NO20110550L - Fremgangsmate for inhibering av proliferasjonenen av et Flaviviridae-virus - Google Patents

Fremgangsmate for inhibering av proliferasjonenen av et Flaviviridae-virus

Info

Publication number
NO20110550L
NO20110550L NO20110550A NO20110550A NO20110550L NO 20110550 L NO20110550 L NO 20110550L NO 20110550 A NO20110550 A NO 20110550A NO 20110550 A NO20110550 A NO 20110550A NO 20110550 L NO20110550 L NO 20110550L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
virus
nucleoside
pharmaceutically acceptable
fluoro
deoxy
Prior art date
Application number
NO20110550A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Clark
Original Assignee
Pharmasset Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33563735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20110550(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20110550L publication Critical patent/NO20110550L/no
Application filed by Pharmasset Inc filed Critical Pharmasset Inc

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Den beskrevne oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for inhibering av proliferasjonen av et Flaviviridae-virus i en vert som omfatter penetrering av en celle infisert med viruset med en antiviralt effektiv mengde av et (2'R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid (β-D eller β-L) eller dets farmasøytisk akseptable salt. Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et (2'R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid (β-D eller β-L) eller dets farmasøytisk akseptable salt for fremstillingen av et medikament for å inhibere proliferasjonen av et Flaviviridae-virus.

