ES2906207T3 - Análogos de nucleósidos fluorados modificados - Google Patents

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Abstract

Un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósido (β-D o β-L) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la estructura: **(Ver fórmula)** en donde la Base es una base de pirimidina representada por la siguiente fórmula **(Ver fórmula)** X es O; R7 es H y R1 es un monofosfato, un difosfato o un trifosfato; o R1 y R7 son H; R3 es H; y R4 es NH2 u OH; para uso en terapia.

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de nucleósidos fluorados modificados
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención como se define en las reivindicaciones se refiere a (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósidos que tienen la configuración p-D natural para su uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones por Flaviviridae, especialmente el virus de la hepatitis C (VHC).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud importante que lleva a enfermedades hepáticas crónicas, como cirrosis y carcinoma hepatocelular, en un número sustancial de individuos infectados, que se estima que es el 2-15% de la población mundial. Se estima que hay 4,5 millones de personas infectadas solo en los Estados Unidos de acuerdo con el Centro para el Control de Enfermedades de Estados Unidos. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de 200 millones de personas infectadas en todo el mundo, infectándose por lo menos de 3 a 4 millones de personas cada año. Una vez infectadas, aproximadamente el 20% de las personas depuran el virus, pero el resto puede albergar el VHC durante el resto de sus vidas. Entre el diez y el veinte por ciento de las personas con infección crónica eventualmente desarrollan cirrosis o cáncer que destruye el hígado. La enfermedad viral se transmite por vía parenteral por sangre y productos sanguíneos contaminados, agujas contaminadas o sexual o verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a su descendencia. Los tratamientos actuales para la infección por el VHC, que están restringidos a inmunoterapia con interferón-a recombinante solo o en combinación con el análogo de nucleósidos ribavirina, son de beneficio clínico limitado ya que se desarrolla resistencia rápidamente. Además, no hay una vacuna establecida para el VHC. En consecuencia, hay una necesidad urgente de mejores agentes terapéuticos que combatan eficazmente la infección crónica por VHC.
El virión del VHC es un virus de ARN de cadena positiva envuelto con una única secuencia genómica de oligoribonucleótidos de aproximadamente 9600 bases que codifica una poliproteína de aproximadamente 3.010 aminoácidos. Los productos proteicos del gen del VHC consisten de las proteínas estructurales C, E1 y E2, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A y NS4B, y NS5A y NS5B. Se cree que las proteínas no estructurales (NS) proporcionan la maquinaria catalítica para la replicación viral. La proteasa NS3 libera NS5B, la ARN polimerasa dependiente de ARN de la cadena de poliproteínas. La polimerasa NS5B del VHC es necesaria para la síntesis de un ARN de cadena doble a partir de un ARN viral de cadena sencilla que sirve como plantilla en el ciclo de replicación del VHC. Por lo tanto, la polimerasa NS5B se considera un componente esencial en el complejo de replicación del VHC (K. Ishi, et al., "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding," Heptology, 29: 1227-1235 (1999); V. Lohmann, et al., "Biochemical and Kinetic Analysis of NS5B RNA-Dependent rNa Polymerase of the Hepatitis C Virus," Virology, 249: 108-118 (1998)). La inhibición de la polimerasa NS5B del VHC previene la formación del ARN del VHC de cadena doble y por lo tanto constituye un enfoque atractivo para el desarrollo de terapias antivirales específicas del VHC.
El VHC pertenece a una familia de virus mucho mayor que comparten muchas características en común. Virus Flaviviridae
La familia de virus Flaviviridae comprende por lo menos tres géneros distintos: pestivirus, que provocan enfermedades en el ganado bovino y porcino; flavivrus, que son la causa principal de enfermedades como el dengue y la fiebre amarilla; y hepacivirus, cuyo único miembro es el VHC. El género de flavivirus incluye más de 68 miembros separados en grupos en base a la relación serológica (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43). Los síntomas clínicos varían e incluyen fiebre, encefalitis y fiebre hemorrágica (Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M. y Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA, 1996, Capítulo 31, 931-959). Los flavivirus de preocupación mundial que están asociados con enfermedades humanas incluyen los virus de la fiebre hemorrágica del dengue (DH), el virus de la fiebre amarilla, el síndrome de choque y el virus de la encefalitis japonesa (Halstead, S.B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S.B., Science, 239: 476-481, 1988; Monath, T.P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 641-643).
El género de pestivirus incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus de la peste porcina clásica (CSFV, también llamado virus del cólera porcino) y el virus de la enfermedad de la frontera (BDV) de las ovejas (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Las infecciones por pestivirus del ganado domesticado (bovinos, porcinos y ovinos) provocan pérdidas económicas significativas en todo el mundo. El BVDV provoca enfermedades de las mucosas en el ganado y tiene una importancia económica significativa para la industria ganadera (Meyers, G. y Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Los pestivirus humanos no se han caracterizado tan ampliamente como los pestivirus animales. Sin embargo, las encuestas serológicas indican una exposición considerable a pestivirus en humanos.
Los pestivirus y los hepacivirus son grupos de virus estrechamente relacionados dentro de la familia Flaviviridae. Otros virus estrechamente relacionados en esta familia incluyen el virus GB-A, agentes similares al virus GB-A, virus GB-B y virus GB-C (también llamado virus de la hepatitis G, VHG). El grupo de los hepacivirus (virus de la hepatitis C; VHC) consta de una serie de virus estrechamente relacionados pero distinguibles genotípicamente que infectan a los seres humanos. Hay por lo menos 6 genotipos del VHC y más de 50 subtipos. Debido a las similitudes entre los pestivirus y los hepacivirus, combinado con la escasa capacidad de los hepacivirus para crecer de manera eficiente en cultivos celulares, se usa a menudo el virus de la diarrea viral bovina (BVDV) como sustituto para estudiar el virus del VHC.
La organización genética de los pestivirus y hepacivirus es muy similar. Estos virus de ARN de cadena positiva poseen un único marco de lectura abierto (ORF) grande que codifica todas las proteínas virales necesarias para la replicación del virus. Estas proteínas se expresan como una poliproteína que es co- y post-traduccionalmente procesada por proteinasas tanto celulares como codificadas por virus para producir las proteínas virales maduras. Las proteínas virales responsables de la replicación del ARN del genoma viral se encuentran aproximadamente dentro del extremo-terminal carboxi. Dos tercios de las ORF se denominan proteínas no estructurales (NS). La organización genética y el procesamiento de poliproteínas de la porción de proteína no estructural del ORF para pestivirus y hepacivirus es muy similar. Tanto para los pestivirus como para los hepacivirus, las proteínas maduras no estructurales (NS), en orden secuencial desde el extremo terminal amino de la región codificante de la proteína no estructural al extremo terminal carboxi del ORF consisten de p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B.
Las proteínas NS de pestivirus y hepacivirus comparten dominios de secuencia que son característicos de funciones proteicas específicas. Por ejemplo, las proteínas NS3 de virus en ambos grupos poseen motivos de secuencias de aminoácidos característicos de serina proteinasas y helicasas (Gorbalenya et al. (1988) Nature 333:22; Bazan y Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897). De manera similar, las proteínas NS5B de pestivirus y hepacivirus tienen los motivos característicos de las ARN polimerasas dirigidas por ARN (Koonin, E.V. y Dolja, V.V. (1993) Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430).
Los roles y funciones reales de las proteínas NS de pestivirus y hepacivirus en el ciclo de vida de los virus son directamente análogos. En ambos casos, la serina proteinasa NS3 es responsable de todo el procesamiento proteolítico de los precursores de poliproteína en sentido descendente de su posición en el ORF (Wiskerchen y Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:399-406; Grakoui et al. (1993; J. Virol. 67: 2832-2843; Grakoui et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993) J. Virol. 67:4665-4675; Tome et al. (1993) J. Virol.
67:4017-4026). La proteína NS4A, en ambos casos, actúa como cofactor con la serina proteasa NS3 (Bartenschlager et al. (1994) J. Virol. 68: 5045-5055; Failla et al. (1994) J. Virol. 68: 3753- 3760; Xu et al. (1997) J. Virol. 71:53 12-5322). La proteína NS3 de ambos virus también funciona como una helicasa (Kim et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215:160-166; Jin y Peterson (1995) Arch. Biochem. Biophys., 323:47- 53; Warrener y Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726). Finalmente, las proteínas NS5B de pestivirus y hepacivirus tienen la actividad de ARN polimerasa dirigida por ARN predicha (Behrens et al. (1996) EMBO. 15: 12-22;Lechmann et al. (1997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232: 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1998) J. Virol. 72,9365-9369).
Tratamiento de la infección por VHC con interferón
Los interferones (IFN) han estado disponibles comercialmente para el tratamiento de la hepatitis crónica durante casi una década. Los IFN son glicoproteínas producidas por células inmunes en respuesta a una infección viral. Los IFN inhiben la replicación de varios virus, incluyendo el VHC, y cuando se usan como único tratamiento para la infección por hepatitis C, los IFN pueden, en ciertos casos, suprimir el ARN del VHC en suero a niveles indetectables. Además, los IFN pueden normalizar los niveles séricos de aminotransferasa. Desafortunadamente, el efecto del IFN es temporal y se produce una respuesta sostenida sólo en el 8%-9% de los pacientes infectados crónicamente con el VHC (Gary L. Davis. Gastroenterology 18:S104-S114, 2000). La mayoría de los pacientes, sin embargo, tienen dificultad para tolerar el tratamiento con interferones, que provocan síntomas graves parecidos a los de la gripe, pérdida de peso y falta de energía y resistencia.
Varias patentes divulgan Flaviviridae, incluyendo el VHC, y tratamientos que usan terapias basadas en interferones. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 5.980.884 de Blatt et al. divulga métodos para el retratamiento de pacientes afectados por el VHC usando interferón de consenso. La Patente de Estados Unidos N° 5.942.223 de Bazer et al. divulga una terapia anti-VHC que usa interferón-tau ovino o bovino. La Patente de Estados Unidos N° 5.928.636 de Alber et al. divulga la terapia de combinación de interleucina-12 e interferón alfa para el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen el VHC. La Patente de Estados Unidos N° 5.849.696 de Chretien et al. divulga el uso de timosinas, solas o en combinación con interferón, para tratar el VHC. La Patente de Estados Unidos N° 5.830.455 de Valtuena et al. divulga una terapia combinada contra el VHC que emplea interferón y un depurador de radicales libres. La Patente de Estados Unidos N° 5.738.845 de Imakawa divulga el uso de proteínas tau de interferón humano para tratar el VHC. Otros tratamientos a base de interferón para el VHC se divulgan en la Patente de Estados Unidos N° 5.676.942 de Testa et al., la Patente de Estados Unidos N° 5.372.808 de Blatt et al., y la Patente de Estados Unidos N° 5.849.696. Varias patentes también divulgan formas pegiladas de interferón, como las Patentes de Estados Unidos N° 5.747.646, 5.792.834 y 5.834.594 de Hoffmann-La Roche; la Publicación de PCT N° WO 99/32139 y WO 99/32140 de Enzon; la WO 95/13090 y las Patentes de Estados Unidos N° 5.738.846 y 5.711.944 de Schering; y la Patente de Estados Unidos N° 5.908.621 de Glue et al.
El interferón alfa-2a y el interferón alfa-2b están actualmente aprobados como monoterapia para el tratamiento del VHC. El ROFERON®-A (Roche) es la forma recombinante de interferón alfa-2a. El PeGASYS® (Roche) es la forma pegilada (es decir, modificada con polietilenglicol) del interferón alfa-2a. El INTRON®A (Schering Corporation) es la forma recombinante del interferón alfa-2b, y el PEG-INTRON® (Schering Corporation) es la forma pegilada de interferón alfa-2b.
Actualmente se encuentran en desarrollo clínico otras formas de interferón alfa, así como interferón beta, gamma, tau y omega para el tratamiento del VHC. Por ejemplo, están en desarrollo INFERGEN (interferón alfacon-1) de InterMune, OMNlFERON (interferón natural) de Viragen, ALBUFERON de Human Genome Sciences, REBlF (interferón beta-la) de Ares-Serono, Omega Interferon de BioMedicine, Oral Interferon Alpha de Amarillo Biosciences y el interferón gamma, el interferón tau y el interferón gamma-lb de InterMune.
Ribavirina
La ribavirina (1-p-D-ribofuranosil-1-1,2,4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de nucleósido antiviral de amplio espectro, no inductor de interferón, sintético vendido bajo el nombre comercial Virazole (The Merck Index, 11a edición, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989). Las Patentes de Estados Unidos N° 3.798.209 y RE29.835 divulgan y reivindican la ribavirina. La ribavirina es estructuralmente similar a la guanosina y tiene actividad in vitro contra varios virus de ADN y ARN, incluyendo los Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118: 5104-51 14, 2000).
La ribavirina reduce los niveles de aminotransferasa en suero a valores normales en el 40% de los pacientes, pero no reduce los niveles en suero de ARN-VHC (Gary L. Davis, 2000). Por tanto, la ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN viral. Además, la ribavirina tiene una toxicidad significativa y se sabe que induce anemia. La ribavirina no está aprobada para monoterapia contra el VHC. Ha sido aprobada en combinación con interferón alfa-2a o interferón alfa-2b para el tratamiento del VHC.
La ribavirina es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa conocido que no tiene actividad anti-VHC específica en el sistema de replicones del VHC (Stuyver et al. Journal of Virology, 2003, 77, 10689-10694). Combinación de interferón y ribavirina
El estándar actual de atención para la hepatitis C crónica es la terapia de combinación con un interferón alfa y ribavirina. Se ha informado que la combinación de interferón y ribavirina para el tratamiento de la infección por VHC es eficaz en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo con interferón (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000), así como para tratamiento de pacientes cuando hay una enfermedad histológica (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Supl. 3): 125-136, 1998). Los estudios han demostrado que más pacientes con hepatitis C responden a la terapia de combinación de interferón alfa pegilado/ribavirina que a la terapia de combinación con interferón alfa no pegilado. Sin embargo, al igual que con la monoterapia, se desarrollan efectos secundarios importantes durante la terapia de combinación incluyendo hemólisis, síntomas similares a los de la gripe, anemia y fatiga. (Gary L. Davis, 2000). La terapia de combinación con cápsulas de PEG-INTRON® (peginterferón alfa-2b) y ReBETOL® (Ribavirin, USP) están disponibles de Schering Corporation. El REBETOL® (Schering Corporation) también ha sido aprobado en combinación con INTRON® A (Interferón alfa-2b, recombinante, Schering Corporation). El PEGASYS® (interferón pegilado alfa-2a) y COPEGUs® (ribavirina) de Roche, así como Ribosphere® de Three River Pharmacetical también están aprobados para el tratamiento del VHC.
