CN1816558A - 修饰的氟化核苷类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在宿主，包括动物尤其是人中，使用(2’R)－2’－脱氧－2’－氟－2’－C－甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药，治疗黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的组合物的方法。

Description

修饰的氟化核苷类似物
本申请是于2004年4月21日，以美国PHARMASSET有限公司申请人的名义向除美国外所有指定国提交的PCT国际专利申请。
发明领域
本发明包括具有天然β-D构型的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷和治疗黄病毒科感染，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)的方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病，如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题，有大量的受感染个体，估计占世界人口的2-15％。根据美国疾病控制中心的数据，单美国就约有450万的受感染人口。根据世界卫生组织的数据，全世界约有超过2亿的受感染人口，并且每年有至少300-400万人口被感染。一旦被感染，约20％的人可清除病毒，但其余的人在其余下的生命中将携带HCV。10-20％的慢性受感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。通过污染的血液和血液制品、污染的注射针、性行为以及直接从受感染的母亲或怀孕母亲到其后代，非胃肠道地传播病毒病。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，由于快速发展为耐药，该治疗取得有限的临床效果。而且，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗药剂。
HCV病毒体是具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正链RNA病毒，编码约3,010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、E1和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、NS5A和NS5B。认为非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化作用。NS3蛋白酶释放NS5B，多聚蛋白链的RNA依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的必要组分(K.Ishi等，“丙型肝炎病毒NS5B蛋白的表达：其RNA聚合酶活性和RNA结合的表征”(“Expression of Hepatitis C VirusNS5B Protein：Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNABinding”)，Heptology，29：1227-1235(1999)；V.Lohmann等，“丙型肝炎病毒的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的生物化学和动力学分析”(“Biochemicaland Kinetic Analysis of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of theHepatitis C Virus”)，Virology，249：108-118(1998))。抑制HCVNS5B聚合酶可防止形成双链HCV RNA，因而构成发展HCV特异性抗病毒疗法的具有吸引力的方法。
HCV属于具有许多共性的很大的病毒科。
黄病毒科病毒
病毒的黄病毒科包括至少三种不同的属：瘟病毒属，它可导致牛和猪的疾病；黄病毒属，它是导致例如登革热和黄热病的疾病的主要原因；和丙型肝炎病毒属，其唯一成员是HCV。基于血清学相关性分组，黄病毒属包括多于68个成员(Calisher等，J.Gen.Virol，1993，70，37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(野外病毒学(Fields Virology)，编者：Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。全球关心的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病毒、休克综合症和日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239：476-481，1988；Monath，T.P.，NewEng.J.Med.，1988，319，641-643)。
瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪霍乱病毒(CSFV，也称为猪瘟病毒)和绵羊瘟病毒(BDV)(Moennig，V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。家畜(牛、猪和羊)的瘟病毒感染造成世界范围内巨大的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病且对于家畜产业具有显著的经济重要性(Meyers，G.和Thiel，H.-J.，Advancesin Virus Research，1996，47，53-118；Moennig V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。尚未像动物瘟病毒那样全面了解人瘟病毒。然而，血清学研究显示人类中有相当多的瘟病毒接触。
瘟病毒和丙型肝炎病毒是黄病毒科内密切相关的病毒属。该科内其它密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A-类似物、GB病毒-B和GB病毒-C(也称为G型肝炎病毒，HGV)。丙型肝炎病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)由许多可感染人体的密切相关但不同基因型的病毒组成。至少有6种HCV基因型和大于50种亚型。由于瘟病毒和丙型肝炎病毒的相似性，加上丙型肝炎病毒在细胞培养中很难有效生长，所以，在HCV病毒研究中常常使用牛病毒性腹泻病毒(BVDV)作为代用品。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的遗传组构非常相似。这些正链RNA病毒具有单个大的开放式读码框(ORF)，编码所有病毒复制所需的病毒蛋白。这些蛋白表达为多聚蛋白，多聚蛋白被细胞和病毒编码的蛋白酶同时翻译加工或翻译后加工，产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA复制的病毒蛋白位于接近羧基末端之内。ORF的三分之二称为非结构(NS)蛋白。瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF非结构蛋白部分的基因组构和多聚蛋白加工非常相似。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒，从非结构蛋白编码区域的氨基末端到ORF的羧基末端的序列，成熟非结构(NS)蛋白由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B组成。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有具有特殊蛋白质功能特征的序列区域。例如，两种病毒的NS3蛋白都含有具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特征的氨基酸序列基序(Gorbalenya等，(1988)Nature333：22；Bazan和Fletterick(1989)Virology171：637-639；Gorbalenya等，(1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都含有具有RNA介导的RNA聚合酶特征的基序(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28：375-430)。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命周期中的实际作用和功能是直接类似的。在两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶负责ORF中其下游位置的多聚蛋白前体的所有蛋白水解加工(Wiskerchen和Collett(1991)Virology 184：341-350；Bartenschlager等，(1993)J.Virol.67：3835-3844；Eckart等，(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192：399-406；Grakoui等，(1993)J.Virol.67：2832-2843；Grakoui等，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：10583-10587；Hijikata等，(1993)J.Virol.67：4665-4675；Tome等，(1993)J.Virol.67：4017-4026)。在两种情况下，NS4A蛋白起NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子的作用(Bartenschlager等.(1994)J.Virol.68：5045-5055；Failla等.(1994)J.Virol.68：3753-3760；Xu等.(1997)J.Virol.71：5312-5322)。两种病毒的NS3蛋白还都作为解旋酶起作用(Kim等.(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215：160-166；Jin和Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.323：47-53；Warrener和Collett(1995)J.Virol.69：1720-1726)。最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白都具有预见的RNA-介导的RNA聚合酶的活性(Behrens等.(1996)EMBO J.15：12-22；Lachmann等.(1997)J.Virol.71：8416-8428；Yuan等.(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232：231-235；Hagedorn，PCT WO 97/12033；Zhong等.(1998)J.Virol.72.9365-9369)。
用干扰素治疗HCV感染
干扰素(IFN)市售将近十年用于治疗慢性肝炎。IFN是由免疫细胞对病毒感染反应产生的糖蛋白。IFN能抑制许多病毒(包括HCV)的复制，并且，当用作丙型肝炎病毒感染唯一的治疗剂时，在某些情况下IFN可抑制血清HCV-RNA至检测不出的水平。此外，IFN能使血清氨基转移酶水平恢复正常。遗憾的是，IFN的作用是暂时的且只有8％-9％的HCV慢性受感染患者产生持久反应(Gary L.Davis.Gastroenterology 18：S104-S114，2000)。然而，干扰素治疗可导致严重的流感样症状，体重减轻以及能量和耐力的缺失，因而大多数患者难以耐受干扰素治疗。
许多专利公开了包括HCV的黄病毒科，以及使用基于干扰素的治疗方法。例如，授权于Blatt等的美国专利5,980,884公开了使用共有序列干扰素再治疗HCV受感染患者的方法。授权于Bazer等的美国专利5,942,223公开了使用羊或牛干扰素τ的抗-HCV疗法。授权于Alber等的美国专利5,928,636公开了白介素-12和干扰素α联合疗法用于治疗包括HCV感染性疾病。授权于Chretien等的美国专利5,849,696公开了单独使用或与干扰素联合使用胸腺素来治疗HCV。授权于Valtuena等的美国专利5,830,455公开了使用干扰素和自由基清除剂的HCV联合疗法。授权于Imakawa的美国专利5,738,845公开了使用人干扰素τ蛋白治疗HCV。其它基于干扰素的HCV治疗公开在授权于Testa等的美国专利5,676,942、授权于Blatt等的美国专利5,372,808和美国专利5,849,696中。许多专利还公开了干扰素的聚乙二醇化形式，例如授权于Hoffmann-La Roche的美国专利5,747,646、5,792,834和5,834,594；授权于Enzon的PCT公开WO99/32139和WO 99/32140；授权于Schering的WO 95/13090与美国专利5,738,846和5,711,944；以及授权于Glue等的美国专利5,908,621。
目前已批准干扰素α-2a和干扰素α-2b作为治疗HCV的单独疗法。ROFERON-A(Roche)是干扰素α-2a的重组形式。PEGASYS(Roche)是干扰素α-2a的加入聚乙二醇(即聚乙二醇修饰)的形式。INTRONA(ScheringCorporation)是干扰素α-2b的重组形式，PEG-INTRON(Schering Corporation)是干扰素α-2b的聚乙二醇化形式。
治疗HCV的干扰素α，以及干扰素β、γ、τ和ω的其它形式目前处于临床研究中。例如，InterMune的INFERGEN(干扰素alphacon-1)、Viragen的OMNIFERON(天然干扰素)、Human Genome Sciences的ALBUFERON、Ares-Serono的REBIF(干扰素β-1a)、BioMedicine的干扰素ω、Amarillo Biosciences的口服干扰素α，以及InterMune的干扰素γ、干扰素τ和干扰素γ-1b处于研究中。
利巴韦林
利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)是合成的不诱导干扰素的广谱抗病毒核苷类似物，以商品名Virazole销售(The Merck Index，第11版，编者：Budavari，S.，Merck & Co.有限公司，Rahway，NJ，p1304，1989)。美国专利3,798,209和RE29,835公开并要求利巴韦林的权利。利巴韦林结构上类似于鸟嘌呤核苷，具有抗一些DNA和RNA病毒包括黄病毒科的体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118：5104-5114，2000)。
利巴韦林能降低40％患者的血清氨基转移酶至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis.2000)。因此，单独使用利巴韦林不能有效降低病毒RNA水平。此外，利巴韦林具有显著的毒性且可引起贫血。利巴韦林尚未批准作为抗HCV的单独疗法。批准其与干扰素α-2a或干扰素α-2b联用，以治疗HCV。
利巴韦林是已知的肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，其在HCV复制子系统中不具有特异性抗-HCV活性。(Stuyver等.Journal of Virology，2003，77，10689-10694)。
干扰素和利巴韦林的联合
慢性丙型肝炎的现行护理标准是α干扰素和利巴韦林的组合疗法。已报道联合使用干扰素和利巴韦林治疗HCV感染在干扰素首次治疗的患者中是有效的(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34：487-494，2000)，对组织疾病存在时患者的治疗也是有效的(Berenguer，M.等.Antivir.Ther.3(Suppl.3)：125-136，1998)。研究显示丙型肝炎患者对聚乙二醇化干扰素-α/利巴韦林联合疗法的反应超过对非聚乙二醇化干扰素α联合疗法的反应。然而，正如单独疗法一样，联合疗法期间发生明显的副作用，包括溶血、流感样症状、贫血和疲劳。(Gary L.Davis.2000)。PEG-INTRON(聚乙二醇化干扰素α-2b)和REBETOL(利巴韦林，USP)胶囊的联合疗法得自Schering Corporation。REBETOL(Schering Corporation)还被批准与INTRONA(干扰素α-2b，重组物，Schering Corporation)联合。Roche的PEGASYS(聚乙二醇化干扰素α-2a)和COPEGUS(利巴韦林)以及Three River Pharmaceutical的Ribophere也被批准用于治疗HCV。
Schering Corporation的PCT公开WO 99/59621、WO 00/37110、WO01/81359、WO 02/32414和WO 03/024461公开了聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联合疗法用于治疗HCV。Hoffmann-La Roche Inc的PCT公开WO 99/15194、WO 99/64016和WO 00/24355也公开了使用聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林联合疗法用于治疗HCV。
治疗黄病毒科感染的其它方法
目前正在开发用于黄病毒感染，尤其是丙型肝炎的新型抗病毒药剂。正在开发HCV来源的酶如蛋白酶、解旋酶和聚合酶抑制剂的特异性抑制剂。还在开发抑制HCV复制中其它步骤的药物，例如，阻断由RNA产生HCV抗原的药物(IRES抑制剂)，防止HCV蛋白正常加工的药物(糖基化抑制剂)，阻断HCV进入细胞的药物(通过阻断其受体)以及阻断病毒感染导致的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。并且，还在开发治疗丙型肝炎病毒的分子方法，例如，正在研究核酶，其是分解特异病毒RNA分子的酶，反义寡核苷酸，其是结合病毒RNA的一小段DNA互补序列且抑制病毒复制，并且正在研究RNA干扰技术。(Bymock等.Antiviral Chemistry & Chemotherapy，11：2；79-95(2000)；De Francesco等，Antiviral Research，58：1-16(2003)；和Kronke等，J.Virol.，78：3436-3446(2004)。
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)是属于黄病毒科的瘟病毒，在潜在的抗病毒药剂的体外试验中用作替代品。虽然抗BVDV活性可提示抗其它黄病毒活性，但是常常一种化合物抗BVDV无活性而抗另一种黄病毒有活性。Sommadossi和LaColla揭示(“治疗黄病毒和瘟病毒的方法和组合物”(“Methods andcompositions for treating flaviviruses and pestiviruses”)，PCT WO01/92282)，在2’“上”位含有甲基的核糖核苷具有抗BVDV活性。然而，尚未清楚，这些化合物是否可抑制其它黄病毒，包括细胞培养中或在HCVNS5B水平的HCV。有意思的是，虽然该公开揭示了大量2’-甲基-2’-X-核糖核苷化合物，其中，X是卤素，但是它没有考虑氟。而且，这些发明人没有揭示得到在2’“下”位卤代的核苷的合成途径。
登革病毒(DENV)是登革出血热(DHF)的病原体。根据世界卫生组织(WHO)的数据，现在五分之二的世界人口具有感染这种病毒的风险。估计每年500,000个DHF病例需要住院治疗，儿童中死亡率为5％。
西尼罗病毒(WNV)，过去已知仅存在于热带的黄病毒，近年来在欧洲和北美温带出现，构成对大众健康的威胁。WNV感染的最严重的表现是人的致死脑炎。自1999年以来，已报道纽约城的爆发和美国南部的散发性发病。
目前尚无HCV、登革病毒(DENV)或西尼罗病毒感染的预防性治疗。目前已批准的疗法是有限的，其仅可抗HCV。已鉴定为抗丙型肝炎黄病毒的活性的抗病毒药剂的例子包括：
1)蛋白酶抑制剂
研究基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，抗病毒化学与化疗(Antiviral Chemistry and Chemotherapy)1999，10，259-273；Attwood等，氨基酸衍生物作为抗病毒剂的制备和应用(Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents)，德国专利DE 19914474；Tung等，丝氨酸蛋白酶，特别是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂(Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis Cvirus NS3 protease)，PCT WO 98/17679)，包括α酮酰胺和肼基脲，以及末端为亲电子试剂如硼酸或膦酸盐的抑制剂(Llinas-Brunet等，丙型肝炎抑制剂肽类似物(Hepatitis C inhibitor peptide analogues)，PCT WO 99/07734)。
不基于底物的NS3蛋白酶抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238，643-647；Sudo K.等Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对苯氧基苯基；
菲醌SCH 68631是HCV蛋白酶抑制剂(Chu M.等，Tetrahedron Letters 37：7229-7232，1996)。在同一作者的另一例中，从真菌灰黄青霉菌(Penicilliumgriseofulvum)分离得到的SCH 351633被鉴定为一种蛋白酶抑制剂(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。通过设计基于大分子水蛭c抑制剂的选择性抑制剂达到抗HCV NS3蛋白酶的纳摩尔潜能。从水蛭分离得到的水蛭c抑制剂是一些丝氨酸蛋白酶如S.griseus蛋白酶A和B、α-胰凝乳蛋白酶糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶(Qasim M.A.等，Biochemistry36：1598-1607，1997)的强效抑制剂。
一些美国专利公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂。例如，授权于Spruce等的美国专利6,004,933公开了一类用于抑制HCV内肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。授权于Zhang等的美国专利5,990,276公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂。该抑制剂是一段NS3蛋白酶底物或NS4A辅因子底物的亚序列。授权于Reyes等的美国专利5,538,865公开了使用限制酶治疗HCV。授权于Corvas International有限公司的WO 02/008251和授权于ScheringCorporation的WO 02/08187和WO 02/008256公开了肽作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。授权于Boehringer Ingelheim的美国专利6,534,523、6,410,531和6,420,380以及授权于Bristol Myers Squibb的WO 02/060926公开了HCV抑制剂三肽。授权于Schering Corporation的WO 02/48172公开了二芳基肽作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。授权于Schering Corporation的WO 02/08198和授权于Bristol Myers Squibb的WO 02/48157公开了咪唑啉酮(imidazoleidinone)作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。授权于VertexPharmaceuticals的WO 98/17679和授权于Bristol Myers Squibb的WO02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂。
2)噻唑烷衍生物，其在反相HPLC分析中，显示与NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的相关抑制作用(Sudo K.等，Antiviral Research，1996，32，9-18)，特别是化合物RD-1-6250，该化合物具有长链烷基取代的稠合的肉桂酰基部分，RD4 6205和RD4 6193；