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelse omfatter (2'/?)-2,-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosider som har den naturlige P-D konfigurasjon og metoder for behandling av Flaviviridae infeksjoner, spesielt hepatitt C virus (HCV).
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Hepatitt C virus(HCV)infeksjon er et stort helseproblem som fører til kronisk leversykdom, slik som cirrhose og hepatocellulært karsinom, hos et betydelig antall av infiserte individer, anslått til å være 2-15% av verdens befolkning. Det er anslått 4,5 million infiserte folk i United States alene, i henhold til U.S. Center for Disease Control. I henhold til World Health Organisation er det mer enn 200 millioner infiserte individer over hele verden, idet minst 3 til 4 millioner folk blir infisert hvert år. Når de er infisert, blir omtrent 20% folk kvitt viruset, men resten kan huse HCV resten av sitt liv. Ti til tyve prosent av kronisk infiserte individer utvikler etter hvert lever-ødeleggende cirrhose eller kreft. Virussykdommen overføres parenteralt ved kontaminert blod og blodprodukter, kontaminerte nåler, eller seksuelt og vertikalt fra infiserte mødre eller bærermødre til sitt avkom. Nåværende behandlinger for HCV-infeksjon, som er begrenset til immunoterapi med rekombinant interferon-a alene eller i kombinasjon med nukleosid-analogen ribavirin, er av begrenset klinisk nytte da resistens utvikler seg raskt. Videre er det ingen etablert vaksine for HCV. Følgelig er det et påtrengende behov for forbedrete terapeutiske midler som effektivt bekjemper kronisk HCV-infeksjon.
HCV-virionet er et innkapslet positivt-trådet RNA-virus med en enkel genomisk oligoribonukleotidsekvens på omtrent 9600 baser som koder for et polyprotein på omtrent 3010 aminosyrer. Proteinproduktene av HCV-genet består av de strukturelle proteiner C, El, og E2, og de ikke-strukturelle proteiner NS2, NS3, NS4A og NS4B, og NS5A og NS5B. De ikke-strukturelle (NS) proteiner antas å tilveiebringe det katalytiske maskineri for virusreplikasjon. NS3-proteasen frigjør NS5B, den RNA-avhengige RNA-polymerase fra polyproteinkjeden. HCV NS5B-polymerase er nødvendig for syntese av et dobbelt-trådet RNA fra et enkelt-trådet virus-RNA som tjener som en mal i replikasjonsyklusen til HCV. Derfor blir NS5B-polymerase ansett å være en essensiell komponent i HCV-replikasjons-komplekset (K. Ishi, et al., "Expression of Hepatitits C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA-polymerase Activity and RNA Binding," Heptology, 29: 1227-1235 (1999); V. Lohmann, et al., "Biochemical and Kinetic Analysis of NS5B RNA-Dependent RNA-polymerase of the Hepatititis C Virus," Virology, 249: 108-118 (1998)). Inhibering av HCV NS5B-polymerase forhindrer dannelse av det dobbelt-trådete HCV RNA og utgjør derfor en attraktiv tilgang til utvikling av HCV-spesifikke antivirusterapier.
HCV tilhører en mye større familie av virus som deler mange felles trekk.
Flaviviridae virus
Flaviviridae-familien av virus består av minst tre distinkte slekter: pestivirus, som foråprsaker sykdom hos fé og griser; flavivrus, som er den primære årsak til sykdommer slik som dengue feber og gulfeber; og hepacivirus, hvis eneste medlem er HCV. Flavivirus-slekten innbefatter mer enn 68 medlemmer atskilt i grupper på grunnlag av serologisk slektskap (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70,37-43). Kliniske symptomer varierer og innbefatter feber, encephalitt og hemorrhagic feber { Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., og Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959). Flavivirus som et globalt problem som er assosiert med menneske-sykdom innbefatter Dengue Hemorrhagic febervirus (DHF), gulfebervirus, sjokksyndrom og Japansk encephalittvirus (Halstead, S. B., Rev. Infecls. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., Ny Eng. J. Med, 1988,319, 64 1-643).
Pestivirus-slekten innbefatter storfe-virusdiare-virus (BVDV), klassisk svinefebervirus (CSFV, også kalt svine-choleravirus) og border sykdom virus (BDV) hos sau (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Pestivirus-infeksjoner hos husdyr (fé, griser og sau) forårsaker signifikante økonomiske tap over hele verden. BVDV forårsaker slimhinnesykdom hos fé og er av signifikant økonomisk betydning for kjøttindustrien (Meyers, G. og Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Menneske-pestivirus har ikke blitt så utstraktkarakterisertsom dyre-pestivirus. Imidlertid viser serologiske oversikter betydelig pestivirus-eksponering hos mennesker.
Pestivirus og hepacivirus er nær beslektete virusgrupper innenfor Flaviviridae-familien. Andre nær beslektete virus i denne familien innbefatter GB virus A, GB virus A-liknende agenser, GB virus-B og GB virus-C (også kalt hepatitt G virus, HGV). Hepacivirus-gruppen (hepatitt C virus; HCV) som består av flere nær beslektete, men genotypisk atskillbare virus som infiserer mennesker. Det er minst 6 HCV genotyper og mer enn 50 undertyper. På grunn av likhetene mellom pestivirus og hepacivirus, kombinert med den dårlige evnen til hepacivirus til å vokse effektivt i cellekultur, blir storfe-virusdiare-virus (BVDV) ofte anvendt som et surrogat til å studere HCV-viruset.
Genetisk organisasjon av pestivirus og hepacivirus er meget lik. Disse positivt-trådete RNA-virus har en enkel stor åpen leseramme (ORF) som koder for alle virusproteinene som er nødvendige for virusreplikasjon. Disse proteiner blir uttrykt som et polyprotein som blir co- og post-translasjonelt prosessert med både cellulære og virus-koder for proteinaser og gir de ferdige virusproteiner. Virusetproteiner som er ansvarlig for replikasjonen av virusgenom-RNA befinner seg innenfor omtrent karboksy-terminalen. To tredjedeler av ORF er avsluttete ikke-strukturelle (NS) proteiner. Genetisk organisasjon og polyprotein-prosessering av den ikke-strukturelle proteindel av ORF for pestivirus og hepacivirus er meget lik. For både pestivirus og hepacivirus består de ferdige ikke-strukturelle (NS) proteiner i sekvensiell order fra amino-terminus av den ikke-strukturelle protein-kodende region til karboksy-terminus av ORF, av p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, og NS5B.
NS-proteinene til pestivirus og hepacivirus deler sekvensdomener som er karakteristiske for spesifikke proteinfunksjoner. For eksempel har NS3-proteinene til virus i begge grupper aminosyre-sekvensmønstere som er karakteristiske for serin-proteinaser og for helicaser (Gorbalenya et al. (1988) Nature 333:22; Bazan og Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) Nucleic acid Res. 17,3889-3897). På lignende måte har NS5B-proteinene til pestivirus og hepacivirus mønstere som er karakteristiske for RNA-dirigerte RNA-polymeraser (Koonin, E.V. og Dolja, V.V. (1993) Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430).
De aktuelle roller og funksjoner av NS-proteiner hos pestivirus og hepacivirus i livssyklusen til virusene er direkte analoge. I begge tilfeller er NS3 serinproteinasen ansvarlig for all proteolytisk prosessering av polyprotein-forløpere nedstrøms for dens stilling i ORF (Wiskerchen og Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) Biochem. Biofys. Res. Comm. 192:399-406; Grakoui et al. (1993; J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui et al. (1993) Proe. Nati. AcadSci. USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993)7. Virol. 67:4665-4675; Tome et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026). NS4A-proteinet virker i begge tilfeller som en cofaktor med NS3-serinproteasen (Bartenschlager et al. (1994) J. Virol. 68:5045-5055; Failla et al. (1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Xu et al. (1997) J. Virol. 71:53 12-5322). NS3-proteinet til begge virus fungerer også som en helicase (Kim et al. (1995) Biochem. Biofys. Res. Comm. 215: 160-166; Jin og Peterson (1995) Arch. Biochem. Biofys., 323:47-53; Warrener og Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726). Til slutt har NS5B-proteinene til pestivirus og hepacivirus den forventete RNA-dirigerte RNA-polymerase- aktivitet (Behrens et al. (1996) EMBO. 15:12-22; Lechmann et al. (1997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) Biochem. Biofys. Res. Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1998) J. Virol. 72,9365-9369).
Behandling av HCV- infeksjon med interferon
Interferoner (IFNs) har vært kommersielt tilgjengelige for behandlingen av kronisk hepatitt i nesten et tiår. IFN'er er glykoproteiner fremstilt av immunceller ved respons på virusinfeksjon. IFN'er inhiberer replikasjon av flere virus, herunder HCV, og når de blir anvendt som den eneste behandling for hepatitt C infeksjon, kan IFN i visse tilfeller undertrykke serum-HCV-RNA til upåviselige nivåer. Videre kan IFN normalisere serum-aminotransferasenivåer. Uheldigvis er virkningen av IFN temporær og en vedvarende respons opptrer i bare 8%-9% av pasienter kronisk infisert med HCV (Gary L. Davis. Gastroenterology 18:S104-S114, 2000). De fleste pasienter har imidlertid vanskelighet med å tolerere interferonbehandling, hvilket forårsaker alvorlige influensa-liknende symptomer, vekttap, og mangel på energi og utholdenhet.
Flere patenter beskriver Flaviviridae, herunder HCV, og behandlinger ved bruk av interferon-baserte terapier. For eksempel omtaler U.S. Patent No. 5,980,884 til Blatt et al. metoder for gjentatt behandling av pasienter angrepet av HCV ved bruk av consensus-interferon. U.S. Patent No. 5,942,223 til Bazer et al. omtaler en anti-HCV-terapi ved bruk av ovin- eller storfe-interferon-tau. U.S. Patent No. 5,928,636 til Alber et al. omtaler kombinasjonsterapi av interleukin-12 og interferon-alfa for behandling av infeksjonssykdommer, herunder HCV. U.S. Patent No. 5,849,696 til Chretien et al. omtaler anvendelsen av thymosiner, alene eller i kombinasjon med interferon, for behandling av HCV. U.S. Patent No. 5,830,455 til Valtuena et al. omtaler en kombinasjon HCV-terapi som anvender interferon og en fri-radikaloppfanger. U.S. Patent No. 5,738,845 til Imakawa omtaler anvendelsen av menneske-interferon-tau-proteiner for behandling av HCV. Andre interferon-baserte behandlinger for HCV er omtalt i U.S. Patent No. 5,676,942 til Testa et al., U.S. Patent No. 5,372,808 til Blatt et al., og U.S. Patent No. 5,849,696. Flere patenter omtaler også pegylerte former av interferon, slik som U.S. Patent Nos. 5,747,646, 5,792,834 og 5,834,594 til Hoffmann-La Roche; PCT Publikasjon No. WO 99/32139 og WO 99/32140 til Enzon; WO 95/13090 og U.S. Patent Nos. 5,738,846 og 5,711,944 til Schering; og U.S. Patent No. 5,908,621 til Glue et al.
Interferon alfa-2a og interferon alfa-2b er for tiden godkjent som monoterapi for behandlingen av HCV. ROFERON®-A (Roche) er den rekombinante form av interferon alfa-2a. PEGASYS® (Roche) er den pegylerte (dvs. Polyetylenglykol-modifiserte) form av interferon alfa-2a. INTRON®A (Schering Corporation) er den rekombinante form av Interferon alfa-2b, og PEG-INTRON® (Schering Corporation) er den pegylerte form av interferon alfa-2b.
Andre former av interferon alfa, så vel som interferon beta, gamma, tau og omega er for tiden under klinisk utvikling for behandling av HCV. For eksempel er
INFERGEN (interferon alfacon-1) hos InterMune, OMNIFERON (naturlig interferon) hos Viragen, ALBUFERON hos Human Genome Sciences, REBIF (interferon beta-la) hos Ares-Serono, Omega Interferon hos BioMedicin, Oral Interferon Alfa hos Amarillo Biosciences, og interferon gamma, interferon tau, og interferon gamma-lb hos InterMune under utvikling.
Ribivarin
Ribavirin (l-P-D-ribofuranosyl-l-l,2,4-triazol-3-karboksamid) er en syntetisk, ikke-interferon-induserende, bredspektret antivirusnukleosid-analog solgt under varemerket Virazol (The Merck Index, 1 lth edition, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, pl304, 1989). United States Patent No. 3,798,209 og RE29,835 omtaler og krever ribavirin. Ribavirin likner strukturelt guanosin og har in vitro aktivitet mot flere DNA- og RNA-virus, herunder Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118: 5104-51 14, 2000).
Ribavirin reduserer serum-aminotransferasenivåer til det normale hos 40% av pasienter, men det senker ikke serumnivåer av HCV-RNA (Gary L. Davis, 2000). Således er ribavirin alene ikke effektivt ved redusering av virus-RNA-nivåer. Ytterligere har ribavirin signifikant toksisitet og er kjent for å blitt godkjent i kombinasjon med interferon alfa-2a eller interferon alfa-2b for behandling av HCV.
Ribavirin er en kjent inosin-monofosfatdehydrogenease-inhibitor som ikke har spesifikk anti-HCV-aktivitet i HCV-replikonsystemet (Stuyver et al. Journal av Virology, 2003, 77, 10689-10694).
Kombinasjon av interferon og ribavirin
Den nåværende standard for behandling for kronisk hepatitt C er kombinasjonsterapi med et alfa-interferon og ribavirin. Kombinasjonen av interferon og ribavirin for behandling av HCV-infeksjon har blitt rapportert å være effektiv i behandlingen av interferon-naive pasienter (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000), så vel som for behandling av pasienter når histologisk sykdom foreligger (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3(Suppl. 3): 125-136, 1998). Studier har vist at flere pasienter med hepatitt C responderer på pegylert interferon-alfa/ribavirin-kombinasjonsterapi enn på kombinasjonsterapi med ikke-pegylert interferon alfa. Imidlertid, som ved monoterapi, oppstår signifikante bivirkninger under kombinasjonsterapi, omfattende hemolyse, influensa-liknende symptomer, anemi, og utmattelse. (Gary L. Davis, 2000). Kombinasjonsterapi med PEG-INTRON® (peginterferon alfa-2b) og REBETOL® (Ribavirin, USP) kapsler er tilgjengelig fra Schering Corporation. REBETOL® (Schering Corporation) har også blitt godkjent i kombinasjon med INTRON® A (Interferon alfa-2b, rekombinant, Schering Corporation). Roche's PEGASYS® (pegylert interferon alfa-2a) og COPEGUS® (ribavirin), så vel som Three River Pharmaceutical's Ribosphere® er også godkjent for behandling av HCV.
PCT Publikasjon Nos. WO 99/59621, WO 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 og WO 03/02446 1 fra Schering Corporation omtaler anvendelsen av pegylert interferon alfa og ribavirin kombinasjonsterapi for behandling av HCV. PCT Publikasjon Nos. WO 99/15 194, WO 99/64016, og WO 00/24355 fra Hoffmann-La Roche Inc. omtaler også anvendelsen av pegylert interferon alfa og ribavirin kombinasjonsterapi for behandling av HCV.
Ytterligere metoder for å behandle Flaviviridae- infeksjoner
Utviklingen av nye antivirusmidler for F/av/v/Wcfae-infeksjoner, spesielt hepatitt C, er for tiden underveis. Spesifikke inhibitorer av HCV-avledete enzymer slik som protease-, helicase- og polymerase-inhibitorer er under utvikling. Medikamenter som inhiberer andre trinn i HCV-replikasjon er også i utvikling, for eksempel, medikamenter som blokkerer fremstilling av HCV-antigener fra RNA'et (IRES-inhibitorer), medikamenter som forhindrer den normale prosessering av HCV-proteiner (inhibitorer av glykosylering), medikamenter som blokkerer inntrenging av HCV i celler (ved blokkering av dens reseptor) og ikke-spesifikke cytobeskyttende midler som blokkerer celle- skade forårsaket av virusinfeksjonen. Videre blir molekulære metoder også utviklet for å behandle hepatitt C, for eksempel, ribozymer, hvilke er enzymer som bryter ned spesifikke virus-RNA-molekyler, antisens-oligonukleotider, hvilke er små komplementære segmenter av DNA som binder til virus-RNA og inhiberer virusreplikasjon, og RNA-interferensteknikker blir undersøkt (Bymock et al. Antivirus Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000); De Francesco et al. i Antivirus Research, 58: 1-16 (2003); og Kronke et al., J. Virol, 78:3436-3446 (2004).
Storfevirusdiare-virus (BVDV) er en pestivirus tilhørende familien Flaviviridae og har vært anvendt som et surrogat for in vitro testing av potensielle antivirusmidler. Mens aktivitet mot BVDV kan tyde på aktivitet mot andre flavivirus, kan ofte en forbindelse være inaktiv mot BVDV og aktiv mot en annen flavivirus. Sommadossi og La Colla har publisert i ("Methods and compositions for the treatment of flavivirus and pestivirus", PCT WO 01/92282) at ribonukleosider inneholdende en metyl-gruppe i 2' "opp" stilling har aktivitet mot BVDV. Imidlertid er det uklart om disse forbindelser kan inhibere andre flavivirus, herunder HCV i cellekultur eller på HCV NS5B nivået. Interessant er at skjønt denne publikasjon omtaler en stort antall forbindelser som er 2'-metyl-2'-X-ribonukleosider, hvor X er et halogen, er fluor ikke i betraktning. Videre er en syntesevei som fører til nukleosider halogenert i 2' "ned" stilling ikke vist av disse oppfinnere.
Dengue virus (DENV) er årsaken til Dengue hemorrhagic feber (DHF). I henhold til World Health Organisation (WHO) er to femtedeler av verdens befolkning nå i fare for infeksjon av denne virus. Anslått 500000 tilfeller av DHF krever innlegging på sykehus hvert år med en dødelighetsgrad på 5% hos barn.
West Nile virus (WNV), en flavivirus tidligere kjent for å finnes bare i mellomtropiske områder, har kommet opp i senere år i tempererte områder av Europe og Nordamerika og utgjør en trussel for folkehelsen. Den alvorligste manifestasjon av WNV-infeksjon er fatal encephalitt hos mennesker. Utbrudd i New York City og sporadiske forekomster i sydlige United States har vært rapportert siden 1999.
Det er for tiden ingen forebyggende behandling av HCV-, Dengue virus (DENV)- eller West Nile virus-infeksjon. For tiden er godkjente terapier, som bare finnes mot HCV, begrenset. Eksempler på antivirusmidler som har blitt identifisert som aktive mot hepatitt C flavivirus innbefatter:
1) Protease-inhibitorer:
Substrat-baserte NS3 protease-inhibitorer (Attwood et al., PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antivirus Chemistry and Chemolherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Fremstilling og anvendelse av aminosyrederivater som anti-virusmidler, tysk patent publ. DE 19914474; Tung et al. Inhibitorer av serin-proteaser, særlig hepatitt C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), omfattende alfa-ketoamider og hydrazinoureaer, og inhibitorer som slutter i en elektrofil, slik som en boronsyre eller fosfonat (Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogoues, PCT WO 99/07734) blir undersøkt.
Ikke-substrat-baserte NS3 protease-inhibitorer slik som 2,4,6-trihydroksy-3-nitro-bensamid-derivater (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. Antivirus Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), herunder RD3-4082 og RD3-4078, den første substituert på amidet med en 14-karbonkjede, og den siste som prosesserer en para-fenoksyfenylgruppe, er også under undersøkelse.
SCH 68631, et fenantrenkinon, er en HCV-protease-inhibitor (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 3 7:7229-7232, 1996). I en annet eksempel av de samme forfattere ble SCH 351633, isolert fra soppen Penicillium griseofulvum, identifisert som en protease-inhibitor (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Nanomolar styrke mot HCV NS3 protease-enzymet er blitt oppnådd ved design av selektive inhibitorer basert på makromolekylet eglin c. Eglin c, isolert fra igle, er en sterk inhibitor av flere serin-proteaser slik som S. griseus proteaser A og B, a-chymotrypsin, chymase og subtilisin (Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997).
Flere U.S. patenter beskriver protease-inhibitorer for behandling av HCV. For eksempel omtaler U.S. Patent No. 6,004,933 til Spruce et al. en klasse av cystein-protease-inhibitorer som inhiberer HCV-endopeptidase 2. U.S. Patent No. 5,990,276 til Zhang et al. omtaler syntetiske inhibitorer av hepatitt C virus NS3 protease. Inhibitoren er en subsekvens av et substrat for NS3-proteasen eller et substrat for NS4A-cofaktoren. Anvendelsen av restriksjonsenzymer til å behandle HCV er omtalt i U.S. Patent No. 5,538,865 til Reyes et al. Peptider som NS3 serin-protease-inhibitorer av HCV er omtalt i WO 02/008251 fra Corvas Internasjonal, Inc. og WO 02/08187 og WO 02/008256 fra Schering Corporation. HCV-inhibitor-tripeptider er omtalt i U.S. Patent Nos. 6,534,523, 6,410,531, og 6,420,380 til Boehringer Ingelheim og WO 02/060926 fra Bristol Myers Squibb. Diaryl-peptider som NS3 serin-protease-inhibitorer av HCV er omtalt i WO 02/48172 fra Schering Corporation. Tmidazolidinoner som NS3 serin-protease-inhibitorer av HCV er omtalt i WO 02/08198 fra Schering Corporation og WO 02/48157 fra Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 fra Vertex Pharmaceuticals og WO 02/48116 fra Bristol Myers Squibb omtaler også HCV protease-inhibitorer. 2) Tiazolidin-derivater som viser relevant inhibering i en revers-fase HPLC-måling med et NS3/4A fusjonsprotein og NS5A/5B substrat (Sudo K. et al., Antivirus Research, 1996, 32, 9-18), spesielt forbindelse RD-1-6250, som har en kondensert cinnamoylrest substituert med en lang alkylkjede, RD4 6205 og RD4 6193; 3) Tiazolidiner og bensanilider identifisert i Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247,242-246; 4) Et fenantrenkinon som har aktivitet mot protease i en SDS-PAGE og autoradiografimåling isolert fra fermenteringskultursuppen av Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), og Sch 351633, isolert fra soppen Penicillium griseofulvum, som demonstrerer aktivitet i en scintillisasjon-proksimitetsmåling (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); 5) Helicase-inhibitorer (Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Pat. No. 5,633,358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554); 6) Nukleotidpolymeraseinhibitorer og gliotoksin (Ferrari R. et al. Journal av Virology, 1999, 73, 1649-1654), og naturproduktet cerulenin (Lohmann V. et al, Virology, 1998, 249, 108-118); 7) Antisens-fosforotioat-oligodeoksynukleotider (S-ODN) komplementære til sekvens-strekninger i det 5'-ikke-kodende området (NCR) av viruset (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), eller nukleotider 326-348 omfattende 3'-enden av NCR og nukleotider 371-388 lokalisert i den kjernekodende region av HCV-RNA'et (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257); 8) Inhibitorer av IRES-avhengig translasjon (Ikeda N. et al., Agents for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-8268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of virus diseases, Japanese Patent Pub. JP-101 01591); 9) Ribozymer, slik som nuklease-resistente ribozymer (Maccjak, D. J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995) og slike omtalt i U.S. Patent No. 6,043,077 til Barber et al., og U.S. Patent Nos. 5,869,253 og 5,610,054 til Draper et al.; 10) Nukleosid-analoger har også blitt utviklet for behandling av Flaviviridae-infeksjoner.
Idenix Pharmaceuticals omtaler anvendelsen av visse forgrenete nukleosider i behandlingen av flavivirus (innbefattet HCV) og pestivirus i Internasjonal Publikasjon Nos. WO 01/90121 og WO 01/92282. Spesifikt er en metode for behandling av hepatitt C virus-infeksjon (og flavivirus og pestivirus) hos mennesker og andre vertsdyr omtalt i Idenix publikasjonene som innbefatter administering av en effektiv mengde av biologisk aktive 1', 2', 3' eller 4'-forgrenete P-D eller P-L nukleosider eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, administrert enten alene eller i kombinasjon med et annet antivirusmiddel, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer.
WO 2004/002422 fra Idenix publisert Januar 8, 2004 omtaler en familie av 2'-metyl-nukleosider for behandling av flavivirus-infeksjoner. WO 2004/002999 fra Idenix, publisert Januar 8, 2004 omtaler en rekke av 2'- eller 3'-promedikamenter av 1'-, 2'-, 3'-, eller 4'-forgrenete nukleosider for behandling av flavivirus-infeksjoner, herunder HCV-infeksjoner.
Andre patentsøknader som omtaler anvendelsen av visse nukleosid-analoger for å behandle hepatitt C virus-infeksjon innbefatter: PCT/CAOO/01316 (WO 01/32153; innsendt november 3, 2000) og PCT/CAOI/00197 (WO 01/60315; innsendt februar 19, 2001) innsendt av BioChem Pharma, Inc. (nå Shire Biochem, Inc.); PCT/USO2/01531 (WO 02/057425; innsendt januar 18, 2002) og PCT/U502/03086 (WO 02/057287; innsendt januar 18, 2002) innsendt av Merck & Co., Inc., PCT/EPOT/09633 (WO 02/18404; publisert august 21, 2001) innsendt av Roche, og PCT Publikasjon Nos. WO 01/79246 (innsendt april 13, 2001), WO 02/32920 (innsendt oktober 18, 2001) og WO 02/48 165 fra Pharmasset, Ltd.
WO 2004/007512 fra Merck & Co. beskriver flere nukleosidforbindelser som blir omtalt som inhibitorer av RNA-avhengig RNA-viruspolymerase. Nukleosidene omtalt i denne publikasjon er primært 2'-metyl-2'-hydroksysubsitituerte nukleosider. WO 02/057287 fra Merck et al. publisert juli 25, 2002, omtaler en stor gruppe av pyrimidin-derivatnukleosider med 2'-metyl-2'-hydroksysubstituenter. WO 2004/009020 fra Merck et al. omtaler en rekke tionukleosid-derivater som inhibitorer av RNA-avhengig RNA-viruspolymerase. WO 03/105770 fra Merck et al. beskriver en rekke karbosykliske nukleosid-derivater som er anvendelige for behandling av HCV-infeksjoner.
PCT Publikasjon No. WO 99/43691 fra Emory University, med tittel "2'-Fluoronucleosides" omtaler anvendelsen av visse 2'-fluornukleosider for å behandle HCV. U.S. Patent No. 6,348,587 til Emory University med tittel "2<*->fluoronucleosides" omtaler en familie av 2'-fluornukleosider som er anvendelige for behandlingen av hepatitt B, HCV, HIV og abnormal cellulær formering. 2'-subsitutenten er omtalt å sitte i enten "opp"- eller "ned"-stilling.
Eldrup et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antivirus Research (april 27, 2003, Savannah, Ga.)) beskrev struktur-aktivitet-sammenhengen av 2'-modifiserte nukleosider for inhibering av HCV.
Bhat et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antivirus Research (april 27, 2003, Savannah, Ga.); p A75) beskriver syntese og farmakokinetiske egenskaper for nukleosid-analoger som mulige inhibitorer av HCV RNA-replikasjon. Forfatterne rapporterer at 2'-modifiserte nukleosider viser sterk inhiberende aktivitet i celle-baserte replikonmålinger.
Olsen et al. (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antivirus Research (april 27, 2003, Savannah, Ga.); p A76) beskrev også effektene av de 2-modifiserte nukleosider på HCV RNA-replikasjon. 11) Andre forskjellige forbindelser omfattende 1-amino-alkylsykloheksaner (U.S. Patent No. 6,034,134 til Gold et al.), alkyl-lipider (U.S. Pat. No. 5,922,757 til Chojkier el al.), vitamin E og andre antioksidanter (U.S. Pat. No. 5,922,757 til Chojkier et al.), squalen, amantadin, gallesyrer (U.S. Pat. No. 5,846,964 til Ozeki et al.), N-(fosfonoacetyl)-L-aspartinsyre, (U.S. Pat. No. 5,830,905 til Diana et al.), bensendikarboksamider (U.S. Pat. No. 5,633,388 til Diana et al.), polyadenylsyre-derivater (U.S. Pat. No. 5,496,546 til Wang et al.), 2,3-dideoksyinosin (U.S. Pat. No. 5,026,687 til Yarchoan et al.), bensimidazoler (U.S. Pat. No. 5,891,874 til
Colacino et al.), plante-ekstrakter (U.S. Patent No. 5,837,257 til Tsai et al., U.S.
Patent No. 5,725,859 til Omer et al., og U.S. Patent No. 6,056,961), og piperidiner (U.S. Patent No. 5,830,905 til Diana et al.).
12) Andre forbindelser som for tiden er i preklinisk eller klinisk utvikling for behandling av hepatitt C virus-infeksjon innbefatter: Interleukin-10 hos Schering-Plough, IP-SOl hos Intemeuron, Merimebodib (VX-497) ved Vertex, AMANTADIN® (Symmetrel) hos Endo Labs Solvay, HEPTAZYME® hos RPI, IDN-6556 ved Idun Pharma., XTL-002 hos XTL., HCV/MFS9 hos Chiron, CIVACIR® (hepatitt C Immun Globulin) hos NABI, LEVOVIRIN® hos ICN/Ribapharm, VIRAMIDINE® hos ICN/Ribapharm, ZADAXTN® (thymosin alfa-1) hos SciClone, thymosin pluss pegylert interferon hos Sei Clone, CEPLENE®
(histamin-dihydroklorid) hos Maksim, VX 950 / LY 570310 hos Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 hos Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 hos Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 hos AKROS Pharma, BILN-2061 hos Boehringer Ingelheim, CellCept (mycofenolat mofetil) hos Roche, T67, en P-tubulin-inhibitor, hos Tularik, en terapeutisk vaksine rettet mot E2 hos Innogenetics, FK788 hos Fujisawa Healthcare, Inc., ldB 1016 (Siliphos, oral silybin-fosfatdylcholin fytosom), RNA replikasjonsinhibitorer (VP50406) hos ViroPharma/Wyet, terapeutisk vaksine hos Intercell, terapeutisk vaksine hos Epimmune/Genencor, IRES-inhibitor hos Anadys, ANA 245 og ANA 246 hos Anadys, immunoterapi (Therapore) hos Avant, protease-inhibitor ved Corvas/SChering, helicase-inhibitor hos Vertex, fusjonsinhibitor hos Trimeris, T-celleterapi hos CellExSys, polymerase-inhibitor hos Biocryst, målsøkt RNA-kjemi hos PTC Therapeutics, Dication hos Immtech, Int., protease-inhibitor hos Agouron, protease-inhibitor hos Chiron/Medivir, antisensterapi hos AVI BioPharma, antisensterapi hos Hybridon, hemorenser hos Aethlon Medical, terapeutisk vaksine hos Merix, protease-inhibitor hos Bristol-Myers Squibb/Axys, Chron-VacC, en terapeutisk vaksine, hos Tripep, UT 231 B hos United Therapeutics, protease-, helicase- og polymerase-inhibitorer hos Genelabs Technologies, IRES-inhibitorer hos Immusol, R803 hos Rigel Pharmaceuticals, INFERGEN® (interferon alfacon-1) hos InterMune, OMNIFERON® (naturlig interferon) hos Viragen, ALBUFERON® ved Menneske Genom Sciences, REBIF®
(interferon beta-la) hos Ares-Serono, Omega Interferon hos BioMedicine, Oral Interferon Alfa hos Amarillo Biosciences, interferon gamma, interferon tau, og Interferon gamma- lb hos InterMune. Rigel Pharmaceuticals utvikler en ikke-nukleosid HCV polymerase-inhibitor, R803, som viser seg lovende som synergistisk med IFN og ribavirin.
13) En sammenfatning av flere undersøkte droger, herunder flere som er omtalt ovenfor, hvilke for tiden er i forskjellige faser av utvikling for behandling av HCV, er sammenfattet nedenfor:
Nukleosid-promedikamenter har tidligere blitt beskrevet for behandling av andre former av hepatitt. WO 00/09531 og WO 01/96353 til Idenix Pharmaceuticals, omtaler 2'-deoksy-P-L-nukleosider og deres 3'-promedikamenter for behandling av HBV. U.S. Patent No. 4,957,924 som skal til Beauchamp omtaler forskjellige terapeutiske estere av acyclovir.
I lys av det faktum at HCV-infeksjon har nådd epidemiske nivåer over hele verden og har tragiske virkninger på den infiserte pasient, er det stadig et sterkt behov for å frembringe nye effektive farmasøytiske midler til å behandle hepatitt C med lav toksisitet for verten.
Videre, i lys av den stigende trussel fra andre flaviviridae-infeksjoner, er det stadig et sterkt behov for å frembringe nye effektive farmasøytiske midler med lav toksisitet for verten.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Det finnes for tiden ingen forebyggende behandling av Hepatitt C virus
