CN105073766A - 取代的核苷、核苷酸及其类似物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了核苷酸类似物、合成核苷酸类似物的方法以及用一种或多种核苷酸类似物治疗诸如HCV感染的疾病和/或病况的方法。

Description

取代的核苷、核苷酸及其类似物
通过引用并入任何优先权申请
在与本申请一起提交的申请数据单中确定的国外优先权声明或国内优先权声明的任何和所有申请，依据37CFR1.57在此通过引用并入本文。
关于序列表
本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2013年12月19日创建的名称为SEQLISTING_065.TXT的文件，其大小为1Kb。电子格式的序列表中的信息通过引用整体并入本文。
背景
领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷酸类似物、包含一种或多种核苷酸类似物的药物组合物以及合成所述核苷酸类似物的方法。本文还公开了将核苷酸类似物单独使用或与一种或多种其它试剂组合治疗来治疗疾病和/或病况的方法。
描述
核苷类似物为一类已经在体外和体内显示出发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，并且因此已经成为治疗病毒感染的普遍研究的主题。核苷类似物通常为治疗上无活性的化合物，所述无活性的化合物通过宿主或病毒酶转化成它们各自的活性抗代谢物，其进而可以抑制病毒或细胞增殖中涉及的聚合酶。通过多种机制如添加一个或多个磷酸基或与其它代谢过程组合而发生活化。
概述
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有HCV感染的对象施用有效量的式(I)的一种或多种化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗HCV感染的药物中使用式(I)的一种或多种化合物，或其药物可接受的盐。本文所述的其它实施方案涉及可用于减轻和/或治疗HCV感染的式(I)的一种或多种化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的一种或多种化合物的药物可接受的盐，或包含本文所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗HCV感染的药物中使用本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的一种或多种化合物的药物可接受的盐，在用于减轻和/或治疗HCV感染的药物的制备中，其可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的一种或多种化合物的药物可接受的盐，或包含本文所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可通过将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触而用于减轻和/或治疗HCV感染。
本文公开的一些实施方案涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的一种或多种化合物的药物可接受的盐，或包含本文所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于抑制丙型肝炎病毒复制的药物中使用本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的一种或多种化合物的药物可接受的盐，所述抑制丙型肝炎病毒复制可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的一种或多种化合物的药物可接受的盐，或包含本文所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可通过将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触而用于抑制丙型肝炎病毒复制。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有HCV感染的对象施用与试剂组合的有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的一种或多种化合物，或其药物可接受的盐)或包含本文所述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物，或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括将感染HCV感染的细胞和与试剂组合的有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的一种或多种化合物，或其药物可接受的盐)，或包含本文所述的化合物的药物组合物进行接触，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物，或任何前述化合物的药物可接受的盐。本文公开的一些实施方案涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法可包括向鉴定为患有HCV感染的对象施用与试剂组合的有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)，或包含本文所述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、另一抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物，或任何前述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，试剂可为选自化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5012、6001-6078、7000-7027和8000-8016的化合物或其药物可接受的盐，或包含一种或多种上述化合物或前述化合物的药物可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法可包括施用第二试剂，所述第二试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物，或任何前述化合物的药物可接受的盐。
附图简述
图1显示示例性HCV蛋白酶抑制剂。
图2显示示例性核苷HCV聚合酶抑制剂。
图3显示示例性非-核苷HCV聚合酶抑制剂。
图4显示示例性NS5A抑制剂。
图5显示示例性其它抗病毒药。
图6显示式(CC)的示例性化合物及其α硫代三磷酸，其中本文描述了式(CC)及其α硫代三磷酸。
图7显示式(AA)的示例性化合物，其中本文描述了式(AA)。
图8显示式(BB)的示例性化合物，其中本文描述了式(BB)。
图9显示式(I)的示例性化合物，其中本文描述了式(I)。
图10显示来自通过人线粒体RNA聚合酶掺入具有尿嘧啶碱基的若干化合物的评估的凝胶。
图11显示来自通过人线粒体RNA聚合酶掺入具有鸟嘌呤碱基的若干化合物的评估的凝胶。
图12A-D显示抑制线粒体蛋白质合成测定的结果。
详述
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有领域中普通技术人员通常所理解的相同含义。除非另有说明，本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物通过引用整体并入。如果本文中的术语存在多个定义，除非另有说明，以此章节的定义为准。。
如本文所用，任何“R”基，诸如但不限于R1、R2、R3、R4、R5A、R5B、R6A、R6B、R6C、R6D、R6E、R6F、R6G、R6H、R7A、R7B、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、RA1、RA2、RA3和RA4表示可被连接至指定原子的取代基。R基团可以为取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团与它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，而不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
另外，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“在一起”形成作为替代物的环，则R基团不限于先前定义的变量或取代基。
每当基团被描述为被“任选取代的”，则该基团可以为未取代的或被一个或多个指定取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果基团为取代的，则取代基可以选自一个或多个指定取代基。如果未指定取代基，则意指指定的“任选取代的”或“取代的”基团可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲基磺酰氨基、氨基、单取代氨基和二取代氨基。
如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基中碳原子的数目，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子的数目。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基未指定“a”和“b”，则假定在这些定义中描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基可以具有1至20个碳原子(每当在本文出现时，数值范围诸如“1至20”是指在给定范围内的各个整数；如，“1至20个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子组成，虽然本发明也涵盖未指定范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可以为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C1-C4烷基”或相似指定。仅举例来说，“C1-C4烷基”表明在烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链烃链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。烯基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链烃链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基。炔基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单或多环烃环系。当由2个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烷基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烷基可以为未取代的或取代的。典型的环烷基包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单或多环烃环系；尽管如果存在多于一个，则双键不能形成遍及所有环的完全离域的pi-电子系统(否则所述基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的pi-电子系统的碳环(所有碳)单环或多环芳香族环系(包含两个碳环共有化学键的稠合环系)。芳基中碳原子的数目可发生改变。例如，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和甘菊环。芳基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)，即，除碳以外的元素的单环、双环和三环芳香族环系(具有完全离域的pi-电子系统的环系)，所述杂原子包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基的环中的原子数目可发生改变。例如，杂芳基可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包含稠合环系，其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环，共有至少一个化学键。杂芳基环的实例包括但不限于：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指3、4、5、6、7、8、9、10、至多18元单环、双环和三环环系，其中碳原子与来自1至5个杂原子一起构成所述环系。杂环可以任选地含有处于此类方式的一个或多个不饱和键，然而，完全离域的pi-电子系统并不在遍及所有环中出现。杂原子为除碳以外的元素，包括但不限于：氧、硫和氮。杂环还可以含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，从而使所述定义包含氧代系统和硫代系统，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。另外，可以将杂脂环中的任何氮季胺化。杂环基或杂脂环基可以为未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”的实例包括但不限于：1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二噁茂烷、1,3-二噁茂烷、1,4-二噁茂烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜及其苯并稠合的类似物(如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于：苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于：2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基及其苯并稠合的类似物。
“(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂环或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于：四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)甲基和(1,3-硫代吗啉-4-基)甲基。
“低级亚烷基”为经由其末端碳原子形成连接分子片段的键的直链-CH2-系链基团。实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基可通过用“取代的”定义下所列出的取代基来替换低级亚烷基的一个或多个氢而被取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式–OR，其中R为本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烷氧基的非限制性列表为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯酰氧基。烷氧基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基替换的烷基。示例性的羟基烷基包括但不限于：2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的烷基(如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于：氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替换的–O-烷基(如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于：氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以为取代的或未取代的。
“烃硫基”是指其中R可为氢、烷基，烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“-SR”基团。烃硫基可以为取代的或未取代的。
“亚磺酰基”是指其中R可与关于烃硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基。亚磺酰基可以为取代的或未取代的。
“磺酰基”是指其中R可与关于烃硫基所定义的相同的“SO2R”基。磺酰基可以为取代的或未取代的。
“O-羧基”是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“RC(＝O)O-”基，如本文所定义。O-羧基可以为取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基。酯和C-羧基可以为取代的或未取代的。
“硫代羰基”是指其中R可与关于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基。硫代羰基可以为取代的或未取代的。
“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基，其中各个X为卤素。
“三卤代甲基磺酰氨基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基，其中各个X为卤素，并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。
如本文所用的术语“氨基”是指–NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指–OH基团。
“氰基”是指“-CN”基团。
如本文所用的术语“叠氮基”是指–N3基团。
“异氰酸基”是指“-NCO”基团。
“氰硫基(thiocyanato)”是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”是指“-NCS”基团。
“巯基”是指“-SH”基团。
“羰基”是指C＝O基团。
“S-亚磺酰氨基”是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基，烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。S-亚磺酰氨基可以为取代的或未取代的。
“N-亚磺酰氨基”是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-亚磺酰氨基可以为取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”是指“-OC(＝O)N(RARB)”基，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。O-氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”是指“ROC(＝O)N(RA)-”基，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”是指“ROC(＝S)N(RA)-”基，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“C-酰氨基”是指“-C(＝O)N(RARB)”基，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。C-酰氨基可以为取代的或未取代的。
“N-酰氨基”是指“RC(＝O)N(RA)-”基，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-酰氨基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列的任何一个放射稳定的原子，诸如，氟、氯、溴和碘。
在未指明取代基的数目(如，卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可以包含含有1、2或3个原子的一个或多个相同或不同的烷氧基。