3)噻唑烷和N-苯甲酰苯胺，在Kakiuchi N.等J.EBS Letters 421，217-220；和Takeshita N.等Analytical Biochemistry，1997，247，242-246)中有鉴定；
4)菲醌，在SDS-PAGE和放射自显影分析中具有抗蛋白酶活性，分离自链霉菌属，Sch 68631(Chu M.等，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)，和分离自真菌灰黄青霉菌，Sch 351633的发酵肉汤培养物，其在闪烁亲近测定中显示活性(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；，
5)解旋酶抑制剂(Diana G.D.等，治疗丙型肝炎的化合物、组合物和方法(Compounds，compositions and methods for treatment of hepatitis C)，美国专利No.5,633,358；Diana G.D.等，治疗丙型肝炎的哌啶衍生物、其药物组合物及其应用(Piperidine derivatives，pharmaceutical compositionsthereof and their use in the treatment of hepatitis C)，PCT WO 97/36554)；
6)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology，1999，73，1649-1654)，以及天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等，Virology，1998，249，108-118)；
7)反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)，与病毒的5’非编码区(NCR)的一段序列互补(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或含有NCR 3’端的核苷酸326-348以及位于HCV RNA中心编码区的核苷酸371-388(Alt M.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal ofCellular Physiology，1999，181，251-257)；
8)IRES依赖性翻译抑制剂(Ikeda N等，预防和治疗丙型肝炎的药剂(Agentfor the prevention and treatment of hepatitis C)，日本专利公报JP-8268890；Kai Y.等，病毒疾病预防与治疗(Prevention and treatment ofviral diseases)，日本专利公报JP-10101591)。
9)核酶，如耐核酸酶核酶(例如Maccjak，D.J.等，Hepatology 1999，30，摘要995)以及在授权于Barber等的美国专利6,043,077和授权于Draper等的美国专利5,869,253和5,610,054中公开的核酶；
10)也研究了核苷类似物用于治疗黄病毒科感染。
在国际公报WO 01/90121和WO 01/92282中，Idenix Pharmaceuticals公开了使用某些支链核苷治疗黄病毒(包括HCV)和瘟病毒。具体地说，Idenix公报中公开了，在人和其它宿主动物中治疗丙型肝炎病毒感染(和黄病毒和瘟病毒)的方法，其包括给予任选地在药学上可接受的载体中的有效量的生物活性1’、2’、3’或4’-支链β-D或β-L核苷或其药学上可接受的盐或衍生物，单独给药或与另一种抗病毒药剂联合给药。
2004年1月8日公布的Idenix的WO 2004/002422公开了一类2’-甲基核苷，用于治疗黄病毒感染。2004年1月8日公布的I denix的WO 2004/002999公开了一系列1’、2’、3’或4’支链核苷的2’或3’前药，用于治疗包括HCV感染的黄病毒感染。
公开使用某些核苷类似物治疗丙型肝炎病毒感染的其它专利申请包括：BioChem Pharma有限公司(现在是Shire Biochem有限公司)提交的PCT/CA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CAOI/00197(WO01/60315；2001年2月19日提交)；Merck & Co.有限公司提交的PCT/U502/03086(WO 02/057287；2002年1月18日提交)，Roche提交的PCT/EPOT/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公开)以及Pharmasset有限公司提交的PCT公报WO 01/79246(2001年4月13日提交)、WO 02/32920(2001年10月18日提交)和WO 02/48165。
授权于Merck & Co.的WO 2004/007512公开了许多核苷化合物，作为RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。该公报中公开的核苷主要是2’-甲基-2’-羟基取代的核苷。2002年7月25日公布的，授权于Merck等的WO 02/057287公开了一大类2’-甲基-2’-羟基取代的嘧啶衍生物核苷。Merck等的WO2004/009020公开了一系列硫代核苷衍生物，作为RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。Merck等的WO 03/105770公开了一系列碳环核苷衍生物，用于治疗HCV感染。
Emory University的题为“2’-氟代核苷”的PCT公报WO 99/43691公开了使用某些2’-氟代核苷治疗HCV。Emory University的题为2’-氟代核苷”的美国专利6,348,587公开了一类2’-氟代核苷，用于治疗乙型肝炎、HCV、HIV和异常细胞增殖。公开了2’取代基是“上”位或“下”位。
Eldrup等(Oral Session V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届抗病毒研究国际会议(16th International Conference on Antiviral Research)(2003年4月27日，Savannah，Ga.))说明了2’-修饰核苷的结构活性关系，用于抑制HCV。
Bhat等(Oral Session V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届抗病毒研究国际会议(16th International Conference on Antiviral Research)(2003年4月27日，Savannah，Ga.)；pA75)说明了作为可能的HCV RNA复制抑制剂的核苷类似物的合成和药动学性质。作者指出，2’-修饰核苷在基于细胞的复制子测定中显示强效抑制活性。
Olsen等(Oral Session V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届抗病毒研究国际会议(16th International Conference on Antiviral Research)(2003年4月27日，Savannah，Ga.)；pA76)也说明了2’-修饰核苷对HCV RNA复制的影响。
11)其它各种化合物，包括：1-氨基-烷基环己烷(授权于Gold等的美国专利6,034,134)、烷基脂质(授权于Chojkier等的美国专利5,922,757)，维生素E和其它抗氧化剂(授权于Chojkier等的美国专利5,922,757)，角鲨烯、金刚烷胺、胆汁酸(授权于Ozeki等的美国专利5,846,964)，N-(膦酰乙酰基)-L-天冬氨酸(授权于Diana等的美国专利5,830,905)，苯二羧酰胺(授权于Diana等的美国专利5,633,388)，聚腺苷酸衍生物(授权于Wang等的美国专利5,496,546)，2，3-双脱氧肌苷(授权于Yarchoan等的美国专利5,026,687)，苯并咪唑(授权于Colacino等的美国专利5,891,874)，植物提取物(授权于Tsai等的美国专利5,837,257，授权于Omer等的美国专利5,725,859和美国专利6,056,961)，以及哌啶(授权于Diana等的美国专利5,830,905)。
12)用于治疗丙型肝炎病毒感染的目前处于临床前或临床研究阶段的其它化合物，包括：Schering-Plough的白细胞介素-10、Interneuron的IP-SO1、Vertex的Merimebodib(VX-497)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、RPI的HEPTAZYME、Idun Pharma.的IDN-6556、XTL.的XTL-002、Chiron的HCV/MFS9、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、ICN/Ribapharm的左旋韦林、ICN/Ribapharm的VIRAMIDINE、Sci Clone的ZADAXIN(胸腺素α-1)、Sci Clone的胸腺素+聚乙二醇化的干扰素、Maxim的CEPLENE(二盐酸组胺)、Vertex/Eli Lilly的VX 950/LY 570310、IsisPharmaceutical/Elan的ISIS 14803、Idun Pharmaceuticals Inc.的IDN-6556和AKROS Pharma的JTK 003、Boehringer Ingelheim的BILN-2061、Roche的CellCept(麦考酚酸吗乙酯)、Tularik的β-微管蛋白抑制剂T67、Innogenetics的定向E2的治疗疫苗、Fujisawa Healthcare有限公司的FK788、1dB1016(Siliphos，口服水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体(phytosome))，ViroPharma/Wyeth的RNA复制抑制剂(VP50406)、Intercell的治疗疫苗、Epimmune/Genencor的治疗疫苗、Anadys的IRES抑制剂、Anadys的ANA 245和ANA 246、Avant的免疫疗法(Therapore)、Corvas/SChering的蛋白酶抑制剂、Vertex的解旋酶抑制剂、Trimeris的融合抑制剂、CellExSys的T细胞疗法、Biocryst的聚合酶抑制剂、PTC Therapeutics的靶向RNA化学、Immtech，Int.的Dication、Agouron的蛋白酶抑制剂、Chiron/Medivir的蛋白酶抑制剂、BioPharma的AVI反义疗法、Hybridon的反义疗法、Aethlon Medical的血纯化剂、Merix的治疗疫苗、Bristol-Myers Squibb/Axys的蛋白酶抑制剂、Tripep的治疗疫苗Chron-VacC、United Therapeutics的UT 231 B、GenelabsTechnologies的蛋白酶、解旋酶和聚合酶抑制剂、Immusol的IRES抑制剂、Rigel Pharmaceuticals的R803、InterMune的INFERGEN(干扰素alphacon-l)、Viragen的OMNIFERON(天然干扰素)、Human Genome Sciences的ALBUFERON、Ares-Serono的REBIF(干扰素β-1a)、BioMedicine的ω干扰素、AmarilloBiosciences的口服干扰素α、InterMune的干扰素γ、干扰素τ及干扰素γ-1b。Rigel Pharmaceuticals正在开发一种非核苷HCV聚合酶抑制剂，R803，有希望与IFN和利巴韦林协同作用。
13)一些处于研究阶段的药物的总结，包括一些上述药物，这些药物目前处于各种临床研究阶段，用于治疗HCV，总结如下：
  药物   机制/靶向   公司   美国状况
  BILN-2061   NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂   Boehringer Ingelheim   II期
  ISIS 14803   反义RNA/防止RNA翻译   ISIS/Elan   II期
  Virami dine   利巴韦林的前药   Ribapharm   II期
  NM 283   HCV RNA聚合酶抑制剂   Idenix   II期/III期
  VX-497   IMPDH抑制剂   Vertex   I期/II期
  JKT-003   HCV RNA聚合酶抑制剂   Japan Tobacco/Akros   I期/II期
  左旋韦林   L-利巴韦林类似物   Ribapharm/Roche   I期/II期
  Isatoribine；ANA245   与TLR7受体相互作用的核苷类似物   Anadys   I期
  Albuferon   免疫调节剂   Human Genome Sciences   I期
  Peg-Infergen   免疫调节剂   Intermune   I期
  VX-950   HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂   Vertex   临床前
  SCH 6   HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂   Schering Plough   临床前
  R803   HCV RNA聚合酶抑制剂   Rigel   I期
  HCV-086   --   ViroPharma/Wyeth   I期
  R1479   HCV RNA聚合酶抑制剂   Roche   I期
过去已描述核苷前药用于治疗其它形式的肝炎。Idenix Pharmaceuticals的WO 00/09531和WO 01/96353公开了2’-脱氧-β-L-核苷及其3’-前药，用于治疗HBV。授权于Beauchamp的美国专利4,957,924公开了多种治疗作用的阿昔洛韦酯。
由于HCV感染已在世界范围内达到流行病水平，且对受感染的患者具有严重的后果，所以仍然强烈需要提供一种对宿主具有低毒性的有效的新型药剂，用于治疗丙型肝炎。
而且，由于黄病毒科感染威胁的增加，仍然强烈需要提供一种对宿主具有低毒性的有效的新型药剂。
发明概述
目前尚不存在丙型肝炎病毒(HCV)、登革病毒(DENV)或西尼罗病毒(WNV)感染的预防治疗，并且，目前已批准的疗法是有限的，只能抗HCV。设计和开发药物化合物是必要的，尤其是那些与其它已批准和研究中的黄病毒科，尤其是HCV治疗具有协同作用的化合物，以使治疗标准发展，包括更有效的联合疗法。
本发明提供(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)，或其药学上可接受的盐或其前药，以及这些化合物用于治疗感染黄病毒科病毒，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒的宿主的应用。此外，本发明核苷显示抗鼻病毒的活性。鼻病毒(RV)是小的(30nm)无包膜病毒，其含有在二十面体(20-面)衣壳内的单链核糖核酸(RNA)基因组。RV属于小核糖核酸病毒科家族，该科包括肠道病毒属(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒种A和B、埃可病毒、编号的肠道病毒)和肝病毒属(甲型肝炎病毒)。目前已鉴定了101种血清型。鼻病毒常常伴随着普通感冒、鼻咽炎、哮吼、肺炎、中耳炎和哮喘加重。
发明者意外地发现，在本发明β-D或β-L核苷上的2’取代，对宿主给药后，核苷对丙型肝炎病毒的特异性增加，并显示较低的毒性。本发明还包括一种治疗黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒，以及鼻病毒感染的方法，该方法包括给予任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中的抗病毒有效量的本文所述β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或前药，任选地与另一种有效的抗病毒剂联合或交替使用。
本发明核苷具有独特的性质，培养时或对动物给药后对丙型肝炎病毒的特异性较高且毒性较低。一种可能的但非限制性的原因是核糖环上存在2’-氟取代。例如，授权于Schinazi等的美国专利6,348,587公开了一类2’-氟代核苷化合物，用于治疗丙型肝炎病毒感染。可是，2’-甲基取代，如在Idenix的WO2004/02999中所示的2’-C-甲基胞苷中存在的，其中核苷环上2’位的2’-甲基取代对丙型肝炎不具有特异性。
因此，一方面，抗病毒有效核苷是具有以下通式的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
(a)碱基是天然存在或修饰的嘌呤或嘧啶碱基；
(b)X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
(c)R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括5’-单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药离去后，这些基团能提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；和(d)R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2，R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；OR7和R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选取代)或氟。
在本发明的各方面，碱基选自：
其中，
(a)Y是N或CH。
(b)R3、R4和R5独立地是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2、C1-C6低级烷基、C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F、C2-C6低级烯基如CH＝CH2、C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低级炔基如C≡CH、C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基、C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH、C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R’；其中，R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
在再一方面，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药可具有以下通式：
Figure A20048001914800902
其中，
(a)碱基、Y、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R’如上所述。
本发明的各方面还包括含有任何本文所述(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明各方面还提供治疗或预防丙型肝炎病毒感染、西尼罗病毒感染、黄热病毒感染或鼻病毒感染的方法，该方法包括给予宿主抗病毒有效量的本文所述(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷。本发明还包括治疗或预防黄病毒科感染、包括丙型肝炎病毒属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革病毒、日本脑炎病毒种(包括西尼罗病毒)和黄热病毒)。
在各方面中，当用合适的基于细胞的分析测定时，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基β-D-核苷的EC50(达到50％抑制时的有效浓度)小于15微摩尔，更具体地说，小于10或5微摩尔。在其它方面，核苷富含对映体。
本发明还提供治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染、西尼罗病毒感染、黄热病毒感染或鼻病毒感染的方法，该方法包括给予任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中的与一种或多种其它有效抗病毒剂联合或交替使用的有效量的本文所述(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)，或其药学上可接受的盐或其前药，如本文所述。可与本文所述化合物联合使用的抗病毒剂或其前药类型的非限制性例子包括但不限于：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素与利巴韦林联合使用；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
以下非限制性的方面阐述了一些得到本发明核苷的一般方法。具体地说，可通过两种一般方法的任一种来合成本发明核苷：
1)烷基化适当修饰的碳水化合物结构单元，接着氟化，然后偶联，形成本发明核苷(流程1)或
2)糖基化形成核苷，然后烷基化和氟化本发明预形成的核苷(流程2)。
此外，按照相同的一般方法(流程1或2)，开始用相应的L-碳水化合物结构单元或核苷L-对映体作为原料，可制备本发明化合物相应的L-对映体。因此，本发明包括至少以下总的特征：
(a)所述通式的β-D和β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药，如本文所述；
(b)制备所述通式的β-D和β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药的方法，如本文所述；
(c)如本文所述，包含在其药学上可接受的载体或稀释剂中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物，用于治疗或预防宿主的病毒感染；
(d)如本文所述，包含任选地在其药学上可接受的载体或稀释剂中的与一种或多种其它有效的抗病毒剂联合使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物，用于治疗或预防宿主的病毒感染；
(e)治疗或预防宿主的黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染的方法，该方法包括给予任选地在其药学上可接受的载体或稀释剂中的有效量的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药，如本文所述；
(f)治疗或预防宿主的黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染的方法，该方法包括给予任选地在其药学上可接受的载体或稀释剂中的与一种或多种其它有效的抗病毒剂联合或交替使用的有效量的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药，如本文所述；
(g)如本文所述，任选地在药学上可接受的载体中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染中的应用；
(h)如本文所述，任选地在药学上可接受的载体中的与一种或多种其它有效的抗病毒剂联合或交替使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染中的应用；
(i)如本文所述，任选地在药学上可接受的载体中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药在生产用于治疗或预防宿主的黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染的药物中的应用；
(j)如本文所述，任选地在药学上可接受的载体中的与一种或多种其它有效的抗病毒剂联合或交替使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药在生产用于治疗或预防宿主的黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染的药物中的应用；
(k)如本文所述，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药在药物治疗，即作为抗病毒剂例如治疗或预防黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染中的应用；