Las Publicaciones de PCT N° WO 99/59621, WO 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 y WO 03/024461 de Schering Corporation divulgan el uso de terapia de combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina para el tratamiento del VHC. Las Publicaciones de PCT N° WO 99/15 194, WO 99/64016, y w O 00/24355 de Hoffmann-La Roche Inc. también divulgan el uso de terapia de combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina para el tratamiento del VHC. La WO 02/057287 de Merck & Co. divulga nucleósidos y nucleótidos 2’-ramificados.
Métodos adicionales para tratar las infecciones por Flaviviridae
El desarrollo de nuevos agentes antivirales para infecciones por Flaviviridae, especialmente la hepatitis C, está actualmente en curso. Se están desarrollando inhibidores específicos de enzimas derivadas del VHC como proteasa, helicasa e inhibidores de polimerasa. También se están desarrollando fármacos que inhiben otros pasos en la replicación del VHC, por ejemplo, fármacos que bloquean la producción de antígenos del VHC a partir del ARN (inhibidores de IRES), fármacos que impiden el procesamiento normal de las proteínas del VHC (inhibidores de la glicosilación), fármacos que bloquean la entrada del VHC en las células (bloqueando su receptor) y agentes citoprotectores no específicos que bloquean la lesión celular provocada por la infección del virus. Además, también se están desarrollando enfoques moleculares para tratar la hepatitis C, por ejemplo, las ribozimas que son enzimas que descomponen moléculas específicas del ARN viral, oligonucleótidos antisentido, que son segmentos complementarios pequeños del ADN que se unen al ARN viral e inhiben la replicación viral y también están bajo investigación técnicas de interferencia del ARN (Bymock et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000); De Francesco et al. in Antiviral Research, 58: 1-16 (2003); y Kronke et al., J. Virol., 78:3436-3446 (2004).
El virus de la diarrea viral bovina (BVDV) es un pestivirus que pertenece a la familia Flaviviridae y se ha utilizado como sustituto para las pruebas in vitro de potenciales agentes antivirales. Aunque la actividad contra el BVDV puede sugerir actividad contra otros flavivirus, a menudo un compuesto puede ser inactivo contra el BVDV y activo contra otro flavivirus. Sommadossi y La Colla han revelado ("Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses", PCT WO 01/92282) que los ribonucleósidos que contienen un grupo metilo en la posición 2' "arriba" tienen actividad contra el BVDV. Sin embargo, no está claro si estos compuestos pueden inhibir otros flavivirus, incluyendo el VHC en cultivo celular o a nivel de NS5B del VHC. Curiosamente, aunque esta publicación divulga un gran número de compuestos que son 2'-metil-2'-X-ribonucleósidos, donde X es un halógeno, el flúor no se considera. Además, estos inventores no muestran una ruta sintética que lleve a nucleósidos halogenados en la posición 2' "abajo".
El virus del dengue (DENV) es el agente causante de la fiebre hemorrágica del dengue (DHF). De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), dos quintas partes de la población mundial están ahora en riesgo de infección con este virus. Se estima que 500.000 casos de DHF requieren hospitalización cada año con una tasa de mortalidad del 5% en los niños.
El virus del Nilo Occidental (VNO), un flavivirus que antes se sabía que existía solo en regiones intertropicales, ha surgido en los últimos años en áreas templadas de Europa y América del Norte, lo que representa una amenaza para la salud pública. La manifestación más grave de la infección por VNO es la encefalitis mortal en humanos. Desde 1999 se ha informado de brotes en la ciudad de Nueva York y apariciones esporádicas en el sur de los Estados Unidos.
Actualmente no existe un tratamiento preventivo para la infección por el VHC, el virus del dengue (DENV) o el virus del Nilo Occidental. Las terapias aprobadas actualmente, que existen solo contra el VHC, son limitadas. Ejemplos de agentes antivirales que se han identificado como activos contra el flavivirus de la hepatitis C incluyen: 1) Inhibidores de proteasas:
Se están investigando inhibidores de la proteasa NS3 basados en sustrato (Attwood et al., PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, PPreparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Publicación de Patente Alemana DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), que incluyen alfacetoamidas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un electrófilo, como ácido borónico o fosfonato (Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734). También se están investigando inhibidores de la proteasa NS3 no basados en sustrato como derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitrobenzamida (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 carbonos y el último procesando un grupo para-fenoxifenilo.
SCH 68631, una fenantrenoquinona, es un inhibidor de la proteasa del VHC (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996). En otro ejemplo de los mismos autores, se identificó el SCH 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, como un inhibidor de proteasas (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters 9:1949-1952). La potencia nanomolar contra la enzima de proteasa NS3 del VHC se ha logrado mediante el diseño de inhibidores selectivos basados en la macromolécula eglina c. La eglina c, aislada de sanguijuela, es un potente inhibidor de varias serina proteasas como las proteasas A y B de S. griseus, a-quimotripsina, quimasa y subtilisina (Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997).
Varias Patentes de Estados Unidos divulgan inhibidores de proteasas para el tratamiento del VHC. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 6.004.933 de Spruce et al. divulga una clase de inhibidores de cisteína proteasa para inhibir la endopeptidasa 2 del VHC. La Patente de Estados Unidos N° 5.990.276 de Zhang et al. divulga inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C. El inhibidor es una subsecuencia de un sustrato de la proteasa NS3 o un sustrato del cofactor NS4A. El uso de enzimas de restricción para tratar el VHC se divulga en la Patente de Estados Unidos N° 5.538.865 de Reyes et al. Los péptidos como inhibidores de la serina proteasa NS3 del VHC se divulgan en la WO 02/008251 de Corvas International, Inc. y la WO 02/08187 y la WO 02/008256 de Schering Corporation. Los tripéptidos inhibidores del VHC se divulgan en las Patentes de Estados Unidos N° 6.534.523, 6.410.531, y 6.420.380 de Boehringer Ingelheim y la WO 02/060926 de Bristol Myers Squibb. Los péptidos diarilo como inhibidores de la serina proteasa NS3 del VHC se divulgan en la WO 02/48172 de Schering Corporation. Las imidazoleidinonas como inhibidores de la serina proteasa NS3 del VHC se divulgan en la WO 02/08198 de Schering Corporation y la WO 02/48157 de Bristol Myers Squibb. La WO 98/17679 de Vertex Pharmaceuticals y la WO 02/48116 de Bristol Myers Squibb también divulgan inhibidores de la proteasa del VHC.
2) Derivados de tiazolidina que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y un sustrato NS5A/5B (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996,32, 9-18), especialmente el compuesto RD -1-6250, que posee una fracción de cinamoilo fusionada sustituiao con una cadena de alquilo larga, RD46205 y RD46193;
3) Tiazolidinas y benzanilidas identificadas en Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247,242-246;
4) Una fenantrenequinona que posee actividad contra proteasa en un ensayo de autorradiografía y SDS-PAGE aislada del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch 68631 (ChuM. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y Sch 351633, aislada del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de centelleo por proximidad (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); 5) Inhibidores de la helicasa (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, Patente de Estados Unidos N° 5.633.358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
6) Inhibidores de la polimerasa de nucleótidos y gliotoxina (Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649­ 1654), y el producto natural cerulenina (Lohmann V. et al, Virology, 1998, 249, 108-118);
7) Oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido (S-ODN) complementarios a tramos de secuencia en la región no codificante (NCR) 5' del virus (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), o nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de la NCR y los nucleótidos 371-388 localizados en la región codificante del núcleo del ARN del VHC (Alt M. et al, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181,251-257);
8) Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N. et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de Patente Japonesa. JP-8268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de Patente Japonesa. JP-10101591);
9) Ribozimas, como ribozimas resistentes a nucleasas (Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, resumen 995) y las divulgadas en la Patente de Estados Unidos N° 6.043.077 de Barber et al., y las Patentes de Estados Unidos N° 5.869.253 y 5.610.054 de Draper et al.;
10) También se han desarrollado análogos de nucleósidos para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae.
Idenix Pharmaceuticals divulga el uso de ciertos nucleósidos ramificados en el tratamiento de flavivirus (incluyendo el VHC) y pestivirus en las Publicaciones Internacionales N° WO 01/90121 y WO 01/92282. Específicamente, en las publicaciones de Idenix se divulga un método para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en humanos y otros animales huésped que incluye la administración de una cantidad eficaz de un nucleósido p-D o p-L 1', 2', 3 'o 4’ ramificado biológicamente activo o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, administrado solo o en combinación con otro agente antiviral, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.
La WO 2004/002422 de Idenix, publicada el 8 de enero de 2004, divulga una familia de 2'-metil nucleósidos para el tratamiento de infecciones por flavivirus. La WO 2004/002999 de Idenix, publicada el 8 de enero de 2004, describe una serie de profármacos 2' o 3' de nucleósidos de ramificación 1', 2', 3' o 4' para el tratamiento de infecciones por flavivirus, incluyendo infecciones por VHC.
Otras solicitudes de patente que divulgan el uso de ciertos análogos de nucleósidos para tratar la infección por el virus de la hepatitis C incluyen: la PCT/CAOO/01316 (WO 01/32153; presentada el 3 de noviembre de 2000) y la PCT/CAOI/00197 (WO 01/60315; presentada el 19 de febrero de 2001) presentada por BioChem Pharma, Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.); la PCT/US02/01531 (WO 02/057425; presentada el 18 de enero de 2002) y la PCT/U502/03086 (WO 02/057287; presentada el 18 de enero de 2002) presentada por Merck & Co., Inc., la PCT/EPOT/09633 (WO 02/18404; publicada el 21 de agosto de 2001) presentada por Roche, y las Publicaciones de PCT N° WO 01/79246 (presentada el 13 de abril de 2001), WO 02/32920 (presentada el 18 de octubre de 2001) y WO 02/48165 por Pharmasset, Ltd.
La WO 2004/007512 de Merck & Co. divulga varios compuestos nucleosídicos divulgados como inhibidores de la polimerasa viral de ARN dependiente de ARN. Los nucleósidos divulgados en esta publicación son principalmente nucleósidos 2'-metil-2'-hidroxi sustituidos. La WO 02/057287 de Merck et al. publicada el 25 de julio de 2002, divulga un género grande de nucleósidos derivados de pirimidina de las sustituciones 2'-metil-2'-hidroxi. La WO 2004/009020 de Merck et al. divulga una serie de derivados de tionucleósidos como inhibidores de la prolimerasa viral de ARN dependiente de ARN. La WO 03/105770 de Merck et al. divulga una serie de derivados de nucleósidos carbocíclicos que son útiles para el tratamiento de infecciones por VHC.
La Publicación de PCT N° WO 99/43691 de Emory University, titulada "2’-Fluoronucleosides" divulga el uso de ciertos 2'-fluoronucleósidos para tratar el VHC. La Patente de Estados Unidos N° 6.348.587 de Emory University titulada "2’-tluoronucleosides" divulga una familia de 2'-fluoronucleósidos útiles para el tratamiento de la hepatitis B, el VHC, el VIH y la proliferación celular anormal. Se divulga que el sustituyente 2' está o en la posición "arriba" o "abajo".
Eldrup et al. (Sesión oral V, Virus de la hepatitis C, Flaviviridae; 16a Conferencia Internacional sobre Investigación Antiviral (27 de abril de 2003, Savannah, Ga.)) describió la relación de estructura actividad de los nucleósidos 2’-modificados para la inhibición del VHC.
Bhat et al. (Sesión oral V, Virus de la hepatitis C, Flaviviridae; 16a Conferencia Internacional sobre Investigación Antiviral (27 de abril de 2003, Savannah, Ga.); p A75) describen la síntesis y las propiedades farmacocinéticas de los análogos de nucleósidos como posibles inhibidores de la replicación del ARN del VHC. Los autores informan que los nucleósidos 2’-modificados demuestran una potente actividad inhibidora en ensayos de replicones basados en células.
Olsen et al. (Sesión oral V, Virus de la hepatitis C, Flaviviridae; 16a Conferencia Internacional sobre Investigación Antiviral (27 de abril de 2003, Savannah, Ga.) p A76) también describieron los efectos de los nucleósidos 2’-modificados sobre la replicación del ARN del VHC.
11) Otros compuestos diversos, incluyendo los 1-amino-alquilciclohexanos (Patente de Estados Unidos N° 6.034.134 de Gold et al.), alquil lípidos (Patente de Estados Unidos N° 5.922.757 de Chojkier et al.), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de Estados Unidos N° 5.922.757 de Chojkier et al.), escualeno, amantadina, ácidos biliares (Patente de Estados Unidos N° 5.846.964 de Ozeki et al.), ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, (Patente de Estados Unidos N° 5.830.905 de Diana et al.), bencenodicarboxamidas (Patente de Estados Unidos N° 5.633.388 de Diana et al.), derivados del ácido poliadenílico (Patente de Estados Unidos N° 5.496.546 de Wang et al.), 2,3-didesoxiinosina (Patente de Estados Unidos 5.026.687 de Yarchoan et al.), benzimidazoles (Patente de Estados Unidos N° 5.891.874 de Colacino et al.), extractos vegetales (Patente de Estados Unidos N° 5.837.257 de Tsai et al., Patente de Estados Unidos N° 5.725.859 de Omer et al., y Patente de Estados Unidos N° 6.056.961) y piperidinas (Patente de Estados Unidos N° 5.830.905 de Diana et al.).
