CN100478349C - 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氟化核苷类化合物、制备方法及其应用，其结构通式如下：该类化合物具有较好的生物活性，可直接或与α-干扰素或病毒唑或其它抗丙肝药物合并用于治疗肝炎尤其丙型肝炎病毒感染。

Description

氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及核苷类化合物、其制备方法及其应用，尤其涉及氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
世界上有约一亿七千万丙型肝炎病毒(HCV)携带者，仅在美国就有2％～3％的人带有丙肝病毒，HCV携带者中有30％会发展成慢性肝炎，其慢性肝炎病人中有约20％会发展成为肝癌。(Shi，J.；Du，J.；et.al.Bioorg.Med.Chem.，2005，13，1641-1652)。目前，丙肝病毒感染已成为对人类健康的重大危害之一，但是，用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物现在只有α-干扰素或α-干扰素和病毒唑的合用，但以停药后6个月无复发为标准，其有效率仅为40％，还有部分病人不得不因其严重的副作用而停止用药。
近年来，寻找新的更有效的治疗丙型肝炎病毒感染的药物的研究取得了较大进展。据Sommadossi，J.P.et.al.，PCT patent Appl.WO 2004/002999A2，2004专利申请可知，化合物1(结构如下)的3’-O-valinyl潜药有明显的抑制HCV的作用，并已进入二期临床观察，由于氟原子有与羟基相近的性质。化合物1的氟化物化合物4具有较化合物1更强的抑制丙肝病毒的作用(J.Clark，PCT Patent Appl.WO2005003147)；又据Ismaili H.M.A.et.al.(PCT Patent Appl.WO 0160315A22001)和Eldrup，A.B.et.al.(J.M.C.2004.47，5284-5297)的最近报导得知，改进的嘌呤核苷2和3具有较1和4强得多的抑制丙肝病毒的活性。为此，合成化合物2和3的氟化物A和B(结构如下)及化合物A、B的衍生物，具有潜在的发展前景，此类化合物的合成将为丙肝患者提供更有效的抗病毒感染药物。
Figure C20051001770900051
发明内容
本发明目的在于提供核苷类化合物2和3的氟化物及其衍生物，另一目的在于提供其制备方法，本发明又一目的在于提供该类化合物的应用。
本发明所述的核苷类化合物2、3的氟化物A和B的结构如下：
Figure C20051001770900052
A、B的衍生物I、II的结构如下：
其中，R1＝H，CH3，CN，N3，CH＝CH2，CH＝CHCl，C≡CH
R2＝H，NH2，OMe，F，Cl.
Figure C20051001770900062
R3＝H，NH2，F，Cl，
Figure C20051001770900063
R4＝F，Cl，Br，CN，N3，CH3，CONH2，OH，OCH3；
以及I和II的可药用的潜药或者盐类。
有关上述化合物的制备如下：
1、化合物A通过如下反应步骤制备
Figure C20051001770900064
a)80％HCOOH；b)DEAD/Ph3P/CH3CN/6-氯嘌呤；c)
Figure C20051001770900065
d)NH3/MeOH；
化合物5根据专利方法(J.Clark PCT Patent Appl.WO 2005003147)制备。
用80％甲酸在室温下处理化合物5得到中间体6化合物，化合物6在DEAD/Ph3P催化下与6-氯嘌呤缩合得7和8的混合物，7和8在Pd(Ph3P)4催化下与
Figure C20051001770900071
反应，经分离得到β-核苷化合物9。保护的核苷9化合物用饱和氨甲醇处理，脱保护得到产物A。
2.化合物B通过如下步骤制备
Figure C20051001770900072
a)DEAD/Ph3P/CH3CN/Base；b)0.5N
Figure C20051001770900073
c)NH3/MeOH