(l)如本文所述，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中的与一种或多种其它有效药剂，即另一种抗病毒剂，联合或交替使用的所述通式的β-D或β-L核苷，或其药学上可接受的盐或其前药，即作为抗病毒剂，在药物治疗，例如治疗或预防宿主的黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染中的应用；
附图简要说明
图1图解说明β-D-(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷处理后复制子HCV RNA的剂量依赖性降低。(A)：病毒降低与细胞RNA水平(核糖体RNA)降低相比，得到治疗指数值。EC90代表剂量依赖性给予(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷后96小时时的90％有效浓度，测定为5μM。(B)：25μM处理后HCVRNA以剂量依赖性方式显著降低，持续7天。
图2表示各剂量下，β-D-(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的毒性实验中雌性瑞士小鼠的平均体重变化(％)。第0天到第5天腹膜内注射给予0、3.3、10、33、100mg/kg。每个剂量组含有5只小鼠，且在30天的实验中没有小鼠死亡。
图3表示单剂量(33.3mg/kg)口服或静脉内给予β-D-(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷后，β-D-(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷在Rhesus猴中的药物动力学。
发明详述
现在详细描述本发明各种实施例。如本说明书和所附权利要求书所述，“一”、“一种”和“这种”包括复数意义，除非文中清楚地另有说明。并且，如本说明书和所附权利要求书所述，“内”包括“内”和“上”，除非文中清楚地另有说明。
在本发明内容中，在每个术语所用的具体内容中，本说明书所用术语通常具有本领域普通的含义。下面或在本说明书中其它地方，将讨论用于描述本发明的某些术语，，以提供给实施者在描述本发明组合物和方法以及如何制备和使用它们的附加指导。为了方便起见，可例如使用斜体和/或引号着重某些术语。使用着重号对术语的范围和含义没有影响；在相同的上下文中，无论是否着重，术语的范围和含义相同。要理解的是，相同的事物可以多于一种的方式叙述。因此，无论本文是否详述或描述术语，可使用任何一种或多种本文所用术语的替代语言和同义词，而是任何特殊含义。提供了某些术语的同义词。叙述一种或多种同义词并不排除使用其它同义词。本说明书中在任何地方使用的实例，包括本文所述的任何术语的实例，仅仅是示例性的，决不限制本发明或任何范例术语的范围和含义。同样，本发明不限于本说明书所给出的各个实例。
如本文所用，“约”或“大概”通常是指在给出的值或范围的20％以内，优选10％以内，更优选5％以内。本文给出的数量是大概的，如果没有其它说明，可推断表示术语“约”或“大概”。
本发明提供(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷及其药学上可接受的盐和前药，用于治疗宿主的丙型肝炎病毒感染、西尼罗病毒感染、黄热病毒感染或鼻病毒感染。
所述化合物或其药学上可接受的衍生物或盐或含该化合物的药学上可接受的制剂可用于预防和治疗HCV感染。此外，这些化合物或制剂可用于预防性地防止或延迟个体临床疾病的进程，这些个体是抗HCV抗原阳性或已接触HCV的。
通过与合适的酯化试剂如酰氯或酸酐的反应，可将本文所述化合物转化为药学上可接受的酯。可以常规方式如通过用合适的碱处理，将该化合物或其药学上可接受的衍生物转化为其药学上可接受的盐。例如，通过水解，该化合物的酯或盐可转化为母体化合物。
定义
本文所用术语“独立地”是指，独立应用的变量在各种应用中独立地变化。因此，在化合物如RaXYRa中，其中Ra“独立地是碳或氮”，两个Ra都是碳，或两个Ra都是氮，或一个Ra是碳而另一个Ra是氮。
如本文所用，术语“对映体纯的”或“对映体富含的”是指含有至少约95％，优选约97％、98％、99％或100％该核苷单个对映体的核苷组合物。
如本文所用，术语“基本上不含”或基本上没有“是指含有至少85或90重量％，优选95重量％-98％重量％，更优选99重量％-100重量％的该核苷特定对映体的核苷组合物。在优选的实施例中，在本发明方法和化合物中，化合物基本上不含对映体。
类似地，术语“分离的“是指含有至少85或90重量％，优选95重量％-98％重量％，更优选99重量％-100重量％的核苷，其余含有其它化合物或对映体的核苷组合物。
本文所用术语“烷基”，除非另有说明，是指一般为C1-C10的饱和直链、支链、环状、伯、仲、叔烃。具体包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。该术语包括取代和未取代的烷基。烷基可任选地被一种或多种选自以下的基团取代：羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或任何其它不抑制该化合物药理活性的活的官能团，该官能团可不保护或需要时保护，如本领域技术人员所知的那样，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts， 有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Svnthesis)，John Wiley and Sons，第三版，1999所述，该文献在此参考引用。
本文所用术语“低级烷基”，除非另有说明，是指C1-C4饱和直链、支链、或合适时环状(例如环丙基)的烷基，包括取代和未取代形式。除非本申请另有特别说明，当烷基是合适的基团时，优选低级烷基。类似地，当烷基或低级烷基是合适的基团时，优选未取代烷基或低级烷基。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
本文所用术语“保护的”，除非另有说明，是指加到氧、氮、或磷原子上的基团，以防止这些原子进一步反应或出于其它的目的。有机合成领域技术人员已知许多氧和氮保护基团。非限制性的例子包括：C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)。
本文所用术语“芳基”，除非另有说明，是指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。术语包括取代和未取代的基团。芳基可被一种或多种选自以下的基团取代：羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，该基团不保护或需要时保护，正如本领域技术人员所知，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，JohnWiley and Sons，第三版，1999所述。
术语“烷芳基“或“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有芳基取代基的烷基。
本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“酰基”是指羧酸酯，其中，酯基的非羰基部分选自下列：直链、支链、或环状的烷基或低级烷基、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)、芳烷基(包括苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(包括任选地被卤素(F、Cl、Br、I)取代的苯基)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰基(包括甲磺酰基)、单、二或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲硅烷基(如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。酯中的芳基基团优选包含苯基。
术语“低级酰基”是指其中非羰基部分是低级烷基的酰基。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于，腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基、或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤，N6-卤代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-炔基嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羟基烷基嘌呤，N6-烷基氨基嘌呤，N6-硫代烷基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤代嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羟基烷基嘌呤，C5-酰氨基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-碘代嘧啶，C6-碘-嘧啶，C5-Br-乙烯基嘧啶，C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶，C5-氨基-嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯代嘌呤。碱基上的氧和氮基团必要或需要时可被保护。本领域技术人员熟知合适的保护基团，这些保护基团包括；三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基以及酰基基团如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
术语“酰基”或“O-连接的酯”是指通式C(O)R’的基团，其中，R’是直链、支链、或环状烷基(包括低级烷基)，氨基酸，芳基(包括苯基)，烷芳基，芳烷基(包括苄基)，烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)，芳氧基烷基如苯氧基甲基；或取代的烷基(包括低级烷基)，芳基(包括任选地被氯、溴、氟、碘取代的苯基)，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰基(包括甲磺酰基)，单、二、三磷酸酯，三苯甲基或单甲氧基三苯甲基，取代苄基，烷芳基，芳烷基(包括苄基)，烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)，芳氧基烷基如苯氧基甲基。酯中的芳基最佳包括苯基。具体地说，酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、环丙基羧基、丙酰基、丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯基乙酰基、2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰基、溴代乙酰基、2-硝基-苯乙酰基、4-氯-苯乙酰基、2-氯-2，2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯代二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟代乙酰基、溴代二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-噻吩乙酰基、氯代磺酰基乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、单氯-乙酰基、二氯乙酰基、7H-十二氟-庚酰基、全氟-庚酰基、7H-十二氟-庚酰基、7-氯-十二氟-庚酰基、7-氯-十二氟-庚酰基、7H-十二氟-庚酰基、7H-十二氟-庚酰基、九-氟-3，6-二氧杂-庚酰基、九氟-3，6二氧杂-庚酰基、全氟庚酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3，6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基、2-溴-丙酰基、ω-氨基辛酰基、癸酰基、正戊基癸酰基、硬酯酰基、3-环戊基-丙酰基、1-苯-羧基、O-乙酰基扁桃酰基(acetyimandelyl)、新戊酰基乙酰基、1-金刚烷-羧基、环己基-羧基、2，6-吡啶二羧基、环丙基-羧基、环丁基-羧基、全氟环己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基异噁唑基羰基、全氟环己基羧基、巴豆酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰基、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。当使用术语酰基时，是指下列具体的各基团：乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯基乙酰基、二苯基乙酰基、ct-三氟甲基-苯基乙酰基、溴代乙酰基、4-氯-苯乙酰基、2-氯-2，2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯代二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟代乙酰基、溴代二氟乙酰基、2-噻吩乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、单氯-乙酰基、二氯代乙酰基、甲氧基苯甲酰基、2-溴-丙酰基、癸酰基、正十五酰基、硬酯酰基、3-环戊基-丙酰基、1-苯-羧基、新戊酰基乙酰基、1-金刚烷-羧基、环己基-羧基、2，6-吡啶二羧基、环丙基-羧基、环丁基-羧基、4-甲基苯甲酰基、巴豆酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰基、4-苯基苯甲酰基。
术语“氨基酸”包括天然存在和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限于，蛋白中存在的氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在优选的实施例中，氨基酸是L-构型。或者，氨基酸可是丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、蛋氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺基、谷氨酰胺基、天冬氨酰基、谷氨酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-蛋氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天冬氨酰基、β-谷氨酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基的衍生物。当使用术语氨基酸时，认为其是下列具体的各种D和L-构型的α、β、γ或δ酸的酯：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
本文所用术语“宿主”，是指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物，包括细胞系和动物，优选人。或者，宿主可携带一部分病毒基因组，本发明化合物可改变其复制或功能。术语宿主尤其是指被感染的细胞，被全部或部分病毒基因组转染的细胞，和动物，具体地说，是灵长类和人。在本发明的大多数动物应用中，宿主是人患者。然而，在某些说明中，本发明清楚地提出兽医应用。
整篇说明书使用术语“药学上可接受的盐或前药”来描述化合物任何药学上可接受的形式(如酯、磷酸酯、酯或相关基团的盐)，其给予患者后，能提供活性化合物。药学上可接受的盐包括那些来自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括那些来自碱金属如钾和钠，碱土金属如钙和镁，药学领域公知的多种其它酸的盐。药学上可接受的前药是指，在宿主中代谢，如水解或氧化形成的本发明化合物的化合物。前药典型的例子包括在活性化合物的官能团上具有生物不稳定保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基、磷酸化、脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。
I.活性化合物及其生理学上可接受的衍生物和盐
提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基是指天然存在和修饰的嘌呤或嘧啶碱基；X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团能提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2，OR7；R2和R2’可连接在一起，形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选取代)或氟。
在第二个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A20048001914801001
其中，碱基、R1、R2、R2’、R6和R7如上所述。
第三个实施例提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，R1、R2、R2’、R6和R7如上所述，和碱基选自：
Figure A20048001914801003
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H、卤素(包括F、Cl、Br、I)、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2、C1-C6低级烷基、C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F、C2-C6低级烯基如CH＝CH2、C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI、C2-C6低级炔基如C≡CH、C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基、C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH、C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、CH＝CHCO2H、CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
在第四个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基选自：
和，其中R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6和Y如上所述。
第五个实施例提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A20048001914801013
其中，碱基是指天然存在或修饰的嘌呤或嘧啶碱基；
R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代的羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团能提供一种化合物，R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
其中，X和R1如上所述。
在第六个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基是指天然存在或修饰的嘌呤或嘧啶碱基；和
其中，R1和R7如上所述。
第七个实施例提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基选自：
其中X、Y、R1、R3、R4、R5、R7和R’如上所述。
在第八个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A20048001914801024
其中，碱基选自：
Figure A20048001914801025
和，其中Y、R1、R3、R4、R5、R7和R’如上所述。
第九个实施例提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基是
并且，其中，X如上所述，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，和R6是H。
在第十个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基是：
并且，其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，和R6是H。
第十一个实施例提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A20048001914801035
其中，碱基是：
并且，其中，X如上所述，R1是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H，和R7是H。
在第十二个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基是：
并且，其中R1是H，R3是H，R4是NH2或OH，和R7是H。
第十三个实施例提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A20048001914801044
在第十四个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷，其药学上可接受的盐或其产品：
其中，X、R1、R6和R7如上所述。
在第十五个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷，其药学上可接受的盐或其产品：
Figure A20048001914801051
其中，R1、R6和R7如上所述。
在第十六个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷核苷，其药学上可接受的盐或其产品：
在第十七个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷，其药学上可接受的盐或其产品：
其中，X和R1如上所述。
在第十八个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷，其药学上可接受的盐或其产品：
Figure A20048001914801054
在第十九个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷，其药学上可接受的盐或其产品：
其中，X和R1如上所述。
在第二十个实施例中，提供具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷，其药学上可接受的盐或其产品：
本发明还包括具有以下结构通式的本发明核苷化合物的5’-羟基的5’-三磷酸酯三磷酸酯衍生物：
Figure A20048001914801063
其中，碱基、X、R2、R2’和R6如上所述。
本发明化合物还包括三磷酸酯药学上可接受的盐以及分别具有下结构通式的5’-二磷酸酯和5’-单磷酸酯衍生物的药学上可接受的盐：
其中，碱基、X、R2、R2’和R6如上所述。
本发明核苷的磷酸衍生物的其它非限制性的例子如下所示：
Figure A20048001914801071
Figure A20048001914801081
本发明还考虑，任何磷酸核苷衍生物可包括5’-(S-酰基-2-硫乙基)磷酸酯或5’-单磷酸酯的“SATE”单或二酯衍生物。
还考虑可选的实施例，其中，磷酸核苷衍生物上的N-4氨基可被H、F、Cl、Br或I取代。
其它实施例包括3’和/或5’前药，如本文详述。
在各个实施例中，优选氟化衍生物。氟由于其大小而视作与氢“电子等排”(H的范德华半径是1.20A，F是1.35A)。然而，氟的原子量(18.998)和负电性(4.0[Pauling标度]，4.000[Sanderson标度])，与氧(3.5[Pauling].3.654[Sanderson])的相似性超过与氢(2.1[Pauling]，2.592[Sanderson])(March，J.，“高等有机化学：反应、机制和结构“(“Advances in Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure”第三版，1985，p.14.，WileyInterscience，New York)的相似性。已知氟能够形成氢键，但和羟基(其可既是质子接受体又是质子给予体)不同，氟只是质子接受体。另一方面，2’-氟-核糖核苷可视作核糖核苷和脱氧核苷的类似物。三磷酸酯水平的病毒RNA聚合酶比宿主RNA聚合酶对其的识别更好，因而选择性抑制病毒酶。