(HCV), Dengue virus (DENV) eller West Nile virus (WNV)-infeksjon, og for tiden godkjente terapier, som bare finnes mot HCV, er begrenset. Utforming og utvikling av farmasøytiske forbindelser er essensielle, spesielt slike som er synergistiske med andre godkjente og undersøkte Flaviviridae, og spesielt HCV, therapeutiske midler for frigjøring av behandlingsstandarder, herunder effektivere kombinasjonsterapier.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et (2'i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2,-C-metyl-nukleosid (P-D eller P-L), eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, og anvendelsen av slike forbindelser for behandlingen av en vert infisert med en virus tilhørende Flaviviridae- familien, herunder hepatitt C, West Nile Virus og gulfebervirus. I tillegg viser nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse aktivitet mot rhinovirus. Rhinovirus (RVer) er små (30 nm), ikke-innkapslete virus som inneholder et enkelt-trådet ribonukleinsyre (RNA) genom innenfor et icosahedralt (20-sidet) capsid. RVer tilhører Picornaviridae-familien, som innbefatter slektene Enterovirus (poliovirus, coxsackievirus grupper A og B, echovirus, nummererte enterovirus) og Hepatovirus (hepatitt A virus). Omtrent 101 serotyper er for tiden identifisert. Rhinovirus blir oftest assosiert med vanlig forkjølelse, nasofaryngitt, krupp, pneumoni, otitis media og astma-forverringer.
Oppfinneren har gjort den uventete oppdagelse at 2'-substituentene på P-D-eller P-L-nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse gir større spesifitet for hepatitt C virus så vel som at de viser lavere toksisitet etter administrering til en vert. Oppfinnelsen innbefatter også en metode for behandling av en Flaviviridae-infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon, som innbefatter administrering av en anti-viralt effektiv mengde av et P-D- eller p-L-nukleosid omtalt heri, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller prodroge, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, eventuelt i kombinasjon eller alternering med et annet effektivt antivirusmiddel.
Nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse har de enestående egenskaper at de har større spesifitet for hepatitt C viruset og lavere toksisitet i kultur eller når de blir administrert til et dyr. En potensiell, men ikke-begrensende grunn for dette, er nærværet av 2'-fluorsubstituenten på riboseringen. For eksempel omtaler U.S. Patent No. 6,348,587 til Schinazi et al. en familie av 2'-fluor-nukleosid-forbindelser som er anvendelige i behandling av hepatitt C virus-infeksjon. Derimot er 2'-metyl-subsituenter, slik som finnes i 2'-C-metylcytidin som vist i WO 2004/02999 til Idenix, hvori 2'-metyl-substituenten på nukleosidringen i 2'- stillingen ikke er spesifikke for hepatitt C.
Således er i et aspekt det antiviralt effektive nukleosid et (2'i2)-2,-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid (P-D eller P-L) eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med den generelle formel:
hvori
(a) Base er en naturlig forekommende eller modifisert purin- eller pyrimidinbase; (b) X er O, S, CH2, Se, NH, N-alkyl, CHW ( R, S, eller racemisk), C(W)2, hvori W er F, Cl, Br, eller I; (c) R<1>og R7 er uavhengig H, fosfat, herunder 5'-monofosfat, difosfat, trifosfat, eller en stabilisert fosfat-prodroge, H-fosfonat, herunder stabiliserte H-fosfonater, acyl, herunder eventuelt substituert fenyl og lavere-acyl, alkyl, herunder lavere-alkyl, O-substituert karboksyalkylamino eller dets peptidderivater, sulfonatester, herunder alkyl- eller arylalkylsulfonyl, herunder metansulfonyl, og bensyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert, et lipid, herunder et fosfolipid, en L- eller D-aminosyre, et karbohydrat, et peptid, et cholesterol, eller andre farmasøytisk akseptable avgangsgrupper, som når de blir administrert in vivo er i stand til å frembringe en forbindelse hvori R<1>er H eller fosfat; R<2>er OH eller fosfat; R<1>og R eller R kan også være sammenknyttet med syklisk fosfatgruppe; og (d) R<2>og R2 er uavhengig H, Cm alkyl, Cm alkenyl, Cm alkynyl, vinyl, N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, C(0)0(C,.4 alkyl), C(0)0(CM alkyl), C(0)0(CM alkynyl), C(0)0(CM alkenyl), 0(CM acyl), 0(CM alkyl), 0(CM alkenyl), S(CM acyl), S(CM alkyl), S(CM alkynyl), S(CM alkenyl), SO(CM acyl), SO(CM alkyl), SO(CM alkynyl), SO(CM alkenyl), S02(CM acyl), S02(CM alkyl), S02(CM alkynyl), S02(CM alkenyl), 03S(C,.4acyl), 03S(CM alkyl), 03S(CM alkenyl), NH2, NH(CM alkyl), NH(CM alkenyl), NH(C,.4alkynyl),
NH(Ci-4acyl), N(Cm alkyl)2, N(Cm8 acyl)2, hvori alkyl, alkynyl, alkenyl og vinyl er eventuelt substituert med N3, CN, ett til tre halogen (Cl, Br, F, I), N02,C(0)0(C 1.4 alkyl), C(0)0(Ci-4alkyl), C(0)0(C,.4alkynyl), C(0)0(CM alkenyl), 0(CM acyl), 0(Cm alkyl), 0(Ci.4alkenyl), S(Ci.4acyl), S(C|.4alkyl), S(Ci-4alkynyl), S(Ci.4alkenyl), SO(Ci.4acyl), SO(Ci.4alkyl), SO(Ci.
4alkynyl), SO(Ci.4alkenyl), S02(Ci.4acyl), S02(C|.4alkyl), S02(Ci.4alkynyl), S02(C,.4alkenyl), 03S(C|.4acyl), 03S(C|.4alkyl), 03S(CM alkenyl), NH2, NH(C,.4alkyl), NH(C,.4alkenyl), NH(Ci-4alkynyl), NH(Ci-4acyl), N(Ci-4alkyl)2, N(Ci-4acyl)2, R og R kan sammen danne en vinylgruppe eventuelt substituert med en eller to av N3, CN, Cl, Br, F, I, N02; OR<7>og (e) R<6>er en eventuelt substituert alkyl (herunder lavere-alkyl), cyano (CN), CH3, OCH3, OCH2CH3, hydroksymetyl (CH2OH), fluormetyl (CH2F), azido (N3), CHCN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alkyn (eventuelt substituert), eller fluor.
I forskjellige aspekter av oppfinnelsen kan basen velges fra
hvori
(a) Y er N eller CH.
(b) R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig H, halogen (omfattende F, Cl, Br, I),
OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, lavere-alkyl med Ci-C6, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkyl med C1-C6slik som CF3og CH2CH2F, lavere-alkenyl med C2-C6slik som CH=CH2, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkenyl med C2-C6slik som CH=CHC1, CH=CHBr og CH=CHI, lavere-alkynyl med C2-C6slik som C=CH, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkynyl med C2-C6, lavere-alkoksy med C1-C6slik som CH2OH og CH2CH2OH, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkoksy med Ci-C6, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, CH=CHC02R';
hvori R' er en eventuelt substituert alkyl med Ci-Ci2(særlig når denne alkyl er en aminosyrerest), sykloalkyl, eventuelt substituert alkynyl med C2-C6, eventuelt substituert lavere-alkenyl med C2-C6, eller eventuelt substituert acyl.
I enda et annet aspekt kan (2'Æ)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosidet eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav ha formelen:
hvori
(a) Base, Y,R<1>,R<2>, R<2>', R<3>, R<4>,R5,R6,R<7>og R' er som beskrevet ovenfor.
Forskjellige aspekter av den foreliggende oppfinnelse innbefatter også farmasøytiske blandinger omfattende alle (2,i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metyl-nukleosidene (P-D eller P-L) beskrevet heri eller deres farmasøytisk akseptable salter eller promedikamenter derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også i forskjellige aspekter metoder for behandling eller profylakse av hepatitt C virus-infeksjon, West Nile virus-infeksjon, en gulfebervirus-infeksjon eller en rhinovirus-infeksjon omfattende administering til en vert av en antiviralt effektiv mengde av en (2'i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid omtalt heri. Oppfinnelsen innbefatter også metoder for behandling av eller forhindring av Flaviviridae infeksjon, herunder alle medlemmer av Hepacivirus-slekten (HCV), Pestivirus-slekten (BVDV, CSFV, BDV), eller Flavivirus-slekten (Dengue virus, Japansk encephalitt-virus-gruppen (innbefattet West Nile Virus), og Gulfebervirus).
I forskjellige aspekter har (2'i?)-2,-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl p-D-nukleosidet en EC50(effektiv konsentrasjon for å oppnå 50% inhibering) når det blir testet i en passende celle-basert måling, på mindre enn 15 mikromolar, og spesielt, mindre enn 10 eller 5 mikromolar. I andre aspekter er nukleosidet enantsiomert anriket.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også metoder for behandling eller profylakse av en hepatitt C virus-infeksjon, West Nile virus-infeksjon, en gulfebervirus-infeksjon eller en rhinovirus-infeksjon i en vert omfattende administering av en effektiv mengde av (2'if)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metyl-nukleosider (P -D eller P-L) omtalt heri, eller deres farmasøytisk akseptable salter eller promedikamenter derav i kombinasjon eller alternering med ett eller flere andre effektive antivirusmiddel(er), eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel derav, som beskrevet heri. Ikke-begrensende eksempler på typene av antivirusmidler eller deres promedikamenter som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene omtalt heri innbefatter, men er ikke begrenset til: interferon, herunder interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, et pegylert interferon, interferon beta, interferon gamma, interferon tau og interferon omega; et interleukin, herunder interleukin 10 og interleukin 12; ribavirin; interferon i kombinasjon med ribavirin; en protease-inhibitor, herunder NS3-inhibitor; en helicase-inhibitor; en polymerase-inhibitor; gliotoxin; en IRES-inhibitor; og antisens-oligonukleotid; et tiazolidin-derivat; et bensanilid, et ribozym; et annet nukleosid, nukleosid-promedikament eller nukleosid-derivat; et 1-amino-alkylsykloheksan; en antioksidant, herunder vitamin E; squalen; amantadin; en gallesyre; N-(fosfonoacetyl)-L-aspartinsyre; et bensendikarboksamid; polyadenylsyre; bensimidazoler; thymosin; en beta-tubulin-inhibitor; en profylaktisk vaksine; silybin-fosfatidylcholin-fytosom; og mycofenolat.
De følgende ikke-begrensende aspekter illustrerer noen generelle metoder til å fremstille nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Spesifikt kan syntesen av de foreliggende nukleosider oppnås på begge de to generelle måter: 1) alkylering av den tilsvarende modifiserte karbohydrat-byggeblokk, etterfølgende fluorering, etterfulgt av kobling slik at nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse dannes (Skjema 1) eller 2) glykosylering under dannelse av nukleosidet etterfulgt av alkylering og fluorering av de forut-dannete nukleosider ifølge den foreliggende oppfinnelse (Skjema 2).
I tillegg kan L-enantiomerene tilsvarende forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter de samme generelle metoder (Skjemaer 1 eller 2), ved å begynne med den tilsvarende L-karbohydrat-byggeblokk eller nukleosid L-enantiomer som utgangsmateriale.
Således omfatter den foreliggende oppfinnelse minst de følgende generelle trekk: (a) P-D- og P-L-nukleosider med den generelle formler som er beskrevet, eller deres farmasøytisk akseptable salter eller promedikamenter derav, som beskrevet heri; (b) fremgangsmåter for fremstilling av P-D- og P-L-nukleosidene med den generelle formel som er beskrevet, eller deres farmasøytisk akseptable salter eller promedikamenter derav, som beskrevet heri; (c) farmasøytiske blandinger omfattende et P-D- eller P-L-nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel derav, som beskrevet heri, for behandling eller profylakse av en virusinfeksjon i en vert; (d) farmasøytiske blandinger omfattende et P-D eller P-L nukleosid med den generelle formler som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, i kombinasjon med ett eller flere andre effektive antivirusmiddel(er), eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel derav, som beskrevet heri, for behandling eller profylakse av en virusinfeksjon i en vert; (e) metoder for behandling eller profylakse av en Flaviviridae- infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon i en vert omfattende administering av en effektiv mengde av et P-D- eller P-L-nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel derav, som beskrevet heri; (f) metoder for behandling eller profylakse av en Flaviviridae- mfeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon i en vert omfattende administering av en effektiv mengde av et P-D- eller P-L-nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, i kombinasjon eller alternering med ett eller flere andre effektive antivirusmiddel(er), eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel derav, som beskrevet heri; (g) anvendelse av et P-D- eller P-L-nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer, som beskrevet heri, for behandling eller profylakse av en Flaviviridae- inféksjon, mfattende hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon i en vert; (h) anvendelse av et P-D- eller P-L-nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, i kombinasjon eller alternering med ett eller flere andre effektive antivirusmiddel(er), eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer, som beskrevet heri, for behandling eller profylakse av en Flaviviridae-infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus-og rhinovirus-infeksjon i en vert; (i) anvendelse av etn P-D eller p-L nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer, som beskrevet heri, til fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en Flaviv/rzWae-infeksjon, mfattende hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon i en vert; (j) anvendelse av et P-D eller P-L nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, i kombinasjon eller alternering med ett eller flere andre effektive antivirusmiddel(er), eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer, som beskrevet heri, i fremstillingen av et medikament for behandling eller profylakse av en Flaviviridae- infeksyon, mfattende hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon i en vert; (k) anvendelse av et P-D eller P-L nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, som beskrevet heri, i en medisinsk terapi, dvs. som antivirus for eksempel for behandling eller profylakse av en Flaviviridae-inféksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus-og rhinovirus-infeksjon; (1) anvendelse av et P-D eller P-L nukleosid med den generelle formel som er beskrevet, som beskrevet heri, eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav, dvs. som antivirusmiddel i kombinasjon eller alternering med ett eller flere andre effektive terapeutiske middel(er), dvs. et annet antivirusmiddel, eventuelt i en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, som beskrevet heri, i en medisinsk terapi, for eksempel for behandling eller profylakse av en F/avzvzV/'<afe-infeksjon, mfattende hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon i en vert.
Kort beskrivelse avfi<g>urene
Figur 1 er en grafisk fremstilling av den dose-avhengige reduksjon av replikonet HCV RNA basert på behandlingen med p-D-^Æ^-deoksy^-fluor^'-C-metylcytidin. (A): Virusreduksjonen ble sammenliknet med reduksjonen av cellulære RNA-nivåer (ribosomalt RNA) hvilket ga terapeutiske indeksverdier EC90som representerer den effektive konsentrasjon 90% ved 96 timer etter at den dose-avhengige administrering av (2'if)-2,-deoksy-2,-fluor-2l-C-metylcytidin var bestemt til å være 5 uM. (B): HCV RNA ble signifikant redusert på en dose-avhengig måte i 7 dager etter behandling med 25 uM. Figur 2 viser den gjennomsnittlige vektendring (%) av Swiss hunnmus i toksisitetsundersøkelse av p-D-(2'i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2,-C-metylcytidin ved forskjellige doser. Intraperitoneale injeksjoner ble gitt på dagene 0 til dag 5 på 0, 3,3, 10, 33, 100 mg/kg. Hver doseringsgruppe inneholdt 5 mus og ingen mus døde under 30-dagersundersøkelsen. Figur 3 viser farmakokinetika for p-D-(2'J/2)-2,-deoksy-2,-fluor-2'-C-metylcytidin i Rhesus aper gitt en enkeltdose (33,3 mg/kg) oral eller intravenøs dose av p-D-(2^)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylcytidin.
Detaljert beskrivelse av o<pp>finnelsen
Forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen er nå beskrevet i detalj. Som anvendt i beskrivelsen heri og gjennom kravet som følger, innbefatter betydningen av "et," "en," og "den" flertallsreferanse med mindre sammenhengen klart angir noe annet. Også, som anvendt i beskrivelsen heri og gjennom kravet som følger, innbefatter betydningen av "i" "i" og "på" med mindre sammenhengen klart angir noe annet.
Betegnelsene anvendt i denne beskrivelse har generelt deres vanlige betydninger kjent på området innenfor sammenhengen av oppfinnelsen, og i den spesifikke sammenheng hvor hver betegnelse blir anvendt. Visse betegnelser som blir anvendt til å beskrive oppfinnelsen, er omtalt nedenfor eller ellers i beskrivelsen til å gi ytterligere veiledning for fagmannen ved beskrivelse av blandingene og metodene ifølge oppfinnelsen og hvordan de skal fremstilles og anvendes. For letthets skyld kan visse uttrykk være fremhevet, for eksempel ved bruk av skråskrift og/eller anførselstegn. Anvendelsen av fremhevelse har ingen inflytelse på omfanget og betydningen av en betegnelse; omfanget og betydningen av en betegnelse er de samme i den samme sammenheng, om de er fremhevet eller ikke. Det vil være klart at de samme ting kan sies på mer enn en måte. Følgelig kan alternativt språk og synonymer anvendes for hvilken som helst eller flere av betegnelsene omtalt heri, heller ikke skal det tillegges noen spesiell vekt på om en betegnelse er forklart eller omtalt heri eller ikke. Synonymer for visse betegnelser er gitt. En sitering av et eller flere synonymer utelukker ikke anvendelsen av andre synonymer. Anvendelsen i eksempler hvor som helst i denne beskrivelsen, herunder eksempler på alle betegnelser omtalt heri, er bare illustrerende, og begrenser på ingen måte omfanget og betydningen av oppfinnelsen eller av hvilken som helst eksemplifisert betegnelse. Heller ikke er oppfinnelsen begrenset til de forskjellige utførelsesformer som er presentert i denne beskrivelsen.
Som det blir anvendt heri skal "cirka" eller "omtrent" generelt bety innenfor 20 prosent, fortrinnsvis innenfor 10 prosent, og mer foretrukket innenfor 5 prosent av en gitt verdi eller område. Numeriske mengder gitt heri er omtrentelige, hvilket betyr at betegnelsen "cirka" eller "omtrent" kan utledes hvis det ikke er uttrykkelig angitt.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer (2'72)-2,-deoksy-2,-fluor-2'-C-metyl-nukleosider og deres farmasøytisk akseptable salter og promedikamenter for behandling av hepatitt C virus-infeksjon, West Nile virus-infeksjon, en gulfebervirus-infeksjon eller en rhinovirus-infeksjon i en vert.
De beskrevne forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable derivater eller salter eller farmasøytisk akseptable formuleringer inneholdende disse forbindelser er anvendelige ved forebygging og behandling av HCV-infeksjoner. I tillegg kan disse forbindelser eller formuleringer anvendes profylaktisk til å forhindre eller bremse progressjonen av klinisk sykdom hos individer som er anti-HCV-antigenpositive eller som har blitt eksponert for HCV.
Forbindelsene omtalt heri kan omdannes til en farmasøytisk akseptabel ester ved reaksjon med et passende forestringsreagens, for eksempel, et syrehalogenid eller -anhydrid. Forbindelsen eller dens farmasøytisk akseptable derivat kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav på vanlig måte, for eksempel ved behandling med en passende base. Esteren eller saltet av forbindelsen kan omdannes til stamforbindelsen, for eksempel ved hydrolyse.
Definisjoner
Betegnelsen "uavhengig" blir anvendt heri til å vise at den variable, som blir uavhengig anvendt, varierer uavhengig fra anvendelse til anvendelse. Således kan, i en forbindelse slik som R<a>XYR<a>, hvori Ra er "uavhengig karbon eller nitrogen", begge Ra være karbon, begge Ra kan være nitrogen, eller én Ra kan være karbon og den andre R" nitrogen.
Som de blir anvendt heri, referer betegnelsene "enantiomert ren" eller "enantiomert anriket" til en nukleosidblanding som består av minst omtrent 95%, og fortrinnsvis omtrent 97%, 98%, 99% eller 100% av en enkelt enantiomer av dette nukleosidet.
Som den blir anvendt heri, referer betegnelsen "hovedsakelig fri for" eller "hovedsakelig i fravær av" til en nukleosid blanding som innbefatter minst 85 eller 90 vekt %, fortrinnsvis 95% til 98 vekt%, og til og med mer fortrinnsvis 99% til 100 vekt %, av den designerte enantiomer av dette nukleosidet. I en foretrukken utførelsesform er forbindelsene hovedsakelig fri for enantiomere i metodene og forbindelsene i denne oppfinnelsen.
På liknende måte referer betegnelsen "isolert" til en nukleosidblanding som inneholder minst 85 eller 90 vekt%, fortrinnsvis 95% til 98 vekt%, og til og med mer foretrukket 99% til 100 vekt%, av nukleosidene, og resten omfattende andre kjemiske forbindelser eller enantiomere.
Betegnelsen "alkyl," som blir anvendt heri, med mindre annet er spesifisert, referer til et mettet rettkjedet, forgrenet, eller syklisk, primært, sekundært, eller tertiært hydrokarbon med typisk Citil Cio, og innbefatter spesifikt metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, isopropyl, syklopropyl, butyl, isobutyl, f-butyl, pentyl, syklopentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, sykloheksyl, sykloheksylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl, og 2,3-dimetylbutyl. Betegnelsen innbefatter både substituerte og usubstituerte alkyl-grupper. Alkyl-grupper kan eventuelt være substituert med en eller flere rester valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat, eller fosfonat, eller enhver annen berettiget funksjonell gruppe som ikke inhiberer den farmakologiske aktivitet av denne forbindelse, enten ubeskyttet eller beskyttet, etter behov, som kjent for fagmannen på området, for eksempel som beskrevet i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999, herved inntatt som referanse.
Betegnelsen "lavere-alkyl," som blir anvendt heri, og med mindre annet er spesifisert, referer til en Citil C4mettet rettkjedet, forgrenet, eller om passende, en syklisk (for eksempel, syklopropyl) alkyl-gruppe omfattende både substituerte og usubstituerte former. Med mindre annet er spesifikt angitt i denne søknaden, når alkyl er en egnet rest, er lavere-alkyl foretrukket. Liknende, når alkyl eller lavere-alkyl er en egnet rest, er usubstituert alkyl eller lavere-alkyl foretrukne.
Betegnelsene "alkylamino" eller "arylamino" referer til en aminogruppe som har henholdsvis en eller to alkyl- eller arylsubstituenter.
Betegnelsen "beskyttet," som blir anvendt heri og med mindre annet er definert, referer til en gruppe som adderes til et oksygen-, nitrogen, eller fosfor-atom for å forhindre dens videre reaksjon eller for andre formål. En lang rekke av oksygen- og nitrogen-beskyttelsesgrupper er kjente for fagfolk på området organisk syntese. Ikke-begrensende eksempler innbefatter: C(0)-alkyl, C(0)Ph, C(0)aryl, CH3, CH2-alkyl, CH2-alkenyl, CH2Ph, CH2-aryl, CH20-alkyl, CH20-aryl, S02-alkyl, S02-aryl, terf-butyldimetylsilyl, terf-butyldifenylsilyl, og 1,3-(l,1,3,3-tetraisopropyldisiloksanyliden).
Betegnelsen "aryl," som blir anvendt heri, og med mindre annet er spesifisert, referer til fenyl, bifenyl, eller naftyl, og fortrinnsvis fenyl. Betegnelsen innbefatter både substituerte og eusubstituert rester. Aryl-gruppen kan være substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen bestående av hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoksy, aryloksy, nitro, cyano, sulfonsyre, sulfat, fosfonsyre, fosfat, eller fosfonat, enten ubeskyttet, eller beskyttet ved behov, som kjent for fagfolk på området, for eksempel som beskrevet i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
Betegnelsene "alkaryl" eller "alkylaryl" referer til en alkyl-gruppe med en arylsubstituent. Betegnelsene "aralkyl" eller "arylalkyl" referer til en aryl-gruppe med en alkylsubstituent.
Betegnelsen "halogen," som blir anvendt heri, innbefatter klor, brom, iod og fluor.
Betegnelsen "acyl" referer til en karboksylsyre-ester hvori ikke-karbonylresten i estergruppen er valgt fra rettkjedet, forgrenet, eller syklisk alkyl eller lavere-alkyl, alkoksyalkyl, herunder metoksymetyl, aralkyl, herunder bensyl, aryloksyalkyl slik som fenoksymetyl, aryl, herunder fenyl eventuelt substituert med halogen (F, Cl, Br, I), Citil C4alkyl eller Citil C4alkoksy, sulfonat-estere slik som alkyl- eller aralkylsulfonyl, herunder metansulfonyl, mono-, di- eller trifosfatester, trityl eller monometoksytrityl, substituert bensyl, trialkylsilyl (f.eks. dimetyl-t-butylsilyl) eller difenylmetylsilyl. Aryl-grupper i esterene omfatter optimalt en fenyl gruppe.
Betegnelsen "lavere-acyl" referer til en acyl-gruppe hvori ikke-karbonylresten er lavere-alkyl.
Betegnelsen "purin"- eller "pyrimidin"-base innbefatter, men er ikke begrenset til, adenin, N<6->alkylpuriner, N<6->acylpuriner (hvori acyl er C(0)(alkyl, aryl, alkylaryl, eller arylalkyl), N<6->bensylpurin, N<6->halogenpurin, N<6->vinylpurin,N<6>-acetylen-purin, N<6->acyl-purin, N<6->hydroksyalkyl-purin, N<6->alkylaminopurin, N<6->tioalkylpurin, N<2->alkylpuriner, N<2->alkyl-6-tiopuriner, thymin, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-metylcytosin, 6-azapyrimidin, 6-azacytosin, 2- og/eller 4-merkaptopyrmidin, uracil, 5-halogenuracil, herunder 5-fluoruracil, C<5->alkylpyrimidiner, C<5->bensylpyrimidiner, C<5->halogenpyrimidiner, C<5->vinylpyrimidin, C<5->acetylenic pyrimidin, C<5->acyl pyrimidin, C<5->hydroksyalkyl-purin, C<5->amidopyrimidin, C<5->cyanopyrimidin, ,C<5->iodpyrimidin, C<6->iod-pyrimidin, C<5->Br-vinyl pyrimidin, C<6->Br-vinyl-pyrimidin, C<5->nitropyrimidin, C<5->amino-pyrimidin, N -alkylpuriner, N -alkyl-6-tiopuriner, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, og pyrazolopyrimidinyl. Purin-baser innbefatter, men er ikke begrenset til, guanin, adenin, hypoxantin, 2,6-diaminopurin, og 6-klorpurin. Funksjonelle oksygen- og nitrogen-grupper på basen kan være beskyttet som nødvendig eller ønsket. Egnete beskyttelsesgrupper er velkjente for fagfolk på området og innbefatter trimetylsilyl, dimetylheksylsilyl, t-butyldimetylsilyl, og/-butyldifenylsilyl, trityl, alkyl-grupper, og acyl-grupper slik som acetyl og propionyl, metansulfonyl, og p-toluensulfonyl.
Betegnelsen "acyl" eller "O-tilknyttet ester" referer til en gruppe med formelen C(0)R', hvori R' er en rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkyl (innbefattet lavere-alkyl), aminosyre, aryl, herunder fenyl, alkaryl, aralkyl, herunder bensyl, alkoksyalkyl, herunder metoksymetyl, aryloksyalkyl slik som fenoksymetyl; eller substituert alkyl (innbefattet lavere-alkyl), aryl, herunder fenyl eventuelt substituert med klor, brom, fluor, iod, Citil C4alkyl eller Citil C4alkoksy, sulfonatestere slik som alkyl- eller aralkylsulfonyl, herunder metansulfonyl, mono-, di- eller trifosfatester, trityl eller monometoksy-trityl, substituert bensyl, alkaryl, aralkyl, herunder bensyl, alkoksyalkyl, herunder metoksymetyl, aryloksyalkyl slik som fenoksymetyl. Aryl-grupper i esterene omfatter optimalt en fenylgruppe. Spesielt innbefatter acyl-grupper acetyl, trifluoracetyl, metylacetyl, syklopropylacetyl, syklopropylkarboksy, propionyl, butyryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, neo-heptanoyl, fenylacetyl, 2-acetoksy-2-fenylacetyl, difenylacetyl, a-metoksy-a-trifluormetyl-fenylacetyl, bromacetyl, 2-nitro-bensenacetyl, 4-klor-bensenacetyl, 2-klor-2,2-difenylacetyl, 2-klor-2-fenylacetyl, trimetylacetyl, klordifluoracetyl, perfluoracetyl, fluoracetyl, bromdifluoracetyl, metoksyacetyl, 2-tiofenacetyl, klorsulfonylacetyl, 3-metoksyfenylacetyl, fenoksyacetyl, tert-butylacetyl, trikloracetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, 7H-dodecafluor-heptanoyl, perfluorheptanoyl, 7H-dodeca-fluorheptanoyl, 7-klordodecafluor-heptanoyl, 7-klordodecafluor-heptanoyl, 7H-dodecafluorheptanoyl, 7//-dodeca-fluorheptanoyl, nona-fluor-3,6-dioksa-heptanoyl, nona-fluor-3,6-dioksaheptanoyl, perfluorheptanoyl, metoksybensoyl, metyl-3-amino-5-fenyltiofen-2-karboksyl, 3,6-diklor-2-metoksybensoyl, 4-(l,l,2,2-tetrafluor-etoksy)-bensoyl, 2-brom-propionyl, omega-aminocapryl, dekanoyl, n-pentadekanoyl, stearyl, 3-syklopentyl-propionyl, 1 - bensen-karboksyl, O-acetyimandelyl, pivaloyl-acetyl, 1-adamantan-karboksyl, sykloheksan-karboksyl, 2,6- pyridindikarboksyl, syklopropan-karboksyl, syklobutan-karboksyl, perfluorsykloheksylkarboksyl, 4-metylbensoyl, klormetyl-isoksazolylkarbonyl, perfluorsykloheksylkarboksyl, krotonyl, 1-metyl-lH-indazol-3-karbonyl, 2-propenyl, isovaleryl, 1-pyrrolidinkarbonyl, 4-fenylbensoyl. Når betegnelsen acyl blir anvendt, er det ment å være en spesifikk og uavhengig angivelse av acetyl, trifluoracetyl, metylacetyl, syklopropylacetyl, propionyl, butyryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, neo-heptanoyl, fenylacetyl, difenylacetyl, ct-trifluormetyl-fenylacetyl, bromacetyl, 4-klor-bensenacetyl, 2-klor-2,2-difenylacetyl, 2-klor-2-fenylacetyl, trimetylacetyl, klordifluoracetyl, perfluoracetyl, fluoracetyl, bromdifluoracetyl, 2-tiofenacetyl, tert-butylacetyl, trikloracetyl, monoklor-acetyl, dikloracetyl, metoksybensoyl, 2-brom-propionyl, dekanoyl, n-pentadekanoyl, stearyl, 3-syklopentyl-propionyl, 1 -bensen-karboksyl, pivaloyl- acetyl, 1-adamantan-karboksyl, sykloheksankarboksyl, 2,6-pyridindikarboksyl, syklopropankarboksyl, syklobutankarboksyl, 4-metylbensoyl, krotonyl, 1-metyl-1H-indazol-3-karbonyl, 2-propenyl, isovaleryl, 4-fenylbensoyl.
Betegnelsen "aminosyre" innbefatter naturlig forekommende og syntetiske a-, P- y eller 8-aminosyrer, og innbefatter, men er ikke begrenset til aminosyrer i proteiner, dvs. glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginine og histidin. I en foretrukken utførelsesform er aminosyren i L-konfigurasjon. Alterativt kan aminosyren være et derivat av alanyl, valinyl, leucinyl, isoleucinyl, prolinyl, fenylalaninyl, tryptofanyl, metioninyl, glycinyl, serinyl, threoninyl, cysteinyl, tyrosinyl, asparaginyl, glutaminyl, aspartoyl, glutaroyl, lysinyl, argininyl, histidinyl, P-alanyl, P-valinyl, P-leucinyl, P-isoleucinyl, P-prolinyl, P-fenylalaninyl, P-tryptofanyl, P-metioninyl, P-glycinyl, P-serinyl, P-threoninyl, P-cysteinyl, P-tyrosinyl, P-asparaginyl, P-glutaminyl, P-aspartoyl, P-glutaroyl, P-lysinyl, P-argininyl eller B-histidinyl. Når betegnelsen aminosyre blir anvendt, er den ansett å være en spesifikk og uavhengig beskrivelse av hver av esterene av a-, P-, y- eller 8-glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, metionin, fenylalanin, tryptofan, prolin, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparagin, glutamin, aspartat, glutamat, lysin, arginin og histidin i D- og L-konfigurasj onene.
Betegnelsen "vert," som blir anvendt heri, referer til en unicellulær eller multicellulær organisme hvori viruset kan replikere, omfattende cellelinjer og dyr, og fortrinnsvis et menneske. Alterativt kan verten bære en del av virusgenomet, hvis replikasjon eller funksjoner kan endres ved forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen vert referer spesifikt til infiserte celler, celler transfektert med hele eller del av virusgenomet, og dyr, spesielt primater og mennesker. I de fleste dyreapplikasjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse er verten en menneskepasient. Veterinærapplikasjoner er i visse indikasjoner imidlertid klart foregrepet ved den foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt eller prodroge" blir anvendt gjennom beskrivelsen til å beskrive enhver farmasøytisk akseptabel form (slik som en ester, fosfatester, salt av en ester eller en beslektet gruppe) av en forbindelse som, etter administrering til en pasient, gir den aktive forbindelse. Farmasøytisk akseptable salter innbefatter slike som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser og syrer. Egnete salter innbefatter slike som er avledet fra alkalimetaller slik som kalium og natrium, jordalkalinmetaller slik som kalsium og magnesium, blant mange andre syrer velkjent på det farmasøytiske området. Farmasøytisk akseptable promedikamenter referer til en forbindelse som blir metabolisert, for eksempel hydrolysert eller oksidert, i verten under dannelse av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Typiske eksempler på promedikamenter innbefatter forbindelser som har biologisk labile beskyttelsesgrupper på en funksjonell rest i den aktive forbindelse. Promedikamenter innbefatter forbindelser som kan oksideres, reduseres, amineres, deamineres, hydroksyleres, dehydroksyleres, hydrolyseres, dehydrolyseres, alkyleres, dealkyleres, acyleres, deacyleres, fosforyleres, defosforyleres under dannelse av den aktive forbindelse.
