BR122018015050B1 - Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos - Google Patents

Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR122018015050B1
BR122018015050B1 BR122018015050-5A BR122018015050A BR122018015050B1 BR 122018015050 B1 BR122018015050 B1 BR 122018015050B1 BR 122018015050 A BR122018015050 A BR 122018015050A BR 122018015050 B1 BR122018015050 B1 BR 122018015050B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
virus
nucleoside
hcv
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
BR122018015050-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Clark
Original Assignee
Gilead Pharmasset Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33563735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR122018015050(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Pharmasset Llc filed Critical Gilead Pharmasset Llc
Publication of BR122018015050B1 publication Critical patent/BR122018015050B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

a invenção apresentada fornece composições e métodos de tratamento de uma infecção por flaviviridae, incluindo vírus da hepatite c, vírus do oeste do nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus em um hospedeiro, incluindo animais, e especialmente humanos, usando um (2?r)-2?-desoxi-2?-flúor-2?-c-metil nucleosídeos, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Description

[001] Esse pedido está sendo depositado em 21 de abril de 2004 como um Pedido de Patente Internacional PCT no nome de PHARMASSET LTD. Um residente dos EUA, requerentes para todas as designações exceto a US.
Campo da Invenção
[002] A presente invenção inclui (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeos tendo a configuração β-D natural e métodos para o tratamento de infecções por Flaviviridae, especialmente vírus da hepatite C (HCV).
Fundamento da Invenção
[003] A infecção por vírus da hepatite C (HCV) é um grande problema de saúde que leva à doença hepática crônica, como cirrose e carcinoma hepatocelular, em um número substancial de indivíduos infectados, estimados como sendo de 2-15% da população mundial. Há um número estimando de 4,5 milhões de pessoas infectadas nos Estados Unidos isoladamente, de acordo com o U. S. Center for Disease Control. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, há mais de 200 milhões de indivíduos infectados pelo mundo, com pelo menos 3 a 4 milhões sendo infectados a cada ano. Uma vez infectadas, cerca de 20% das pessoas eliminam o vírus, mas o restante pode abrigar o HCV para o resto de suas vidas. Dez a vinte por cento de indivíduos cronicamente infectados desenvolvem eventualmente cirrose destruidora de fígado ou câncer. A doença viral é transmitida por via parenteral por sangue e produtos de sangue contaminados, agulhas contaminadas ou por via sexual e verticalmente de mães infectadas ou mães portadoras para sua prole. Os tratamentos atuais para infecção por HCV, que são restritos a imunoterapia com interferon-α recombinante isoladamente ou em combinação com o análogo de nucleosídeo ribavirina, são de benefício clínico limitado uma vez que a resistência se desenvolve rapidamente. Além disso, não há qualquer vacina estabelecida para HCV. Consequentemente, há uma necessidade urgente por melhores agentes terapêuticos que combatam de forma eficaz a infecção crônica por HCV.
[004] O vírion do HCV é um vírus envelopado de RNA filamento-positivo com uma única sequência genômica de oligorribonucleotídeo de cerca de 9.600 bases que codificam uma poliproteína de cerca de 3.010 aminoácidos. Os produtos de proteína do gene de HCV consistem nas proteínas estruturais C, E1 e E2, e as proteínas não estruturais NS2, NS3, NS4A e NS4B e NS5A e NS5B. Acredita-se que as proteínas não estruturais (NS) forneçam o mecanismo catalítico para a replicação viral. A protease NS3 libera NS5B, a RNA polimerase dependente de RNA da cadeia de poliproteína. NS5B polimerase de HCV é necessária para a síntese de um RNA de duplo filamento a partir de um RNA viral de filamento único que serve como um modelo no ciclo de replicação de HCV. Portanto, NS5B polimerase é considerada como sendo um componente essencial no complexo de replicação de HCV (K. Ishi, et al., Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity e RNA Binding, Heptology, 29: 1227-1235 (1999); V. Lohmann, et al., Biochemical e Kinetic Analysis of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus, Virology, 249: 108-118 (1998)). A inibição de NS5B polimerase de HCV evita a formação do RNA de duplo filamento de HCV e constitui, portanto, em uma abordagem atrativa para o desenvolvimento de terapias antivirais específicas para HCV.
[005] HCV pertence a uma família muito maior de vírus que partilham várias características comuns. Vírus Flaviviridae
[006] A família Flaviviridae de vírus compreende pelo menos três gêneros distintos: pestivírus, que causam doenças em gado e porcos; flavivírus, que são a causa primária de doenças como febre da dengue e febre amarela; e hepacivírus, cujo único membro é HCV. O gênero flavivírus inclui mais de 68 membros separados em grupos com base na relevância sorológica (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70, 37-43). Os sintomas clínicos variam e incluem febre, encefalite e febre hemorrágica (Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., e Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Filadélfia, PA, 1996, capítulo 31, 931-959). Flavivírus de interesse global que estão associados a doença humana incluem os vírus da febre da dengue hemorrágica (DHF), vírus da febre amarela, síndrome do choque e Vírus da encefalite Japonesa (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239: 476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 641-643).
[007] O gênero pestivírus inclui o vírus da diarreia viral bovina (BVDV), vírus da febre suína clássica (CSFV, também chamado vírus da cólera de porcos) e vírus da doença da fronteira dos ovinos (BDV) (Moennig, V. et al., Adv. Vir. Res. 1992,41, 53-98). Infecções por pestivírus de animais de fazenda domesticados (gado, porcos e carneiros) causam perdas econômicas significativas em todo o mundo. BVDV causa doença mucosa em gado e é de importância econômica significativa para a indústria de gado (Meyers, G. e Thiel, H. J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Pestivírus humanos não foram tão bem caracterizados como os pestivírus animais. No entanto, análises sorológicas indicam uma considerável exposição de pestivírus em humanos.
[008] Pestivírus e hepacivírus são grupos de vírus intimamente relacionados com a família Flaviviridae. Outros vírus intimamente relacionados nessa incluem o vírus GB A, agentes semelhantes ao vírus GB A, o vírus GB B e o vírus GB C (também chamado vírus da hepatite G, HGV). O grupo de hepacivírus (vírus da hepatite C; HCV) consiste em inúmeros vírus intimamente relacionados, mas genotipicamente distinguíveis que infectam humanos. Há pelo menos 6 genótipos de HCV e mais de 50 subtipos. Devido às similaridades entre pestivírus e hepacivírus, combinadas à pouca capacidade dos hepacivírus de crescer eficientemente em cultura de células, vírus da diarréia viral bovina (BVDV) é frequentemente usado como um substituto para o estudo do vírus HCV.
[009] A organização genética de pestivírus e hepacivírus é muito similar. Esses filamentos positivos do RNA do vírus possuem uma única estrutura larga de leitura aberta (ORF) que codifica todas as proteínas virais necessárias para a replicação viral. Essas proteínas são expressas como uma poliproteína que é processada junto e após a tradução por proteinases celulares quanto codificadas por vírus para gerar as proteínas virais maduras. As proteínas virais responsáveis pela replicação do RNA do genoma viral estão localizadas aproximadamente no terminal carboxi. Dois terços da ORF são denominados proteínas não estruturais (NS). A organização genética e processamento de poliproteína da porção da proteína não estrutural da ORF para pestivírus e hepacivírus é muito similar. Tanto para os pestivírus quanto os hepacivírus, as proteínas não estruturais (NS) maduras, em ordem sequencial do terminal amino da região codificadora da proteína não estrutural ao terminal carboxi da ORF, consistem em p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B.
[0010] As proteínas NS de pestivírus e hepacivírus partilham domínios de sequência que são característicos de funções específicas de proteína. Por exemplo, as proteínas NS3 de vírus em ambos os grupos possuem motivos de sequência de aminoácidos característicos de serina proteinases e de helicases (Gorbalenya et al., (1988) Nature 333: 22; Bazan e Fletterick (1989) Virology 171: 637-639; Gorbalenya et al., (1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897). De forma similar, as proteínas NS5B de pestivírus e hepacivírus têm os motivos característicos de RNA polimerases direcionadas a RNA (Koonin, E. V. e Dolja, V. V. (1993) Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28: 375-430).
[0011] Os papéis e funções reais das proteínas NS de pestivírus e hepacivírus no ciclo da vida dos vírus são diretamente análogos. Em ambos os casos, a serina proteinase NS3 é responsável por todo o processo proteolítico dos precursores de poliproteína abaixo de sua posição na ORF (Wiskerchen e Collett (1991) Virology 184 : 341-350; Bartenschlager et al., (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al., (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192: 399-406; Grakoui et al., (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui et al., (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA90: 10583- 10587;Hijikata et al., (1993) J. Virol. 67: 4665-4675; Tome et al., (1993) J. Virol. 67: 4017-4026). A proteína NS4A, em ambos os casos, age como um cofator com a serina protease NS3 (Bartenschlager et al., (1994) J. Virol. 68: 5045-5055; Failla et al., (1994) J. Virol. 68 : 3753-3760; Xu et al., (1997) J. Viral. 71:53 12-5322). A proteína NS3 de ambos os vírus também funciona como uma helicase (Kim et al., (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160166; Jin e Peterson (1995) Arch. Biochem. Biophys., 323: 47-53; Warrener e Collett (1995) J. Virol. 69: 1720-1726). Finalmente, as proteínas NS5B de pestivírus e hepacivírus têm a atividade de RNA polimerases direcionadas a RNA previstas (Behrens et al., (1996) EMBO. 15: 12-22; Lechmann et al., (1997) J. Virol. 71: 8416-8428; Yuan et al., (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232: 231235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al., (1998) J. Virol. 72.9365-9369). Tratamento de infecção por HCV com Interferon
[0012] Interferons (IFNs) têm sido comercialmente disponíveis para o tratamento de hepatite crônica por quase uma década. IFNs são glicoproteínas produzidas por células imunes em resposta a infecção viral. IFNs inibem a replicação de inúmeros a vírus, incluindo HCV quando usados como o único tratamento para a infecção de hepatite C, IFN pode, em certos casos, suprimir HCV-RNA sérico a níveis indetectáveis. Adicionalmente, IFN pode normalizar os níveis de amino transferase sérica. Infelizmente, o efeito de IFN é temporário e uma reposta sustentada ocorre em apenas 8%-9% dos pacientes cronicamente infectados com HCV (Gary L. Davis. Gastroenterology 18:S104-S114, 2000). A maior parte dos pacientes, entretanto, têm dificuldade em tolerar o tratamento com interferon, o que causa severos sintomas semelhantes a gripe, perda de peso e ausência de energia e vigor.
[0013] Inúmeras patentes revelam Flaviviridae, incluindo HCV e tratamentos que usam terapias baseadas em interferon. Por exemplo, Patente U.S. N° 5.980.884 para Blatt et al.,revela métodos para novo tratamento de pacientes aflingidos com HCV que usa interferon de consenso. Patente U.S. N° 5.942.223 para Bazer et al., revela uma terapia anti-HCV que usa interferon-tau ovino ou bovino. Patente U.S. N° 5. 928.636 para Alber et al.,revela a terapia de combinação de interleucina-12 e interferon alfa para o tratamento de doenças infecciosas incluindo HCV. Patente U.S. N° 5.849.696 para Chretien et al., revela o uso de timosinas, isoladamente ou em combinação com interferon, para tratar HCV. Patente U.S. N° 5.830.455 para Valtuena et al.,revela uma terapia de combinação para HCV que emprega interferon e um scavenger de radical livre. Patente U.S. N° 5.738.845 para Imakawa revela o uso de proteínas de interferon tau humano para tratar HCV. Outros tratamentos para HCV baseados em interferon são revelados na Patente U.S. N° 5.676.942 para Testa et al., Patente U.S. N° 5.372.808 para Blatt et al. e Patente U.S. N° 5.849.696. Inúmeras patentes também revelam formas peguiladas de interferon, como Patente U.S. N°s. 5.747.646, 5.792.834 e 5.834.594 para Hoffmann-La Roche; Publicação PCT No. WO 99/32139 e WO 99/32140 para Enzon; WO 95/13090 e Patente U.S. N°s. 5.738.846 e 5.711.944 para Schering; e Patente U.S. N° 5.908.621 para Glue et al.
[0014] Interferon alfa-2a e interferon alfa-2b são atualmente aprovados como monoterapia para o tratamento de HCV. ROFERON®-A (Roche) é a forma recombinante de interferon alfa-2a. PEGASYS® (Roche) é a forma peguilada (ou seja, modificada por polietileno glicol) de interferon alfa-2a. INTRON®A (Schering Corporation) é a forma recombinante de Interferon alfa-2b, e PEG-INTRON (Schering Corporation) é a forma peguilada de interferon alfa-2b.
[0015] Outras formas de interferon alfa, assim como de interferon beta, gama, tau e omega estão atualmente em desenvolvimento clínico para o tratamento de HCV. Por exemplo, INFERGEN (interferon alfacon-1) por InterMune, OMNIFERON (interferon natural) por Viragen, ALBUFERON por Human Genome Sciences, REBIF (interferon beta-1a) por Ares-Serono, Interferon Omega por BioMedicine, Interferon Alfa Oral por Amarillo Biosciences e interferon gama, interferon tau e interferon gama-1b por InterMune são em desenvolvimento.
Ribavirina
[0016] Ribavirina (1-β-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida) é um análogo nucleosídeo antiviral sintético, não indutor de interferon, de amplo espectro vendido sob o nome comercial Virazole (The Merck Index, 11 edição, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989). Patente U.S. No. 3.798.209 e RE29.835 revelam e reivindicam a ribavirina. Ribavirina é estruturalmente similar à guanosina, e tem atividade in vitro contra vários vírus DNA e RNA incluindo Flaviviridae (Gary L. Davis Gastroenterology 118:51045114, 2000).
[0017] Ribavirina reduz os níveis séricos de amino transferase ao normal em 40% dos pacientes, mas não diminui os níveis séricos de HCV-RNA (Gary L. Davis 2000). Portanto, ribavirina isoladamente não é eficaz na redução dos níveis de RNA viral. Adicionalmente, ribavirina tem toxicidade significativa e é conhecida por induzir anemia. Ribavirina não é aprovada para monoterapia contra HCV. Ela foi aprovada em combinação com interferon alfa-2a ou interferon alfa-2b para o tratamento de HCV.
[0018] Ribavirina é um inibidor conhecido de inosina monofosfato desidrogenase que não tem atividade específica anti-HCV no sistema de replicação de HCV (Stuyver et al., Journal of Virology, 2003, 77, 10689-10694). Combinação de Interferon e Ribavirina
[0019] O padrão atual de tratamento de hepatite crônica C é a terapia de combinação com um interferon alfa e ribavirina. A combinação de interferon e ribavirina para o tratamento de infecção por HCV foi relatada como sendo eficaz no tratamento de pacientes que nunca tiveram contato com interferon (Battaglia, A. M. et al., Ann. Pharmacother. 34: 487-494,2000) assim como para o tratamento de pacientes quando a doença histológica já está presente (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998). Estudos mostraram que mais pacientes com hepatite C respondem à terapia de combinação de interferon-alfa peguilado/ribavirina que à terapia de combinação com interferon alfa não peguilado. Entretanto, como na monoterapia, efeitos colaterais significativos se desenvolvem durante a terapia de combinação, incluindo hemólise, sintomas semelhante a gripe, anemia, e fadiga. (Gary L. Davis, 2000). Terapia de combinação com cápsulas de PEG-INTRON® (peginterferon alfa-2b) e REBETOL® (Ribavirina, USP) são disponíveis por Schering Corporation. REBETOL® (Schering Corporation) também foi aprovado em combinação com ÍNTRON® (Interferon alfa-2b, recombinante, Schering Corporation). PEGASYS® de Roche (interferon alfa-2a pequilado) e COPEGUS® (ribavirina), assim como Ribosphere® de Three River Pharmacetical também são aprovados para o tratamento de HCV.
[0020] As Publicações por Schering Corporation revelam o uso de terapia de combinação de interferon alfa peguilado e ribavirina para o tratamento de HCV. As Publicações PCT Nos. WO 99/15194, WO 99/64016 e WO 00/24355 por Hoffmann-La Roche Inc. também revelam o uso de terapia de combinação de interferon alfa peguilado e ribavirina para o tratamento de HCV. Métodos adicionais para tratar infecções por Flaviviridae
[0021] O desenvolvimento de novos agentes antivirais para infecções por Flaviviridae, especialmente hepatite C, está atualmente em progresso. Inibidores específicos de enzimas derivadas de HCV como inibidores de protease, helicase, e polimerase estão sendo desenvolvidos. Medicamentos que inibem outras etapas na replicação de HCV também estão sendo desenvolvidos, por exemplo, medicamentos que bloqueiam a produção de antígenos de HCV pelo RNA (inibidores de IRES), medicamentos que evitam o processamento normal de proteínas de HCV (inibidores de glicosilação), medicamentos que bloqueia a entrada de HCV nas células (por bloqueio de seu receptor) e agentes citoprotetores não específicos que bloqueiam o dano celular causado pela infecção viral. Além disso, abordagens moleculares também estão sendo desenvolvidas para tratar a hepatite C, por exemplo, ribozimas, que são enzimas que quebram moléculas específicas de RNA viral, oligonucleotídeos anti-senso, que são segmentos complementares pequenos de DNA que se ligam ao RNA viral e inibem a replicação viral, e técnicas de interferência de RNA estão sob investigação (Bymock et al., Antiviral Chemistry & Chemoterapia, 11: 2; 79-95 (2000); De Francesco et al., in Antiviral Research, 58: 1- 16 (2003); e Kronke et al., J. Virol., 78: 3436-3446 (2004).
[0022] Vírus da diarreia viral bovina (BVDV) é um pestivírus que pertence à família Flaviviridae e tem sido usado como um substituto para teste in vitro dos agentes antivirais potenciais. Embora atividade contra BVDV possa sugerir atividade contra outros flavivírus, um composto pode ser frequentemente inativo contra BVDV e ativo contra um outro flavivírus. Sommadossi e La Colla revelaram (Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses, PCT WO01/92282) que ribonucleosídeos que contêm um grupo metil na posição de cima 2’ têm atividade contra BVDV. Entretanto, não está claro se esses compostos podem inibir outros flavivírus, incluindo HCV em cultura de células ou o nível de HCVNS5B. Surpreendentemente, embora essa publicação revele um grande número de compostos que são 2’-metil-2’-X-ribonucleosídeos, onde X é um halogênio, flúor não é considerado. Além disso, uma via sintética que leva aos nucleosídeos halogenados na posição de baixo 2’ não é conhecida por esses inventores.
[0023] O vírus da dengue (DENV) é o agente causador da febre da Dengue hemorrágica (DHF). De acordo com a Organização Mundial de Saúde (WHO), dois quintos da população mundial estão agora em risco de infecção por esse vírus. Um número estimado de 500.000 casos de DHF requer hospitalização a cada ano com uma taxa de mortalidade de 5% em crianças.
[0024] O vírus do oeste do Nilo (WNV), um flavivírus previamente conhecido como existindo apenas em regiões intertropicais, tem surgido nos últimos anos em áreas temperadas da Europa e América do Norte, apresentando uma ameaça à saúde pública. A manifestação mais séria de infecção por WNV é a encefalite fatal em humanos. Surtos em Nova Iorque e ocorrências esporádicas no sul dos Estados Unidos têm sido relatados desde 1999.
[0025] Não há atualmente qualquer tratamento preventivo de infecção por HCV, vírus da Dengue (DENV) ou vírus do oeste do Nilo. As terapias atualmente aprovadas, que existem apenas contra HCV, são limitadas. Exemplos de agentes antivirais que foram identificados como ativos contra o flavivírus da hepatite C incluem:
[0026] 1) Inibidores da Protease:
[0027] Inibidores da protease NS3 baseados em substrato (Attwood et al., PCT WO 98/22496 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10,259-273; Attwood et al., (1999) Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Publicação de Patente Germânica DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularmente hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), incluindo alfacetamidas e hidrazinouréias e inibidores que terminam em um eletrófilo tal como ácido borônico ou fosfonato (Llinas-Brunet et al., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734) estão sendo investigados.
[0028] Inibidores de protease NS3 não baseados em substrato tal como derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo, K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238:643-647; Sudo, K. et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1998, 9:186,), incluindo RD3-4082 e RD3- 4078, o primeiro substituído na amida com uma cadeia de 14 carbonos e o último processando um grupo para-fenoxifenil também estão sendo investigados.
[0029] SCH 68631, uma fenantrenoquinona, é um inibidor de protease de HCV (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37: 7229-7232,1996). Em um outro exemplo, pelos mesmos autores, SCH 351633, isolado do fungo Penicillium griseofulvum, foi identificado como um inibidor de protease (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). A potência nanomolar contra a enzima de protease NS3 de HCV foi atingida pelo desenho de inibidores seletivos baseados na macromolécula eglina c. Eglina c, isolada de sanguessuga, é um potente inibidor de várias serinas proteases tais como proteases A e B de S. griseus, α-quimiotripsina, quimase e subtilisina. Qasim M. A. et al., Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
[0030] Várias patentes U.S. revelam inibidores de protease para o tratamento de HCV. Por exemplo, a Patente U.S. No. 6.004.933 para Spruce et al., revela uma classe de inibidores de protease de cisteína para inibição de endopeptidase 2 de HCV. A Patente U.S. No. 5.990.276 para Zhang et al., revela inibidores sintéticos da protease NS3 do vírus de hepatite C. O inibidor é uma subseqüência de um substrato da protease NS3 ou um substrato do co-fato NS4A. O uso de enzimas de restrição para tratar HCV é revelado na Patente U.S. No. 5.538.865 para Reyes et al. Peptídeos como inibidores de serina protease NS3 de HCV são revelados em WO 02/008251 para Corvas International, Inc, e WO 02/08187 e WO 02/008256 para Schering Corporation. Tripeptídeos inibidores de HCV são revelados nas Patentes U.S. Nos. 6.534.523, 6.410.531, e 6.420.380 para Boehringer Ingelheim e WO 02/060926 para Bristol Myers Squibb. Diaril peptídeos como inibidores de serina protease NS3 de HCV são revelados em WO 02/48172 para Schering Corporation. Imidazolidinonas como inibidores de serina protease NS3 de HCV são reveladas em WO 02/08198 para Schering Corporation e WO 02/48157 para Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 para Vertex Pharmaceuticals e WO 02/48116 para Bristol Myers Squibb também revelam inibidores protease de HCV.