II.药学上可接受的盐和前药
当化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的非毒性酸或碱盐时，以药学上可接受的盐的形式给予化合物是合适的。药学上可接受的盐包括那些来自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括那些来自碱金属如钾和钠，碱土金属如钙和镁，药学领域公知的多种其它酸的盐。具体地说，药学上可接受的盐的例子是与酸形成的有机酸加成盐，它可形成生理学上可接受的阴离子，例如，甲苯磺酸根、甲磺酸根、醋酸根、柠檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗坏血酸根、α-酮基戊二酸根和α-甘油磷酸根。也可形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可使用本领域公知的标准方法，例如通过使足够的碱性化合物如胺与能提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应，得到药学上可接受的盐。也可制备碱金属(例如钠、钾、锂)或碱土金属(例如钙)的羧酸盐。
本文描述的任何核苷可作为核苷酸前药给药，以提高核苷酸的活性、生物利用度、稳定性或改变核苷性质。已知许多核苷酸前药配体。一般来说，核苷的单、二或三磷酸酯的烷基化、酰基化或其它亲脂修饰将提高核苷酸的稳定性。可代替磷酸酯基团上一个或多个氢原子的取代基的例子是烷基、芳基、类固醇、碳水化合物(包括糖)、1，2-二酰基甘油和醇。许多在R.Jones和N.Bisehoferger，Antiviral Research，27(1995)1-17中有描述。这些核苷酸中的任一种可与已公开的核苷联用，得到所需的效果。
也可以5’-磷酸醚脂(phosphoether lipid)或5’-醚脂的形式提供活性核苷，公开于以下参考文献中，这些文献在此参考引用：Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1生成并诱导缺损病毒形成的新型膜可相互作用的醚脂类似物”(“Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibitinfectious HIV-1 production and induce defective virus formation.”)AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6：491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi和E.J.Modest.1991.“抗HIV活性的新型醚脂核苷共轭物的合成与评价”(“Synthesis andevaluation of novel ether lipid nucleoside conjugate.for anti-HIVactivity.”)J.Med.Chem.34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk和H.van den Bosch.1992.“在CEM和HT4-6C细胞中，通过3’-脱氧胸苷二磷酸二肉豆蔻酰甘油，3’-脱氧胸苷的一种脂质前药，大大增强抑制人免疫缺陷1型病毒复制”(“Greatlyenhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replicationin CEM and HT4-6C cells by 3’-deoxythymidine diphosphatedimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3’-deoxythymidine.”Antimicrob.Agents Chemother.36：2025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van den Bosch和D.D.Richman，1990.“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒活性”(“Synthesis and antiretroviral activity of phopholipid analogs ofazidothymidine and other antiviral nucleosides.”)J.Biol.Chem.265：61127。
公开可共价结合到核苷中的合适的亲脂性取代基，优选核苷的5’-OH位置或亲脂制备的美国专利的非限制性例子包括：美国专利5,149,794；5,194,654；5,223,263；5,256,641；5,411,947；5,463,092；5,543,389；5,543,390；5,543,391和5,554,728，所有专利在此参考引用。公开可结合本发明核苷的亲脂性取代基或亲脂制备的外国专利申请包括：WO 89/02733、WO90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
III.药物组合物
可制备治疗有效量的基于本文所述β-D或β-L化合物或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物，用于治疗黄病科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染，任选地与药学上可接受的添加剂、载体或赋形剂联合使用。治疗有效量可随着要治疗的感染情况或病况、其严重性、所用的治疗方案、所用药剂的药动学性质以及受治疗的患者而改变。
根据本发明的一方面，本发明化合物优选与药学上可接受的载体混合的制剂。一般来说，优选以口服形式给予药物组合物，但也可通过非胃肠道、静脉内、肌内、经皮、含服、皮下、栓剂或其它途径给予制剂。静脉内和肌内制剂优选一无菌盐水给药。本领域一般技术人员可在说明书公开范围内改进制剂，提供许多具体给药途径的制剂，而不会使本发明组合物不稳定或使其治疗活性降低。具体地说，例如，通过常规改进(盐制剂、酯化等)可容易地达到对所需化合物的改进以增加其在水中或在其它载体中的溶解性。
在某些药物剂型中，优选化合物的前药形式，尤其是包括酰基化(乙酰基化或其它)和醚衍生物，磷酸酯和各种本发明化合物的盐形式。本领域一般技术人员将认识到如何容易地改变本发明化合物至前药形式，以促进活性化合物的递送至宿主生物体或患者的靶部位。应用时，技术人员也将利用在递送所需化合物至宿主生物体或患者的靶部位过程中，前药形式有益的药动学参数，在黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的治疗中，使化合物的期望效果最大。
根据本发明，包含在治疗活性制剂中化合物的量是治疗感染或病症，在优选的实施例中，是黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染(包括HCV)感染的有效量。一般来说，药物剂型中本发明化合物的治疗有效剂量范围通常从约50mg/kg到约2000mg/kg及以上，根据所用的化合物、治疗的疾病或感染和给药途径而定。对本发明来说，本发明组合物的预防有效量落在上文提及的治疗有效量相同的浓度范围内，且通常与治疗有剂量相同。
活性化合物的给药可从连续(静脉滴注)到每天多次口服(例如Q.I.D.、B.I.D.等)，可包括口服、局部、非胃肠道、肌内、静脉内、皮下、经皮(其包含渗透促进剂)、含服和栓剂给药，及其它给药途径。也可使用肠溶包衣的口服片剂以提高来自口服给药途径的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将视所选具体药剂的药物动力学，以及患者疾病的严重性而定。因为易于给药和预期良好的患者顺应性，尤其优选口服剂型。
为了制备本发明药物组合物，优选根据常规药物制剂技术，将治疗有效量的本发明一种或多种化合物与药学上可接受的载体混合，产生剂型。载体根据给药，例如口服或非胃肠道所需的制剂可有各种形式。在制备口服剂型药物组合物中，可使用任何常规药物介质。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，可使用合适的载体和添加剂，包括水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂如粉末剂、片剂、胶囊和固体制剂如栓剂，可使用合适的载体和添加剂，包括淀粉，糖载体如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。需要时，片剂或胶囊可通过标准技术肠溶包衣而缓释。这些剂型的使用可显著地影响患者对化合物的生物利用度。
对于非胃肠道制剂，载体通常包含无菌水或氯化钠水溶液，虽然也可包括其它成分，如那些有助分散的成分。当使用无菌水并保持其无菌时，组合物和载体也必须灭菌。也可制备注射用混悬剂，这种情况下，可应用合适的液体载体、悬浮剂等。
通过常规方法也可制备脂质体混悬液(包括靶向病毒抗原的脂质体)，以产生药学上可接受的载体。其适用于递送本发明的游离核苷、酰基核苷或核苷化合物的磷酸酯前药形式。
在本发明尤其优选的实施例中，使用化合物和组合物治疗、预防或延缓黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的发生。优选口服给予本发明化合物，但也可以非胃肠道、局部或栓剂形式给药。
因为在某些情况下对宿主细胞的毒性低，本发明化合物宜用于预防性防止黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染，或防止与病毒感染或病症相关的临床症状的发生。因此，本发明也包括用于预防性治疗病毒感染，尤其是黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的方法。在这方面，根据本发明，本发明组合物用于防止或延缓黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的发生。这种预防性方法包括给予需要这种治疗的患者或病毒或病症易于产生的人，一定量的本发明化合物，以有效减轻、防止或延缓病毒感染或病症的发生。在本发明的预防性治疗中，优选使用的抗病毒化合物应是低毒性，优选对患者无毒性。本发明该方面尤其优选所使用的化合物应是抗病毒或疾病最有效，且应显示对患者的毒性最小。在黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的情况下，用于治疗这些疾病症状的本发明化合物，可以在与治疗性疗法相同的剂量范围内给药(即对于口服剂型，每天从一次到四次，约250微克直到1克或以上)作为预防性药剂，以防止病毒增殖感染，或延长病毒感染的发生，病毒感染以临床症状显示。
此外，本发明化合物可与一种或多种抗病毒剂、包括其它本发明化合物，联合或交替给予。某些本发明化合物可通过降低代谢、分解代谢或使其它化合物失活，有效提高某些本发明药剂的生物活性，因而共同给药达到预期效果。
IV.立体异构与同质多晶
应理解具有手性中心的本发明核苷可以光学活性和外消旋的形式存在并被分离为光学活性形式。一些化合物可显示同质多晶现象。应理解本发明包括本发明化合物的外消旋、光学活性、非对映异构、同质多晶、或立体异构形式、或其混合物，这些化合物具有本文所述有用的性质。本领域公知如何制备光学活性形式((例如，可通过重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性原料合成、手性合成，或使用手性固定相色谱分离)。
核苷的碳是手性的，就糖环系统而言，其非氢取代基(分别是碱基和CHOR基团)可是顺式(在同一侧)或反式(在相反侧)。因此，四个旋光异构体表示为以下构型(当将糖部分排列在水平面上时，使氧原子在后面)：顺式(两个基团都在“上”，对应于天然存在β-D核苷构型)，顺式(两个基团都在“下”，即非天然存在β-L核苷)，反式(C2’取代基在“上”，C4’取代基在“下”)，和反式(C2’取代基在“下”，C4’取代基在“上”)“D-核苷”是顺式天然构型核苷，“L-核苷”是顺式非天然存在构型的核苷。
同样，大多数氨基酸是手性的(称为L或D，其中，L对映体是天然存在的构型)，且可以单独的对映体存在。
本领域已知得到光学活性物质的方法的例子，至少包括以下方法：
i)物理分离晶体：手工分离各个对映体的大晶体的方法。如果存在单独的对映体晶体，即该物质是聚集体，且晶体是清晰可见的，可使用该方法；
ii)同时结晶：只有当外消旋化合物是固态聚集体时，从外消旋体溶液结晶分离各个对映体的方法；
iii)酶促拆分：利用对映体与酶的不同反应速率，部分或完全分离外消旋体的方法；
iv)酶促不对称合成：至少一步合成采用酶反应的合成方法，以得到所需对映体的对映体纯的或富含的合成前体；
v)化学不对称合成：在产生不对称(即手性)产物的条件下，从手性前体合成所需对映体的合成方法，可使用手性催化剂或手性助剂来完成；
vi)分离非对映体：该方法包括：外消旋化合物与对映体纯的反应试剂(手性助剂)反应，使各个对映体转化为非对映体。然后，利用其较明显的结构差异，用色谱或结晶分离所得非对映体，，再除去手性助剂，得到所需对映体；
vii)一级和二级不对称转化：该方法包括：来自外消旋平衡的非对映体，在所需对映体的非对映体溶液中形成优势，或非对映体从所需对映体中优先结晶扰乱平衡，使得最终原则上所有物质从所需对映体转化为结晶非对映体。然后，所需对映体从非对映体中释放；
viii) 动力学拆分：该方法是指利用对映体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下不相等的反应速率，部分或完全拆分外消旋化合物(或进一步拆分已部分拆分的化合物)；
ix)从非外消旋前体的对映体特异性合成：从非手性原料得到所需对映体的合成方法，并且，合成过程中没有或仅仅最小程度损失立体化学完整性；
x)手性液相色谱法：利用对映体与固定相相互作用的差异，在液体流动相中分离外消旋化合物对映体的方法。固定相可由手性物质构成，或流动相可含有添加的手性物质以引起相互作用的差异；
xi)手性气相色谱法：利用对映体在气相流动相中与含有固定非外消旋手性吸收相的色谱柱相互作用的差异，挥发外消旋化合物并分离对映体的方法；
xii)手性溶剂萃取：利用一种对映体优先溶解于特定手性溶剂中的性质，分离对映体的方法；
xiii)转运透过手性膜：该方法包括：使外消旋化合物与薄膜屏障接触。屏障通常分离两种互溶液体，一种含有外消旋化合物，并且，驱动力如浓度或压力差异使得优先转运透过膜屏障。由于膜的非外消旋手性性质，使只有一种外消旋化合物的对映体可透过，而实现分离；
手性色谱法，包括模拟移动床色谱，被用于一个实施例中。许多手性固定相是市售的。
一些本文所述化合物含有烯类双键，并且，除非另有说明，包括E和Z几何异构体。
此外，一些本文所述核苷，可以互变异构体，如酮烯醇互变异构体存在。各个互变异构体及其混合物包含于本发明化合物中，如下所示：
A(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷：
A(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基鸟苷：
A(2’R)-2-氨基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基腺苷：
Figure A20048001914801151
在每个上述实施例中，第一个结构是优选构型。
V.前药和衍生物
可以任何盐或前药给予活性化合物，给予受试者后能够直接或间接形成母体化合物，或自身显示活性。非限制性的例子是药学上可接受的盐(或者称为“生理学上可接受的盐”)，和可被烷基化、酰基化、或5’-位修饰、或嘌呤或嘧啶碱基上修饰的化合物(一类“药学上可接受的前药”)。而且，修饰可影响化合物的生物学活性，在一些情况下增加母体化合物的活性。根据本文所述方法，或本领域技术人员已知的其它方法，通过制备盐或前药并试验其抗病毒活性，可容易地进行评价。
药学上可接受的盐
当化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的非毒性酸或碱盐时，以药学上可接受的盐的形式给予化合物是合适的。药学上可接受的盐的例子是加成酸形成的有机酸加成盐，该酸形成生理学上可接受的阴离子，例如，甲苯磺酸根、甲磺酸根、醋酸根、柠檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗坏血酸根、α-酮基戊二酸根、α-甘油磷酸根、甲酸根、延胡索酸根、丙酸根、乙醇酸根、乳酸根、丙酮酸根、草酸根、马来酸根和水杨酸根。也可形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐。在优选的实施例中，盐是单或二盐酸盐。
可使用本领域公知的标准方法，例如通过使足够的碱性化合物如胺与能提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应，得到生理学上可接受的盐。也可制备碱金属(例如钠、钾、锂)或碱土金属(例如钙)的羧酸盐。在一个实施例中，盐是化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、或甲磺酸盐。在另一个实施例中，药学上可接受的盐是二盐酸盐、二氢溴酸盐或二甲磺酸盐。
核苷酸前药制剂
本文描述的核苷可作为核苷酸前药给药，以提高核苷酸的活性、生物利用度、稳定性或改变核苷性质。已知许多核苷酸前药配体。一般来说，核苷的单、二或三磷酸酯的烷基化、酰基化或其它亲脂修饰将降低极性并使其进入细胞。可代替磷酸酯基团上一个或多个氢原子的取代基的例子是烷基、芳基、类固醇、碳水化合物(包括糖)、1，2-二酰基甘油和醇。许多在R.Jones和N.Bisehoferger，Antiviral Research，27(1995)1-17中有描述。这些核苷酸中的任一种可与已公开的核苷联用，得到所需的效果。
在一个可选的实施例中，以膦酸酯或SATE衍生物递送核苷。
也可以2’-、3’-和/或5’-磷酸醚脂(phosphoether lipid)或2’-、3’-和/或5’-醚脂的形式提供活性核苷。非限制性的例子公开于以下参考文献中，这些文献的内容通过引用包括在此：Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1生成并诱导缺损病毒形成的新型膜可相互作用的醚脂类似物”(“Novelmembrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1production and induce defective virus formation.”)AIDSRes.Hum.RetroViruses.6：491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi和E.J.Modest.1991.“抗HIV活性的新型醚脂核苷共轭物的合成与评价”(“Synthesis and evaluationof novel ether lipid nucleoside conjugate.for anti-HIV activity.”)J.Med.Chem.34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk和H.van den Bosch.1992.“在CEM和HT4-6C细胞中，通过3’-脱氧胸苷二磷酸二肉豆蔻酰甘油，3’-脱氧胸苷的一种脂质前药，大大增强抑制人免疫缺陷1型病毒复制”(“Greatly enhancedinhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEMand HT4-6C cells by 3’-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3’-deoxythymidine.”Antimicrob.Agents Chemother.36：2025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van denBosch和D.D.Richman，1990.“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒活性”(“Synthesis and antiretroviral activity ofphopholipid analogs of azidothymidine and other antiviralnucleosides.”)J.Biol.Chem.265：61127。
公开可共价结合到核苷中的合适的亲脂性取代基，优选核苷的2’-、3’-和/或5’-OH位置或亲脂制剂的美国专利的非限制性例子包括：美国专利5,149,794(1992，9，22，Yatvin等)；5,194,654(1993，3，16，Hostetler等)；5,223,263(1993，7，29，Hostetler等)；5,256,641(1993，10，26，Yatvin等)；5,411,947(1995，5，2，Hostetler等)；5,463,092(1995，10，31，Hostetler等)；5,543,389(1996，8，6，Yatvin等)；5,543,390(1996，8，6，Yatvin等)；5,543,391(1996，8，6，Yatvin等)；和5,554,728(1996，9，10，Basava等)，所有专利通过引用包括在此。公开可结合本发明核苷的亲脂性取代基或亲脂制剂的外国专利申请包括：WO 89/02733、WO 90/00555、WO91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0350287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
还提供了芳基酯，尤其是苯基酯。非限制性的例子公开于DeLambert等，J.Med.Chem.37：498(1994)。还提供了含有对磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯。Khaninei和Torrence，J.Med.Chem.；39：41094115(1996)。具体地说，提供了可产生母体化合物的苄基酯，在某些情况下使用邻位或对位取代基可加速水解。该类前药的例子如Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook等.WO91/19721和Glazier等.WO 91/19721所述。
还提供了环状和非环状膦酸酯。非限制性的例子公开于Hunston等，J.Med.Chem.27：440-444(1984)和Starrett等.J.Med.Chem.37：1857-1864(1994)。另外，还提供了环状3’，5’-磷酸酯。非限制性的例子如Meier等.J.Med.Chem.22：811-815(1979)所述。还提供了环状1’，3’-丙基膦酸酯和磷酸酯，如含有稠合芳环的该类化合物，即环状水杨醇酯(Meier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.7：99-104(1997))。制备了未取代的单磷酸酯的环状1’，3’-丙酯(Farquhar等，J.Med.Chem.26：1153(1983)；Farquhar等，J.Med.Chem.28：1358(1985))。另外，提供了在C-1’位新戊酰氧甲氧基取代的环状1’，3’-丙酯(Freed等，Biochem.Pharmac.38：3193(1989)；Biller等，U.S.Pat.No.5,157,027)。
已知环磷酰胺体内通过氧化机制清除。因此，在本发明的一个实施例中，提供了多种取代的1’，3’丙基环磷酰胺。非限制性的例子如Zon，Progress in Med.Chem.19，1205(1982)所述。另外，还提供了许多2’-和3’-取代的前酯。2’-取代基包括甲基、二甲基、溴、三氟甲基、氯、羟基和甲氧基，3’-取代基包括苯基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基和环己基。还提供了多种1’-取代的类似物。
还提供了含磷化合物的环酯。非限制性的例子如下所述：
·磷酸的二和三酯，如Nifantyev等，Phosphorus，Sulfur Silicon andRelated Eelements，113：1(1996)；Wijnberg等，EP-180276 A1所述；
·亚磷(III)酸酯。Kryuchkov等，Izy.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.6：1244(1987)。声称有些化合物可用于左旋多巴前体的不对称合成。Sylvain等，DE3S 12781 A1；
·磷酰胺。Shili等，Bull.Inst.Chem.Acad.Sin，41：9(1994)；Edmundson等，J.Chem.Res.Synop.5：122(1989)；和
·膦酸酯。Neidlein等，Heterocycles 35：1185(1993)。
N 4 -酰基前药
