10-15 Univ Colorado State Res Found Katalytische asymmetrische epoxidierung
ZA979327B (en) 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE19648011A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
WO1998040381A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711114D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2294562C (en) 1997-08-11 2005-07-26 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
WO1999028482A2 (en) 1997-11-28 1999-06-10 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide
AU3376699A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6251583B1 (en) 1998-04-27 2001-06-26 Schering Corporation Peptide substrates for HCV NS3 protease assays
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117639A (en) 1998-08-31 2000-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity
US6025516A (en) 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6117870A (en) 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
DE60039377D1 (de) 1999-02-09 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer Arzneistoffe mit verbesserter Bioverfügbarkeit
US20020042046A1 (en) 1999-02-25 2002-04-11 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
EE200100492A (et) 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
AU2001245356A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
ATE297946T1 (de) 2000-04-03 2005-07-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serin proteasen, speziell der hepatitis-c-virus ns3-protease
IL151934A0 (en) 2000-04-05 2003-04-10 Schering Corp Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
EP2289887A3 (en) 2000-06-30 2011-07-06 Seikagaku Corporation Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6939692B2 (en) 2000-09-12 2005-09-06 Degussa Ag Nucleotide sequences coding for the pknB gene
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
US6602718B1 (en) 2000-11-08 2003-08-05 Becton, Dickinson And Company Method and device for collecting and stabilizing a biological sample
DE60119968T2 (de) 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
IL155842A0 (en) 2000-12-12 2003-12-23 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
JP4848528B2 (ja) 2000-12-28 2011-12-28 株式会社Ｉｈｉ イオン質量分離方法及び装置、並びにイオンドーピング装置
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
WO2002061149A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A quantitative assay for nucleic acids
EP1381673B1 (en) 2001-03-27 2009-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods useful for hcv infection
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US7034178B2 (en) 2001-07-03 2006-04-25 Altana Pharma Ag Process for the production of 3-phenylisoserine
KR100926244B1 (ko) 2001-07-11 2009-11-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제
JP2003055389A (ja) 2001-08-09 2003-02-26 Univ Tokyo 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法
US6824769B2 (en) 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections
AU2002348414B2 (en) 2001-10-24 2009-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
EP1458693A4 (en) 2001-11-14 2005-02-09 Teva Pharma Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and method for making same
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP2468744A2 (en) 2002-04-11 2012-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
BR0309670A (pt) 2002-04-25 2005-03-15 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados dicetohidrazina e drogas contendo os compostos como o ingrediente ativo
US8093380B2 (en) 2002-08-01 2012-01-10 Pharmasset, Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CA2413705A1 (en) 2002-12-06 2004-06-06 Raul Altman Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2007524576A (ja) 2003-02-07 2007-08-30 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2516328A1 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
CA2516018C (en) 2003-03-05 2011-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP4550824B2 (ja) 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
WO2004089974A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction
EP1613620A1 (en) 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP2332935A1 (en) 2003-04-11 2011-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
BRPI0410456B8 (pt) 2003-05-21 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int compostos inibidores de hepatite c, composição farmacêutica, uso dos mesmos, bem como artigo de fabricação
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP2368900A3 (en) 2003-07-18 2012-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
TW200518669A (en) 2003-09-12 2005-06-16 Vertex Pharma Animal model for protease activity and liver damage
AU2004274468B2 (en) 2003-09-18 2009-07-23 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US6933760B2 (en) 2003-09-19 2005-08-23 Intel Corporation Reference voltage generator for hysteresis circuit
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
MXPA06003455A (es) 2003-09-26 2006-05-31 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
AU2004282148A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
US20060003942A1 (en) 2003-10-27 2006-01-05 Roger Tung Combinations for HCV treatment
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
AU2004285019B9 (en) 2003-10-27 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease resistance mutants
KR20060122872A (ko) 2003-10-28 2006-11-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피셔-핑크형 합성 및 후속 아실화에 의한4,5-디알킬-3-아실-피롤-2-카복실산 유도체의 제조
US20050119318A1 (en) 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005051980A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