如本文所用，对于任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另外指出，否则根据其惯用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生化命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
术语“核苷”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且是指由经由N-糖苷键连接于(诸如经由嘌呤碱基的9-位或嘧啶碱基的1-位连接)杂环碱基或其互变异构体的任选取代的戊糖部分或修饰的戊糖部分组成的化合物。实例包括但不限于：包含核糖部分的核糖核苷，以及包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。修饰的戊糖部分为其中氧原子已经被碳替换和/或碳已经被硫原子或氧原子替换的戊糖部分。“核苷”为可具有取代的碱基和/或糖部分的单体。另外，可将核苷掺入较大DNA和/或RNA聚合物和寡聚物。在一些情况下，核苷可为核苷类似物药物。
术语“核苷酸”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且是指具有例如，在5’-位结合于戊糖部分的磷酸酯的核苷。
如本文所用，术语“杂环碱基”是指可连接于任选取代的戊糖部分或修饰的戊糖部分的任选取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱基可选自：任选取代的嘌呤-碱基、任选取代的嘧啶-碱基和任选取代的三唑-碱基(例如，1,2,4-三唑)。术语“嘌呤-碱基”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且包括其互变异构体。相似地，术语“嘧啶-碱基”以其如本领域技术人员理解的普通意义在本文中使用，并且包括其互变异构体。任选取代的嘌呤-碱基的非限制性列表包括：嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、别黄嘌呤、7-烷基鸟嘌呤(如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶-碱基的实例包括但不限于：胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(如，5-甲基胞嘧啶)。任选取代的三唑-碱基的实例为：1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱基的其它非限制性实例包括：二氨基嘌呤、8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(如，8-氧代-N6-甲基腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-桥亚乙基胞嘧啶、N6,N6-桥亚乙基-2,6-二氨基嘌呤、5-卤代尿嘧啶(如，5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤以及在第5,432,272和7,125,855号美国专利中描述的其它杂环碱基，所述美国专利出于公开另外的杂环碱基的限制目的通过引用并入本文。在一些实施方案中，杂环碱基可被胺或烯醇保护基团任选取代。
术语“–N–连接的氨基酸”是指经由主链氨基或单取代氨基连接于指示部分的氨基酸。当氨基酸以–N–连接的氨基酸连接时，作为主链氨基或单取代氨基一部分的氢中的一个不存在，并且所述氨基酸经由氮连接。N-连接的氨基酸可为取代的或未取代的。
术语“–N–连接的氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已经被转化成酯基团的氨基酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自以下的化学式：烷基-O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-。酯基团的非限制性列表包括下述取代的和未取代形式：甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基-O-C(＝O)-、异丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基-O-C(＝O)-、环丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基-O-C(＝O)-、苄基-O-C(＝O)-和萘基-O-C(＝O)-。N-连接的氨基酸酯衍生物可为取代的或未取代的。
术语“–O–连接的氨基酸”是指经由来自其主链羧酸基团的羟基连接于指示部分的氨基酸。当氨基酸以–O-连接的氨基酸连接时，作为来自其主链羧酸基团的羟基部分的氢不存在，并且所述氨基酸经由氧连接。O-连接的氨基酸可为取代的或未取代的。
如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准的和非标准氨基酸)，包括但不限于：α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。适合的氨基酸的实例包括但不限于：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。适合的氨基酸的另外的实例包括但不限于：鸟氨酸、羧腐胺赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
术语“硫代磷酸酯(phosphorothioate)”和“硫代磷酸(phosphothioate)”是指通式的化合物，其质子化形式(例如，和)及其互变异构体(诸如)。
如本文所用，术语“磷酸”以其如本领域技术人员理解的普通意义使用，并且包括其质子化形式(例如，和)。如本文所用，术语“单磷酸”、“二磷酸”和“三磷酸”以其如本领域技术人员理解的普通意义使用，并且包括质子化形式。
如本文所用，术语“保护基团(protectinggroup)”和“多种保护基团(protectinggroups)”是指添加至分子中以防止该分子中存在的基团经历不期望的化学反应的任何原子或多个原子的基团。保护基团部分的实例在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3.Ed.JohnWiley&Sons,1999和在J.F.W.McOmie,ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPress,1973中有描述，其两者据此出于公开适合的保护基团的限制目的通过引用并入本文。可以以这样的方式选择保护基团部分以便使得它们对于某些反应条件为稳定的，并且在方便的阶段使用本领域已知的方法学能容易地去除。保护基团的非限制性列表包括：苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的二苄醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(如，苯甲酸酯)；碳酸酯(如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸盐(如，甲苯磺酸盐或甲磺酸盐)；非环状缩酮(如，二甲基乙缩醛)；环状缩酮(如，1,3-二噁烷、1,3-二噁茂烷和本文所述的那些)；非环状乙缩醛；环状乙缩醛(如，本文所述的那些)；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫代缩酮(如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(如，本文所述的那些)和三芳基甲基基团(如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；以及本文所述的那些)。
术语“药物可接受的盐”是指不会引起对施用其的生物体的显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。可通过使化合物与诸如氢卤酸(如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸反应获得药用盐。也可通过使化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸的有机酸反应获得药用盐。也可通过使化合物与碱反应以形成盐诸如铵盐，碱金属盐诸如钠盐或钾盐，碱土金属盐诸如钙盐或镁盐，有机碱的盐诸如二环己基胺、N-甲基-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、亚乙基二胺以及含有诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐来获得药用盐。
除非另外明确地说明，否则应将在本申请中(特别是在所附权利要求中)使用的术语和短语及其变体解释为与限制相反的开放式的。作为前述的实例，术语“包括(including)”应被解读为意指“包括而不限于”、“包括但不限于”等；如本文所用的术语“包含(comprising)”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义并且为包含性或开放式的，并且不会排除另外的、未列举的要素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“具有至少”；术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”；术语“实施例”被用于提供讨论中项的示例性实例，而并非其详尽的或限制性列表；使用的术语像“优选地”、“优选的”、“期望的(desired)”或“期望的(desirable)”以及相似意义的词语，不应理解成暗示某些特征对结构或功能为关键的、必要的或甚至重要的，而是仅旨在强调可在特定实施方案中利用或不可在特定实施方案中利用的替代性特征或另外的特征。另外，术语“包含”应当被解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指所述方法至少包括所列举的步骤，但可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分(组件)，但也可以包括另外的特征或组分(组件)。同样地，除非另外清楚地说明，否则用连接词“和”连接的一组项不应被解读为需要分组中存在的那些项中的每一项，而应被解读为“和/或”。相似地，除非另外清楚地说明，否则用连接词“或”连接的一组项不应被解读为在该组中需要相互排斥，而应被解读为“和/或”。
关于本文使用的实质上任何复数和/或单数术语，根据适合于上下文和/或应用，本领域技术人员可从复数转化成单数和/或从单数转化成复数。为了清楚起见，不同单数/复数变换可以在本文清楚地列出。不定冠词“一种/一个(a)”或“一种/一个(an)”不排除复数。单处理机或其它装置可以实现权利要求中所列举的若干项的功能。单纯事实，即以相互不同的从属权利要求所列举的某些措施并未表明不能使用这些措施的组合以获得便利。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限制所述范围。
应理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果绝对的立体化学未清楚地表明，则各个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。另外，应理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，各个双键可以独立地为E或Z或其混合物。
同样地，应理解，在描述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。例如，旨在包括磷酸和硫代磷酸基团的所有互变异构体。硫代磷酸的互变异构体的实例包括下述： 和此外，旨在包括本领域已知的杂环碱基的所有互变异构体，包括天然和非天然嘌呤-碱基和嘧啶-碱基的互变异构体。
应理解在本文公开的化合物具有未填充化合价的情况下，则用氢或其同位素，如，氢-1(氕)和氢-2(氘)填充化合价。
应理解可同位素标记本文所述的化合物。用诸如氘的同位素取代可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(诸如，例如体内半衰期增加或剂量需要减少)。如在化合物结构中所示的每种化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可以明确地公开或理解化合物中存在的氢原子。在氢原子可以存在的化合物的任何位置处，氢原子可以为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文中对化合物的参考涵盖所有可能同位素形式。
应理解本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型物，其包括化合物的相同元素成分的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药物可接受的溶剂诸如水、乙醇等一起以溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且可以在与药物可接受的溶剂诸如水、乙醇等结晶化的过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在提供值的范围的情况下，应理解，范围的上限和下限以及上限与下限之间的各个插入值都被涵盖在实施方案内。
化合物
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：B1可选自任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的R1可选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-6环烷基；各个--------可不存在或可为单键，条件是两个--------各自不存在或两个--------各自为单键；当两个------各自为单键时，则R2可为卤素、N3、–OR7A或–N(R7BR7C)；R4可不存在；R3可为氧(O)；并且Rp可为其中Zp可为氧(O)或硫(S)，并且Rp1可选自O-、OH、–O–任选取代的C1-6烷基、 任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；当两个------各自不存在时，则Rp可不存在；R2可为卤素、N3、–OR7A或–N(R7BR7C)；R3可为–OH或–OC(＝O)R8；或R2和R3可各自为通过羰基连接在一起的氧原子；并且R4可为氢或R5A可选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸、任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物、 和R5B可选自O-、OH、–O–任选取代的芳基、–O–任选取代的杂芳基、–O–任选取代的杂环基、任选取代的N-连接的氨基酸、任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物、 和R6A可为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；R6B和R6C可独立地选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6烯基、未取代的C3-6炔基和未取代的C3-6环烷基；R6D可为NHR6G；R6E可为氢、卤素或NHR6H；R6F可为NHR6I；R6G可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA1和–C(＝O)ORA2；R6H可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA3和–C(＝O)ORA4；R6I可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA5和–C(＝O)ORA6；X1可为N(氮)或-CR6J，R6J可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6可独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；R7A可为氢或–C(＝O)R12；R7B和R7C可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；R8和R12可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；R9、R10和R11可独立地不存在或独立地为氢；R8A、R9A、R11A、R12A、R8B、R9B、R11B、R12B、Rp2、Rp3、Rp5和Rp6可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R10A、R10B、R13A、R13B、Rp4和Rp7可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基；R14A、R14B、R15A、R15B、Rp8和Rp9可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；n可为0或1；p、q和r可独立地为1或2；s、t和u可独立地为3、4或5；Z1、Z1A、Z1B和Zp1可独立地为O(氧)或S(硫)；并且条件是当R4为并且R5A为O-或OH时，则R5B为O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
连接于2’-碳的取代基可发生改变。在一些实施方案中，R2可为卤素。例如，R2可为氟或氯。在其它实施方案中，R2可为N3。在一些实施方案中，R2可为–OH。在其它实施方案中，R2可为OR7A，其中R7A可为–C(＝O)R12，并且R12可为任选取代的C1-6烷基。适合的烷基包括但不限于下述基团的任选取代的变体：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在其它实施方案中，R2可为OR7A，其中R7A可为–C(＝O)R12，并且R12可为任选取代的C3-6环烷基。适合的环烷基包括但不限于下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R2可为–N(R7BR7C)，其中R7B和R7C可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R7B和R7C可均为氢，使得R2可为–NH2。在其它实施方案中，R7B和R7C中的至少一个可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R7B和R7C可均为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R7B和R7C可相同。在其它实施方案中，R7B和R7C可不同。
不同取代基可连接于戊糖环的3’-碳。在一些实施方案中，R3可为–OH。在其它实施方案中，R3可为–OC(＝O)R8，其中R8可为任选取代的C1-6烷基，诸如本文所述的那些。在其它实施方案中，R3可为–OC(＝O)R8，其中R8可为任选取代的C3-6环烷基。本文描述了适合的任选取代的C3-6环烷基的实例。
在一些实施方案中，R2和R3可各自为氧原子并且氧原子可通过羰基连接在一起。在其它实施方案中，R2和R3可均为–OH。在其它实施方案中，R2可为卤素，并且R3可为–OH。在其它实施方案中，R2可为卤素，并且R3可为–OC(＝O)R8。
在一些实施方案中，R1可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1可为未取代的C1-6烷基。例如，R1可为未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的正丙基、未取代的异丙基、未取代的正丁基、未取代的异丁基、未取代的叔丁基、未取代的戊基(支链和直链)或未取代的己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R1可为取代的C1-6烷基。本文描述了适合的取代。举例而言，R1可为卤素-取代的C1-6烷基(诸如-CF3或-CH2CH2F)。在其它实施方案中，R1可为任选取代的C2-6烯基。适合的烯基包括但不限于下述基团的任选取代的变体：乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基(支链和直链)、己烯基(支链和直链)、乙烯基和丙二烯基。在其它实施方案中，R1可为任选取代的C2-6炔基。在其它实施方案中，R1可为任选取代的C3-6环烷基，诸如本文所述的那些。