氟化的碱基根据文献方法(Wang，X，etal.，Nucleosides，Nucleotides & NucleicAcid 2004，161-171)制备，在DEAD和Ph3P存在下，化合物6与氟化碱基缩合得到化合物11和12，经柱层析分离得到β-11，β-11在0.5N
Figure C20051001770900074
80℃下经处理得到中间体化合物13，接着用饱和氨甲醇处理化合物13，脱保护得到化合物B。
3、类似物I、II通过如下步骤制备(类似物I、II的制备可用相应于上述方法合成)。
于0℃下，将化合物5用醋酐、醋酸、硫酸处理，得化合物14，在Lewis酸存在下，用不同的催化剂比如三甲基硅化三氟甲烷磺酸(TMSOTf)处理化合物14，通过硅胶柱层析得中间体化合物15或17，经过脱保护得化合物I和II。
本实验所用Lewis酸还可用SnCl4、TiCl4或其他类似物替代，所用溶剂可以是任何有机溶剂，比如MeCN，CH2Cl2，DCE，CHCL3。
用于制备化合物I和II的中间体化合物15和17，还可以通过含有不同取代基的化合物6在Ph3P、DEAD的作用下，在适当的溶剂如MeCN中反应制得。
中间体化合物7和11，也可以通过含有6-氯嘌呤和6-氯-7-碳-嘌呤取代基的化合物6在Lewis酸或SnCl4、TiCl4或其他类似物存在下制得。
Figure C20051001770900081
a)Ac2O，AcOH，H2SO4；b)silylated base，TMSOTf；c)NH3，MeOH，heating.
另外，化合物I、II的潜药和盐类如羧酸酯类，磷酸酯类及其衍生物都包括在本发明范围内，其可以通过活性化合物I、II与有机酸或无机酸反应形成盐，以盐的形式存在。活性化合物I、II的潜药和盐类结构包括如下，但不限于如下：
活性化合物I、II可以单独治疗丙型肝炎或丙型肝炎病毒的感染，也可以与其它有抑制丙型肝炎病毒作用的药物如α-干扰素，病毒唑以及其它抑制丙型肝炎病毒的药物合并用于治疗丙型肝炎或丙型肝炎病毒的感染。抑制丙型肝炎病毒活性的测试可通过Replicon系统测试(Yeh，CT，J.Gastroenterology 2004，19，5315-5317)。经测试上述化合物具有较好的活性。
本发明有益效果在于：合成出了新型的抗病毒化合物：一类新型核苷化合物，将其用于治疗丙型肝炎或抑制丙型肝炎病毒感染，该化合物具有较好的活性；且合成路线设计合理，具有较好的收率。该化合物的开发将为肝炎患者带来福音。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明，举实施例如下：
实施例1，制备化合物A
(1)制备化合物6
化合物5由专利方法(J.Clark Patent Appl WO 2005003347)制备。
将10mmol化合物5加入浓度为80％甲酸溶液(20ml)中，于室温下搅拌5-24h，减压下蒸去溶剂，剩余物与甲苯(20mlx2)共蒸得粗产物6(不用分离直接用于下步反应)。
(2)制备化合物7，8(缩合反应)
在室温下，将化合物6(10mmol)，6-氯嘌呤(10mmol)和Ph3P(20mmol)，加入20ml无水乙腈中，再加入DEAD(diethylazodicarboxylate 30mmol)or(diisopropyl azodicarboxylate 30mmol)，在室温下搅拌反应24小时。加入10ml水，将反应物搅拌10分钟，用EtOAc(50ml×3)提取，有机相用水、盐水洗后用Na2SO4干燥，蒸去溶剂分别得粗产物7，8，用硅胶柱层析法(10％-20％EtOAc/Hexanes)分离得到化合物7和8。
(3)制备化合物9和10(烷基化反应)
将化合物7和8(1mmol)分别放入25ml反应瓶中，加入2-噻吩-3-硼酸(2mmol)，2mmol无水K2CO3及40mg Pd(Ph3P)4，无水甲苯(25ml)，在氮气保护下，于100℃下反应5小时，然后冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释，分别用水，盐水洗涤后，用Na2SO4干燥，剩余物由硅胶柱层析法分离(10％-20％醋酸乙酯/正己烷)分别得到化合物9和10，β型化合物9用硅胶柱层分离出(产率25％)。