本发明还提供N4-酰基前药。一个非限制性的例子是(2’R)-2’-F-2’-C-甲基胞苷N4-酰基衍生物，如下所示：
Figure A20048001914801181
其中，R可以是如本文所述的任何酰基。
本发明还考虑其它实施方案，其中(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)的前药包括在3’和/或5’位生物可清除的部分。优选的部分是合成D或L氨基酸酯的天然产物，包括D或L-缬氨酰基，虽然优选L-氨基酸酯如L-缬氨酰基，和含乙酰基的烷基酯。因此，本发明特别包括：(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)核苷的3’-L或D-氨基酸酯和3’，5’-L或D-二氨基酸酯，优选L-氨基酸，带有任何所需的嘌呤或嘧啶碱基，其中母体药物任选地具有EC50小于15微摩尔，甚至更优选小于10微摩尔；带有任何所需嘌呤或嘧啶碱基的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)的3’-(烷基或芳基)酯或3’，5’-L-二(烷基或芳基)酯，其中母体药物任选地具有EC50小于10或15微摩尔；(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)3’，5’-的二酯前药，其中(i)3’酯是氨基酸酯而5’-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯都是氨基酸酯；(iii)两种酯独立地是烷基或芳基酯；和(iv)3’酯独立地是烷基或芳基酯而5’-酯是氨基酸酯，其中母体药物任选地具有EC50小于10或15微摩尔。
本发明范围内前药非限制性的例子是：
Figure A20048001914801191
VI.联合或交替疗法
在另一个实施例中，为了治疗、抑制、防止和/或预防任何本文所述病毒感染，可与另一种抗病毒药剂联合或交替给予活性化合物或其衍生物或盐。一般来说，在联合疗法中，同时给予有效剂量的两种或多种药剂，而在交替疗法中，按顺序给予有效剂量的每种药剂。剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。需要注意的是，随着病症严重性的减轻，剂量值也将变化。还应理解的是，对于任何特定的对象，应根据个体需要和管理或监督给予该组合物的人的专业判断，随时间调整具体剂量方案和计划。
已认识到，抗病毒剂长期治疗后可产生黄病毒、瘟病毒或HCV的耐药变异体。耐药性最典型地是通过编码用于病毒复制的酶的基因的突变而产生的。通过与第二、或是第三能诱导与主要药物引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替给予化合物，可延长、增强或恢复药物抗病毒感染的效能。或者，可通过这种联合或交替疗法改变该药物的药动学、生物分布或其它参数。一般来说，通常联合疗法优于交替疗法，因为它能诱导病毒的多重同时应激。
例如，本领域技术人员将认识到，可与本发明任何核苷联合或交替使用任何抗病毒药物或疗法。任何在发明背景中所述的病毒治疗可与本说明书所述化合物联合或交替使用。可与本文所述化合物联合使用的抗病毒剂或其前药种类的非限制性例子包括：干扰素，包括干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林的联合；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂、NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷、核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚烷胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
上述药物或其前药种类的非限制性例子还包括：阿昔洛韦(ACV)、更昔洛韦(GCV或DHPG)及其前药(如缬氨酰基-更昔洛韦)、E-5-(2-溴代乙烯基)-2’-脱氧尿嘧啶核苷(BVDU)、(E)-5-乙烯基-1-β-D-阿糖尿嘧啶(VaraU)、(E)-5-(2-溴代乙烯基)-1-β-D-阿糖尿嘧啶(BV-araU)、1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿糖)-5碘代胞嘧啶(D-FIAC)、1-(2-脱氧-2-氟-β-L-阿糖)-5-甲基尿嘧啶(L-FMAU、或克来夫定)、(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤[(S)-HPMPA]、(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)-2，6-二氨基嘌呤[(S)-HPMPDAP]、(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶[(S)-HPMPC、或西多福韦]、(2S，4S)-1-[2-(羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]-5-碘代尿嘧啶(L-5-IoddU)、恩替卡韦、拉米夫定(3TC)、LdT、LdC、替诺福韦、阿德福韦、2-羟基甲基-5-(5-氟代胞嘧啶-1-基)-1，3-噁硫烷(oxathiolane)的(-)-对映体((-)-FTC)；2-羟基甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-噁硫烷的(-)-对映体(3TC)；卡波佛、阿昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、AZT、DDI、DDC、L-(-)-FMAU、D4T、amdoxovir、Reverset、Racivir、阿巴卡韦、L-DDA磷酸酯前药、β-D-二氧戊环基-6-氯代嘌呤(ACP)、非-核苷RT抑制剂如奈韦拉平、MKC-442、DMP-226(sustiva)、蛋白酶抑制剂如茚地那韦、沙奎那韦、Kaletra、atazanavir；以及和抗-HIV化合物如BILN-2061、ISIS 14803；viramidine、NM 283、VX-497、JKT-003、左旋韦林、艾沙托立宾、albuferon、聚乙二醇化干扰素、VX-950、R803、HCV-086、R1479和DMP45。
药物组合物
可通过给予患者在药学上可接受的载体或稀释剂存在下的有效量的活性化合物或药学上可接受的前药或其盐，治疗感染瘟病毒、黄病毒、HCV感染或任何其它本文所述疾病的宿主、包括人，或另一种通过RNA-依赖性RNA病毒聚合酶复制的有机体，或用于治疗任何其它本文所述疾病。可以液体或固体形式，通过任何合适的途径，例如，口服、非胃肠道、静脉内、皮内、皮下或局部给予活性物质。
用于黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒和黄热病毒以及鼻病毒感染的化合物的优选剂量将从每天1-4次约50到约2000mg变化。较低剂量可有效，因此，剂量范围可包括每天1-4次50-1,000mg。基于所递送的母体核苷的重量，可计算药学上可接受的盐和前药的有效剂量范围。如果盐或前药本身显示活性，按上述使用盐或前药的重量，或通过本领域技术人员已知的其它方法估计有效剂量。
化合物可以任何合适的单位剂量方便地给予，包括但不限于含25-3000mg，优选50-2000mg活性成分/单位剂量的剂型。通常50-1000mg的口服剂型是方便的，包括50、100、200、250、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的一种或多种剂型。还可考虑0.1-50mg，或0.1-20mg或0.1-10.0mg的剂量。而且，低剂量可用于非口服途径，如注射或吸入。
理想地，给予活性成分后，活性化合物的血浆浓度峰值(Cmax)约为5.0-70μM，优选约5.0-15μM。例如，这可通过静脉注射活性成分的0.1-5％溶液(任选地在盐水中)，或快速推注活性成分。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。要注意的是，随着病症严重性的减轻，剂量值也将变化。还应理解的是，对于任何特定的对象，应根据个体需要和管理或监督给予该组合物的人的专业判断，随时间调整具体给药方案和计划，并且本文提出的浓度范围仅仅是示例性的，不是用来了限制所要求的组合物的范围或施用。可立即给予，或分成许多较小的剂量在不同时间间隔给予活性成分。
活性化合物的优选给药方式是口服。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可包含于明胶胶囊或压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物可与赋形剂混合，以片剂、含片或胶囊的形式使用。可包含药学上相容的粘合剂、和/或辅助物质作为组合物的一部分。
片剂、小丸、胶囊、含片等可含有任何以下成分，或相似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；芳香剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味芳香剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外，它还可包含液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有多种调节剂量单位物理形式的其它物质，例如，糖、虫胶或其它肠溶包衣。
可以酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸、咀嚼剂等中的组分给予化合物。糖浆剂除活性化合物外，还可含有甜味剂蔗糖并含有某些防腐剂、染料和着色剂以及香料。
化合物或药学上可接受的前药或其盐也可与其它不削弱所需作用的活性物质，或与补充所需作用的物质如抗生素、抗真菌剂、抗炎药、或其它抗病毒剂，包括其它核苷化合物混合。用于非胃肠道、皮内、皮下或局部应用的溶液剂或混悬剂可包括以下列分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四醋酸；缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。非胃肠制剂可封装于安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量瓶内。
如果静脉内给药，优选载体是生理盐水或磷酸缓冲盐水(PBS)。
在一个优选的实施例中，活性化合物与保护化合物以防其从身体快速清除的载体一起制备，如控释制剂，包括植入剂和微胶囊传释系统。可使用生物可降解、生物相容聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯和聚乳酸。该制剂的制备方法对于本领域技术人员是显而易见的。这些物质也可从AlzaCorporation购得。
脂质体混悬液(包括靶向感染细胞的脂质体，和靶向病毒抗原的单克隆抗体)也是优选的药学上可接受的载体。根据本领域技术人员已知方法可制备。例如，脂质体制剂的制备过程如下：可通过将合适的脂质(如硬酯酰磷脂酰乙醇胺、硬酯酰磷脂酰胆碱、花生酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解于无机溶剂中，蒸发溶剂，在容器的表面上得到干脂质的薄膜。然后，将活性化合物或其单磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液加入容器中。然后，手动涡旋容器，以使脂质物质从容器侧壁上脱离并使脂质聚集体分散，因而形成脂质混悬液。
VII.生物学方法
在Huh7细胞中候选化合物与HCV复制子系统的抗病毒试验
在含有10％胎牛血清、1×非必需氨基酸、青霉素-链霉素-谷氨酸(Pen-Strep-Glu，100单位/升、100微克/升和2.92毫克/升)和500-1000微克/毫升G418的DMEM培养基(高葡萄糖，不含丙酮酸盐)中，培养含HCV-复制子的Huh7细胞。抗病毒筛选测试在不含G418的相同培养基中如下进行：为了保持细胞对数级生长，将细胞以低密度接种于96-孔板，例如1000个细胞/孔。接种细胞后立即加入试验化合物并在培养箱中37℃孵育3-7天。然后除去培养基，细胞用于全核酸提取(包括复制子RNA和宿主RNA)。在Q-RT-PCR方案中可放大复制子RNA，并相应定量。所观察到的复制子HCV RNA与未处理对照组的水平差异是表示试验化合物抗病毒效价的一种方式。
在另一个典型的设置中，化合物可降低病毒RNA聚合酶活性，但不降低宿主RNA聚合酶活性。因此，定量rRNA或β-肌动蛋白mRNA(或任何其它宿主RNA片段)并与无药物对照组的RNA水平比较是试验化合物对细胞RNA聚合酶抑制作用的相对评价。
核苷到活性三磷酸酯的磷酸化试验
为了测定化合物的细胞代谢，从American Type CultureCollection(Rockville，MD)购得Huh-7细胞。Huh-7细胞在补充有非必需氨基酸、1％青霉素-链霉素的最少必需培养基的225cm2组织培养瓶中培养。每三天换培养基，每周一次细胞传代培养。接触30mL胰蛋白酶-EDTA 10分钟并用培养基连续洗三次使贴壁单层脱离后，将融合的Huh-7细胞以密度2.5×106个细胞/孔接种于6-孔板中，并接触10μM[3H]标记的活性化合物(500dpm/pmol)一定时间。细胞维持在37℃，5％CO2环境。在选定的时间点，用冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤细胞三次。在-20℃60％甲醇中培养细胞过夜，然后加入20μL冷甲醇，在冰浴上提取1小时，提取细胞内活性化合物及其相应的代谢物。然后合并提取物，在缓慢过滤的气流下干燥，储存于-20℃直到HPLC分析。
短尾猴中的生物利用度试验
试验开始前1周内，短尾猴用外科方法植入慢性静脉导管和皮下静脉入口(VAP)，以便于取血并进行身体检查，包括血液学和血清化学评价并记录体重。每只猴子(总共六只)接受约250μCi的3H-标记的化合物，每剂量活性化合物的剂量水平10mg/kg，剂量浓度5mg/mL，通过静脉快速推注(3只猴子，IV)或通过口服强灌(3只猴子，PO)。在定量重量分析确定给予制剂的量之前，称重每个定量注射器。在指定间隔(给药前约18-0小时，给药后0-4、4-8和8-12小时)通过托盘收集尿样并处理。也通过慢性静脉导管和VAP或从外周血管(如果慢性静脉导管操作不可行)收集血样(给药前、给药后0.25、0.5、1、2、3、6、8、12和24小时)。分析血样和尿样的峰浓度(Cmax)，达峰时间(Tmax)，曲线下面积(AUC)，剂量浓度的半衰期(T1/2)，清除率(CL)，稳态分布体积(Vss)和生物利用度(F)。
骨髓毒性试验
从正常健康志愿者中收集人骨髓细胞，通过Ficoll-Hypaque梯度离心分离单核细胞，如Sommadossi J-P，Carlisle R.“3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷和9-(1，3-二羟基-2-丙氧基甲基)胍对正常人造血祖细胞的体外毒性”(“Toxicity of3’-azido-3’-deoxythymidine and 9-(1，3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro”)Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987；31：452-454；和Sommadossi J-P，Schinazi RF，Chu CK，Xie M-Y.“比较2’，3’-二脱氧-3’-硫胞苷的(-)-和(+)-对映体在正常人骨髓祖细胞中细胞毒性”(“Comparison of cytotoxicity ofthe(-)-and(+)-enantiomer of 2’，3’-dideoxy-3’-thiacytidine in normal humanbone marrow progenitor cells”)Biochemical Pharmacology 1992；44：1921-1925所述。使用双层软琼脂或甲基纤维素方法，进行CFU-GM和BFU-E的培养试验。药物稀释在组织培养基中并过滤。37℃，5％CO2的湿润环境中培养14-18天后，在空气中用倒置显微镜计数大于50个细胞的集落。结果以药物存在下相对于溶剂对照培养基的集落形成抑制百分率表示。
线粒体毒性试验
将50微升2×药物稀释液加入到96孔板的每孔中。用“无药物”(仅培养基)对照确定产生的线粒体DNA和核糖体DNA的最大量。3TC @ 10μM用作阴性对照，ddC @ 10μM用作毒性对照。核糖体DNA水平用于确定对线粒体的特异毒性或普通毒性。将HepG2细胞(5,000个细胞/孔，50μl)加入到孔板中。将孔板在37℃，5％CO2湿润环境中培养7天。培养后，除去上清液并储存用于乳酸定量，如RNeasy 96 handbook(February 1999)，第22-23页所述从细胞提取全DNA。不进行DNA消化，因而提取全RNA和DNA。
将提取的DNA放大，并测定每个样品的线粒体DNA和核糖体DNA的变化。计算对于核糖体DNA归一化的线粒体DNA相对于对照的倍数差异。
使用D-乳酸/L-乳酸试验试剂盒(Boehringer Mannheim/R-Biopharm/Roche)进行乳酸定量。得到每个样品产生的乳酸总量以及乳酸产生的倍数变化(乳酸％/rDNA％)，如制造商说明书中所述。
细胞毒性试验
将50μl 2×药物稀释液加入到96孔板的每孔中。药物的最终浓度为1-100μM。用“无药物”(仅培养基)对照确定最小吸收值，用“细胞+仅培养基”对照确定最大吸收值。还使用溶剂对照。然后加入细胞(PBM：5×104个细胞/孔；CEM：2.5×103个细胞/孔；Vero、HepG2、Huh-7和Clone A：5×103个细胞/孔)，37℃，5％CO2湿润环境中培养3-5天(PBM：5天；CEM：3天；所有其它的：4天)。培养后，将20μl从细胞滴定单水溶液细胞增殖试验(Cell Titer AqueousOne Solution Cell Proliferation Assay)得到的MTS染料加入到每孔中，孔板再培养2-4小时。然后在ELISA孔板读出器上读取吸收度(490nm)，用仅有培养基/无细胞的孔作为空白。得到百分抑制率并用于计算CC50。
小鼠体内毒性
雌性瑞士小鼠注射各种本发明核苷后，确定体内毒性。在第0天、第1天、第2天、第3天和第5天腹膜内注射各种剂量的特定核苷。分出注射载体的动物作为对照组。在该实验中，每个剂量组含有5-10只小鼠。测定每只小鼠的平均重量变化作为化合物毒性的标志。
(BVDV)产率降低试验
将Madin-Darby牛肾(MDBK)细胞培养于含有10％马血清和100μg/ml青霉素-链霉素的Dulbecco’s改进的伊格(eagle)培养基中。以5×103个细胞/孔将细胞接种于96-孔板中，37℃，5％CO2湿润环境中培养72小时。用在病毒稀释10-2的致细胞病变(NADL株)或非致细胞病变(SD-1株)的BVDV感染细胞，并培养45分钟。用培养基洗细胞单层2次。将剂量反应浓度或利巴韦林(作为阳性对照)中含新鲜培养基的试验化合物加入到培养基中，不含药物的培养基加入到无药物对照中。培育72h后，收集上清液，用QIAmp Viral RNA Mini Kit(Qiagen，CA)提取病毒RNA。用NADL或SD-1(1)的特异引物，通过Q-RT-PCR，确定病毒载量。
VIII.合成流程
以下非限制性的实施方案说明得到本发明核苷的-些常用方法。两个制备本发明化合物的代表性常用方法如流程1和2所示，而这些常用方法更具体的例子见流程3(实施例1)、流程4(实施例2)、流程5(实施例3)和流程6(实施例4)。流程1是从(2R)2-脱氧-2-甲基-2-氟-碳水化合物开始的常用方法，通过与核碱基缩合形成本发明核苷。流程2从预先形成的嘌呤或嘧啶核苷，任选地在C-4’取代开始，构成本发明C-2’(R)甲基，氟代核苷。虽然这些流程表示通式(I)和(II)的本发明化合物的合成，其中β-D-核构型中有一呋喃糖环，但是这不是用来以任何方式限制本发明方法的范围，且它们也不应这样理解。核苷和核苷酸合成领域技术人员将容易理解，可使用以下制备过程条件和方法的已知变化以及核碱基的已知操作，以制备本发明这些或其它化合物。此外，可根据相同方法制备本发明化合物相应的L-对映体，从相应的L-碳水化合物结构单元开始或以核苷L-对映体作为原料。
1.核碱基与适当修饰的糖的糖基化作用
                        流程1
Figure A20048001914801262
pg＝保护基团R＝低级烷基，酰基、甲磺酰基、苯甲酰基碱基＝如上所述
流程1中的步骤1通过在无水溶剂如四氢呋喃(THF)、氯仿或二乙醚中使用合适的烷基化试剂如甲基锂、三甲基铝或溴化甲基镁，引入2-甲基。化合物1-1到1-4可只是α或β，或它们可以含有任何比例的α和β端基异构体的端基异构混合物存在。然而，结构1-1优选的端基异构构型是β。
步骤2在烷基呋喃糖苷的2-位引入氟原子。这可通过在无水非质子溶剂如四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或甲苯中，用市售氟化试剂如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或Deoxofluor处理叔醇，1-2，来实现。优选构型在C-2倒位进行立体化学反应。即，从结构1-2中的C-2羟基在“上”(或阿拉伯呋喃糖苷)开始，到中间体核呋喃糖苷1-3中的C-2氟在“下”。
在步骤3中，可选的保护基(Pg)可脱保护并再保护为更适于余下操作的基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”(“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)，第3版，John Wiley & Sons，1999)。例如，苄基醚(Bn)在保护的核苷1-5中难以除去，可脱保护并替代为更易于从1-5结构类型的核苷除去的基团。而且，可任选地将异头位置(C-1)处理为适于与核碱基的偶联反应(步骤4)的基团。核苷合成领域的技术人员已建立了一些异头处理的方法。一些非限制性的例子是通过用醋酸酐、醋酸和催化剂量的硫酸的混合物(醋解)处理烷基呋喃糖苷(1-3，R＝烷基)，形成结构1-4，其中，R＝Ac，具有任选的保护基。并且，将1-3中的烷基转化为醋酸酯、苯甲酸酯、甲磺酰酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯(triflate)或甲苯磺酸酯，例如，通过使用矿物酸包括但不限于：硫酸、盐酸、氢溴酸或有机酸(包括但不限于三氟乙酸、醋酸和甲酸)(室温或升高温度下)，先将1-0烷基水解为1-羟基。然后，在合适的碱如三乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶的存在下，通过用乙酰氯、醋酸酐、苯甲氧酰氯、苯甲酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，将还原糖转化为所需的碳水化合物。
在非质子溶剂如甲苯、乙腈、苯或这些溶剂的任何或所有的混合液中，通常在升高的温度下，在路易斯酸如四氯化锡、四氯化钛、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、或汞(II)试剂(HgO/HgBr2)的存在下，通过用合适的过甲硅烷基化核碱基处理中间体1-3或1-4，构建核苷键。
可根据常规脱保护方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团，”第三版.，John Wiley & Sons，1999)，除去保护的核苷或结构通式1-5中的任选的保护基。
2.预形成核苷的修饰
流程2
Pg＝保护基
碱基＝如本文所述(任选地被保护)
X＝如本文所述
R6＝如本文所述
该流程的原料是具有2’-OH和2’-H的合适取代的嘌呤或嘧啶核苷。可购买或通过任何已知方法包括标准偶合技术制备核苷。通过本领域技术人员公知的方法，可任选地用合适的保护基，优选酰基或甲硅烷基保护核苷，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第三版，John Wiley & Sons，1999所述。
然后，在相容溶剂中，合适的温度下，在2’-位用合适的氧化剂氧化嘌呤或嘧啶核苷，得到2’-修饰的核苷。可能的氧化剂是二甲亚砜、三氟醋酸酐或醋酸酐(Swern/Moffat氧化)、三氧化铬或其它铬酸盐试剂、Dess-Martin高碘烷、或四氧化钌/高碘酸钠的混合物。
然后，使用诸如甲基锂、三甲基铝或溴化甲基镁的烷基化试剂或类似试剂，在诸如四氢呋喃(THF)、氯仿或二乙醚的无水溶剂如中，通常在低于0℃的温度下，烷基化任选保护的核苷2’-酮。结构通式2-3的化合物优选具有2’(S)或2’-甲基“下”，2’-OH“上”构型。
用许多碱基的保护基如O-酰基(烷基或芳基)、O-磺酰基或N-酰基(烷基或芳基)脱保护并再保护结构2-3的核苷。该任选地再保护步骤不必限于用作化学保护基的保护基团。在核碱基或糖上可独立地引入其它保护基如6-18个碳单元的长链酰基或氨基酸。保护基可作为活性物质的前药。