在一些实施方案中，两个------可各自不存在，Rp可不存在；R2可为卤素、N3、–OR7A或–N(R7BR7C)；R3可为–OH或–OC(＝O)R8；或R2和R3可各自为通过羰基连接在一起的氧原子；并且R4可为氢或当两个------不存在时，式(I)可具有结构：在一些实施方案中，R4可为氢。在其它实施方案中，R4可为在一些实施方案中，式(I)的化合物可为单磷酸。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为硫代单磷酸。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为二磷酸。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为α-硫代二磷酸。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为三磷酸。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为α-硫代三磷酸。在一些实施方案中，R4可为R5A可为O-或OH；并且R5B可为O-或OH。在其它实施方案中，R4可为R5A可为O-或OH；R5B可为并且n可为0。在其它实施方案中，R4可为R5A可为O-或OH；R5B可为并且n可为1。连接于磷的取代基可发生改变。在一些实施方案中，式(I)的化合物可为氨基磷酸。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为硫代氨基磷酸。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为二氨基磷酸。在其它实施方案中，式(I)的化合物可为硫代二氨基磷酸。
在一些实施方案中，R5A可为任选取代的N-连接的氨基酸。不同的氨基酸为适合的，包括本文所述的那些。适合的氨基酸的实例包括但不限于：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。在其它实施方案中，R5A可为任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。N–连接的氨基酸酯衍生物的实例包括但不限于任何下述氨基酸的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。N-连接的氨基酸酯衍生物的另外的实例包括但不限于任何下述氨基酸的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。在一些实施方案中，N–连接的氨基酸酯衍生物可为C1-6烷基酯衍生物，例如，丙氨酸的异丙酯。在其它实施方案中，N–连接的氨基酸酯衍生物可为C3-6环烷基酯衍生物，诸如丙氨酸的环己酯。
在一些实施方案中，R5A可具有结构其中R13可选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R14可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且R15可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R14和R15可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。
当R14为取代的，R14可被一个或多个选自以下的取代基取代：N-酰氨基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R14可为未取代的C1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R14可为氢。在其它实施方案中，R14可为甲基。在一些实施方案中，R13可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6-烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R13可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R13可为乙基或新戊基。在其它实施方案中，R13可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R13可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R13可为任选取代的芳基、诸如苯基和萘基。在其它实施方案中，R13可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R13可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R13可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如CF3。在一些实施方案中，R15可为氢。在其它实施方案中，R15可为任选取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R15可为甲基。在一些实施方案中，R14和R15可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于针对R14和R15所选择的基团，R14和R15所连接的碳可以为手性中心。在一些实施方案中，R14和R15所连接的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R14和R15所连接的碳可以为(S)-手性中心。
适合的基团的实例包括下述： 和
在一些实施方案中，R5B可为–O–任选取代的芳基。例如，R5B可为–O–任选取代的苯基。当苯基为取代的，环可被取代的1、2、3或大于3次。适合的单取代苯基包括邻位取代苯基、间位取代苯基和对位取代苯基。在其它实施方案中，R5B可为–O–未取代的芳基。可选地，R5B可为–O–任选取代的萘基。在其它实施方案中，R5B可为–O–任选取代的杂芳基。例如，R5B可为–O–任选取代的喹啉基。在其它实施方案中，R5B可为–O–任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，R5B为任选取代的N-连接的氨基酸，诸如针对R5A描述的那些。在其它实施方案中，R5B为任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物，例如，本文所述的那些。在一些实施方案中，R5B可具有结构其中R16可选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R17可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且R18可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R17和R18可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。
当R17为取代的，R17可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：N-酰氨基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R17可为未取代的C1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，R17可为氢。在其它实施方案中，R17可为甲基。在一些实施方案中，R16可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6-烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R16可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R16可为乙基或新戊基。在其它实施方案中，R16可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R16可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，R16可为任选取代的芳基，诸如苯基和萘基。在其它实施方案中，R16可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R16可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R16可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如CF3。在一些实施方案中，R18可为氢。在其它实施方案中，R18可为任选取代的C1-4-烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R18可为甲基。在一些实施方案中，R17和R18可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于针对R17和R18所选择的基团，R17和R18所连接的碳可以为手性中心。在一些实施方案中，R17和R18所连接的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R17和R18所连接的碳可以为(S)-手性中心。
适合的基团的实例包括下述： 和
在一些实施方案中，R5A可为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物并且R5B可为–O–任选取代的芳基。在其它实施方案中，R5A可为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物，并且R5B可为–O–任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5A可为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物，并且R5A可为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
在一些实施方案中，R5A可为当R5A为时，R8A和R9A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；并且R10A可选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，R8A和R9A可为氢。在其它实施方案中，R8A和R9A中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R10A可为氢。在其它实施方案中，R10A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R10A可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R10A可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R10A可为–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，R10A可为未取代的–O–C1-4烷基。
在一些实施方案中，R5B可为当R5B为时，R8B和R9B可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；并且R10B可选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，R8B和R9B可为氢。在其它实施方案中，R8B和R9B中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R10B可为氢。在其它实施方案中，R10B可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R10B可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R10B可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R10B可为–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，R10B可为未取代的–O–C1-4烷基。在一些实施方案中，R5A可为并且R5B可为
在一些实施方案中，R5A可为其中R11A和R12A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R13A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基；并且Z1A可独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中，R11A和R12A可为氢。在其它实施方案中，R11A和R12A中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R13A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R13A可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R13A可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R13A可为任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，R13A可为未取代的–O–C1-4烷基。在一些实施方案中，Z1A可为O(氧)。在其它实施方案中，Z1A可为S(硫)。
在一些实施方案中，R5B可为其中R11B和R12B可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R13B可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基；并且Z1B可独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中，R11B和R12B可为氢。在其它实施方案中，R11B和R12B中的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R13B可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R13B可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R13B可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，R13B可为任选取代的––O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，R13B可为未取代的–O–C1-4烷基。在一些实施方案中，Z1B可为O(氧)。在其它实施方案中，Z1B可为S(硫)。在一些实施方案中，R5A可为并且R5B可为
在一些实施方案中，R5A可为在一些实施方案中，R14A可为氢。在其它实施方案中，R14A可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R14A可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R14A可为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，p可为1。在其它实施方案中，p可为2。
在一些实施方案中，R5B可为在一些实施方案中，R14B可为氢。在其它实施方案中，R14B可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R14B可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R14B可为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，q可为1。在其它实施方案中，q可为2。在一些实施方案中，R5A可为并且R5B可为
在一些实施方案中，R5A可为在一些实施方案中，R15A可为氢。在其它实施方案中，R15A可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R15A可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，R15A可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R15A可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，s可为3。在其它实施方案中，s可为4。在其它实施方案中，s可为5。
在一些实施方案中，R5B可为在一些实施方案中，R15B可为氢。在其它实施方案中，R15B可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，R15B可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，R15B可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R15B可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，t可为3。在其它实施方案中，t可为4。在其它实施方案中，t可为5。在一些实施方案中，R5A可为并且R5B可为
在一些实施方案中，R5A和/或R5B可为异丙氧基羰氧基甲氧基(POC)。在一些实施方案中，R5A和/或R5B可为新戊酰基氧基甲氧基(POM)。在一些实施方案中，R5A和R5B可均为异丙氧基羰氧基甲氧基(POC)，并且形成双(异丙氧基羰氧基甲氧基)(双(POC))前药。在其它实施方案中，R5A和R5B可均为新戊酰基氧基甲氧基(POM)，并且形成双(新戊酰基氧基甲氧基)(双(POM))前药。在其它实施方案中，R5A和R5B可均为S-酰基硫代乙基(SATE)-O，并且形成SATE酯前药。在一些实施方案中，R5A和R5B可相同。在其它实施方案中，R5A和R5B可不同。
在一些实施方案中，两个--------可各自为单键；R4可不存在；R3可为氧(O)；并且Rp可为其中Zp可为氧(O)或硫(S)，并且Rp1可选自O-、OH、–O–任选取代的C1-6烷基、 任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。当两个------各自为单键时，式(I)可具有结构：
在一些实施方案中，Rp1可为O-。在其它实施方案中，Rp1可为OH。在其它实施方案中，Rp1可为–O–任选取代的C1-6烷基。例如，Rp1可为下述基团的取代或未取代形式：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链或直链的)和己氧基(支链或直链的)。
在一些实施方案中，Rp1可为其中Rp2和Rp3可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；并且Rp4可选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的––O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，Rp2和Rp3可为氢。在其它实施方案中，Rp2和Rp3的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，Rp4可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，Rp4可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，Rp4可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，Rp4可为任选取代的––O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，Rp4可为未取代的––O–C1-4烷基。