[0031] 2) Derivados de tiazolidina que mostram inibição relevante em um de ensaio de HPLC de fase reversa com uma proteína de fusão NS3/4A e substrato NS5A/5B (Sudo, K. et al., Antiviral Research 1996, 32:9-18,), especialmente o composto RD-1-6250, que possui uma porção cinamoil fundida substituída com uma cadeia longa de alquil, RD4 6205 e RD4 6193;
[0032] 3) Tiazolidinas e benzanilidas identificadas em Kakiuchi N. et al., J. EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. et al., Analytical Biochemistry 1997, 247:242-246;
[0033] 4) Uma fenantrenequinona, possuindo atividade contra protease em um ensaio de SDS PAGE e de auto-radiografia isolada do caldo de cultura de fermentação de Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 1996, 37: 7229-7232), e Sch 351633, isolado do fungo Penicillium griseofulvum, que demonstrou atividade em um ensaio de proximidade de cintilação (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952);
[0034] 5) Inibidores de helicase (Diana G. D. et al., Compounds, composições and métodos for treatment of hepatitis C, Patente U.S. No. 5.633.358; Diana G. D. et al., Piperidine derivatives, composições farmacêuticas thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
[0035] 6) Inibidores de polimerase de nucleotídeo e gliotoxina (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999,73, 1649-1654) e o produto natural cerulenina (Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118);
[0036] 7) Oligodesoxinucleotídeos de fosforotioato anti-senso (S-ODN) complementar a estiramentos de sequência na região não codificadora 5’ (NCR) do vírus (Alt M. et al.,Hepatology, 1995,22, 707-717), ou nucleotídeos 326-348 que compreendem a extremidade 3’ da NCR e nucleotídeos 371-388 localizados no núcleo da região codificador do RNA de HCV (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999,181, 251-257);
[0037] 8) Inibidores de tradução dependente de IRES (Ikeda N et al. Agents for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicação de Patente japonesa JP-08268890; Kai, Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, Publicação de Patente japonesa JP-10101591)
[0038] 9) Ribozimas, tais como ribozimas resistentes a nuclease (Maccjak, D. J. et al., Hepatology 1999,30, abstract 995) e aquelas reveladas na Patente U. S. No. 6.043.077 para Barber et al. e Patentes U. S. Nos. 5.869.253 e 5.610.054 para Draperet al.;
[0039] 10) Análogos de nucleosídeo também estão sendo desenvolvidos para o tratamento de Infecções por Flaviviridae.
[0040] Idenix Pharmaceuticals revela o uso de certos nucleosídeos ramificados no tratamento of Flavivírus (incluindo HCV) e pestivírus nas Publicações Internacionais Nos WO 01/90121 e WO 01/92282. Especificamente, um método para o tratamento de infecção de hepatite C (e Flavivírus e pestivírus) em humanos e outros hospedeiros animais é revelado nas publicações Idenix que incluem a administração de uma quantidade eficaz de um nucleosídeo β-D ou β-L 1’, 2’, 3’ ou 4’-ramificado biologicamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado desse, administrado isoladamente ou em combinação com um outro agente antiviral, opcionalmente em um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0041] WO 2004/002422 para Idenix publicada em 8 de janeiro de 2004 revela uma família de 2’-metil nucleosídeos para o tratamento de infecções por flavivírus. WO 2004/002999 para Idenix, publicada em 8 de janeiro de 2004 revela uma série de 2’ ou 3’ pró-fármaco de nucleosídeos 1’, 2’, 3’, ou 4’ ramificados para o tratamento de infecções por flavivírus incluindo infecções por HCV.
[0042] Outros pedidos de patentes revelam o uso de certos análogos de nucleosídeo para tratar infecção por vírus da hepatite C incluindo: PCT/CA00/01316 (WO01/32153; depositada em 3 de novembro de 2000) e PCT/CAOI/00197 (WO 01/60315; depositada em 19 de fevereiro de 2001) depositada por BioChem Pharma, Inc. (agora Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; depositada em 18 de janeiro de 2002) e PCT/US02/03086 (WO 02/057287; depositada em 18 de janeiro de 2002) depositada por Merck & Co., Inc., PCT/EPOT/09633 (WO 02/18404; publicada em 21 de agosto de 2001) depositada por Roche, e Publicação PCT Nos. WO01/79246 (depositada em 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (depositada em 18 de outubro de 2001) e WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd.
[0043] WO 2004/007512 para Merck & Co. revela inúmeros compostos de nucleosídeo revelados como inibidores de RNA polimerase viral dependente de RNA. Os nucleosídeos revelados nessa publicação são primariamente nucleosídeos substituídos com 2’-metil-2’-hidroxi. WO 02/057287 para Merck et al., publicada em 25 de julho de 2002, revela um grande gênero de nucleosídeos derivados de pirimidina de substituições 2’-metil-2’-hidroxi. WO 2004/009020 para Merck et al., revela uma série de derivados de tionucleosídeo como inibidores de RNA polimerase viral dependente de RNA. WO 03/105770 para Merck et al., revela uma series de derivados carbocíclicos nucleosídeo que são úteis para o tratamento de infecções por HCV.
[0044] Publicação PCT Publication No WO 99/43691 para Emory University, intitulada 2’-Fluoronucleosides revela o uso de certos 2’-fluornucleosídeos para tratar HCV.
[0045] Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatite C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de Abril de 2003, Savannah, Ga.)) descreve a relação estrutura atividade de nucleosídeos 2’-modificados para inibição de HCV.
[0046] Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de Abril de 2003, Savannah, Ga.); p A75) descrevem a síntese e as propriedades farmacocinéticas de análogos de nucleosídeo como possíveis inibidores da replicação de RNA de HCV. Os autores relatam que nucleosídeos 2’-modificados demonstram potente atividade inibitória em ensaios de replicon baseados em célula.
[0047] Olsen et al. (Oral Session V, Hepatite C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (27 de Abril de 2003, Savannah, Ga.) p A76) também descrevem o efeitos dos nucleosídeos 2’-modificados sobre a replicação de RNA de HCV.
[0048] 11) Outros compostos mistos incluindo 1-amino-alquilciclohexanos (Patente U. S. No. 6.034.134 para Gold et al), lipídeos de alquila (Patente U.S. No. 5.922.757 para Chojkier et al), vitamina E e outros antioxidantes (Patente U.S. No. 5.922.757 para Chojkier et al), esqualeno, amantidina, ácidos de bile (Patente U.S. No. 5.846.964 para Ozeki et al.), ácido N-(fosfonoacetil)-L- aspártico, (Patente U.S. No. 5.830.905 para Diana et al.), benzenodicarboxamidas (Patente U.S. No. 5.633.388 para Diana et al.), derivados de ácido poliadenílico (Patente U.S. No. 5.496.546 para Wang et al.), 2’,3’-didesoxiinosina (Patente U.S. No. 5.026.687 para Yarchoan et al.), benzimidazóis (Patente U.S. No. 5.891.874 para Colacino et al (extratos de plantas (Patente U. S. No. 5.837.257 para Tsai et al., Patente U.S. No. 5.725.859 para Omer et al., e Patente U.S. No. 6.056.961), e piperidenas (Patente U.S. No. 5.830.905 para Diana et al.).
[0049] 12) Outros compostos atualmente em desenvolvimento pré-clínico ou clínico para o tratamento do vírus da hepatite C incluem: Interleucina-10 por Schering-Plough, IP-SO1 por Interneuron, Merimebodib (VX-497) por Vertex, AMANTADINE® (Symmetrel) por Endo LabsSolvay, HEPTAZYME® por RPI, IDN- 6556 by por Idun Pharma., XTL-002 por XTL., HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR® (Imunoglobulina de Hepatite C) por NABI, LEVOVIRIN® por ICN/Ribapharm, VIRAMIDINE® por ICN/Ribapharm, ZADAXIN® (alfa-1 timosina) por Sci Clone, timosina mais interferon de reação com PEG por Sci Clone, CEPLENE® (diidrocloreto de histamina) por Maxim, VX 950/LY 570310 por Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 por Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 por Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 por AKROS Pharma, BILN-2061 por Boehringer Ingelheim, CellCept (micofenolato mofetil) por Roche, T67, um inibidor de β-tubulina, por Tularik, uma vacina terapêutica direcionada para E2 por Innogenetics, FK788 por Fujisawa Healthcare, Inc., 1dB 1016 (Siliphos, silibin-fosfatidilcolina fitosoma oral), inibidores de replicação de RNA (VP50406) por ViroPharma/Wyeth, vacina terapêutica por Intercell, vacina terapêutica por Epimmune/Genencor, inibidor de IRES por Anadys, ANA 245 e ANA 246 por Anadys, imunoterapia (Therapore) por Avant, inibidor de protease por Corvas/SChering, inibidor de helicase por Vertex, inibidor de fusão por Trimeris, terapia de células T por CellExSys, inibidor de polimerase por Biocryst, química de RNA de alvo por PTC Therapeutics, Dication por Immtech, Int., inibidor de protease por Agouron, inibidor de protease por Chiron/Medivir, terapia anti-senso por AVIBioPharma, terapia anti- senso por Hybridon, hemopurificador por Aethlon Medical, vacina terapêutica por Merix, inibidor de protease por Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, uma vacina terapêutica, por Tripep, UT231B por United Therapeutics, inibidor de protease, helicase e polimerase por Genelabs Technologies, inibidores de IRES por Immusol, R803 por Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN® (interferon alfacon-1) por InterMune, OMNIFERON® (interferon natural) por Viragen, ALBUFERON® por Human Genome Sciences, REBIF® (interferon beta-1a) por Ares-Serono, Interferon Omega por BioMedicine, Alfa Interferon Oral por Amarillo Biosciences, interferon gama, interferon tau, e Interferongama-1b por InterMune. Rigel Pharmaceuticals está desenvolvendo um inibidor de polimerase de HCV não nucleosídico, R803, que está sendo promissor como sinérgico com IFN e ribavirina.
[0050] 13) Um resumo de vários medicamentos em investigação, que inclui vários dos discutidos anteriormente, que estão atualmente em várias fases de desenvolvimento para o tratamento de HCV, são sumarizados abaixo:
Figure img0001
Figure img0002
[0051] Pró-fármacos de nucleosídeo foram previamente descritos para o tratamento de outras formas de hepatite. WO 00/09531 e WO01/96353 para Idenix Pharmaceuticals, revelam 2’-desoxi-β-L-nucleosideos e seus pró-fármaco 3’ para o tratamento de HBV. A Patente U.S. No. 4.957.924 para Beauchamp revela vários ésteres terapêuticos de aciclovir.
[0052] Em vista do fato de que a infecção por HCV atingiu níveis epidêmicos ao redor do mundo, e tem efeitos trágicos sobre o paciente infectado, permanece uma forte necessidade de fornecer novos agentes farmacêuticos para tratar hepatite C que tenham baixa toxicidade para o hospedeiro.
[0053] Adicionalmente, em face da ameaça crescente de outras infecções por flaviviridae, permanece uma forte necessidade de fornecer novos agentes farmacêuticos eficazes que tenham baixa toxicidade para o hospedeiro.
Sumário da Invenção
[0054] Não há atualmente qualquer tratamento preventivo de infecção por Vírus da hepatite C (HCV), vírus da Dengue (DENV) vírus do oeste no Nilo (WNV) e as terapias atualmente aprovadas, que existem apenas contra HCV, são limitadas. O desenho e desenvolvimento de compostos farmacêuticos é essencial, especialmente aqueles que são sinérgicos com outros medicamentos aprovados e investigados para Flaviviridae e em particular HCV, para a evolução de padrões de tratamento, incluindo terapias de combinação mais eficazes.
[0055] A presente invenção fornece um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo (β-D ou β-L), ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, e o uso de tais compostos para o tratamento de um hospedeiro infectado com um vírus que pertence à família Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela. Em adição, os nucleosídeos da presente invenção se mostram ativos contra rinovírus. Rinovírus (RVs) são pequenos vírus (30 nm), não envelopados que contêm um genoma de ácido ribonucleico (RNA) de filamento único em um capsídeo icosaédrico (de 20 lados). RVs pertence à família Picornaviridae, que inclui os gêneros Enterovírus (poliovíus, oxsackievírus grupos A e B, echovíus, enterovírus numerados) e Hepatovírus (vírus da hepatite A). Aproximadamente 101 sorotipos são identificados atualmente. Rinovírus são mais frequentemente associados ao resfriado comum, nasofaringite, crupe, pneumonia, otite média e exacerbações de asma.
[0056] O inventor fez a descoberta inesperada de que as substituições 2’ nos nucleosídeos β-D ou β-L da presente invenção transmitem maior especificidade para o vírus da hepatite C assim como exibem menor toxicidade após administração a um hospedeiro. A invenção também inclui um método para tratar uma infecção por Flaviviridae, que inclui vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus, que inclui a administração de uma quantidade antiviral eficaz de um nucleosídeo β-D ou β-L aqui revelado, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação ou alternância com um outro agente antiviral eficaz.
[0057] Os nucleosídeos da presente invenção, possuem as propriedades únicas de terem maior especificidade pelo vírus da hepatite C e menor toxicidade em cultura ou quando administrados a um animal. Uma razão potencial, mas não limitante para isso é a presença da substituição 2’-flúor no anel de ribose. Por exemplo, Patente U. S. No. 6.348.587 para Schinazi et al., revela uma família de compostos de 2’-flúor nucleosídeo que são úteis no tratamento de vírus da infecção de hepatite C. Em contraste, estão as substituições 2’-metil como encontradas em 2’-C-metilcitidina como mostrado em WO 2004/02999 para Idenix onde a substituição 2’-metil no anel do nucleosídeo na posição 2’ não é específica para a hepatite C.
[0058] Portanto, em um aspecto, o nucleosídeo antiviral eficaz é um (2’R)- 2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo (β-D ou β-L) ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse de fórmula geral:
Figure img0003
onde (a) Base é uma base de purina ou pirimidina de ocorrência natural ou modificada; (b) X é O, S, CH2, Se, NH, N-alquil, CHW (R, S, ou racêmico), C(W)2, onde W é F, Cl, Br, ou I; (c) R1 e R7 são independentemente H, fosfato, incluindo 5’- monofosfato, difosfato, trifosfato, ou um pró-fármaco de fosfato estabilizado, H-fosfonato, incluindo H-fosfonatos estabilizados, acil, incluindo fenil e acil inferior opcionalmente substituídos, alquil, incluindo alquil inferior, carboxialquilamino O-substituído ou seus derivados peptídicos, éster de sulfonato, incluindo alquil ou arilalquil sulfonil, incluindo metanossulfonil e benzil, onde o grupo fenil é opcionalmente substituído, um lipídeo, incluindo a fosfolipídeo, um L ou D- aminoácido, um carboidrato, um peptídeo, um colesterol, ou outro grupo de partida farmaceuticamente aceitável que quando administrado in vivo é capaz de fornecer um composto onde R1 é H ou fosfato; R2 é OH ou fosfato; R1 e R2 ou R7 também podem ser ligados com grupo fosfato cíclico; e (d) R2 e R2' são independentemente H, C1-4 alquil, C1-4 alquenil, C1-4 alquinil, vinil, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquinil), C(O)O(C1-4 alquenil), O(C1-4 acil), O(C1-4 alquil), O(C1-4 alquenil), S(C1-4 acil), S(C1-4 alquil), S(C1-4 alquinil), S(C1-4 alquenil), SO(C1-4 acil), SO(C1-4 alquil), SO(C1-4 alquinil), SO (C1-4 alquenil), SO2(C1-4 acil), SO2(C1-4 alquil), SO2(C1-4 alquinil), SO2(C1-4 alquenil), O3S(C1-4 acil), O3S(C1-4 alquil), O3S(C1-4 alquenil), NH2, NH(C1-4 alquil), NH(C1-4 alquenil), NH(C1-4 alquinil), NH(C1-4 acil), N(C1-4 alquil)2, N(C1-4 acil)2, onde alquil, alquinil, alquenil e vinil são opcionalmente substituídos por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquinil), C(O)O(C1-4 alquenil), O(C1-4 acil), O(C1-4 alquil), O(C1-4 alquenil), S(C1-4 acil), S(C1-4 alquil), S(C1-4 alquinil), S(C1-4 alquenil), SO(C1-4 acil), SO(C1-4 alquil), SO(C1-4 alquinil), SO(C1-4 alquenil), SO2(C1-4 acil), SO2(C1-4 alquil), SO2(C1-4 alquinil), SO2(C1-4 alquenil), O3S(C1-4 acil), O3S(C1-4 alquil), O3S(C1-4 alquenil), NH2, NH(C1-4 alquil), NH(C1-4 alquenil), NH(C1-4 alquinil), NH(C1-4 acil), N(C1-4 alquil)2, N(C1-4 acil)2, R2 e R2' podem se unir para formar um vinil opcionalmente substituído por um ou dois de N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2; OR7 e (e) R6é um alquil opcionalmente substituído (incluindo alquil inferior), ciano (CN), CH3, OCH3, OCH2CH3, hidroxi metil (CH2OH), fluormetil (CH2F), azido (N3), CHCN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alcino (opcionalmente substituído), ou flúor.
[0059] Em vários aspectos da invenção, a base pode ser selecionada de:
Figure img0004
onde (a) Y é N ou CH; (b) R3, R4 e R5são independentemente H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OH, OR’, SH, SR’, NH2, NHR’, NR’2, alquil inferior de C1-C6, alquil inferior de C1C6 halogenado (F, Cl, Br, I) como CF3 e CH2CH2F, alquenil inferior de C2-C6 como CH=CH2, alquenil inferior de C2-C6 halogenado (F, Cl, Br, I) como CH=CHCl, CH=CHBr e CH=CHI, alquinil inferior de C2-C6 como C=CH, alquinil inferior de C2C6 halogenado (F, Cl, Br, I), alcoxi inferior de C1-C6 como CH3O e CH3CH2O, alcoxi inferior de C1-C6 halogenado (F, Cl, Br, I), hidroxialquil inferior, como CH2OH e CH2CH2OH, CO2H, C(O)R’, CO2R’, CONH2, CONHR’, CONR’2, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R’; onde R’ é um alquil opcionalmente substituído de C1-C12, cicloalquil, alquinil opcionalmente substituído de C2-C6, alquenil inferior opcionalmente substituído de C2-C6 ou acil opcionalmente substituído ou no caso de NHR’ e C(O)R’, R’ pode ser um resíduo de aminoácido.
[0060] Ainda em um outro aspecto, o (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitável desse pode ser de fórmula:
Figure img0005
onde 1 2 2' 3 4 5 6 7 (a) base, Y, R , R , R , R , R , R , R , R e R são como acima descrito;
[0061] Vários aspectos da presente invenção também incluem composições farmacêuticas que compreendem quaisquer um de (2’R)-2’-desoxi- 2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo (β-D ou β-L) aqui descritos ou seus sais ou pró- medicamentos farmaceuticamente aceitáveis desse e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0062] A presente invenção também fornece em vários aspectos, métodos para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por vírus da hepatite C, infecção por vírus do oeste do Nilo, uma infecção viral de febre amarela ou uma infecção por rinovírus em um hospedeiro que compreende a administração de uma quantidade eficaz de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeos (β-D ou β-L) aqui revelados. A invenção também inclui métodos para tratamento ou prevenção de infecção por Flaviridae, incluindo todos os membros do gênero Hepacivírus (HCV), gênero Pestivírus (BVDV, CSFV, BDV) ou gênero Flavivírus (grupo de vírus da Dengue, Vírus da encefalite Japonesa (incluindo vírus do oeste do Nilo), e Vírus da febre amarela).
[0063] Em vários aspectos, o (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil β-D- nucleosídeo tem uma EC50 (concentração eficaz para atingir 50% de inibição) quando testado em um ensaio adequado baseado em célula, de menos que 15 micromolar e mais particularmente, menos que 10 ou 5 micromolar. Em outros aspectos, o nucleosídeo é enantiomericamente enriquecido.
[0064] A presente invenção também fornece métodos para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por vírus da hepatite C, Infecção por vírus do oeste do Nilo, uma infecção viral de febre amarela ou uma infecção por rinovírus em um hospedeiro que compreende a administração de uma quantidade eficaz de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeos (β-D ou β-L) aqui revelados, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em combinação ou alternância com um ou mais de outros agentes antivirais eficazes , opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável desse, como aqui descrito. Exemplos não limitantes dos tipos de agentes antivirais ou seus pró-fármaco que podem ser usados em combinação com os compostos aqui revelados incluem, mas não se limitam a: interferon, incluindo interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, um interferon peguilado, interferon beta, interferon gama, interferon tau e interferon omega; uma interleucina, incluindo interleucina 10 e interleucina 12; ribavirina; interferon em combinação com ribavirina; um inibidor de protease incluindo inibidor de NS3; um inibidor de helicase; um inibidor de polimerase; gliotoxina; um inibidor de IRES; e oligonucleotídeo anti-senso; um derivado de tiazolidina; uma benzanilida, uma ribozima; um outro nucleosídeo, pró-fármaco de nucleosídeo ou derivado de nucleosídeo; um 1-amino-alquilciclohexano; um antioxidante incluindo vitamina E; squalene; amantadina; um ácido de bile; ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico; uma benzenodicarboxamida; ácido poliadenílico; benzimidazóis; timosina; um inibidor de beta tubulina; uma vainc profilática; silibin-fosfatidilcolina fitosoma; e micofenolato.
[0065] Os aspectos não limitantes a seguir ilustram alguma metodologia geral de como obter os nucleosídeos da presente invenção. Especificamente, a síntese dos nucleosídeos pode ser realizada por um de dois meios gerais: 1) alquilação do bloco de construção de carboidrato modificado adequado, subsequente fluoração, seguida por ligação para formar os nucleosídeos da presente invenção (Esquema 1) ou 2) glicosilação para formar o nucleosídeo seguido por alquilação e fluoração dos nucleosídeos pré-formados da presente invenção (Esquema 2).
[0066] Adicionalmente, os L-enantiômeros que correspondem aos compostos da invenção podem ser preparados seguindo os mesmos métodos gerais (Esquemas 1 ou 2), iniciando com o bloco de construção de L-carboidrato correspondente ou L-enantiômero do nucleosídeo como o material de iniciação.