步骤5在预形成核苷的2’-位引入氟原子。这可通过在无水非质子溶剂如四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或甲苯中，用市售氟化试剂如三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)或Deoxofluor处理叔醇，2-4，来实现。优选构型在C-2’经倒位进行立体化学反应。即，从结构2-4中的C-2’羟基在“上”(或阿拉伯核苷)开始，到中间体核苷2-5中的C-2’氟在“下”。结构2-4核苷的绝对构型是(2’S)而结构2-5核苷的绝对构型是(2’R)。
接着，可通过本领域技术人员公知的方法使结构2-5的核苷脱保护，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第三版，John Wiley &Sons，1999。
以下操作实施例提供对本发明方法的进一步理解并进一步阐明上述流程1和2中的一般实施例。这些实施例是示例性的，不是限制本发明的范围。在不偏离本方法的一般范围内，对所述的那些具体的溶剂、试剂或反应条件，可替换为等价物、相似或合适的溶剂、试剂或反应条件。
实施例
实施例1
从碳水化合物开始合成(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷
                        流程3
Figure A20048001914801291
Figure A20048001914801292
Bz＝C(O)PhBn＝CH2Ph
步骤1：将化合物3-1(7.7g，0.022mmol)溶解于无水乙醚中，冷却至-78℃。在该溶液中加入MeLi(30mL，1.6M的乙醚溶液)。反应完全后，用氯化铵(1M，65mL)处理混合液，将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。硅胶色谱法后，从乙醚-己烷中结晶，得到纯的化合物3-2(6.31g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.40(s，3H)，3.41(s，3H)，3.49(dd，1H，J＝10.3，6.89Hz)，3.57(dd，1H，J＝10.3，3.88Hz)，3.84(d，1H，J＝7.3Hz)，4.03(m，1H)，4.48(s，1H)，4.58(m，3H)，4.83(d，1H，J＝11.6Hz)，7.31-7.36(m，10H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ18.4，55.4，72.2，73.4，79.5，80.2，84.7，107.4，127.7，127.8，127.83，128.5，138.2，138.3。
步骤2：将化合物3-2溶解于CH2Cl2中，室温下用DAST(4.0mL，30.3mmol)处理。室温下将该溶液搅拌过夜。将所得混合液倒入饱和NaHCO3(100mL)中，并用饱和NaHCO3(1×15mL)洗涤。以常用方式进一步处理有机相。硅胶色谱(1∶5EtOAc-己烷)得到粗的化合物3-3(0.671g)，其纯度足以用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(d，3H，J＝22.8Hz)，3.35(s，3H)，3.49(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，3.55(dd，1H，J＝10.5，4.1Hz)，3.87(dd，1H，J＝23.5，7.5Hz)，4.26(m，1H)，4.56(d，2H，J＝6.9Hz)，4.66(d，2H，J＝8.2Hz)，4.72(d，1H，J＝10.8Hz)，7.29-7.36(m，10H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ17.0(d，J＝24.4Hz)，55.2，77.1，73.4，73.8，77.3，80.3，81.2(d，J＝16Hz)，99.7(d，J＝178.9Hz)，106.8(d，J＝32.0Hz)，127.7，127.8，128.1，128.3，128.5，128.6，137.8，138.3；19F NMR(100MHz，CDCl3)：δ-8.2(m，1F).
步骤3：将化合物3-3(0.39g，1.1mmol)溶解于1∶2 EtOH-EtOAc中，用Pd/C(~0.1g)和环己烯(~1mL)处理。将该混合液加热回流过夜，然后通过硅藻土过滤剂。真空除去溶剂，残留物溶解于吡啶(~5mL)中。在该溶液中加入苯甲酰氯(0.22mL，1.83mmol)，室温下将该混合液搅拌过夜。真空除去吡啶，残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3(10.0mL)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶液浓缩至干。柱色谱法得到0.350g纯的化合物3-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53(d，3H，J＝22.4Hz)，3.39(s，3H)，4.46(dd，1H，J＝11.6，4.7Hz)，4.58(m，1H)，4.65(dd，1H，J＝11.6，3.9Hz)，4.87(d，1H，J＝9.9Hz)，5.64(dd，2H，J＝24.1，7.8Hz)，7.29-7.36(m，10H)；19F NMR(100MHz，CDCl3)：δ-7.5(m，1F)。
步骤4：用TMSOTf(0.15mL，0.77mmol)处理二(三甲基甲硅烷基)-N-苯甲酰基胞嘧啶(0.28g，0.77mmol)与化合物3-4(0.20g，0.5mmol)的1，2二氯乙烷(2mL)和甲苯(2mL)溶液。TLC判定大多数原料消失后，将该溶液冷却至室温，用水(1×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干。快速色谱后从CH2Cl2-己烷中结晶，得到化合物3-5(68mg)。mp 241℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49(d，3H，J＝22.4Hz)，4.64(dd，1H，J＝12.9，3.4Hz)，4.73(app d，1H，J＝9.5Hz)，4.89(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，5.56(dd，1H，J＝20.7，8.6Hz)，6.52(d，1H，J＝15.9Hz)，7.38-7.67(m，10H)，7.89(d，2H，J＝6.9Hz)，8.07-8.11(m，5H)，8.67(s，1H)；19F NMR(100MHz，CDCl3)：δ2.85(m，1F)。
步骤5.将化合物3-5(40mg，0.05mmol)溶解于甲醇氨水中，室温下搅拌48h。将该溶液浓缩至干，用1∶4 EtOH-CH2Cl2洗脱进行色谱纯化(SiO2)。产率约为12mg纯的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷，3-6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.16(d，3H，J＝22.0Hz)，3.61(dd，1H，J＝11.6，5.2Hz)，3.60-3.83(m，3H，J＝10.5，5.4Hz)，5.24(s，1H，可与D2O交换)，5.59(s，1H，可与D2O交换)，5.71(d，1H，J＝7.3Hz)，6.08(d，1H，J＝19.0Hz)，7.24(d，1H，J＝17.7Hz，可与D2O交换)，7.87(d，1H)；19F NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ4.13(m，1F)。
实施例2
从胞苷开始合成(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷
                       流程4
Figure A20048001914801321
TIDPS＝1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)
步骤1：在胞苷(100g，0.411mol)的DMF(2.06L)悬浮液中，加入苯甲酸酐(102.4g，0.452mol)。室温下搅拌该混合液20h。真空除去DMF，残留物用乙醚研磨。抽滤收集所得固体，用乙醚(2×200mL)洗涤。室温下进一步真空干燥，得到N6苯甲酰胺(140.6g，98.3％)。将一部分该物质(139.3g，0.401mol)溶解于无水吡啶(1.2L)中，室温下用1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基-二硅氧烷(141.4mL，0.441mol)处理。将该溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩该混合物至接近干燥，用甲苯(3×200mL)共蒸发。用EtOAc(1.8L)处理残留物，用HCl(2×200mL，0.05N)，NaHCO3(5％，2×400mL)洗涤。有机相(Na2SO4)干燥，过滤，并蒸发至干。分离得到白色泡沫的化合物4-1(256.5g，＞100％)，无需进一步纯化即可使用。
步骤2：将化合物4-1(236.5g，0.40mol)溶解于无水THF(1.22L)。加入无水DMSO(180.8mL，2.1mol)，并将所得溶液冷却至-20℃到-15℃。45分钟内逐滴加入三氟醋酸酐(90.6mL，0.64mol)，20℃到-15℃的温度下搅拌该溶液2小时后，20分钟内加入无水三乙胺(223.5mL，1.6mol)。将含有酮4-2的粗反应物溶解于EtOAc(500mL)中，所得溶液用H2O(3×400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到黄色固体，在硅胶柱上用Et2O(0-60％)的己烷溶液阶式梯度洗脱，再用EtOAc(50-100％)的己烷溶液阶式梯度洗脱，纯化该黄色固体。所得粗的酮(~92g)从石油醚中结晶，得到白色固体的酮4-2(138.91g，由胞苷计为57.5％)和22g黄色固体的未反应原料4-1。
步骤3：将化合物4-2(48.57g，8.26mmol)溶解于无水甲苯(~400mL)中，真空除去溶剂并除水分。然后，进一步真空干燥残留物(油泵)2小时。严格除去水分后，氩气下将残留泡沫溶解于无水乙醚(1.03L)中。氩气下将所得溶液冷却至-78℃，通过加漏斗滴加MeLi(1.6M，258.0mL，0.413mol)。滴加完成后，-78℃下搅拌该混合液2小时。缓慢加入1M NH4Cl(500mL)水溶液。升温至室温后，用H2O(2×500mL)洗涤混合液，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干，得到褐色泡沫(~60g，＞100％)。
用37.62g和56.4g化合物4-2再进行两次反应。将合并的粗品(128.0g，0.212mol)溶解于THF(1.28L)中，并用浓HOAc(23mL，0.402mol)处理。在该溶液中，加入TBAF(384.0mL，1M的THF溶液)。室温下搅拌该溶液0.75小时，用硅胶(750g)处理该混合液，并浓缩至干。将粉末置于装入CH2Cl2的硅胶柱上。用1∶7 EtOH-CH2Cl2洗脱，得到预先吸收在硅胶(300g)上如上所述色谱纯化的黑色蜡状固体。分离米色固体的化合物4-3(46.4g，由4-2计为53.0％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(s，3H，CH3)，3.62-3.69(m，2H，)，3.73-3.78(m，2H，)，5.19(t，1H，J＝5.4Hz，OH-5’)，5.25(s，1H，OH-2’)，5.52(d，1H，J＝5.0Hz，OH-3’)，5.99(s，1H，H-1’)，7.32(d，1H，J＝5.8Hz)，7.50(ψt，2H，J＝7.7Hz)，7.62(ψt，1H，J＝7.3Hz)，8.00(d，2H，J＝7.3Hz)，8.14(d，1H，J＝6.9Hz)，11.22(s，1H，NH)。C17H19N3O6·0.5H2O的分析计算值：C，55.13；H，5.44；N，11.35。实测值：C，55.21；H，5.47；N，11.33。
步骤4：将化合物4-3(46.0g，0.13mol)溶解于无水吡啶中，真空浓缩至干。氩气下将所得糖浆溶解于无水吡啶中，搅拌下冷却至0℃。10分钟内，用逐滴加入苯甲酰氯(30mL，0.250mol)处理该褐色溶液。移去冰浴，继续搅拌1.5h，TLC显示无原料残留。加入水(5mL)淬灭反应，浓缩至干。将残留物溶解于最少量的CH2Cl2中，用饱和NaHCO3(1×500mL)和H2O(1×500mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干，在硅胶柱上色谱纯化，用EtOAc-己烷(25-60％)阶式梯度洗脱，得到黄色泡沫的化合物4-4(48.5g，67％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.64(s，3H，CH3)，4.50(m，1H，H-4)，4.78-4.85(m，2H，H-5’，5a’)，5.50(d，1H，J＝3.4Hz，H-3’)，6.42(s，1H，H-1’)，7.44-7.54(m，7H，Ar)，7.57-7.66(m，3H，Ar)，7.94(d，2H，J＝7.8Hz)，8.05-8.09(m，4H，Ar)，8.21(d，1H，J＝7.3Hz)。C31H27N3O8的分析计算值：C，65.37；H，4.78；N，7.38。实测值：C，65.59；H，4.79；N，7.16。
步骤5：氩气下将化合物4-4(7.50g，0.013mol)溶解于无水甲苯(150mL)并冷却至-20℃。缓慢加入DAST(2.5mL，18.9mmol)，加入完成后移去冰浴。继续搅拌1小时，将混合液倒入饱和NaHCO3(100mL)中，洗涤直到气体逸出停止。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，用硅胶色谱法纯化，用1∶1 EtOAc-己烷洗脱。生成1.22g(16.3％)白色固体的纯的4-5。mp 241℃(CH2Cl2-己烷)；1H NMR(CDCl3)：δ1.49(d，3H，J＝22.4Hz，CH3)，4.64(dd，1H，J＝3.44，12.9Hz，H-5’)，4.73(d，1H，J＝9.5Hz，H-4’)，4.90(dd，1H，J＝2.4，12.7Hz，H-5a’)，5.56(dd，1H，J＝8.6，20.7Hz，H-3’)，6.52(d，1H，J＝18.0Hz，H-1’)，7.47-7.57(m，7H，Ar)，7.62-7.71(m，3H，Ar)，7.89(d，2H，J＝6.9Hz)，8.07-8.11(m，5H，Ar)，8.67(bs，1H，NH)。19F NMR(CDCl3)：δ3.3(m).C31H26FN3O7·0.7H2O的分析计算值：C，63.74；H，4.72；N，7.20。实测值：C，63.71；H，4.54；N，7.20。
步骤6：将化合物4-5(6.30g，0.011mol)悬浮于甲醇氨(约7N，150mL)中，室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，与甲醇(1×20mL)共蒸发，预吸收于硅胶柱上。将白色粉末加在硅胶柱上(装有CHCl3)，用9％EtOH的CHCl3，然后用17％EtOH，最后用25％EtOH的CHCl3溶液洗脱柱。浓缩含产物的部分，过滤通过0.4μm滤膜，冷冻干燥除去水，得到化合物4-6，2.18g(76％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(d，3H，J＝22.3Hz，CH3)，3.63(dd，1H，J＝2.7，13.7Hz，H-5’)，3.70-3.84(m，3H，H-3’，H-4’，H-5a’)，5.24(app s，1H，OH-3’)，5.60(d，1H，J＝5.4Hz，H-5’)，5.74(d，1H，J＝7.71Hz，H-5)，6.07(d，1H，J＝18.9Hz，H-1’)，7.31(s，1H，NH2)，7.42(s，1H，NH2)，7.90(d，1H，J＝7.3Hz，H-6)。19F NMR(DMSO-d6)：δ2.60(m)。C10H14FN3O4·1.4H2O的分析计算值：C，44.22；H，5.95；N，14.77。实测值：C，42.24；H，5.63；N，14.54。通过将化合物4-6(0.10g，0.386mmol)溶解于水(2mL)中并用1M HCl调pH至约3.0，使化合物4-6转化为盐酸盐。真空除去水，残留物从EtOH水溶液中结晶，得到盐酸盐形式的4-6(71.0mg)。mp 243℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(d，3H，J＝22.6Hz，CH3)，3.65(dd，1H，J＝2.3，12.7Hz，H-5’)，3.76-3.90(m，3H，H-3’，H-4’，H-5a’)，5.96(d，1H，J＝17.3Hz，H-1’)，6.15(d，1H，J＝7.9Hz，H-5)，8.33(d，1H，J＝7.9Hz，H-6)，8.69(s，1.5H，NH)，9.78(s，1.5H，NH).19F NMR(DMSO-d6)：δ1.69(m)。C10H14FN3O4·HCl的分析计算值：C，40.62；H，5.11；N，14.21。实测值：C，40.80；H，5.09；N，14.23。
实施例3
从6-氯代嘌呤核苷开始合成(2’R)-6-氯-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基嘌呤
                       流程5
TIDPS＝1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)
步骤1：将核苷、6-氯代嘌呤核苷(3.18g，11.09mmol)溶解于无水吡啶(300mL)中，0℃氩气环境下，逐滴加入1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基-二硅氧烷(4.08mL，12.75mmol)处理。将该溶液升温至室温，搅拌过夜。真空浓缩该混合液至接近干燥，溶解于最少量的氯仿中，用HCl(100mL，0.05N)和NaHCO3(5％，100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，得到琥珀色玻璃态的化合物5-1(6.10g，＞100％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)：δ1.01-1.13(m，24H)，4.03-4.18(m，3H)，4.58(d，1H，J＝5.2Hz)，5.01(m，1H)，6.07(s，1H)，8.31(s，1H)，8.71(s，1H)。
步骤2：将化合物5-1(7.13g，13.47mmol)溶解于无水THF(35mL)中。加入无水DMSO(5.11mL，72.06mmol)并将所得溶液冷却至-20℃到-15℃之间。45分钟内逐滴加入三氟醋酸酐(3.06mL，21.69mmol)，-20℃到-15℃的温度下将该溶液搅拌2小时，然后在20分钟内加入无水三乙胺(8.08mL，57.92mmol)。将含有酮5-2的粗反应物溶解于Et2O(25mL)中，用H2O(2×50mL)洗涤所得溶液，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，得到黄色固体，将该黄色固体在硅胶柱上纯化，用0-50％石油醚-乙醚阶式梯度洗脱，得到化合物5-2与相应的双二醇的混合物。将玻璃态物质溶解于CH2Cl2中，在过量的MgSO4中搅拌36小时。将该不含双二醇的混合物过滤，蒸发至干，得到琥珀色玻璃态的化合物5-2(7.0g，97％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.01-1.13(m，24H)，4.09-4.22(m，3H)，5.55(d，1H，J＝9.6Hz)，5.80(s，1H)，8.19(s，1H)，8.61(s，1H)。
步骤3：将化合物5-2(7.0g，13.26mmol)的无水四氢呋喃(45mL)溶液冷却至-78℃，氩气气氛下搅拌。30分钟内将溴化甲基镁(15.85mL，3.0M的乙醚溶液)逐滴加入到该溶液中。-78℃下再搅拌3小时，小心加入1M NH4Cl(50.0mL)水溶液淬灭反应。升温至室温后，用H2O(2×500mL)洗涤该混合液，干燥(Na2SO4)，浓缩至干，得到褐色泡沫(3.8g)。将该褐色泡沫溶解于四氢呋喃(50mL)中，室温下用TBAF(18.9mL，1M的THF溶液)和冰醋酸(0.85mL)溶液处理。室温下将该溶液搅拌2小时，浓缩至干，用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物5-3(2.0g，50％)。
步骤4：室温下，将化合物5-3(0.491g，1.63mmol)溶解于吡啶(3mL)中，用醋酸酐(0.38mL，4.08mL)处理。室温下搅拌该溶液2小时后，将该溶液浓缩至干并用乙醚(10mL)和水(5mL)处理。有机相进一步用水(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，得到泡沫的化合物5-4(0.450g，91.0％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.39(s，3H)，2.15(s，3H)，2.21(s，3H)，4.27(m，1H)，4.49(dd，1H，J＝4.2，11.9Hz)，4.57(dd，1H，J＝6.16，11.9Hz)，5.14(d，1H，J＝3.1Hz)，6.25(s，1H)，8.54(s，1H)，8.75(s，1H)。
步骤5：氩气下将化合物5-4(0.100g，0.259mmol)溶解于无水甲苯(3.0mL)，冷却至-20℃。缓慢加入DAST(0.2mL，1.55mmol)，加入完成后移去冰浴。继续搅拌1小时，将混合液倒入饱和NaHCO3(100mL)中，洗涤直到无气体逸出。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，硅胶色谱法纯化，用30％Et2O-石油醚洗脱，得到纯的5-5(0.028g，27.9％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.24(d，3H，J＝22.8Hz)，2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，4.41-4.55(m，3H)，4.47(dd，1H，J＝9.2，22.0Hz)，6.37(d，1H，J＝17.6Hz)，8.45(s，1H)，8.82(s，1H).
步骤6：将化合物5-5(0.018g，0.047mmol)溶解于甲醇(5mL)中，用甲醇钠(3.6mg，0.67mmol)的甲醇溶液(5mL)处理。室温下搅拌该溶液1小时，用浓醋酸中和，硅胶柱色谱法纯化，用Et2O/甲醇(0-5％)阶式梯度洗脱，得到化合物5-6(0.010g，70.9％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.23(d，3H，J＝22.4Hz)，4.04(dd，1H，J＝2.11，12.5Hz)，4.17(dd，1H，J＝1.5，9.2Hz，)，4.25(dd，1H，J＝1.9，12.3Hz)，4.61(dd，1H，J＝9.2，22.3Hz)，6.37(d，1H，J＝17.3Hz)，8.70(s，1H)，8.78(s，1H)。
实施例4
从(2’R)-6-氯-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基嘌呤开始合成(2’R)-2’-脱氧2’-氟-2’-C-甲基腺苷
                       流程6
步骤1：在压力管中将化合物5-5(0.100g，0.26mmol)与甲醇氨(约7N，25mL)在80℃下加热12小时。将粗反应物预吸收在硅胶柱上，用Et2O-MeOH(0-5％)阶式梯度洗脱进行柱色谱法纯化。通过将化合物溶解于最少量的乙醇中并用0.5mL 0.6M的HCl溶液处理，使粗品转化为盐酸盐。浓缩接近干燥，得到米色晶体的化合物6-1(0.020g，24.2％)。1H NMR(CD3OD)：δ1.19(d，3H，J＝22.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝2.7，12.7Hz)，4.06(dd，1H，J＝2.1，12.5Hz，)，4.11(app d，1H，J＝9.2Hz)，4.35(dd，1H，J＝9.4，24.5Hz)，6.35(d，1H，J＝16.5Hz)，8.43(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例5
(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的抗病毒活性