在一些实施方案中，Rp1可为其中Rp5和Rp6可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；Rp7可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的––O–C1-24烷基，任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基；并且Zp1可独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中，Rp5和Rp6可为氢。在其它实施方案中，Rp5和Rp6的至少一个可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，Rp7可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，Rp7可为未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，Rp7可为任选取代的芳基。在其它实施方案中，Rp7可为任选取代的––O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环基。在一些实施方案中，Rp7可为未取代的–O–C1-4烷基。在一些实施方案中，Zp1可为O(氧)。在其它实施方案中，Zp1可为S(硫)。在一些实施方案中，Rp1可为异丙氧基羰氧基甲氧基(POC)。在一些实施方案中，Rp1可为新戊酰基氧基甲氧基(POM)。
在一些实施方案中，Rp1可为在一些实施方案中，Rp8可为氢。在其它实施方案中，Rp8可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，Rp8可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，Rp8可为C1-6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，r可为1。在其它实施方案中，r可为2。
在一些实施方案中，Rp1可为在一些实施方案中，Rp9可为氢。在其它实施方案中，Rp9可为任选取代的C1-24烷基。在其它实施方案中，Rp9可为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在一些实施方案中，Rp9可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Rp9可为未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，u可为3。在其它实施方案中，u可为4。在其它实施方案中，u可为5。在一些实施方案中，Rp1可为S-酰基硫代乙基(SATE)并且形成SATE酯前药。
在一些实施方案中，Rp1可为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。例如，Rp1可为下述基团的任选取代的形式：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。在一些实施方案中，Rp1可选自N-丙氨酸异丙酯、N-丙氨酸环己酯、N-丙氨酸新戊酯、N-缬氨酸异丙酯和N-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，Rp1可具有结构其中Rp10可选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；Rp11可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且Rp12可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或Rp11和Rp12可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。
当Rp11为取代的，Rp11可被一个或多个选自以下的取代基取代：N-酰氨基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，Rp11可为未取代的C1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，Rp11可为氢。在其它实施方案中，Rp11可为甲基。在一些实施方案中，Rp10可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的C1-6-烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)、和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，Rp10可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，Rp10可为乙基或新戊基。在其它实施方案中，Rp10可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，Rp10可为任选取代的环己基。在其它实施方案中，Rp10可为任选取代的芳基，诸如苯基和萘基。在其它实施方案中，Rp10可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，Rp10可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，Rp10可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如CF3。在一些实施方案中，Rp12可为氢。在其它实施方案中，Rp12可为任选取代的C1-4-烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，Rp12可为甲基。在一些实施方案中，Rp11和Rp12可在一起形成任选取代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于针对Rp11和Rp12所选择的基团，Rp11和Rp12所连接的碳可以为手性中心。在一些实施方案中，Rp11和Rp12所连接的碳可以为(R)-手性中心。在其它实施方案中，Rp11和Rp12所连接的碳可以为(S)-手性中心。
适合的基团的实例包括下述： 和
核碱基可发生改变。在一些实施方案中，B1可为尿嘧啶。在一些实施方案中，B1可为任选取代的在一些实施方案中，B1可为未取代的在其它实施方案中，B1可为任选取代的在一些实施方案中，B1可为未取代的在一些实施方案中，R6A可为任选取代的C1-6烷基。例如，R6A可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)或己基(支链和直链)。在其它实施方案中，R6A可为任选取代的C3-6环烷基，例如，下述基团的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，B1可为鸟嘌呤。在一些实施方案中，B1可为任选取代的在其它实施方案中，B1可为任选取代的其中R6B可选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6烯基、未取代的C3-6炔基和未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，B1可为未取代的在一些实施方案中，R6B可为未取代的C1-6烷基。例如，R6B可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)或己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R6B可为未取代的C3-6烯基。在其它实施方案中，R6B可为未取代的C3-6炔基。在其它实施方案中，R6B可为未取代的C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，B1可为任选取代的其中R6C可选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6烯基、未取代的C3-6炔基和未取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，B1可为未取代的在一些实施方案中，R6C可为氢。在一些实施方案中，R6C可为未取代的C1-6烷基。例如，R6C可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)或己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R6C可为乙基。在一些实施方案中，R6C可为未取代的C3-6烯基。在其它实施方案中，R6C可为未取代的C3-6炔基。在其它实施方案中，R6C可为未取代的C3-6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，B1可为腺嘌呤。在一些实施方案中，B1可为任选取代的其中X1可为N(氮)或-CR6J；R6J可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；R6D可为NHR6G；R6E可为氢、卤素或NHR6H；R6G可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA1和–C(＝O)ORA2；R6H可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA3和–C(＝O)ORA4；RA1、RA2、RA3和RA4可独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，X1可为N(氮)。在其它实施方案中，X1可为-CR6I，其中CR6I可选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，X1可为CH。在一些实施方案中，R6D和R6E可均为NH2。在其它实施方案中，R6D和R6E的至少一个可为NH2。在一些实施方案中，R6D可为NHR6G，其中R6G可为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R6E可为氢。在其它实施方案中，R6E可为卤素。在其它实施方案中，R6E可为NHR6H，其中R6H可为任选取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R6D可为NHR6G，其中R6G可选自任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA1和–C(＝O)ORA2。在其它实施方案中，R6E可为NHR6H，其中R6H可选自任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA3和–C(＝O)ORA4。在一些实施方案中，R6D和R6E可相同。在其它实施方案中，R6D和R6E可不同。
在一些实施方案中，B1可为胞嘧啶。在一些实施方案中，B1可为任选取代的其中R6F可为NHR6I；R6I可为选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA5和–C(＝O)ORA6；并且RA5和RA6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6F可为NH2。在其它实施方案中，R6F可为NHR6I，其中R6I可为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基或任选取代的C3-6环烷基。在其它实施方案中，R6F可为NHR6I，其中R6I可为–C(＝O)RA5或–C(＝O)ORA6。当R6I为–C(＝O)RA5或–C(＝O)ORA6时，RA5和RA6可为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。RA5和RA6也可为C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基或杂芳基、杂环基。另外，RA5和RA6可为芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)或杂环基(C1-6烷基)。
在一些实施方案中，Z1可为O(氧)。在其它实施方案中，Z1可为S(硫)。
在一些实施方案中，R2不为卤素。在一些实施方案中，R2不为氟。在一些实施方案中，R5B不为–O–任选取代的芳基。在一些实施方案中，R5B不为–O–未取代的芳基。在一些实施方案中，R5A不为N-丙氨酸异丙酯。在一些实施方案中，R1不为任选取代的C1-6烷基。例如，R1不为未取代的C1-6烷基，诸如甲基。在一些实施方案中，B1不为任选取代的尿嘧啶，例如，卤素-取代的尿嘧啶。在一些实施方案中，当两个--------各自不存在；RP不存在；R3为OH或–OC(＝O)R8；R2为F；并且R1为甲基、乙基或乙烯基时；则R4不能选自H和其中R5B为–O–未取代的芳基；R5A为并且Z1为氧。在一些实施方案中，当B1为尿嘧啶时，R2不为卤素(诸如氟)。在一些实施方案中，式(I)的化合物不为WO2013/092481(2012年12月17日提交)中的化合物。
式(I)的化合物的示例性结构包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。在该段落的一些实施方案中，R3可为OH。在该段落的一些实施方案中，R6C可为未取代的C1-6烷基，诸如CH2CH3。在该段落的一些实施方案中，Rp1可为-O-未取代的C1-6烷基。在该段落的一些实施方案中，R4可为H。在该段落的其它实施方案中，R4可为氨基磷酸基团。在该段落的其它实施方案中，R4可为磷酸基团(诸如单-、二-或三-磷酸)。在该段落的其它实施方案中，R4可为硫代氨基磷酸基团。在该段落的一些实施方案中，R4可为硫代磷酸基团(诸如α-硫代单-、α-硫代二-或α-硫代三磷酸)。在该段落的一些实施方案中，Rp1可为–O–乙基、–O–异丙基或–O–异丁基。
式(I)的化合物的实例包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
式(I)的化合物的另外的实例包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
式(I)的化合物的其它的实例包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
式(I)的化合物的实例包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
式(I)的化合物的其它实例包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
式(I)的化合物的其它实例包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
式(I)的化合物的另外的实例包括下述：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物不能选自：
和或前述化合物的药物可接受的盐。
如本文所述，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可具有：R4为R5A为任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；并且R5B为–O–任选取代的芳基、–O–任选取代的杂芳基、–O–任选取代的杂环基、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。通过中和磷酸或硫代磷酸上的电荷，由于化合物的亲油性增加，可以促进细胞膜的渗透。一旦吸收并带入细胞内，可通过酯酶、蛋白酶和/或其它酶容易地去除连接至磷的基团。在一些实施方案中，可通过简单的水解去除连接至磷的基团。在细胞内部，因此释放的磷酸然后可以通过细胞酶而被代谢成二磷酸或活性三磷酸。同样地，硫代磷酸可以被代谢成α-硫代二磷酸或α-硫代三磷酸。此外，在一些实施方案中，改变本文所述的化合物(诸如式(I)的化合物)上的取代基可通过降低不期望效应如异构化来帮助维持此类化合物的功效。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的硫代-单磷酸或其药物可接受的盐的磷酸化可为立体选择性的。例如，式(I)的化合物的硫代-单磷酸可被磷酸化以得到α-硫代二磷酸和/或α-硫代三磷酸化合物，所述化合物可富含关于5’-O-磷原子的(R)或(S)非对映异构体。例如，与关于5’-O-磷原子的(R)或(S)构型以外的其它的量相比，关于α-硫代二磷酸和/或α-硫代三磷酸化合物的5’-O-磷原子的(R)和(S)构型之一可以以>50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的磷酸化，可导致在5’-O-磷原子处具有(R)-构型的化合物的形成。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的磷酸化，可导致在5’-O-磷原子处具有(S)-构型的化合物的形成。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可用作HCV复制的链终止子。例如，式(I)的化合物可在2’-碳位含有这样的部分，其使得一旦化合物被掺入HCV的RNA链，不会观察到发生进一步延伸。例如，式(I)的化合物可含有2’-碳修饰，其中R1为选自以下的非氢基团：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可具有增加的代谢和/或血浆稳定性。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可更耐受水解和/或更耐受酶转化。例如，与结构相同但在4’-位用氢替代氟的化合物相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可具有增加的代谢稳定性、增加的血浆稳定性、可对水解更耐受和/或可对酶转化更耐受。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可具有改善的性质。示例性性质的非限制性列表包括但不限于：生物半衰期增加、生物利用度增加、效能增加、持续的体内应答、给药间隔增加、给药量降低、细胞毒性降低、用于治疗疾病状况的需要量降低、病毒负荷量降低、血清转化(即，病毒在患者血清中变为不可检测的)的时间降低、持续的病毒应答的增加、临床结果的发病率或死亡率降低、对象顺从性增加、肝脏病况(诸如肝脏纤维化、肝硬化和/或肝癌)降低以及与其它药物的相容性。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可具有大于24小时的生物半衰期。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的生物半衰期大于结构相同但在4’-位用氢替代氟的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的抗病毒活性与当前的护理标准相比可更有效(例如，HCV复制测定中较低的EC50)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐并不显著抑制线粒体RNA聚合酶的线粒体功能。例如，与具有相同B1的天然5’-三磷酸核苷酸相比，掺入人线粒体RNA聚合酶的式(I)的化合物或其药物可接受的盐低10％。
另外，在一些实施方案中，式(I)的化合物中硫代氨基磷酸、氨基磷酸、硫代二氨基磷酸或二氨基磷酸的存在可通过抑制该化合物降解来增加所述化合物的稳定性。另外，在一些实施方案中，硫代氨基磷酸、氨基磷酸、硫代二氨基磷酸或二氨基磷酸的存在可使得化合物更耐受体内切割，并提供持续的、延长的功效。在一些实施方案中，硫代氨基磷酸、氨基磷酸、硫代二氨基磷酸或二氨基磷酸可通过使式(I)的化合物更亲脂来促进式(I)的化合物透过细胞膜。在一些实施方案中，硫代氨基磷酸、氨基磷酸、硫代二氨基磷酸或二氨基磷酸可具有改善的口服生物利用度、改善的水性稳定性和/或降低的副产物相关的毒性风险。在一些实施方案中，出于比较目的，可将式(I)的化合物与结构相同但在4’-位用氢替代氟的化合物进行比较。