[0067] Portanto, a presente invenção inclui pelo menos as seguintes características gerais: (a) β-D e β-L nucleosídeos com as fórmulas gerais reveladas, ou seus sais ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis desses, como aqui descrito; (b) processos para a preparação de β-D e β-L nucleosídeos com a fórmula geral revelada, ou seus sais ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis desses, como aqui descrito; (c) composições farmacêuticas que compreendem um β-D ou β-L nucleosídeo de fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável desse, como aqui descrito, para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um hospedeiro; (d) composições farmacêuticas que compreendem um β-D ou β-L nucleosídeo de fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em combinação com um ou mais de outros agentes antivirais eficazes, opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável desse, como aqui descrito, para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral em um hospedeiro; (e) métodos para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus em um hospedeiro que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável desse, como aqui descrito; (f) métodos para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus em um hospedeiro que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em combinação ou alternância com um ou mais de outros agentes antivirais eficazes, opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável desse, como aqui descrito; (g) uso de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, opcionalmente em um transportador farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito, para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus em um hospedeiro; (h) uso de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em combinação ou alternância com um ou mais de outros agentes antivirais eficazes, opcionalmente em um transportador farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito, para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus em um hospedeiro; (i) uso de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, opcionalmente em um transportador farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito, na manufatura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus em um hospedeiro; (j) uso de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, em combinação ou alternância com um ou mais de outros agentes antivirais eficazes, opcionalmente em um transportador farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito, na manufatura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus em um hospedeiro; (k) uso de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito, em uma terapia médica, ou seja, como antiviral, por exemplo, para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus; (l) uso de um β-D ou β-L nucleosídeo das fórmulas gerais reveladas, como aqui descrito, ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse, ou seja, como agente antiviral, em combinação ou alternância com um ou mais de outros agentes terapêuticos, ou seja, um outro agente antiviral, opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, como aqui descrito, em uma terapia médica, por exemplo, para o tratamento ou profilaxia de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus em um hospedeiro.
Breve Descrição das Figuras
[0068] Figura 1 é uma descrição gráfica da redução dose dependente da replicação do RNA de HCV baseada no tratamento com β-D(2’R)-2’-desoxi-2’- flúor-2’-C-metilcitidina. (A): a redução viral foi comparada à redução dos níveis de RNA celular (RNA ribossômico) para obter valores de índice terapêutico. EC90 que representa 90% da concentração eficaz em 96 horas após a administração dose dependente de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina foi determinada como sendo 5 μM. (B): RNA de HCV foi significativamente reduzido em uma maneira dose dependente por 7 dias após tratamento com 25 μM.
[0069] Figura 2 apresenta a mudança média de peso (%) de camundongos fêmeas de tipo Swiss no estudo de toxicidade de β-D-(2’R)-2’-desoxi-2’-fMor-2’- C-metilcitidina em várias doses. Injeções intraperitoniais foram administradas nos dias 0 a 5 de 0, 3,3, 10, 33, 100 mg/kg. Cada grupo de dosagem continha 5 camundongos e nenhum camundongo morreu durante o estudo de 30 dias.
[0070] Figura 3 apresenta a farmacocinética de |3-D-(2'R)-2'-desoxi-2'-flúor- 2’-C- metilcitidina em macacos Rhesus que receberam uma única dose (33,3 mg/kg) oral ou intravenosa de p-D-(2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina. Descrição Detalhada da Invenção
[0071] Várias modalidades da invenção são agora descritas em detalhe. Como usado nessa descrição e através das reivindicações que se segue, o significado de “um”, “uns” e “o/a” inclui referência no plural a menos que o contexto indique claramente de outra forma. Além disso, como usado nessa descrição e nas reivindicações que se segue, o significado de “em” inclui “em” e “sobre” a menos que o contexto indique claramente de outra forma.
[0072] Os termos usados nessa especificação geralmente têm seus significados comuns na técnica, dentro do contexto da invenção e no contexto específico onde cada termo é usado. Certos termos que são usados para descrever a invenção são discutidos abaixo, ou em outra parte na especificação, para fornecer um guia adicional para o profissional na descrição das composições e métodos da invenção e como fazê-los e usá-los. Para conveniência, certos termos podem ser enfatizados, por exemplo, o uso de itálico e/ou aspas. O uso de enfatização não tem influência sobre o escopo e significado de um termo; o escopo e significado de um termo são o mesmo, no mesmo contexto, seja ou não enfatizado. Deve ser observado que as mesmas coisas podem ser ditas em mais de uma maneira. Conseqüentemente, linguagem alternativa e sinônimos podem ser usados para qualquer um dos termos aqui discutidos, também não deve ser dada qualquer significância especial ao fato de um termo ser ou não elaborado como aqui discutido. Sinônimos para certos termos são fornecidos. Um relato de um ou mais sinônimos não exclui o uso de outros sinônimos. O uso de exemplos em qualquer parte nessa especificação, incluindo exemplos de quaisquer termos aqui discutidos, é apenas ilustrativo e, de nenhuma forma, limita o escopo e significado da invenção oud e qualquer termo exemplificado. Da mesma forma, a invenção não é limitada a várias modalidades apresentadas nessa especificação.
[0073] Como aqui usado, “cerca de” ou “aproximadamente” devem significar 20 por cento, preferivelmente 10 por cento e mais preferivelmente 5 por cento de um valor ou faixa dada. Quantidades numéricas aqui apresentadas são aproximadas, significando que o termo “cerca de” ou “aproximadamente” pode ser deduzido, se não expressamente determinado.
[0074] A presente invenção fornece (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeos e seus sais e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de infecção por vírus da hepatite C, infecção por vírus do oeste do Nilo, uma infecção viral de febre amarela ou uma infecção por rinovírus em um hospedeiro.
[0075] Os compostos revelados ou seus derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou formulações farmaceuticamente aceitáveis que contêm esses compostos são úteis na prevenção e tratamento de infecções por HCV. Além disso, esses compostos ou formulações podem ser usados profilaticamente para prevenir o retardar o progresso de doença clínica em indivíduos que são antígeno anti-HCV positivos ou que forma expostos ao HCV.
[0076] Os compostos aqui revelados podem ser convertidos em um éster farmaceuticamente aceitável por reação com um agente de esterificação adequado, por exemplo, um haleto ou anidrido ácido. O composto ou seu derivado farmaceuticamente aceitável pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitável desse em uma maneira convencional, por exemplo, por tratamento com uma base adequada. O éster ou sal do composto pode ser convertido no composto parente, por exemplo, por hidrólise. Definições
[0077] O termo “independentemente” é usado nessa para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação a aplicação. Assim, em um composto tal como RaXYRa, onde Raé “independentemente carbono ou nitrogênio”, ambos Ra podem ser carbono, ambos Ra podem ser nitrogênio, ou um Ra pode ser carbono e o outro Ra nitrogênio.
[0078] Como aqui usado, os termos “enantiomericamente puro” ou “enantiomericamente enriquecido” se referem a uma composição de nucleosídeo que compreende pelo menos aproximadamente 95%, e preferivelmente aproximadamente 97%, 98%, 99% ou 100% de um único enantiômero daquele nucleosídeo.
[0079] Como aqui usado, o termo "substancialmente livre de” ou "substancialmente na ausência de” se refere a uma composição de nucleosídeo que inclui pelo menos 85 ou 90% em peso, preferivelmente 95% a 98% em peso, e ainda mais preferivelmente 99% a 100% em peso, do enantiômero designado daquele nucleosídeo. Em uma modalidade preferida, nos métodos e compostos dessa invenção, os compostos são substancialmente livres de enantiômeros.
[0080] De forma similar, o termo “isolado” se refere a uma composição de nucleosídeo que inclui pelo menos 85 ou 90% em peso, preferivelmente 95% a 98% em peso e ainda mais preferivelmente 99% a 100% em peso, do nucleosídeo, o restante compreendendo outras espécies químicas ou enantiômeros.
[0081] O termo “alquil”, como aqui usado, a menos que especificado de outra maneira, se refere a um hidrocarboneto saturado primário, secundário ou terciário, linear, ramificado ou cíclico de tipicamente Cl a C10, e especificamente inclui metil, trifluormetil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, butil, isobutil, t-butil, pentil, ciclopentil, isopentil, neopentil, hexil, isohexil, ciclohexil, ciclohexilmetil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil, e 2,3-dimetilbutil. O termo inclui tanto grupos alquil substituídos quanto não substituídos. Grupos alquil podem ser opcionalmente substituídos com uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste em hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato, ou fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não iniba a atividade farmacológica desse composto, não protegido ou protegido, como necessário, como é conhecido por aqueles habilitados na técnica, por exemplo, como ensinado em T. W. Greene e P. G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^ ed. , John Wiley & Sons, 1999, aqui incorporado por referência.
[0082] O termo “alquil inferior”, como aqui usado, e a menos que especificado de outra maneira, se refere a um grupo alquil C1 a C4 saturado linear, ramificado, ou se adequado cíclico, (por exemplo, ciclopropil), incluindo tanto formas substituídas quanto não substituídas. A menos que determinado especificamente de outro modo nesse pedido, quando o alquil é uma porção adequada, o alquil inferior é preferido. De forma similar, quando alquil ou alquil inferior é uma porção adequada, alquil não substituído ou alquil inferior é preferido.
[0083] O termo “alquilamino” ou “arilamino” se refere a um grupo amino que tem um dois substituintes de alquil ou aril, respectivamente.
[0084] O termo "protegido" como aqui usado e a menos que definido de outra forma se refere a um grupo que é adicionado a um oxigênio, nitrogênio, ou átomo de fósforo para prevenir sua reação adicional ou para outros propósitos. Uma ampla variedade de grupos de proteção de oxigênio e nitrogênio é conhecida por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Exemplos não limitantes incluem: C(O)-alquil, C(O)Ph, C(O)aril, CH3, CH2-alquil, CH2-alquenil, CH2Ph, CH2-aril, CH2O-alquil, CH2O-aril, SO2-alquil, SO2-aril, terc- butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, e 1,3-(1,1,3,3- tetraisopropildisiloxanilideno).
[0085] O termo “aril”, como usado nessa, e a menos que especificado de outra forma, se refere a fenil, bifenil, ou naftil, e preferivelmente fenil. O termo inclui porções substituídas e não substituídas. O grupo aril pode ser substituído com uma ou mais porções selecionadas do grupo que consiste em hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato, ou fosfonato, protegidos ou não protegidos como necessário, como conhecido por aqueles habilitados na técnica, por exemplo, como ensinado em Greene, e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 35 ed., John Wiley & Sons, 1999.
[0086] O termo “alcaril” ou ”alquilaril” se refere a um grupo alquil com um substituinte de aril. O termo “aralquil” ou “arilalquil” se refere a um grupo aril com um substituinte de alquil.
[0087] O termo “halo”, como aqui usado, inclui cloro, bromo, iodo, e flúor.
[0088] O termo “acil” se refere a um éster de ácido carboxílico no qual a porção não-carbonil do grupo éster é selecionada de alquil ou alquil inferior linear, ramificado ou cíclico, alcoxialquil incluindo metoximetil, aralquil incluindo benzil, ariloxialquil tal como fenoximetil, aril incluindo fenil opcionalmente substituído com halogênio (F, Cl, Br ou I), C1 a C4 alquil ou C1 a C4 alcoxi, ésteres de sulfonato tal como alquil ou aralquil sulfonil incluindo metanossulfonil, o mono, di ou trifosfato éster, tritil ou monometoxitritil, benzil substituído, trialquilsilil (por exemplo dimetil-t-butilsilil) ou difenilmetilsilil (por exemplo, dimetil-t- butilsilil) ou difenilmetilsilil. Grupos aril nos ésteres compreendem um grupo fenil.
[0089] O termo “acil inferior” se refere a um grupo acil no qual a porção não carbonil é alquil inferior.
[0090] O termo base de “purina” ou “pirimidina” inclui, mas não é limitado a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (onde acil é C(O)(alquil, aril, alquilaril, ou arilalquil), N6-benzilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6- acetilênica, N6-acilpurina, N6-hidroxialquil purina, N6-alquilaminopurina, N6- tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5- fluorcitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azacitosina, 2- e/ou 4- mercaptopirimidina, uracil, 5-halouracil, incluindo 5-fluoruracil, C5- alquilpirimidinas, C5-benzilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilênica, C5-acil pirimidina, C5-hidroxialquil purina, C5- amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-iodopirimidina, C6-iodopirimidina, C5-Br- vinilpirimidina, C6-Br-vinilpirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2- alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinil, 5-azauracilil, triazol-piridinil, imidazolpiridinil, pirrolpirimidinil, e pirazolopirimidinil. Bases de purina incluem, mas não são limitadas a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina, e 6- cloropurina. Grupos de oxigênio e nitrogênio funcionais na base podem ser protegidos como necessário ou desejado. Grupos de proteção adequados são bem conhecidos por aqueles experientes na técnica, e incluem trimetilsilil, dimetil-hexilsilil, t-butil dimetilsilil, e t-butil difenilsilil, tritil, grupos alquil e grupos acil tais como acetil e propionil, metanossulfonil, e p-toluenossulfonil.
[0091] O termo “acil” ou “éster O-ligado” se refere a um grupo de fórmula C(O)R’, onde R’ é um alquil linear, ramificado ou cíclico (incluindo alquil inferior), aminoácido, aril incluindo fenil, alcaril, aralquil incluindo benzil, alcoxialquil incluindo metoximetil, ariloxialquil tal como fenoximetil; ou alquil substituído (incluindo alquil inferior), aril incluindo fenil opcionalmente substituído com cloro, bromo, flúor, iodo, C1 a C4 alquil ou C1 a C4 alcoxi, éster de sulfonato tal como alquil ou aralquilsulfonil incluindo metanossulfonil, o mono, di ou trifosfato éster, tritil ou monometoxi-tritil, benzil substituído, alcaril, aralquil incluindo benzil, alcoxialquil incluindo metoximetil, ariloxialquil tal como fenoximetil. Grupos aril nos ésteres compreendem um grupo fenil. Em particular, grupos acil incluem acetil, trifluoracetil, metilacetil, ciclopropilacetil, ciclopropil carboxi, propionil, butiril, hexanoil, heptanoil, octanoil, neo-heptanoil, fenilacetil, 2-acetoxi-2-fenilacetil, difenilacetil, a-metoxi-a-triflúormetil- fenilacetil, bromoacetil, 2-nitro-benzenoacetil, 4-cloro-benzenoacetil, 2-cloro-2, 2-difenilacetil, 2-cloro-2-fenilacetil, trimetilacetil, clorodifluoracetil, perfluoracetil, fluoracetil, bromodifluoracetil, metoxiacetil, 2-tiofenoacetil, clorossulfonilacetil, 3-metoxifenilacetil, fenoxiacetil, terc-butilacetil, tricloroacetil, monocloro-acetil, dicloroacetil, 7H-dodecaflúor-heptanoil, perflúor-heptanoil, 7H-dodeca-fluorheptanoil, 7-clorododecaflúor-heptanoil, 7- cloro-dodecaflúor-heptanoil, 7H-dodecaflúor-heptanoil, 7H-dodeca- fluorheptanoil, nona-flúor-3, 6-dioxa-heptanoil, nonaflúor-3,6-dioxaheptanoil, perfluor-heptanoil, metoxibenzoil, metil 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxil, 3,6- dicloro-2-metoxi-benzoil, 4-(1,1,2,2-tetraflúor-etoxi)-benzoil, 2-bromo- propionil, omega-aminocAbril, decanoil, n-pentadecanoil, estearil, 3- ciclopentil- propionil, 1-benzeno-carboxil, O-acetil mandelil, pivaloil acetil, 1-adamantano- carboxil, ciclohexane-carboxil, 2,6-piridinadicarboxil, ciclopropano-carboxil, ciclobutano-carboxil, perfluorciclohexil carboxil, 4-metilbenzoil, clorometil isoxazolilcarbonil, perfluorciclohexil carboxil, crotonil, 1-metil-1H-indazol-3- carbonil, 2-propenil, isovaleril, 1-pirrolidinacarbonil, 4-fenilbenzoil. Quando o termo acil é usado, significa uma revelação específica e independente de acetil, trifluoracetil, metilacetil, ciclopropilacetil, propionil, butiril, hexanoil, heptanoil, octanoil, neo-heptanoil, fenilacetil, difenilacetil, ct-trifluormetil-fenilacetil, bromoacetil, 4-cloro-benzeneacetil, 2-cloro-2,2- difenilacetil, 2-cloro-2- fenilacetil, trimetilacetil, clorodifluoracetil, perfluoracetil, fluoracetil, bromodifluoracetil, 2-tiofenoacetil, terc-butilacetil, tricloroacetil, monocloro- acetil, dicloroacetil, metoxibenzoil, 2-bromo-propionil, decanoil, n- pentadecanoil, estearil, 3-ciclopentil-propionil, 1- benzeno-carboxil, pivaloil acetil, 1-adamantano-carboxil, ciclohexano-carboxil, 2,6-piridinadicarboxil, ciclopropano-carboxil, ciclobutane-carboxil, 4-metilbenzoil, crotonil, 1-metil-1H- indazol-3-carbonil, 2-propenil, isovaleril, 4-fenilbenzoil.
[0092] O termo “aminoácido” inclui α, β, y ou δ aminoácidos de ocorrência natural e sintéticos, e inclui mas não se limita a, aminoácidos encontrados em proteínas, ou seja glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. Em uma modalidade preferida, o aminoácido está na configuração L. Alternativamente, o aminoácido pode ser um derivado de alanil, valinil, leucinil, isoleuccinil, prolinil, fenilalaninil, triptofanoil, metioninil, glicinil, serinil, treoninil, cisteinil, tirosinil, asparaginil, glutaminil, aspartoil, glutaroil, lisinil, argininil, histidinil, β-alanil, β-valinil, β- leucinil, β-isoleucinil, β-prolinil, β-fenilalaninil, β-triptofanoil, β-methioninil, β- glicinil, β-serinil, β-treoninil, β-cisteinil, β-tirosinil, β-asparaginil, β-glutaminil, β- aspartoil, β-glutaroil, β-lisinil, β-argininil ou β-histidinil. Quando o termo aminoácido é usado, ele é considerado como uma revelação específica e independente de cada um dos ésteres de α, β, y ou δ glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina nas configurações D e L.
[0093] O termo “hospedeiro”, como usado aqui, se refere a um organismo unicelular ou multicelular no qual o vírus pode se replicar, incluindo linhas de células e animais, e preferivelmente um humano. Alternativamente, o hospedeiro pode estar carregando uma parte do genoma viral, cuja replicação ou função pode ser alterada pelos compostos da presente invenção. O termo hospedeiro especificamente se refere a células infectadas, células transfectadas com todo ou parte do genoma viral e animais, em particular, primatas e humanos. Na maior parte das aplicações da presente invenção, o hospedeiro é um paciente humano. Aplicações veterinárias, em certas indicações, entretanto, são claramente percebidas pela presente invenção.
[0094] O termo “sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável” é usado através da especificação para descrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, éster de fosfato, sal de um éster ou um grupo relacionado) de um composto que sob administração a um paciente fornece o composto ativo. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos tais como potássio e sódio, metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio entre numerosos outros ácidos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis se referem a um composto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou oxidado, no hospedeiro para formar o composto da presente invenção. Exemplos típicos de pró-fármaco incluem compostos que têm grupos de proteção biologicamente instáveis em uma porção funcional do composto ativo. Pró-fármaco incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados para produzir o composto ativo.
I. Composto ativo e derivados e sais fisiologicamente aceitáveis desses
[0095] Um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável desse é fornecido com a estrutura:
Figure img0006
onde Base se refere a uma base de purina ou pirimidina de ocorrência natural ou modificada; X é O, S, CH2, Se, NH, N-alquil, CHW, C(W)2, onde W é F, Cl, Br, ou I; R1 e R7são independentemente H, fosfato, incluindo monofosfato, difosfato, trifosfato, ou um pró-fármaco de fosfato estabilizado, H-fosfonato, incluindo H-fosfonatos estabilizados, acil, incluindo fenil e acil inferior opcionalmente substituídos, alquil, incluindo alquil inferior, carboxialquilamino O-substituído ou seus derivados peptídicos, éster de sulfonato, incluindo alquil ou arilalquil sulfonil, incluindo metanossulfonil e benzil, onde o grupo fenil é opcionalmente substituído, um lipídeo, incluindo a fosfolipídeo, um L ou D- aminoácido, um carboidrato, um peptídeo, um colesterol, ou outro grupo de partida farmaceuticamente aceitável que quando administrado in vivo é capaz de fornecer um composto onde R1é H ou fosfato; R2é OH ou fosfato; R1 e R2 ou R7também podem ser ligados com grupo fosfato cíclico; e R2 e R2'são independentemente H, C1-4 alquil, C1-4 alquenil, C1-4 alquinil, vinil, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquinil), C(O)O(C1-4 alquenil), O(C1-4 acil), O(C1-4 alquil), O(C1-4 alquenil), S (C1-4 acil), S(C1-4 alquil), S(C1-4 alquinil), S(C1-4 alquenil), SO(C1-4 acil), SO(C1-4 alquil), SO(C1-4 alquinil), SO(C1-4 alquenil), SO2(C1-4 acil), SO2(C1-4 alquil), SO2(C1-4 alquinil), SO2(C1- 4 alquenil), O3S(C1-4 acil), O3S(C1-4 alquil), O3S(C1-4 alquenil), NH2, NH(C1-4 alquil), NH(C1-4 alquenil), NH(C1-4 alquinil), NH(C1-4 acil), N(C1-4 alquil)2, N(C1-18 acil)2, onde alquil, alquinil, alquenil e vinil são opcionalmente substituídos por N3, CN, um a três halogênios (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquil), C(O)O(C1-4 alquinil), C(O)O(C1-4 alquenil), O(C1-4 acil), O(C1-4 alquil), O(C1-4 alquenil), S(C1-4 acil), S(C1-4 alquil), S(C1-4 alquinil), S(C1-4 alquenil), SO(C1-4 acil), SO(C1-4 alquil), SO(C1-4 alquinil), SO(C1-4 alquenil), SO2(C1-4 acil), SO2(C1-4 alquil), SO2(C1-4 alquinil), SO2(C1-4 alquenil), O3S(C1-4 acil), O3S(C1-4 alquil), O3S(C1-4 alquenil), NH2, NH(C1-4 alquil), NH(C1-4 alquenil), NH(C1-4 alquinil), NH(C1-4 acil), N(C1-4 alquil)2, N(C1-4 acil)2, OR7, R2 e R2' podem se ligar para formar um vinil opcionalmente substituído por um ou dois de N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2; e R6é um alquil opcionalmente substituído (incluindo alquil inferior), ciano (CN), CH3, OCH3, OCH2CH3, hidroxi metil (CH2OH), fluormetil (CH2F), azido (N3), CHCN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alcino (opcionalmente substituídos), ou flúor.
[0096] Em uma segunda modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse é fornecido com a estrutura:
Figure img0007
onde Base, R1, R2, R2', R6 e R7são como acima definido.