12) Otros compuestos actualmente en desarrollo preclínico o clínico para el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis C incluyen: Interleucina-10 de Schering-Plough, IP-SOI de Intemeuron, Merimebodib (VX-497) de Vertex, AMANTADINE® (Symmetrel) de Endo Labs Solvay, HEPTAZYME® de RPI, IDN-6556 de Idun Pharma., Xt L-002 de XTL., HCV/MFS9 de Chiron, CTVACIR® (Inmunoglobulina de hepatitis C) de NABI, LEVOVIRIN® de ICN/Ribapharm, VIRAMIDINE® de ICN/Ribapharm, ZADAXIN® (timosina alf-1) de SciClone, timosina más interferón pegilado de Sci Clone, CEPLENE® (clorhidrato de histamina) de Maxim, VX 950 / LY 570310 de Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 de Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 de Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 de AKROS Pharma, BlLN-2061 de Boehringer Ingelheim, CellCept (micofenolato mofetil) por Roche, T67, un inhibidor de p-tubulina, de Tularik, una vacuna terapéutica dirigida a E2 de Innogenetics, FK788 de Fujisawa Healthcare, Inc., 1dB 1016 (Siliphos, silibin-fosfatdilcolina fitosoma oral), inhibidores de la replicación del ARN (VP50406) de ViroPharma/Wyeth, vacuna terapéutica de Intercell, vacuna terapéutica de Epimmune/Genencor, inhibidor de IRES de Anadys, ANA 245 y ANA 246 de Anadys, inmunoterapia (Therapore) de Avant, inhibidor de proteasa de Corvas/Schering, inhibidor de helicasa de Vertes, inhibidor de fusión de Trimeris, terapia de células T de CellExSys, inhibidor de polimerasa de Biocryst, química de ADN dirigida de PTC Therapeutics, Dication de Immtech, Int., inhibidor de proteasa de Agouron, inhibidor de proteasas de Chiron/Medivir, terapia antisentido de AVI BioPharma, terapia antisentido de Hybridon, hemopurificador de Aethlon Medical, vacuna terapéutica de Merix, inhibidor de proteasas de Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, una vacuna terapéutica, de Tripep, UT 231 B de United Therapeutics, inhibidores de proteasa, helicasa y polimerasa de Genelabs Technologies, inhibidores de IRES de Immusol, R803 de Rigel Pharmaceuticals, INf ErGEN® (interferón alfacon-1) de InterMune, OMNIFERON® (interferón natural) de Viragen, ALBUFERON® de Human Genome Sciences, REBIF® (interferón beta-1a) de Ares-Serono, Omega Interferón de BioMedicine, interferón oral Alfa de Amarillo Biosciences, interferón gamma, interferón tau e interferón gamma-1b de InterMune. Rigel Pharmaceuticals está desarrollando un inhibidor de la polimerasa del VHC no nucleósido, R803, que parece prometedor al ser sinérgico con IFN y ribavirina.
13) A continuación se resume un resumen de varios fármacos en investigación, incluyendo varios analizados anteriormente, que se encuentran actualmente en varias fases de desarrollo para el tratamiento del VHC:
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Se han descrito con anterioridad profármacos de nucleósidos para el tratamiento de otras formas de hepatitis. La WO 00/09531 y la WO 01/96353 de Idenix Pharmaceuticals, divulga 2'-desoxi-p-L-nucleósidos y sus profármacos 3’ para el tratamiento del VHB. La Patente de Estados Unidos N° 4.957.924 de Beauchamp divulga varios ásteres terapéuticos de aciclovir.
A la luz del hecho de que la infección por VHC ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y tiene efectos trágicos en el paciente infectado, sigue habiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos eficaces para tratar la hepatitis C que tengan una baja toxicidad para el huésped.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Actualmente no hay un tratamiento preventivo para la infección por el virus de la hepatitis C (VHC), el virus del dengue (DENV) o el virus del Nilo occidental (VNO), y las terapias actualmente aprobadas, que son solo contra el VHC, son limitadas. El diseño y desarrollo de compuestos farmacéuticos es esencial, especialmente aquellos que son sinérgicos con otros agentes terapéuticos aprobados y en investigación para Flaviviridae y, en particular, el VHC, para la evolución de los estándares de tratamiento, incluyendo las terapias de combinación más eficaces.
La presente invención proporciona un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido (p-D o p-L), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un huésped infectado con un virus que pertenece a la familia Flaviviridae, que incluye hepatitis C, virus del Nilo Occidental y virus de la fiebre amarilla. Además, los nucleósidos de la presente invención muestran actividad contra rinovirus. Los rinovirus (RV) son virus pequeños (30 nm), sin envoltura, que contienen un genoma de ácido ribonucleico (ARN) de cadena sencilla dentro de una cápside icosaédrica (20 lados). Las RV pertenecen a la familia Picornaviridae, que incluye los géneros Enterovirus (poliovirus, coxsackievirus grupos A y B, echovirus, enterovirus numerados) y Hepatovirus (virus de la hepatitis A). Actualmente se han identificado aproximadamente 101 serotipos. Los rinovirus se asocian con mayor frecuencia con el resfriado común, nasofaringitis, anginas, neumonía, otitis media y exacerbaciones del asma.
El inventor ha realizado el inesperado descubrimiento de que las sustituciones 2' de los nucleósidos p-D o p-L de la presente invención imparten una mayor especificidad por el virus de la hepatitis C y muestran una menor toxicidad tras la administración a un huésped. La invención también incluye compuestos para su uso en el tratamiento de una infección por Flaviviridae, incluyendo infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental y el virus de la fiebre amarilla y rinovirus, que incluye la administración de una cantidad eficaz antiviral de un nucleósido p-D o p-L divulgado en la presente, o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación o alternancia con otro agente antiviral eficaz.
Los nucleósidos de la presente invención poseen las propiedades únicas de tener mayor especificidad por el virus de la hepatitis C y menor toxicidad en cultivo o cuando se administran a un animal. Una razón potencial, pero no limitativa, de esto es la presencia de la sustitución 2'-fluoro en el anillo de ribosa. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 6.348.587 de Schinazi et al., divulga una familia de compuestos 2'-fluoro-nucleósidos que son útiles en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Por el contrario, hay sustituciones 2'-metilo como las que se encuentran en 2'-C-metilcitidina como se muestra en la WO 2004/02999 de Idenix en donde la sustitución 2'-metilo en el anillo de nucleósido en la posición 2' no es específica de la hepatitis C.
Por tanto, en un aspecto, el nucleósido antiviralmente eficaz es un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido (p-D o p-L) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula general:
Figure imgf000009_0001
en donde la base es una base de pirimidina representada por la fórmula siguiente
Figure imgf000009_0002
X es O;
R7 es H y R1 es un monofosfato, un difosfato, o un trifosfato; o
R1 y R7 son H;
R3 es H; y
R4 es NH2 u OH;
para su uso en terapia.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósidos (p-D o p-L) descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona, en varios aspectos, compuestos para su uso en el tratamiento o profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis C, la infección por el virus del Nilo Occidental, una infección por el virus de la fiebre amarilla o una infección por rinovirus que comprende la administración a un huésped de una cantidad antiviral eficaz de un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósido divulgado en la presente. La invención también incluye métodos para su uso en el tratamiento o prevención de infección por Flaviviridae, incluyendo todos los miembros del género Hepacivirus (VHC), género Pestivirus (BVDV, CSFV, BDV) o género Flavivirus (virus del dengue, grupo del virus de la encefalitis japonesa (incluyendo el virus del Nilo Occidental), y virus de la fiebre amarilla).
En varios aspectos, el (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil p-D-nucleósido tiene una EC50 (concentración eficaz para lograr una inhibición del 50%) cuando se probó en un ensayo basado en células apropiado, de menos de 15 micromolar, y más particularmente, de menos de 10 o 5 micromolar. En otros aspectos, el nucleósido está enantioméricamente enriquecido.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por el virus de la hepatitis C, una infección por el virus del Nilo Occidental, una infección por el virus de la fiebre amarilla o una infección por rinovirus en un huésped que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósido (p-D o p-L) divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación o alternancia con uno o más de otros agentes antivirales eficaces, opcionalmente en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en la presente. Los ejemplos no limitativos de los tipos de agentes antivirales o sus profármacos que pueden usarse en combinación con los compuestos divulgados en la presente incluyen, pero no se limitan a: interferón, incluyendo interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, un interferón pegilado, interferón beta, interferón gamma, interferón tau e interferón omega; una interleucina, incluyendo interleucina 10 e interleucina 12; ribavirina; interferón en combinación con ribavirina; un inhibidor de proteasa que incluye un inhibidor de NS3; un inhibidor de la helicasa; un inhibidor de la polimerasa; gliotoxina; un inhibidor de IRES; y oligonucleótido antisentido; un derivado de tiazolidina; una benzanilida, una ribozima; otro nucleósido, profármaco nucleosídico o derivado de nucleósido; un 1-aminoalquilciclohexano; un antioxidante incluyendo la vitamina E; escualeno; amantadina; un ácido biliar; ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico; una bencenodicarboxamida; ácido poliadnílico; un bencimidazol; timosina; un inhibidor de beta tubulina; una vacuna profiláctica; silibin-fosfatidilcolina fitosoma; y micofenolato.
Los siguientes aspectos no limitativos ilustran alguna metodología general para obtener los nucleósidos de la presente invención. Específicamente, la síntesis de los presentes nucleósidos puede lograrse mediante cualquiera de dos medios generales:
1) alquilando el bloque de construcción de carbohidratos adecuadamente modificado, posterior fluoración, seguido de acoplamiento para formar los nucleósidos de la presente invención (Esquema 1) o
2) glicosilación para formar el nucleósido seguido de alquilación y fluoración de los nucleósidos preformados de la presente invención (Esquema 2).
Además, los enantiómeros L correspondientes a los compuestos de la invención pueden prepararse siguiendo los mismos métodos generales (Esquemas 1 o 2), comenzando con el bloque de construcción de carbohidratos L correspondiente o enantiómero L de nucleósido como material de partida.
Por tanto, la presente invención incluye por lo menos las siguientes características generales:
(a) nucleósidos p-D y p-L de las fórmulas generales divulgadas, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describe en la presente;
(b) un nucleósido p-D o p-L de las fórmulas generales divulgadas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Flaviviridae, incluyendo infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental y el virus de la fiebre amarilla y rinovirus en un huésped;
(c) un nucleósido p-D o p-L de las fórmulas generales divulgadas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación o alternancia con uno o más de otros agentes antivirales eficaces, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Flaviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental y el virus de la fiebre amarilla y rinovirus en un huésped;
(d) un nucleósido p-D o p-L de las fórmulas generales divulgadas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, para su uso en una terapia médica, es decir, como antiviral, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de una infección por Flaviviridae, incluyendo infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental y el virus de la fiebre amarilla y rinovirus;
(e) un nucleósido p-D o p-L de las fórmulas generales divulgadas, como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es decir, como agente antiviral, en combinación o alternancia con uno o más de otros agentes terapéuticos eficaces, es decir, otro agente antiviral, opcionalmente en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, para su uso en una terapia médica, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de una infección por Flaviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental y la fiebre amarilla y rinovirus en un huésped.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una representación gráfica de la reducción dependiente de la dosis del replicón de ARN del VHC en base al tratamiento con p-D-(2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina. (A): La reducción viral se comparó con la reducción de los niveles de ARN celular (ARN ribosómico) para obtener valores de índice terapéutico. Se determinó que la EC90, que representa la concentración eficaz del 90% a las 96 horas después de la administración dependiente de la dosis de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina, era de 5 pM. (B): el ARN del VHC se redujo significativamente de una manera dependiente de la dosis durante 7 días después del tratamiento con 25 pM.
La Figura 2 representa el cambio de peso medio (%) de ratones Swiss hembras en el estudio de toxicidad de p-D-(2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina a varias dosis. Se administraron inyecciones intraperitoneales los días 0 al día 5 de 0, 3,3, 10, 33, 100 mg/kg. Cada grupo de dosificación contenía 5 ratones y ningún ratón murió durante el estudio de 30 días.
La Figura 3 representa la farmacocinética de p-D-(2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina en monos Rhesus que recibieron una dosis única (33,3 mg/kg) de dosis oral o intravenosa de p-D-(2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A continuación, se describen con detalle varias realizaciones de la invención. Como se usa en la descripción en la presente y en todas las reivindicaciones que siguen, el significado de "un", "uno" y "el" incluye una referencia plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, como se usa en la descripción de la presente y en todas las reivindicaciones que siguen, el significado de "en" incluye "en" y "sobre" a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Los términos usados en esta memoria descriptiva tienen generalmente sus significados ordinarios en la técnica, dentro del contexto de la invención y en el contexto específico donde se usa cada término. A continuación se analizan ciertos términos que se usan para describir la invención, o en otra parte de la memoria descriptiva, para proporcionar una guía adicional al practicante médico en la descripción de las composiciones y métodos de la invención y cómo elaborarlos y usarlos. Por conveniencia, pueden resaltarse ciertos términos, por ejemplo, usando cursiva y/o comillas. El uso del resaltado no influye en el alcance y el significado de un término; el alcance y el significado de un término es el mismo, en el mismo contexto, ya esté o no resaltado. Se apreciará que se puede decir lo mismo de más de una forma. Por consiguiente, puede usarse un lenguaje alternativo y sinónimos para uno cualquiera o más de los términos analizados en la presente, ni se le dará ningún significado especial al hecho de que un término se elabore o analice en la presente. Se proporcionan sinónimos para ciertos términos. Una enumeración de uno o más sinónimos no excluye el uso de otros sinónimos. El uso de ejemplos en cualquier parte de esta memoria descriptiva, incluyendo ejemplos de cualquier término analizado en la presente, es solo ilustrativo y de ninguna manera limita el alcance y el significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. De igual manera, la invención no se limita a las varias realizaciones dadas en esta memoria descriptiva.
Como se usa en la presente, "alrededor de" o "aproximadamente" significará generalmente dentro del 20 por ciento, preferiblemente dentro del 10 por ciento, y más preferiblemente dentro del 5 por ciento de un valor o intervalo dado. Las cantidades numéricas dadas en la presente son aproximadas, lo que significa que el término "alrededor de" o "aproximadamente" puede inferirse si no se indica expresamente.