合成
可以以不同方式制备式(I)的化合物和本文所述的那些。式(I)的化合物的一般合成路线以及用于合成式(I)的化合物的起始原料的一些实例如方案1和2中所示，并在本文进行描述。本文显示且描述的路线仅为示例性的，并不旨在也不应将其解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够认识到对本公开的合成的修改并基于本文的公开内容设计替代性路线；所有此类修改和替代性路线均在权利要求的范围内。
可使用本领域技术人员已知的不同方法制备式(I)的化合物。方法的实例如方案1和2中所示。适合的含磷前体可从商业获得或通过本领域技术人员已知的合成方法制备。含磷前体的一般结构的实例如方案1和2中所示，并且包括磷酰氯(phosphorochloridate)和硫代磷酰氯。适合的磷酰氯和硫代磷酰氯可从商业获得和/或可合成制备。
方案1
方案1中显示用于形成式(I)的化合物的一种方法。在方案1中，R1a、R2a、R3a和B1a可与如本文针对式(I)所述的R1、R2、R3和B1相同。在一些实施方案中，可使用有机金属试剂如格氏试剂，由式(A)的化合物和式(B)的化合物或由式(A)的化合物和式(C)的化合物生成式(I)的化合物。适合的格氏试剂为本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于氯化烷基镁和溴化烷基镁。在其它实施方案中，可将适当的碱用于形成式(I)的化合物。适合的碱的实例包括但不限于：胺碱如烷基胺(包括单-、二-和三-烷基胺(例如，三乙胺))、任选取代的吡啶(例如三甲基吡啶)和任选取代的咪唑(例如，N-甲基咪唑))。
当式(I)的化合物具有Z1为硫时，所述硫可以以不同方式加入。在一些实施方案中，硫可为含磷前体的一部分，例如，可选地，使用硫化剂可将连接于磷的其中一个氧用硫交换。适合的硫化剂为本领域技术人员已知的，并且包括但不限于：元素硫、劳森氏试剂(Lawesson’sreagent)、环八硫、3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮-1,1-二氧化物(Beaucage试剂)、3-((N,N-二甲基氨基亚甲基)氨基-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)和双(3-三乙氧基甲硅烷基)丙基-四硫化物(TEST)。
方案2
可将含磷前体偶联至核苷，例如，式(A)的化合物。在含磷前体偶联之后，可在适合的条件下(诸如水解)切割任何离去基团。在方案2中，R1a、R2a、R3a和B1a可与如本文针对式(I)所述的R1、R2、R3和B1相同。可使用本领域技术人员已知的方法，例如使用焦磷酸加入其它含磷基团。如果需要，在每种含磷基团的加入期间，可使用一种或多种碱。本文描述了适合的碱的实例。
如本文所述，在一些实施方案中，R2和R3可各自为氧原子，其中氧原子通过羰基连接在一起。可使用本领域技术人员已知的方法形成-O-C(＝O)-O-基团。例如，可用1,1'-羰基二咪唑(CDI)处理式(I)的化合物，其中R2和R3均为羟基。
在一些实施方案中，R2和/或R3可分别为-OC(＝O)R12和-OC(＝O)R8。使用本领域技术人员已知的不同方法可在2’-和3’-位形成-OC(＝O)R12和-OC(＝O)R8基团。举例而言，可用烷基酸酐(如，乙酸酐和丙酸酐)或烷基酸氯化物(如，氯化乙酰)处理式(I)的化合物，其中R2和R3均为羟基。如果需要，可将催化剂用于促进反应。适合的催化剂的实例为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。可选地，在存在碳二亚胺或偶联剂的情况下，通过使烷基酸(如，乙酸和丙酸)反应可在2’-和3’-位形成-OC(＝O)R12和-OC(＝O)R8基团。碳二亚胺的实例包括但不限于：N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。
为减少副产物的形成，可用一种或多种适合的保护基团保护一种或多种连接于戊糖环的基团。举例而言，如果R2和/或R3为羟基，则可用适合的保护基团，诸如三芳基甲基和/或甲硅烷基保护羟基。三芳基甲基的实例包括但不限于：三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4,4',4"-三-(苯甲酰氧基)三苯甲基(TBTr)、4,4',4"-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基)三苯甲基(CPTr)、4,4',4"-三(乙酰丙基氧基)三苯甲基(TLTr)、对茴香基-1-萘基苯基甲基、二-邻茴香基-1-萘基甲基、对甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基(Pixyl)、9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷氧基三苯甲基、4,4'-双十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷基氧基苯基)呫吨-9-基、1,1'-双-(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4,4',4"-三-(叔丁基苯基)甲基(TTTr)和4,4'-二-3,5-己二烯基氧基三苯甲基。本文描述了适合的甲硅烷基的实例，并且其包括：三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三-异丙基甲硅烷基氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。可选地，可通过单个非手性或手性保护基团，例如，通过形成原酸酯、环状缩醛或环状缩酮来保护R2和/或R3。适合的原酸酯包括：甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、2-氧杂环亚戊基原酸酯、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、亚甲基原酸酯、四氯苯酞原酸酯、1,2-二甲氧基亚乙基原酸酯和α-甲氧基亚苄基原酸酯；适合的环状缩醛包括：亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、叔丁基亚甲基缩醛、3-(苄氧基)丙基缩醛、亚苄基缩醛、3,4-二甲氧基亚苄基缩醛和对乙酰氧基亚苄基缩醛；以及适合的环状缩酮包括：1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、异亚丙基缩酮、环亚戊基缩酮、环亚己基缩酮、环亚庚基缩酮和1-(4-甲氧基苯基)亚乙基缩酮。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。在一些实施方案中，药物组合物可包含式(I)的化合物的单个非对映异构体或其药物可接受的盐(例如，与其它非对映异构体的总浓度相比，单个非对映异构体以大于99％的浓度存在于药物组合物中)。在其它实施方案中，药物组合物可包含式(I)的化合物的非对映异构体或其药物可接受的盐的混合物。例如，如与其它非对映异构体的总浓度相比，药物组合物可包含浓度>50％、≥60、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％的一种非对映异构体。在一些实施方案中，药物组合物包含1:1的式(I)的化合物的两种非对映异构体或其药物可接受的盐的混合物。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物与其它化学成分，诸如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进化合物至生物体的施用。也可通过使化合物与无机酸或有机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸反应获得药物组合物。通常将药物组合物调整至特定的预期施用途径。药物组合物适合于人和/或兽医学应用。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物学活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指促进化合物掺入细胞或组织的化合物。例如，而不限于，二甲基亚砜(DMSO)为促进许多有机化合物被摄取进入对象细胞或组织的普遍利用的载体。
如本文所用，“稀释剂”是指在药物组合物中缺乏药理学活性但可以为药学上必需的或期望的成分。例如，稀释剂可以被用于增加有效药物的体积，所述有效药物团块对于制造和/或施用而言太小。其也可以为溶解待通过注射、摄入或吸入来施用的药物的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如而不限于模拟人血液组分的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指被加入至药物组合物从而为组合物提供(而不限于)体积、一致性、稳定性、结合能力、润滑作用、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”为一种类型的赋形剂。
可将本文所述的药物组合物本身施用至人患者，或在药物组合物中它们与其它活性成分或载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合(如在组合治疗中)。适当的制剂取决于选择的施用途径。本文所述的化合物的配制和施用的技术为本领域技术人员已知的。
可以以自身已知的方式如，通过常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包裹、包埋或压片方法制造本文公开的药物组合物。另外，含有有效量的活性成分以实现其预期目的。在本文公开的药物组合中使用的许多化合物可以以具有药学上相容的抗衡离子的盐提供。
本领域中存在施用化合物的多个技术，包括但不限于：口服递送、直肠递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和胃肠外递送，所述胃肠外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、囊内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。
也可以以局部而非全身方式施用化合物，例如，经常以储库或缓释制剂经由化合物的注射直接进入被感染区域。此外，可以在靶向药物递送体系，例如，在包被有组织特异性抗体的脂质体中施用化合物。脂质体将靶向器官并且被器官选择性地摄取。
如果需要，所述组合物可以存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可以包含一种或多种包含活性成分的单位剂型。例如，包装可以包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附带施用说明书。包装或分配器还可以附带与容器相联的以由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定形式的公告，所述公告反映该机构批准用于人或兽医施用的药物形式。此类公告，例如，可以为经美国食品和药物管理局批准的处方药标记或批准的产品插页。在相容的药物载体中配制的含有本文所述化合物的组合物，还可以被制备、放置于适当的容器中并标记以用于治疗指定的病况。
使用方法
本文公开的一些实施方案涉及治疗和/或减轻疾病或病况的方法，所述方法可包括向对象施用有效量的本文所述的一种或多种化合物如式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含本文所述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及治疗和/或减轻疾病或病况的方法，所述方法可包括向鉴定为患有疾病或病况的对象施用有效量的本文所述的一种或多种化合物如式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含本文所述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
本文公开的一些实施方案涉及减轻或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有HCV感染的对象施用有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如，式(I)的化合物)，或包含本文所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗HCV感染的药物中，使用本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的化合物的药物可接受的盐，所述减轻和/或治疗HCV感染可包括向鉴定为患有HCV感染的对象施用有效量的本文所述的一种或多种化合物。本文所述的其它实施方案涉及可通过向鉴定为患有HCV感染的对象施用有效量的本文所述的一种或多种化合物，而将本文所述的一种或多种化合物或本文所述的化合物的药物可接受的盐用于减轻和/或治疗HCV感染。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的化合物的药物可接受的盐，或包含本文所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于减轻和/或治疗HCV感染的药物中，使用本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的化合物的药物可接受的盐，所述减轻和/或治疗HCV感染可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及可通过将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触而被用于减轻和/或治疗HCV感染的本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的化合物的药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的化合物的药物可接受的盐，或包含本文所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐的药物组合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及在制造用于抑制丙型肝炎病毒复制的药物中，使用本文所述的一种或多种化合物，或本文所述的化合物的药物可接受的盐，所述抑制丙型肝炎病毒复制可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触。本文所述的其它实施方案涉及可通过将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的所述化合物进行接触而被用于抑制丙型肝炎病毒复制的本文所述的化合物，或本文所述的化合物的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物可为式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，其中R4为氢。在其它实施方案中，化合物可为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为单磷酸、二磷酸或三磷酸，或前述化合物的药物可接受的盐。在其它实施方案中，化合物可为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为硫代单磷酸、α-硫代二磷酸或α-硫代三磷酸或前述化合物的药物可接受的盐。在其它实施方案中，化合物可为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为氨基磷酸或二氨基磷酸或前述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，化合物可为式(I)的化合物，其中式(I)的化合物为硫代氨基磷酸或硫代二氨基磷酸或前述化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，可用于减轻和/或治疗病毒感染(例如，HCV感染)和/或抑制病毒(诸如HCV病毒)复制的式(I)的化合物或其药物可接受的盐可为本文第17页第3段至第51页第2段(对应于本申请PCT公开文本的第[0090]-[0138]段)中所述的任何实施方案中提供的任何实施方案。
HCV为黄病毒科中的包膜正链RNA病毒。存在HCV的多种非结构蛋白质，诸如NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。据信NS5B为HCVRNA复制中涉及的RNA-依赖性RNA聚合酶。
本文所述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，所述方法可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的式(I)的化合物，或其药物可接受的盐进行接触。本文所述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，所述方法可包括向感染丙型肝炎病毒的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可抑制RNA依赖性RNA聚合酶，并且因此，抑制HCVRNA的复制。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可抑制HCV聚合酶(例如，NS5B聚合酶)。
本文所述的一些实施方案涉及治疗患有一种或多种选自下述肝脏病况的对象的方法：肝脏纤维化、肝硬化和肝癌，所述方法可包括向对象施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)，其中所述肝脏病况由HCV感染引起。本文所述的一些实施方案涉及增加患有HCV感染的对象中肝功能的方法，所述方法可包括向对象施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)。也涵盖用于降低或消除患有HCV感染的对象中的其它病毒引起的肝损伤的方法，其通过向对象施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)进行。在一些实施方案中，该方法可包括减缓或阻止肝病的发展。在其它实施方案中，病程可发生逆转，并且涵盖了肝功能的停滞或改善。在一些实施方案中，通过将感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)进行接触，可治疗肝脏纤维化、肝硬化和/或肝癌；可增加肝功能；可降低或消除病毒-引起的肝损伤；可减缓或阻止肝病的发展；可逆转肝病的病程和/或可改善或维持肝功能。
存在多种HCV的基因型以及每种基因型内的多种亚型。例如，虽然其它人已经把基因型分类成6种主要的基因型，但目前已知存在11种(编号为1至11)主要的HCV基因型。每种这些基因型被进一步细分为亚型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a；和11a)。在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的有效量，可有效治疗HCV的至少一种基因型。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)可有效治疗HCV的所有11种基因型。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)可有效治疗HCV的3种或更多种、5种或更多种、7种或更多种、或9种或更多种基因型。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐对较大数量的HCV基因型比护理标准更有效。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐对特定的HCV基因型比护理标准(诸如基因型1、2、3、4、5和/或6)更有效。