[0097] Uma terceira modalidade fornece um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse com a estrutura:
Figure img0008
onde X, R1, R2, R2', R6 e R7são como acima definido, e Base é selecionada de
Figure img0009
Figure img0010
Y é N ou CH; R3, R4 e R5são independentemente H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OH, OR’, SH, SR’, NH2, NHR’, NR’2, alquil inferior de C1-C6, alquil inferior de C1-C6 halogenado (F, Cl, Br, I) como CF3 e CH2CH2F, alquenil inferior de C2-C6 como CH=CH2, alquenil inferior de C2-C6 halogenado (F, Cl, Br, I) como CH=CHCl, CH=CHBr e CH=CHI, alquinil inferior de C2-C6 como C CH, alquinil inferior de C2C6 halogenado (F, Cl, Br, I), alcoxi inferior de C1-C6 como CH3O e CH3CH2O, alcoxi inferior de C1-C6 halogenado (F, Cl, Br, I), hidroxialquila inferior como CH2OH e CH2CH2OH, CO2H, C(O)R2, CO2R’, CONH2, CONHR’, CONR’2, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R’; R’ é um alquil opcionalmente substituído de C1-C12, cicloalquil, alquinil opcionalmente substituído de C2-C6, alquenil inferior opcionalmente substituído de C2-C6 ou acil opcionalmente substituído ou no caso de NHR’ e C(O)R’, R’ pode ser um resíduo de aminoácido.
[0098] Em uma quarta modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse é fornecido com a estrutura:
Figure img0011
onde base é selecionada de
Figure img0012
Figure img0013
e, onde R1, R2, R2’, R3, R4, R5, R6 e Y são como acima definido.
[0099] Uma quinta modalidade fornece um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse com a estrutura:
Figure img0014
onde Base se refere a uma base de purina ou pirimidina de ocorrência natural ou modificada; R7é independentemente H, fosfato, incluindo monofosfato, difosfato, trifosfato, ou um pró-fármaco de fosfato estabilizado, H-fosfonato, incluindo H- fosfonatos estabilizados, acil, incluindo fenil e acil inferior opcionalmente substituídos, alquil, incluindo alquil inferior, carboxialquilamino O-substituído ou seus derivados peptídicos, éster de sulfonato, incluindo alquil ou arilalquil sulfonil, incluindo metanossulfonil e benzil, onde o grupo fenil é opcionalmente substituído, um lipídeo, incluindo a fosfolipídeo, um L ou D-aminoácido, um carboidrato, um peptídeo, um colesterol, ou outro grupo de partida farmaceuticamente aceitável que quando administrado in vivo é capaz de fornecer um composto onde R1 ou R7é independentemente H ou fosfato; R1 e R7também podem ser ligados com grupo fosfato cíclico; e onde X e R1são como acima definido.
[00100] Em uma sexta modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse é fornecido com a estrutura:
Figure img0015
onde Base se refere a uma base de purina ou pirimidina de ocorrência natural ou modificada; e onde R1 e R7são como acima definido.
[00101] Uma sétima modalidade fornece um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse com a estrutura:
Figure img0016
onde Base é selecionada de
Figure img0017
e onde X, Y, R1, R3, R4, R5, R7 e R’ são como acima definido.
[00102] Em uma oitava modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse é fornecido com a estrutura:
Figure img0018
onde Base é selecionada de
Figure img0019
Figure img0020
e, onde Y, R1, R3, R4, R5, R7 e R’ são como acima definido.
[00103] Uma nona modalidade fornece um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse com a estrutura:
Figure img0021
onde Base é:
Figure img0022
e onde X é definido como acima, R1é H, R2é OH, R2'é H, R3é H, R4é NH2 ou OH, e R6é H.
[00104] Em uma décima modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse é fornecido com a estrutura:
Figure img0023
onde Base é:
Figure img0024
e onde R1é H, R2é OH, R2'é H, R3é H, R4é NH2 ou OH, e R6é H.
[00105] Uma décima-primeira modalidade fornece um (2’R)-2’-desoxi-2’- flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse com a estrutura:
Figure img0025
onde Base é:
Figure img0026
e onde X é definido como acima, R1é H, R3é H, R4é NH2 ou OH, R6é H, e R7é H.
[00106] Em uma décima-segunda modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor- 2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse é fornecido com a estrutura:
Figure img0027
onde Base é:
Figure img0028
e onde R1é H, R3é H, R4é NH2 ou OH, e R7é H.
[00107] Uma décima-terceira modalidade fornece um (2’R)-2’-desoxi-2’- flúor-2’-C-metil nucleosídeo ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável desse com a estrutura:
Figure img0029
[00108] Em uma décima-quarta modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2‘- C-metil nucleosídeo, seu sal ou produto farmaceuticamente aceitável desse é fornecido pela estrutura:
Figure img0030
onde X, R1, R6 e R7 são como acima definido.
[00109] Em uma décima-quinta modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’- C-metil nucleosídeo, seu sal ou produto farmaceuticamente aceitável desse é fornecido pela estrutura:
Figure img0031
onde R1, R6 e R7são como acima definido.
[00110] Em uma décima-sexta modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’- C-metil nucleosídeo, seu sal ou produto farmaceuticamente aceitável desse é fornecido pela estrutura:
Figure img0032
[00110] Em uma décima-sétima modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’- C-metil nucleosídeo, seu sal ou produto farmaceuticamente aceitável desse é fornecido pela estrutura:
Figure img0033
onde X e R1 são como acima definido.
[00111] Em uma décima-oitava modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’- C-metil nucleosídeo, seu sal ou produto farmaceuticamente aceitável desse é fornecido pela estrutura:
Figure img0034
[00112] Em uma décima-nona modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’- C-metil nucleosídeo, seu sal ou produto farmaceuticamente aceitável desse é fornecido pela estrutura:
Figure img0035
onde X e R1são como acima definido.
[00113] Em uma vigésima modalidade, um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metil nucleosídeo, seu sal ou produto farmaceuticamente aceitável desse é fornecido pela estrutura:
Figure img0036
[00114] A presente invenção também contempla derivados de éster de ácido 5’-trifosfato trifosfórico do grupo 5’-hidroxila de um composto de nucleosídeo da presente invenção tendo a seguinte fórmula estrutural geral:
Figure img0037
onde Base, X, R2, R2' e R6são definido como acima.
[00115] Os compostos da presente invenção também devem incluir sais do éster de trifosfato farmaceuticamente aceitáveis assim como sais farmaceuticamente aceitável de derivados de éster de 5’-difosfato e 5’- monofosfato com as seguintes fórmulas estruturais, respectivamente.
Figure img0038
onde Base, X, R2, R2’ e R6são como acima definido.
[00116] Exemplos não limitantes adicionais de derivados de ácido fosfórico são os nucleosídeos da presente invenção que são mostrados abaixo:
Figure img0039
Figure img0040
[00117] A presente invenção também contempla que qualquer derivado de fosfato nucleosídeo pode incluir um 5’-(S-acil-2-tioetil)fosfato ou “SATE” derivado de mono ou di-éster dos 5’-monofosfatos.
[00118] Modalidades alternativas são também contempladas onde o grupo N-4 amino em um derivado de fosfato nucleosídeo pode ser substituído com H, F, Cl, Br ou I.
[00119] Modalidades adicionais incluem pró-fármaco 3’ e/ou 5’ como descrito em mais detalhes nessa.
[00120] Nas várias modalidades, os derivados fluorados são preferidos. Flúor é visto como “isoestérico” com hidrogênio devido a seu tamanho (raio de Van der Waals para H é 1,20A e para F 1,35A). Entretanto, o peso atômico (18,998) e eletronegatividade do flúor (4,0 [escala de Pauling], 4,000 [escala de Sanderson]) são mais similares ao oxigênio (3,5 [Pauling] 3,654 [Sanderson]) que ao hidrogênio (2,1 [Pauling], 2,592 [Sanderson]) (March, J., Advances in Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure Terceira edição, 1985, p. 14., Wiley Interscience, New York). Flúor é conhecido por ser capaz de formar uma ligação de hidrogênio, mas diferente de um grupo hidroxila (que pode agir tanto como aceitador de próton quando doador de próton) flúor age apenas como um aceitador de próton. Por outro lado, 2’-flúor-ribonucleosídeos podem ser vistos como análogos tanto de ribonucleosídeos quanto de desoxinucleosídeos. Eles podem ser melhor reconhecidos por RNA polimerase viral no nível de trifosfato que pela RNA polimerase do hospedeiro assim inibindo seletivamente a enzima viral.
II. Sais e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis
[00121] Em casos onde os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais básicos ou ácidos estáveis não tóxicos, a administração do composto como um sal farmaceuticamente aceitável pode ser adequada. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos como potássio e sódio, metais alcalinos terrosos como cálcio e magnésio, entre numerosos outros ácidos bem conhecidos no campo farmacêutico. Em particular, exemplos de sais farmaceuticamente aceitável são sais de adição de ácido orgânico formados com ácidos, que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e α-glicerofosfato. Sais inorgânicos adequados também podem ser formados, incluindo, sais de sulfato, nitrato, bicarbonato, e carbonato.
[00122] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado gerando um ânion fisiologicamente aceitável. Metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio) sais de ácidos carboxílicos também podem ser feitos.
[00123] Qualquer um dos nucleosídeos aqui descritos podem ser administrados como um pró-fármaco de nucleotídeo para aumentar a atividade, biodisponibilidade, estabilidade ou de outra forma alterar as propriedades do nucleosídeo. Inúmeros ligantes de pró-fármaco de nucleotídeo são conhecidos. Em geral, alquilação, acilação ou outra modificação lipofílica do mono, di ou trifosfato do nucleosídeo aumentará a estabilidade do nucleotídeo. Exemplos de grupos substituintes que podem substituir um ou mais hidrogênios na porção fosfato são alquil, aril, esteróides, carboidratos, incluindo açúcares, 1,2- diacilglicerol e álcoois. Vários são descritos em R. Jones e N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. Qualquer um desses pode ser usado em combinação com os nucleosídeos revelados para atingir um efeito desejado.
[00124] O nucleosídeo ativo pode ser também fornecido como um 5’- fosfoéter lipídeo ou um 5’-éter lipídeo, como revelado nas referências a seguir, que são aqui incorporadas por referência: Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., e C. Piantadosi. 1990. Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491- 501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, e E. J. Modest. 1991. Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity. J. Med. Chem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, e H. van den Bosch. 1992. Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4- 6C cells by 3’-deoxyithymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3’- deoxythymidine. Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, e D. D. Richman, 1990. Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviralnucleosides J. Biol. Chem. 265: 61127.
[00125] Exemplos não limitantes de patentes U. S. que revelam substituintes lipofílicos adequados que podem se incorporados de forma covalente no nucleosídeo, preferivelmente na posição 5’-OH do nucleosídeo ou preparações lipofílicas, incluem Patentes U. S. Nos. 5.149.794; 5.194.654; 5.223.263; 5.256.641; 5.411.947; 5.463.092; 5.543.389; 5.543.390; 5.543.391; e 5.554.728, todas aqui incorporadas por referência. Pedidos de patente estrangeiras que revelam substituintes lipofílicos que podem ser unidos aos nucleosídeos da presente invenção, ou preparações lipofílicas, incluem WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, e WO 91/19721.
III. Composições Farmacêuticas
[00126] Composições farmacêuticas baseadas em um composto β-D ou β- L aqui revelado ou seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável podem ser preparadas em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus, opcionalmente em combinação com um aditivo, transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar com a infecção ou condição a ser tratada, sua severidade, do regime de tratamento a ser empregado, da farmacocinética do agente usado, assim como do paciente tratado.
[00127] Em um aspecto de acordo com a presente invenção, o composto de acordo com a presente invenção é formulado preferivelmente em uma mistura com um transportador farmaceuticamente aceitável. Em geral, é preferível administrar a composição farmacêutica em forma de administração oral, porém as formulações podem ser administradas por via parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutânea, supositórios ou outra via. Formulações intravenosas e intramusculares são preferivelmente administradas em solução salina estéril. Uma pessoa habilitada na técnica pode modificar a formulação dentro dos ensinamentos da especificação para fornecer numerosas formulações para uma via de administração em particular sem transformar as composições da presente invenção em instáveis ou que comprometam sua atividade terapêutica. Em particular, uma modificação de um composto desejado para torná-la mais solúvel em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente realizada por modificação rotineira (formulação de sal, esterificação etc.).
[00128] Em certas formas de dosagem farmacêutica, a forma de pró- fármaco do composto, especialmente incluindo aciladas (acetilada ou outra) e derivados de éter, ésteres de fosfato e varias formas de sal dos presentes compostos, é preferida. Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá como modificar facilmente o presente composto a uma forma de pró-fármaco para facilitar a liberação do composto ativo a um local desejado no organismo hospedeiro ou paciente. O profissional também pode tirar vantagem dos parâmetros farmacocinéticos favoráveis da forma de pró-fármaco, quando aplicável, na liberação do composto desejado a um local desejado no organismo hospedeiro ou paciente para maximizar o efeito pretendido do composto no tratamento de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus.
[00129] A quantidade de composto incluída em formulações terapeuticamente ativas, de acordo com a presente invenção, é uma quantidade eficaz para tratar a infecção ou condição, em modalidades preferidas, uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus. Em geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto em forma de dosagem farmacêutica varia comumente de cerca de 50 mg a cerca de 2.000 mg ou mais, dependendo do composto usado, da condição ou infecção tratada e da via de administração. Para os objetivos da presente invenção, uma quantidade profilaticamente ou preventivamente eficaz das composições, de acordo com a presente invenção, está na mesma faixa de concentração como acima apresentado para quantidade terapeuticamente eficaz e é comumente a mesma que a quantidade terapeuticamente eficaz.
[00130] A administração do composto ativo pode variar de contínua (gotejamento intravenoso) a várias administrações orais por dia (por exemplo, Q.I.D., B.I.D., etc.) e pode incluir administração oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que inclui um agente de intensificação de penetração), bucal e supositório, entre outras vias de administração. Comprimidos orais revestidos entéricos também podem ser usados para melhorar a biodisponibilidade e estabilidade dos compostos de uma via de administração oral. A forma de dosagem mais eficaz dependerá da farmacocinética do agente particular escolhido, assim como da severidade da doença no paciente. Formas de dosagem oral são particularmente preferidas, pela facilidade de administração e provável adaptação favorável do paciente.
[00131] Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção são preferivelmente misturados com um transportador farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas farmacêuticas de formação de compostos convencionais para produzir a dose. Um transportador pode ter uma variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral. Na preparação de composições farmacêuticas em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser usado. Portanto, para preparações orais líquidas como suspensões, elixires e soluções, transportadores adequados e aditivos incluindo água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes e outros podem ser usados. Para preparações orais sólidas como pós, comprimidos, cápsulas e para preparações sólidas como supositórios, podem ser usados veículos e aditivos adequados, incluindo amidos, veículos de açúcar, tais como dextrose, manitol, lactose e veículos relacionados, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes. Se desejado, os comprimidos ou cápsulas podem ter revestimento entérico para a liberação sustentada por técnicas padronizadas. O uso destas formas de dosagem pode ter um impacto significativo sobre a biodisponibilidade dos compostos no paciente.
[00132] Para formulações parenterais, o veículo compreenderá normalmente água estéril ou solução aquosa de cloreto de sódio, embora outros ingredientes, incluindo aqueles que auxiliam na dispersão, também podem ser incluídos. Quando se usa água e esta tiver que ser mantida estéril, as composições e veículos também devem ser esterilizados. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, quando então podem ser empregados veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e semelhantes.
[00133] Suspensões lipossômicas (incluindo lipossomos dirigidos a antígenos virais) também podem ser preparadas por métodos convencionais para a produção de veículos farmaceuticamente aceitáveis. Isto pode ser adequado para a liberação de nucleosídeos livres, nucleosídeos de acil ou formas de pró-fármaco de éster fosfato dos compostos de nucleosídeo de acordo com a presente invenção.
[00134] Em modalidades particularmente preferidas de acordo com a presente invenção, os compostos e composições são usados para tratar, prevenir ou retardar o surgimento de infecções por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus. Os presentes compostos são preferivelmente administrados por via oral, mas podem ser administrados por via parenteral, tópica ou em forma de supositório.
[00135] Os compostos de acordo com a presente invenção, em função de sua baixa toxicidade para as células hospedeiras em certos casos, podem ser empregados de forma vantajosa profilaticamente para evitar infecções por Flaviviridae incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus ou para evitar a ocorrência de sintomas clínicos associados à infecção viral ou condição. Dessa forma, a presente invenção também engloba métodos para o tratamento profilático de infecção viral e, em particular, infecções por Flaviviridae, incluindo o vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus. Nesse aspecto, de acordo com a presente invenção, as presentes composições são usadas para prevenir ou retardar o surgimento de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus. Esse método profilático compreende a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento, ou que está em risco de desenvolvimento do vírus ou condição, de uma quantidade de um composto de acordo com a presente invenção eficaz para aliviar, prevenir ou retardar o surgimento da infecção viral ou condição. No tratamento profilático, de acordo com a presente invenção, é preferível que o composto antiviral utilizado deva ter baixa toxicidade e preferivelmente deva ser não tóxico ao paciente. É particularmente preferível, nesse aspecto da presente invenção, que o composto que é usado seja eficaz ao máximo contra o vírus ou condição e deve exibir um mínimo de toxicidade ao paciente. No caso de uma infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, e uma infecção por rinovírus, compostos de acordo com a presente invenção, que podem se usados para tratar esses estados de doença, podem ser administrados na mesma faixa de dosagem para tratamento terapêutico (ou seja, cerca de 250 microgramas até 1 grama ou mais de uma quatro vezes por dia para uma forma de dosagem oral) como um agente profilático para prevenir a proliferação da infecção viral, ou alternativamente, para prolongar o surgimento de infecção viral, que se manifesta em sintomas clínicos.
[00136] Além disso, compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em combinação ou alternância com um ou mais agentes antivirais, incluindo outros compostos da presente invenção. Certos compostos de acordo com a presente invenção podem ser eficazes para melhorar a atividade biológica de certos agentes de acordo com a presente invenção por redução do metabolismo, catabolismo ou inativação de outros compostos e como tal, são co-administrados para esse efeito pretendido.
IV. Estereoisomerismo e Polimorfismo
[00137] Estima-se que os nucleosídeos da presente invenção possuem vários centros quirais e podem existir e ser isolados em formas oticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser compreendido que a presente invenção engloba qualquer forma racêmica, oticamente ativa, diastereomérica, polimórfica, ou estereoisomérica ou misturas dessas, de um composto da invenção, que possui as propriedades úteis aqui descritas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese de materiais de iniciação oticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral).
[00138] Carbonos do nucleosídeo são quirais, seus substituintes não hidrogênio (a base e os grupos CHOR, respectivamente) podem ser cis (no mesmo lado) ou trans (nos lados opostos) com relação ao sistema de anel de açúcar. Os quatro isômeros óticos, portanto, são representados pelas seguintes configurações (quando orientam a porção de açúcar em um plano horizontal de forma que o átomo de oxigênio está na parte de trás): cis (com ambos grupos “acima”, que corresponde à configuração de nucleosídeos β-D de ocorrência natural), cis(com ambos grupos “abaixo”, que é uma configuração β-L de ocorrência não natural), trans (com o substituinte de C2’ “acima” e o substituinte de C4’ “abaixo”), e trans (com o substituinte de C2’ “abaixo” e o com o substituinte de C4’ “acima”). Os “nucleosídeos D” são nucleosídeos cis em uma configuração natural e os “nucleosídeos L” são nucleosídeos cis na configuração de ocorrência não natural.
[00139] Do mesmo modo, a maioria dos aminoácidos é quiral (desenhada como L ou D, onde o enantiômero L é a configuração de ocorrência natural) e pode existir como enantiômeros separados.
[00140] Exemplos de métodos para obter materiais oticamente ativos são conhecidos na técnica, e incluem pelo menos os seguintes. i) separação física de cristais - uma técnica por onde cristais macroscópicos dos enantiômeros individuais são separados manualmente. Essa técnica pode ser usada se os cristais dos enantiômeros separados existirem, ou seja, o material é um conglomerado, e os cristais são visualmente distintos; ii) cristalização simultânea - uma técnica por onde os enantiômeros individuais são cristalizados separadamente a partir de uma solução do racemato, possível apenas se o último for um conglomerado no estado sólido; iii) resoluções enzimáticas - uma técnica por onde separação parcial ou completa de um racemato em virtude de diferentes taxas de reação para os enantiômeros com uma enzima; iv) síntese assimétrica enzimática - uma técnica sintética por onde pelo menos uma etapa da síntese usa uma reação enzimática para obter um precursor enantiomericamente puro ou precursor sintético enriquecido do enantiômero desejado; v) síntese assimétrica química - uma técnica sintética por onde o enantiômero desejado é sintetizado a partir de um precursor aquiral sob condições que produzem assimetria (ou seja, quiralidade) no produto, que pode ser atingida usando catalisadores quirais ou auxiliares quirais; vi) separações de diastereômero - uma técnica por onde um composto racêmico reage com um reagente enantiomericamente puro (o auxiliar quiral) que converte os enantiômeros individuais a diastereômeros. Os diastereômeros resultantes são então separados por cromatografia ou cristalização em virtude de suas diferenças estruturais agora mais distintas e o auxiliar quiral posteriormente removido para obter o enantiômero desejado; vii) transformações assimétricas de primeira e segunda ordem - uma técnica por onde diastereômeros do racemato se equilibram para produzir uma preponderância na solução do diastereômero do enantiômero desejado ou onde cristalização preferencial do diastereômero do enantiômero desejado perturba o equilíbrio de forma que eventualmente em princípio todo o material é convertido ao diastereômero cristalino do enantiômero desejado. O enantiômero desejado é então liberado do diastereômero; viii) resoluções cinéticas- essa técnica se refere à realização de resolução parcial ou completa de um racemato (ou de uma resolução adicional de um composto parcialmente resolvido) em virtude de taxas de reação desigual dos enantiômeros com um reagente quiral, não racêmico ou catalisador sob condições cinéticas; ix) síntese enantio-específica de precursores não racêmicos - uma técnica sintética por onde o enantiômero desejado é obtido a partir de materiais de iniciação não quirais e onde a integridade estereoquímica não é ou é apenas minimamente comprometida pelo curso da síntese; x) cromatografia líquida quiral - uma técnica por onde os enantiômeros de um racemato são separados em uma fase móvel líquida em virtude de suas interações diferentes com uma fase estacionária. A fase estacionária pode ser feita de material quiral ou a fase móvel pode conter um material quiral adicional para provocar as interações diferentes; xi) cromatografia a gás quiral - uma técnica por onde o racemato é volatilizado e os enantiômeros são separados em virtude de suas interações diferentes na fase móvel gasosa com uma coluna contendo uma fase adsorvente quiral não racêmica fixa; xii) extração com solventes quirais - uma técnica por onde os enantiômeros são separados em virtude de dissolução preferencial de um enantiômero em um solvente quiral particular; xiii) transporte através de membranas quirais - uma técnica por onde um racemato é colocado em contato com uma fina barreira de membrana. A barreira tipicamente separa dois fluidos miscíveis, um contendo o racemato, e um que dirige força tal como concentração ou pressão diferencial causa transporte preferencial através da barreira de membrana. A separação ocorre como um resultado da natureza quiral não racêmica da membrana que permite que apenas um enantiômero do racemato passe através dela.