HCV复制子试验
根据Stuyver等“在培养基中阻断牛病毒性腹泻和丙型肝炎病毒复制的核糖核苷类似物”(“A ribonucleoside analogue that blocks the replication ofbovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture”)，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47：244-254(2003))所述，测定化合物的抗黄病毒活性。将化合物溶解于DMSO中，并加入培养基中使终浓度为3-100μM。4-天培养后，复制子HCV RNA(图1A)的剂量依赖性降低。在约2.5μM处，达到复制子RNA降低1-log(或EC90值)。测定rRNA的降低，表明对细胞聚合酶的抑制作用。从抗病毒值减去该细胞毒性值，得到治疗指数线和EC90值。基于这些计算，对细胞毒性校正，得到平均EC90值约为2.5μM。图1A显示(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷处理后复制子HCV RNA的剂量依赖性降低。病毒下降与细胞RNA水平(核糖体RNA)下降相比较，得到治疗指数值。EC90代表剂量依赖性给予(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷后96小时时的90％有效浓度。图1B显示用5和25μM处理后，复制子HCV RNA持续降低7天。
复制子系统中(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的活性总结见表1。显示了对于三种不同的复制子克隆(HCV-WT(野生型)，9-13和21-5)以及另两种克隆(S282T和rRNA)，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷以及2’-C-甲基胞苷和2’-C-甲基腺苷的EC90值。对于复制子克隆，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的EC90值为1.6-4.6μM。可是，2’-C-甲基胞苷的EC90值为6.6-37.4μM。有意思的是2’-C-甲基腺苷的EC90值与(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的EC90值相当。在测试的其它复制子中(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷和2’-C-甲基胞苷的活性结果见表2。
聚合酶试验
表3显示在NS5B聚合酶试验中，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷-5’-三磷酸酯(TP)的效价。测定50％的抑制浓度为1.7-7.7μM。
毒性
采用线粒体毒性试验得到的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的毒性数据见表6和7所示。表7显示在该试验中，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷和2’-C-甲基胞苷对线粒体DNA合成无影响且对乳酸增加无影响。结果表明(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷相对无毒。表6显示各种细胞系(Clone A，Huh7，HepG2，MDBK，PBM，CEM，Vero，MRC-5)的细胞毒性分析结果。在所有受试细胞克隆中，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷和2’-C-甲基胞苷的细胞毒浓度50％(CC50)大于75-100μM。相反，2’-C-甲基腺苷相对有毒性。
试验的核苷类似物对人骨髓细胞的作用见表9。如图所示，与2’-甲基胞苷或AZT相比，2’-甲基-2’-氟胞苷的IC50值显著较高(98.2，BFU-E)和93.9(CFU-GM)。结果表明，与其它核苷化合物相比，2’-甲基-2’-氟胞苷毒性明显较低。
动物实验
图2表示(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的体内毒性分析，在各剂量下雌性瑞士小鼠的平均体重变化(％)。第0天到第5天腹膜内注射给予0、3.3、10、33、100mg/kg。每个剂量组含有5只小鼠，且在30天的实验中没有小鼠死亡。小鼠中未观察到明显毒性。
图3和表6总结了单剂量(33.3mg/kg)口服(表6，图3)或静脉内(图3)给予(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷后，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷在猕猴中的药物动力学参数。
其它抗病毒活性
(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的抗病毒活性总结见表4。该表表明，除HCV病毒外，(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷还显示抗鼻病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和登革病毒的活性。
表5显示(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷对HCV替代模型BVDV以及其它病毒包括HIV、HBV和冠状病毒无活性。相反，2’-C-甲基胞苷和2’-C-甲基腺苷在HCV替代模型BVDV中显示较高的活性。这些结果表明，必须筛选该系列化合物抗HCV复制子系统与替代HCV系统的活性。
表1：(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷抗-HCV复制子活性的总结*
  复制子   (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷   2’-C-甲基胞苷   2’-C-甲基腺苷
  HCV-WT 1b   4.6±2.0   21.9±4.3   2.1±0.27
  S282T mut.1b   30.7±11.7   37.4±12.1   ＞100
  9-13(次基因组的)   4.6±2.3   13.0   0.7
  21-5(全长度)   1.6±0.7   6.6   0.6
*值代表EC90(μM)
表2：(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷和2’-C-甲基胞苷在其它复制子中的活性
  (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷   2’-C-甲基胞苷
  复制子   EC90(μM)  IC90(μM)   EC90(μM)   IC90(μM)
 GAPDH   MTT   GAPDH  MTT
  1b(Ntat)   3.8  ＞100   ＞100   27.2   ＞100  ＞100
  1b(Btat)   11.5  ＞100   ＞100   31.1   ＞100  ＞100
  1a(pplaSI-7)   34.7  ＞100   ＞100   35.0   ＞100  ＞100
表3：HCV1b NS5B聚合酶试验(IC50，μM)
  (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷TP   2’-C-甲基胞苷TP   2’-C-甲基腺苷TP
  野生型NS5B   1.7±0.4a   6.0±0.5   20.6±5.2
  7.7±1.2b
  S282T   2.0a   26.9±5.5   ＞100
  8.3±2.4c
a值使用批料1测定；b值使用批料2和3测定；c值使用批料2测定。
表4：(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的抗病毒活性总结
 病毒   细胞   EC50，CPE(μM)  EC50，NRa(μM)   CC50，CPE(μM)   CC50，NRa(μM)
 西尼罗病毒   Vero   32  12   ＞100   32
 登革病毒2型   Vero   32/55  ＞100/＞100   ＞100   ＞100
 黄热病毒   Vero   19/3.2  32/12   ＞100   ＞100
 流感病毒A(H1N1)   MDCK   ＞100  ＞100   ＞100   ＞100
 流感病毒A(H3N2)   MDCK   ＞100  ＞100   ＞100   ＞100
 流感病毒B   MDCK   ＞100  ＞100   ＞100   ＞100
 鼻病毒2型   KB   25  20   ＞100   ＞100
 VEE   Vero   ＞100  ＞100   ＞100   ＞100
 SARSCoV   Vero   ＞100  ＞100   ＞100   ＞100
aNR＝中性红
表5：(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的抗病毒活性总结
  病毒   (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷(EC90，μM)   2’-C-甲基胞苷(EC90，μM)   2’-C-甲基腺苷(EC90，μM)
  BVDVncp   ＞22   0.5   1.2
  BVDVcp   ＞100   2   1.5
  RSV   ＞100   ＞100   ＞100
  HIVa   ＞100   ND   ND
  HBV   ＞10   ＞10   ND
  冠状病毒229E   ＞100   ND   ND
ND＝未测定
表6：细胞毒性实验a
  细胞系   (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷CC50，μM   2’-C-甲基胞苷CC50，μM   2’-C-甲基腺苷CC50，μM
  CloneA   ＞100   ＞100   37
  Huh7   ＞100   ＞100   30
  HepG2   75   ＞100   58
  MDBK   ＞100   ＞100
  PBM   ＞100
  CEM   ＞100
  Vero   ＞100
  MRC-5   ＞100
a采用MTS试验测定结果
表7：线粒体毒性实验
  化合物   mtDNA合成(IC50，μM)   乳酸增加
  (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷   ＞25   ≥33μM无影响
  2’-C-甲基胞苷   ＞25   ≥33μM无影响
表8：单剂量口服33.3mg/kg的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷后猕猴中的初步PK参数
  参数   单位   平均值±SD
  Cmax   μM   9.6±2.7
  Tmax   小时   2±1
  AUC0-最后   μM×h   44.2±22.2
  T1/2   小时   3.9±0.1
  生物利用度   F％   21±11
表9：核苷类似物对人骨髓细胞的作用
 化合物(β-D-类似物)   BFU-E   CFU-GM
IC50(μM)
 2’-氟-2’-C-甲基胞苷   98.2   93.9
 2’-C-甲基胞苷   20.1   13.2
 AZT   0.08   0.95

Claims (130)

1.一种通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
2.如权利要求1所述的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药，其中，碱基选自：
其中，
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
3.如权利要求1所述的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药，其中，碱基选自(a)或(b)：
其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
4.一种通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
5.如权利要求4所述的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药，其中，
碱基是
Figure A2004800191480005C1
R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
6.具有以下结构的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480005C2
其中，碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接。
7.如权利要求6所述的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药，
其中，碱基选自：
Figure A2004800191480006C1
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
8.如权利要求6所述的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药，
其中，碱基选自(a)或(b)：
其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
9.通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480007C2
其中，碱基是
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
10.通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480008C1
其中，碱基是
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
11.通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480009C1
12.通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
13.通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480010C1
14.通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯。
15.通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
16.在药学上可接受的载体中的含有通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物：
其中，
碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
17.如权利要求16所述的组合物，其中，碱基选自：
其中，
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
18.如权利要求16所述的组合物，其中，碱基选自(a)或(b)：
其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
19.在药学上可接受的载体中的含有通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物：
其中，
碱基选自：
Figure A2004800191480013C2
Y是N或CH；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
20.如权利要求19所述的组合物，其中，碱基是
R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
21.在药学上可接受的载体中的含有(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物，所述核苷结构如下：
Figure A2004800191480014C2
其中，碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，碱基选自：
Figure A2004800191480015C1
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
23.如权利要求21所述的组合物，其中，碱基选自(a)或(b)：
Figure A2004800191480015C2
其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
24.含有通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药和药学上可接受的载体的药物组合物：
Figure A2004800191480016C1
其中，碱基是
Figure A2004800191480016C2
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
25.在药学上可接受的载体中的含有通式如下的(2’R) -2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物：
Figure A2004800191480017C1
其中，碱基是
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
26.在药学上可接受的载体中的含有通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物：
27.在药学上可接受的载体中的含有通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物：
其中，
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
28.在药学上可接受的载体中的含有通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物：
29.在药学上可接受的载体中的含有通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物：
Figure A2004800191480019C2
其中，
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供-种化合物，其中R1是H或磷酸酯。
30.在药学上可接受的载体中的含有(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物，所述核苷的结构如下：
Figure A2004800191480020C1
31.任选在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480020C2
其中，
碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
32.如权利要求31所述的应用，其中，碱基选自：
其中，
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH-CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
33.如权利要求31所述的应用，其中，碱基选自(a)或(b)：
其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
34.任选在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480022C1
其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
35.如权利要求34所述的应用，其中，碱基是
Figure A2004800191480023C1
R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
36.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的结构如下的(2’R)-2-脱氧-2-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
其中，碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接。
37.如权利要求36所述的应用，其中，
碱基选自：
Figure A2004800191480024C2
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
38.如权利要求36所述的应用，其中，碱基选自(a)或(b)：
其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
39.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480025C2
其中，碱基是
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
40.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480026C1
其中，碱基是
Figure A2004800191480027C1
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
41.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
42.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
其中，
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
43.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
44.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480028C3
其中，
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供-种化合物，其中R1是H或磷酸酯。
45.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的丙型肝炎病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480029C1
46.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
47.如权利要求46所述的方法，其中，碱基选自：
Figure A2004800191480030C1
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
其中，R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
48.如权利要求46所述的方法，其中，
碱基选自(a)或(b)：
Figure A2004800191480031C1
其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
49.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480031C2
其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
50.如权利要求49所述的方法，其中，
碱基是
Figure A2004800191480033C1
R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
51.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的结构如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480033C2
其中，碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接。
52.如权利要求51所述的方法，其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