用于确定治疗HCV感染的方法的有效性的不同指标为本领域技术人员已知的。适合的指标的实例包括但不限于：病毒负荷量的降低、病毒复制的降低、血清转化(在患者血清中不可检测的病毒)的时间减少、对疗法的持续病毒性应答的速率增加、临床结果的发病率或死亡率降低、肝功能减少的速率降低；肝功能停滞；肝功能改善；肝功能异常的一种或多种标记物(包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、缀合的胆红素、γ谷酰基转肽酶)的减少和/或其它疾病应答的指标。相似地，用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)的成功疗法可降低HCV感染的对象中肝癌的发病率。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的有效量为将HCV病毒滴度有效降至不可检测水平的量，例如，约100至约500、约50至约100、约10至约50或约15至约25国际单位/mL血清。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的有效量为，与施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的HCV病毒负荷量相比，有效降低HCV病毒负荷量的量。例如，其中在施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前，以及在用式(I)的化合物或其药物可接受的盐完成治疗方案之后(例如，在完成之后1个月)，再次测量HCV病毒负荷量。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的有效量可为，将HCV病毒负荷量有效降至低于约25国际单位/mL血清的量。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的有效量为，与施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前的病毒负荷量相比，有效实现对象血清中HCV病毒滴度的降低范围为约1.5-log至约2.5-log降低、约3-log至约4-log降低、或大于约5-log降低的量。例如，可在施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐之前，以及在用式(I)的化合物或其药物可接受的盐完成治疗方案之后(例如，在完成之后1个月)，再次测量HCV病毒负荷量。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可导致相对于对象中治疗前水平，丙型肝炎病毒复制降低至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，如在完成治疗方案之后所确定的(例如，在完成之后1个月)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可导致相对于治疗前水平，丙型肝炎病毒的复制在约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍、或约50至约100倍的范围内降低。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可导致与根据护理标准施用的通过与利巴韦林组合的聚乙二醇化干扰素实现的丙型肝炎病毒降低相比，丙型肝炎病毒复制在1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、3log至3.5log或3.5至4log更多的降低范围内降低，或与用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素进行六个月的护理标准疗法之后实现的降低相比，可以在较短时段内例如，在一个月、两个月或三个月实现与该护理标准疗法相同的降低。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的有效量为有效实现持续病毒性应答的量，例如，在停止疗法之后至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时段，在对象的血清中发现不可检测的或基本上不可检测的HCVRNA(如，小于约500、小于约200、小于约100、小于约25、或小于约15国际单位/毫升血清)。
在一些实施方案中，与未处理的对象中标记物的水平相比，或与安慰剂-处理的对象中标记物的水平相比，有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐可将肝脏纤维化的标记物水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多。测量血清标记物的方法对本领域技术人员为已知的，并且包括使用对给定的血清标记物具有特异性的抗体的基于免疫学的方法，如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定等。标记物的实例的非限制性列表包括使用已知的方法测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷酰基转肽酶(GGT)和总胆红素(TBIL)的水平。通常，ALT水平小于约45IU/L(国际单位/升)，AST范围为10-34IU/L，ALP范围为44-147IU/L，GGT范围为0-51IU/L，TBIL范围为0.3-1.9mg/dL被认为是正常的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的有效量可为，将ALT、AST、ALP、GGT和/或TBIL水平有效降至被认为是正常水平的量。
临床上被诊断为患有HCV感染的对象包括“首次”对象(如，先前未进行HCV治疗的对象，特别是先前未接受基于IFN-α和/或基于利巴韦林疗法的那些)，以及在进行HCV治疗前已经失败的个体(“治疗失败”对象)。治疗失败对象包括“无应答者”(即，通过先前对HCV的治疗，例如，先前的IFN-α单一疗法、先前的IFN-α和利巴韦林组合治疗、或先前的聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林组合治疗，HCV滴度未显著或充分降低的对象(≤0.5logIU/mL))；以及“复发者”(即，先前进行HCV治疗，例如，接受先前的IFN-α单一疗法、先前的IFN-α和利巴韦林组合治疗、或先前的聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林组合治疗，HCV滴度降低并随后增加的对象)。
在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药物可接受的盐施用至患有HCV的治疗失败对象。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药物可接受的盐施用至患有HCV的无应答对象。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药物可接受的盐施用至患有HCV的复发对象。
在一段时间之后，病原体可对一种或多种治疗剂形成抗性。如本文所用，术语“抗性”是指对治疗剂显示出延迟的、减弱的和/或无效应答的病毒株。例如，在用抗病毒剂治疗之后，与感染非抗性株的对象所表现出的病毒负荷量减少的量相比，感染抗性病毒的对象的病毒负荷量可以减少较小的程度。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药物可接受的盐施用至感染这样的HCV株的对象，该HCV株对一种或多种不同的抗-HCV剂(例如，在常规护理标准中使用的试剂)具有抗性。在一些实施方案中，与对其它HCV药物(诸如，在常规护理标准中使用的试剂)具有抗性的HCV株的发展相比，当用式(I)的化合物或其药物可接受的盐治疗对象时，抗性HCV株的发展延迟发生。
在一些实施方案中，可将有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐施用至对其它抗-HCV药物为禁忌的对象。例如，与利巴韦林组合的聚乙二醇化干扰素α的施用，在患有血红蛋白病(如，重型地中海贫血、镰状细胞性贫血)的对象以及处于来自当前疗法的血液副作用风险的其它对象中为禁忌的。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药物可接受的盐提供给对干扰素和/或利巴韦林过敏的对象。
一些正在进行HCV治疗的对象经历病毒负荷量反弹。如本文所用，术语“病毒负荷量反弹”是指治疗结束之前在最低点以上病毒负荷量的持续的≥0.5logIU/mL增加，其中最低点为从基线降低≥0.5logIU/mL。在一些实施方案中，可将式(I)的化合物或其药物可接受的盐施用至经历病毒负荷量反弹的对象，或当用于治疗对象时，可防止此类病毒负荷量反弹。
用于治疗HCV的护理标准已经与若干副作用(不利事件)相关。在一些实施方案中，根据护理标准，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可降低在正用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素治疗的HCV患者中可观察到的副作用的数目和/或严重性。副作用的实例包括但不限于：发热、不适、心动过速、寒冷、头痛、关节痛、肌痛、疲劳、冷漠、食欲缺乏、恶心、呕吐、认知变化、无力、瞌睡、缺乏主动性、易怒、意识错乱、抑郁、严重抑郁、自杀观念、贫血、白细胞计数降低以及毛发稀少。在一些实施方案中，可向由于与一种或多种其它HCV试剂(例如，在常规护理标准中使用的试剂)相关的一种或多种不利效应或副作用而导致中断HCV疗法的对象提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
表1提供与护理标准相比，使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐获得的百分比改善的一些实施方案。实例包括下述：在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐导致无应答者的百分比，比接受护理标准的无应答者的百分比低10％；在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐导致副作用的数目，与接受护理标准的对象所经历的副作用的数目相比低约10％至约30％的范围；以及在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐导致副作用(诸如，本文所述的那些中的一种)的严重性，与接受护理标准的对象所经历的相同副作用的严重性相比低25％。定量副作用的严重性的方法为本领域技术人员已知的。
表1
如本文所用，“对象”是指作为治疗、观察或实验目标的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物以及无脊椎动物，诸如鱼、甲壳类动物、爬行动物并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括而不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类，诸如猴子、猩猩和猿，并且特别是人。在一些实施方案中，对象为人。
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”或“疗法(therapy)”不一定意指疾病或病况的完全治愈或消除(abolition)。疾病或病况的任何不期望的病征或症状的任何程度的任何缓解可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可以包括可能恶化患者的整体幸福感或外貌的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”被用于表明引发指示的生物或医学应答的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为防止、缓解或减轻疾病的症状或延长正治疗对象的存活所需的量。该应答可以在组织、系统、动物或人中出现，并且包括正治疗的疾病的病征或症状的缓解。鉴于本文提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文公开的按剂量所需的化合物的有效量将取决于施用途径、正治疗的动物(包括人)的类型以及在考虑中的特定动物的身体特性。可调整剂量以实现期望的效果，但所述剂量将取决于诸如以下因素：体重、饮食、同步药物以及医学领域技术人员将认识到的其它因素。
如本领域技术人员将显而易见的是，待施用的有用的体内剂量以及特定的施用模式将随着年龄、体重、痛苦的严重性和治疗的哺乳动物物种、使用的特定化合物以及使用这些化合物的具体用途而改变。有效剂量水平的确定可通过本领域技术人员使用常规方法，例如人临床试验和体外研究完成，所述有效剂量水平为实现期望的结果必需的剂量水平。
剂量可以范围宽广，这取决于期望的效果和治疗指征。可选地，可以以患者的表面积为基础并计算剂量，如本领域技术人员所理解。虽然精确的剂量将基于逐一药物分析(drug-by-drug)确定，但在大多数情况下，可进行一些关于剂量的概括。成人患者的每日剂量方案可以为，例如，口服剂量为每种活性成分0.01mg至3000mg，优选为1mg至700mg，如5至200mg。剂量可以为在一天或更多天的进程中根据对象所需而给出的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，将化合物施用一段时间的连续治疗，例如保持一周或更长，或保持几个月或几年。在一些实施方案中，与护理标准内试剂的施用频率相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的施用频率较低。在一些实施方案中，可以按每天一次施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。例如，可以按每天一次向患有HCV感染的对象施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，与具有护理标准的治疗方案的总时间相比，具有式(I)的化合物或其药物可接受的盐的治疗方案的总时间可较短。
在化合物的人剂量已经针对至少某种病况建立的情况下，可以使用那些相同的剂量，或在约0.1％至500％，更优选为约25％至250％的已建立的人剂量的剂量。在未建立人剂量的情况下，如最近发现的药物组合物的情况，适合的人剂量可从ED50或ID50值或来源于体外或体内研究的其它适当的值推断出，如通过动物中的毒性研究和功效研究定量。
在施用药物可接受的盐的情况下，可以以游离碱计算剂量。如本领域技术人员将理解，在某些情况下，以超过或甚至远超过上述的、优选剂量范围的量施用本文公开的化合物可能为必需的，以便有效地且攻击性地治疗特别是具有攻击性的疾病或感染。
可以单独调节剂量和间隔以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。针对每种化合物的MEC将发生改变，但所述MEC可从体外数据估算。实现MEC所需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。使用MEC值也可确定剂量间隔。应使用维持血浆水平高于MEC持续10-90％的时间，优选为30-90％的时间，并且最优选为50-90％的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应注意，主治医师将知道由于毒性或器官功能障碍如何以及何时终止、中断或调节施用。相反地，主治医师也将知道，如果临床应答不充分(排除毒性)，则将治疗调节至较高水平。在目标病症的控制中施用的剂量的量级将随着待治疗的病况的严重性以及施用途径而改变。例如，可以通过标准的预后评估方法部分评估病况的严重性。此外，剂量和可能的给药频率也将根据个体患者的年龄、体重以及应答而改变。可以在兽药中使用与上文讨论的程序。
使用已知的方法可评估本文公开的化合物的功效和毒性。例如，特定化合物、或共享某些化学部分的化合物的子集的毒理学，可以通过确定对细胞系，诸如哺乳动物并且优选为人细胞系的体外毒性而建立。此类研究的结果通常预示在动物，诸如哺乳动物，或更具体地说人中的毒性。可选地，使用已知方法可以确定特定化合物在动物模型诸如小鼠、大鼠、兔或猴子中的毒性。使用若干公认的方法，诸如体外方法、动物模型或人临床试验可以确立特定化合物的功效。当选择模型以确定功效时，本领域技术人员可受本领域现状引导以选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
组合治疗
在一些实施方案中，本文公开的化合物，诸如式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含本文所述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与一种或多种另外的试剂组合使用。可与式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用的另外的试剂的实例包括但不限于：当前在常规护理标准中用于治疗HCV的试剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物(包含药物可接受的盐，以及可包含式(AA)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)、式(BB)的化合物(包含药物可接受的盐，以及可包含式(BB)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)、式(CC)的化合物(包含药物可接受的盐，以及可包含式(CC)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)和/或其组合。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与一种、两种、三种或更多种本文所述的另外的试剂使用。在表A、B、C、D和E中提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐、或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的组合的非限制性实例列表。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与当前在常规的护理治疗标准中使用的试剂组合使用。例如，对于HCV的治疗，本文公开的化合物可与聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称PEG-)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b或利巴韦林组合使用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物可取代当前在常规护理治疗标准中使用的药剂。例如，对于HCV的治疗，可使用式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物替代利巴韦林。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与干扰素，诸如聚乙二醇化干扰素组合使用。适合的干扰素的实例包括但不限于：聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称)、复合干扰素(interferonalfacon-1)(商标名称)、聚乙二醇化干扰素λ和/或其组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与HCV蛋白酶抑制剂组合使用。示例性HCV蛋白酶抑制剂的非限制性列表包括下述：VX-950()、MK-5172、ABT-450、BILN-2061、BI-201335、BMS-650032、SCH503034()、GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、TMC-435、ITMN-191()和/或其组合。