[00141] Cromatografia quiral, incluindo cromatografia em leito móvel simulada, é usada em uma modalidade. Uma ampla variedade de fases quirais estacionárias é comercialmente disponível.
[00142] Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas e, a menos que especificado de outra maneira, devem incluir ambos isômeros geométricos E e Z.
[00143] Além disso, alguns dos nucleosídeos aqui descritos, podem existir como tautômeros, como, tautômeros de ceto-enol. Os tautômeros individuais assim como misturas desses devem ser englobados nos compostos da presente invenção como ilustrado abaixo.
[00144] Uma (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina:
Figure img0041
[00145] Uma (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilguanosina:
Figure img0042
Uma (2’R)-2-amino-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metiladenosina:
Figure img0043
[00146] Em cada um dos exemplos acima, a primeira estrutura desenhada é a forma preferida.
V. Pró-fármacos e Derivados
[00147] O composto ativo pode ser administrado como qualquer sal ou pró- fármaco que sob administração ao recipiente é capaz de fornecer diretamente ou indiretamente o composto parente, ou que exibe atividade em si. Exemplos não limitantes são os sais farmaceuticamente aceitáveis (alternativamente referidos como “sais fisiologicamente aceitáveis”), e um composto, que foi alquilado, acilado ou modificado na posição 5’ ou na base de purina ou pirimidina (um tipo de “pró-fármaco farmaceuticamente aceitável”). Além disso, as modificações podem afetar a atividade biológica do composto, em alguns casos aumentado a atividade sobre o composto parente. Isso pode ser facilmente avaliado por preparação do sal ou pró-fármaco e teste de sua atividade antiviral de acordo com os métodos aqui descritos, ou outros métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[00148] Em casos onde os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais básicos ou ácidos estáveis não tóxicos, a administração do composto como um sal farmaceuticamente aceitável pode ser adequada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânico formados pela adição de ácidos, que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, a- glicerofosfato, formato, fumarato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, oxalato, maleato, e salicilato. Sais inorgânicos adequados também podem ser formados, incluindo, sais de sulfato, nitrato, bicarbonato, sais de carbonato, hidrobromato e ácido fosfórico. Em uma modalidade preferida, o sal é um sal mono ou dihidrocloreto.
[00149] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo pela reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado gerando um ânion fisiologicamente aceitável. Metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio) sais de ácidos carboxílicos também podem ser feitos. Em uma modalidade, o sal é um sal de hidrocloreto, hidrobrometo ou mesilato do composto. Em uma modalidade adicional, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de dihidrocloreto dihidrobrometo ou dimesilato.
Formulações de Pró-fármaco de Nucleotídeo
[00150] Os nucleosídeos aqui descritos podem ser administrados como um pró-fármaco de nucleotídeo para aumentar a atividade, biodisponibilidade, estabilidade ou de outra forma alterar as propriedades do nucleosídeo. Inúmeros ligantes de pró- medicamento de nucleotídeo são conhecidos. Em geral, alquilação, acilação ou outra modificação lipofílica do mono, di ou trifosfato do nucleosídeo reduz a polaridade e permite a passagem em células. Exemplos de grupos substituintes que podem substituir um ou mais hidrogênios na porção fosfato são alquil, aril, esteróides, carboidratos, incluindo açúcares, 1,2-diacilglicerol e álcoois. Vários são descritos em R. Jones e N. Bisehoferger, Antiviral Research, 1995,27: 1-17. Qualquer um desses pode ser usado em combinação com os nucleosídeos revelados para atingir um efeito desejado.
[00151] Em uma modalidade alternativa, o composto é administrado como um fosfonato ou derivado de SATE
[00152] O nucleosídeo ativo pode ser também fornecido como um 2’, 3’ e/ou 5’-fosfoéter lipídeo ou um 2’, 3’ e/ou 5’-éter lipídeo. Exemplos não limitantes são descritos e incluem as referências a seguir, que são aqui incorporadas por referência: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., e C. Piantadosi. 1990. Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation AIDS Res. Hum. Retro Virus. 6:491- 501; Piantadosi, C., J. Marasco C.J., S.L. Morris- Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, CA. Wallen, S. Piantadosi, e E. J. Modest. 1991. Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity. J. Med Chem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, e H. van den Bosch. 1992. Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3’- deoxythymine diphosphate dimyristoilglycerol, a lipid prodrug of 3,- deoxythymine Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, e D. D. Richman, 1990. Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides J. Biol. Chem. 265: 61127.
[00153] Exemplos não limitantes de Patentes U.S. que revelam substituintes lipofílicos adequados que podem ser incorporados de forma covalente no nucleosídeo, preferivelmente na posição 2’,3’ e/ou 5’-OH do nucleosídeo ou preparações lipofílicas, incluem Patentes U.S. Nos. 5.149.794 (22 de setembro de 1992, Yatvin et al.); 5.194.654 (16 de março de 1993, Hostetler et al.), 5.223.263 (29 de junho de1993, Hostetler et al.); 5.256.641 (26 de outubro de 1993, Yatvin et al.); 5.411.,947 (2 de maio de 1995, Hostetler et al.); 5.463.092 (31 de outubro de 1995, Hostetler et al.); 5.543.389 (6 de agosto de 1996, Yatvin et al.); 5.543.390 (6 de agosto de 1996, Yatvin et al.); 5.543.391 (6 de agosto de 1996 Yatvin et al.); e 5.554.728 (10 de setembro de 1996; Basava et al.), todas aqui incorporadas por referência. Aplicações de patente estrangeiras que revelam substituintes lipofílicos que podem ser unidos aos nucleosídeos da presente invenção, ou preparações lipofílicas, incluem WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, e WO 91/19721.
[00154] Aril ésteres, especialmente fenil ésteres, também são fornecidos. Exemplos não limitantes são revelados em DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498 (1994). Fenil ésteres contendo um orto éster carboxílico para o fosfato também são fornecidos. Khaninei e Torrence, J. Med Chem.; 39: 4109-4115 (1996). Em particular, benzil ésteres, que geram o composto parente, em alguns casos usando substituintes na posição orto ou para, para acelerar a hidrólise, são fornecidos. Exemplos dessa classe de pró-fármaco são descritos por Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721; e Glazier et al. WO 91/19721.
[00155] Também são fornecidos ésteres fosfonados cíclicos e não cíclicos. Exemplos não limitantes são revelados em Hunston et al., J. Med. Chem. 27: 440444 (1984) e Starrett et al. J. Med. Chem. 37: 1857- 1864 (1994). Adicionalmente, são fornecidos ésteres de 3’,5’-fosfato cíclicos. Exemplos não limitantes são revelados em Meier et al. J. Med. Chem. 22: 811-815 (1979). ésteres de 1’,3’- propanil fosfonado e ésteres de fosfato cíclicos, tais como os que contêm um anel de aril fundidos, ou seja, o éster ciclosaligenil, também são fornecidos (Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)). Ésteres de 1’,3’- propanil cíclicos não substituídos dos monofosfatos também são fornecidos (Farquhar et al., J. Med. Chem. 26: 1153 (1983); Farquhar et al., J. Med Chem. 28: 1358 (1985)). Além disso, ésteres de 1’,3’-propanil cíclicos substituídos com um grupo pivaloiloxi metiloxi em C-1’ são forncidos (Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989); Biller et al., Pat. U. S. No. 5.157.027).
[00156] Fosforamidatos cíclicos são conhecidos por clivar in vivo por um mecanismo oxidativo. Portanto, em uma modalidade da presente invenção, vários 1’,3’ propanil cíclico fosforamidatos substituídos são fornecidos. Exemplo não limitantes são reveldos por Zon, Progress in Med. Chem. 19,1205 (1982). Adicionalmente, são fornecidos inúmeros pró-ésteres 2’ e 3’ substituídos. Substituintes de 2’ incluem metil, dimetil, bromo, trifluormetil, cloro, hidroxila, e metoxi; substituintes de 3’ incluindo fenil, metil, trifluormetil, etil, propil, i- propil, e ciclohexil. Também são fornecidos vários análogos 1’-substituídos.
[00157] Ésteres cíclicos de compostos contendo fósforo também são fornecidos. Exemplo não limitantes são descritos a seguir: • di e tri ésteres de ácido fosfóricos como relatado em Nifantyev et al., Phosphorus, Sulfur Silicon and Related Elements, 113: 1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 A1; • ésteres de ácido de fosforoso (III). Kryuchkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 6: 1244 (1987). Alguns dos compostos foram reivindicados como sendo úteis para a síntese assimétrica de precursores de L-Dopa. Sylvain et al., DE3S 12781 A1; • fosforamidatos. Shih et al., Bull. Inst. Chem. Acad Sin, 41: 9 (1994); Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5:122 (1989); e • fosfonatos. Neidlein et al., Heterocycles 35: 1185 (1993). Pró-fármacos de N4-acil
[00158] A invenção também fornece pró-fármacos de N4-acil. Um exemplo não limitante de um derivado de N4-acil de (2’R)-2’-F-2’-C-metilcitidina é mostrado abaixo:
Figure img0044
onde R pode ser qualquer grupo acil como aqui descrito.
[00159] A invenção também contempla outras modalidades, onde o pró- fármaco de um (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeo (β-D ou β-L) inclui porções biologicamente cliváveis nas posições 3’ e/ou 5’. Porções preferidas são naturais de ésteres de aminoácido D ou L sintéticos, incluindo d ou L-valil, embora preferivelmente ésteres de L- aminoácidos, como L-valil, e ésteres de alquil incluindo acetil. Portanto, essa invenção inclui especificamente éster de aminoácido 3’-L ou D e éster de diaminoácido 3’,5’-L ou D de (2’R)-2’-desoxi-2’- flúor-2’-C-metil nucleosídeos (β-D ou β-L) preferivelmente aminoácido L, com qualquer base desejada de purina ou pirimidina, onde o medicamento parente tem opcionalmente um EC50 de menos que 15 micromolar, e ainda mais é preferivelmente de menos que 10 micromolar; 3’-(alquil ou aril)éster ou 3’,5’-L- di(alquil ou aril)éster de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeos (β-D ou β-L) com qualquer base desejada de purina ou pirimidina, onde o medicamento parente opcionalmente tem um EC50 de menos que 10 ou 15 micromolar; e pró- fármacos com 3’,5’-diestéres de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metil nucleosídeos (β-D ou β-L) em que (i) o éster 3’ é um éster de aminoácido e o éster 5’ é um éster de alquil ou aril; (ii) ambos ésteres são ésteres de aminoácido; (iii) ambos ésteres são independentemente ésteres de alquil ou aril; e (iv) o éster 3’ é independentemente um éster de alquil ou aril e o éster 5’ é um éster de aminoácido, onde o medicamento parente tem opcionalmente um EC50 de menos que 10 ou 15 micromolar.
[00160] Exemplos não limitantes de pró-fármacos que estão de acordo com a invenção são:
Figure img0045
VI. Terapia de Combinação ou Alternância
[00161] Em uma outra modalidade, para o tratamento, inibição, prevenção e/ou profilaxia de qualquer infecção viral aqui descrita, o composto ativo ou seu derivado ou sal pode ser administrado em combinação ou alternância com um outro agente antiviral. Em geral, em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais agentes são administradas juntas, enquanto durante a terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada agente é administrada em série. As dosagens dependerão das taxas de absorção, inativação e excreção do medicamento assim como de outros fatores conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Deve ser observado que os valores de dosagem também irão variar com a severidade da condição a ser aliviada. Deve ser compreendido que para qualquer pessoa em particular, os regimes e esquemas de dosagem específicos devem ser ajustados pelo tempo de acordo com a necessidade individual e com o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições.
[00162] Foi reconhecido que variantes resistentes a medicamentos flavivírus, pestivírus ou HCV podem surgir depois de tratamento prolongado com um agente antiviral. A resistência a medicamentos ocorre mais tipicamente por mutação de um gene que codifica para uma enzima usada na replicação viral. A eficácia de um medicamento contra infecção viral pode ser prolongada, aumentada, ou restabelecida por administração do composto em combinação ou alternância com um segundo, e talvez um terceiro composto antiviral que induz uma mutação diferente daquela causada pela droga mestra. Alternativamente, a farmacocinética, biodistribuição ou outros parâmetros do medicamento podem ser alterados por tal terapia de combinação ou alternância. Em geral, a terapia de combinação é tipicamente preferida sobre a terapia de alternância porque ela induz múltiplos estresses simultâneos no vírus.
[00163] Por exemplo, uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá que qualquer medicamento ou terapia antiviral pode ser usada em combinação ou alternância com qualquer nucleosídeo da presente invenção. Qualquer um dos tratamentos antivirais descritos no “Fundamento da Invenção” pode ser usado em combinação ou alternância com os compostos descritos nessa especificação. Exemplos não limitantes dos tipos de agentes antivirais ou seus pró-fármaco que podem ser usados em combinação com os compostos aqui revelados incluem: interferon, incluindo interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, um interferon peguilado, interferon beta, interferon gama, interferon tau e interferon omega; uma interleucina, incluindo interleucina 10 e interleucina 12; ribavirina; interferon alfa ou interferon alfa peguilado em combinação com ribavirina ou levovirina; levovirina; um inibidor de protease incluindo um inibidor de NS3, um inibidor de NS3-4A; um inibidor de helicase; um inibidor de polimerase incluindo HCV RNA polimerase e um inibidor de NS5B polimerase; gliotoxina; um inibidor de IRES; e oligonucleotídeo anti-senso; um derivado de tiazolidina; uma benzanilida, uma ribozima; um outro nucleosídeo, pró-fármaco de nucleosídeo ou derivado de nucleosídeo; um 1-amino-alquilciclohexano; um antioxidante incluindo vitamina E; squalene; amantadina; um ácido da bile; ácido N- (fosfonoacetil)-L-aspártico; uma benzenodicarboxamida; ácido poliadenílico; um benzimidazol; timosina; um inibidor de beta tubulina; uma vacina profilática; um modulador imune, um inibidor de IMPDH; silibin-fosfatidilcolina fitosoma; e micofenolato.
[00164] Exemplos não limitantes adicionais dos tipos de medicamentos ou seus pró-fármaco acima descritos incluem: aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV ou DHPG) e seus pró-fármacos (por exemplo, valil-ganciclovir), E-5-(2-bromovinil)- 2’-desoxiuridina (BVDU), (E)-5-vinil-1-β-D-arabonosiluracil (VaraU), (E)-5-(2- (hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]-5-iodouracil (L-5-IoddU), entecavir, lamivudine (eTC), LdT, LdC, tenofovir e adefovir, o enantiômero (-) de 2-hidroximetil-5-(5- fluorcitosin-1-il)-1,3-oxatiolano ((-)-FTC); o enantiômero (-) de 2-hidroximetil-5- (5-citosin-1-il)-1,3-oxatiolano (3TC); carbovir, aciclovir, famciclovir, penciclovir, AZT, DDI, DDC, L-(-)-FMAU, D4T, amdoxovir, Reverset, Racivir, abacavir, L-DDA, pró-fármaco de fosfato e β-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP), inibidores de RT não nucleosídicos como nevirapina, MKC-442, DMP-226 (sustiva), inibidores de protease como indinavir, saquinavir, Kaletra, atazanavir; e compostos anti-HIV como BILN-2061, ISIS 14803; viramidine, NM 283, VX-497, JKT-003, levovirin, isatoribine, albuferon, Peg-infergen, VX-950, R803, HCV-086, R1479 e DMP45.
Composições Farmacêuticas
[00165] Hospedeiros, incluindo humanos, infectados com pestivírus, flavivírus, HCV ou um outro organismo que se replica através de uma RNA polimerase viral dependente de RNA, ou para tratamento de qualquer distúrbio aqui descritos, podem ser tratados pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do composto ativo ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desse na presença de um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os materiais ativos podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo, via oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea, ou tópica, em forma líquida ou sólida.
[00166] Uma dose de preferência do composto para infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo e vírus da febre amarela e infecção por rinovírus estará na faixa de cerca de 50 a 2.000 mg uma a quatro vezes por dia. Doses menores podem ser úteis e as faixas podem incluir de 50 - 1.000 mg uma a quatro vezes por dia. A escala de dosagem eficaz dos sais e pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculada baseada no peso do nucleosídeo parente a ser liberado. Se o sal ou pró-fármaco exibe atividade em si, a dosagem eficaz pode ser estimada como acima usando o peso do sal ou pró- medicamento, ou por outros meios conhecidos por aqueles experientes na técnica.
[00167] O composto é convenientemente administrado em uma unidade de qualquer forma de dosagem adequada, incluindo, mas não limitadas a uma que contém 25 a 3.000 mg, preferivelmente 50 a 2.000 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem oral de 50-1.000 mg é usualmente conveniente, incluindo em formas de uma dosagem ou de dosagens múltiplas de 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1.000 mg. Também são contempladas doses de 0,1-50 mg, ou 0,1-20 mg ou 0,1-10,0 mg. Além disso, doses menores podem ser utilizadas no caso de administração por uma via não oral, como, por exemplo, por injeção ou inalação.
[00168] Idealmente o ingrediente ativo deve ser administrado para atingir concentrações plasmáticas de pico (Cmax) do composto ativo de cerca de 5,0 a 70 μM, preferivelmente cerca de 5,0 a 15 μM. Isso pode ser realizado, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução 0,1 a 5% do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina, ou administrado como um bolo do ingrediente ativo.
[00169] A concentração do composto ativo na composição de medicamento dependerá das taxas de absorção, inativação, e excreção do medicamento assim como de outros fatores conhecidos por aqueles experientes na técnica. Deve-se notar que os valores de dosagem também irão variar de acordo com a severidade da condição a ser aliviada. Deve ser também entendido que para qualquer objetivo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados pelo tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições e que as faixas de concentração apresentadas adiante nessa são apenas para fins de exemplo e não pretendem limitar o escopo ou prática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado em uma, ou pode ser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalos variados de tempo.
[00170] Uma via de administração de preferência do composto ativo é a via oral. Composições orais geralmente incluirão um diluente inerte ou um transportador comestível. Eles podem ser incluídos em cápsulas de gelatina ou compressos em comprimidos. Para o objetivo da administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.
[00171] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem conter vários dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como dióxido de silicone coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante tal como hortelã, metil salicilato ou sabor de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, em adição a material do tipo acima, um transportador líquido tal como um óleo graxo. Em adição, formas de dosagem unitárias podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, coberturas de açúcar, goma-laca, ou outros agentes entéricos.
[00172] Os compostos podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, goma de mascar ou semelhante. Um xarope pode conter, em adição aos compostos ativos, sacarose como um agente adoçante e certos preservativos, corantes e colorante e flavorizantes.
[00173] O composto ou seus derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses podem também ser misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada, tal como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatórios ou outros agentes antivirais incluindo outros compostos nucleosídicos. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea, ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol, ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tal como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tal como ácido etilenodiaminatetra- acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.
[00174] Se administrado por via intravenosa, transportadores de preferência são a solução salina fisiológica ou solução salina tamponada por fosfato (PBS).
[00175] Em uma modalidade preferida, os compostos ativos são preparados com transportadores que irão proteger o composto contra eliminação rápida do corpo, tal como formulação de liberação controlada, incluindo implantes, e sistemas de liberação micro-encapsulados. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, tal como acetato de etileno vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Métodos para preparação de tais formulações estarão aparentes àqueles habilitados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente de Alza Corporation.
[00176] Suspensões lipossômicas (incluindo lipossomos que visam células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) são também preferidos como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, formulações de lipossomo podem ser preparadas pela dissolução do(s) lipídeo(s) adequado(s) (tais como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, aracadoil fosfatidil colina e colesterol) em um solvente inorgânico que é então evaporado, deixando para trás uma fina película de lipídeo seco na superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo ou seu derivado de monofosfato, difosfato, e/ou trifosfato é então introduzida no recipiente. O recipiente é então agitado manualmente para liberar o material lipídico das laterais do recipiente e para dispersar os agregados lipídicos, dessa forma formando a suspensão lipossômica.
VII. Métodos Biológicos Teste Antiviral de Compostos Candidatos com sistema de Replicon de HCV em células Huh7.
[00177] Células Huh7 com replicon de HCV contendo podem ser cultivadas em meio DMEM (alta glicose, sem piruvato) contendo soro bovino fetal 10%, 1 x aminoácidos não essenciais (100 unidades/mL), Pen-Strep-Glu (100 unidades/litro, 100 micrograma/litro, e 2.92 mg/litro, respectivamente) e 500 a 1000 microgramas/mililitro de G418. Os ensaios de rastreamento antivirais podem ser realizados no mesmo meio, sem G418, como se segue: para manter as células em fase de crescimento logarítmico, as células são semeadas em placa de 96 cavidades em baixa densidade, por exemplo, 1.000 células por cavidade. O composto de teste é adicionado imediatamente depois de semear as células e é incubado por um período de 3 a 7 dias a 37°C em um incubador. O meio é então removido, e as células são preparadas para extração total de ácido nucleico (incluindo RNA de replicon e RNA de hospedeiro). RNA de replicon pode ser então amplificado em um protocolo de Q-RT-PCR, e quantificado pelo mesmo critério. As diferenças observadas nos níveis de RNA de replicon de HCV comparadas ao controle não tratado é um modo de expressar a potência de antiviral do composto de teste.
[00178] Em um outro ambiente típico, um composto deve reduzir a atividade de RNA polimerase viral, mas não a atividade de RNA polimerase do hospedeiro. Portanto, a quantificação de rRNA ou beta-actina mRNA (ou qualquer outro fragmento de RNA de hospedeiro) e comparação com níveis de RNA do controle sem medicamento é uma medição relativa do efeito inibidor do composto de teste sobre as RNA polimerases celulares.
Ensaio de fosforilação de nucleosídeo para trifosfato ativo
[00179] Para determinar o metabolismo celular dos compostos, células Huh-7 são btidas da American Type Culture Collection (Rockville, MD), e cresceram em frascos de cultura de tecido de 225 cm2 em meio essencial mínimo suplementado com aminoácidos não essenciais, 1% penicilina-estreptomicina. O meio é renovado a cada três dias, e as células são sub-cultivadas uma vez por semana. Depois da separação das monocamadas aderentes com uma exposição de 10 minutos a 30 mL de tripsina-EDTA e três lavagens consecutivas com meio, células Huh-7 confluentes são semeadas em uma densidade de 2,5 x 106 células por cavidade em uma placa de 6 cavidades e expostas a 10 μM de composto ativo marcado com [3H] (500 dpm/pmol) pelos períodos de tempo especificado. As células são mantidas a 37°C sob uma atmosfera de CO2 a 5%. Nos pontos de tempo selecionados, as células foram lavadas três vezes com solução salina tamponada por fosfato gelada (PBS). Composto ativo extracelular e seus respectivos metabólitos são extraídos por incubação do pélete de célula de um dia para o outro a -20°C com 60% metanol seguido por extração com 20 μL adicionais de metanol frio por uma hora em um banho de gelo. Os extratos são então combinados, secos sob fluxo de ar filtrado leve e estocados a -20°C até análise por HPLC.