La presente invención proporciona (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósidos y sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C, infección por el virus del Nilo Occidental, una infección viral de fiebre amarilla o infección por rinovirus en un huésped.
Los compuestos divulgados o sus sales farmacéuticamente aceptables o formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de infecciones por VHC. Además, estos compuestos o formulaciones pueden usarse profilácticamente para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad clínica en individuos que son positivos al antígeno anti-VHC o que han estado expuestos al VHC.
Los compuestos divulgados en la presente pueden convertirse en un éster farmacéuticamente aceptable mediante reacción con un agente esterificante apropiado, por ejemplo, un haluro o anhídrido de ácido. El compuesto o su derivado farmacéuticamente aceptable puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una manera convencional, por ejemplo, mediante tratamiento con una base apropiada. El éster o la sal del compuesto puede convertirse en el compuesto original, por ejemplo, mediante hidrólisis.
Definiciones
El término "independientemente" se usa en la presente para indicar que la variable, que se aplica independientemente, varía independientemente de una aplicación a otra. Por tanto, en un compuesto como RaXYRa, en el que Ra es "independientemente carbono o nitrógeno", ambos Ra pueden ser carbono, ambos Ra pueden ser nitrógeno, o un Ra puede ser carbono y el otro Ra nitrógeno..
Como se usa en la presente, los términos "enantioméricamente puro" o "enantioméricamente enriquecido" se refieren a una composición de nucleósidos que comprende por lo menos aproximadamente un 95%, y preferiblemente aproximadamente un 97%, 98%, 99% o 100% de un enantiómero individual de ese nucleósido.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" se refiere a una composición de nucleósidos que incluye por lo menos un 85 o 90% en peso, preferiblemente de un 95% a un 98% en peso, e incluso más preferiblemente de un 99% a un 100% en peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. En una realización preferida, en los métodos y compuestos de esta invención, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros.
De manera similar, el término "aislado" se refiere a una composición de nucleósidos que incluye por lo menos un 85 o 90% en peso, preferiblemente de un 95% a un 98% en peso, e incluso más preferiblemente de un 99% a un 100% en peso, del nucleósido, el resto que comprende otras especies químicas o enantiómeros.
El término "alquilo", como se usa en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico, primario, secundario o terciario de típicamente C1 a C10, e incluye específicamente metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, f-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El término incluye grupos alquilo tanto sustituidos como no sustituidos. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste de hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto, ya esté desprotegido, o protegido, según sea necesario, como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
El término "alquilo inferior", como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo de C1 a C4 saturado lineal, ramificado o, si corresponde, cíclico (por ejemplo, ciclopropilo), incluyendo las formas tanto sustituidas como no sustituidas. A menos que se indique específicamente lo contrario en esta solicitud, cuando el alquilo es una fracción adecuada, se prefiere el alquilo inferior. De manera similar, cuando el alquilo o alquilo inferior es una fracción adecuada, se prefiere alquilo o alquilo inferior no sustituido.
Los términos "alquilamino" o "arilamino" se refieren a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.
El término "protegido", como se usa en la presente y a menos que se defina lo contrario, se refiere a un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para evitar su reacción adicional o para otros propósitos. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos no limitativos incluyen: C(O)-alquilo, C(O)Ph, C(O)arilo, CH3, CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2 Ph, CH2-arilo, CH2O-alquilo, CH2O-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, ferc-butildimetilsililo, fercbutildifenilsililo, y 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno).
El término "arilo", como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo, y preferiblemente fenilo. El término incluye fracciones tanto sustituidas como no sustituidas. El grupo arilo puede estar sustituido con una o más fracciones seleccionadas del grupo que consiste de hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea no protegida o protegida según sea necesario, como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 a ed., John Wiley & Sons, 1999.
Los términos "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.
El término "halo", como se usa en la presente, incluye cloro, bromo, yodo y flúor.
El término "acilo" se refiere a un éster de ácido carboxílico en el que la fracción no carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo o alquilo inferior lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo como fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4 , ésteres de sulfonato como alquil o aralquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el mono, di o trifosfato éster, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimeftil-t-butilsililo) o difenilmefilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo.
El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que la fracción no carbonilo es alquilo inferior. El término "acilo" se refiere a un grupo de fórmula C(O)R', en donde R' es un alquilo lineal, ramificado o cíclico (incluyendo alquilo inferior), aminoácido, arilo incluyendo fenilo, alcarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo como fenoximetilo; o alquilo sustituido (incluyendo alquilo inferior), arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con chioro, bromo, fluoro, yodo, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4 , ésteres sulfonato como alquil o aralquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxi-tritilo, bencilo sustituido, alcarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo como fenoximetilo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, los grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, ciclopropilcarboxi, propionilo, butirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neoheptanoilo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi-a;-trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfufluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, metoxiacetilo, 2-tiofenoacetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, tercbutilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoro-heptanoilo, perfluoro-heptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, 7H-cloro-dodecafluoro-heptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, nona-fluoro-3,6-dioxa-heptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxaheptanoilo, perfluoroheptanoilo, metoxibenzoilo, metil 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxi-benzoilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoilo, 2-bromopropionilo, omega-aminocaprilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, O-acetimandelilo, pivaloil acetilo, 1-adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridinadicarboxilo, ciclopropano-carboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclohexil carboxilo, 4-metilbenzoilo, clorometil isoxazolil ciclocarboxilo, perfluorociclohexil carboxilo, crotonil, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1-pirrolidincarbonilo, 4-fenilbenzoilo. Cuando se usa el término acilo, se entiende que es una divulgación específica e independiente de acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoilo, fenilacetilo, difenilacetilo, trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, 2-tiofenoacetilo, terc-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, metoxibenzoilo, 2-bromo-propionilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-bencenocarboxilo, pivaloil acetilo, 1-adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridindicarboxilo, ciclopropanocarboxilo, ciclobutano-carboxilo, 4-metilbenzoilo, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 4-fenilbenzoilo.
El término "aminoácido" incluye a, p y o 5 aminoácidos sintéticos y de origen natural, e incluye pero no se limita a, aminoácidos que se encuentran en las proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una realización preferida, el aminoácido está en la configuración 1. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleucinilo, p-prolinilo, pfenilalaninilo, p-triptofanilo, p-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p-tirosinilo, p-asparaginilo, pglutaminilo, p-aspartoilo, p-glutaroilo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo. Cuando se usa el término aminoácido, se considera que es una divulgación específica e independiente de cada uno de los ésteres de a, p, y o 5 glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L.
El término "huésped", como se usa en la presente, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el que el virus puede replicarse, incluyendo líneas celulares y animales, y preferiblemente un humano. Alternativamente, el huésped puede portar una parte del genoma viral, cuya replicación o funciones pueden ser alteradas por los compuestos de la presente invención. El término huésped se refiere específicamente a células infectadas, células transfectadas con todo o parte del genoma viral y animales, en particular primates y humanos. En la mayoría de las aplicaciones animales de la presente invención, el huésped es un paciente humano. Las aplicaciones veterinarias, en ciertas indicaciones, sin embargo, están claramente anticipadas por la presente invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se usa en toda la memoria descriptiva para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable de un compuesto que, tras la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos como potasio y sodio, metales alcalinotérreos como calcio y magnesio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
1. Compuesto activo y derivados y sales fisiológicamente aceptables de los mismos
Se proporciona un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la estructura:
Figure imgf000014_0001
en donde la base es una base de pirimidina representada por la fórmula siguiente
Figure imgf000014_0002
X es O;
R7 es H y R1 es un monofosfato, un difosfato, o un trifosfato; o
R1 y R7 son H;
R3 es H; y
R4 es NH2 u OH;
para su uso en terapia.
En una segunda realización, se proporciona un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la estructura:
Figure imgf000014_0003
en donde la base es
Figure imgf000014_0004
y en donde R1 es H, R2 es OH, R2 es H, R3 es H, R4 es NH2 u OH, y R6 es H.
En una tercera realización, se proporciona un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable de la estructura:
Figure imgf000015_0001
en donde la base es:
Figure imgf000015_0002
y en donde R1 es H, R3 es H, R4 es NH2 u OH, y R7 es H.
Una cuarta realización proporciona un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la estructura:
Figure imgf000015_0003
La presente invención también contempla derivados de éster de ácido 5'-trifosfato trifosfórico del grupo 5'-hidroxilo de un compuesto nucleosídico de la presente invención que tiene la siguiente fórmula estructural general:
Figure imgf000015_0004
en donde X es O y la base, R2, R2’ y R6 son como se ha definido anteriormente.
También se pretende que los compuestos de la presente invención incluyan sales farmacéuticamente aceptables del éster trifosfato así como sales farmacéuticamente aceptables de derivados de éster 5'-difosfato y 5'-monofosfato de las siguientes fórmulas estructurales, respectivamente.
Figure imgf000016_0001
en donde la base, X, R2, R2’ y R6 son como se ha definido anteriormente.
Otros ejemplos no limitativos de derivados del ácido fosfórico son los nucleósidos de la presente invención que se muestran a continuación:
Figure imgf000016_0002
En las varias realizaciones, se prefieren los derivados fluorados. El flúor se considera "isostérico" con el hidrógeno debido a su tamaño (el radio de Van der Waals para H es 1.20A y para F 1.35A). Sin embargo, el peso atómico (18.998) y la electronegatividad del flúor (4.0 [escala de Pauling], 4.000 [escala de Sanderson]) son más similares al oxígeno (3.5 [Pauling]. 3.654 [Sanderson]) que al hidrógeno (2.1 [Pauling], 2.592 [Sanderson]) (March, Advances in Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" Tercera edición, 1985, p. 14., Wiley Interscience, Nueva York). Se sabe que el flúor es capaz de formar un enlace de hidrógeno, pero a diferencia de un grupo hidroxilo (que puede actuar tanto como aceptor de protones como como donante de protones), el flúor actúa sólo como aceptor de protones. Por otro lado, los 2'-fluoro-r/¿>onucleósidos pueden verse como análogos tanto de ribonucleósidos como de desoxinucleósidos. Pueden ser mejor reconocidos por la ARN polimerasa viral a nivel de trifosfato que por la ARN polimerasa del huésped, inhibiendo por tanto selectivamente la enzima viral.
II. Sales farmacéuticamente aceptables
En los casos en los que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos como potasio y sodio, metales alcalinotérreos como calcio y magnesio, entre muchos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En particular, ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos, que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y aglicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas incluyendo sales de sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico, como una amina, con un ácido adecuado que produzca un anión fisiológicamente aceptable. También pueden elaborarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
III. Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas basadas en un compuesto fi-D o fi-L divulgado en la presente o su sal farmacéuticamente aceptable pueden prepararse en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una infección por Flaviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla y rinovirus, opcionalmente en combinación con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar con la infección o afección a tratar, su gravedad, el régimen de tratamiento a emplear, la farmacocinética del agente usado, así como el paciente tratado.
En un aspecto de acuerdo con la presente invención, el compuesto de acuerdo con la presente invención se formula preferiblemente en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. En general, es preferible administrar la composición farmacéutica en forma administrable por vía oral, pero las formulaciones pueden administrarse por vía parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, por supositorio u otra vía. Las formulaciones intravenosas e intramusculares se administran preferiblemente en solución salina estéril. Un experto en la técnica puede modificar la formulación dentro de las enseñanzas de la memoria descriptiva para proporcionar numerosas formulaciones para una vía de administración particular sin hacer que las composiciones de la presente invención sean inestables o comprometer su actividad terapéutica. En particular, una modificación de un compuesto deseado para hacerlo más soluble en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede lograrse fácilmente mediante modificación rutinaria (formulación de sales, esterificación, etc.).
La cantidad de compuesto incluida dentro de las formulaciones terapéuticamente activas, de acuerdo con la presente invención, es una cantidad eficaz para tratar la infección o afección, en realizaciones preferidas, una infección por Flaviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla y por rinovirus. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz del presente compuesto en forma de dosificación farmacéutica varía habitualmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg o más, dependiendo del compuesto usado, la afección o infección tratada y la vía de administración. Para los propósitos de la presente invención, una cantidad profiláctica o preventivamente eficaz de las composiciones, de acuerdo con la presente invención, cae dentro del mismo intervalo de concentración que se estableció anteriormente para la cantidad terapéuticamente eficaz y habitualmente es la misma que una cantidad terapéuticamente eficaz.
La administración del compuesto activo puede variar desde continua (goteo intravenoso) hasta varias administraciones orales al día (por ejemplo, Q.I.D., B.I.D., etc.) y puede incluir administración oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente potenciador de la penetración), bucal y por supositorio, entre otras vías de administración. También pueden usarse comprimidos orales con recubrimiento entérico para mejorar la biodisponibilidad y estabilidad de los compuestos de una vía de administración oral. La forma de dosificación más eficaz dependerá de la farmacocinética del agente particular elegido, así como de la gravedad de la enfermedad en el paciente. Se prefieren particularmente las formas de dosificación orales, debido a la facilidad de administración y al posible cumplimiento favorable del paciente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, preferiblemente se mezcla una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. En la preparación de composiciones farmacéuticas en forma de dosificación oral, puede usarse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por tanto, para preparaciones orales líquidas como suspensiones, elixires y soluciones, pueden usarse portadores y aditivos adecuados que incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Para preparaciones orales sólidas como polvos, comprimidos, cápsulas y para preparaciones sólidas como supositorios, pueden usarse portadores y aditivos adecuados que incluyen almidones, portadores de azúcar como dextrosa, manitol, lactosa y portadores relacionados, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Si se desea, los comprimidos o cápsulas pueden tener un recubrimiento entérico para una liberación sostenida mediante técnicas estándar. El uso de estas formas de dosificación puede afectar significativamente a la biodisponibilidad de los compuestos en el paciente.
Para las formulaciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril o una solución acuosa de cloruro de sodio, aunque también pueden incluirse otros ingredientes, incluyendo los que ayudan a la dispersión. Cuando se va a usar agua estéril y se va a mantener estéril, las composiciones y los portadores también deben esterilizarse. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados.
También pueden prepararse suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a antígenos virales) mediante métodos convencionales para producir portadores farmacéuticamente aceptables. Esto puede ser apropiado para la administración de nucleósidos libres de los compuestos de nucleósidos de acuerdo con la presente invención.