适合与式(I)的化合物或其药物可接受的盐、或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用的另外的HCV蛋白酶抑制剂包括：VP-19744、PSI-879、VCH-759/VX-759、HCV-371、IDX-375、GL-60667、JTK-109、PSI-6130、R1479、R-1626、R-7182、MK-0608、INX-8014、INX-8018、A-848837、A-837093、BILB-1941、VCH-916、VCH-716、GSK-71185、GSK-625433、XTL-2125和在第WO2012/142085号PCT公布中公开的那些，其据此出于公开HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂的有限目的通过引用并入本文。示例性HCV蛋白酶抑制剂的非限制性列表包括图1中编号为1001-1016的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与HCV聚合酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，HCV聚合酶抑制剂可为核苷抑制剂。在其它实施方案中，HCV聚合酶抑制剂可为非核苷抑制剂。适合的核苷抑制剂的实例包括但不限于：RG7128、PSI-7851、PSI-7977、INX-189、PSI-352938、PSI-661、4’-叠氮基尿苷(包含4’-叠氮基尿苷的已知前药)、GS-6620、IDX-184和TMC649128和/或其组合。示例性核苷抑制剂的非限制性列表包括图2中编号为2001-2012的化合物。适合的非核苷抑制剂的实例包括但不限于：ABT-333、ANA-598、VX-222、HCV-796、BI-207127、GS-9190、PF-00868554()、VX-497和/或其组合。示例性非核苷抑制剂的非限制性列表包括图3中编号为3001-3014的化合物。适合与式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用的其它的HCV聚合酶抑制剂包括：VX-500、VX-813、VBY-376、TMC-435350、EZ-058、EZ-063、GS-9132、ACH-1095、IDX-136、IDX-316、ITMN-8356、ITMN-8347、ITMN-8096、ITMN-7587、VX-985和在第WO2012/142085号PCT公布中公开的那些。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与NS5A抑制剂组合使用。NS5A抑制剂的实例包括：BMS-790052、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393和/或其组合。示例性NS5A抑制剂的非限制性列表包括图4中编号为4001-4012的化合物。适合与式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合的其他NS5A抑制剂包括A-832、PPI-1301以及在第WO2012/142085号PCT公布中公开的那些。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与其它抗病毒化合物组合使用。其它抗病毒化合物的实例包括但不限于：Debio-025、MIR-122、环孢菌素A和/或其组合。示例性其它抗病毒化合物的非限制性列表包括在图5中编号为5001-5012的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与式(AA)的化合物或其药物可接受的盐、或包含式(AA)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用(参见，第2013/0164261号美国公布，2013年6月27日公布，其内容通过引用整体并入)：
其中：BAA1可为任选取代的杂环碱基或任选取代的具有保护的氨基的杂环碱基；RAA1可选自：O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；RAA2可不存在或选自：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和其中RAA6、RAA7和RAA8可独立地不存在或为氢，并且nAA可为0或1；条件是当RAA1为O-或OH时，则RAA2不存在、为氢或为RAA3可选自：氢、卤素、-ORAA9和-OC(＝O)RAA10；RAA4可选自卤素、-ORAA11和-OC(＝O)RAA12；或RAA3和RAA4可均为通过羰基连接在一起的氧原子；RAA5可选自：任选取代的C2-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-6环烷基；或RAA4和RAA5一起可形成–(C1-6烷基)-O–或–O-(C1-6烷基)–；RAA9和RAA11可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；并且RAA10和RAA12可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。式(AA)的化合物的实例的非限制性列表包括图7中编号为7000-7027的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与式(BB)的化合物或其药物可接受的盐、或包含式(BB)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用(参见，第2012/0165286号美国公布，2012年6月28日公布，其内容通过引用整体并入)：
其中BBB1可为任选取代的杂环碱基或任选取代的具有保护的氨基的杂环碱基；XBB可为O(氧)或S(硫)；RBB1可选自：–ZBB–RBB9、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；ZBB可选自：O(氧)、S(硫)和N(RBB10)；RBB2和RBB3可独立地选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；或RBB2和RBB3可在一起形成选自以下的基团：任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的C3-6芳基和任选取代的C3-6杂芳基；RBB4可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的丙二烯基；RBB5可为氢或任选取代的C1-6烷基；RBB6可选自：氢、卤素、叠氮基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB11和-OC(＝O)RBB12；RBB7可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB13和-OC(＝O)RBB14；RBB8可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB15和-OC(＝O)RBB16；RBB9可选自：任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB10可选自：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13和RBB15可独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；并且RBB12、RBB14和RBB16可独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，RBB2和RBB3中的至少一个不为氢。式(BB)的示例性化合物的非限制性列表包括图8中编号为8000-8016的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，可与式(CC)的化合物或其药物可接受的盐、或包含式(CC)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物组合使用(参见，第2012/0071434号美国公布，2012年3月22日公布，其内容通过引用整体并入)：
其中BCC1可为任选取代的杂环碱基或任选取代的具有保护的氨基的杂环碱基；RCC1可选自：O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；RCC2可选自：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和其中RCC19、RCC20和RCC21可独立地不存在或可为氢，并且nCC可为0或1；条件是当RCC1为O-或OH时，则RCC2为RCC3a和RCC3b可独立地选自：氢、氘、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和芳基(C1-6烷基)；或RCC3a和RCC3b可在一起形成任选取代的C3-6环烷基；RCC4可选自：氢、叠氮基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RCC5可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC10和-OC(＝O)RCC11；RCC6可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC12和-OC(＝O)RCC13；RCC7可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC14和-OC(＝O)RCC15；或RCC6和RCC7可均为氧原子并通过羰基连接在一起；RCC8可选自：氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORCC16和-OC(＝O)RCC17；RCC9可选自：氢、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基和–ORCC18；RCC10、RCC12、RCC14、RCC16和RCC18可独立地选自氢和任选取代的C1-6烷基；并且RCC11、RCC13、RCC15和RCC17可独立地选自任选取代的C1-6烷基和任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，当RCC3a、RCC3b、RCC4、RCC5、RCC7、RCC8和RCC9均为氢时，则RCC6不为叠氮基。在一些实施方案中，当RCC3a为氢，RCC3b为氢，RCC4为H，RCC5为OH或H，RCC6为氢、OH或–OC(＝O)CH3，RCC7为氢、OH、OCH3或–OC(＝O)CH3，RCC8为氢、OH或OCH3，RCC9为H并且BCC1为任选取代的腺嘌呤、任选取代的鸟嘌呤、任选取代的尿嘧啶或任选取代的次黄嘌呤时，RCC2不为在一些实施方案中，RCC2不能为式(CC)的化合物的实例的非限制性列表包括在图6中编号为6000-6078的化合物。
本文所述的一些实施方案涉及减轻或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括将感染HCV感染的细胞和与一种或多种试剂组合的有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐进行接触，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物或任何上述化合物的药物可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及减轻或治疗HCV感染的方法，所述方法可包括向患有HCV感染的对象施用与一种或多种试剂组合的有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物或任何上述化合物的药物可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法可包括将感染丙型肝炎病毒的细胞和与一种或多种试剂组合的有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐进行接触，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物或任何上述化合物的药物可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法可包括向感染丙型肝炎病毒的对象施用与一种或多种试剂组合的有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物或任何上述化合物的药物可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可与一种或多种另外的试剂一起在单一药物组合物中施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可与一种或多种另外的试剂以两种或更多种单独的药物组合物施用。例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可在一种药物组合物中施用，并且至少一种另外的试剂可在第二药物组合物中施用。如果存在至少两种另外的试剂，则一种或多种另外的试剂可在包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的第一药物组合物中，并且至少一种其它另外的试剂可在第二药物组合物中。
当使用式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐与一种或多种另外的试剂的药物组合物时，给药量和给药计划在本领域技术人员的知识范围内。例如，当使用本领域公认的给药量和给药计划进行常规的护理治疗标准时，除了该治疗之外可施用式(I)的化合物或其药物可接受的盐、或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，或使用如本文所述的有效量和给药方案并替换组合治疗的其中一种试剂。
式(I)的化合物或其药物可接受的盐与一种或多种另外的试剂的施用顺序可发生改变。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可在所有另外的试剂之前施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可在至少一种另外的试剂之前施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可与一种或多种另外的试剂伴随施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可在施用至少一种另外的试剂之后施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐可在施用所有另外的试剂之后施用。
在一些实施方案中，与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括药物可接受的盐及其前药)组合的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的组合可产生累加效应。在一些实施方案中，与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括药物可接受的盐及其前药)组合的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的组合可产生协同作用。在一些实施方案中，与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括药物可接受的盐及其前药)组合的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的组合可产生强烈的协同作用。在一些实施方案中，与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括药物可接受的盐及其前药)组合的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的组合不为拮抗的。
如本文所用，术语“拮抗的”意指与组合的化合物的活性相比当单独确定每种化合物的活性时(即作为单一化合物)的化合物的活性组合的总和更低。如本文所用，术语“协同作用”意指组合的化合物的活性大于当单独确定每种化合物的活性时的化合物的单独活性的总和。如本文所用，术语“累加效应”意指组合的化合物的活性约等于当单独确定每种化合物的活性时的组合的化合物的单独活性的总和。
利用与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐)组合的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的潜在优势可以为：与当在不含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的情况下施用图1-8的一种或多种化合物(包括其药物可接受的盐)时实现相同治疗结果所需的量相比，有效治疗本文公开的疾病状态(例如，HCV)所需的图1-8的一种或多种化合物(包括其药物可接受的盐)的量所有降低。例如，与当以单一疗法施用时实现相同病毒负荷量降低所需的图1-8中化合物(包括其药物可接受的盐)的量相比，图1-8中化合物(包括其药物可接受的盐)的量可较少。利用与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐)组合的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的另一潜在优势为，使用两种或更多种具有不同作用机制的化合物可产生的对抗性病毒株形成的屏障与当以单一疗法施用化合物时所产生的屏障相比更高。
利用与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐)组合的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的另外的优势可以包括：在式(I)的化合物或其药物可接受的盐与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐)之间存在很小的或无交叉抗性；消除式(I)的化合物或其药物可接受的盐以及图1-8中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐)存在不同的路线；在式(I)的化合物或其药物可接受的盐与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐)之间存在很少至无重叠毒性；对细胞色素P450具有很少至无显著效应；在式(I)的化合物或其药物可接受的盐与图1-8中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐)之间存在很少至无药代动力学相互作用；与当以单一疗法施用化合物时相比，较大百分比的对象实现持续病毒性应答，和/或与当以单一疗法施用化合物时相比实现持续病毒性应答的治疗时间降低。
在表A、B、C、D和E中提供式(I)的化合物或其药物可接受的盐，或包含本文所述的化合物与一种或多种另外的试剂的药物组合物的示例性组合的非限制性列表。表A、B、C、D和E中各个编号的X和Y化合物具有图1-8中提供的对应的名称和/或结构。表A、B、C、D和E中编号的化合物包含化合物的药物可接受的盐以及含有所述化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。例如，1001包含对应于1001的化合物、其药物可接受的盐以及包含化合物1001和/或其药物可接受的盐的药物组合物。在表A、B、C、D和E中例示的组合通过式X:Y指定，所述式X:Y表示化合物X与化合物Y的组合。例如，表A中指定为1001:9004的组合表示化合物1001与化合物9004的组合，包括化合物1001和/或9004的药物可接受的盐以及包含化合物1001和9004的药物组合物(包括含有化合物1001和/或化合物9004的药物可接受的盐的药物组合物)。因此，表A中指定为1001:9004的组合表示特拉匹韦(化合物1001，如在图1中显示)与(化合物9004，如在图9中显示)的组合，包括化合物1001和/或9004的药物可接受的盐以及包含化合物1001和9004的药物组合物(包括含有化合物1001和/或化合物9004的药物可接受的盐的药物组合物)。表A、B、C、D和E中提供的每种组合可与本文所述的一种、两种、三种或更多种另外的试剂使用。在本文所述的一些实施方案中，可使用试剂的组合以治疗、减轻和/或抑制病毒和/或病毒感染，其中所述病毒可为HCV，并且所述病毒感染可为HCV病毒感染。