Ensaio de Biodisponibilidade em Macacos Cinomolgus
[00180] Uma semana antes do início do estudo, o macaco Cinomolgus é implantado cirurgicamente com um cateter venoso crônico e porta de acesso venoso subcutâneo (VAP) para facilitar a coleta de sangue e passa por exame físico incluindo avaliações de hematologia e de química sérica e o peso corporal é registrado. Cada macaco (total de seis), recebe aproximadamente 250 μCi composto marcado com 3H combinado com cada dose de composto ativo, em um nível de dose de 10 mg/kg em uma concentração de dose de 5 mg/mL, por meio de um bolo intravenoso (3 macacos, IV), ou via engorda oral (3 macacos, PO). Cada seringa de dose é pesada antes da dosagem para determinar gravimetricamente a quantidade de formulação administrada. Amostras de urina são coletadas por meio de um pan catch nos intervalos designados (aproximadamente 18-0 horas pré-dose, 0-4, 4-8 e 8-12 horas pós-dosagem) e processadas. Amostras de sangue são coletadas também (pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dosagem) via cateter venoso crônico e VAP ou de uma veia periférica se o procedimento de cateter venoso crônico não for possível. As amostras de sangue e urina são analisadas para a concentração máxima (Cmax), tempo quando a concentração máxima é atingida (Tmax), área sob a curva (AUC), meia-vida da concentração de dosagem (T1/2), depuração (CL), volume e distribuição de estado estável (Vss) e biodisponibilidade (F).
Ensaio de Toxicidade de Medula Óssea
[00181] Células de medula óssea humana são coletadas de voluntários saudáveis normais e a população mononuclear é separada por centrifugação de gradiente Ficoll-Hypaque como descrito previamente em Sommadossi J-P, Carlisle R. Toxicity of 3’-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroxy-2- propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; e Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. Comparison of cytotoxicity of the (-)- and (+)- enantiomer of 2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Os ensaios de cultura para CFU-GM e BFU-E são realizados usando um método de Agar macio de bicamada ou metilcelulose. Drogas são diluídas em meio de cultura de tecido e filtradas. Depois de 14 a 18 dias a 37°C em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5% em ar, as colônias maiores que 50 células são contadas usando um microscópio invertido. Os resultados são apresentados como a inibição percentual da formação de colônias na presença de droga comparada às culturas controladas por solvente.
Ensaio de Toxicidade Mitocondrial
[00182] Cinquenta microlitros de 2X diluições de medicamento foram adicionados por cavidade em uma placa de 96 cavidades. Um controle “sem medicamento” (apenas meio) foi usado para determinar a quantidade máxima de DNA mitocondrial produzida e de DNA ribossômico. 3TC @ 10 μM foi usado como um controle negativo, e ddC @ 10 μM foi usado como um controle tóxico. Os níveis de DNA ribossômico foram suados para determinar a toxicidade específica para a mitocôndria ou citotoxicidade. Células HepG2 (5.000 células/cavidades a 50 μL) foram adicionadas à placa. A placa foi incubada a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5% umidificada por 7 dias. Após incubação, o sobrenadante foi removido e estocado para quantificação de ácido lático e o DNA total foi extraído das células como descrito em RNeasy 96 handbook (fevereiro de 1999), páginas 22-23. Não foram realizadas digestões de DNA, portanto o RNA e DNA total foram extraídos.
[00183] O DNA extraído foi amplificado e a mudança no DNA mitocondrial e DNA ribossômico para cada amostra foi determinada. A diferença de dobra em DNA mitocondrial normalizado para DNA ribossômico em relação ao controle foi calculada.
[00184] Foi realizada quantificação de ácido lático pelo kit de teste de ácido lático D/ácido lático L (BoehringerMannheim/R-Biopharm/Roche). A quantidade total de ácido lático produzida para cada amostra foi encontrada assim como a mudança de dobra na produção de ácido lático (% de ácido lático/% de rDNA) como descrito nas instruções do fabricante.
Ensaio de Citotoxicidade
[00185] 50 μL de 2X diluições de medicamento foram adicionados por cavidade em uma placa de 96 cavidades. As concentrações finais do medicamento variaram de 1 a 100 μM. Um controle “sem medicamento” (apenas meio) foi usado para determinar os valores de absorbancia mínima e um controle “células + meio apenas” foi usado para valor de absorbancia máxima. Um controle de solvente também foi usado. As células foram então adicionadas (PBM: 5 x 104 células/cavidade; CEM: 2,5 x 103 células/cavidade; Vero, HepG2, Huh-7, e Clone A: 5 x 103 células/cavidade) e incubadas a 37°C em atmosfera umidificada de CO2 a 5% por 3-5 dias (PBM: 5 dias; CEM: 3 dias, todos os outros: 4 dias). Após incubação, 20 μL de corante MTS foram adicionados do ensaio de proliferação celular de solução aquosa de título de célula a cada cavidade e as placas foram novamente incubadas por 2-4 horas. A absorbancia (490 nm) foi então lida em um leitor de placa de ELISA usando as cavidades de meio apenas/nenhuma célula como vazios. A inibição percentual foi encontrada e usada para calcular a CC50.
Toxicidade in vivo em Camundongos
[00186] Toxicidade in vivo também foi determinada após injeções nos camundongos fêmeas Swiss dos vários nucleosídeos revelados na presente invenção. Injeções intraperitoniais foram administradas nos dias 0, dia 1, dia 2, dia 3, e dia 5 de doses variáveis do nucleosídeo particular. animais separados foram injetados com veículo como grupos de controle. Nesses estudos, cada grupo de dosagem continha 5-10 camundongos. A mudança de peso médio em cada um dos camundongos foi medida como um sinal de toxicidade do composto.
Ensaio de redução de rendimento (BVDV)
[00187] Células Madin-Darby Bovine Kidney (MDBK) cresceram em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 10% de soro equino e 100 μg/mL penicilina-estreptomicina. As células foram semeadas em placas de 96 cavidades em 5 x 103 células/cavidade e incubadas por 72h a 37°C em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5%. As células foram infectadas com BVDV citopático (cepa NADL) ou não citopático (cepa SD-1) em uma diluição de vírus de 10-2 e incubadas por 45 min. As monocamadas de células foram lavadas três vezes com meio. Compostos de teste contendo meio fresco em concentrações de resposta de dose ou ribavirina, como um controle positivo, foram adicionados às culturas e meio não contendo medicamento foi adicionado ao controle sem medicamento. Após 72h de incubação, o sobrenadante foi coletado e e RNA viral foi extraído usando o mini kit QIAmp Viral RNA (Qiagen, CA). A carga viral foi determinada por Q-RT-PCR usando iniciadores específicos para NADL ou SD-1 (1).
VIII. Protocolo Sintético
[00188] As modalidades não limitantes a seguir ilustram algumas metodologias gerais para obter os nucleosídeos da presente invenção. Dois métodos gerais representativos para a preparação de compostos da presente invenção são apresentados nos Esquemas 1 e 2 enquanto exemplos mais específicos desses métodos gerais são fornecidos no Esquema 3 (Exemplo 1), Esquema 4 (Exemplo 2), Esquema 5 (Exemplo 3), e Esquema 6 (Exemplo 4). O Esquema 1 representa um processo generalizado que se inicia de um (2R) 2- desoxi-2-metil-2-flúor-carboidrato e forma os nucleosídeos da presente invenção por condensação com uma nucleobase. O Esquema 2 se inicia a partir de um nucleosídeo pré-formado de purina ou pirimidina, opcionalmente substituído em C-4’ e constrói C-2’ (R) metil, flúor nucleosídeos da presente invenção. Embora esses esquemas ilustrem a síntese de compostos da presente invenção de fórmulas gerais (I) e (II) onde há um anel de furanose na configuração β-D-ribo, isso não pretende ser uma limitação ao escopo do processo da invenção de qualquer forma e não deve ser assim interpretado. Aqueles habilitados na técnica de síntese de nucleosídeo e nucleotídeo perceberão facilmente que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos de preparação e manipulações conhecidas da nucleobase podem ser usados para preparar esses e outros compostos da presente invenção. Além disso, os L-enantiômeros que correspondem aos compostos da invenção podem ser preparados seguindo os mesmos métodos, iniciando com o bloco de construção de L-carboidrato correspondente ou L- enantiômero de nucleosídeo como o material de iniciação. 1. Glicosilação da nucleobase com um açúcar modificado adequado Esquema 1
Figure img0046
Pg = grupo de proteção R= alquil inferior, acil, mesil, benzoil Base = como aqui definido
[00189] Etapa 1 no esquema 1 introduz o grupo 2-metil pelo uso de um agente de alquilação adequado como brometo de metil lítio, trimetilalumínio, ou metilmagnésio em um solvente anidro como tetrahidrofurano (THF), clorofórmio, ou éter dietílico. Compostos 1-1 até 1-4 podem ser puramente α ou β ou podem existir como uma mistura anomérica contendo ambos α e β anômeros em qualquer proporção. Entretanto, a configuração anomérica preferida de estrutura 1-1 é β.
[00190] Etapa 2 introduz o átomo de flúor na posição 2 do alquil furanosídeo. Isso pode ser realizado por tratamento do álcool terciário, 1-2, com um reagente de fluoração comercialmente disponível como trifluoreto de (dietilamino) enxofre (DAST) ou Deoxofluor em um solvente anidro, aprótico como tetrahidrofurano, clorofórmio, diclorometano, ou tolueno. Preferivelmente a estereoquímica procede com inversão na configuração em C2. Ou seja, iniciando de um C-2 hidroxila “acima” (ou arabinofuranosídeo) na estrutura 1-2, o C-2 flúor é “abaixo” no ribofuranosídeo intermediário 1-3.
[00191] Na etapa 3, os grupos de proteção opcionais (Pg) podem ser desprotegidos e re-protegidos para grupos mais adequados para as manipulações remanescentes (T. W. Greene e P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 35 ed., John Wiley & Sons, 1999). Por exemplo, éteres de benzila (Bn) podem ser difíceis de remover no nucleosídeo protegido, 1-5 e podem ser desprotegidos e substituídos com um grupo mais fácil de remover do nucleosídeo de tipo estrutural 1-5. Além disso, a posição anomérica (C-1) também pode ser opcionalmente manipulada a um grupo adequado para a reação de ligação com a nucleobase (etapa 4). Vários métodos para manipulações anoméricas são estabelecidos para aqueles habilitados na técnica de síntese de nucleosídeos. Alguns exemplos não limitantes por tratamento do alquil furanosídeo (1-3, R = alquil) com uma mistura de anidrido acético, ácido acético e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico (acetólise) para fornecer a estrutura 1-4 onde R = Ac, com grupos de proteção opcionais. Também, o grupo alquil em 1-3 pode ser convertido a um acetato, benzoato, mesilato, tosilato, triflato ou tosilato, por exemplo, por hidrólise do grupo 1-Oalquil a um grupo 1-hidroxila pelo uso de um ácido mineral que consiste em, mas não se limita a, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico e ácido hidrobrômico ou um ácido orgânico que consiste em, mas não se limita a, mas ácido trifluoracético, ácido acético e ácido fórmico (em temperatura ambiente ou temperatura elevada). O açúcar de redução pode ser então convertido ao carboidrato desejado por tratamento com cloreto de acetila, anidrido acético, cloreto de benzoila, anidrido benzóico, cloreto de metanossulfonila, anidrido tríflico, cloreto de trifila cloreto de tosila na presença de uma base adequada como trietilamina, piridina ou dimetilaminopiridina.
[00192] A ligação nucleosídica é construída por tratamento de intermediário 1-3 ou 1-4 com a nucleobase persililada adequada na presença de um ácido de Lewis como tetracloreto de estanho, tetracloreto de titânio, trimetilsililtriflato ou um reagente de mercúrio (II) (HgO/HgBr2) usualmente em uma temperatura elevada em um solvente aprótico como tolueno, acetonitrila, benzeno, ou uma mistura de qualquer um ou de todos esses solventes.
[00193] Os grupos de proteção opcionais nesses nucleosídeos protegidos ou fórmula estrutural 1-5 podem ser clivados seguindo metodologias de desproteção estabelecidas (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 35 ed., John Wiley & Sons, 1999). 2. Modificação de um nucleosídeo pré-formado Esquema 2
Figure img0047
Figure img0048
Pg = grupo de proteção Base = como aqui definido (opcionalmente protegida) X = como aqui definido R6 = como aqui definido
[00194] O material de iniciação para esse processo é um nucleosídeo de purina ou pirimidina adequadamente substituído com um 2’-OH e 2’-H. O nucleosídeo pode ser comprado ou pode ser preparado por qualquer meio incluindo técnicas padrão de ligação. O nucleosídeo pode ser opcionalmente protegido com grupos de proteção adequados, preferivelmente com grupos acil ou silil, por métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como ensinado por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 35 ed., John Wiley & Sons, 1999.
[00195] O nucleosídeo de purina ou pirimidina pode ser então oxidado na posição 2’ com o agente de oxidação adequado em um solvente compatível em uma temperatura adequada para gerar o nucleosídeo 2’ modificado. Possíveis agentes de oxidação são uma mistura de dimetilsulfóxido, anidrido trifluoracético ou anidrido acético (uma oxidação de Swern/Moffat), trióxido de cromo ou outro reagente de cromato, periodinano de Dess-Martin ou por tetróxido de rutênio/periodato de sódio.
[00196] O nucleosídeo 2’-cetona opcionalmente protegido é então alquilado usando tais agentes de alquilação, metil lítio, trimetilalumínio, brometo de metilmagnésio ou reagentes similares em um solvente anidro como tetrahidrofurano (THF), clorofórmio, ou éter dietílico usualmente em temperaturas abaixo de 0°C. Compostos da estrutura de fórmula 2-3 são preferidos tendo a configuração 2’(S) ou 2’-metil “abaixo”, 2’-OH “acima”.
[00197] O nucleosídeo de estrutura 2-3 pode ser desprotegido e re- protegido com inúmeros grupos de proteção como um O-acil (alquil ou aril), O- sulfonil, ou um N-acil (alquil ou aril) para a base. Essa etapa opcional de re- proteção não precisa ser limitada aos grupos de proteção que funcionam como grupos de proteção química. Outros grupos de proteção como grupos acil de cadeia longa entre 6 e 18 unidades de carbono ou aminoácidos podem ser introduzidos independentemente da nucleobase ou do açúcar. Os grupos de proteção podem servir como pró-fármaco da substância ativa.
[00198] Etapa 5 introduz o átomo de flúor na posição 2’ do nucleosídeo pré- formado. Isso pode ser realizado por tratamento do álcool terciário, 2-4, com um reagente de fluoração comercialmente disponível como as trifluoreto de (dietilamino) enxofre (DAST) ou Deoxofluor em um solvente anidro, aprótico como tetrahidrofurano, clorofórmio, diclorometano, ou tolueno. Preferivelmente a estereoquímica procede com inversão na configuração na posição 2’. Ou seja, iniciando de um C-2’ hidroxila “acima” (arabinofuranosídeo) na estrutura 2-4, o C-2 flúor é “abaixo” no nucleosídeo intermediário 2-5. A configuração absoluta de um nucleosídeo de estrutura 2-4 é (2’S) enquanto a configuração absoluta de um nucleosídeo de estrutura 2-5 é (2’R).
[00199] Subsequentemente, os nucleosídeos de estrutura tipo 2-5 podem ser desprotegidos por métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como ensinado por T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 35 ed., John Wiley & Sons, 1999. Os exemplos de trabalho seguintes fornecem uma compreensão adicional do método da presente invenção e também exemplificam os exemplos gerais nos Esquemas 1 e 2 acima. Esses exemplos têm finalidade ilustrativa e não visam limitar o escopo da invenção. Solventes, reagentes ou condições de reação equivalentes, similares ou adequadas podem ser substituídos por aqueles solventes, reagentes ou condições de reação em particular descritos, sem se afastar do escopo geral do método. Exemplos Exemplo 1 Síntese de (2’R)-2’-Desoxi-2’-flúor-2’-C-Metilcitidina iniciando a partir de um Carboidrato Esquema 3
Figure img0049
[00200] Etapa 1: Composto 3-1 (7,7 g, 0,022 mmol) foi dissolvido em éter dietílico anidro e resfriado a -78°C. A essa solução foi adicionado MeLi (30 mL, 1,6 M em éter dietílico). Após a reação estar completa, a mistura foi tratada com cloreto de amônio (1 M, 65 mL) e a fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada até secar. Cromatografia em sílica gel seguida por cristalização de éter dietílico-hexanos gerou composto puro 3-2 (6,31 g). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 1,40 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J= 10,3, 6,89 Hz), 3,57 (dd, 1H, J= 10,3, 3,88 Hz), 3,84 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 4,03 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,83 (d, 1H, J= 11,6 Hz), 7,31-7,36 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 18,4, 55,4, 72,2, 73,4, 79,5, 80,2, 84,7, 107,4, 127,7, 127,8, 127,83, 128,5, 138,2, 138,3.
[00201] Etapa 2: Composto 3-2 foi dissolvido em CH?Cl∑ e foi tratado com DAST (4,0 mL, 30,3 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura assim obtida foi despejada em NaHCO3 saturado (100 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (1 x 15 mL). A camada orgânica foi também trabalhada da maneira usual. Cromatografia em sílica gel (1:5 EtOAc-hexanos) gerou composto bruto 3-3 (0,671 g) que era suficientemente puro para a próxima etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,43 (d, 3H, J= 22,8 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J= 10,5, 5,4 Hz), 3, 55 (dd,1H, J = 10,5, 4,1 Hz), 3,87 (dd,1H, J= 23,5, 7,5 Hz), 4,26 (m,1H), 4,56 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,29- 7,36 (m, 10H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 17,0 (d,J = 24,4 Hz), 55,2, 77,1, 73,4, 73,8, 77,3, 80,3, 81,2 (d, J= 16 Hz), 99,7 (d, J= 178,9 Hz), 106,8 (d, J= 32,0 Hz), 127,7, 127,8, 128,1, 128,3, 128,5, 128,6, 137,8, 138,3; 19F NMR (100 MHz, CDCl3): δ-8,2(m,1F).
[00202] Etapa 3: Composto 3-3 (0,39 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em 1:2 EtOH-EtOAc e tratado com Pd/C (~0,1 g) e ciclohexeno (~1 mL). A mistura foi aquecida até refluxo de um dia para o outro e então filtrada através de celite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em piridina (~5 mL). A essa solução foi adicionado cloreto de benzoila (0,22 mL, 1,83 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A piridina foi removida in vacuo e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e NaHCO3 saturado (10,0 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e a solução foi concentrada até secar. Cromatografia em coluna forneceu 0,350 g de composto puro 3-4. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,53 (d, 3H, J= 22,4 Hz), 3,39 (s, 3H), 4,46 (dd, 1H, J= 11,6, 4,7 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,65 (dd, 1H, J= 11,6, 3,9Hz), 4,87 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 5,64 (dd, 2H, J= 24,1, 7,8 Hz), 7,29-7,36 (m, 10H) ; 19F RMN (100 MHz, CDCl3): δ -7,5 (m,1F).
[00203] Etapa 4: Uma solução de bis(trimetilsilil)-N-benzoilcitosina (0,28 g, 0,77 mmol) e composto 3-4 (0,20 g, 0,5 mmol) em 1,2 dicloroetano (2 mL) e tolueno (2 mL) foi tratado com TMSOTf (0,15 mL, 0,77mmol). Depois da maior parte do material de iniciação ter desaparecido como julgado por TLC, a solução foi resfriada até a temperatura ambiente, lavada com água (1 x 5 mL), salmoura (1 x 5 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada até secar. Cromatografia instantânea seguida por cristalização de CH2Cl-hexanos gerou o composto 3-5 (68 mg). P.f.241°C; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,49 (d, 3H, J= 22,4 Hz), 4,64 (dd, 1H, J= 12,9, 3,4 Hz), 4,73 (app d, 1H, J= 9,5 Hz), 4,89 (dd, 1H,J = 12,7, 2,2 Hz), 5,56 (dd, 1H, J = 20,7, 8,6 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 7,38-7,67 (m, 10H), 7,89 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 8,07-8,11 (m, 5H), 8,67 (s, 1H); 19F RMN (100 MHz, CDCl3): δ 2,85 (m, 1F).
[00204] Etapa 5: Composto 3-5 (40 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em amônia metanólica e agitado em temperatura ambiente por 48 h. A solução foi concentrada até secar e cromatografada (SiO2) eluição com 1:4 EtOH-CH2Cl2. O rendimento foi de cerca de 12 mg de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina puro, 3-6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,16 (d, 3H, J= 22,0 Hz), 3,61 (dd, 1H, J= 11,6, 5,2 Hz), 3,60-3,83 (m, 3H, J= 10,5, 5,4 Hz), 5,24 (s, 1H, intercambiável com D20), 5,59 (s, 1H, intercambiável com D20), 5,71 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 6,08 (d, 1H, J= 19,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 17,7 Hz, intercambiável com D20), 7,87 (d, 1H); 19F NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 4,13 (m, 1F). Exemplo 2 Síntese de (2’R)-2’-Desoxi-2’-flúor-2’-C-Metilcitidina a partir de Citidina Esquema 4
Figure img0050
[00205] Etapa 1: Para uma suspensão de citidina (100 g, 0,411 mol) em DMF (2,06 L) é adicionado anidrido benzóico (102,4 g, 0,452 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. O DMF foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico. O sólido resultante foi coletado por filtração de sucção e lavado com éter dietílico (2 x 200 mL). Secagem adicional in vacuo em temperatura ambiente gerou a N4 benzamida (140,6 g, 98, 3%). Uma porção desse material (139,3 g, 0,401 mol) foi dissolvida em piridina anidra (1,2 L) e foi tratada com 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano (141,4 mL, 0,441 mol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada quase até secar in vacuo e co-evaporada com tolueno (3 x 200 mL). O resíduo foi tratado com EtOAc (1,8 L) e lavado com HCl (2 x 200 mL, 0,05 N), NaHCO3 (5%, 2 x 400 mL). A camada orgânica foi lavada, seca (Na2SO4), filtrada, e evaporada até secar. Composto 41(256,5 g, > 100%) foi isolado como uma espuma branca e usado sem posterior purificação.