En realizaciones particularmente preferidas de acuerdo con la presente invención, los compuestos y composiciones se usan para tratar, prevenir o retrasar el inicio de una infección por Flaviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla y por rinovirus. Los presentes compuestos se administran preferiblemente por vía oral, pero pueden administrarse por vía parenteral, tópica o en forma de supositorio.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, debido a su baja toxicidad para las células huésped en ciertos casos, pueden emplearse ventajosamente de manera profiláctica para prevenir una infección por Flaviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla y por rinovirus o para prevenir la aparición de síntomas clínicos asociados con la infección o afección viral. Por tanto, la presente invención también abarca compuestos para su uso en el tratamiento profiláctico de una infección viral, y en particular una infección por Flaviviridae, que incluye infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla y un rinovirus. En este aspecto, de acuerdo con la presente invención, las presentes composiciones se usan para prevenir o retrasar el inicio de una infección por laviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla y un rinovirus. Este método profiláctico comprende la administración a un paciente con necesidad de dicho tratamiento, o que está en riesgo de desarrollar el virus o la afección, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención eficaz para aliviar, prevenir o retrasar la aparición de la infección o afección viral. En el tratamiento profiláctico de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el compuesto antiviral usado sea de baja toxicidad y preferiblemente no tóxico para el paciente. Se prefiere particularmente en este aspecto de la presente invención que el compuesto que se usa sea máximamente eficaz contra el virus o la afección y debe mostrar un mínimo de toxicidad para el paciente. En el caso de una infección por Flaviviridae, incluyendo una infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla y por un rinovirus, los compuestos de acuerdo con la presente invención, que pueden usarse para tratar estos estados patológicos, pueden administrarse dentro del mismo intervalo de dosificación para el tratamiento terapéutico (es decir, de aproximadamente 250 microgramos hasta 1 gramo o más de una a cuatro veces al día para una forma de dosificación oral) como agente profiláctico para prevenir la proliferación de la infección viral, o alternativamente, para prolongar la aparición de la infección viral, que se manifiesta ella misma en síntomas clínicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse en combinación o alternancia con uno o más agentes antivirales, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser eficaces para potenciar la actividad biológica de ciertos agentes de acuerdo con la presente invención reduciendo el metabolismo, catabolismo o inactivación de otros compuestos y, como tales, se coadministran para este efecto pretendido.
IV. Estereoisomería y polimorfismo
Se aprecia que los nucleósidos de la presente invención tienen varios centros quirales y pueden existir y estar aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, diastereomérica, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles descritas en la presente. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).
Los carbonos del nucleósido son quirales, sus sustituyentes no de hidrógeno (la base y los grupos CHOR, respectivamente) pueden ser cis (en el mismo lado) o trans (en lados opuestos) con respecto al sistema de anillo de azúcar. Por lo tanto, los cuatro isómeros ópticos están representados por las siguientes configuraciones (cuando se orienta la fracción de azúcar en un plano horizontal de tal manera que el átomo de oxígeno esté en la parte posterior): cis (con ambos grupos "arriba", que corresponde a la configuración de p-D nucleósidos de origen natural), cis (con ambos grupos "abajo", que es una configuración p-L de origen no natural), trans (con el sustituyente C2' “arriba" y el sustituyente C4' "abajo") y trans (con el sustituyente C2' "abajo" y el sustituyente C4' "arriba"). Los "D-nucleósidos" son cis nucleósidos en una configuración natural y los "L-nucleósidos" son cis nucleósidos en la configuración de origen no natural.
De igual manera, la mayoría de los aminoácidos son quirales (designados como L o D, en donde el enantiómero L es la configuración de origen natural) y pueden existir como enantiómeros separados.
En la técnica se conocen ejemplos de métodos para obtener materiales ópticamente activos e incluyen por lo menos los siguientes.
i) separación física de cristales: una técnica mediante la cual los cristales macroscópicos de los enantiómeros individuales se separan manualmente. Esta técnica puede usarse si existen cristales de los enantiómeros separados, es decir, el material es un conglomerado y los cristales son visualmente distintos;
ii) cristalización simultánea: una técnica mediante la cual los enantiómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, solo posible si este último es un conglomerado en estado sólido; iii) resoluciones enzimáticas: una técnica mediante la cual la separación parcial o completa de un racemato en virtud de diferentes velocidades de reacción para los enantiómeros con una enzima;
iv) síntesis asimétrica enzimática: una técnica sintética mediante la cual por lo menos un paso de la síntesis usa una reacción enzimática para obtener un precursor sintético enriquecido o enantioméricamente puro del enantiómero deseado;
v) síntesis química asimétrica: una técnica sintética mediante la cual el enantiómero deseado se sintetiza a partir de un precursor aquiral en condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, que puede lograrse usando catalizadores quirales o auxiliares quirales;
vi) separaciones de diastereoisómeros: una técnica mediante la cual un compuesto racémico se hace reaccionar con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros. Los diastereómeros resultantes se separan luego mediante cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más distintas y el auxiliar quiral se elimina más tarde para obtener el enantiómero deseado;
vii) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden: una técnica mediante la cual los diastereoisómeros del racemato se equilibran para producir una preponderancia en solución del diastereoisómero a partir del enantiómero deseado o donde la cristalización preferencial del diastereoisómero a partir del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que eventualmente en principio, todo el material se convierte en el diastereoisómero cristalino a partir del enantiómero deseado. El enantiómero deseado se libera luego del diastereoisómero;
viii) resoluciones cinéticas: esta técnica se refiere al logro de la resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los enantiómeros con un catalizador o reactivo quiral, no racémico en condiciones cinéticas; ix) síntesis enantioespecífica a partir de precursores no racémicos: una técnica sintética mediante la cual el enantiómero deseado se obtiene a partir de materiales de partida no quirales y donde la integridad estereoquímica no se ve comprometida o se ve comprometida solo mínimamente durante el transcurso de la síntesis;
x) cromatografía líquida quiral: técnica mediante la cual los enantiómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria. La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones;
xi) cromatografía de gases quiral: una técnica mediante la cual el racemato se volatiliza y los enantiómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral fija no racémica;
xii) extracción con solventes quirales: una técnica mediante la cual los enantiómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un enantiómero en un solvente quiral particular;
xiii) transporte a través de membranas quirales: una técnica mediante la cual un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera típicamente separa dos fluidos miscibles, uno que contiene el racemato, y una fuerza impulsora como la concentración o la presión diferencial provoca un transporte preferencia! a través de la barrera de membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite que solo pase un enantiómero del racemato.
En una realización se usa la cromatografía quiral, incluyendo la cromatografía de lecho móvil simulado. Se encuentran disponibles comercialmente una amplia variedad de fases estacionarias quirales.
Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos y, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.
Además, algunos de los nucleósidos descritos en la presente pueden existir como tautómeros, como tautómeros ceto-enólicos. Se pretende que los tautómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, estén incluidos dentro de los compuestos de la presente invención como se ilustra a continuación.
A(2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina:
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En el anterior, la primera estructura dibujada es la forma preferida.
V. derivados
El compuesto activo puede administrarse como cualquier sal que tras la administración al receptor sea capaz de proporcionar directa o indirectamente el compuesto original, o que muestre actividad por sí mismo. Ejemplos no limitativos son las sales farmacéuticamente aceptables (también denominadas "sales fisiológicamente aceptables"). Además, las modificaciones pueden afectar a la actividad biológica del compuesto, en algunos casos aumentando la actividad sobre el compuesto original. Esto puede evaluarse fácilmente preparando la sal y probando su actividad antiviral de acuerdo con los métodos descritos en la presente, u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Sales farmacéuticamente aceptables
En los casos en los que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o bases no tóxicas estables, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácidos orgánicos formadas mediante la adición de ácidos, que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorato, a-cetoglutarato, aglicerofosfato, formiato, fumarato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, oxalato, maleato y salicilato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sulfato, nitrato, bicarbonato, sales de carbonato, bromhidrato y ácido fosfórico. En una realización preferida, la sal es una sal de mono- o di-clorhidrato.
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, como una amina, con un ácido adecuado que proporcione un anión fisiológicamente aceptable. También pueden elaborarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos. En una realización, la sal es una sal de clorhidrato, bromhidrato o mesilato del compuesto. En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de diclorhidrato, dibromhidrato o dimesilato.
VI. Terapia de combinación o alternancia
En otra realización, para el tratamiento, inhibición, prevención y/o profilaxis de cualquier infección viral descrita en la presente, el compuesto activo o su derivado o sal puede administrarse en combinación o alternancia con otro agente antiviral. En general, en la terapia de combinación, se administran juntas las dosificaciones eficaces de dos o más agentes, mientras que durante la terapia de alternancia, se administra en serie una dosificación eficaz de cada agente. La dosificación dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Cabe señalar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto particular, deben ajustarse los regímenes y programas de dosificación particulares a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
Se ha reconocido que pueden surgir variantes resistentes a los farmacos de flavivirus, pestivirus o VHC después de un tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia a los fármacos se produce más típicamente por la mutación de un gen que codifica una enzima usada en la replicación viral. La eficacia de un fármaco contra la infección viral puede prolongarse, aumentarse o restablecerse administrando el compuesto en combinación o alternancia con un segundo, y quizás un tercer compuesto antiviral que induce una mutación diferente de la provocada por el fármaco principal. Alternativamente, puede alterarse la farmacocinética, la biodistribución u otro parámetro del fármaco mediante dicha terapia de combinación o alternancia. En general, la terapia de combinación se prefiere típicamente a la terapia de alternancia porque induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus.
Por ejemplo, un experto en la técnica reconocerá que puede usarse cualquier fármaco o terapia antiviral en combinación o alternancia con cualquier nucleósido de la presente invención. Puede usarse cualquiera de los tratamientos virales descritos en los antecedentes de la invención en combinación o alternancia con los compuestos descritos en esta memoria descriptiva. Ejemplos no limitativos de los tipos de agentes antivirales o sus profármacos que pueden usarse en combinación con los compuestos divulgados en la presente incluyen: interferón, incluyendo interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, un interferón pegilado, interferón beta, interferón gamma, interferón tau e interferón omega; una interleucina, incluyendo interleucina 10 e interleucina 12; ribavirina; interferón alfa o interferón alfa pegilado en combinación con ribavirina o levovirina; levovirina; un inhibidor de proteasas incluyendo un inhibidor de NS3, un inhibidor de NS3-4A; un inhibidor de la helicasa; un inhibidor de la polimerasa incluyendo un inhibidor de la ARN polimerasa y de la polimerasa NS5B del VHC; gliotoxina; un inhibidor de IRES; y oligonucleótido antisentido; un derivado de tiazolidina; una benzanilida, una ribozima; otro nucleósido, profármaco de nucleósido o derivado de nucleósido; un 1-amino-alquilciclohexano; un antioxidante incluyendo vitamina E; escualeno; amantadina; un ácido biliar; ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico; una bencenodicarboxamida; ácido poliadenílico; un bencimidazol; timosina; un inhibidor de beta tubulina; una vacuna profiláctica; un inmunomodulador, un inhibidor de IMPDH; silibinafosfatidilcolina fitosoma; y micofenolato.
Ejemplos no limitativos adicionales de los tipos de fármacos o sus profármacos descritos anteriormente incluyen: aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV o DHPG) y sus profármacos (por ejemplo, valilganciclovir), E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (BVDU), (E)-5-vinil-1-p-D-arabonosiluracilo (VaraU), (E)-5-(2-bromovinil)-1-p-D-arabinosiluracilo (BV-araU), 1-(2-desoxi-2-fluoro-p-D-arabinosil)-5-yodocitosina (D-FIAC), 1-(2-desoxi-2-fluoro-p-L-arabinosil)-5-metiluracilo (L-FmAu , o clevudina), (s)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)adenina [(S)-HPMPA], (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)-2,6-diaminopurina [(S)-HPMPDAP], (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina [(S)-HPMPC, o cidofivir], y (2S,4S)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]-5-yodouracilo (L-5-IoddU), entecavir, lamivudina (3TC), LdT, LdC, tenofovir y adefovir, el (-)-enantiómero de 2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano ((-)-FTC); el (-)-enantiómero de 2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano (3TC); carbovir, aciclovir, famciclovir, penciclovir, AZT, DDI, DDC, L-(-)-FMAU, D4T, amdoxovir, Reverset, Racivir, abacavir, profármacos de fosfato L-DDA, y p-D-dioxolanit-6-cloropurina (ACP), inhibidores de RT no nucleósidos como nevirapina, MKC-442, DMP-226 (sustiva), inhibidores de proteasas como indinavir, saquinavir, Kaletra, atazanavir; y compuestos anti-VIH como BILN-2061, ISIS 14803; viramidina, NM 283, VX-497, JkT-003, levovirina, isatoribina, albuferón, Peg-infergen, VX-950, R803, VHC-086, R1479 y DMP45.
Composiciones farmacéuticas
Los huéspedes, incluyendo los seres humanos, infectados con pestivirus, flavivirus, infección por VHC o cualquier otra afección descrita en la presente, u otro organismo que se replica a través de una polimerasa viral de ARN dependiente del ARN, o para tratar cualquier otro trastorno descrito en la presente, pueden tratarse administrando al paciente una cantidad eficaz del compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica, en forma líquida o sólida.
Una dosis preferida del compuesto para una infección por Flaviviridae, incluyendo infección por el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo Occidental y el virus de la fiebre amarilla y por rinovirus estará en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 mg de una a cuatro veces al día. Pueden ser útiles dosis más bajas y, por lo tanto, los intervalos pueden incluir de 50 a 1000 mg una a cuatro veces al día. El intervalo de dosificación eficaz de las sales farmacéuticamente aceptables puede calcularse en base al peso del nucleósido original que se va a administrar. Si la sal muestra actividad por sí misma, la dosis eficaz puede estimarse como se ha indicado anteriormente usando el peso de la sal, o por otros medios conocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo pero no limitado a, una que contenga de 25 a 3000 mg, preferiblemente de 50 a 2000 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Habitualmente es conveniente una dosificación oral de 50-1000 mg, incluyendo en una o múltiples formas de dosificación de 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg. También se contemplan dosis de 0,1 a 50 mg, o de 0,1 a 20 mg o de 0,1 a 10,0 mg. Además, pueden utilizarse dosis más bajas en el caso de la administración por una vía no oral, como, por ejemplo, mediante inyección o inhalación.