β型化合物9(less polar spot on TLC)：1H NMR(CDCl3)δ：8.96，8.27(s，s，2H，H-2，H-8)，8.94，8.29，7.48(s，d，d，J＝4.4Hz，3H，)，8.14-7.40(m，10H，2Bz)，6.39(d，J＝18.4，1H，H-1’)，6.35(dd，J＝9.2，22.0Hz，1H，H-3’)，4.90(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H，H-5’)，4.83(m，1H，H-4’)，4.74(dd，J＝5.2，11.6Hz，1H，H-5”)，1.35(d，J＝22.4Hz，3H，CH3).α型-化合物10(more polar spot on TLC)：1H NMR(CDCl3)δ：8.98，8.96，8.85，8.33(s，s，d，d，J＝3.6，5.6Hz，4H，H-2，H-8，2H from 2-thiophene)，8.13-7.58(m，11H，2Bz，1Hfrom 2-thiophene)，6.67(d，J＝19.6Hz，1H，H-1’)，5.83(dd，J＝8.4，21.6Hz，1H，H-3’)，4.99(m，1H，H-4’)，4.77(dd，J＝3.69，12.4Hz，1H，H-5’)，4.60(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H，H-5”)，1.59(d，J＝22.0Hz，3H，CH3)。
(4)制备化合物A
将β型化合物9(1mmol)加入20ml 7N NH3的甲醇中，于室温下搅拌24小时，蒸去溶剂；剩余物用硅胶柱层析法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得化合物A(收率92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ：8.99(s，1H，H-2)，8.97(dd，J＝1.2，2.8Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.23(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝3.2，5.2Hz，1H)，6.38(d，J＝16.8Hz，1H，H-1’)，5.78(d，J＝6.8Hz，1H，OH可交换)，5.35(t，J＝5.2Hz，1H，OH可交换)，4.32(dd，J＝9.2，26Hz，1H，H-3’)，3.40(d，J＝8.4H2，1H，H-4’)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H，H-5’)，3.73(dd，J＝3.2，12.8Hz，1H，H-5”)，1.11(d，J＝22.4Hz，3H，CH3)。
实施例2制备化合物B
与化合物A步骤(1)、(2)相同的方法，通过上述路径，在DEAD和Ph3P存在下，化合物6与氟化碱基缩合得到化合物11(β型)和12(α型)，β型-11产物由硅胶柱层析(10-20％EtOAc/Hexanes)得到化合物11(Less polar spot onTLC)。1H NMR(CHCl3)δ：8.67(s，1H，H-2)，812-7.40m，2Bz，10H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H，H-6)，6.66(d，J＝17.6Hz，1H，H-1’)，5.84(d，J＝9.6，22.0Hz，1H，H-3’)，4.88(dd，J＝2.8Hz，12.4Hz，1H，H-5’)，4.74(m，1H；H-4’)，4.64(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H，H-5”)，1.20(d，J＝22.0Hz，3H，CH3)。
化合物12(more polar spot on TLC)，1H NMR(CHCl3)δ：8.64(s，1H，H-2)，8.12-7.41(m，10H，2Bz)，7.40(d，J＝3.2Hz，1H，H-6)，6.83(dd，J＝1.2，19.6Hz，1H，H-1’)，5.78(dd，J＝9.2，22.0Hz，1H，H-3’)，4.90(m，1H，H-4’)，4.74(dd，J＝3.6，12.4Hz，1H，H-5’)，4.57(dd，J＝4.4，12.0Hz，1H，H-5”)，1.53(d，J＝22.0Hz，3H，CH3).