[00206] Etapa 2:Composto 4-1 (236,5 g, 0,40 mol) foi dissolvido em THF seco (1,22 L). DMSO anidro (180,8 mL, 2,1 mol) foi adicionado e a solução resultante foi resfriada entre -20°C e -15°C. Anidrido trifluoracético (90,6 mL, 0,64 mol) foi adicionado em gotas por 45 minutos e a solução foi agitada entre - 20°C e -15°C por 2 hrs após o que trietilamina anidra (223,5 mL, 1,6 mol) foi adicionada por 20 min. A reação bruta contendo cetona 4-2 foi dissolvida em EtOAc (500 mL), e a solução resultante foi lavada com H2O (3 x 400 mL), seca (Na2SO4) e os solventes foram removidos in vacuo para gerar um sólido amarelo que foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com um gradiente escalonado de Et2O (0-60%) em hexanos seguido por um gradiente escalonado de EtOAc (50-100%) em hexanos. A cetona bruta assim obtida (~192 g) foi cristalizada de éter de petróleo para gerar cetona 4-2 (138,91 g, 57,5% de citidina) como um sólido branco e 22 g de material de iniciação que não reagiu, 4-1, como um sólido amarelo.
[00207] Etapa 3:Composto 4-2 (48,57 g, 8,26 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (~400 mL) e o solvente foi removido in vacuo com exclusão de umidade. O resíduo foi então posteriormente seco in vacuo (bomba de óleo) por mais 2 h. Com exclusão estrita de umidade, a espuma residual foi dissolvida em éter dietílico anidro (1,03 L) sob argônio. A solução resultante foi resfriada a - 78°C sob argônio e MeLi (1,6 M, 258,0 mL, 0,413 mol) foi adicionado em gotas via funil de adição. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada por 2 h a -78°C. 1 M de NH4Cl aquoso (500 mL) foi adicionado lentamente. Após aquecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi lavada com H2O (2 x 500 mL), seca (Na2SO4), e então concentrada até secar para gerar uma espuma marrom (~60 g, > 100%).
[00208] A reação foi realizada mais duas vezes usando 37,62 g e 56,4 g do composto 4-2. Os produtos brutos combinados (128,0 g, 0,212 mol) foram dissolvidos em THF (1,28 L) e tratado com HOAc concentrado (23 mL, 0,402 mol). À solução foi adicionado TBAF (384,0 mL, 1 M em THF). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 0,75 h e a mistura foi tratada com sílica gel (750 g) e concentrada até secar. O pó foi colocado em uma coluna de sílica gel embalada em CH2Cl2. Eluição com 1:7 EtOH-CH2Cl2 gerou um sólido marrom ceroso escuro que foi pré-adsorvido em sílica gel (300 g) e cromatografado como antes. O composto 4-3 (46,4 g, 53,0 % de 4-2) foi isolado como um sólido quase branco. 1H RMN (DMSO-d6):δ 1,20 (s, 3H, CH3), 3,62-3,69 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 5,19 (t, 1H, J= 5,4 Hz, OH-5’), 5,25 (s, 1H, OH-2’), 5,52 (d, 1H, J= 5,0 Hz, OH-3’), 5,99 (s, 1H, H-1’), 7,32 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 7,50(Tt, 2H, J= 7,7 Hz), 7,62 (Tt,1H, J= 7,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 11,22 (s, 1H, NH), Análise calculada para C17Hl9N3O6 • 0,5 H2O: C, 55,13; H, 5,44 ; N, 11,35, Encontrado: C, 55,21; H, 5,47; N, 11,33.
[00209] Etapa 4:Composto 4-3 (46,0 g, 0,13 mol) foi dissolvido em piridina anidra e concentrado até secar in vacuo. O xarope resultante foi dissolvido em piridina anidra sob argônio e resfriado a 0°C com agitação. A solução marrom foi tratada com cloreto de benzoila (30 mL, 0,250 mol) em gotas por 10 min. O banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada por 1,5 h onde TLC não mostrou qualquer material de iniciação remanescente. A mistura foi extinta pela adição de água (5 mL) e concentrada até secar. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 saturado (1 x 500 mL) e H2O (1 x 500 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e filtrada, concentrada até secar e cromatografada em sílica gel eluição com um gradiente escalonado de EtOAc- hexanos (25-60%) para fornecer o composto 4-4 como uma espuma amarela (48,5 g, 67%). 1H RMN (CDCÍB):δ 1,64 (s, 3H, CH3), 4,50 (m, 1H, H-4), 4,78-4,85 (m, 2H, H-5’, 5a’), 5,50 (d, 1H, J= 3,4 Hz, H-3’), 6,42 (s, 1H, H-1’), 7,44-7,54 (m, 7H, Ar), 7,57-7,66 (m, 3H, Ar), 7,94 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 8,05-8,09 (m, 4H, Ar), 8,21 (d, 1H, J= 7,3 Hz), Análise Calculada para C31H27N3O8: C, 65,37; H, 4,78; N, 7,38, Encontrado: C, 65,59; H, 4,79; N, 7,16.
[00210] Etapa 5:Composto 4-4 (7,50 g, 0,013 mol) foi dissolvido em tolueno anidro (150 mL) sob argônio e resfriado a -20°C. DAST (2,5 mL, 18,9 mmol) foi adicionado lentamente e o banho de resfriamento foi removido depois da adição estar completa. A agitação foi continuada por 1 h e a mistura foi despejada em NaHCO3 saturado (100 mL) e lavada até que a evolução do gás cessasse. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel eluição com 1:1 EtOAc-hexanos. O rendimento foi 1,22 g (16,3%) de 4-5 puro como um sólido branco. P.f. 241°C (CH2Cl2-hexanos); 1H RMN (CDCl3): δ 1,49 (d, 3H, J = 22,4 Hz, CH3), 4,64 (dd, 1H, J= 3,44, 12,9 Hz, H- 5’), 4,73 (d, 1H, J= 9,5 Hz, H-4’), 4,90 (dd, 1H, J= 2,4, 12,7 Hz,H-5a’), 5,56 (dd, 1H, J= 8,6, 20,7 Hz, H-3’), 6,52 (d, 1H, J= 18,0 Hz,H-1’), 7,47-7,57 (m, 7H, Ar), 7,627,71 (m, 3H, Ar), 7,89 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 8,07-8,11(m, 5H, Ar), 8,67 (bs, 1H, NH), 19F NMR (CDCI3): δ 3,3 (m), Análise Calculada para C31H26FN3O7 • 0,7 H2O: C, 63,74; H, 4,72; N, 7,20, Encontrado: C, 63,71; H, 4,54; N, 7,20.
[00211] Etapa 6:Composto 4-5 (6,30 g, 0,011 mol) foi suspenso em amônia metanólica (ca 7 N, 150 mL) e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo, co-evaporado com metanol (1 x 20 mL), e pré-adsorvido em sílica gel. O pó branco foi colocado em uma coluna de sílica gel (embalada em CHCl3) e a coluna foi eluída com 9% EtOH em CHCl3, então 17% EtOH e finalmente 25% EtOH em CHCl3. A concentração das frações contendo o produto, filtração através de um disco de 0,4 μm e liofilização de água gerou o composto 4-6, 2,18 g (76%), 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,17 (d, 3H, J = 22,3 Hz, CH3), 3,63 (dd, 1H, J= 2,7, 13,7 Hz, H-5’), 3,70-3,84 (m, 3H, H-3’, H-4’, H- 5a’), 5,24 (app s, 1H, OH-3’), 5,60 (d, 1H, J= 5,4 Hz, H-5’), 5,74 (d, 1H, J= 7,71 Hz, H-5), 6,07 (d, 1H, J= 18,9 Hz, H-1’), 7,31 (s, 1H, NH2), 7,42 (s, 1H, NH2), 7,90 (d, 1H, J= 7,3 Hz, H-6). 19F RMN (DMSO-d6) : δ 2,60 (m). Análise Calculada para C10H14FN3O4 • 1,4 H2O: C, 44,22; H, 5,95; N, 14,77, Encontrado: C, 42,24; H, 5,63; N, 14,54. Composto 4-6 (0,10 g, 0,386 mmol) foi convertido ao sal de cloridrato por dissolução em água (2 mL) e ajuste do pH a aproximadamente 3,0 com 1 M HCl. A água foi removida in vacuo e o resíduo foi cristalizado de EtOH aquoso para gerar 4-6 como o sal de cloridrato (71,0 mg). P. f. 243°C (dec); 1H RMN (DMSO-d6) :δ 1, 29 (d, 3H, J = 22,6 Hz, CH3), 3,65 (dd, 1H, J= 2,3, 12,7 Hz, H-5’), 3,76-3,90 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5a’), 5,96 (d, 1H, J= 17,3 Hz,H-1’), 6,15 (d, 1H, J= 7,9 Hz, H-5), 8,33 (d, 1H, J= 7,9 Hz, H-6), 8,69 (s, 1, 5H, NH), 9,78 (s, 1,5H, NH). 19F RMN (DMSO-d6):δ 1,69 (m), Análise Calculada para C10H14FN3O • HCl: C, 40,62; H, 5,11; N, 14,21, Encontrado: C, 40,80; H, 5,09; N, 14,23. Exemplo 3 Síntese de (2’R)-6-Cloro-2’-Desoxi-2’-flúor-2’-C-Metilpurina a partir de 6- Cloropurina Ribosídeo. Esquema 5
Figure img0051
[00212] Etapa 1:O nucleosídeo, 6-cloropurina ribosídeo, (3,18 g, 11,09 mmol) foi dissolvido em piridina anidra (300 mL) e foi tratado em gotas com 1,3- dicloro-1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano (4,08mL, 12,75 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A solução foi trazida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até quase secar in vacuo, dissolvida em uma quantidade mínima de clorofórmio e lavada com HCl (100 mL, 0,05 N) e NaHCO3 (5%, 100 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e evaporada até secar para gerar composto 5-1 como um vidro âmbar (6,10 g, > 100%) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (CDCh): δ 1,011, 13(m, 24H), 4,03-4,18 (m, 3H), 4,58 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 5,01(m, 1H), 6,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
[00213] Etapa 2: Composto 5-1 (7,13 g, 13,47 mmol) foi dissolvido em THF seco (35 mL). DMSO anidro (5,11 mL, 72,06 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi resfriada entre -20°C e -15°C. Anidrido trifluoracético (3,06 mL, 21,69 mmol) foi adicionado em gotas por 45 minutos e a solução foi agitada entre -20°C e -15°C por 2 hrs após a trietilamina anidra (8,08 mL, 57,92 mmol) foi adicionada por 20 min. A reação bruta contendo cetona 5-2 foi dissolvida em Et2O (25 mL) e a solução resultante foi lavada com H2O (2 x 50 mL), seca (Na2SO4) e os solventes foram removidos in vacuo para gerar um sólido amarelo que foi purificado em uma coluna de sílica gel eluição com um gradiente escalonado de 0-50% éter de petróleo-éter dietílico gerou o composto 5-2 como uma mistura com o diol geminal correspondente. O vidro foi dissolvido em CH2Cl2 e agitado em um excesso de MgSO4 por 36 h. A mistura, livre do diol geminal, foi filtrada e evaporada até secar para gerar composto 5-2 como um vidro âmbar (7,0 g, 97%). 1H RMN (CDCl3): δ 1,01-1,13 (m, 24H), 4,09-4,22 (m, 3H), 5,55 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 5,80 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
[00214] Etapa 3: Uma solução do composto 5-2 (7,0 g, 13,26 mmol) em tetrahidrofurano anidro (45 mL) foi resfriada a -78°C com agitação sob uma atmosfera de argônio. À solução foi adicionado brometo de metilmagnésio (15,85mL, 3,0 M em éter etílico) em gotas por um período de 30 min. Após agitação por mais 3 h a -78°C, a reação foi extinta pela adição cuidadosa de 1 M NH4Cl aquoso (50,0 mL). Depois de aquecer até a temperatura ambiente, a mistura foi lavada com H2O (2 x 500 mL), seca (Na2SO4) e concentrada até secar para gerar uma espuma marrom (3,8 g) que foi dissolvida em tetrahidrofurano (50 mL) e tratada com a solução de TBAF (18,9 mL, 1 M solução em THF) e ácido acético glacial (0,85 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h, concentrada até secar e purificada por e cromatografia em sílica gel para gerar composto 5-3 (2,0 g, 50%).
[00215] Etapa 4:Composto 5-3 (0,491 g, 1,63 mmol) foi dissolvido em piridina (3 mL) e tratado com anidrido acético (0,38 mL, 4,08 mL) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 h após o que, a solução foi concentrada até secar e tratada com éter dietílico (10 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi também lavada com água (2 x 10 mL), seca (Na2SO4), filtrada, e evaporada até secar para gerar o composto 5-4 como uma espuma (0,450 g, 91,0%), 1H RMN (CDCÍB):δ 1,39 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, J= 4,2, 11,9 Hz), 4,57 (dd, 1H, J= 6,16, 11,9 Hz), 5,14 (d, 1H, J= 3,1 Hz), 6,25 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
[00216] Etapa 5:Composto 5-4 (0,100 g, 0,259 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL) sob argônio e resfriado a -20°C. DAST (0,2 mL, 1,55 mmol) foi adicionado lentamente e o banho de resfriamento foi removido após a adição estar completa. A agitação foi continuada por 1 h e a mistura foi despejada em NaHCO3 saturado (100 mL) e lavada até a evolução de gás cessar. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por e cromatografia em sílica gel eluição com 30% Et2O-éter de petróleo deu 5-5 puro (0,028 g, 27,9%), 1H RMN (CDCl3): δ 1,24 (d, 3H, J = 22,8 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,414, 55 (m, 3H), 4,47 (dd, 1H, J= 9,2, 22,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J= 17,6 Hz), 8,45 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
[00217] Etapa 6:Composto 5-5 (0,018 g, 0,047 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e tratado com uma solução de metóxido de sódio (3,6 mg, 0,67 mmol) em metanol (5 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, neutralizada com ácido acético concentrado e cromatografada em sílica gel eluição com um gradiente escalonado de Et2O/metanol (0-5%) para gerar composto 5-6 (0,010 g, 70,9%), 1H RMN (CDCls): δ 1,23 (d, 3H, J = 22,4 Hz), 4,04 (dd, 1H, J= 2,11, 12,5 Hz), 4,17 (dd,1H, J= 1,5, 9,2 Hz), 4,25 (dd, 1H, J= 1,9, 12,3 Hz), 4,61 (dd, 1H, J= 9,2, 22,3 Hz), 6,37 (d, 1H, J= 17,3 Hz), 8,70 (s, 1H), 8,78 (s, 1H). Exemplo 4 Síntese de (2’R)-2’-Desoxi-2’-flúor-2’-C-Metiladenosina a partir de (2R)-6-Cloro- 2’-Desoxi-2’-flúor-2’-C-Metilpurina Esquema 6
Figure img0052
[00218] Etapa 1:Composto 5-5 (0,100 g, 0,26 mmol) foi aquecido em um tubo de pressão com amônia metanólica (ca. 7 N, 25 mL) a 80°C por 12 h. A reação bruta foi pré-adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente escalonado de Et2O-MeOH (0-5%). O produto impuro foi convertido no sal de hidrocloridrato por dissolução do composto em uma quantidade mínima de etanol e tratamento da solução com 0,5 mL de uma solução de HCl de 0,6 M. Concentração até quase secar gerou o composto 6-1 como cristais quase brancos (0,020g, 24, 2%), 1H RMN (CD3OD) :δ 1,19 (d,3H, J = 22,3 Hz), 3,88 (dd, 1H, J= 2,7, 12,7 Hz), 4,06 (dd, 1H, J= 2,1, 12,5 Hz), 4,11 (app d, 1H, J= 9,2 Hz), 4,35 (dd,1H, J= 9,4, 24,5 Hz), 6,35 (d,1H, J= 16,5 Hz), 8,43 (s,1H), 8,85 (s,1H).
Exemplo 5 Atividade antiviral de f (2R)-2’-Desoxi-2’-flúor-2’-C-Metilcitidina Ensaio de replicon de HCV
[00219] A atividade anti-flavivírus dos compostos foi determinada como descrito por Stuyver, et al., (Ribonucleoside analogue that blocks replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture, Antimicrobial Agents and Chemoterapia 47: 244-254 (2003)). O composto foi dissolvido em DMSO e adicionado ao meio de cultura em concentrações finais que variam de 3 a 100 μM. uma incubação de 4 dias resultou na redução dependente de dose do RNA de replicon de HCV (Figura 1A). Uma redução de 1-log de RNA de replicon (ou valor de EC90) foi atingida em aproximadamente 2,5 μm. A medida da redução de rRNA deu uma indicação do efeito inibidor sobre as polimerases celulares. Subtração desse valor de toxicidade celular dos valores antivirais resultou na linha de índice terapêutico e valor de EC90. Baseado nesses cálculos, um valor médio de EC90, corrigido para toxicidade celular, de aproximadamente 2,5 μM foi obtido. A Figura 1A mostra a redução dependente de dose do RNA de replicon de HCV baseada no tratamento com (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina. A redução viral foi comparada à redução de níveis celulares de RNA (RNA ribossômico) para obter valores de índice terapêutico. EC90 representa 90% de concentração eficaz em 96 horas seguida por administração dependente de dose de(2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina. A Figura 1B mostra a redução prolongada no RNA de replicon de HCV até 7 dias após tratamento com 5 e 25 μM.
[00220] A atividade de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina no sistema de replicon é sumarizada na Tabela 1. Os valores de EC90 para (2’R)-2’-desoxi-2’- flúor-2’-C-metilcitidina assim como de 2’-C-metilcitidina e 2’-C-metiladenosina são mostrados para três clones separados de replicon (HCV-WT (De tipo selvagem), 9-13 e 21-5) assim como dois outros clones (S282T e rRNA). Os valores de EC90 para (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina estavam na faixa de 1,6 a 4,6 μM para os clones de replicon. Em contraste os valores de EC90 para 2’-C-metilcitidina estavam na faixa de 6,6-37,4 μM. Surpreendentemente, os valores de EC90 para 2’-C-metiladenosina eram comparáveis àqueles de (2’R)-2’- desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina. A atividade de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metilcitidina e 2’-C-metilcitidina em outros replicons testados é mostrada na tabela 2.
Ensaio de Polimerase
[00221] A Tabela 3 mostra a potência de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metilcitidina-5’-trifosfato (TP) no ensaio de polimerase NS5B. A concentração inibidora 50% foi determinada como estando na faixa de 1,7 a 7,7 μM. Toxicidade
[00222] Um sumário dos dados de toxicidade para (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor- 2’-C-metilcitidina usando o ensaio de toxicidade mitocondrial é mostrado nas Tabelas 6 e 7. A Tabela 7 mostra a ausência de efeitos de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor- 2’-C-metilcitidina e 2’-C-metilcitidina sobre a síntese de DNA mitocondrial e ausência de efeitos sobre aumento de ácido lático nesse ensaio. Os resultados mostram a relativa ausência de toxicidade de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metilcitidina. A Tabela 6 mostra uma análise de citotoxicidade em várias linhas de células (Clone A, Huh7, HepG2, MDBK, PBM, CEM, Vero, MRC-5). A concentração citotóxica 50% (CC50) foi maior que 75-100 μM em todos os clones testados para (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina assim como 2’-C- metilcitidina. Em contraste está a toxicidade relativa de 2’-C-metiladenosina.
[00223] O efeito dos análogos de nucleosídeos testados sobre as células de medula óssea humana é mostrado na Tabela 9. como mostrado, os valores de IC50 para 2’-metil-2’-fluorcitidina foram significativamente maiores (98,2, BFU-E) e 93,9 (CFU-GM) quando comparados à 2’-metilcitidina ou AZT. Os resultados mostram que 2’-metil-2’-fluorcitidina era significativamente menos tóxica quando comparada aos outros compostos de nucleosídeo.
Estudos em Animal
[00224] A Figura 2 descreve a mudança média de peso (%) de camundongos fêmeas Swiss in vivo, a análise de toxicidade de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metilcitidina em várias doses. Injeções intraperitoniais foram dadas no dia 0 ao dia 5 de 0, 3,3, 10, 33, 100 mg/kg. Cada grupo de dosagem continha 5 camundongos e nenhum camundongo morreu durante o estudo de 30 dias. Nenhuma toxicidade significativa foi observada nos camundongos.
[00225] A Figura 3 e Tabela 6 resumem os parâmetros farmacocinéticos de (2’R)-2’- desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina em macacos Rhesus que receberam dose única (33,3 mg/kg) oral (Tabela 6, Figura 3) ou dose intravenosa (Figura 3) de (2’R)-2’-desoxi-2’- fluoro-2’-C-metilcitidina.
Outra Atividade Antiviral
[00226] Um sumário da faixa de atividade antiviral de (2’R)-2’-desoxi-2’- flúor-2’-C-metilcitidina é mostrado na Tabela 4. A Tabela mostra que em adição ao vírus HCV (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina mostra atividade contra Rinovírus, vírus do oeste do Nilo, Vírus da febre amarela, e vírus da Dengue.
[00227] A Tabela 5 mostra ausência de atividade de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor- 2’-C-metilcitidina sobre BVDV de modelos que substituem HCV assim como de outros vírus incluindo HIV, HBV e Corona vírus. Em contraste, 2’-C-metilcitidina e 2’-C-metiladenosina mostram maior atividade no modelo que substitui HCV, BVDV. Esses resultados mostram a necessidade de rastreamento dessa série de compostos contra o sistema de replicon de HCV versus sistemas que substituem HCV. Tabela 1: Sumario da Atividade de Replicon Anti-HCV de (2’R)-2’-desoxi-2’- flúor-2’-C-metilcitidina*
Figure img0053
*Valores representam EC90 (μM) Tabela 2: Atividade de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina e 2’-C- metilcitidina em outros Replicons
Figure img0054
Tabela 3: Ensaio de polimerase de NS5B de HCV 1b (IC50, μM)
Figure img0055
a valores determinados usando lote 1; b valor determinado usando lotes 2 e 3; e c valor determinado usando lote 2. Tabela 4: Sumário da Atividade Antiviral de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metilcitidina
Figure img0056
aNr = red. neutra Tabela 5: Sumário da Atividade Antiviral de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C- metilcitidina
Figure img0057
ND = não determinado Tabela 6: Estudos de Citotoxicidadea
Figure img0058
a Resultados determinados usando ensaio MTS Tabela 7: Estudo de Toxicidade Mitocondrial
Figure img0059
Tabela 8: Parâmetros PK Preliminares em macacos Rhesus após uma única Dose Oral de (2’R)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-C-metilcitidina em 33,3 mg/kg
Figure img0060
Tabela 9: Efeito de Análogo de nucleosídeos sobre células de medula óssea humanas
Figure img0061

Claims (3)

1. Derivado fosfatado de nucleosídeo ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é (2'R)-2'-desoxi-2'-fluor-2'-C-metil nucleosídeo (β-D) da estrutura:
Figure img0062
em que a Base é uma base de pirimidina representada pela seguinte estrutura:
Figure img0063
X é O; R1é um monofosfato, um difosfato ou um trifosfato; R3é H; R4é NH2 ou OH; e R7é H.