EP1689857A1 (en) 2003-12-01 2006-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising fetal liver cells and methods useful for hcv infection
CN100509784C (zh) 2003-12-11 2009-07-08 先灵公司 丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2554999A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
EP1737821B1 (en) 2004-02-27 2009-08-05 Schering Corporation 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7173057B2 (en) 2004-02-27 2007-02-06 Schering Corporation Ketoamides with cyclic P4'S as inhibitors of NS3 protease of hepatitis C virus
RS51394B (en) 2004-02-27 2011-02-28 Schering Corporation SUMPOR COMPOUNDS AS INHIBITORS OF NS3 SERINE PROTEASE HEPATITIS C VIRUS
KR20060124725A (ko) 2004-02-27 2006-12-05 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 프로테아제의 억제제
US7381827B2 (en) 2004-03-12 2008-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7901707B2 (en) 2004-03-15 2011-03-08 Christine Allen Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same
US20050249702A1 (en) 2004-05-06 2005-11-10 Schering Corporation (1R,2S,5S)-N-[(1S)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2S)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide as inhibitor of hepatitis C virus NS3/NS4a serine protease
EP1773868B1 (en) 2004-05-20 2009-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
EP1765283A4 (en) 2004-06-08 2012-11-28 Vertex Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CA2556669C (en) 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
EP1786280A1 (en) 2004-07-02 2007-05-23 The Governors of the University of Alberta Aqueous solutions containing beta-glucan and gums
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
CA2577812A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
AU2005291918A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease inhibition
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
ES2401661T3 (es) 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
KR20130038947A (ko) 2005-08-19 2013-04-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 방법 및 중간체
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993993A1 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for preparing steric compounds
KR20080112303A (ko) 2006-03-16 2008-12-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 중수소화 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
TW200812611A (en) 2006-03-20 2008-03-16 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
WO2007109605A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US7651520B2 (en) 2006-05-30 2010-01-26 Ostial Solutions, Llc Means and method for the accurate placement of a stent at the ostium of an artery
JP2009538912A (ja) 2006-05-31 2009-11-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インターロイキン−１β変換酵素阻害剤の経口制御放出剤形
US7708294B2 (en) 2006-11-02 2010-05-04 Gm Global Technology Operations, Inc. Detachable dual-use platform apparatus and method
CA2679426A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
US7959488B2 (en) 2007-10-15 2011-06-14 Tania Alessandra Talamo Brassiere pad system

Also Published As

Publication number Publication date
US6617309B2 (en) 2003-09-09
EP2314598A1 (en) 2011-04-27
JP2001502694A (ja) 2001-02-27
TW530065B (en) 2003-05-01
EA199900388A1 (ru) 1999-12-29
NO991832L (no) 1999-06-17
US7388017B2 (en) 2008-06-17
EP2409985A3 (en) 2013-05-01
UA79749C2 (en) 2007-07-25
AU5147798A (en) 1998-05-15
CZ134099A3 (cs) 1999-08-11
AP1019A (en) 2001-10-16
US20020032175A1 (en) 2002-03-14
HUP0000152A3 (en) 2000-09-28
US20090143312A1 (en) 2009-06-04
EE9900161A (et) 1999-12-15
BG103392A (en) 2000-01-31
NO991832D0 (no) 1999-04-16
NO329751B1 (no) 2010-12-13
JP4783353B2 (ja) 2011-09-28
SK51099A3 (en) 2000-04-10
KR20000049263A (ko) 2000-07-25
MXPA05003026A (es) 2005-06-15
DK0932617T3 (da) 2002-04-22
HUP0000152A2 (en) 2000-07-28
EA001915B1 (ru) 2001-10-22
US6265380B1 (en) 2001-07-24
CZ298749B6 (cs) 2008-01-16
EP0932617B1 (en) 2002-01-16
NZ335276A (en) 2000-09-29
KR100509388B1 (ko) 2005-08-23
JP4080541B2 (ja) 2008-04-23
JP5301523B2 (ja) 2013-09-25
CA2268391A1 (en) 1998-04-30
AU719984B2 (en) 2000-05-18
PL192280B1 (pl) 2006-09-29
CN1133649C (zh) 2004-01-07
AP9901512A0 (en) 1999-06-30
CN1238780A (zh) 1999-12-15
ES2169880T3 (es) 2002-07-16
IL191905A0 (en) 2008-12-29
EE04023B1 (et) 2003-04-15
EP0932617A1 (en) 1999-08-04
JP2008063341A (ja) 2008-03-21
UA66767C2 (uk) 2004-06-15
PL332872A1 (en) 1999-10-25
ID21649A (id) 1999-07-08
PT932617E (pt) 2002-06-28
US20040266731A1 (en) 2004-12-30
US8314141B2 (en) 2012-11-20
HU227742B1 (en) 2012-02-28
US20130012430A1 (en) 2013-01-10
GEP20012471B (en) 2001-06-25
DE69709671D1 (de) 2002-02-21
EP2409985A2 (en) 2012-01-25
TR199901602T2 (xx) 1999-10-21
BR9712544B1 (pt) 2013-10-22
BR9712544A (pt) 1999-10-19
WO1998017679A1 (en) 1998-04-30
DE69709671T2 (de) 2002-08-22
JP2011093912A (ja) 2011-05-12
ZA979327B (en) 1998-05-11
HK1023779A1 (en) 2000-09-22
NO20100145L (no) 1998-04-20
IN183120B (sk) 1999-09-11
IL129407A (en) 2008-11-03
PL194025B1 (pl) 2007-04-30
IS5028A (is) 1999-04-15
IL129407A0 (en) 2000-02-17
ATE212037T1 (de) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286105B6 (sk) Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie
US6608067B1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3 protease
AU2004230946A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
EP1613620A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1136498A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
AU719984C (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
AU2011203054B2 (en) Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121017