53.如权利要求51所述的方法，其中，
碱基选自(a)或(b)：
Figure A2004800191480034C1
其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
54.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480034C2
其中，碱基是
Figure A2004800191480034C3
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
55.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药：
其中，碱基是
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
56.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
57.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480037C2
其中，
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
58.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
59.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
Figure A2004800191480038C1
其中，
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯。
60.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，所述方法包括给予宿主任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药：
61.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480038C3
其中，
碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
62.如权利要求61所述的应用，其中，碱基选自：
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
63.如权利要求61所述的应用，其中，
碱基选自(a)或(b)：
其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
64.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480040C3
其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
65.如权利要求64所述的应用，其中，
碱基是
R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
66.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的结构如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480042C2
其中，碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接。
67.如权利要求66所述的应用，其中，
碱基选自：
Figure A2004800191480043C1
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
68.如权利要求66所述的应用，其中，
碱基选自(a)或(b)：
其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
69.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480044C1
其中，碱基是
Figure A2004800191480044C2
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
70.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480045C1
其中，碱基是
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
71.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480046C1
72.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480046C2
其中，
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
73.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
74.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
其中，
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯。
75.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的黄热病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480048C1
76.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
其中，
碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
77.如权利要求76所述的应用，其中，碱基选自：
Y是N或CH。
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
78.如权利要求76所述的应用，其中，
碱基选自(a)或(b)：
其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
79.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
其中，
碱基选自：
Figure A2004800191480050C3
Y是N或CH；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
80.如权利要求79所述的应用，其中，
碱基是
Figure A2004800191480051C1
R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
81.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的结构如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
其中，碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接。
82.如权利要求81所述的应用，其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
83.如权利要求8l所述的应用，其中，
碱基选自(a)或(b)：
其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
84.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480053C2
其中，碱基是
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
85.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480055C1
其中，碱基是
Figure A2004800191480055C2
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
86.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
87.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480056C2
其中，
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
88.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480056C3
89.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480057C1
其中，
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯。
90.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
91.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480057C3
其中，
碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R1是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
92.如权利要求91所述的应用，其中，碱基选自：
Figure A2004800191480059C1
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
93.如权利要求91所述的应用，其中，
碱基选自(a)或(b)：
Figure A2004800191480059C2
其中，R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
94.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基；
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
95.如权利要求94所述的应用，其中，
碱基是
R1是H，R2是OH，R2’是H，R3是H，R4是NH2或OH，R6是H。
96.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的结构如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480061C2
其中，碱基是嘌呤或嘧啶碱基；
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接。
97.如权利要求96所述的应用，其中，
碱基选自：
Y是N或CH；
R3、R4和R5独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
98.如权利要求96所述的应用，其中，
碱基选自(a)或(b)：
Figure A2004800191480062C2
其中，R1和R7是H，R3是H，R4是NH2或OH，R5是NH2。
99.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480062C3
其中，碱基是
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯；R2是H或磷酸酯；R1和R2或R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R2和R2’独立地是H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-18酰基)2，其中，烷基、炔基、烯基和乙烯基任选地被选自下列的基团取代：N3、CN、1-3个卤原子(Cl、Br、F、I)、NO2、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)O(C1-4炔基)、C(O)O(C1-4烯基)、O(C1-4酰基)、O(C1-4烷基)、O(C1-4烯基)、S(C1-4酰基)、S(C1-4烷基)、S(C1-4炔基)、S(C1-4烯基)、SO(C1-4酰基)、SO(C1-4烷基)、SO(C1-4炔基)、SO(C1-4烯基)、SO2(C1-4酰基)、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4炔基)、SO2(C1-4烯基)、O3S(C1-4酰基)、O3S(C1-4烷基)、O3S(C1-4烯基)、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烯基)、NH(C1-4炔基)、NH(C1-4酰基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4酰基)2、OR7；R2和R2’可一起形成任选地被N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2中的一个或两个取代的乙烯基；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；和
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
100.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R) -2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480064C1
其中，碱基是
Figure A2004800191480064C2
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸(或外消旋混合物)，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；
R3和R4独立地是H，卤素，包括F、Cl、Br、I，OH，OR’，SH，SR’，NH2，NHR’，NR’2，C1-C6低级烷基，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷基如CF3和CH2CH2F，C2-C6低级烯基如CH＝CH2，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烯基如CH＝CHCl、CH＝CHBr和CH＝CHI，C2-C6低级炔基如C≡CH，C2-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级炔基，C1-C6低级烷氧基如CH2OH和CH2CH2OH，C1-C6卤代(F、Cl、Br、I)低级烷氧基，CO2H，CO2R’，CONH2，CONHR’，CONR’2，CH＝CHCO2H，CH＝CHCO2R’；
R’是任选取代的C1-C12烷基(尤其当烷基是氨基酸残基时)、环烷基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C2-C6低级烯基、或任选取代的酰基。
101.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480065C1
102.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480065C2
其中，
R1和R7独立地是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1或R7独立地是H或磷酸酯；R1和R7也可与环状磷酸酯基团连接；和
R6是任选取代的烷基(包括低级烷基)、氰基(CN)、CH3、OCH3、OCH2CH3、羟基甲基(CH2OH)、氟甲基(CH2F)、叠氮基(N3)、CHCN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、炔烃(任选被取代)或氟。
103.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
104.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
其中，
X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；和
R1是H，磷酸酯，包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，H-膦酸酯，包括稳定的H-膦酸酯，酰基，包括任选取代的苯基和低级酰基，烷基，包括低级烷基，O-取代羧基烷基氨基或其肽衍生物，磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被任选地取代，脂质，包括磷脂，L或D-氨基酸，碳水化合物，肽，胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，体内给药后，离去基团可提供一种化合物，其中R1是H或磷酸酯。
105.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的登革病毒感染中的应用：
Figure A2004800191480066C3
106.任选地在药学上可接受的载体中的抗病毒有效量的通式如下的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D)或其药学上可接受的盐或其前药在治疗或预防宿主的西尼罗病毒感染中的应用：
107.如权利要求31所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
108.如权利要求41所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
109.如权利要求43所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
110.如权利要求45所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
111.如权利要求46所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
112.如权利要求56所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
113.如权利要求58所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
114.如权利要求60所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
115.如权利要求61所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
116.如权利要求71所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
117.如权利要求73所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
118.如权利要求75所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
119.如权利要求76所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
120.如权利要求86所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
121.如权利要求88所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
122.如权利要求90所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
123.如权利要求91所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
124.如权利要求101所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
125.如权利要求103所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
126.如权利要求105所述的应用，其中，联合或交替给予抗病毒有效量的(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷与至少一种选自下列的治疗：干扰素，包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素、干扰素β、干扰素γ、干扰素τ和干扰素ω；白介素，包括白介素10和白介素12；利巴韦林；干扰素α或聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林或左旋韦林联合使用；左旋韦林；蛋白酶抑制剂，包括NS3抑制剂，NS3-4A抑制剂；解旋酶抑制剂；聚合酶抑制剂，包括HCV RNA聚合酶和NS5B聚合酶抑制剂；胶霉毒素；IRES抑制剂；反义寡核苷酸；噻唑烷衍生物；N-苯甲酰苯胺，核酶；另一种核苷，核苷前药或核苷衍生物；1-氨基-烷基环己烷；抗氧化剂，包括维生素E；角鲨烯；金刚胺；胆汁酸；N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸；苯二羧酰胺；聚腺苷酸；苯并咪唑；胸腺素；β微管蛋白抑制剂；预防疫苗；免疫调节剂，一种IMPDH抑制剂；水飞蓟素-磷脂酰胆碱内涵体；和麦考酚酸酯。
127.一种合成(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)的方法，所述方法包括核碱基与以下中间体结构的糖基化：
Figure A2004800191480074C1
其中，R是低级烷基、酰基、苯甲酰基或甲磺酰基；Pg是任何可接受的保护基，包括但不限于：C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基，或两个Pg可连接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)。
128.一种合成(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)的方法，所述方法包括如下中间体结构中任一Pg的选择性脱保护：
Figure A2004800191480074C2
其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；Pg独立地是选自下列的任何药学上可接受的保护基：C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基，或两个Pg可连接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)。
129.一种合成(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)的中间体，其中，所述中间体具有以下结构：
Figure A2004800191480075C1
其中，R是低级烷基、酰基、苯甲酰基或甲磺酰基；Pg是任何可接受的保护基，包括但不限于：C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基，或两个Pg可连接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)。
130.合成(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基核苷(β-D或β-L)中的中间体，其中，所述中间体具有以下结构：
Figure A2004800191480075C2
其中，X是O，S，CH2，Se，NH，N-烷基，CHW(R、S或外消旋)，C(W)2，其中W是F、Cl、Br或I；Pg独立地是选自下列的任何药学上可接受的保护基：C(O)-烷基、C(O)Ph、C(O)芳基、CH3、CH2-烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH2O-烷基、CH2O-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷，或两个Pg可连接在一起形成1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)。
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