将化合物11(β-型)(1mmol)溶于0.5N NH3的20ml二氧六环中，所得溶液在密封的容器内于80℃加热24小时，溶剂蒸干后的剩余物溶于7N 20mlNH3/CH3OH溶液中，于密闭容器内在室温下搅拌24小时，溶剂蒸干，剩余物由硅胶柱层析法纯化(5％MeOH/CH2Cl2)得产物B(收率85％)，1H NMR(DMSO-d6)δ：8.09(s，1H，H-2)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H，H-6)，7.33，7.14(s，s，NH2，2H，D2O可交换)，6.37(d，J＝18.4Hz，1H，H-1’)，5.65(d，J＝6.8Hz，1H，OH，D2O可交换)，5.29(d，J＝4.8Hz，1H，OH，D2O可交换)，4.06(dd，J＝9.6Hz，26Hz，1H，H-3’)，3.87(d，J＝12Hz，1H，H-5’)，3.80(d，J＝10Hz，1H，H-4’)，3.65(dd，J＝2.4，12.0Hz，1H，H-5”)，0.93(d，J＝22.4Hz，3H，CH3).[(CD3OD)，8.09(s，1H)，7.39(d，J＝1.6Hz 1H)，6.44(d，J＝18Hz，1H，H-1’)，4.20(dd，J＝9.2，24Hz，1H，H-3’)，4.02(d，J＝12.4Hz，1H，H-5’)，3.97(d，J＝5.2Hz，1H，H-4’)，3.82(dd，J＝2.4，12.4Hz，1H，H-5”)]。
实施例3制备化合物I and II
在室温下，将带有不同取代剂的化合物51mmol溶解在2ml的醋酐和5ml的醋酸中，在0℃下，加入0.1ml的浓硫酸，搅拌1-5小时，用TCL检测结果，在原料物质反应完全后，将反应物用乙酸乙酯过滤，并用碳酸氢钠、蒸馏水及盐水洗涤，产物用硫酸钠干燥，蒸去溶剂的粗化合物14，不用进一步纯化，直接用于下一步反应。
将悬浮液2mmol和一定量的催化剂硫酸铵在20ml六甲基二硅胺烷中回流5小时，减压，将溶剂浓缩成干燥物，剩余物溶解在20mml的乙腈中。于0℃下加入1mmol的化合物14，接着加入4mmol的TMSOTf，在50-80℃下搅拌16小时，用硅胶柱层析(10-20％EtOAc/Hexanes)得到化合物15或17。
将化合物15或171mmol溶解在20ml的饱和的氨甲醇中，于室温下搅拌16小时，将溶剂浓缩成干燥物，剩余物用硅胶柱层析的最终分别得核苷产物I和II。

Claims (3)

1、氟化核苷类化合物，其特征在于，有如下通式：
Figure C2005100177090002C1
其中，R1＝H，CH3，CN，N3，乙炔基，乙烯基，氯乙烯基；
R2＝H，NH2，OMe，F，Cl，，
Figure C2005100177090002C2
R3＝H，NH2，F，Cl，，
Figure C2005100177090002C3
R4＝F，Cl，Br，CN，N3，CH3，CONH2，OH，OCH3。
2、如权利要求1所述的氟化核苷类化合物，其特征在于，其中化合物B结构如下：
Figure C2005100177090002C4
3、如权利要求1或2所述的具有通式II和B的氟化核苷类化合物的合成方法，其特征在于，通过如下步骤制得：
Figure C2005100177090003C1
在DEAD即二硫代氨基甲酸二乙铵和Ph3P存在下，化合物6与氟化碱基缩合得到化合物β-11和α-12，经柱层析分离得到化合物β-11，在80℃，化合物β-11在0.5N NH3/二氧六环中反应得到中间体化合物13，接着用饱和氨甲醇处理化合物13，脱保护得到化合物B。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101407534B (zh) * 2007-07-16 2011-06-29 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物及其应用
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1498221A (zh) * 2001-01-22 2004-05-19 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
WO2005003147A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1498221A (zh) * 2001-01-22 2004-05-19 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
US6777395B2 (en) * 2001-01-22 2004-08-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase of hepatitis C virus
WO2005003147A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues

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