I. Aktiv forbindelse og fysiologisk akseptable derivater og salter derav
Et (2'i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2,-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav tilveiebringes med strukturen:
hvori Base referer til en naturlig forekommende eller modifisert purin- eller pyrimidin-base; X er O, S, CH2, Se, NH, N-alkyl, CHW, C(W)2, hvori W er F, Cl, Br, eller I;
R<1>og R7 er uavhengig H, fosfat, herunder monofosfat, difosfat,
trifosfat, eller en stabilisert fosfat-prodroge, H-fosfonat, herunder stabiliserte H-fosfonater, acyl, herunder eventuelt substituert fenyl og lavere acyl, alkyl, herunder lavere-alkyl, O-substituert karboksyalkylamino eller dens peptidderivater, sulfonatester, herunder alkyl- eller arylalkylsulfonyl, herunder metansulfonyl, og bensyl, hvori fenylgruppen eventuelt er substituert, et lipid, herunder et fosfolipid, en L- eller D-aminosyre, et karbohydrat, et peptid, et cholesterol, eller andre farmasøytisk akseptable avgangsgrupper, som når de blir administrert in vivo, er i stand til å gi en forbindelse hvori R<1>er H eller fosfat;R<2>er OH eller fosfat;R<1>og R<2>eller R7 kan også være knyttet til en syklisk fosfatgruppe; og
R<2>og R2 er uavhengig H, Ci.4alkyl, Ci.4alkenyl, Ci.4alkynyl, vinyl,
N3, CN, Cl, Br, F, I, N02, C(0)0(Ci.4alkyl), C(0)0(C,.4alkyl), C(0)0(C 1.4 alkynyl), C(0)0(C,.4alkenyl), 0(C,.4acyl), 0(CM alkyl), 0(CM alkenyl), S(CM acyl), S(Ci.4alkyl), S(Ci-4alkynyl), S(CM alkenyl), SO(Ci.4acyl), SO(C|.4alkyl), SO(C|.4alkynyl), SO(Ci.4alkenyl), S02(Ci.4acyl), S02(Ci-4alkyl), S02(Cm alkynyl), S02(Ci-4alkenyl), 03S(Ci.4acyl), 03S(Cm alkyl), 03S(CM alkenyl), NH2, NH(CM alkyl), NH(C,.4alkenyl), NH(C,.4alkynyl), NH(C,.4acyl), N(Ci.4alkyl)2, N(Ci-ig acyl)2, hvori alkyl, alkynyl, alkenyl og vinyl er eventuelt substituert med N3, CN, ett til tre halogen (Cl, Br, F, I), N02,C(0)0(C 1.4 alkyl), C(0)0(C,-4alkyl), C(0)0(C,.4alkynyl), C(0)0(CM alkenyl), 0(CM acyl), 0(CM alkyl), 0(Ci-4alkenyl), S(Ci.4acyl), S(Ci.4alkyl), S(Cm alkynyl), S(Ci-4alkenyl), SO(Ci.4acyl), SO(Ci.4alkyl), SO(Ci.4alkynyl), SO(Ci.4alkenyl), S02(Ci.4acyl), S02(CM alkyl), S02(Ci-4alkynyl), S02(CM alkenyl), 03S(CM acyl), 03S(Ci.4alkyl), 03S(Ci_4alkenyl), NH2, NH(CM alkyl), NH(CM alkenyl), NH(C,.4alkynyl), NH(C,.4acyl), N(Ci.4alkyl)2, N(C,.4acyl)2, OR7 ', R' 9 og R 9' kan være knyttet sammen under dannelse av en vinyl eventuelt substituert med en eller to av N3, CN, Cl, Br, F, I, N02; og
R<6>er en eventuelt substituert alkyl (herunder lavere-alkyl), cyano (CN), CH3, OCH3, OCH2CH3, hydroksymetyl (CH2OH), fluormetyl (CH2F), azido (N3), CHCN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alkyn (eventuelt substituert), eller fluor.
I en andre utførelsesform tilveiebringes et (2'/?)-2,-deoksy-2,-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen:
hvori Base, R I , R 9 , R 9' , R f\ og R 7er som definert ovenfor.
En tredje utførelsesform tilveiebringer et (2'i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori X,R<1>,R<2,>R2', R<6>og R<7>er som definert ovenfor, og Base er valgt fra
Y er N eller CH;
R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig H, halogen (omfattende F, Cl, Br, I), OH,
OR', SH, SR', NFJ-2, NHR', NR'2, lavere-alkyl med C,-C6, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkyl med C1-C6slik som CF3og CH2CH2F, lavere-alkenyl med C2-C6slik som CH=CH2, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkenyl med C2-C6slik som CH=CHC1, CH=CHBr og CH=CHI, lavere-alkynyl med C2-C6slik som C=CH, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkynyl med C2-C6, lavere-alkoksy med C1-C6slik som CH2OH og CH2CH2OH, halogenert (F, Cl, Br, I) lavere-alkoksy med Ci-C6, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, CH=CHC02R';
R' er en eventuelt substituert alkyl med C1-C12(særlig når denne alkyl er en aminosyrerest), sykloalkyl, eventuelt substituert alkynyl med C2-C6, eventuelt substituert lavere-alkenyl med C2-C6, eller eventuelt substituert acyl.
I en fjerde utførelsesform tilveiebringes et (2'i?)-2'-deoksy-2,-fluor-2,-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori Base er valgt fra
og, hvori R<1>, R<2>, R<2>', R3,R4, R<5>, R<6>og Y er som definert ovenfor.
En femte utførelsesform tilveiebringer et (2'J?)-2,-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen:
hvori Base referer til en naturlig forekommende eller modifisert
purin- eller pyrimidin-base;
R7 er uavhengig H, fosfat, herunder monofosfat, difosfat, trifosfat,
eller en stabilisert fosfat-prodroge, H-fosfonat, herunder stabiliserte H-fosfonater, acyl, herunder eventuelt substituert fenyl og lavere acyl, alkyl, herunder lavere-alkyl, O-substituert karboksyalkylamino eller dens peptidderivater, sulfonatester, herunder alkyl- eller arylalkylsulfonyl, herunder
metansulfonyl, og bensyl hvori fenylgruppen er eventuelt substituert, et lipid, herunder et fosfolipid, en L- eller D-aminosyre, et karbohydrat, et peptid, et cholesterol, eller annen farmasøytisk akseptabel avgangsgruppe som ved administrering in vivo er i stand til å gi en forbindelse hvori R<1>eller R<7>er uavhengig H eller fosfat; R<1>og R<7>kan også være sammenknyttet med syklisk fosfatgruppe; og
hvori X og R<1>er som definert ovenfor.
I en sjette utførelsesform tilveiebringes et (2'Æ)-2'-deoksy-2'-fiuor-2'-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen:
hvori Base referer til en naturlig forekommende eller modifisert
purin- eller pyrimidin-base; og
hvori • R 1 og R 7 er som definert ovenfor.
En syvende utførelsesform tilveiebringer et (2,i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori Base er valgt fra
og hvori X, Y, R<1>, R3,R4,R5,R7og R'er som definert ovenfor.
I en åttende utførelsesform tilveiebringes et (2<7>?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori Base er valgt fra
og, hvori Y, R<1>, R<3>,R4,R5, R7 og R' er som definert ovenfor.
En niende utførelsesform tilveiebringer et (2'Æ)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori Base er:
og hvori X er definert som ovenfor, R<1>er H, R<2>er OH, R<2>' er H, R<3>er H,
R<4>er NH2eller OH, og R<6>er H.
I en tiende utførelsesform tilveiebringes et (2\K)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori Base er:
og hvori R<1>er H, R<2>er OH, R<2>' er H, R<3>er H, R<4>er NH2eller OH, og R<6>er H.
En ellevte utførelsesform tilveiebringer et (2'i?)-2,-deoksy-2'-fluor-2,-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori Base er:
og hvori X er definert som ovenfor, R<1>er H, R<3>er H, R<4>er NH2eller OH, R6 er H, og R7 er H.
I en tolvte utførelsesform tilveiebringes et (2,i?)-2l-deoksy-2l-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen: hvori Base er:
og hvori R<1>er H, R3 er H, R<4>er NH2eller OH, og R<7>er H.
En trettende utførelsesform tilveiebringer et (2'7?)-2l-deoksy-2'-fluor-2,-C-metyl-nukleosid eller dets farmasøytisk akseptable salt eller promedikament derav med strukturen:
I en fjortende utførelsesform tilveiebringes et (2'-Æ)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller produkt derav med strukturen:
hvori X,R1, R<6>og R7 er som definert ovenfor.
I en femtende utførelsesform tilveiebringes et (2'i?)-2'-deoksy-2,-fluor-2'-C-metyl-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller produkt derav med strukturen:
hvori R 1 , R (\ og R 7 er som definert ovenfor.
I en sekstende utførelsesform tilveiebringes et (2,J?)-2'-deoksy-2,-fluor-2,-C-metyl-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller produkt derav med strukturen:
I en syttende utførelsesform tilveiebringes et (2'i?)-2,-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller produkt derav med strukturen:
hvori X og R<1>er som definert ovenfor.
I en attende utførelsesform tilveiebringes et (2,/?)-2'-deoksy-2l<->fluor-2'-C-metyl-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller produkt derav med strukturen:
I en nittende utførelsesform tilveiebringes et (2,i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2'-C-metyl-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller produkt derav med strukturen:
hvori X og R<1>er som definert ovenfor.
I en tyvende utførelsesform tilveiebringes et (2<7>?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid, dets farmasøytisk akseptable salt eller produkt derav med strukturen:
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også 5'-trifosfat-trifosforsyre-ester-derivater av 5'-hydroksyl-gruppen i en nukleosidforbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som har den følgende generelle strukturformel:
hvori Base, X,R2,R<2>, og R<6>er som definert som ovenfor.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er også ment å innbefatte farmasøytisk akseptable salter av trifosfatesteren så vel som farmasøytisk akseptable salter av henholdsvis 5'-difosfat- og 5'-monofosfatester-derivater med de følgende strukturformler.
hvori Base, X,R<2>, R2 og R6 er som definert ovenfor.
Videre ikke-begrensende eksempler på fosforsyrederivater er nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse som er vist nedenfor:
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også at ethvert fosfat-nukleosid-derivat kan innbefatte et 5'-(5-acyl-2-tioetyl)fosfat eller "SATE" mono- eller di-ester-derivat av 5'-monofosfatene.
Alternative utførelsesformer er også påtenkt hvori N-4 aminogruppen i et fosfatnukleosid-derivat kan være erstattet med H, F, Cl, Br eller I.
Ytterligere utførelsesformer innbefatter 3'- og/eller 5'-promedikamenter som beskrevet i nærmere detalj heri.
I de forskjellige utførelsesformer er de fluorerte derivater foretrukne. Fluor er ansett som "isostert" med hydrogen på grunn av dets størrelse (Van der Waals radier for H er 1,20Å og for F 1,35Å). Imidlertid er atomvekten (18,998) og elektronegativiteten til fluor (4,0 [Pauling's scale], 4,000 [Sanderson's scale]) mer lik oksygen (3,5 [Pauling]. 3,654 [Sanderson]) enn hydrogen (2,1 [Pauling], 2,592 [Sanderson]) (March, J., "Advances in Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" Third edition, 1985, s. 14., Wiley Interscience, New York). Fluor er kjent for å være i stand til å danne en hydrogenbinding, men til forskjell fra en hydroksyl-gruppe (som kan virke både som proton-akseptor og proton-donator) virker fluor bare som en proton-akseptor. På den annen side kan 2'-fluor-Wéønukleosider betraktes som analoger av både ribonukleosider og deoksynukleosider. De kan bedre erkjennes med virus-RNA-polymerase på trifosfat-nivået enn ved vert- RNA-polymerase som således selektivt inhiberer virusenzymet.
II. Farmasøytisk akseptable salter og prodroger
I tilfeller hvor forbindelser er tilstrekkelig basiske eller sure til å danne stabile ikke-toksiske syre- eller basesalter, kan administrering av forbindelsen som et farmasøytisk akseptabelt salt være egnet. Farmasøytisk akseptable salter innbefatter slike som er dannet med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser og syrer. Egnete salter innbefatter slike som er dannet med alkalimetaller slik som kalium og natrium, jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium, blant mange andre syrer som er velkjente på det farmasøytiske området. Spesielt er eksempler på farmasøytisk akseptable salter organiske syreaddisjonssalter dannet med syrer, som danner et fysiologisk akseptabelt anion, for eksempel tosylat, metansulfonat, acetat, sitrat, malonat, tartarat, succinat, bensoat, askorbat, a-ketoglutarat, og a-glyserofosfat. Egnete uorganiske salter kan også dannes omfattende sulfat-, nitrat-, bikarbonat- og karbonatsalter.
Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved bruk av standardprosedyrer som er velkjente på området, for eksempel ved omsetning av en tilstrekkelig basisk forbindelse slik som et amin med en egnet syre, hvilket gir et fysiologisk akseptabelt anion. Alkalimetal (for eksempel, natrium, kalium eller litium) eller jordalkalimetal(for eksempel kalsium)salter av karboksyl syrer kan også fremstilles.
Alle nukleosidene beskrevet heri kan administreres som en nukleotid-promedikament for økning av aktiviteten, biotilgjengeligheten, stabiliteten eller ellers endre egenskapene til nukleosidene. Flere nukleotid-prodroge-ligander er kjente. Generelt vil alkylering, acylering eller annen lipofil modifikasjon av mono-, di- eller trifosfatet av nukleosidet øke stabiliteten av nukleotidet. Eksempler på substituentgrupper som kan erstatte ett eller flere hydrogener på fosfatresten er alkyl, aryl, steroider, karbohydrater, herunder sukkere, 1,2-diacylglyserol og alkoholer. Mange er beskrevet i R. Jones og N. Bischofberger, Antivirus Research, 27 (1995) 1-17. Hver av disse kan anvendes i kombinasjon med de omtalte nukleosider for å oppnå en ønsket virkning.
Det aktive nukleosid kan også tilveiebringes som et 5'-fosfoeterlipid eller et 5'-eterlipid som omtalt i de følgende referanser, som er inntatt som referanse heri: Kucera, L.S., N. lyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., og C. Piantadosi. 1990. "New membrane-interactiv ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Virus. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. lyer, CA. Wallen, S. Piantadosi, og E.J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine." Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, and D.D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides." J. Biol. Chem. 265:61127.
Ikke-begrensende eksempler på U.S. patenter som omtaler egnete lipofile substituenter som kan være kovalent innsatt i nukleosidene, fortrinnsvis i 5'-OH-stillingen til nukleosidet, eller lipofile preparater, innbefatter U.S. Patent Nos. 5,149,794; 5,194,654; 5,223,263; 5,256,641; 5,411,947; 5,463,092; 5,543,389; 5,543,390; 5,543,391; og 5,554,728, som alle er inntatt heri som referanse. Utenlandske patentsøknader som beskriver lipofile substituenter som kan være knyttet til nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller lipofile preparater, innbefatter WO 89/02733, W0 90/00555, W0 91/16920, W0 91/18914, W0 93/00910, W0 94/26273, W0 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054,4, og W0 91/19721.
III. Farmasøytiske blandinger
Farmasøytiske blandinger basert på en P-D- eller P-L-forbindelse omtalt heri eller dens farmasøytisk akseptable salt eller promedikament kan fremstilles i en terapeutisk effektiv mengde for behandling av en F/av/v/Wcføe-infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon, eventuelt i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt additiv, bærer eller eksipient. Den terapeutisk effektive mengde kan variere med infeksjonen eller tilstanden som skal behandles, dens grad, behandlingsopplegget som skal anvendes, farmakokinetikken til agenset som blir anvendt, så vel som pasienten som blir behandlet.
I et aspekt i henhold til den foreliggende oppfinnelse blir forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis formulert i en blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Generelt er det å foretrekke å administere den farmasøytiske blanding i oralt administrerbar form, men formuleringer kan administreres gjennom parenteral, intravenøs, intramuskulær, transdermal, buccal, subkutan, suppositorium eller annen vei. Intravenøse og intramuskulære formuleringer blir fortrinnsvis administrert i sterilt saltvann. En fagmann på området kan modifisere formuleringen innenfor det som er angitt i beskrivelsen for å frembringe mange formuleringer for en spesiell administreringsvei uten å gjøre blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse ustabile eller bringe deres terapeutiske aktivitet i fare. Spesielt kan en modifikasjon av en ønsket forbindelse for å gjøre den mer løselig i vann eller annen bærer for eksempel lett oppnås ved rutinemessig modifikasjon (saltformulering, forestring, etc).
I visse farmasøytiske doseformer er prodrogeformen av forbindelsen, spesielt, herunder acylert (acetylert eller annet) og eterderivater, fosfatestere og forskjellige saltformer av de foreliggende forbindelser, foretrukne. En fagmann på området vil vite hvordan den foreliggende forbindelse lett skal modifiseres til en prodrogeform for å gjøre avgivelsen av aktiv forbindelse til et målsøkt sete innenfor vertsorganismen eller pasienten lettere. Fagmannen vil også benytte seg av fordelaktige farmakokinetiske parametere av prodrogeformen, hvor det er mulig, ved avgivelsen av den ønskete forbindelse til et målsøkt sete innenfor vertsorganismen eller pasienten for å maksimere den tilsiktete virkning av forbindelsen i behandlingen av en Flaviviridae- inféksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon.
Mengden av forbindelse som inngår i terapeutisk aktive formuleringer i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er en effektiv mengde for behandling av infeksjonen eller tilstanden, i foretrukne utførelsesformer, en Flaviviridae-infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon. Generelt ligger en terapeutisk effektiv mengde av den foreliggende forbindelse i farmasøytisk doseform vanligvis fra omtrent 50 mg til omtrent 2000 mg eller mer, avhengig av forbindelsen som blir anvendt, tilstanden eller infeksjonen som blir behandlet og administreringsveien. For formål med den foreliggende oppfinnelse faller en profylaktisk eller preventivt effektiv mengde av blandingene i henhold til den foreliggende oppfinnelse innenfor det samme konsentrasjonsområde som angitt ovenfor for terapeutisk effektiv mengde og er vanligvis den samme som en terapeutisk effektiv mengde.
Administrering av den aktive forbindelse kan være fra kontinuerlig (intravenøse drypp) til flere orale administreringer pr. dag (for eksempel, Q.I.D., B.I.D., etc.) og kan innbefatte oral, topisk, parenteral, intramuskulær, intravenøs, subkutan, transdermal (som kan innbefatte et gjennomtrengningsøkningsmiddel), buccal og suppositorium-administrering, blant andre veier for administrering. Enterisk belagte orale tabletter kan også anvendes for å øke biotilgjengelighet og stabilitet av forbindelsene fra en oral administreringsvei. Den mest effektive doseform vil avhenge av farmakokinetikkene av det enkelte valgte agens, så vel som sykdomsgraden til pasienten. Orale doseformer er særlig foretrukne på grunn av lett administrering og sikte på gunstig pasienttoleranse.
For å fremstille de farmasøytiske blandinger i henhold til den foreliggende oppfinnelse blir en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer i henhold til vanlige farmasøytiske formuleringsteknikker for å fremstille en dose. En bærer kan ha en lang rekke av former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrering, f.eks., oral eller parenteral. Ved fremstilling av farmasøytiske blandinger i oral doseform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes. Således kan for flytende orale preparater slike som suspensjoner, eliksirer og løsninger, egnete bærere og additiver omfattende vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preserveringsmidler, fargemidler og liknende anvendes. For faste orale preparater slik som pulvere, tabletter, kapsler, og for faste preparater slik som suppositorier, kan egnete bærere og additiver innbefatte stivelser, sukkerbærere, slik som dekstrose, mannitol, laktose og beslektete bærere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, sprengningsmidler og liknende anvendes. Om ønsket kan tablettene eller kapslene belegges enterisk for vedvarende frigjøring ved standard-teknikker. Anvendelsen av disse doseformer kan signifikant øke biotilgjengeligheten av forbindelsene i pasienten.
For parenterale formuleringer vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann eller vandig natriumkloridløsning, selv om andre ingredienser, herunder slike som hjelper dispergering, også inngå. Hvor sterilt vann skal anvendes og holdes sterilt, må blandingene og bærerene også steriliseres. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnete flytende bærere, oppslemmingsmidler og liknende kan anvendes.
Liposomale suspensjoner (innbefattet liposomer målsøkende knyttet til virusantigener) kan også fremstilles ved vanlige metoder for å fremstille farmasøytisk akseptable bærere. Dette kan være hensiktsmessig for avgivelsen av fri nukleosider, acyl-nukleosider eller fosfatester-prodroge-former av nukleosidforbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
I særlig foretrukne utførelsesformer i henhold til den foreliggende oppfinnelse blir forbindelsene og blandinger anvendt til å behandle, forhindre eller forsinke starten av en Flaviviridae- infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon. De foreliggende forbindelser blir fortrinnsvis administrert oralt, men kan administreres parenteralt, topisk eller i suppositoriumform.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan på grunn av deres lave toksisitet for vertceller i visse tilfeller med fordel anvendes profylaktisk for å forhindre en Flaviviridae- mfeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon eller for å forhindre opptreden av kliniske symptomer assosiert med virusinfeksjonen eller tilstanden. Således omfatter foreliggende oppfinnelse også metoder for profylaktisk behandling av virusinfeksjon, og spesielt en F/av/v/V/cfae-infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon. I dette aspekt i henhold til den foreliggende oppfinnelse blir de foreliggende blandinger anvendt til å forhindre eller forsinke starten av en Flaviviridae- mfeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon. Denne profylaktiske metode består av administrering til en pasient med behov for slik behandling, eller som er i fare for utvikling av viruset eller tilstanden, av en mengde av en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse som er effektiv for lindring, forhindring av eller forsinke starten av virusinfeksjonen eller tilstanden. I den profylaktiske behandling i henhold til den foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at antivirusforbindelsen som anvendes bør ha lav toksisitet og fortrinnsvis være ikke-toksisk for pasienten. Det er særlig foretrukket i dette aspekt av den foreliggende oppfinnelse at forbindelsen som blir anvendt bør være maksimalt effektiv mot viruset eller tilstanden og bør vise et minimum av toksisitet for pasienten. I tilfellet en F/av/v/r/ctae-infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus-, gulfebervirus- og en rhinovirus-infeksjon, kan forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse, som kan anvendes til å behandle disse sykdomstilstander, administreres innenfor det samme doseområde for terapeutisk behandling (dvs., omtrent 250 mikrogram opp til 1 gram eller mer fra én til fire ganger pr. dag for en oral doseform) som et profylaktisk middel til å forhindre formeringen av virusinfeksjonen, eller alterativt til å prolongere begynnelsen av virusinfeksjonen, som manifester seg i kliniske symptomer.
I tillegg kan forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse administreres i kombinasjon eller alternering med ett eller flere antivirusmidler, herunder andre forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. Visse forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan være effektive for økning av den biologiske aktivitet av visse midler i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved redusering av metabolismen, katabolismen eller inaktiveringen av andre forbindelser og som sådanne co-administreres for denne tilsiktete virkning.
IV. Stereoisomeri og polymorfi
Det er klart at nukleosider ifølge den foreliggende oppfinnelse har flere chirale sentere og kan foreligge i og isoleres i optisk aktive og racemiske former. Noen forbindelser kan vise polymorfi. Det skal være klart at den foreliggende oppfinnelse omfatter enhver racemisk, optisk aktiv, diastereomer, polymorf, eller stereoisomer form eller blandinger derav av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som har anvendelige egenskaper beskrevet heri. Det er velkjent på området hvordan optisk aktive former fremstilles (for eksempel, ved spaltning av den racemiske form ved omkrystalliserings-teknikker, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved chiral syntese, eller ved kromatografisk atskillelse ved bruk av en chiral stationær fase).
Karboner i nukleosidet er chirale, deres ikke-hydrogen-substituenter (henholdsvis basen og CHOR-gruppene) kan være enten cis (på den samme side) eller trans (på motsatte sider) i forhold til sukkerringsystemet. De fire optiske isomere er derfor representert ved de følgende konfigurasjoner (når sukkerresten orienteres i et horisontalt plan slik at oksygenatomet er bakut): cis (med begge grupper "opp", som svarer til konfigurasjonen til naturlig forekommende P-D-nukleosider), cis (med begge grupper "ned", som er en ikke-naturlig forekommende P-L-konfigurasjon), trans (med C2'-substituenten "opp" og C4'-substituenten "ned"), og trans (med C2'-substituenten "ned" og C4'-substituenten "opp"). "D-nukleosidene" er c/s-nukleosider i en naturlig konfigurasjon og "L-nukleosidene" er cw-nukleosider i den ikke-naturlig forekommende konfigurasjon.
Likeledes er de fleste aminosyrer chirale (betegnet som L eller D, hvori L-enantiomeren er den naturlig forekommende konfigurasjon) og kan foreligge som separate enantiomerer.
Eksempler på metoder som gir optisk aktive materialer er kjent på området og omfatter minst de følgende.
i) fysikalsk atskillelse av krystaller - en teknikk hvorved makroskopiske krystaller av de enkelte enantiomerer blir manuelt atskilt. Denne teknikk kan anvendes hvis krystaller av de separate enantiomerer foreligger, dvs., materialet er et konglomerat, og krystallene er visuelt forskjellige;
ii) simultan krvstallisering - en teknikk hvorved de enkelte enantiomerer blir separat krystallisert fra en løsning av racematet, bare mulig hvis den siste er et konglomerat i fast stofftilstand;
iii) enzymatiske spaltninger - en teknikk med delvis eller fullstendig atskillelse av et racemat i kraft av forskjellige reaksjonshastigheter for enantiomerene med et enzym;
iv) enzymatisk asymmetrisk syntese - en synteseteknikk hvorved minst ett trinn i syntesen anvender en enzymatisk reaksjon, hvilket gir en enantiomert ren eller anriket syntetisk forløper for den ønskete enantiomer;
v) kjemisk asymmetrisk syntese - en synteseteknikk hvorved den ønskete enantiomer syntetiseres fra en achiral forløper under betingelser som gir asymmetry (dvs., chiralitet) hos produktet, hvilket kan oppnås ved bruk av chirale katalysatorer eller chirale hjelpemidler;
vi) diastereomere separasjoner - en teknikk hvorved en racemisk forbindelse blir omsatt med et enantiomert rent reagens (det chirale hjelpemiddel) som omdanner de enkelte enantiomerer til diastereomerer. De resulterende diastereomerer blir deretter separert ved kromatografi eller krystallisering i kraft av deres nå mer distinkte strukturelle forskjeller og det chirale hjelpemiddel senere fjernet, hvilket gir den ønskete enantiomer;
vii) første- og andre- ordens asymmetriske transformasjoner - en teknikk hvorved diastereomere fra racematet ekvilibrerer og gir en overvekt i løsning av diastereomeren fra den ønskete enantiomer eller hvor foretrukket krystallisering av diastereomeren fra den ønskete enantiomer forskyver likevekten slik at alt materialet etter hvert i prinsippet blir omdannet til den krystallinske diastereomer fra den ønskete enantiomer. Den ønskete enantiomer blir deretter frigjort fra diastereomeren;
viii) kinetiske spaltninger - denne teknikk referer til oppnåelsen av delvis eller fullstendig spaltning av et racemat (eller av en videre spaltning av en delvis spaltet forbindelse) i kraft av ulike reaksjonshastigheter av enantiomereren med et chiralt, ikke-racemisk reagens eller katalysator under kinetiske betingelser;
ix) enantiospesifikk syntese fra ikke- racemiske forløpere - en synteseteknikk hvorved den ønskete enantiomer oppnås fra ikke-chirale utgangsmaterialer og hvor den stereokjemi ske integritet er ikke eller er bare minimalt skadet i løpet av syntesen;
x) chiral væskekromatografi - en teknikk hvorved enantiomerene av et racemat blir separert i en flytende mobil fase i kraft av deres forskjellige interaksjoner med en stasjonær fase. Den stasjonære fase kan være laget av chiralt materiale eller den mobile fase kan inneholde et ytterligere chiralt materiale for å frembringe de forskjellige interaksjoner;
xi) chiral gasskromato<g>rafi - en teknikk hvorved racematet blir flyktiggjort og enantiomerer blir separert i kraft av deres ulike interaksjoner i den mobile gassfase med en kolonne inneholdende en fiksert ikke-racemisk chiral adsorbentfase;
xii) ekstraksion med chirale løsningsmidler - en teknikk hvorved enantiomerene blir separert i kraft av foretrukket oppløsning av en enantiomer i et spesielt chiralt løsningsmiddel;
xiii) transport gjennom chirale membraner - en teknikk hvorved et racemat blir plassert i kontakt med en tynn membranbarriere. Barrieren skiller typisk to blandbare fluider, en inneholdende racematet, og en drivende kraft slik som konsentrasjons- eller trykkforskjeller forårsaker foretrukket transport gjennom membranbarrieren. Atskillelse oppstår som et resultat av den ikke-racemiske chirale natur av membranen som bare tillater én enantiomer av racematet å gå gjennom.
Chiral kromatografi, herunder simulert bevegende sjiktkromatografi, blir anvendt i én utførelsesform. En lang rekke av chirale stasjonære faser er kommersielt tilgjengelige.
Noen av forbindelsene beskrevet heri inneholder olefiniske dobbeltbindinger, og med mindre annet er spesifisert, er det ment å omfatte både E- og Z-geometriske isomere.
I tillegg kan noen av nukleosidene beskrevet heri foreligge som tautomere, slik som keto-enol-tautomerer. De enkelte tautomerer så vel som blandinger derav er ment å være omfattet innenfor forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som illustrert nedenfor.
Et (2,JR)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metylcytidin:
Et (<2>^)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylguanosin:
Et (2\Æ)-2-amino-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyladenosin:
I hvert eksempel ovenfor er den første tegnete struktur den foretrukne form.
V. Promedikamenter og derivater
Den aktive forbindelse kan administreres som ethvert salt eller promedikament som etter administrering til resipienten er i stand til å gi stamforbindelsen direkte eller indirekte, eller som selv viser aktivitet. Ikke-begrensende eksempler er de farmasøytisk akseptable salter (alterativt referert til som "fysiologisk akseptable salter"), og en forbindelse som har blitt alkylert, acylert, eller på annen måte modifisert i 5'-stilling, eller på purin- eller pyrimidin-basen (en type "farmasøytisk akseptabel prodroge"). Videre kan modifikasjonene påvirke den biologiske aktivteten til forbindelsen, i noen tilfeller øke aktiviteten utover stamforbindelsens. Dette kan lett fastslåes ved fremstilling av saltet eller prodrogen og testing av dens antivirusaktivitet i henhold til metodene beskrevet heri, eller andre metoder kjent for fagfolk på området.