Idealmente, el ingrediente activo debe administrarse para lograr concentraciones en plasma máximas (Cmax) del compuesto activo de aproximadamente 5,0 a 70 pM, preferiblemente de aproximadamente 5,0 a 15 pM. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución del 0,1 al 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrada como un bolo del ingrediente activo.
La concentración de compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Cabe señalar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración establecidos en la presente son ejemplares solamente y no se pretende que limiten el alcance o la puesta en práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo puede administrarse de una vez, o pude dividirse en una cantidad de dosis más pequeñas a administrar en intervalos de tiempo variables.
Un modo preferido de administración del compuesto activo es oral. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina o comprimidos en comprimidos. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Pueden incluirse agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente disgregante como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener varios otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca, u otros agentes entéricos.
El compuesto puede administrarse como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y aromas.
El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pueden mezclarse con otros materiales activos que no alteren la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios u otros antivirales, incluyendo otros compuestos de nucleósidos. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilendiaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parental puede incluirse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico.
Si se administra por vía intravenosa, los portadores preferidos son solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS).
En una realización preferida, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, como etilenvinilacetato o, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation.
Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) también se prefieren como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse disolviendo lípidos apropiados (como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, arachadoil fosfatidil colina y colesterol) en un solvente inorgánico que luego se evapora, dejando una película delgada de lípido seco sobre la superficie del recipiente. Luego se introduce en el recipiente una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados monofosfato, difosfato y/o trifosfato. El recipiente se da vueltas a mano para liberar el material lipídico de los laterales del recipiente y para dispersar los agregados lipídicos, formando de este modo la suspensión liposomal.
VII. Métodos biológicos
Pruebas antivirales de compuestos candidatos con el sistema de replicones del VHC en células Huh7.
Las células Huh7 que albergan el replicón del VHC pueden cultivarse en medio DMEM (alto contenido de glucosa, sin piruvato) que contiene suero bovino fetal al 10%, aminoácidos no esenciales 1x, Pen-Strep-Glu (100 unidades/litro, 100 microgramos/litro y 2,92 mg/litro, respectivamente) y de 500 a 1000 microgramos/mililitro de G418. Los ensayos de selección antiviral pueden realizarse en el mismo medio sin G418 de la siguiente manera: para mantener las células en fase de crecimiento logarítmico, las células se siembran en una placa de 96 pocillos a baja densidad, por ejemplo 1000 células por pocillo. El compuesto de prueba se añade inmediatamente después de sembrar las células y se incuba durante un período de 3 a 7 días a 37° C en una incubadora. Luego se elimina el medio y se preparan las células para la extracción total de ácido nucleico (incluyendo el ARN del replicón y el ARN del huésped). El ARN de replicón puede luego amplificarse en un protocolo Q-RT-PCR y cuantificarse en consecuencia. Las diferencias observadas en los niveles de ARN de VHC del replicón comparados con el control no tratado es una manera de expresar la potencia antiviral del compuesto de prueba.
En otro escenario típico, un compuesto podría reducir la actividad de la ARN polimerasa viral, pero no la actividad de la ARN polimerasa del huésped. Por lo tanto, la cuantificación de ARNr o ARNm de beta-actina (o cualquier otro fragmento de ARN del huésped) y la comparación con los niveles de ARN del control sin fármaco es una medida relativa del efecto inhibidor del compuesto de prueba sobre las ARN polimerasas celulares.
Ensayo de fosforilación de nucleósido a trifosfato activo
Para determinar el metabolismo celular de los compuestos, las células Huh-7 se obtienen de la American Type Culture Collection (Rockville, MD) y se cultivan en frascos de cultivo de tejidos de 225 cm2 en medio mínimo esencial suplementado con aminoácidos no esenciales, penicilina-estreptomicina al 1%. El medio se renueva cada tres días y las células se subcultivan una vez a la semana. Después del desprendimiento de la monocapa adherente con una exposición de 10 minutos a 30 ml de tripsina-EDTA y tres lavados consecutivos con medio, se siembran células Huh-7 confluentes a una densidad de 2,5x106 células por pocillo en una placa de 6 pocillos y se exponen a 10 gM de compuesto activo marcado [3H] (500 dpm/pmol) durante los períodos de tiempo especificados. Las células se mantienne a 37° C bajo una atmósfera de 5% de CO2. En los puntos temporales seleccionados, las células se lavan tres veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada con hielo. El compuesto activo intracelular y sus metabolitos respectivos se extraen incubando el sedimento celular durante la noche a -20° C con metanol al 6 0 % seguido de extracción con 2 0 gl adicionales de metanol frío durante una hora en un baño de hielo. Luego se combinan los extractos, se secan bajo un flujo suave de aire filtrado y se almacenan a -20° C hasta el análisis por HPLC.
Ensayo de biodisponibilidad en monos Cynomolgus
En el plazo de 1 semana antes del inicio del estudio, al mono cynomolgus se le implanta quirúrgicamente un catéter venoso crónico y un puerto de acceso venoso subcutáneo (VAP) para facilitar la recogida de sangre y se le realizó un examen físico que incluía evaluaciones de hematología y química sérica y se registró el peso corporal. Cada mono (seis en total) recibe aproximadamente 250 gCi de compuesto marcado con 3H combinado con cada dosis de compuesto activo a un nivel de dosis de 10 mg/kg a una concentración de dosis de 5 mg/ml, ya sea mediante un bolo intravenoso (3 monos, IV) o mediante alimentación forzada oral (3 monos, PO). Cada jeringuilla de dosificación se pesa antes de la dosificación para determinar gravimétricamente la cantidad de formulación administrada. Las muestras de orina se recogen a través de una bandeja de recogida en los intervalos designados (aproximadamente 18-0 horas antes de la dosis, 0-4, 4-8 y 8-12 horas después de la dosificación) y se procesan. También se recogen muestras de sangre (antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6 , 8 , 12 y 24 horas después de la dosificación) a través del catéter venoso crónico y VAP o de un vaso periférico si el procedimiento de catéter venoso crónico no es posible. Las muestras de sangre y orina se analizan para determinar la concentración máxima (Cmax), tiempo en el que se alcanza la concentración máxima (Tmax), área bajo la curva (AUC), vida media de la concentración de dosificación (T1/2), depuración (CL), volumen y distribución en estado estacionario (Vss) y biodisponibilidad (F).
Ensayo de toxicidad de la médula ósea
Se recogen células de la médula ósea humana de voluntarios sanos normales y la población mononuclear se separa mediante centrifugación en gradiente Ficoll-Hypaque como se ha descrito anteriormente por Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3’-azido-3’-deoxythymidine and 9-(1,3~dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; y Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-)- and (+)-enantiomer of 2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Los ensayos de cultivo para CFU-GM y BFU-E se realizan usando un método de metilcelulosa o agar blando bicapa. Los fármacos se diluyen en medio de cultivo de tejidos y se filtran. Después de 14 a 18 días a 37° C en una atmósfera humidificada de 5% de CO2 en aire, se cuentan las colonias de más de 50 células usando un microscopio invertido. Los resultados se presentan como el porcentaje de inhibición de la formación de colonias en presencia de fármaco en comparación con los cultivos de control con solvente.
Ensayo de toxicidad de mitocondrias
Se añadieron cincuenta microlitros de diluciones de fármaco 2X por pocillo en una placa de 96 pocillos. Se usó un control "sin fármaco" (solo medio) para determinar la cantidad máxima de ADN mitocondrial producido y ADN ribosómico. Se usó 3TC@ 10 pM como control negativo, y se usó ddC@ 10 pM como control tóxico. Se usaron los niveles de ADN ribosómico para determinar la toxicidad específica para las mitocondrias o, en general, la citotoxicidad. Se añadieron a la placa células HepG2 (5.000 células/pocillo a 50 pl). La placa se incubó a 37° C en una atmósfera humidificada con 5% de CO2 durante 7 días. Después de la incubación, se eliminó el sobrenadante y se almacenó para la cuantificación del ácido láctico, y se extrajo el ADN total de las células como se describe en el manual de RNeasy 96 (febrero de 1999), páginas 22-23. No se realizaron digestiones de ADN, por lo que se extrajeron el ADN y el ARN total.
El ADN extraído se amplificó y se determinó el cambio en el ADN mitocondrial y el ADN ribosómico de cada muestra. Se calculó la diferencia de veces en el ADN mitocondrial normalizado para el ADN ribosómico con respecto al control.
La cuantificación del ácido láctico se realizó mediante el kit de prueba de ácido D-láctico/ácido L-láctico (Boehringer Mannheim/R-Biopharm/Roche). Se descubrió la cantidad total de ácido láctico producido para cada muestra, así como el cambio de veces en la producción de ácido láctico (% de ácido láctico/% de ADNr) como se describe en las instrucciones del fabricante.
Ensayo de citotoxicidad
Se añadieron 50 pl de diluciones de fármaco 2X por pocillo en una placa de 96 pocillos. Las concentraciones finales de fármaco variaron de 1 a 100 pM. Se usó un control "sin fármaco" (solo medio) para determinar los valores mínimos de absorbancia y se usó un control "células solo medio" para determinar el valor máximo de absorbancia. También se usó un control de solvente. Luego se añadieron las células (PBM: 5x104 células/pocillo; CEM: 2,5x103 células/pocillo; Vero, HepG2, Huh-7, y el clon A: 5x103 células/pocillo) y se incubaron a 37° C en una atmósfera de 5% de CO2 humidificada durante 3-5 días (PBM: 5 días; CEM: 3 días, todos los demás: 4 días). Después de la incubación, se añadieron 20 pl de colorante MTS del ensayo de proliferación celular en solución Aqueous One de titulación celular a cada pocillo y la placa se volvió a incubar durante 2-4 horas. Luego, se leyó la absorbancia (490 nm) en un lector de placas ELISA usando los pocillos de solo medio/sin células como muestras en blanco. Se descubrió el porcentaje de inhibición y se usó para calcular la CC50.
Toxicidad in vivo en ratones
También se determinó la toxicidad in vivo después de inyecciones en ratones Swiss hembra de los varios nucleósidos divulgados en la presente invención. Se administraron inyecciones intraperitoneales los días 0, día 1, día 2, día 3 y día 5 de dosis variables del nucleósido particular. Se inyectó vehículo a animales separados como grupos de control. En estos estudios, cada grupo de dosificación contenía de 5 a 10 ratones. El cambio de peso medio en cada uno de los ratones se midió como un signo de toxicidad del compuesto.
(BVDV) Ensayo de reducción de rendimiento
Se cultivaron células Madin-Darby de riñón bovino (MDBK) en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con suero de caballo al 10% y 100 pg/ml de penicilina-estreptomicina. Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a 5x103 células/pocillo y se incubaron durante 72 h a 37° C en una atmósfera con 5% de CO2 humidificada. Las células se infectaron con BVDV citopático (cepa NADL) o no citopático (cepa SD-1) a una dilución de virus de 10-2 y se incubó durante 45 min. Las monocapas celulares se lavaron tres veces con medio. Se añadieron a los cultivos compuestos de prueba que contenían medio fresco en concentraciones de respuesta a la dosis o ribavirina, como control positivo, y se añadió medio que no contenía fármaco a los controles sin fármaco. Después de 72 h de incubación, se recogió el sobrenadante y se extrajo el ARN viral usando el Mini Kit de ARN Viral QIAmp (Qiagen, CA). La carga viral se determinó mediante Q-RT-PCR usando cebadores específicos para NADL o SD-1 (1).
VIII. Protocolo sintético
Las siguientes realizaciones no limitativas ilustran algunas metodologías generales para obtener los nucleósidos de la presente invención. En los Esquemas 1 y 2 se describen dos métodos generales representativos para la preparación de compuestos de la presente invención mientras que en el Esquema 3 (Ejemplo 1) y el Esquema 4 (Ejemplo 2) se proporcionan ejemplos más específicos de estos métodos generales. El Esquema 1 representa un proceso generalizado a partir de un (2R) 2-desoxi-2-metil-2-fluoro-carbohidrato y forma los nucleósidos de la presente invención por condensación con una nucleobase. El esquema 2 comienza con un nucleósido de pirimidina preformado, opcionalmente sustituido en C-4' y construye los C-2' (R) metil, fluoro nucleósidos de la presente invención. Estos esquemas ilustran la síntesis de compuestos de la presente invención en donde hay un anillo de furanosa en la configuración (p-D-ribo. Los expertos en la técnica de la síntesis de nucleósidos y nucleótidos apreciarán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos y manipulaciones conocidas de la nucleobase para preparar estos y otros compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los enantiómeros L correspondientes a los compuestos de la invención pueden prepararse siguiendo los mismos métodos, comenzando con el bloque de construcción de L-carbohidrato correspondiente o el L-enantiómero de nucleósido como material de partida.
1. Glicosilación de la nucleobase con un azúcar apropiadamente modificado
Esquema 1
Figure imgf000025_0001
Pg = Grupo protector
R = alquilo inferior, acilo, mesilo, benzoilo
Figure imgf000025_0002
Base = como se define en la presente
El Paso 1 del Esquema 1 introduce el grupo 2-metilo usando un agente alquilante apropiado como metillitio, trimetilaluminio o bromuro de metilmagnesio en un solvente anhidro como tetrahidrofurano (THF), cloroformo o éter dietílico. Los compuestos 1-1 a 1-4 pueden ser puramente a o p o pueden existir como una mezcla anomérica que contiene anómeros a y p en cualquier proporción. Sin embargo, la configuración anomérica preferida de la estructura 1-1 es p.