2. Derivado fosfatado de nucleosídeo ou o sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7é H e R1é um trifosfato.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um derivado fosfatado de nucleosídeo ou o sal farmaceuticamente aceitável deste definido na reivindicação 1 ou 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
BR122018015050-5A 2003-05-30 2004-04-21 Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos BR122018015050B1 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47436803P 2003-05-30 2003-05-30
US60/474,368 2003-05-30
PCT/US2004/012472 WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2004-04-21 Modified fluorinated nucleoside analogues
BRPI0410846A BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2004-04-21 nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR122018015050B1 true BR122018015050B1 (pt) 2021-07-13

Family

ID=33563735

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0419345A BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2004-04-21 uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
BRPI0410846A BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2004-04-21 nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
BR122018015050-5A BR122018015050B1 (pt) 2003-05-30 2004-04-21 Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0419345A BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2004-04-21 uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
BRPI0410846A BRPI0410846B8 (pt) 2003-05-30 2004-04-21 nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo

Country Status (30)

Country Link
US (8) US7429572B2 (pt)
EP (8) EP2345661A1 (pt)
JP (5) JP4958158B2 (pt)
KR (1) KR100883703B1 (pt)
CN (1) CN100503628C (pt)
AR (6) AR044566A1 (pt)
AU (1) AU2004253860B2 (pt)
BR (3) BRPI0419345B8 (pt)
CA (5) CA2734055A1 (pt)
CO (1) CO5660270A2 (pt)
CY (2) CY1118020T1 (pt)
DK (1) DK2604620T4 (pt)
ES (3) ES2726998T3 (pt)
FI (1) FI2604620T4 (pt)
HR (1) HRP20160873T4 (pt)
HU (2) HUE029877T2 (pt)
IL (2) IL172259A (pt)
LT (2) LT2604620T (pt)
MX (1) MXPA05012788A (pt)
MY (1) MY138477A (pt)
NO (5) NO333700B1 (pt)
NZ (1) NZ543867A (pt)
PL (3) PL2604620T3 (pt)
PT (3) PT3521297T (pt)
RU (1) RU2358979C2 (pt)
SI (3) SI3521297T1 (pt)
TR (1) TR201906767T4 (pt)
TW (1) TWI333956B (pt)
WO (1) WO2005003147A2 (pt)
ZA (1) ZA200509521B (pt)

Families Citing this family (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) * 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
WO2004002422A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
CA2506129C (en) * 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
AU2003300901A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
WO2005003147A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP2348029A1 (en) * 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
SI3109244T1 (sl) * 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
US20080280842A1 (en) * 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
WO2006093986A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
WO2006116557A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN100478349C (zh) * 2005-06-20 2009-04-15 河南省凯特化学实业总公司 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
ES2617582T3 (es) * 2005-09-26 2017-06-19 Gilead Pharmasset Llc 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
UA91255C2 (uk) * 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивірусні нуклеозиди
WO2007075876A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
KR101237312B1 (ko) 2006-02-10 2013-03-04 삼진제약주식회사 피리미딘다이온 유도체를 포함하는 ｃ형 간염의 예방 및치료용 약학 조성물
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
JP5252459B2 (ja) * 2006-10-10 2013-07-31 ギリアド ファーマセット エルエルシー リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製
MX2009004019A (es) 2006-10-19 2009-06-19 Signal Pharm Llc Compuestos heteroarilo, composiciones de los mismos, y uso de los mismos como inhibidores de proteina cinasa.
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
ES2379696T3 (es) * 2006-12-18 2012-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparación de la 3,5-di-omicron-acil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-gamma-lactona
WO2008079206A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
WO2008090046A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
AU2014233579B2 (en) * 2007-03-30 2016-06-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009073506A2 (en) * 2007-11-29 2009-06-11 Metabasis Therapeutics Inc. Nucleoside prodrugs and uses thereof
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CL2009002207A1 (es) * 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
JP2012514606A (ja) * 2009-01-07 2012-06-28 サイネクシス，インコーポレーテッド Ｈｃｖ治療のためのシクロスポリン誘導体およびヌクレオシドの配合
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
US20100297079A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
MX341704B (es) 2009-10-26 2016-08-31 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo.
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
CA2784646A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hcv combination therapy
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PE20131165A1 (es) * 2010-09-20 2013-10-14 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
TW201300106A (zh) 2010-11-09 2013-01-01 Hoffmann La Roche 治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
AU2011349844B2 (en) * 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
KR20130138840A (ko) * 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026219A2 (pt) 2011-04-13 2016-07-26 Gilead Sciences Inc análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral
US20130018011A1 (en) * 2011-06-10 2013-01-17 Hassan Javanbakht Method of treating dengue fever
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA116087C2 (uk) * 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
MY183661A (en) 2011-10-19 2021-03-05 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013082344A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2013090420A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
WO2013123138A2 (en) 2012-02-14 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
ES2742398T3 (es) 2012-02-24 2020-02-14 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
MX2014014878A (es) * 2012-06-12 2015-04-08 Hoffmann La Roche Combinacion de agentes terapueticos para tratar infeccion por el virus de la hepatitis c (hcv).
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
CN103804417B (zh) * 2012-11-13 2017-09-19 北京美倍他药物研究有限公司 抗乙肝病毒药物
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
MX2015006248A (es) 2012-11-19 2015-08-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosido 2'-alquinilo sustituido para el tratamiento de enfermedades virales.
EP2935304A1 (en) * 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG11201504554UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2014207641A1 (en) 2013-01-16 2015-08-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Pyrrolopyrimidine Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR20140119012A (ko) 2013-01-31 2014-10-08 길리어드 파마셋 엘엘씨 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2970362A4 (en) * 2013-03-14 2016-10-19 Chimerochem Llc SYNTHETIC POLYMERS CONTAINING SIDE CHAINS OF AMINO ACIDS
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105377868A (zh) 2013-04-12 2016-03-02 艾其林医药公司 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物
BR112015026238A8 (pt) 2013-04-17 2019-12-24 Signal Pharm Llc composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit
MX2015014455A (es) 2013-04-17 2016-07-21 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer.
MX2015014590A (es) 2013-04-17 2016-03-03 Signal Pharm Llc Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas.
BR112015026257B1 (pt) 2013-04-17 2022-12-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit
AU2014254050B2 (en) 2013-04-17 2018-10-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
NZ631082A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
US9474757B2 (en) 2013-04-17 2016-10-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
MA46490A1 (fr) * 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
CA2912627C (en) 2013-05-29 2022-03-15 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
SG10201804835VA (en) * 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
CN104926902A (zh) * 2014-03-17 2015-09-23 张容霞 2`-取代-2,2`-脱水尿苷或2`-取代-2,2`-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015160882A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
ES2823756T3 (es) 2014-04-16 2021-05-10 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3158691B1 (en) 2014-06-06 2024-09-25 Google LLC Proactive environment-based chat information system
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
JP2017520603A (ja) 2014-07-14 2017-07-27 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
US10526363B2 (en) 2014-08-15 2020-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN104327138B (zh) * 2014-10-21 2017-05-10 齐鲁制药有限公司 Psi‑7977中间体化合物的制备方法
US20170313735A1 (en) * 2014-10-31 2017-11-02 Sandoz Ag Improved Fluorination Process
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
GEP20247600B (en) 2015-03-06 2024-02-26 Atea Pharmaceuticals Inc B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
WO2016160646A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
WO2016182937A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182939A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182934A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182935A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182936A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP3344642A1 (en) * 2015-09-02 2018-07-11 AbbVie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3512863B1 (en) 2016-09-07 2021-12-08 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
SG11201906163TA (en) * 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
KR20200019229A (ko) 2017-06-22 2020-02-21 셀진 코포레이션 B형 간염 바이러스 감염을 특징으로 하는 간세포 암종의 치료
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US20230151048A1 (en) * 2018-07-02 2023-05-18 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. Crystal form, preparation method, and application of 4′-substituted nucleoside
EP3860591A4 (en) * 2018-10-04 2022-06-01 Octagon Therapeutics Inc. PRE-ACTIVATED NUCLEOSIDE IMPDH INHIBITORS AS ANTI-INFECTIVE DRUGS
KR101970963B1 (ko) 2018-12-19 2019-04-23 주식회사 엠디헬스케어 황열 바이러스 ediii에 특이적으로 결합하는 dna 압타머 및 이의 용도
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN111363712B (zh) * 2020-03-23 2020-11-03 华东师范大学 一种表达微管β亚基与蛋白A的D结构域融合蛋白的基因工程菌株及其构建方法
WO2022051677A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for capping rnas

Family Cites Families (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1316A (en) 1872-01-20 J.P. Cleveland Improvements in boilers for heating sap and other liquids
US29835A (en) 1860-08-28 Surveyor s instrument
CA100197A (en) 1906-05-01 1906-07-24 Cecil Beckwith Apparatus for placing pneumatic tires on wheel rims
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
IL85778A0 (en) 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
WO1989002733A1 (en) 1987-09-22 1989-04-06 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
DE3825158C1 (pt) 1988-07-07 1989-06-01 Franz Bisping Gmbh & Co, 4400 Muenster, De
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5075225A (en) 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
DE3924424A1 (de) 1989-07-24 1991-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
DK0527815T3 (da) 1990-04-06 2000-11-06 Genelabs Tech Inc Hepatitis C-virus-epitop
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
AU7623991A (en) 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US5272152A (en) 1990-07-02 1993-12-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH07500573A (ja) 1991-07-12 1995-01-19 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性リポヌクレオシド：ｂ型肝炎の治療
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (pt) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
KR100252451B1 (ko) * 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
CN1078478C (zh) 1993-02-24 2002-01-30 王瑞駪 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
TW374087B (en) 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
CA2167537A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) * 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
NZ276943A (en) 1993-11-10 1998-02-26 Schering Corp Substituted For Alpha-interferon conjugated to a non-antigenic polymer (preferably a polyalkylene oxide) and its preparation
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
AU6550394A (en) 1994-03-11 1995-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
EP0767657A4 (en) * 1994-06-22 1999-01-20 Nexstar Pharmaceuticals Inc NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF KNOWN AND NEW 2'-MODIFIED NUCLEOSIDES BY INTRAMOLECULAR NUCLEOPHILE SUBSTITUTION
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5559101A (en) 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) * 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
EP0859833B1 (en) 1995-09-27 2006-03-01 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
AU7341896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Chong Kun Dang Corporation Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) * 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6049333A (en) * 1996-09-03 2000-04-11 Time Warner Entertainment Company, L.P. System and method for providing an event database in a telecasting system
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
KR100560182B1 (ko) 1996-10-09 2006-03-13 파마셋 인코포레이티드 비스포스포네이트 화합물
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
CZ126799A3 (cs) * 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SK284054B6 (sk) 1996-10-16 2004-08-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US20020127371A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
TW593225B (en) 1997-06-30 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
EP1136075B1 (en) 1997-09-21 2003-01-15 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6703374B1 (en) * 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
EP1027365B1 (en) 1997-10-30 2005-01-19 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Antitumour uridine analogues
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
ES2276515T3 (es) 1998-02-25 2007-06-16 Emory University 2'-fluoronucleosidos.
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
BR9910505A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Schering Corp Terapia de combinação compreendendo ribavirina e interferon alfa em pacientes cândidos de tratamento antiviral tendo infecção crÈnica por hepatite c
ATE307597T1 (de) 1998-06-08 2005-11-15 Hoffmann La Roche Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c
MXPA01001507A (es) 1998-08-10 2003-09-10 Novirio Pharmaceuticals Ltd °l-2'desoxi-nucleosidos para el tratamiento de hepatitis b.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CN1245808A (zh) 1998-08-21 2000-03-01 同济医科大学附属同济医院 抗肝炎病毒化合物及其制备方法和在制药中的应用
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
AR021876A1 (es) 1998-12-18 2002-08-07 Schering Corp Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
TR200601782T2 (tr) * 1999-11-12 2006-09-21 Pharmasset Ltd. 2'-Deoksi-L-Nükleositlerin sentezi.
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
AU2001255495A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
ATE275406T1 (de) 2000-05-26 2004-09-15 Idenix Cayman Ltd Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) * 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
HUP0303358A3 (en) 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP2141244A1 (en) 2000-10-18 2010-01-06 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
EP1326594A2 (en) 2000-10-18 2003-07-16 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 MALA Verschlußsysteme GmbH, 36448 Schweina Verschlußkappe
CN1301994C (zh) 2000-12-12 2007-02-28 先灵公司 作为c型肝炎病毒ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6750396B2 (en) 2000-12-15 2004-06-15 Di/Dt, Inc. I-channel surface-mount connector
MXPA03005382A (es) 2000-12-15 2005-02-03 Triangle Pharmaceuticals Inc Terapia combinada de dapd con un inhibidor de inosino monofosfato dehidrogenasa.
US20040266723A1 (en) 2000-12-15 2004-12-30 Otto Michael J. Antiviral agents for treatment of Flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1539188B1 (en) * 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN1505635A (zh) 2001-03-01 2004-06-16 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
US6962991B2 (en) * 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
EP1432721A4 (en) 2001-09-13 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF REBECCAMYCIN AND ANALOGUE THEREOF
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
BR0214944A (pt) 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US7211570B2 (en) 2001-12-20 2007-05-01 Pharmasset, Inc. Treatment of EBV and KHSV infection
CA2470521A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2003209045B2 (en) 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
CA2477795A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
JP2005525358A (ja) * 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
US20040014108A1 (en) * 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003106477A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
EP1515971A2 (en) 2002-06-17 2005-03-23 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004002422A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
CN1761677A (zh) 2002-06-28 2006-04-19 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2'和3'－核苷前药
JP5087211B2 (ja) 2002-06-28 2012-12-05 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US20040082788A1 (en) * 2002-07-08 2004-04-29 Chemgenex Therapeutics, Inc. Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof
AU2003269902A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) * 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004009610A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
AU2003254657A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-16 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
MXPA05001451A (es) 2002-08-06 2005-09-30 Pharmasset Ltd Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano.
WO2004024095A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Idenix (Cayman) Limited ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
KR20060008297A (ko) 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
AU2004233897A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7168002B2 (en) 2003-04-25 2007-01-23 International Business Machines Corporation Preservation of error data on a diskless platform
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1644479A4 (en) 2003-06-16 2008-04-23 Mark W Grinstaff MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
US7073213B2 (en) 2003-07-18 2006-07-11 Carlos Duarte Upright hinge for spa cover
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
US20050148534A1 (en) * 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
AU2005256963A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP2348029A1 (en) 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
BRPI0512104A8 (pt) 2004-07-21 2018-04-24 Gilead Pharmasset Llc preparação de 2-desóxi-2-flúor-d-ribofuranosil pirimidinas substituídas com alquila e purinas e seus derivados
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
SI3109244T1 (sl) 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
RU2007115419A (ru) 2004-09-24 2008-10-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
CN1827362B (zh) 2005-03-03 2012-01-25 优泊公司 模内成型用标签以及使用该标签的成型品
US20070004299A1 (en) 2005-06-17 2007-01-04 Toray Plastics (America), Inc. Lumirror Division Barrier film with enhanced adhesive properties
DE102005030372A1 (de) 2005-06-29 2007-01-04 Infineon Technologies Ag Vorrichtung und Verfahren zur Regelung der Schwellspannung eines Transistors, insbesondere eines Transistors eines Leseverstärkers eines Halbleiter- Speicherbauelements
US7573967B2 (en) 2005-07-01 2009-08-11 Slt Logic Llc Input threshold adjustment in a synchronous data sampling circuit
US7693225B2 (en) 2005-07-21 2010-04-06 Realtek Semiconductor Corp. Inter-symbol and inter-carrier interference canceller for multi-carrier modulation receivers
ES2617582T3 (es) 2005-09-26 2017-06-19 Gilead Pharmasset Llc 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
UA91255C2 (uk) 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивірусні нуклеозиди
DE102005061285A1 (de) 2005-12-20 2007-06-21 Lemförder Electronic GmbH Wähleinrichtung zum Schalten eines Fahrzeuggetriebes
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP5252459B2 (ja) 2006-10-10 2013-07-31 ギリアド ファーマセット エルエルシー リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8286696B2 (en) 2007-06-22 2012-10-16 The Boeing Company Mechanically actuated thermal switch
CN201113124Y (zh) 2007-07-10 2008-09-10 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电池连接器
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
NZ706236A (en) 2009-05-13 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
SG10201509456SA (en) 2010-11-17 2015-12-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
US8788437B2 (en) 2011-07-28 2014-07-22 Quova, Inc. System and method for implementing a learning model for predicting the geographic location of an internet protocol address
UA116087C2 (uk) 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
PL3431477T3 (pl) 2011-11-16 2021-04-06 Gilead Pharmasset Llc Skondensowane imidazoliloimidazole jako związki przeciwwirusowe
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9056860B2 (en) 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
US8969588B2 (en) 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
AR094466A1 (es) 2013-01-14 2015-08-05 Hoffmann La Roche Proceso para la obtención de un derivado de fluorlactona
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
TW201609785A (zh) 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
TWI679203B (zh) 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUS1600062I1 (hu) 2017-01-30
ES2906207T3 (es) 2022-04-13
ZA200509521B (en) 2006-10-25
KR20060020649A (ko) 2006-03-06
SI2604620T1 (sl) 2016-10-28
IL172259A (en) 2010-12-30
WO2005003147A2 (en) 2005-01-13
DK2604620T3 (en) 2016-10-03
LT2604620T (lt) 2016-09-12
CN100503628C (zh) 2009-06-24
TWI333956B (en) 2010-12-01
EP2345659A1 (en) 2011-07-20
EP2604620A1 (en) 2013-06-19
US20190315792A1 (en) 2019-10-17
TR201906767T4 (tr) 2019-05-21
NO20110549L (no) 2005-12-28
LTPA2016046I1 (lt) 2017-01-10
US20080253995A1 (en) 2008-10-16
BRPI0410846B8 (pt) 2021-05-25
PT3521297T (pt) 2022-03-18
FI2604620T4 (fi) 2024-09-11
AU2004253860A1 (en) 2005-01-13
EP2604620B1 (en) 2016-06-29
EP2604620B2 (en) 2024-06-19
KR100883703B1 (ko) 2009-02-12
SI3521297T1 (sl) 2022-04-29
NO20056221L (no) 2005-12-28
AR082066A2 (es) 2012-11-07
JP2011190264A (ja) 2011-09-29
JP2011178795A (ja) 2011-09-15
US20090036666A1 (en) 2009-02-05
AU2004253860B2 (en) 2009-06-11
IL210367A0 (en) 2011-03-31
CY1118020T1 (el) 2017-05-17
EP2345661A1 (en) 2011-07-20
BRPI0419345B1 (pt) 2020-12-22
JP2006526629A (ja) 2006-11-24
BRPI0410846B1 (pt) 2019-01-15
AR082068A2 (es) 2012-11-07
NZ543867A (en) 2009-05-31
SI1633766T1 (sl) 2019-06-28
CY2016052I2 (el) 2017-07-12
AU2004253860A2 (en) 2005-01-13
EP3521297B1 (en) 2021-12-22
NO20110547L (no) 2005-12-28
RU2358979C2 (ru) 2009-06-20
AR082067A2 (es) 2012-11-07
US20050009737A1 (en) 2005-01-13
US8415322B2 (en) 2013-04-09
NO333700B1 (no) 2013-08-26
EP4032897A1 (en) 2022-07-27
CA2734055A1 (en) 2005-01-13
US10287311B2 (en) 2019-05-14
CY2016052I1 (el) 2017-07-12
PL2604620T3 (pl) 2016-12-30
EP2345658A1 (en) 2011-07-20
BRPI0410846A (pt) 2006-06-27
HRP20160873T1 (hr) 2016-09-23
AR082064A2 (es) 2012-11-07
MY138477A (en) 2009-06-30
CA2527657C (en) 2011-06-14
EP1633766B1 (en) 2019-03-06
HRP20160873T4 (hr) 2024-10-11
PT1633766T (pt) 2019-06-04
CA2733842A1 (en) 2005-01-13
CN1816558A (zh) 2006-08-09
NO20110550L (no) 2005-12-28
JP4958158B2 (ja) 2012-06-20
US20120245335A1 (en) 2012-09-27
TW200510445A (en) 2005-03-16
EP2345657A1 (en) 2011-07-20
US20090004135A1 (en) 2009-01-01
ES2586668T3 (es) 2016-10-18
CA2734052A1 (en) 2005-01-13
DK2604620T4 (da) 2024-09-16
CA2527657A1 (en) 2005-01-13
WO2005003147A3 (en) 2005-03-03
PT2604620T (pt) 2016-08-18
PL1633766T3 (pl) 2019-09-30
CO5660270A2 (es) 2006-07-31
ES2726998T3 (es) 2019-10-11
AR044566A1 (es) 2005-09-21
AR114929A2 (es) 2020-11-11
EP2604620B9 (en) 2024-10-23
US20080070861A1 (en) 2008-03-20
PL3521297T3 (pl) 2022-04-04
CA2734066A1 (en) 2005-01-13
MXPA05012788A (es) 2006-02-22
HUE029877T2 (en) 2017-04-28
EP3521297A1 (en) 2019-08-07
NO20110548L (no) 2005-12-28
JP5266357B2 (ja) 2013-08-21
BRPI0419345B8 (pt) 2021-05-25
US7429572B2 (en) 2008-09-30
US20110038833A1 (en) 2011-02-17
JP2011201882A (ja) 2011-10-13
RU2005141176A (ru) 2006-06-27
JP2011190263A (ja) 2011-09-29
EP1633766A2 (en) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190315792A1 (en) Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2006526629A5 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/04/2004, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B22O Other matters related to patents and certificates of addition of invention: legal action concerning patent

Free format text: "INPI NO 52402.007868/2021-44 ORIGEM: JUIZO SUBSTITUTO DA 25A VF DO RIO DE JANEIRO (TRF2) PROCESSO NO: 5080786-39.2021.4.02.5101 NULIDADE DE ATO ADMINISTRATIVO COM PEDIDO DE ANTECIPACAO DE TUTELA AUTOR: BLANVER FARMOQUIMICA E FARMACEUTICA S.A. REU(S): GILEAD PHARMASSET LLC E INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL ? INPI"