Farmasøytisk akseptable salter
I tilfeller hvor forbindelser er tilstrekkelig basiske eller sure til å danne stabile ikke-toksiske syre- eller basesalter, kan administrering av forbindelsen som et farmasøytisk akseptabelt salt være hensiktsmessig. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er organiske syreaddisjonssalter dannet ved tilsetning av syrer som danner et fysiologisk akseptabelt anion, for eksempel, tosylat, metansulfonat, acetat, sitrat, malonat, tartarar, succinat, bensoat, askorbat, a-ketoglutarat, a-glyserofosfat, formiat, fumarat, propionat, glykolat, laktat, pyruvat, oksalat, maleat, og salisylat. Egnete uorganiske salter kan også dannes omfattende sulfat, nitrat, bikarbonat, karbonatsalter, hydrobromat og fosforsyre. I en foretrukket utførelsesform er saltet et mono- eller dihydrokloridsalt.
Farmasøytisk akseptable salter kan oppnåes ved bruk av standardprosedyrer som er velkjente på området, for eksempel ved omsetning av en tilstrekkelig basisk forbindelse slik som et amin med en egnet syre, hvilket gir et fysiologisk akseptabelt anion. Alkalimetal(for eksempel, natrium, kalium eller litium)- eller jordalkalimetall(for eksempel kalsium)salter av karboksyl syrer kan også fremstilles. I én utførelsesform er saltet et hydroklorid-, hydrobromid- eller mesylatsalt av forbindelsen. I en annen utførelsesform er det farmasøytisk akseptable salt et dihydroklorid-, dihydrobromid-, eller dimesylatsalt.
Nukleotid- prodrogeformuleringer
Nukleosidene beskrevet heri kan administreres som en nukleotid-promedikament for økning av aktiviteten, biotilgjengeligheten, stabiliteten eller på annen måte endre egenskapene til nukleosidene. Flere nukleotid-prodrogeligander er kjente. Generelt reduserer alkylering, acylering eller annen lipofil modifikasjon av mono-, di- eller trifosfatet av nukleosidet polaritet og muliggjør inntrengning i celler. Eksempler på substituentgrupper som kan erstatte ett eller flere hydrogener på fosfatresten er alkyl, aryl, steroider, karbohydrater, herunder sukkere, 1,2-diacylglyserol og alkoholer. Mange er beskrevet i R. Jones og N. Bischofsberger, Antivirus Research, 1995, 27:1-17. Hver av disse kan anvendes i kombinasjon med de omtalte nukleosider for å oppnå en ønsket virkning.
I en alternativ utførelsesform avgis nukleosidet som et fosfonat eller et SATE-derivat.
Det aktive nukleosid kan også tilveiebringes som et 2'-, 3'- og/eller 5-fosfoeterlipid eller et 2'-, 3'- og/eller 5'-eter-lipid. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet og innbefatter de følgende referanser, som er inntatt som referanse heri: Kucera, L.S., N. lyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Vimses. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. lyer, CA. Wallen, S. Piantadosi, and E.J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymine." Antlnzicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, and D.D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides." J. Biol. Chem. 265:61127.
Ikke-begrensende eksempler på U.S. patenter som omtaler egnete lipofile substituenter som kan være kovalent innsatt i nukleosidene, fortrinnsvis i 2-, 3'- og/eller 5'-OH-stillingen til nukleosidet eller de lipofile preparater, innbefatter U.S. Patent Nos. 5,149,794 (Sep. 22, 1992, Yatvin et al.); 5,194,654 (Mar. 16, 1993, Hostetler et al., 5,223,263 (June 29, 1993, Hostetler et al.); 5,256,641 (Oet. 26, 1993, Yatvin et al.); 5,411,947 (Kan 2, 1995, Hostetler et al.); 5,463,092 (Oet. 31, 1995, Hostetler et al.); 5,543,389 (Aug. 6, 1996, Yatvin et al.); 5,543,390 (Aug. 6, 1996, Yatvin et al.); 5,543,391 (Aug. 6, 1996, Yatvin et al.); og 5,554,728 (Sep. 10, 1996; Basava et al.), som alle er inntatt heri som referanse. Utenlandske patentsøknader som omtaler lipofile substituenter som kan være knyttet til nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse eller lipofile preparater innbefatter WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0350287, EP 93917054,4, og WO 91/19721.
Arylestere, spesielt fenylestere, er også fremstilt. Ikke-begrensende eksempler er omtalt i DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498 (1994). Fenylestere inneholdende en karboksylester ortho til fosfatet er også tilveiebrakt. Khaninei og Torrence, J. Med. Chem.; 39:41094115 (1996). Spesielt tilveiebringes bensylestere som genererer stamforbindelsen, i noen tilfeller ved bruk av substituenter i ortho- eller para-stilling for å akselrere hydrolyse,. Eksempler på denne klassen av promedikamenter er beskrevet av Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721; og Glazier et al. WO 91/1 9721.
Sykliske og ikke-sykliske fosfonatestere er også tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler er omtalt i Hunston et al., J. Med. Chem. 27: 440-444 (1984) og Starrett et al. J. Med. Chem. 37: 1857-1864 (1994). Ytterligere tilveiebringes sykliske 3',5'-fosfatestere. Ikke-begrensende eksempler er omtalt i Meier et al. J. Med. Chem. 22: 811-815 (1979). Syklisk r,3'-propanylfosfonat og fosfatestere, slik som de som inneholder en kondensert arylring, dvs. syklosaligenylesteren, er også tilveiebrakt (Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)). Usubstituerte sykliske r,3'-propanylestere av monofosfatene er også tilveiebrakt (Farquhar et al., J. Med. Chem. 26: 1153 (1983); Farquhar et al., J. Med. Chem. 28: 1358 (1985)) ble fremstilt. I tillegg tilveiebringes sykliske l',3'-propanylestere substituert med en pivaloyloksymetyloksygruppe på C-T (Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989); Biller et al., U.S. Pat. No. 5,157,027).
Sykliske fosforamidater er kjent for å spaltes in vivo ved en oksidativ mekanisme. Derfor tilveiebringes i en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse en rekke substituerte sykliske r,3'-propanylfosforamidater. Ikke-begrensende eksempler er omtalt av Zon, Progress in Med. Chem. 19, 1205 (1982). Videre tilveiebringes flere 2"- og 3'-substituerte proestere. 2'-Substituenter innbefatter metyl, dimetyl, brom, trifluormetyl, klor, hydroksy, og metoksy; 3'-substituenter innbefatter fenyl, metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, i-propyl, og sykloheksyl. En rekke av T-substituerte analoger er også tilveiebrakt.
Sykliske estere av fosfor-holdige forbindelser er også tilveiebrakt. Ikke-begrensende eksempler er beskrevet i det følgende: • di- og tri-estere av fosforsyrer som rapportert i Nifantyev et al., Phosphorus, Sulphur Silicon and Related Elements, 113: 1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 Al; • fosfor(III)syre-estere. Kryuchkov et al., Izy. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 6:1244 (1987). Noen av forbindelsene var krevet å være anvendelige for den asymmetriske syntese av L-Dopa-forløpere. Sylvain et al., DE3S 12781 Al; • fosforamidater. Shili et al., Bull. Inst. Chem. Acad. Sin, 41: 9 (1994); Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5:122 (1989); og • fosfonater. Neidlein et al., Heterocycles 35: 1185 (1993).
N4- acvl- promedikamenter
Oppfinnelsen tilveiebringer også N<4->acyl-prodroger. Et ikke-begrensende eksempel på et N<4->acylderivat av (2'Æ)-2'-F-2'-C-metylcytidin er vist nedenfor:
hvori R kan være enhver acyl-gruppe som beskrevet heri.
Oppfinnelsen tilsikter også andre utførelsesformer, hvori prodrogen av et (2'J/?)-2,-deoksy-2,-fluor-2'-C-metyl-nukleosid (P-D eller p-L) innbefatter biologisk spaltbare rester i 3'- og/eller 5'-posisjonene. Foretrukne rester er naturlige eller syntetiske D- eller L-aminosyre-estere, herunder D- eller L -valyl, skjønt fortrinnsvis L-aminosyre-estere, slik som L-valyl, og alkylestere, herunder acetyl. Derfor innbefatter denne oppfinnelse spesifikt 3'- L- eller D - aminosyre-estere og 3'-, 5'- L- eller D -diaminosyre-estere av (2'^)-2,-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid (P-D- eller P-L-) nukleosider, fortrinnsvis L -aminosyre, med enhver ønsket purin- eller pyrimidin-base, hvori stamdrogen eventuelt har en EC50på mindre enn 15 mikromolar, og til og med mer foretrukket mindre enn 10 mikromolar; 3'-(alkyl eller aryl)ester eller 3',5'- L -di(alkyl eller aryl)ester av (<T>R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid (P-D eller P-L) med enhver ønsket purin-eller pyrimidin-base, hvori stamdrogen eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar; og promedikamenter av 3',5'-diesters av (2<7>?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosider (P-D eller P-L) hvori (i) 3'-esteren er en aminosyre-ester og 5'-esteren er en alkyl- eller arylester; (ii) begge estere er aminosyre-estere; (iii) begge estere er uavhengig alkyl- eller arylestere; og (iv) 3'-esteren er uavhengig en alkyl-eller arylester, og 5'-esteren er en aminosyre-ester, hvori stamdrogen eventuelt har en EC50på mindre enn 10 eller 15 mikromolar.
Ikke-begrensende eksempler på promedikamenter som faller innenfor oppfinnelsen er:
VI. Kombinasjons- eller alterneringsterapi
I en annen utførelsesform kan den aktive forbindelse eller dens derivat eller salt administreres i kombinasjon eller alternering med et annet antivirusmiddel for behandling, inhibering, forebygging og/eller profylakse av enhver virusinfeksjon beskrevet heri. Generelt blir i kombinasjonsterapi effektive doser av to eller flere midler administrert sammen, mens under alterneringsterapi blir en effektiv dose av hvert middel administrert serielt. Dosen vil avhenge av absorpsjons-, inaktiverings-og utskillingshastigheter av drogen så vel som andre faktorer kjent for fagfolk på området. Det må bemerkes at dosemengder også vil variere med graden av tilstanden som skal lindres. Det må videre være klart at for hvert enkelt individ bør spesifikke doseopplegg og -skjemaer justeres over tid avhengig av de enkelte behov og den faglige vurderingen til personen som administerer eller overvåker administreringen av blandingene.
Det har blitt erkjent at droge-resistente varianter av flavivirus, pestivirus eller HCV kan oppstå etter langvarig behandling med et antivirusmiddel. Droge-resistens opptrer mest typisk ved mutasjon av et gen som koder for et enzym som blir anvendt i virusreplikasjon. Effektiviteten av en medikament mot virusinfeksjonen kan bli forlenget, hjulpet eller gjenopprettet ved administering av forbindelsen i kombinasjon eller alternering med en andre og kanskje tredje antivirusforbindelse som induserer en forskjellig mutasjon fra den som er forårsaket av hoved-drogen. Alterativt kan farmakokinetikker, biofordeling eller andre parametere av drogen endres ved en slik kombinasjons- eller alterneringsterapi. Generelt er kombinasjonsterapi typisk foretrukket fremfor alterneringsterapi, fordi den induserer multiple simultane stress på viruset.
For eksempel vil en fagmann på området vite at enhver antivirusmedikament eller terapi kan anvendes i kombinasjon eller alternering med ethvert nukleosid ifølge den foreliggende oppfinnelse. Alle virusbehandlingene beskrevet i "Bakgrunnen for oppfinnelsen" kan anvendes i kombinasjon eller alternering med forbindelsene beskrevet i denne beskrivelsen. Ikke-begrensende eksempler på typene av antivirusmidler eller deres promedikamenter som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene omtalt heri innbefatter: interferon, herunder interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, et pegylert interferon, interferon beta, interferon gamma, interferon tau og interferon omega; et interleukin, herunder interleukin 10 og interleukin 12; ribavirin; interferon alfa eller pegylert interferon alfa i kombinasjon med ribavirin eller levovirin; levovirin; en protease-inhibitor, herunder en NS3-inhibitor, en NS3-4A-inhibitor; en helicase-inhibitor; en polymerase-inhibitor, herunder HCV RNA-polymerase- og NS5B-polymerase-inhibitor; gliotoksin; en IRES-inhibitor; og antisens-oligonukleotid; et tiazolidin-derivat; et bensanilid, et ribozym; et annet nukleosid, nukleosid-promedikament eller nukleosid-derivat; et 1-amino-alkylsykloheksan; en antioksidant, herunder vitamin E; squalen; amantadin; en gallesyre; N-(fosfonoacetyl)-L-aspartinsyre; et bensendikarboksamid; polyadenylsyre; bensimidazoler; thymosin; en beta-tubulin-inhibitor; en profylaktisk vaksine; en immun-modulator, en IMPDH-inhibitor; silybin-fosfatidylcholin-fytosom; og mycofenolat.
Videre ikke-begrensende eksempler på typene av medikamenter eller deres promedikamenter beskrevet ovenfor innbefatter: acyclovir (ACV), ganciclovir (GCV eller DHPG) og dens promedikamenter (f.eks. valyl-ganciclovir), E-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksyuridin (BVDU), (E)-5-vinyl-l-P-D-arabonosyluracil (VaraU),
(E)-5-(2-bromvinyl)-l-P-D-arabinosyluracil (BV-araU), l-(2-deoksy-2-fluor-P-D-arabinosyl)-5-iodcytosin (D-FIAC), 1 -(2-deoksy-2-fluor-P-L-arabinosyl)-5-metyluracil (L-FMAU, eller clevudine), (5)-9-(3-hydroksy-2-fosfonylmetoksypropyl)adenin [(5)-HPMPA], (5)-9-(3-hydroksy-2-fosfonylmetoksypropyl)-2,6-diaminopurin [(S)-HPMPDAP], (S)-l-(3-hydroksy-2-fosfonyl-metoksypropyl)cytosin [(S)-HPMPC, eller cidofivir], og (2 S,45)-l-[2-(hydroksymetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]-5-ioduracil (L-5-IoddU), entecavir, lamivudine (3TC), LdT, LdC, tenofovir, og adefovir, (-)-enantiomeren av 2-hydroksymetyl-5-(5-fluorcytosin-1 -yl)-1,3-oksatiolan ((-)-FTC); (-)-enantiomeren
av 2-hydroksymetyl-5-(cytosin-l-yl)-l,3-oksatiolan (3TC); carbovir, acyclovir, famciclovir, penciclovir, AZT, DDI, DDC, L-(-)-FMAU, D4T, amdoksovir, Reverset, Racivir, abacavir, L-DDA-fosfat-prodroger, og P-D-dioksolanyl-6-klorpurin (ACP), ikke-nukleosid-RT-inhibitorer slik som nevirapin, MKC-442, DMP-226 (sustiva), protease-inhibitorer slik som indinavir, saquinavir, Kaletra, atazanavir; og anti-HIV-forbindelser slik som BILN-2061, ISIS 14803; viramidin, NM 283, VX-497, JKT-003, levovirin, isatoribin, albuferon, Peg-infergen, VX-950, R803, HCV-086, R1479 og DMP45.
Farmasøytiske blandinger
Verter, herunder mennesker, infisert med pestivirus, flavivirus, HCV-infeksjon, eller enhver annen tilstand beskrevet heri, eller en annen organisme som replikerer gjennom en RNA-avhengig RNA-viruspolymerase, eller for behandling av enhver annen forstyrrelse beskrevet heri, kan behandles ved administering av en effektiv mengde av den aktive forbindelse eller en farmasøytisk akseptabel promedikament eller salt derav i nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer eller fort<y>nningsmiddel til pasienten. De aktive materialer kan administreres ad enhver passende vei, for eksempel, oralt, parenteralt, intravenøst, intradermalt, subkutant, eller topisk i flytende eller fast form.
En foretrukket dose av forbindelsen for en F/avzvznVfae-infeksjon, herunder hepatitt C virus-, West Nile Virus- og gulfebervirus- og rhinovirus-infeksjon vil ligge i området fra omtrent 50 til omtrent 2000 mg én til fire ganger pr. dag. Lavere doser kan være anvendelige, og således kan områder omfatte fra 50 - 1000 mg én til fire ganger pr. dag. Det effektive doseområdet av de farmasøytisk akseptable salter og promedikamenter kan beregnes basert på vekten av stam-nukleosidet som skal avgis. Hvis saltet eller prodrogen viser aktivitet i seg selv, kan den effektive dose anslås som ovenfor ved bruk av vekten av saltet eller prodrogen, eller ved andre midler kjent for fagmannen på området.
Forbindelsen administreres lett i enhver egnet enhetsdoseform, omfattende, men ikke begrenset til en som inneholder 25 til 3000 mg, fortrinnsvis 50 til 2000 mg aktiv ingredient pr. enhetsdoseform. En oral dose på 50-1000 mg er vanligvis hensiktsmessig i en eller multiple doseformer på 50,100, 200,250, 300,400, 500,600, 700, 800, 900 eller 1000 mg. Også påtenkt er doser på 0,1-50 mg, eller 0,1-20 mg eller 0,1-10,0 mg. Videre kan lavere doser anvendes i tilfellet administrering ad en ikke-oral vei som for eksempel ved injeksjon eller inhalasjon.
Ideelt skulle den aktive bestanddel administreres slik at det oppnås topp-plasma-konsentrasjoner (CmakS) av den aktive forbindelse på fra omtrent 5,0 til 70 uM, fortrinnsvis omtrent 5,0 til 15 uM. Dette kan oppnåes for eksempel ved intravenøs injeksjon av en 0,1 til 5% løsning av den aktive bestanddel, eventuelt i saltvann, eller administrert som en bolus av den aktive bestanddel.
Konsentrasjonen av aktiv forbindelse i drogeblandingen vil avhenge av absorpsjons-, inaktiverings- og utskillingshastigheter av drogen så vel som andre faktorer kjent for fagfolk på området. Det må bemerkes at doseverdier også vil variere med graden av tilstanden som skal bli avhjelpes. Det må videre være klart at for ethvert enkelt individ bør spesifikke doseopplegg justeres over tid i henhold til de enkelte behov og den profesjonelle vurderingen til personen som administerer eller overvåker administreringen av blandingene, og at konsentrasjonsområdene som er angitt heri bare er eksempler og ikke er ment å begrense omfanget eller bruken av den krevete blanding. Den aktive bestanddel kan administreres på én gang eller kan oppdeles i flere mindre doser for å administreres med varierende tidsintervaller.
En foretrukken administreringsform av den aktive forbindelse er oral. Orale blandinger vil generelt inneholde et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller komprimert til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrering kan den aktive forbindelse inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trasjéer eller kapsler. Farmasøytisk fordragelige bindemidler, og/eller adjuvansmaterialer kan inngå som del av blandingen.
Tabellene, pillene, kapslene, trasjéene og liknende kan inneholde enhver av de følgende bestanddeler eller forbindelser av en lik natur: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragacanth eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et sprengningsmiddel slik som algininsyre, Primogel, eller maisstivelse; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotes; et glidemiddel slik som kolloidalt silisiumdioksid; et søtningsmiddel slik som sukrose eller saccharin; eller et smaksmiddel slik som pepperminte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når dose-enhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av typen ovenfor inneholde en flytende bærer slik som en fettolje. I tillegg kan dose-enhetsformene inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysikalske form av dose-enheten, for eksempel, belegg av sukker, shellakk eller andre enteriske midler.
Forbindelsen kan administreres som en komponent av en eliksir, suspensjon, sirup, kjeks, tyggegummi eller liknende. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelser, inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse preserveringsmidler, fargemidler og farger og smaksmidler.
Forbindelsen eller en farmasøytisk akseptabel promedikament eller salter derav kan også blandes med andre aktive materialer som ikke påvirker den ønskete virkning, eller med materialer som supplerer den ønskete virkning, slik som antibiotica, antisoppmidler, anti-inflammatoriske midler, eller andre antivirusmidler, herunder andre nukleosid- forbindelser. Løsninger eller suspensjoner anvendt for parenteral, intradermal, subutan, eller topisk applikasjon kan innbefatte de følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltløsning, fikserte oljer, polyetylen-glykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som bensylalkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som askorbin-syre eller natriumbisulfit; chelateringsmidler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonicitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parentale preparat kan innkapsles i ampuller, engangssprøyter eller multiple dose-glass laget av glass eller plast.
Hvis de blir administrert intravenøst, er foretrukne bærere fysiologisk saltvann eller fosfatbuffret saltvann (PBS).
I en foretrukken utførelsesform blir de aktive forbindelser fremstilt med bærere som vil beskytte forbindelsen mot rask utskillelse fra kroppen, slik som en kontrollert frigjøringsformulering, herunder implantater og mikroinnkapslete avgivelsessystemer. Bionedbrytbare, bioforenelige polymerer kan anvendes, slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, collagen, polyortoestere og polymelkesyre. Metoder for fremstilling av slike formuleringer vil være åpenbare for fagfolk på området. Materialene kan også leveres kommersielt fra Alza Corporation.
Liposomale suspensjoner (innbefattet liposomer som målsøker infiserte celler med monoklonale antistoffer mot virusantigener) er også foretrukne som farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent for fagfolk på området. For eksempel kan liposom-formuleringer fremstilles ved oppløsning av passende lipid(er) (slik som stearoylfosfatidyl-etanolamin, stearoylfosfatidyl-cholin, arachadoylfosfatidyl-cholin og cholesterol) i et uorganisk løsningsmiddel som deretter blir inndampet og gir tilbake en tynn film av tørket lipid på overflaten av beholderene. En vandig løsning av den aktive forbindelse eller dens monofosfat-, difosfat-, og/eller trifosfat-derivater blir deretter innført i beholderene. Beholderene blir deretter svingt for hånd for å frigjøre lipidmaterial fra sidene av beholderene og for å til dispergere lipid-aggregater og derved danne liposomsuspensjonen.
VII. Biologiske metoder
Antivirustesting av kandidatforbindelser med HCV- replikonsvstem i Huh7- celler.
Huh7-celler som huser HCV-replikonet kan dyrkes i DMEM medier (høy glukose, intet pyruvat) inneholdende 10% føtalt storfeserum, IX ikke-essensielle aminosyrer, Pen-Strep-Glu (100 enheter/liter, 100 mikrogram/liter, og 2,92 mg/liter, henholdsvis) og 500 til 1000 mikrogram/milliliter G418. Antivirus-screenings-målinger kan foretas i de samme medier uten G418 som følger: for å holde celler i logaritmisk vekstfase, såes celler i en 96-brønners plate med lav densitet, for eksempel 1000 celler pr. brønn. Testforbindelsen tilsettes umiddelbart etter såing av cellene og inkuberes i et tidsrom på 3 til 7 dager ved 37°C i en inkubator. Medier blir deretter fjernet, og cellene produseres for total nukleinsyre-ekstraksjon (omfattende replikon-RNA og vert-RNA). Replikon-RNA kan deretter amplifiseres i en Q-RT-PCR protokoll og kvantifiseres tilsvarende. De observerte forskjeller i replikon-HCV RNA-nivåer sammenliknet med den ubehandlete kontroll er en måte å uttrykke antivirusstyrken av testforbindelsen.
I et annet typisk oppsett kunne en forbindelse redusere virus-RNA-polymerase-aktiviteten, men ikke vert-RNA-polymerase-aktiviteten. Derfor er kvantifisering av rRNA eller beta-actin mRNA (eller ethvert annet vert-RNA-fragment) og sammenlikning med RNA-nivåer av ingen-droge-kontrollen en relativ måling av den inhiberende virkning av testforbindelsen på cellulære RNA-polymeraser.
Fosforyleringsmåling av nukleosid til aktivt trifosfat
For å bestemme den cellulære metabolismen til forbindelsene blir Huh-7 celler levert oppnådd fra American Type Culture Collection (Rockville, MD), og dyrkes i 225 cm vevskulturkolber i minimalt essensielt medium supplementert med ikke-essensielle aminosyrer, 1% penicillin-streptomycin. Mediet blir fornyet hver tredje dag, og cellene blir subdyrket én gang i uken. Etter løsning av det adherente monosjikt ved en 10 minutters eksponering for 30 ml av trypsin-EDTA og tre påfølgende vasker med medium, blir sammenflytende Huh-7-celler sådd med en densitet på 2,5 x IO<6>celler pr. brønn i en 6-brønners plate og utsatt for 10 uM av [<3>H] merket aktiv forbindelse (500 dpm/pmol) i de spesifiserte tidsrom. Cellene holdes ved 37 °C under en 5% CO2atmosfære. På de valgte tidspunkter blir cellene vasket tre ganger med iskaldt fosfatbuffret saltvann (PBS). Intracellulær aktiv forbindelse og dens respektive metabolitter blir ekstrahert ved inkubering av cellepelleten natten over ved -20 °C med 60% metanol etterfulgt av ekstraksjon med ytterligere 20 ul kald metanol i en time i et isbad. Ekstraktene blir deretter slått sammen, tørket under filtrert svak luftstrøm og lagret ved
-20 °C inntil HPLC-analyse.
Biotilgiengelighetsmåling i Cvnomolgus aper
Innen 1 uke før begynnelsen av studiet blir cynomolgus-apen kirugisk implantert et kronisk venekateter og subkutan venetilgangsport (VAP) for å lette blodoppsamling og gjennomgår en fysikalsk undersøkelse omfattende hematologi- og senimkjemi-evalueringer, og kroppsvekten blir registrert. Hver ape (seks totalt) mottar omtrent 250 uO av H-merket forbindelse kombinert med hver dose av aktiv forbindelse ved et dosenivå på 10 mg/kg med en dosekonsentrasjon på 5 mg/ml, enten gjennom en intravenøs bolus (3 aper, IV), eller gjennom oral gavage (3 aper, PO). Hver doseringsprøyte veies før dosering for å gravimetrisk bestemme mengden med formulering som blir administrert. Urinprøver blir samlet gjennom "pan catch" ved de designerte intervaller (omtrent 18-0 timer pre-dose, 0-4, 4-8 og 8-12 timer post-dose) og prosessert. Blodprøver blir også samlet (pre-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 og 24 timer post-dose) gjennom det kroniske vene-kateter og VAP eller fra en perifer beholder, hvis den kroniske venekateter-metoden ikke skulle være mulig. Blod- og urinprøvene blir analysert for maksimum konsentrasjon (Cmaks)5tid når maksimumkonsentrasjon er oppnådd (TmakS), areal under kurven (AUC), halveringstid for dosekonsentrasjonen (Tiæ), klaring (CL), steady-state-volum og fordeling (Vss) og biotilgjengelighet (F).
Benmargtoksisitetsmåling
Menneskebenmargceller blir samlet fra normale friske frivillige og den mononukleare populasjon blir skilt fra ved Ficoll-Hypaque-gradientsentrifugering som beskrevet tidligere av Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(l,3~dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; og Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-)- and (+)-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Kulturmålingene for CFU-GM og BFU-E blir utført ved bruk av en tosjikts mykagar-eller metylcellulosemetode. Medikamenter blir fortynnet i vevskulturmedium og filtrert. Etter 14 til 18 dager ved 37 °C i en fuktet atmosfære av 5% CO2i luft blir kolonier på større enn 50 celler tellet ved bruk av et invertert mikroskop. Resultatene blir presentert som prosent inhibering av kolonidannelse i nærvær av medikament sammenliknet med løsningsmiddel-kontrollkulturer.
Mitochondritoksisitetsmåling
Femti mikroliter 2X droge-fortynninger ble tilsatt pr. brønn i en 96-brønners plate. En "ingen droge" (bare medium) kontroll ble anvendt til å bestemme maksimum mengde av mitochondrielt DNA fremstilt og ribosomalt DNA. 3TC @ 10 u.M ble anvendt som en negativ kontroll, og ddC @ 10 \ iM ble anvendt som en toksisk kontroll. Ribosomale DNA-nivåer ble anvendt til å bestemme spesifikk toksisitet mot mitochondrier eller generell cytotoksisitet. HepG2-celler (5000 celler/brønn ved 50 ul) ble satt til platen. Platen ble inkubert ved 37°C i en fuktet 5% CO2atmosfære i 7 dager. Etter inkubering ble supernatanten fjernet og lagret for melkesyre-kvantifisering, og totalt DNA ble ekstrahert fra celler som beskrevet i RNeasy 96 handbook (februar 1999), side 22-23. Ingen DNA-nedbrytninger ble utført, derfor ble totalt RNA og DNA ekstrahert.
Det ekstraherte DNA ble amplifisert og forandringen i mitochondrielt DNA og ribosomalt DNA for hver prøve ble bestemt. Antall ganger forskjell i mitochondrielt DNA normalisert for ribosomalt DNA i forhold til kontroll ble beregnet.
Melkesyre-kvantifisering ble utført med D-Melkesyre/ L-Melkesyre test-sett (Boehringer Mannheim/ R-Biopharm/ Roche). Den totale mengde av melkesyre fremstilt for hver prøve ble funnet så vel som antall ganger forandring i melkesyre-produksjon (% av melkesyre / % av rDNA) som beskrevet i fabrikantens instruksjoner.
Cvtotoksisitetsmåling
50 u.1 av 2X droge-fortynninger ble tilsatt pr. brønn i en 96-brønners plate. Sluttkonsentrasjoner av medikament varierte fra 1 til 100 u.M. En "ingen droge"
(medium bare) kontroll ble anvendt til å bestemme minimumabsorbansverdier og en "celler + medium bare" kontroll ble anvendt for maksimumabsorbansverdi. En løsningsmiddelkontroll ble også anvendt. Celler ble så tilsatt (PBM: 5 x IO<4>celler/brønn; CEM : 2,5 x IO<3>celler/brønn; Vero, HepG2, Huh-7, og Clone A: 5 x IO<3>celler/brønn) og inkubert ved 37°C i en fuktet 5% CO2atmosfære i 3-5 dager (PBM :5 dager; CEM : 3 dager, alle andre :4 dager). Etter inkubering ble 20 ul av MTS farge tilsatt fra Cell Titer Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay til hver brønn, og platen ble re-inkubert i 2-4 timer. Absorbansen (490 nm) ble deretter avlest på en ELISA-plateleser ved bruk av bare medium/ingen celler-brønner som blindprøver. Prosent inhibering ble funnet og anvendt til å beregne CCso-
In vivo toksisitet i mus
In vivo toksisitet ble også bestemt etter injeksjoner i Swiss hunnmus for de forskjellige nukleosider beskrevet i den foreliggende oppfinnelse. Intraperitonale injeksjoner ble gitt på dagene 0, dag 1, dag 2, dag 3, og dag 5 i varierende doser av det enkelte nukleosid. Separate dyr ble injisert med bærer som kontrollgrupper. I disse studier inneholdt hver doseringsgruppe 5-10 mus. Den gjennomsnittlige vekt- forandring i hver av musene ble målt som et tegn på toksisitet av forbindelsen.
( BVDV ) Utbvttereduksionsmålingl
Madin-Darby Bovine Kidney (MDBK) celler ble dyrket i Dulbecco's modifiserte eagle medium supplementert med 10% hesteserum og 100u.g/ml penicillin-streptomycin. Celler var sådd i en 96-brønners plate ved 5 x IO3 celler /brønn og inkubert i 72h ved 37°C i en fuktet 5% CO2atmosfære. Celler ble infisert med enten cytopatisk (NADL stamme) eller ikke-cytopatisk (SD-1 stamme) BVDV ved en virusfortynning på IO"<2>og inkubert i 45 min. Celle-monosjikt ble vasket tre ganger med medium. Friske medium- holdige testforbindelser i dose-responskonsentrasjoner, eller ribavirn som en positiv kontroll ble satt til kulturer, og medium som ikke inneholdt noen medikament ble satt til ingen-droge-kontrollene. Etter 72 h inkubering ble supernatant samlet, og virus-RNA ble ekstrahert ved bruk av QIAmp Viral RNA Mini Kit (Qiagen, CA). Virusmengde ble bestemt ved Q-RT-PCR ved bruk av primere som er spesifikke for enten NADL eller SD-1 (1).
VIII. Synteseforskrift
De følgende ikke-begrensende utførelsesformer illustrerer noen generelle metoder som gir nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse. To representative generelle metoder for fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er vist i Skjemaene 1 og 2, mens mer spesifikke eksempler på disse generelle metoder er vist i Skjema 3 (Eksempel 1), Skjema 4 (Eksempel 2), Skjema 5 (Eksempel 3), og Skjema 6 (Eksempel 4). Skjema 1 representerer en generalisert fremgangsmåte ved å starte fra et (2i?) 2-deoksy-2-metyl-2-fluor-karbohydrat og danner nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse ved kondensering med en nukleobase. Skjema 2 starter fra et forut-dannet purin- eller pyrimidin-nukleosid, eventuelt substituert i C-4' og konstruerer C-2' ( R) metyl, fluor-nukleosidene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Skjønt disse skjemaer illustrerer syntesene av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med generelle formler (I) og (II), hvori det er en furanosering i p-D-ribo-konfigurasjon, er dette ikke ment å være en begrensning på omfanget av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på noen måte, og det bør ikke betraktes således. En fagmann på området nukleosid- og nukleotid-syntese vil lett se at kjente variasjoner av betingelsene og fremgangsmåtene i de følgende preparative prosedyrer og kjente manipuleringer av nukleobasen kan anvendes for å fremstille disse og andre forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. Ytterligere kan L-enantiomerene svarende til forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter de samme metoder ved å begynne med den tilsvarende L-karbohydrat-byggeblokk eller nukleosid L-enantiomer som utgangsmateriale.