El Paso 2 introduce el átomo de flúor en la posición 2 del alquil furanosido. Esto puede lograrse mediante el tratamiento del alcohol terciario, 1-2, con un reactivo fluorante disponible comercialmente como trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) o Deoxofluor en un solvente aprótico anhidro como tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano o tolueno. Preferiblemente, la estereoquímica procede con inversión de configuración en C-2. Es decir, partiendo de un hidroxilo C-2 "arriba" (o arabinofuranósido) en la estructura 1-2, el flúor C-2 está "abajo" en el ribofuranosido 1-3 intermedio.
En el paso 3, los grupos protectores (Pg) opcionales pueden desprotegerse y volver a proteger a grupos más adecuados para las manipulaciones restantes (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis," 3a ed., John Wiley & Sons, 1999). Por ejemplo, los éteres de bencilo (Bn) pueden ser difíciles de eliminar en el nucleósido protegido, 1-5 y pueden desprotegerse y reemplazarse con un grupo más fácil de eliminar del nucleósido de tipo estructural 1-5. Además, la posición anomérica (C-1) también puede manipularse opcionalmente a un grupo adecuado para la reacción de acoplamiento con la nucleobase (paso 4). Los expertos en la técnica de la síntesis de nucleósidos establecen varios métodos para manipulaciones anoméricas. Algunos ejemplos no limitativos mediante el tratamiento del alquil furanósido (1-3, R = alquilo) con una mezcla de anhídrido acético, ácido acético y una cantidad catalítica de ácido sulfúrico (acetólisis) para proporcionar la estructura 1-4 donde R = Ac, con grupos protectores opcionales. Además, el grupo alquilo en 1-3 puede convertirse en un acetato, benzoato, mesilato, tosilato, triflato o tosilato, por ejemplo, hidrolizando primero el grupo 1-Oalquilo a un grupo 1-hidroxilo usando un ácido mineral que consiste de, pero no se limita a, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico o un ácido orgánico que consiste de, pero no se limita a, ácido trifluoroacético, ácido acético y ácido fórmico (a temperatura ambiente o temperatura elevada). Luego el azúcar reductor podría convertirse en el carbohidrato deseado mediante tratamiento con cloruro de acetilo, anhídrido acético, cloruro de bencilo, anhídrido benzoico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido tríflico, cloruro de trifilo o cloruro de tosilo en presencia de una base adecuada como trietilamina, piridina o dimetilaminopiridina.
El enlace nucleosídico se construye mediante el tratamiento del producto intermedio 1-3 o 1-4 con la nucleobase persililada adecuada en presencia de un ácido de Lewis como tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, trimetilsililtriflato o un reactivo de mercurio (II) (HgO/HgBr2) habitualmente a una temperatura elevada en un disolvente aprótico como tolueno, acetonitrilo, benceno o una mezcla de cualquiera o todos estos disolventes.
Los grupos protectores opcionales en los nucleósidos protegidos o la fórmula estructural 1-5 pueden escindirse siguiendo metodologías de desprotección establecidas (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a ed., John Wiley & Sons, 1999).
2. Modificación de un nucleósido preformado
Pg = Grupo protector
Base = como se define en la presente (opcionalmente protegida)
X = como se define en la presente
R6 = como se define en la presente
El material de partida para este proceso es un nucleósido de purina o pirimidina apropiadamente sustituido con un 2'-OH y 2'-H. El nucleósido puede adquirirse o prepararse mediante cualquier medio conocido que incluyen las técnicas de acoplamiento estándar. El nucleósido puede protegerse opcionalmente con grupos protectores adecuados, preferiblemente con grupos acilo o sililo, mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como se enseña en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
Luego el nucleósido de purina o pirimidina puede oxidarse en la posición 2' con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para proporcionar el nucleósido 2’-modificado. Los posibles agentes oxidantes son una mezcla de dimetilsulfóxido, anhídrido trifluoroacético o anhídrido acético (una oxidación de Swern/Moffat), trióxido de cromo u otro reactivo de cromato, peryodinano de Dess-Martin, o tetróxido de rutenio/peryodato de sodio.
La 2'-cetona del nucleósido opcionalmente protegido se alquila luego usando agentes alquilantes como metillitio, trimetilaluminio, bromuro de metilmagnesio o reactivos similares en un solvente anhidro como tetrahidrofurano (THF), cloroformo o éter dietílico habitualmente a temperaturas por debajo de 0° C. Se prefiere que los compuestos de fórmula estructural 2-3 tengan la configuración 2'(S) o 2'-metil "abajo", 2'-OH "arriba".
El nucleósido de estructura 2-3 puede desprotegerse y volver a protegerse con varios grupos protectores como un O-acilo (alquilo o arilo), O-sulfonilo o un W-acilo (alquilo o arilo) para la base. Este paso de reprotección opcional no se limita a grupos protectores que funcionan como grupos protectores químicos. Otros grupos protectores como grupos acilo de cadena larga de entre 6 y 18 unidades de carbono o aminoácidos pueden introducirse independientemente en la nucleobase o el azúcar. Los grupos protectores pueden servir como profármacos de la sustancia activa.
El paso 5 introduce el átomo de flúor en la posición 2' del nucleósido preformado. Esto puede lograrse mediante el tratamiento del alcohol terciario, 2-4, con un reactivo de fluoración disponible comercialmente como trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) o Deoxofluor en un solvente aprótico anhidro como tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano o tolueno. Preferiblemente, la estereoquímica procede con inversión de configuración en la posición 2'. Es decir, partiendo de un hidroxilo C-2 '"arriba" (o arabinonucleósido) en la estructura 2-4, el flúor C-2' está "abajo" en el nucleósido intermedio 2-5. La configuración absoluta de un nucleósido de estructura 2-4 es (2'S) mientras que la configuración absoluta de un nucleósido de estructura 2-5 es (2'R).
Posteriormente, los nucleósidos del tipo estructural 2-5 pueden desprotegerse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como se enseña en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.
Los siguientes ejemplos de trabajo proporcionan una comprensión adicional del método de la presente invención y ejemplifican adicionalmente los ejemplos generales en los Esquemas 1 y 2 anteriores. Estos ejemplos tienen propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención. Los solventes, reactivos o condiciones de reacción equivalentes, similares o adecuados pueden sustituirse por esos solventes, reactivos o condiciones de reacción particulares descritos sin apartarse del alcance general del método.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Síntesis de (2'R)-2'-Desoxi-2'-Fluoro-2'-C-Metilcitidina a partir de un carbohidrato
Figure imgf000028_0001
Paso 1: Se disolvió el compuesto 3-1 (7,7 g, 0,022 mmol) en éter dietílico anhidro y se enfrió a -78° C. A esta solución se le añadió MeLi (30 ml, 1,6 M en éter dietílico). Una vez se hubo completado la reacción, la mezcla se trató con cloruro de amonio (1 M, 65 ml) y la fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta la sequedad. La cromatografía en gel de sílice seguida de cristalización de éter dietílico-hexanos proporcionó el compuesto 3-2 puro (6,31 g). 1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 1.40 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H, J = 10.3, 6.89 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 10.3, 3.88 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.03 (m, 1H), 4.48 (s,1H), 4.58 (m, 3H), 4.83 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 7.31-7.36 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 5 18.4, 55.4, 72.2, 73.4, 79.5, 80.2, 84.7, 107.4, 127.7, 127.8, 127.83, 128.5, 138.2, 138.3.
Paso 2: El compuesto 3-2 se disolvió en CH2Cl2 y se trató con DAST (4,0 ml, 30,3 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla obtenida de este modo se vertió en NaHCO3 saturado (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (1 x 15 ml). La capa orgánica se trató adicionalmente de la manera habitual. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc-hexanos 1:5) dio el compuesto 3-3 bruto (0,671 g) que era lo suficientemente puro para el paso siguiente. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 51.43 (d, 3H, J = 22.8 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H, J = 10.5, 5.4 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 10.5, 4.1 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 23.5, 7.5 Hz), 4.26 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.29-7.36 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCla): 5 17.0 (d, J = 24.4 Hz), 55.2, 77.1, 73.4, 73.8, 77.3, 80.3, 81.2 (d, J = 16 Hz), 99.7 (d, J = 178.9 Hz), 106.8 (d, J = 32.0 Hz), 127.7, 127.8, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 137.8, 138.3; 19F NMR (100 MHz, CDCla): 5 -8.2 (m, 1F).
Paso 3: Se disolvió el compuesto 3-3 (0,39 g, 1,1 mmol) en EtOH-EtOAc 1:2 y se trató con Pd/C (~0,1 g) y ciclohexeno (~1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y luego se filtró a través de celite. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en piridina (~5 ml). A esta solución se le añadió cloruro de benzoilo (0,22 ml, 1,83 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La piridina se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado (10,0 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y la solución se concentró hasta la sequedad. La cromatografía en columna proporcionó 0,350 g de compuesto 3-4 puro. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 1.53 (d, 3H, J = 22.4 Hz), 3.39 (s, 3H), 4.46 (dd, 1H, J = 11.6, 4.7 Hz), 4.58 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 11.6, 3.9 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.64 (dd, 2H, J = 24.1, 7.8 Hz), 7.29-7.36 (m, 10H); 19F NMR (100 MHz, CDCla): 5 -7.5 (m, 1F).
Paso 4: Se trató una solución de bis(trimetilsilil)-W-benzoilcitosina (0,28 g, 0,77 mmol) y el compuesto 3-4 (0,20 g, 0,5 mmol) en 1,2 dicloroetano (2 ml) y tolueno (2 ml) con TMSOTf (0,15 ml, 0,77 mmol). Después de que la mayor parte del material de partida hubo desaparecido según lo juzgado por TLC, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (1 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta la sequedad. La cromatografía ultrarrápida seguida por cristalización a partir de CH2Cl2-hexanos proporcionó el compuesto 3-5 (68 mg). mp 241 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 1.49 (d, 3H, J = 22.4 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 12.9, 3.4 Hz), 4.73 (app d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.89 (dd, 1H, J = 12.7, 2.2 Hz), 5.56 (dd, 1H, J =20.7, 8.6 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.38-7.67 (m, 10H), 7.89 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.07-8.11 (m, 5H), 8.67 (s, 1H); 19F NMR (100 MHz, CDCla): 5 2.85 (m, IF).
Paso 5: Se disolvió el compuesto 3-5 (40 mg, 0,05 mmol) en amoniaco metanólico y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La solución se concentró hasta la sequedad y se cromatografió (SiOa) eluyendo con 1:4 de EtOH-CH2Cl2. El rendimiento fue de aproximadamente 12 mg de (2'R) -2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina pura, 3-6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 5 1.16 (d, 3H, J = 22.0 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.60-3.83 (m, 3H, J = 10.5, 5.4 Hz), 5.24 (s, 1H, inercambialbe con D2O), 5.59 (s, 1H, inercambialbe con D2O), 5.71 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 17.7 Hz, inercambialbe con D2O), 7.87 (d, 1H); 19F NMR (100 MHz, DMSO-ds): 54.13 (m, IF).
Ejemplo 2
Síntesis de (2’R)-2’-Desoxi-2’-Fluoro-2’-C-Metilcitidina a partir de
Figure imgf000030_0001
Citidina
TIDPS = 1,3-(1,1,3,3-Tetraisopropildisiloxanilideno)
Paso 1: A una suspensión de citidina (100 g, 0,411 mol) en DMF (2,06 L) se le añade anhídrido benzoico (102,4 g, 0,452 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La DMF se eliminó al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se recogió mediante filtración con succión y se lavó con éter dietílico (2 x 200 ml). El secado adicional al vacío a temperatura ambiente dio la N4 benzamida (140,6 g, 98,3%). Una porción de este material (139,3 g, 0,401 mol) se disolvió en piridina anhidra (1,2 l) y se trató con 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropil-disiloxano (141,4 ml, 0,441 mol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró hasta casi la sequedad al vacío y se coevaporó con tolueno (3 x 200 ml). El residuo se trató con EtOAc (1,8 l) y se lavó con HCl (2 x 200 ml, 0,05 N), NaHCO3 (5%, 2 x 400 ml). La capa orgánica se lavó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El compuesto 4-1 (256,5 g,> 100%) se aisló como una espuma blanca y se usó sin purificación adicional.
Paso 2: Se disolvió el compuesto 4-1 (236,5 g, 0,40 mol) en THF seco (1,22 l). Se añadió dmso anhidro (180,8 ml, 2,1 mol) y la solución resultante se enfrió a entre -20°C y -15°C. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (90,6 ml, 0,64 mol) durante 45 minutos y la solución se agitó a entre -20° C y -15° C durante 2 horas, después de lo cual se añadió trietilamina anhidra (223,5 ml, 1,6 mol) durante 20 minutos. La reacción bruta que contenía cetona 4-2 se disolvió en EtOAc (500 ml) y la solución resultante se lavó con H2O (3 x 400 ml), se secó (Na2SO4) y los solventes se eliminaron al vacío para dar un sólido amarillo que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de Et2Ü (0-60%) en hexanos, seguido de un gradiente escalonado de EtOAc (50-100%) en hexanos. La cetona bruta obtenida de este modo (~ 192 g) se cristalizó en éter de petróleo para dar la cetona 4-2 (138,91 g, 57,5% de citidina) como un sólido blanco y 22 g de material de partida sin reaccionar, 4­ 1, como un sólido amarillo.
Paso 3: Se disolvió el compuesto 4-2 (48,57 g, 8,26 mmol) en tolueno anhidro (~400 ml) y se eliminó el solvente al vacío con exclusión de la humedad. Luego, el residuo se secó adicionalmente al vacío (bomba de aceite) durante otras 2 h. Con estricta exclusión de humedad, la espuma residual se disolvió en éter dietílico anhidro (1,03 l) bajo argón. La solución resultante se enfrió a -78° C bajo argón y se añadió gota a gota MeLi (1,6 M, 258,0 ml, 0,413 mol) mediante un embudo adicional. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 2 h a -78° C. Se añadió lentamente NhUCl acuoso 1 M (500 ml). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con H2O (2 x 500 ml), se secó (Na2SO4) y luego se concentró hasta la sequedad para dar una espuma marrón (~60 g, >1 0 0 %).