1. Glykosylering av nukleobase med et tilsvarende modifisert sukker
Trinn 1 i Skjema 1 innfører 2-metyl-gruppen ved bruk av et tilsvarende alkyleringsreagens slik som metyllitium, trimetylaluminum, eller metylmagnesiumbromid i et vannfritt løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran (THF), kloroform, eller dietyleter. Forbindelser 1-1 til og med 1-4 kan være renea eller P, eller de kan foreligge som en anomer blanding inneholdende både a- og P-anomere i hvilket som helst forhold. Imidlertid håden foretrukne anomere konurasjon struktur 1-1 p.
Trinn 2 innfører fluoratomet i 2-stilling i alkylfuranosidet. Dette kan oppnås ved behandling av den tertiære alkohol, 1-2, med et kommersielt tilgjengelig fluoreringsreagens slik som (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) eller Deoxofluor i et vannfritt, aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan, eller toluen. Fortrinnsvis forløper stereokjemien med inversion av konfigurasjon i C-2. Det vil si ved å starte fra en C-2-hydroksyl "opp" (eller arabinofuranosid) i struktur 1-2, blir fluor "ned" i mellomproduktribofuranosidet 1-3.
I trinn 3 kan de eventuelle beskyttelsesgrupper (Pg) avbeskyttes og beskyttes igjen til grupper som er et for de gjenværende manipuleringer (T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999). For eksempel kan bensyletere (Bn) være vanskelig å fjerni det beskyttete nukleosid 1-5 og kan avbeskyttes og erstattes med en gruppe som er lettere å fjerne fra nukleosidet med strukturtype 1-5. Videre kan den anomere stilling (C-l) også eventuelt manipuleres til en egnet gruppe for koblingsreaksjonen med nukleobasen (trinn 4). Flere metoder for anomere manipuleringer er kjente for fagmannen på området nukleosid-syntese. Noen ikke-begrensende eksempler på behandling av alkylfuranosidet (1-3, R = alkyl) med en blanding av eddiksyreanhydrid, eddiksyre, og en katalytisk mengde av svovelsyre (acetolyse) gir også struktur 1-4 hvor R = Ac med eventuelle beskyttelsesgrupper. Dertil kan alkyl-gruppen i 1-3 omdannes til et acetat, bensoat, mesylat, tosylat, triflat, eller tosylat, for eksempel ved først å hydrolysere \- 0- alkyl- gruppen til en 1-hydroksyl-gruppe ved bruk av en mineralsyre bestående av, men ikke begrenset til svovelsyre, saltsyre, og hydrogenbromid eller en organisk syre bestående av, men ikke begrenset til trifluoreddiksyre, eddiksyre, og maursyre (ved omgivelsestemperatur eller høyere temperatur). Det redurende sukker kan deretter omdannes til det ønskete karbohydrat ved behandling med acetylklorid, eddiksyreanhydrid, bensyolklorid, bensosyreanhydrid, metansulfonylklorid, triflinsyreanhydrid, trifylklorid, eller tosylklorid i nærvær av en egnet base slik som trietylamin, pyridin eller dimetylaminopyridin.
Nukleosidbindingen konstrueres ved behandling av mellomprodukt 1-3 eller 1-4 med den tilsvarende persilylerte nukleobase i nærvær av en Lewis syre slik som tinn-tetraklorid, titaniumtetraklorid, tri metyl si lyltri flat, eller et kvikksølv(II)reagens (HgO/HgBr2), vanligvis ved en høyere temperatur i et aprotisk løsningsmiddel slik som toluen, acetonitril, bensen, eller en blanding av hvert av eller alle disse løsningsmidler.
De eventuelle beskyttelsesgrupper i de beskyttete nukleosider med strukturformel 1-5 kan spaltes ved å følge etablerte avbeskyttelsesmetoder (T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999).
2. Modifikasjon av et forhåndsdannet nukleosid
Utgangsmaterialet i denne fremgangsmåten er et tilsvarende substituert purin-eller pyrimidin-nukleosid med en 2'-OH og 2'-H. Nukleosidet kan kjøpes eller kan fremstilles ved alle kjente metoder, herunder standard-koblingsteknikker. Nukleosidet kan eventuelt beskyttes med egnete beskyttelsesgrupper, fortrinnsvis med acyl- eller silyl-grupper, ved metoder som er velkjente for fagfolk på området, som beskrevet av T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
Purin- eller pyrimidin-nukleosidet kan deretter oksideres i 2'-stillingen med det tilsvarende oksideringsreagens i et fordragelig løsningsmiddel ved en egnet temperatur og gir det 2'-modifiserte nukleosid. Mulige oksideringsmidler er en blanding av dimetylsulfoksid, trifluoreddiksyreanhydrid eller eddiksyreanhydrid (en Swern/Moffat oksidasjon), kromtrioksid eller annet kromatreagens, Dess-Martin periodinan eller med ruthenium tetroksid/natriumperiodat.
Det eventuelt beskyttete nukleosid-2'-keton blir deretter alkylert ved bruk av slike alkyleringsmidler som metyllitium, trimetylaluminum, metylmagnesiumbromid eller liknende reagenser i et vannfritt løsningsmiddel som tetrahydrofuran (THF), kloroform, eller dietyleter, vanligvis ved temperaturer under 0 "C. Forbindelser med strukturformelen 2-3 foretrekkes med 2'(5)- eller 2'-metyl- "ned", 2'-OH- "opp" konfigurasjon.
Nukleosidet med struktur 2-3 kan avbeskyttes og beskyttes igjen med flere beskyttelsesgrupper slik som et O-acyl (alkyl eller aryl), Ø-sulfonyl, eller en TV-acyl (alkyl eller aryl) for basen. Dette eventuelle gjenbeskyttelsestrinn behøver ikke være begrenset til beskyttelsesgrupper som fungerer som kjemiske beskyttelsesgrupper. Andre beskyttelsesgrupper slik som langkjedete acyl-grupper med mellom 6 og 18 karbonenheter eller aminosyrer kan innføres uavhengig på nukleobasen eller sukkeret. Beskyttelsesgruppene kan tjene som promedikamenter for den aktive substans.
Trinn 5 innfører fluoratomet i 2'-stillingen til det forhånd sd annete nukleosid. Dette kan oppnås ved behandling av den tertiære alkohol, 2-4, med et kommersielt tilgjengelig fluoreringsreagens slik som (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) eller Deoxofluor i et vannfritt, aprotisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, kloroform, diklormetan, eller toluen. Fortrinnsvis forløper stereokjemien med inversion av konfigurasjonen i 2'-stillingen. Det vil si at ved å starte fra en C-2' hydroksyl "opp" (eller arabinonukleosid) i struktur 2-4, er C-2' fluor "ned" i mellomproduktnukleosidet 2-5. Den absolute konfigurasjon av et nukleosid med struktur 2-4 er (2' S), mens den absolute konfigurasjon av et nukleosid med struktur 2-5 er ( 2' R).
Derpå kan nukleosidene av strukturtype 2-5 avbeskyttes ved metoder som er velkjente for fagfolk på området som beskrevet av T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
De følgende utførelseseksempler gir en ytterligere forståelse av fremsgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse og eksemplifiserer videre de generelle eksempler i Skjemaer 1 og 2 ovenfor. Disse eksempler er gitt i illustrerende hensikter og er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen. Likeledes kan liknende eller egnete løsningsmidler, reagenser eller reaksjonsbetingelser erstatte slike spesielle løsningsmidler, reagenser eller reaksjonsbetingelser som er beskrevet uten å avvike fra det generelle omfang av fremgangsmåten.
Eksempler
Eksempel 1
Syntese av ( 2' R)- 2'- deoksy- 2'- fluor- 2'- C- metylcytidin ved å starte fra et karbohydrat
Trinn 1: Forbindelse 3-1 (7,7 g, 0,022 mmol) ble oppløst i vannfri dietyleter og avkjølt til -78 °C. Til denne løsning sattes MeLi (30 ml, 1,6 M i dietyleter). Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen behandlet med ammoniumklorid (1 M, 65 ml), og den organiske fasen ble skilt fra, tørket (Na2S04), filtrert, og inndampet til tørrhet. Silikagelkromatografi etterfulgt av krystallisering fra dietyleter-heksaner ga ren forbindelse 3-2 (6,31 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,40 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J= 10,3, 6,89 Hz), 3,57 (dd, 1H, J= 10,3, 3,88 Hz), 3,84 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 4,03 (m, 1H), 4,48 (s,lH), 4,58 (m, 3H), 4,83 (d, 1H, J= 11,6 Hz), 7,31-7,36 (m, 10H);<13>C NMR (100 MHz, CDC13): 8 18,4, 55,4, 72,2, 73,4, 79,5, 80.2, 84,7, 107,4, 127,7, 127,8, 127,83, 128,5, 138,2, 138,3.
Trinn 2: Forbindelse 3-2 ble oppløst i CH2CI2og ble behandlet med DAST (4,0 ml, 30,3 mmol) ved romtemperatur. Løsningen ble rørt ved romtemperatur natten over. Den således oppnådde blanding ble hellet i mettet NaHC03(100 ml) og vasket med mettet NaHC03(1x15 ml). Det organiske sjikt ble videre opparbeidet på vanlig måte. Silikagelkromatografi (1:5 EtOAc-heksaner) ga rå forbindelse 3-3
(0,671 g) som var tilstrekkelig ren for det neste trinn.<]>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,43 (d, 3H, J= 22,8 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J= 10,5, 5,4 Hz), 3,55 (dd, IH, J= 10,5, 4,1 Hz), 3,87 (dd, 1H, J= 23,5, 7,5 Hz), 4,26 (m, 1H), 4,56 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 4,66 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 4,72 (d, 1H, J= 10,8 Hz), 7,29-7,36 (m, 10H);<l3>C NMR (100 MHz, CDC13): 8 17,0 (d, J= 24,4 Hz), 55,2, 77,1, 73,4, 73,8, 77,3, 80.3, 81,2 (d, J= 16 Hz), 99,7 (d, J= 178,9 Hz), 106,8 (d, J= 32,0 Hz), 127,7, 127,8, 128,1, 128,3, 128,5, 128,6, 137,8, 138,3;<19>F NMR (100 MHz, CDC13): 8 -8,2 (m, 1F).
Trinn 3; Forbindelse 3-3 (0,39 g, 1,1 mmol) ble oppløst i 1:2 EtOH-EtOAc og behandlet med Pd/C (-0,1 g) og sykloheksen (~1 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over og deretter filtrert gjennom celite. Løsningmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble oppløst i pyridin (~5 ml). Til denne løsningen sattes bensoylklorid (0,22 ml, 1,83 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Pyridinet ble fjernet i vakuum, og resten ble fordelt mellom CH2CI2og mettet NaHC03(10,0 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert, og løsningen ble inndampet til tørrhet. Kolonnekromatografi ga 0,350 g av ren forbindelse 3-4. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,53 (d, 3H, J = 22,4 Hz ), 3,39 (s, 3H), 4,46 (dd, 1H, J= 11,6, 4,7 Hz), 4,58 (m, 1H), 4,65 (dd, 1H, J = II, 6, 3,9 Hz), 4,87 (d, 1H, J= 9,9 Hz), 5,64 (dd, 2H, J= 24,1, 7,8 Hz), 7,29-7,36 (m, 10H);<19>F NMR (100 MHz, CDC13): 8 -7,5 (m, 1F).
Trinn 4; En løsning av bis(trimetylsilyl)-JV-bensoylcytosin (0,28 g, 0,77 mmol) og forbindelse 3-4 (0,20 g, 0,5 mmol) i 1,2 dikloretan (2 ml) og toluen (2 ml) ble behandlet med TMSOTf (0,15 ml, 0,77 mmol). Etter at det meste av utgangsmaterialet bedømt med TLC var vekk, ble løsningen avkjølt til romtemperatur, vasket med vann (1x5 ml), saltvann (1x5 ml), tørket (Na2SC<4), filtrert, og inndampet til tørrhet. Flashkromatografi etterfulgt av krystallisering fra CH2Cl2-heksaner ga forbindelse 3-5 (68 mg). Sm.p. 241 °C;<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,49 (d, 3H, J= 22,4 Hz), 4,64 (dd, 1H, J= 12,9, 3,4 Hz), 4,73 (app d, 1H, J= 9,5 Hz), 4,89 (dd, 1H, J= 12,7, 2,2 Hz), 5,56 (dd, 1H, J= 20,7, 8,6 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 7,38-7,67 (m, 10H), 7,89 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 8,07-8,11 (m, 5H), 8,67 (s, 1H);<19>F NMR (100 MHz, CDC13): 8 2,85 (m, 1F).
Trinn 5: Forbindelse 3-5 (40 mg, 0,05 mmol) ble oppløst i metanolisk ammoniakk og rørt ved romtemperatur i 48 h. Løsningen ble inndampet til tørrhet og kromatografert (Si02) under eluering med 1:4 EtOH-CH2Cl2. Utbyttet var omtrent 12 mg av rent (2'Æ)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylcytidin, 3-6.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 1,16 (d, 3H, 7=22,0 Hz), 3,61 (dd, 1H,J= 11,6, 5,2 Hz ), 3,60-3,83 (m, 3H, J= 10,5, 5,4 Hz), 5,24 (s, 1H, utskiftbar med D20), 5,59 (s, 1H, utskiftbar med D20), 5,71 (d, IH, J= 7,3 Hz), 6,08 (d, 1H, J= 19,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 17,7 Hz, utskiftbar med D20), 7,87 (d, 1H);,<9>F NMR (100 MHz, DMSO-d6): 8 4,13 (m, 1F).
EKSEMPEL 2
Syntese av ( 2' R)- 2'- deoksy- 2'- fluor- 2'- C- metylcytidin ved å starte fra cytidin
Trinn 1; Til en suspensjon av cytidin (100 g, 0,411 mol) i DMF (2,06 L) tilsattes bensosyreanhydrid (102,4 g, 0,452 mol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 h. DMF ble fjernet /' vakuum, og resten ble gnidd ut med dietyleter. Det resulterende faststoff ble samlet ved vakuumfiltrering og vasket med dietyleter (2 x 200 ml). Videre tørking / vakuum ved romtemperatur ga JV4-bensamid (140,6 g, 98,3%). En del av dette materialet (139,3 g, 0,401 mol) ble oppløst i vannfritt pyridin (1,2 1) og ble behandlet med 1,3-diklor-l,1,3,3-tetraisopropyl-disiloksan (141,4 ml, 0,441 mol) ved romtemperatur. Løsningen ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble inndampet til nær tørrhet i vakuum og inndampet sammen med toluen (3 x 200 ml). Resten ble behandlet med EtOAc (1,8 1) og vasket med HC1 (2 x 200 ml, 0,05 N), NaHC03(5 %, 2 x 400 ml). Det organiske sjikt ble vasket tørket (Na2S04), filtrert, og inndampet til tørrhet. Forbindelse 4-1 (256,5 g, >100%) ble isolert som et hvit skum og anvendt uten videre rensing.
Trinn 2: Forbindelse 4-1 (236,5 g, 0,40 mol) ble oppløst i dry THF (1,22 1). Vannfri DMSO (180,8 ml, 2,1 mol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble
avkjølt til mellom -20 °C og -15 °C. Trifluoreddiksyreanhydrid (90,6 ml, 0,64 mol) ble tilsatt dråpevis over 45 minutter, og løsningen ble rørt mellom -20 °C og -15 °C i 2 timer, hvoretter vannfritt trietylamin (223,5 ml, 1,6 mol) ble tilsatt over 20 min. Den rå reaksjonsblanding inneholdende ketonet 4-2 ble oppløst i EtOAc (500 ml), og den resulterende løsning ble vasket med H2O (3 x 400 ml), tørket (Na2S04), og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og ga et gult faststoff som ble renset på en silikagelkolonne under eluering med en trinnvis gradient av Et20 (0-60%) i heksaner etterfulgt av en trinnvis gradient av EtOAc (50-100%) i heksaner. Det rå ketonet således oppnådd (-192 g) ble krystallisert fra petroleter og ga ketonet 4-2 (138,91 g, 57,5% fra cytidin) som et hvitt faststoff og 22 g av uomsatt utgangsmateriale, 4-1, som et gult faststoff.
Trinn 3; Forbindelse 4-2 (48,57 g, 8,26 mmol) ble oppløst i vannfritt toluen (-400 ml), og løsningmiddelet ble fjernet i vakuum under utelukkelse av fuktighet. Resten ble deretter videre tørket i vakuum (oljepumpe) i 2 h til. Under streng utelukkelse av fuktighet ble det gjenværende skum oppløst i vannfri dietyleter (1,03 1) under argon. Den resulterende løsning ble avkjølt til -78 °C under argon og MeLi (1,6 M, 258,0 ml, 0,413 mol) ble tilsatt dråpevis med dråpetrakt. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen rørt i 2 h ved -78 °C. Vandig 1 M NH4CI (500 ml) ble tilsatt langsomt. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen vasket med H2O (2 x 500 ml), tørket (Na2S04), og deretter inndampet til tørrhet og ga et brunt skum (-60 g, >100%).
Reaksjonen ble utført to ganger til ved bruk av 37,62 g og 56,4 g av forbindelse 4-2. De kombinerte råprodukter (128,0 g, 0,212 mol) ble oppløst i THF (1,28 1) og behandlet med kons. HO Ac (23 ml, 0,402 mol). Til løsningen sattes TBAF (384,0 ml, 1 M i THF). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 0,75 h og blandingen ble behandlet med silikagel (750 g) og inndampet til tørrhet. Pulveret ble plassert på en silikagelkolonne pakket i CH2CI2. Eluering med 1:7 EtOH-CH2CI2ga et mørkt voksaktig faststoff som ble for-adsorbert på silikagel (300 g) og kromatografert som før. Forbindelse 4-3 (46,4 g, 53,0 % fra 4-2) ble isolert som et gråhvitt faststoff. 'H NMR (DMSO-d6): 8 1,20 (s, 3H, CH3), 3,62-3,69 (m, 2H,), 3,73-3,78 (m, 2H,), 5,19 (t, 1H, J= 5,4 Hz, OH-5'), 5,25 (s, 1H, OH-2'), 5,52 (d, IH, J= 5,0 Hz, OH-3'), 5,99 (s, 1H, H-l'), 7,32 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 7,50 (Yt, 2H, J = 7,7 Hz), 7,62 (Yt, 1H, J= 7,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 11,22 (s, 1H, NH). Anal. ber. for C17H19N3O6 • 0,5 H20: C, 55,13; H, 5,44; N, II, 35. Funnet: C, 55,21; H, 5,47; N, 11,33.
Trinn 4: Forbindelse 4-3 (46,0 g, 0,13 mol) ble oppløst i vannfritt pyridin og inndampet til tørrhet i vakuum. Den resulterende sirup ble oppløst i vannfritt pyridin under argon og avkjølt til 0 °C med røring. Den brune løsningen ble behandlet med bensoylklorid (30 ml, 0,250 mol) dråpevis over 10 min. Isbadet ble fjernet og røring fortsatte i 1,5 h, hvoretter TLC ikke viste noe gjenværende utgangsmateriale. Blandingen ble behandlet ved tilsetning av vann (5 ml) og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i en minimal mengde av CH2CI2og vasket med mettet NaHC03(1 x 500 ml) og H20 (1 x 500 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og filtrert, inndampet til tørrhet og kromatografert på silikagel under eluering med en trinnvis gradient av EtOAc-heksaner (25-60%), hvilket ga forbindelsen 4-4 som et gult skum (48,5 g, 67%). 'H NMR (CDC13): 8 1,64 (s, 3H, CH3), 4,50 (m, 1H, H-4), 4,78-4,85 (m, 2H, H-5',5a'), 5,50 (d, 1H, J= 3,4 Hz, H-3'), 6,42 (s, 1H, H-l'), 7,44-7,54 (m, 7H, Ar), 7,57-7,66 (m, 3H, Ar), 7,94 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,05-8,09 (m, 4H, Ar), 8,21 (d, 1H, J= 7,3 Hz). Anal. ber. for C31H27N308: C, 65,37; H, 4,78; N, 7,38. Funnet: C, 65,59; H, 4,79; N, 7,16.
Trinn 5: Forbindelse 4-4 (7,50 g, 0,013 mol) ble oppløst i vannfritt toluen (150 ml) under argon og avkjølt til -20 °C. DAST (2,5 ml, 18,9 mmol) ble tilsatt langsomt, og kjølebadet ble fjernet etter at tilsetningen var fullstendig. Røring fortsatte i 1 h, og blandingen ble hellet i mettet NaHC03(100 ml) og vasket inntil gassutvikling opphørte. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), inndampet, og renset ved silikagelkromatografi under eluering med 1:1 EtOAc-heksaner. Utbyttet var 1,22 g (16,3%) av ren 4-5 som et hvitt faststoff. Sm.p. 241 °C (CH2C12-heksaner);<*>H NMR (CDC13): 8 1,49 (d, 3H, J = 22,4 Hz, CH3), 4,64 (dd, 1H, J = 3,44, 12,9 Hz, H-5'), 4,73 (d, 1H, J= 9,5 Hz, H-4'), 4,90 (dd, 1H, J = 2,4, 12,7 Hz, H-5a'), 5,56 (dd, 1H, J= 8,6, 20,7 Hz, H-3<*>), 6,52 (d, 1H, J= 18,0 Hz, H-l'), 7,47-7,57 (m, 7H, Ar), 7,62-7,71 (m, 3H, Ar), 7,89 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 8,07-8,11 (m, 5H, Ar), 8,67 (bs, 1H, NH).19F NMR (CDC13): 8 3,3 (m). Anal. ber. for C3,H26FN307 • 0,7 H20: C, 63,74; H, 4,72; N, 7,20. Funnet: C, 63,71; H, 4,54; N, 7,20.
Trinn 6: Forbindelse 4-5 (6,30 g, 0,011 mol) ble oppslemmet i metanolisk ammoniakk ( ca 7 N, 150 ml) og rørt ved romtemperatur natten over.
Løsningmiddelet ble fjernet i vakuum, inndampet sammen med metanol (1 x 20 ml), og for-adsorbert på silikagel. Det hvite pulveret ble plassert på en silikagelkolonne (pakket i CHC13) og kolonnen ble eluert med 9% EtOH i CHC13, deretter 17% EtOH og til slutt 25% EtOH i CHC13. Konsentrasjon av fraksjonene inneholdende produktet, filtrering gjennom en 0,4 u.m skive, og frysetørking fra vann ga forbindelse 4-6, 2,18 g (76%). 'H NMR (DMSO-d6): 8 1,17 (d, 3H, J = 22,3 Hz, CH3), 3,63 (dd, 1H, J= 2,7, 13,7 Hz, H-5<*>), 3,70-3,84 (m, 3H, H-3', H-4<*>, H-5a'), 5,24 (app s, 1H, OH-3'), 5,60 (d, 1H, J = 5,4 Hz, H-5'), 5,74 (d, 1H, J= 7,71 Hz, H-5), 6,07 (d, 1H, .7=18,9 Hz, H-l'), 7,31 (s, 1H, NH2), 7,42 (s, 1H, NH2), 7,90 (d, 1H, J=7,3 Hz,H-6).<19>F NMR (DMSO-d6): 8 2,60 (m). Anal. ber. for Ci0H,4FN3O4 • 1,4 H20: C, 44,22; H, 5,95; N, 14,77. Funnet: C, 42,24; H, 5,63; N, 14,54. Forbindelse 4-6 (0,10 g, 0,386 mmol) ble omdannet til hydrokloridsaltet ved oppløsning i vann (2 ml) og justering av pH til omtrent 3,0 med 1 M HC1. Vannet ble fjernet i vakuum, og resten ble krystallisert fra vandig EtOH og ga 4-6 som hydrokloridsaltet (71,0 mg). Sm.p. 243 °C (spalta.); 'HNMR (DMSO-d6): 8 1,29 (d, 3H,./ = 22,6 Hz, CH3), 3,65 (dd, 1H, J = 2,3, 12,7 Hz, H-5'), 3,76-3,90 (m, 3H, H-3<*>, H-4', H-5a'), 5,96 (d, 1H, J= 17,3 Hz, H-l'), 6,15 (d, 1H, ./= 7,9 Hz, H-5), 8,33 (d, 1H, J= 7,9 Hz, H-6), 8,69 (s, 1,5H, NH), 9,78 (s, 1,5H, NH). 19F NMR (DMSO-de): 8 1,69 (m). Anal. ber. for Ci0H,4FN3O4 • HC1: C, 40,62; H, 5,11; N, 14,21. Funnet: C, 40,80; H, 5,09; N, 14,23.
EKSEMPEL 3
Syntese av ( 2' R)- 6- klor- 2'- deoksy- 2'- fluor- 2'- C- metylpurin ved å starte fra 6-klorpurin- ribosid.
Trinn 1: Nukleosidene, 6-klorpurin-ribosid, (3,18 g, 11,09 mmol) ble oppløst i vannfritt pyridin (300 ml) og ble behandlet dråpevis med 1,3-diklor-1,1,3,3-tetraisopropyl-disiloksan (4,08 ml, 12,75 mmol) ved 0 °C under en argonatmosfære. Løsningen ble brakt til romtemperatur og rørt natten over. Blandingen ble inndampet til nær tørrhet i vakuum, løst i en minimumsmengde av kloroform og vasket med HC1 (100 ml, 0,05 N) og NaHC03(5%, 100 ml). Det organiske sjikt ble tørket (Na2SC«4), filtrert, og inndampet til tørrhet, hvilket ga forbindelsen 5-1 som en ravfarget glassaktig masse (6,10 g, >100%) som ble anvendt uten videre rensing.
'H NMR (CDCI3): 8 1,01-1,13 (m, 24H), 4,03-4,18 (m, 3H), 4,58 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
Trinn 2: Forbindelsen 5-1 (7,13 g, 13,47 mmol) ble oppløst i tørt THF (35 ml). Vannfritt DMSO (5,11 ml, 72,06 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble avkjølt til mellom -20°C og -15°C. Trifluoreddiksyreanhydrid (3,06 ml, 21,69 mmol) ble tilsatt dråpevis over 45 minutter, og løsningen ble rørt mellom -20 °C og -15 °C i 2 timer, hvoretter vannfritt trietylamin (8,08 ml, 57,92 mmol) ble tilsatt over 20 min. Den rå reaksjonblandingen inneholdende ketonet 5-2 ble oppløst i Et20 (25 ml), og den resulterende løsning ble vasket med H2O (2 x 50 ml), tørket (Na2S04), og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og ga et gult faststoff som ble renset på en silikagelkolonne under eluering med en trinnvis gradient av 0-50% petroleter-dietyleter og ga forbindelsen 5-2 som en blanding av den tilsvarende geminale diol. Den glassaktige massen ble oppløst i CH2CI2og rørt over en overskudd av MgSC«4 i 36 h. Blandingen, fri for den geminale diol, ble filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga forbindelsen 5-2 som en ravfarget glassaktig masse (7,0 g, 97%). 'H NMR (CDC13): 8 1,01-1,13 (m, 24H), 4,09-4,22 (m, 3H), 5,55 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 5,80 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Trinn 3; En løsning av forbindelsen 5-2 (7,0 g, 13,26 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (45 ml) ble avkjølt til -78 °C ved røring under en argonatmosfære. Til løsningen sattes metylmagnesiumbromid (15,85 ml, 3,0 M i etyleter) dråpevis over et 30 min tidsrom. Etter røring i 3 h til ved -78 °C ble reaksjonen behandlet ved forsiktig tilsetning av vandig 1 M NH4CI (50,0 ml). Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen vasket med H2O (2 x 500 ml), tørket (Na2S04), og inndampet til tørrhet og ga et brunt skum (3,8 g) som ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og behandlet med en løsning av TBAF (18,9 ml, 1 M løsning i THF) og iseddik (0,85 ml) ved romtemperatur. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2h, inndampet til tørrhet, og renset ved silikagelkromatografi og ga forbindelsen 5-3 (2,0 g, 50%).
Trinn 4; Forbindelsen 5-3 (0,491 g, 1,63 mmol) ble oppløst i pyridin (3 ml) og behandlet med eddiksyreanhydrid (0,38 ml, 4,08 ml) ved romtemperatur. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 h, hvoretter løsningen ble inndampet til tørrhet og behandlet med dietyleter (10 ml) og vann (5 ml). Det organiske sjikt ble videre vasket med vann (2x10 ml), tørket (Na2S04), filtrert, og inndampet til tørrhet og ga forbindelsen 5-4 som et skum (0,450 g, 91,0%).<*>H NMR (CDCI3): 8 1,39 (s,3H), 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, .7=4,2, 11,9 Hz), 4,57 (dd, 1H, .7=6,16, 11,9 Hz), 5,14 (d, 1H,J=3,1 Hz), 6,25 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Trinn 5: Forbindelsen 5-4 (0,100 g, 0,259 mmol) ble oppløst i vannfritt toluen (3,0 ml) under argon og avkjølt til -20 °C. DAST (0,2 ml, 1,55 mmol) ble tilsatt langsomt og kjølebadet ble fjernet etter at tilsetningen var ferdig. Røring fortsatte i 1 h, og blandingen ble hellet i mettet NaHCC«3 (100 ml) og vasket inntil gassfrigjøring opphørte. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), inndampet og renset ved silikagelkromatografi under eluering med 30% Et20-petroleter ga ren 5-5 (0,028 g, 27,9%).<*>H NMR (CDC13): 8 1,24 (d, 3H, J = 22,8 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,41-4,55 (m, 3H), 4,47 (dd, 1H, J= 9,2, 22,0 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 8,45 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
Trinn 6: Forbindelsen 5-5 (0,018 g, 0,047 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml) og behandlet med en løsning av natriummetoksid (3,6 mg, 0,67 mmol) i metanol (5 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 h, nøytralisert med kons. eddiksyre og kromatografert på silikagel under eluering med en trinnvis gradient av Et20/metanol (0-5%), hvilket ga forbindelsen 5-6 (0,010 g, 70,9%). 'H NMR (CDC13): 8 1,23 (d, 3H, J = 22,4 Hz), 4,04 (dd, 1H, .7=2,11, 12,5 Hz), 4,17 (dd, 1H, J= 1,5, 9,2 Hz,), 4,25 (dd, 1H, J= 1,9, 12,3 Hz), 4,61(dd, 1H, J= 9,2, 22,3 Hz), 6,37 (d, 1H, J= 17,3 Hz), 8,70 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
EKSEMPEL 4
Syntese av ( 2' R)- 2'- deoksy- 2'- fluor- 2'- C- metyladenosin ved å starte fra ( 2rR)- 6- klor-2 '- deoksy- 2 '- fluor- 2 '- C- metylpurin
Trinn 1: Forbindelse 5-5 (0,100 g, 0,26 mmol) ble oppvarmet i et trykkrør med metanolisk ammoniakk (ca. 7 N, 25 ml) ved 80 °C i 12 h. Den rå reaksjonsblandingen ble for-adsorbert på silikagel og renset ved kolonnekromatografi under eluering med en trinnvis gradient av Et20-MeOH (0-5%). Det urene produkt ble omdannet til hydrokloridsaltet ved å løse forbindelsen i en minimumsmengde av etanol og behandle løsningen med 0,5 ml av en 0,6 M HC1- løsning. Inndamping til nær tørrhet ga forbindelsen 6-1 som gråhvite krystaller (0,020g, 24,2%). 'H NMR (CD3OD): 8 1,19 (d, 3H, J = 22,3 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 2,7, 12,7 Hz), 4,06 (dd, 1H, J=2,l, 12,5 Hz,), 4,11 (app d, 1H, 7=9,2 Hz), 4,35 (dd, 1H, J= 9,4, 24,5 Hz), 6,35 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
Eksempel 5
Antivirusaktivitet av ( 2 UJ-2 '- deoksy- 2 '- fluor- 2 '- C- metylcytidin HCV- replikonmåling
Anti-flavivirus-aktiviteten til forbindelsene ble bestemt som beskrevet av Stuyver, et al. ("Ribonucleoside analogue that blocks replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47:244-254 (2003)). Forbindelsen ble oppløst i DMSO og satt til kulturmediet i sluttkonsentrasjoner som varierte fra 3 til 100 u.M. En 4-dagers inkubering førte til dose-avhengig reduksjon av replikon-HCV RNA (Figur IA). En 1-log reduksjon av replikon-RNA (eller ECgo-verdi) ble nådd ved omtrent 2,5 uM. Måling av reduksjonen av rRNA ga en indikasjon på den inhiberende virkning på cellulære polymeraser. Subtraksjon av denne cellulære toksisitetsverdi fra antivirusverdiene førte til den terapeutiske indekslinje og EC9o-verdi. Basert på disse beregninger ble en gjennomsnittlig ECgo-verdi, korrigert for cellulær toksisitet på omtrent 2.5 uM oppnådd. Figur IA viser den dose-avhengige reduksjon av replikon-HCV RNA basert på behandlingen med (2<7>?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylcytidin. Virusreduksjonen ble sammenliknet med reduksjonen av cellulære RNA-nivåer (ribosomalt RNA), hvilket ga terapeutiske indeksverdier. EC90representerer den effektive konsentrasjon 90% ved 96 timer etter den dose-avhengige administrering av (2,i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metylcytidin. Figur IB viser den forlengete reduksjon i replikon-HCV RNA opp til 7 dager etter behandling med 5 og 25 uM.
Aktiviteten av (2<\>Æ)-2'-deoksY-2'-fluor-2'-C-metylcytidin i replikonsystemet er sammenfattet i Tabell 1. EC90-verdiene for (2'i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2,-C-metylcytidin så vel som 2'-C-metylcytidin og 2'-C-metyladenosin er vist for tre separate replikonkloner (HCV-WT (Wild Type), 9-13 og 21-5) så vel som to andre kloner (S282T og rRNA). EC90-verdiene for (2'i?)-2'-deoksy-2,-fluor-2,-C-metylcytidin var i området 1,6 til 4,6uM for replikonklonene. Derimot lå EC90-verdier for 2'-C-metylcytidin i området 6,6-37,4uM. Interessant var det at EC90-verdier for 2'-C-metyladenosin var sammenliknbare med slike for (2'i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylcytidin. Aktiviteten til (2'i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2'-C-metylcytidin og 2'-C-metylcytidin i andre replikoner som ble testet er vist i Tabell 2.
Polymerasemåling
Tabell 3 viser styrken av (2,i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metylcytidin-5'-trifosfat (TP) i NS5B-polymerasemålingen. Den inhiberende konsentrasjon 50% ble bestemt til å ligge i området 1,7 til 7,7uM.
Toksisitet
En sammenfatning av toksisitetsdataene for (2<7>?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylcytidin ved bruk av mitochondrium-toksisitetsmåling er vist i Tabellene 6 og 7. Tabell 7 shows viser mangelen på effekter av (2,/?)-2,-deoksy-2'-fluor-2,-C-metylcytidin og 2'-C-metylcytidin på mitochondrieum-DNA-syntese og mangel på effekter på melkesyreøkning i denne målingen. Resultatene viser den relative mangel på toksisitet for (2,i?)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metylcytidin. Tabell 6 viser en cytotoksisitetsanalyse i forskjellige cellelinjer (Klon A, Huh7, HepG2, MDBK, PBM, CEM, Vero, MRC-5). Cytotoksisk konsentrasjon 50% (CC50) var større enn 75-1 OOuM hos alle kloner testet for (2,^)-2"-deoksy-2'-fluor-2,-C-metylcytidin så vel som 2'-C-metylcytidin. I motsetning står den relative toksisiteten til 2'-C-metyladenosin.
Effektene av nukleosid-analogene testet på menneskebenmargceller er vist i Tabell 9. Som vist var ICso-verdiene for 2'-metyl-2'-fluorcytidin signifikant høyere (98,2, BFU-E) og 93,9 (CFU-GM) sammenliknet med 2'-metylcytidin eller AZT. Resultater viser at 2'-metyl-2'-fluorcytidin var signifikant mindre toksisk sammenliknet med de andre nukleosidforbindelser.
Dyrestudier
Figur 2 viser den gjennomsnittlige vektforandring (%) av Swiss hunnmus in vivo toksisitetsanalysen av (2'<y>?)-2,-deoksy-2l<->fluor-2'-C-metylcytidin ved forskjellige doser. Intraperitoneale injeksjoner ble gitt på dagene 0 til dag 5 på 0, 3,3, 10, 33, 100 mg/kg. Hver doseringsgruppe inneholdt 5 mus, og ingen mus døde under 30-dagers studium. Ingen signifikant toksisitet ble observert hos musene. Figur 3 og Tabell 6 sammenfatter de farmakokinetiske parametere for (2'Æ)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylcytidin i Rhesus aper gitt en enkeltdose (33,3 mg/kg) oral (Tabell 6, Figur 3) eller intravenøs dose (Figur 3) av (2'i2)-2'-deoksy-2,-fluor-2'-C-metylcytidin.
Annen antivirusaktivitet
Sammenfatning av området av antivirusaktivitet av (2<7>?)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metylcytidin er vist i Tabell 4. Tabellen viser at i tillegg til HCV-virus viser
(2'i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2,-C-metylcytidin aktivitet mot rhinovirus, West Nile virus, gulfebervirus, og Dengue virus.
Tabell 5 viser mangelen på aktivitet av (2'J?)-2'-deoksy-2'-fluor-2,-C-metylcytidin på HCV surrogatmodeller BVDV så vel som andre virus, herunder HIV, HBV og Corona virus. Derimot viser 2'-C-metylcytidin og 2'-C-metyladenosin større aktivitet i HCV-surrogatmodelen, BVDV. Disse resultater viser nødvendigheten av screening for denne serien av forbindelser mot HCV-replikonsystemet i forhold til surrogat-HCV-systemer.