La reacción se realizó dos veces más usando 37,62 g y 56,4 g del compuesto 4-2. Los productos brutos combinados (128,0 g, 0,212 mol) se disolvieron en THF (1,28 l) y se trataron con HOAc concentrado (23 ml, 0,402 mol). A la solución se le añadió TBAF (384,0 ml, 1 M en THF). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,75 h y la mezcla se trató con gel de sílice (750 g) y se concentró hasta la sequedad. El polvo se colocó en una columna de gel de sílice empaquetada en CH2Cl2. La elución con EtOH-CH2Cl2 1:7 proporcionó un sólido ceroso oscuro que se adsorbió previamente en gel de sílice (300 g) y se cromatografió como antes. El compuesto 4-3 (46,4 g, 53,0% de 4-2) se aisló como un sólido blanquecino. 1H n Mr (DMSO-d6): 5 1.20 (s, 3H, CH3), 3.62-3.69 (m, 2H,), 3.73-3.78 (m, 2H,), 5.19 (t, 1H, J = 5.4 Hz, OH-5'), 5.25 (s, 1H, OH-2'), 5.52 (d, 1H, J = 5.0 Hz, OH-3'), 5.99 (s, 1H, H-1'), 7.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.50 (Yt, 2H, J = 7.7 Hz), 7.62 (Yt, 1H, J = 7.3 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 11.22 (s, 1H, NH). Anal. Calculado para C17H19N3O6 • 0.5 H2O: C, 55.13; H, 5.44; N, 11.35. Encontrado: C, 55.21; H, 5.47; N, 11.33.
Paso 4: El compuesto 4-3 (46,0 g, 0,13 mol) se disolvió en piridina anhidra y se concentró hasta la sequedad al vacío. El jarabe resultante se disolvió en piridina anhidra bajo argón y se enfrió a 0° C con agitación. La solución marrón se trató con cloruro de benzoilo (30 ml, 0,250 mol) gota a gota durante 10 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 1,5 h, por lo que la TLC mostró que no quedaba material de partida. La mezcla se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) y se concentró hasta la sequedad. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 saturado (1 x 500 ml) y H2O (1 x 500 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró, se concentró hasta la sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de EtOAc-hexanos (25-60%) para proporcionar el compuesto 4-4 como una espuma amarilla (48,5 g, 67%). 1H NMR (CDCta): 5 1.64 (s, 3H, CH3), 4.50 (m, 1H, H-4), 4.78-4.85 (m, 2H, H-5',5a'), 5.50 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H-3'), 6.42 (s, 1H, H-1'), 7.44-7.54 (m, 7H, Ar), 7.57-7.66 (m, 3H, Ar), 7.94 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.05-8.09 (m, 4H, Ar), 8.21 (d, 1H, J = 7.3 Hz). Anal. Calculado para C31H27N3O8 : C, 65.37; H, 4.78; N, 7.38. Encontrado: C, 65.59; H, 4.79; N, 7.16.
Paso 5: Se disolvió el compuesto 4-4 (7,50 g, 0,013 mol) en tolueno anhidro (150 ml) bajo argón y se enfrió a -20° C. Se añadió lentamente DAST (2,5 ml, 18,9 mmol) y se retiró el baño de enfriamiento una vez completada la adición. Se continuó agitando durante 1 h y la mezcla se vertió en NaHCO3 saturado (100 ml) y se lavó hasta que la evolución de gas cesó. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos 1:1. El rendimiento fue de 1,22 g (16,3%) de 4-5 puro como un sólido blanco. mp 241 °C (CH2Cl2-hexanos); 1H NMR (CDCh): 51.49 (d, 3H, J = 22.4 Hz, CH3), 4.64 (dd, 1H, J = 3.44, 12.9 Hz, H-5'), 4.73 (d, 1H, J = 9.5 Hz, H-4'), 4.90 (dd, 1H, J = 2.4, 12.7 Hz, H-5a'), 5.56 (dd, 1H, J = 8.6, 20.7 Hz, H-3'), 6.52 (d, 1H, J = 18.0 Hz, H-1'), 7.47-7.57 (m, 7H, Ar), 7.62-7.71 (m, 3H, Ar), 7.89 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 8.07-8.11 (m, 5H, Ar), 8.67 (bs, 1H, NH). 19F NMR (CDCh): 53.3 (m). Anal. Calculado para C31H26FN3O7 • 0.7 H2O: C, 63.74; H, 4.72; N, 7.20. Encontrado: C, 63.71; H, 4.54; N, 7.20.
Paso 6: Se suspendió el compuesto 4-5 (6,30 g, 0,011 mol) en amoniaco metanólico (aproximadamente 7 N, 150 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacío, se coevaporó con metanol (1 x 20 ml) y se adsorbió previamente sobre gel de sílice. El polvo blanco se colocó en una columna de gel de sílice (empaquetado en CHCh) y la columna se eluyó con EtOH al 9% en CHCl3, luego EtOH al 17% y finalmente EtOH al 25% en CHCl3. La concentración de las fracciones que contienen el producto, la filtración a través de un disco de 0,4 gm y la liofilización en agua proporcionó el compuesto 4-6, 2,18 g (76%). 1H NMR (DMSO-d6): 51.17 (d, 3H, J = 22.3 Hz, CH3), 3.63 (dd, 1H, J = 2.7, 13.7 Hz, H-5'), 3.70-3.84 (m, 3H, H-3', H-4', H-5a'), 5.24 (app s, 1H, OH-3'), 5.60 (d, 1H, J = 5.4 Hz, H-5'), 5.74 (d, 1H, J = 7.71 Hz, H-5), 6.07 (d, 1H, J = 18.9 Hz, H-1'), 7.31 (s, 1H, NH2), 7.42 (s, 1H, NH2), 7.90 (d, 1H, J = 7.3 Hz, H-6). 19F NMR (DMSO-ds): 5 2.60 (m). Anal. Calculado para C10H14FN3O4 • 1.4 H2O: C, 44.22; H, 5.95; N, 14.77. Encontrado: C, 42.24; H, 5.63; N, 14.54. El compuesto 4-6 (0,10 g, 0,386 mmol) se convirtió en la sal de clorhidrato disolviéndolo en agua (2 ml) y ajustando el pH a aproximadamente 3,0 con HCl 1M. El agua se eliminó al vacío y el residuo se cristalizó en EtOH acuoso para dar 4-6 como la sal de clorhidrato (71,0 mg). (71.0 mg). mp 243° C (dec); 1H NMR (DMSO-d6): 5 1.29 (d, 3H, J = 22.6 Hz, CH3), 3.65 (dd, 1H, J = 2.3, 12.7 Hz, H-5'), 3.76-3.90 (m, 3H, H-3', H-4', H-5a'), 5.96 (d, 1H, J = 17.3 Hz, H-1'), 6.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-5), 8.33 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-6), 8.69 (s, 1.5H, NH), 9.78 (s, 1.5H, NH). 19F NMR (DMSO-ds): 5 1.69 (m). Anal. Calculado para C10H14FN3O4 • HCl: C, 40.62; H, 5.11; N, 14.21. Encontrado: C, 40.80; H, 5.09; N, 14.23.
Ejemplo 3
Actividad antiviral de (2'R)-2'-Desoxi-2'-Fluoro-2'-C-Metilcitidina
Ensayo del replicón del VHC
La actividad anti-flavivirus de los compuestos se determinó como describen Stuyver, et al. ("Ribonucleoside analogue that blocks replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47:244-254 (2003)). El compuesto se disolvió en DMSO y se añadió al medio de cultivo a concentraciones finales que variaban de 3 a 100 pM. Una incubación de 4 días dio como resultado una reducción dependiente de la dosis del replicón del ARN del VHC (Figura 1A). Se alcanzó una reducción de 1 log del replicón de ARN (o valor de EC90) a aproximadamente 2,5 pM. La medición de la reducción de ARNr dio una indicación del efecto inhibidor sobre las polimerasas celulares. La resta de este valor de toxicidad celular de los valores antivirales dio como resultado la línea de índice terapéutico y el valor de EC90. En base a estos cálculos, se obtuvo un valor medio de EC90, corregido por toxicidad celular, de aproximadamente 2,5 pM. La Figura 1A muestra la reducción dependiente de la dosis del replicón de ARN del VHC en base al tratamiento con (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina. La reducción viral se comparó con la reducción de los niveles de ARN celular (ARN ribosómico) para obtener valores de índice terapéutico. La EC90 representa la concentración eficaz del 90% a las 96 horas después de la administración dependiente de la dosis de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina. La Figura 1B muestra la reducción prolongada del replicón del ARN del VHC hasta 7 días después del tratamiento con 5 y 25 pM.
La actividad de (2R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina en el sistema de replicones se resume en la Tabla 1. Se muestran los valores de EC90 para (2'R)-2'-desoxi- 2'-fluoro-2'-C-metilcitidina, así como 2'-C-metilcitidina y 2'-C-metiladenosina para tres clones de replicones separados (VHC-WT (tipo salvaje), 9-13 y 21-5) así como otros dos clones (S282T y ARNr). Los valores de EC90 para (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina estaban en el intervalo de 1,6 a 4,6 pM para los clones de replicón. Por el contrario, los valores de EC90 para la 2'-C-metilcitidina estaban en el intervalo de 6,6 a 37,4 pM. Curiosamente, los valores de EC90 para la 2'-C-metiladenosina eran comparables a los de la (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina. En la Tabla 2 se muestra la actividad de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina y 2'-C-metilcitidina en otros replicones probados.
Ensayo de polimerasa
La Tabla 3 muestra la potencia de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina-5'-trifosfato (TP) en el ensayo de polimerasa NS5B. Se determinó que la concentración inhibidora del 50% estaba en el intervalo de 1,7 a 7,7 pM. Toxicidad
En las Tablas 6 y 7 se muestra un resumen de los datos de toxicidad para (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina usando el ensayo de toxicidad mitocondrial. La Tabla 7 muestra la falta de efectos de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina y 2'-C-metilcitidina sobre la síntesis de ADN mitocondrial y la falta de efectos sobre el aumento del ácido láctico en este ensayo. Los resultados muestran la relativa falta de toxicidad de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina. La Tabla 6 muestra un análisis de citotoxicidad en varias líneas celulares (Clon A, Huh7, HepG2, MDBK, PBM, CEM, Vero, MRC-5). La concentración citotóxica del 50% (CC50) fue mayor de 75-100 pM en todos los clones probados para (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina así como 2'-C-metilcitidina. Por el contrario, está la toxicidad relativa de la 2'-C-metiladenosina.
Los efectos de los análogos de nucleósidos probados en células de la médula ósea humana se representa en la Tabla 9. Como se muestra, los valores de IC50 para 2'-metil-2'-fluorocitidina fueron significativamente más altos (98.2, BFU-E) y 93,9 (CFU-GM) en comparación con la 2'-metilcitidina o AZT. Los resultados muestran que la 2'-metil-2'-fluorocitidina fue significativamente menos tóxica que en comparación con los otros compuestos de nucleósidos.
Estudios con animales
La Figura 2 representa el cambio de peso medio (%) de ratones Swiss hembra in vivo del análisis de toxicidad de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina a varias dosis. Se administraron inyecciones intraperitoneales del día 0 al día 5 de 0, 3.3, 10, 33, 100 mg/kg. Cada grupo de dosificación contenía 5 ratones y ningún ratón murió durante el estudio de 30 días. No se observó toxicidad significativa en los ratones.
La Figura 3 y la Tabla 6 resumen los parámetros farmacocinéticos de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina en monos Rhesus que recibieron una dosis única (33,3 mg/kg) oral (Tabla 6, Figura 3) o dosis intravenosa (Figura 3) de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina.
Otra actividad antiviral
El resumen del intervalo de actividad antiviral de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina se muestra en la Tabla 4. La Tabla 4 muestra que además de para el virus del VHC la (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina muestra actividad contra rinovirus, el virus del Nilo occidental, el virus de la fiebre amarilla y el virus del dengue.
La Tabla 5 muestra la falta de actividad de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina en modelos sustitutos del VHC BVDV así como otros virus que incluyen VIH, VHB y Coronavirus. Por el contrario, la 2'-C-metilcitidina y la 2'-C-metiladenosina muestran actividad superior en el modelo de VHC sustituto, BVDV. Estos resultados muestran la necesidad de seleccionar esta serie de compuestos frente al sistema de replicones del VHC frente a los sistemas de VHC sustitutos.
T l 1 R m n l ii r li n ni- H 2'ff-2'- xi-2'-fl r -2'- -m ilii in *
Figure imgf000033_0003
' - '- - '- - '- - '- -
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T l En lim r B H 1 I M
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Tabla 4: Resumen de la actividad antiviral de 2'ff-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina
Figure imgf000033_0004
Ta ' - '- - '- - '- - ina
Figure imgf000034_0004
Tabla 6: Estudios de citotoxicidada
Figure imgf000034_0002
Tabla 7: Estudio de toxicidad mitocondrial
Figure imgf000034_0001
Tabla 8: Parámetros PK preliminares en monos Rhesus después de una única dosis oral de (2'fí)-2'-desoxi-'- - '- -
Figure imgf000034_0003
Tabla 9: Efecto de los análo os de nucleósidos sobre las células de la médula ósea humana
Figure imgf000034_0005

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósido (p-D o p-L) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la estructura:
Figure imgf000035_0001
en donde la Base es una base de pirimidina representada por la siguiente fórmula
Figure imgf000035_0002
X es O;
R7 es H y R1 es un monofosfato, un difosfato o un trifosfato; o
R1 y R7 son H;
R3 es H; y
R4 es NH2 u OH;
para uso en terapia.
2. Un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido (p-D o p-L) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R7 es H y R1 es un monofosfato, un difosfato o un trifosfato.
3. Un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido (p-D o p-L) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R7 es H y R1 es un trifosfato.
4. Un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil nucleósido (p-D o p-L) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 y R7 son H.
5. Un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósido (p-D) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula:
Figure imgf000035_0003
para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Un (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-C-metilnucleósido (p-D) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula:
Figure imgf000036_0001
para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.
7. Un nucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Flaviviridae en un huésped.
8. Un nucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la infección por Flaviviridae es el virus de la hepatitis C.
9. Un nucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC.
10. Un nucleósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en combinación o alternancia con uno o más de otros agentes antivirales.
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