Claims (23)

1. Fremgangsmåte for inhibering av proliferasjonen av et Flaviviridae-virus i en vert som omfatter penetrering av en celle infisert med viruset med en antiviralt effektiv mengde av et (2'i?)-2,-deoksy-2,-fluor-2,-C-metyl-nukleosid (P-D eller p-L) eller dets farmasøytisk akseptable salt med strukturen:
der basen er en pyrimidinbase representert ved den følgende formelen:
X er O, R 1 og R 7 er uavhengig H, et monofosfat, et difosfat, et trifosfat, et H-fosfonat, alkyl, et alkylsulfonyl eller et arylalkylsulfonyl, og R <3> er H, og R4erNH2eller OH.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der Flaviviridae-viruset er hepatitt-C-virus.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der R <7> er H og R <1> er et monofosfat, et difosfat eller et trifosfat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der R <7> er H og R <1> er et difosfat eller et trifosfat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der R <7> er H og R <1> er et trifosfat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der R <7> er H og R <1> er H.
7. Anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et ^'^^'-deoksy^-fluor^'-C-metyl-nukleosid (P-D) eller dets farmasøytisk akseptable salt med strukturen:
for fremstillingen av et medikament for å inhibere proliferasjonen av et Flaviviridae-virus som omfatter å penetrere en celle infisert med viruset.
8. Anvendelse ifølge krav 7, der Flaviviridae-viruset er hepatitt-C-virus.
9. Anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et (2'i?)-2l-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid (P-D) eller dets farmasøytisk akseptable salt med strukturen:
for fremstillingen av et medikament for å inhibere proliferasjonen av et Flaviviridae-virus som omfatter å penetrere en celle infisert med viruset.
10. Anvendelse ifølge krav 9, der Flaviviridae-viruset er hepatitt-C-virus.
11. Anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et (2,i?)-2'-deoksy-2l-fluor-2l-C-metyl-nukleosid (P-D eller P-L) eller dets farmasøytisk akseptable salt i en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstillingen av et medikament for å inhibere proliferasjonen av et Flaviviridae-virus som omfatter å penetrere en celle infisert med viruset.
12. Anvendelse ifølge krav 11, der Flaviviridae-viruset er hepatitt-C-virus.
13. Anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som omfatter et (2'i?)-2'-deoksy-2,-fluor-2,-C-metyl-nukleosid (p-D eller p-L) eller dets farmasøytisk akseptable salt med strukturen:
der basen er en pyrimidinbase representert ved følgende formel:
X er O, R <1> og R <7> er uavhengig H, et monofosfat, et difosfat, et trifosfat, et H-fosfonat, alkyl, en alkylsulfonyl eller en arylalkylsulfonyl, og R3 er H, og R<4> er NH2 eller OH, for fremstillingen av et medikament for å inhibere proliferasjonen av et Flaviviridae-virus som omfatter å penetrere en celle som er infisert med viruset.
14. Anvendelse ifølge krav 13, der Flaviviridae-viruset er hepatitt-C-virus.
15. Anvendelse ifølge krav 13, der R <7> er H og R <1> er et monofosfat, et difosfat eller et trifosfat.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, der R7 er H og R <1> er et difosfat eller et trifosfat.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 13, der R7 er H og R <1> er et trifosfat.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 13, der R7 er H og R <1> er H.
19. Anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som omfatter et (2, ^)-2'-deoksy-2, -fluor-2'-C-metyl-nukleosid (p-D) eller dets farmasøytisk akseptable salt med strukturen:
for fremstillingen av et medikament for å inhibere proliferasjonen av et Flaviviridae-virus som omfatter å penetrere en celle som er infisert med viruset.
20. Anvendelse ifølge krav 19, der Flaviviridae-viruset er hepatitt-C-virus.
21. Anvendelse av en antiviralt effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som omfatter et (2'^)-2, -deoksy-2, -fluor-2'-C-metyl-nukleosid (p-D) eller dets farmasøytisk akseptable salt med strukturen:
for fremstillingen av et medikament for å inhibere proliferasjonen av et Flaviviridae-virus som omfatter å penetrere en celle som er infisert med viruset.
22. Anvendelse ifølge krav 21, der Flaviviridae-viruset er hepatitt-C-virus.
23. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1-22, der den antiviralt effektive mengden av nukleodiset blir administrert i kombinasjon eller alternerende med minst én forbindelse som er valgt fra blant en antiviral forbindelse, en antibakteriell forbindelse, en antikreft-forbindelse og interferon.
NO20110550A 2003-05-30 2011-04-11 Fremgangsmate for inhibering av proliferasjonenen av et Flaviviridae-virus NO20110550L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47436803P 2003-05-30 2003-05-30
PCT/US2004/012472 WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2004-04-21 Modified fluorinated nucleoside analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20110550L true NO20110550L (no) 2005-12-28

Family

ID=33563735

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20056221A NO333700B1 (no) 2003-05-30 2005-12-28 Modifiserte fluorerte nukleosid-analoger
NO20110550A NO20110550L (no) 2003-05-30 2011-04-11 Fremgangsmate for inhibering av proliferasjonenen av et Flaviviridae-virus
NO20110548A NO20110548L (no) 2003-05-30 2011-04-11 (2'R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid ( β-D eller β-L) eller dets farmasoytisk akseptable salt
NO20110547A NO20110547L (no) 2003-05-30 2011-04-11 Anvendelse av (2,R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukIeosider
NO20110549A NO20110549L (no) 2003-05-30 2011-04-11 (2'R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller 4E) fremstilling av samme og farmasoytiske preparater omfattende nukleosidet

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20056221A NO333700B1 (no) 2003-05-30 2005-12-28 Modifiserte fluorerte nukleosid-analoger

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20110548A NO20110548L (no) 2003-05-30 2011-04-11 (2'R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid ( β-D eller β-L) eller dets farmasoytisk akseptable salt
NO20110547A NO20110547L (no) 2003-05-30 2011-04-11 Anvendelse av (2,R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukIeosider
NO20110549A NO20110549L (no) 2003-05-30 2011-04-11 (2'R)-2'-deoksy-2'-fluor-2'-C-metyl-nukleosid eller 4E) fremstilling av samme og farmasoytiske preparater omfattende nukleosidet

Country Status (30)

Country Link
US (8) US7429572B2 (no)
EP (8) EP2345661A1 (no)
JP (5) JP4958158B2 (no)
KR (1) KR100883703B1 (no)
CN (1) CN100503628C (no)
AR (6) AR044566A1 (no)
AU (1) AU2004253860B2 (no)
BR (3) BRPI0419345B8 (no)
CA (5) CA2734055A1 (no)
CO (1) CO5660270A2 (no)
CY (2) CY1118020T1 (no)
DK (1) DK2604620T4 (no)
ES (3) ES2726998T3 (no)
FI (1) FI2604620T4 (no)
HR (1) HRP20160873T4 (no)
HU (2) HUE029877T2 (no)
IL (2) IL172259A (no)
LT (2) LT2604620T (no)
MX (1) MXPA05012788A (no)
MY (1) MY138477A (no)
NO (5) NO333700B1 (no)
NZ (1) NZ543867A (no)
PL (3) PL2604620T3 (no)
PT (3) PT3521297T (no)
RU (1) RU2358979C2 (no)
SI (3) SI3521297T1 (no)
TR (1) TR201906767T4 (no)
TW (1) TWI333956B (no)
WO (1) WO2005003147A2 (no)
ZA (1) ZA200509521B (no)

Families Citing this family (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) * 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
WO2004002422A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
CA2506129C (en) * 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
AU2003300901A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
WO2005003147A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP2348029A1 (en) * 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
SI3109244T1 (sl) * 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
US20080280842A1 (en) * 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
WO2006093986A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
WO2006116557A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN100478349C (zh) * 2005-06-20 2009-04-15 河南省凯特化学实业总公司 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
ES2617582T3 (es) * 2005-09-26 2017-06-19 Gilead Pharmasset Llc 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
UA91255C2 (uk) * 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивірусні нуклеозиди
WO2007075876A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
KR101237312B1 (ko) 2006-02-10 2013-03-04 삼진제약주식회사 피리미딘다이온 유도체를 포함하는 ｃ형 간염의 예방 및치료용 약학 조성물
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
JP5252459B2 (ja) * 2006-10-10 2013-07-31 ギリアド ファーマセット エルエルシー リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製
MX2009004019A (es) 2006-10-19 2009-06-19 Signal Pharm Llc Compuestos heteroarilo, composiciones de los mismos, y uso de los mismos como inhibidores de proteina cinasa.
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
ES2379696T3 (es) * 2006-12-18 2012-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparación de la 3,5-di-omicron-acil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-gamma-lactona
WO2008079206A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
WO2008090046A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
AU2014233579B2 (en) * 2007-03-30 2016-06-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) * 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009073506A2 (en) * 2007-11-29 2009-06-11 Metabasis Therapeutics Inc. Nucleoside prodrugs and uses thereof
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CL2009002207A1 (es) * 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
JP2012514606A (ja) * 2009-01-07 2012-06-28 サイネクシス，インコーポレーテッド Ｈｃｖ治療のためのシクロスポリン誘導体およびヌクレオシドの配合
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
US20100297079A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
MX341704B (es) 2009-10-26 2016-08-31 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo.
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
CA2784646A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hcv combination therapy
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PE20131165A1 (es) * 2010-09-20 2013-10-14 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
TW201300106A (zh) 2010-11-09 2013-01-01 Hoffmann La Roche 治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
AU2011349844B2 (en) * 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
KR20130138840A (ko) * 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026219A2 (pt) 2011-04-13 2016-07-26 Gilead Sciences Inc análogos de n-nucleosídeo 1'-substituída pirimidina para tratamento antiviral
US20130018011A1 (en) * 2011-06-10 2013-01-17 Hassan Javanbakht Method of treating dengue fever
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA116087C2 (uk) * 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
MY183661A (en) 2011-10-19 2021-03-05 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013082344A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2013090420A2 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid antiviral conjugates and their uses
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
WO2013123138A2 (en) 2012-02-14 2013-08-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Spiro [2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections
ES2742398T3 (es) 2012-02-24 2020-02-14 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
MX2014014878A (es) * 2012-06-12 2015-04-08 Hoffmann La Roche Combinacion de agentes terapueticos para tratar infeccion por el virus de la hepatitis c (hcv).
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
CN103804417B (zh) * 2012-11-13 2017-09-19 北京美倍他药物研究有限公司 抗乙肝病毒药物
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
MX2015006248A (es) 2012-11-19 2015-08-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosido 2'-alquinilo sustituido para el tratamiento de enfermedades virales.
EP2935304A1 (en) * 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG11201504554UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2014207641A1 (en) 2013-01-16 2015-08-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Pyrrolopyrimidine Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR20140119012A (ko) 2013-01-31 2014-10-08 길리어드 파마셋 엘엘씨 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2970362A4 (en) * 2013-03-14 2016-10-19 Chimerochem Llc SYNTHETIC POLYMERS CONTAINING SIDE CHAINS OF AMINO ACIDS
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105377868A (zh) 2013-04-12 2016-03-02 艾其林医药公司 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物
BR112015026238A8 (pt) 2013-04-17 2019-12-24 Signal Pharm Llc composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit
MX2015014455A (es) 2013-04-17 2016-07-21 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer.
MX2015014590A (es) 2013-04-17 2016-03-03 Signal Pharm Llc Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas.
BR112015026257B1 (pt) 2013-04-17 2022-12-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit
AU2014254050B2 (en) 2013-04-17 2018-10-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
NZ631082A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
US9474757B2 (en) 2013-04-17 2016-10-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
MA46490A1 (fr) * 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
CA2912627C (en) 2013-05-29 2022-03-15 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
SG10201804835VA (en) * 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
CN104926902A (zh) * 2014-03-17 2015-09-23 张容霞 2`-取代-2,2`-脱水尿苷或2`-取代-2,2`-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015160882A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
ES2823756T3 (es) 2014-04-16 2021-05-10 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3158691B1 (en) 2014-06-06 2024-09-25 Google LLC Proactive environment-based chat information system
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
JP2017520603A (ja) 2014-07-14 2017-07-27 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
US10526363B2 (en) 2014-08-15 2020-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN104327138B (zh) * 2014-10-21 2017-05-10 齐鲁制药有限公司 Psi‑7977中间体化合物的制备方法
US20170313735A1 (en) * 2014-10-31 2017-11-02 Sandoz Ag Improved Fluorination Process
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
GEP20247600B (en) 2015-03-06 2024-02-26 Atea Pharmaceuticals Inc B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
WO2016160646A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
WO2016182937A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182939A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182934A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182935A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182936A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP3344642A1 (en) * 2015-09-02 2018-07-11 AbbVie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3512863B1 (en) 2016-09-07 2021-12-08 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
SG11201906163TA (en) * 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
KR20200019229A (ko) 2017-06-22 2020-02-21 셀진 코포레이션 B형 간염 바이러스 감염을 특징으로 하는 간세포 암종의 치료
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US20230151048A1 (en) * 2018-07-02 2023-05-18 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. Crystal form, preparation method, and application of 4′-substituted nucleoside
EP3860591A4 (en) * 2018-10-04 2022-06-01 Octagon Therapeutics Inc. PRE-ACTIVATED NUCLEOSIDE IMPDH INHIBITORS AS ANTI-INFECTIVE DRUGS
KR101970963B1 (ko) 2018-12-19 2019-04-23 주식회사 엠디헬스케어 황열 바이러스 ediii에 특이적으로 결합하는 dna 압타머 및 이의 용도
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN111363712B (zh) * 2020-03-23 2020-11-03 华东师范大学 一种表达微管β亚基与蛋白A的D结构域融合蛋白的基因工程菌株及其构建方法
WO2022051677A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for capping rnas

Family Cites Families (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1316A (en) 1872-01-20 J.P. Cleveland Improvements in boilers for heating sap and other liquids
US29835A (en) 1860-08-28 Surveyor s instrument
CA100197A (en) 1906-05-01 1906-07-24 Cecil Beckwith Apparatus for placing pneumatic tires on wheel rims
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
IL85778A0 (en) 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
WO1989002733A1 (en) 1987-09-22 1989-04-06 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
DE3825158C1 (no) 1988-07-07 1989-06-01 Franz Bisping Gmbh & Co, 4400 Muenster, De
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5075225A (en) 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
DE3924424A1 (de) 1989-07-24 1991-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
DK0527815T3 (da) 1990-04-06 2000-11-06 Genelabs Tech Inc Hepatitis C-virus-epitop
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
AU7623991A (en) 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US5272152A (en) 1990-07-02 1993-12-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543389A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH07500573A (ja) 1991-07-12 1995-01-19 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性リポヌクレオシド：ｂ型肝炎の治療
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (no) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
KR100252451B1 (ko) * 1992-09-01 2000-04-15 피터 지. 스트링거 뉴클레오사이드의아노머화방법
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
CN1078478C (zh) 1993-02-24 2002-01-30 王瑞駪 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
TW374087B (en) 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
CA2167537A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) * 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
NZ276943A (en) 1993-11-10 1998-02-26 Schering Corp Substituted For Alpha-interferon conjugated to a non-antigenic polymer (preferably a polyalkylene oxide) and its preparation
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
AU6550394A (en) 1994-03-11 1995-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
EP0767657A4 (en) * 1994-06-22 1999-01-20 Nexstar Pharmaceuticals Inc NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF KNOWN AND NEW 2'-MODIFIED NUCLEOSIDES BY INTRAMOLECULAR NUCLEOPHILE SUBSTITUTION
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5559101A (en) 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) * 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
EP0859833B1 (en) 1995-09-27 2006-03-01 Emory University Recombinant hepatitis c virus rna replicase
AU7341896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Chong Kun Dang Corporation Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) * 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6049333A (en) * 1996-09-03 2000-04-11 Time Warner Entertainment Company, L.P. System and method for providing an event database in a telecasting system
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
KR100560182B1 (ko) 1996-10-09 2006-03-13 파마셋 인코포레이티드 비스포스포네이트 화합물
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
CZ126799A3 (cs) * 1996-10-16 1999-07-14 Icn Pharmaceuticals Purinové L-nukleosidy a jejich analogy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SK284054B6 (sk) 1996-10-16 2004-08-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US20020127371A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
TW593225B (en) 1997-06-30 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
EP1136075B1 (en) 1997-09-21 2003-01-15 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6703374B1 (en) * 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
EP1027365B1 (en) 1997-10-30 2005-01-19 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Antitumour uridine analogues
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
ES2276515T3 (es) 1998-02-25 2007-06-16 Emory University 2'-fluoronucleosidos.
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
BR9910505A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Schering Corp Terapia de combinação compreendendo ribavirina e interferon alfa em pacientes cândidos de tratamento antiviral tendo infecção crÈnica por hepatite c
ATE307597T1 (de) 1998-06-08 2005-11-15 Hoffmann La Roche Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c
MXPA01001507A (es) 1998-08-10 2003-09-10 Novirio Pharmaceuticals Ltd °l-2'desoxi-nucleosidos para el tratamiento de hepatitis b.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CN1245808A (zh) 1998-08-21 2000-03-01 同济医科大学附属同济医院 抗肝炎病毒化合物及其制备方法和在制药中的应用
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
AR021876A1 (es) 1998-12-18 2002-08-07 Schering Corp Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
TR200601782T2 (tr) * 1999-11-12 2006-09-21 Pharmasset Ltd. 2'-Deoksi-L-Nükleositlerin sentezi.
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
BR0110023A (pt) 2000-04-13 2003-12-30 Pharmasset Ltd Derivados de nucleosìdeo 3'-ou-2' substituìdos para tratamento de infecções por vìrus da hepatite
AU2001255495A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
ATE275406T1 (de) 2000-05-26 2004-09-15 Idenix Cayman Ltd Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) * 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
HUP0303358A3 (en) 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP2141244A1 (en) 2000-10-18 2010-01-06 Pharmasset, Inc. Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
EP1326594A2 (en) 2000-10-18 2003-07-16 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa hcv combination therapy
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 MALA Verschlußsysteme GmbH, 36448 Schweina Verschlußkappe
CN1301994C (zh) 2000-12-12 2007-02-28 先灵公司 作为c型肝炎病毒ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6750396B2 (en) 2000-12-15 2004-06-15 Di/Dt, Inc. I-channel surface-mount connector
MXPA03005382A (es) 2000-12-15 2005-02-03 Triangle Pharmaceuticals Inc Terapia combinada de dapd con un inhibidor de inosino monofosfato dehidrogenasa.
US20040266723A1 (en) 2000-12-15 2004-12-30 Otto Michael J. Antiviral agents for treatment of Flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1539188B1 (en) * 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CN1505635A (zh) 2001-03-01 2004-06-16 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
US6962991B2 (en) * 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
EP1432721A4 (en) 2001-09-13 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF REBECCAMYCIN AND ANALOGUE THEREOF
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
BR0214944A (pt) 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US7211570B2 (en) 2001-12-20 2007-05-01 Pharmasset, Inc. Treatment of EBV and KHSV infection
CA2470521A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
AU2003209045B2 (en) 2002-02-13 2006-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
CA2477795A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
JP2005525358A (ja) * 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
US20040014108A1 (en) * 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003106477A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
EP1515971A2 (en) 2002-06-17 2005-03-23 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004002422A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
CN1761677A (zh) 2002-06-28 2006-04-19 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2'和3'－核苷前药
JP5087211B2 (ja) 2002-06-28 2012-12-05 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US20040082788A1 (en) * 2002-07-08 2004-04-29 Chemgenex Therapeutics, Inc. Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof
AU2003269902A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) * 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004009610A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
AU2003254657A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-16 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
MXPA05001451A (es) 2002-08-06 2005-09-30 Pharmasset Ltd Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano.
WO2004024095A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Idenix (Cayman) Limited ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
KR20060008297A (ko) 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
AU2004233897A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7168002B2 (en) 2003-04-25 2007-01-23 International Business Machines Corporation Preservation of error data on a diskless platform
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1644479A4 (en) 2003-06-16 2008-04-23 Mark W Grinstaff MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
US7073213B2 (en) 2003-07-18 2006-07-11 Carlos Duarte Upright hinge for spa cover
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
US20050148534A1 (en) * 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
AU2005256963A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Centre National De La Recherche Scientifique 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP2348029A1 (en) 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
BRPI0512104A8 (pt) 2004-07-21 2018-04-24 Gilead Pharmasset Llc preparação de 2-desóxi-2-flúor-d-ribofuranosil pirimidinas substituídas com alquila e purinas e seus derivados
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
SI3109244T1 (sl) 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
RU2007115419A (ru) 2004-09-24 2008-10-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способы и композиции для лечения флавивирусов, пестивирусов и гепацивируса
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
CN1827362B (zh) 2005-03-03 2012-01-25 优泊公司 模内成型用标签以及使用该标签的成型品
US20070004299A1 (en) 2005-06-17 2007-01-04 Toray Plastics (America), Inc. Lumirror Division Barrier film with enhanced adhesive properties
DE102005030372A1 (de) 2005-06-29 2007-01-04 Infineon Technologies Ag Vorrichtung und Verfahren zur Regelung der Schwellspannung eines Transistors, insbesondere eines Transistors eines Leseverstärkers eines Halbleiter- Speicherbauelements
US7573967B2 (en) 2005-07-01 2009-08-11 Slt Logic Llc Input threshold adjustment in a synchronous data sampling circuit
US7693225B2 (en) 2005-07-21 2010-04-06 Realtek Semiconductor Corp. Inter-symbol and inter-carrier interference canceller for multi-carrier modulation receivers
ES2617582T3 (es) 2005-09-26 2017-06-19 Gilead Pharmasset Llc 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
UA91255C2 (uk) 2005-12-09 2010-07-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антивірусні нуклеозиди
DE102005061285A1 (de) 2005-12-20 2007-06-21 Lemförder Electronic GmbH Wähleinrichtung zum Schalten eines Fahrzeuggetriebes
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP5252459B2 (ja) 2006-10-10 2013-07-31 ギリアド ファーマセット エルエルシー リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8286696B2 (en) 2007-06-22 2012-10-16 The Boeing Company Mechanically actuated thermal switch
CN201113124Y (zh) 2007-07-10 2008-09-10 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电池连接器
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
NZ706236A (en) 2009-05-13 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
SG10201509456SA (en) 2010-11-17 2015-12-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
US8788437B2 (en) 2011-07-28 2014-07-22 Quova, Inc. System and method for implementing a learning model for predicting the geographic location of an internet protocol address
UA116087C2 (uk) 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
PL3431477T3 (pl) 2011-11-16 2021-04-06 Gilead Pharmasset Llc Skondensowane imidazoliloimidazole jako związki przeciwwirusowe
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9056860B2 (en) 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
US8969588B2 (en) 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
AR094466A1 (es) 2013-01-14 2015-08-05 Hoffmann La Roche Proceso para la obtención de un derivado de fluorlactona
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
TW201609785A (zh) 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
TWI679203B (zh) 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUS1600062I1 (hu) 2017-01-30
ES2906207T3 (es) 2022-04-13
ZA200509521B (en) 2006-10-25
KR20060020649A (ko) 2006-03-06
SI2604620T1 (sl) 2016-10-28
IL172259A (en) 2010-12-30
WO2005003147A2 (en) 2005-01-13
DK2604620T3 (en) 2016-10-03
LT2604620T (lt) 2016-09-12
CN100503628C (zh) 2009-06-24
TWI333956B (en) 2010-12-01
EP2345659A1 (en) 2011-07-20
EP2604620A1 (en) 2013-06-19
BR122018015050B1 (pt) 2021-07-13
US20190315792A1 (en) 2019-10-17
TR201906767T4 (tr) 2019-05-21
NO20110549L (no) 2005-12-28
LTPA2016046I1 (lt) 2017-01-10
US20080253995A1 (en) 2008-10-16
BRPI0410846B8 (pt) 2021-05-25
PT3521297T (pt) 2022-03-18
FI2604620T4 (fi) 2024-09-11
AU2004253860A1 (en) 2005-01-13
EP2604620B1 (en) 2016-06-29
EP2604620B2 (en) 2024-06-19
KR100883703B1 (ko) 2009-02-12
SI3521297T1 (sl) 2022-04-29
NO20056221L (no) 2005-12-28
AR082066A2 (es) 2012-11-07
JP2011190264A (ja) 2011-09-29
JP2011178795A (ja) 2011-09-15
US20090036666A1 (en) 2009-02-05
AU2004253860B2 (en) 2009-06-11
IL210367A0 (en) 2011-03-31
CY1118020T1 (el) 2017-05-17
EP2345661A1 (en) 2011-07-20
BRPI0419345B1 (pt) 2020-12-22
JP2006526629A (ja) 2006-11-24
BRPI0410846B1 (pt) 2019-01-15
AR082068A2 (es) 2012-11-07
NZ543867A (en) 2009-05-31
SI1633766T1 (sl) 2019-06-28
CY2016052I2 (el) 2017-07-12
AU2004253860A2 (en) 2005-01-13
EP3521297B1 (en) 2021-12-22
NO20110547L (no) 2005-12-28
RU2358979C2 (ru) 2009-06-20
AR082067A2 (es) 2012-11-07
US20050009737A1 (en) 2005-01-13
US8415322B2 (en) 2013-04-09
NO333700B1 (no) 2013-08-26
EP4032897A1 (en) 2022-07-27
CA2734055A1 (en) 2005-01-13
US10287311B2 (en) 2019-05-14
CY2016052I1 (el) 2017-07-12
PL2604620T3 (pl) 2016-12-30
EP2345658A1 (en) 2011-07-20
BRPI0410846A (pt) 2006-06-27
HRP20160873T1 (hr) 2016-09-23
AR082064A2 (es) 2012-11-07
MY138477A (en) 2009-06-30
CA2527657C (en) 2011-06-14
EP1633766B1 (en) 2019-03-06
HRP20160873T4 (hr) 2024-10-11
PT1633766T (pt) 2019-06-04
CA2733842A1 (en) 2005-01-13
CN1816558A (zh) 2006-08-09
JP4958158B2 (ja) 2012-06-20
US20120245335A1 (en) 2012-09-27
TW200510445A (en) 2005-03-16
EP2345657A1 (en) 2011-07-20
US20090004135A1 (en) 2009-01-01
ES2586668T3 (es) 2016-10-18
CA2734052A1 (en) 2005-01-13
DK2604620T4 (da) 2024-09-16
CA2527657A1 (en) 2005-01-13
WO2005003147A3 (en) 2005-03-03
PT2604620T (pt) 2016-08-18
PL1633766T3 (pl) 2019-09-30
CO5660270A2 (es) 2006-07-31
ES2726998T3 (es) 2019-10-11
AR044566A1 (es) 2005-09-21
AR114929A2 (es) 2020-11-11
EP2604620B9 (en) 2024-10-23
US20080070861A1 (en) 2008-03-20
PL3521297T3 (pl) 2022-04-04
CA2734066A1 (en) 2005-01-13
MXPA05012788A (es) 2006-02-22
HUE029877T2 (en) 2017-04-28
EP3521297A1 (en) 2019-08-07
NO20110548L (no) 2005-12-28
JP5266357B2 (ja) 2013-08-21
BRPI0419345B8 (pt) 2021-05-25
US7429572B2 (en) 2008-09-30
US20110038833A1 (en) 2011-02-17
JP2011201882A (ja) 2011-10-13
RU2005141176A (ru) 2006-06-27
JP2011190263A (ja) 2011-09-29
EP1633766A2 (en) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190315792A1 (en) Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2006526629A5 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application