表A：化合物X与化合物Y的示例性组合。
表B：化合物X与化合物Y的示例性组合。
表C：化合物X与化合物Y的示例性组合。
表D：化合物X与化合物Y的示例性组合。
表E：化合物X与化合物Y的示例性组合。
实施例
在下述实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，所述实施例并不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
2'-C-甲基-4'-氟尿苷1
在0℃下，向搅拌的1-1(20g,77.5mmol)、PPh3(30g,114.5mmol)、咪唑(10g,147mmol)和吡啶(90mL)在无水THF(300mL)中的悬浮液逐滴加入I2(25g,98.4mmol)在THF(100mL)中的溶液。将混合物升温至室温(R.T.)并在室温搅拌10h。通过MeOH(100mL)猝灭反应。去除溶剂并将残余物再溶解于乙酸乙酯(EA)和THF(2L,10:1)的混合物中。用饱和的Na2S2O3水溶液洗涤有机相，并用EA和THF(2L,10:1)的混合物萃取水相。将有机层合并，并浓缩以得到残余物，将其在硅胶柱(含0-10％MeOH的DCM)上纯化以得到呈白色固体的1-2(22.5g,78.9％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ11.42(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(s,1H),5.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.50(s,1H),5.23(s,1H),3.77-3.79(m,1H),3.40-3.62(m,3H),0.97(s,3H)。
在室温下于N2中向搅拌的1-2(24.3g,66.03mmol)在无水MeOH(240mL)中的溶液加入NaOMe(10.69g,198.09mmol)。将混合物回流3h。去除溶剂并将残余物再溶解于无水吡啶(200mL)中。在0℃向混合物加入Ac2O(84.9g,833.3mmol)。将混合物升温至60℃并搅拌10h。去除溶剂并将残余物用DCM稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层浓缩，并在硅胶柱(含10-50％EA的PE)上纯化以得到呈白色固体的1-3(15g,70.1％)。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.82(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.85(s,1H),5.77(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.58(d,J＝2.8Hz,1H),2.07(d,J＝5.2Hz,6H),1.45(s,3H)。
向冰冷的1-3(15g,46.29mmol)在无水DCM(300mL)中的溶液加入AgF(29.39g,231.4mmol)。将含I2(23.51g,92.58mmol)的无水DCM(1.0L)逐滴加入至溶液。将反应混合物在室温搅拌5h。用饱和Na2S2O3和NaHCO3猝灭反应，并用DCM萃取。将有机层分离、干燥并蒸发至干燥。将残余物在硅胶柱(含10-30％EA的PE)上纯化以得到呈白色固体的1-4(9.5g,43.6％)。1HNMR:(甲醇-d4,400MHz)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.80(d,J＝17.2Hz,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,1H),3.54(d,J＝6.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.58(s,3H)。
向1-4(7.0g,14.89mmol)在无水DMF(400mL)中的溶液加入NaOBz(21.44g,148.9mmol)和15-冠-5(32.75g,148.9mmol)。将反应混合物在130℃搅拌6h。去除溶剂，用EA稀释并用水和盐水洗涤。将有机层蒸发，并在硅胶柱(含10-30％EA的PE)上纯化以得到1-5(2.8g,40.5％)。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.84(s,1H),8.04-8.06(m,2H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.47(m,2H),7.21-7.26(m,1H),6.21(s,1H),5.85(d,J＝18Hz,1H),5.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.59-4.72(m,2H),2.14(s,6H),1.64(d,J＝6.0Hz,3H).ESI-MS:m/z444.9[M-F+H]+。
将1-5(4.0g；8.6mmol)和液氨的混合物在室温下于高压不锈钢容器中保持过夜。然后，蒸发氨，并将残余物在含有CH2Cl2/MeOH溶剂混合物(4-12％梯度)的二氧化硅(50g柱)上纯化以得到呈无色泡沫的化合物1(2.0g；84％产率)。ESI-MS:m/z275.1[M-H]-。
实施例2
化合物2
向1(1.2g；4.3mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液加入对甲苯磺酸一水合物(820mg；1当量)和原甲酸三甲酯(14mL；30当量)。将混合物在室温搅拌过夜。然后，将混合物用甲醇氨中和，并蒸发溶剂。用CH2Cl2-MeOH溶剂体系(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化得到2-1(1.18g,87％)。
向冰冷的2-1(0.91g；2.9mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入异丙基氯化镁(2.1mL；2M于THF中)。将混合物在0℃搅拌20min。逐滴加入磷酰氯试剂(2.2g；2.5当量)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应，并在室温搅拌10min。然后，将混合物用水和CH2Cl2稀释，并分离两层。用水、半饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。将蒸发的残余物用CH2Cl2-iPrOH溶剂体系(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化以得到2-2的Rp/Sp-混合物(1.59g；93％)。
将2-2(1.45g；2.45mmol)和80％的HCOOH水溶液(7mL)的混合物在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂并与甲苯共蒸发。将获得的残余物溶解于MeOH，用Et3N(3滴)处理并蒸发溶剂。用CH2Cl2-MeOH溶剂体系(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化得到化合物2的Rp/Sp-混合物(950mg；70％)。31P-NMR(DMSO-d6):3.52,3.47。MS:m/z＝544[M-1]-。
实施例3
化合物3
向冰冷的3-1(80mg；0.15mmol)在无水THF(2mL)中的溶液加入异丙基氯化镁(0.22mL；2M于THF中)。将混合物在0℃搅拌20min。逐滴加入磷酰氯试剂(0.16g；0.45mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应，并在室温搅拌10min。用水和CH2Cl2稀释混合物，并分离两层。用水、半饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。将蒸发的残余物用CH2Cl2-MeOH溶剂体系(2-10％梯度)在硅胶柱上纯化以得到3-2的Rp/Sp-混合物(102mg；80％)。
将3-2(100mg；0.12mmol)在EtOH(3mL)和10％Pd/C(10mg)中的混合物在H2气氛下搅拌1.5h。将混合物通过硅藻土垫过滤、蒸发并用CH2Cl2-MeOH溶剂体系(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化以得到化合物3的Rp/Sp-混合物(52mg,74％)。31P-NMR(DMSO-d6):3.51,3.48。MS:m/z＝584[M-1]-。
实施例4
化合物4和6
将无水1(14mg,0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.750mL)和吡啶(0.5mL)的混合物中。将混合物在42℃浴温下于真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，随后加入POCl3(0.009mL,0.1mmol)。将混合物在室温保持45min。加入三丁基胺(0.065mL,0.3mmol)和焦磷酸的N-四丁基铵盐(100mg)。加入约1mL无水DMF以得到均匀的溶液。在1h内，用2M乙酸铵缓冲液(1mL,pH＝7.5)猝灭反应，用水(10mL)稀释并负载在具有QSepharoseHighPerformance的柱HiLoad16/10上。在50mMTRIS-缓冲液(pH7.5)中以线性梯度为0至1NNaCl进行分离。在60％的缓冲液B下洗脱的级分含有化合物4，在80％的缓冲液B下洗脱的级分含有化合物6。将对应的级分浓缩，并通过RPHPLC将残余物在Synergy4μmHydro-RP柱(Phenominex)上纯化。将在50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)中线性梯度为0至30％的甲醇用于洗脱。将对应的级分合并、浓缩，并冻干3次以去除过量的缓冲液。化合物4：31P-NMR(D2O):-3.76(s)；MS:m/z355.3[M-H]-。化合物6:31P-NMR(D20):-9.28(d,1H,Pα),-12.31(d,1H,Pγ),-22.95(t,1H,Pβ)；MS:m/z515.0[M-1]-。
实施例5
化合物5
在0.1mmol规模上如针对2所述并使用磷酰氯试剂的新戊酯合成化合物5。产量为36mg(63％)。31P-NMR(CDCl3):δ2.57(s),2.43(s)。MS:572.6[M-1]-。
实施例6
化合物7
将无水1(14mg,0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.750mL)和吡啶(0.5mL)的混合物中。将混合物在42℃浴温下于真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，随后加入PSCl3(0.01mL,0.1mmol)。将混合物在室温保持1h。加入三丁基胺(0.065mL,0.3mmol)和焦磷酸的N-四丁基铵盐(200mg)。加入约1mL无水DMF以得到均匀的溶液。在2h内，用2M乙酸铵缓冲液(1mL,pH＝7.5)猝灭反应，用水(10mL)稀释并负载在具有QSepharoseHighPerformance的柱HiLoad16/10上。在50mMTRIS-缓冲液(pH7.5)中以线性梯度为0至1NNaCl进行分离。在80％的缓冲液B下洗脱的级分含有化合物7(化合物7a和7b)。将对应的级分浓缩，并通过RPHPLC将残余物在Synergy4μmHydro-RP柱(Phenominex)上纯化。将在50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)中线性梯度为0至20％的甲醇用于洗脱。收集到两个峰。将对应的级分合并、浓缩，并冻干3次以去除过量的缓冲液。峰1(极性较大):31P-NMR(D2O):+42.68(d,1H,Pα),-9.05(d,1H,Pγ),-22.95(t,1H,Pβ)；MS530.90[M-1]-。峰2(极性较小):31P-NMR(D2O):+42.78(d,1H,Pα),-10.12(bs,1H,Pγ),-23.94(t,1H,Pβ)；并且MS530.90[M-1]-。
实施例7
化合物23
在0℃下向搅拌的23-1(20.0g,81.3mmol)、咪唑(15.9g,234.0mmol)、PPh3(53.5g,203.3mmol)和吡啶(90mL)在无水THF(100mL)中的悬浮液逐滴加入I2(41.3g,162.6mmol)在THF(150mL)中的溶液。将混合物缓慢升温至室温并搅拌14h。用饱和Na2S2O3水溶液(150mL)猝灭反应，并用THF/EA(1/1)(100mLx3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物从EtOH重结晶以得到呈白色固体的纯的23-2(23g,79％)。
在室温下向搅拌的23-2(23g,65mmol)在无水MeOH(200mL)中的溶液加入含NaOCH3(10.5g,195mmol)的MeOH(50mL)。将混合物在60℃搅拌3h，并用干冰猝灭。沉淀固体并通过过滤去除。将滤液在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含1％至10％MeOH的DCM)上纯化以提供呈白色泡沫固体的23-3(13.1g,92.5％)。
在0℃向搅拌的23-3(12.0g,53mmol)在无水CH3CN中的溶液加入TEA·3HF(8.5g,53mmol)和NIS(10.2g,63.6mmol)。将混合物搅拌30min，并缓慢升温至室温。将混合物再搅拌30min。将固体通过过滤去除，并用DCM洗涤以得到呈黄色固体的23-4(14g,73％)。ESI-MS:m/z373.0[M+H]+。
在室温下向搅拌的23-4(12.0g,32mmol)和DMAP(1.2g,9.6mmol)在吡啶(100mL)中的溶液加入Bz2O(21.7g,96mmol)。将混合物在50℃搅拌16h。将所得溶液用水猝灭，并在低压下浓缩至干燥。将粗品在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化以得到呈白色固体的23-5(15g,81％)。ESI-TOF-MS:m/z581.0[M+H]+。
通过加入TFA(48mL)将四丁基氢氧化铵(288mL，54-56％的水溶液，576mmol)调节至pH～4。用23-5(14g,24mmol)在DCM(200mL)中的溶液处理所得溶液。分批加入间氯过氧苯甲酸(30g,60-70％,120mmol)同时剧烈搅拌，并将混合物搅拌过夜。分离有机层并用盐水洗涤。将所得溶液经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以得到23-6(7.5g,68％)。
将化合物23-6(5.0g,10.6mmol)用7NNH3·MeOH(100mL)处理，并将混合物搅拌5h。然后，将混合物在低压下浓缩至干燥。将残余物用DCM洗涤，并将固体过滤以得到呈白色泡沫的23-7(2.1g,75％)。ESI-MS:m/z263.0[M+H]+。
在0℃下向23-7(2.1g,8.0mmol)在吡啶中的溶液逐滴加入TIDPSCl(2.5g,8.0mmol)，并在室温搅拌12h。将溶液用水猝灭，并在低压下浓缩至干燥。将粗品通过柱色谱法(含10％至50％EA的PE)纯化以得到呈白色泡沫的纯的23-8(1.6g,40％)。
将23-8(1.5g,3.0mmol)和IBX(1.69g,6.0mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在低压下浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法(含2％至50％EA的PE)纯化以得到呈白色泡沫的纯的23-9(1.2g,80％)。ESI-MS:m/z503.0[M+H]+。
将化合物23-9(500mg,1mmol)溶解于无水THF(8mL)中。在室温下加入乙炔基溴化镁(8mL，在环己烷中的0.5M溶液)。在30min后，加入另外的乙炔基溴化镁(8mL)。将混合物放置30min，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。用EA萃取产物。将有机萃取物用盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶上于EA中纯化以去除黑色。将黄色的化合物溶解于THF(3mL)中，并用TBAF(1mL，于THF中的2M溶液)处理30min。蒸发溶剂，并使残余物历经在Biotage筒(25g)上的硅胶色谱法。将用水饱和的EA用于等梯度洗脱。将每种级分通过TLC在DCM-MeOH(9:1v/v)中进行分析。将仅含有高Rf的异构体的级分浓缩以得到纯化合物23(110mg)。MS:285.1[M-1]-。
实施例8
化合物22
将化合物23(57mg,0.2mmol)溶解于含有N-甲基咪唑(40uL)的CH3CN(2mL)中。加入磷酰氯(207mg,0.6mmol)，并将混合物在40℃保持过夜。将混合物在水与EA之间分配。将有机层分离、用盐水洗涤、干燥并蒸发。通过硅胶色谱法在梯度为0％至15％甲醇的DCM中分离产物。获得化合物22(46mg,39％)。MS:m/z593.9[M-1]-。
实施例9
化合物51
向双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙胺(0.74mmol)在THF中的溶液加入51-1(0.16g；0.49mmol)。将混合物蒸发，并通过与吡啶、随后与甲苯共蒸发使变得无水。将残余物溶解于无水THF中，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(0.34mL)，随后加入含BOP-Cl(250mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(112mg)的THF(5mL)。将混合物在0℃搅拌90min，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将残余物用含3-10％i-PrOH的DCM在二氧化硅柱上纯化以得到51-2(0.2g,64％)。
将51-2(0.20g；0.31mmol)在80％HCOOH水溶液中的溶液在室温搅拌2h，然后浓缩。将残余物与甲苯，然后与含有少量Et3N(2滴)的MeOH共蒸发。在硅胶(10g柱)上用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)纯化之后，使用均含50mMTEAA的H2O和ACN在SynergiHydroRP柱250x30mm(PhenomenexP/N00G-4375-U0-AX)上进行5轮RP-HPLC纯化。梯度为在254nM检测下以24mL/min于20min内的25-75％ACN。在16.0分钟洗脱化合物；将纯级分汇集并冻干。通过将化合物溶解于DMSO(2mL)，并使用相同的柱以及仅使用H2O和CAN的相同梯度去除TEAA。将纯级分汇集并冻干以得到化合物51(18mg)。MS:m/z＝1197[2M+1]+。
实施例10
化合物8
将化合物8-1(5.0g,8.5mmol)和2-氨基-6-氯嘌呤(3.0g,17.7mmol)与无水甲苯共浓缩3次。在0℃向搅拌的上述混合物在无水MeCN(50mL)中的悬浮液加入DBU(7.5g,49mmol)。将混合物在0℃搅拌15min，然后在0℃逐滴加入TMSOTf(15g,67.6mmol)。将混合物在0℃搅拌15min。将混合物在70℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并用EA(100mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在低压下浓缩。将残余物通过柱在硅胶(PE/EA:15/1至3/1)上纯化以得到呈白色泡沫的8-2(2.5g,46.3％)。
在N2下，向8-2(10g,15.7mmol)、AgNO3(8.0g,47mmol)和三甲基吡啶(10mL)在无水DCM(20mL)中的溶液逐个小份地加入MMTrCl(14.5g,47mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/ME＝20/1至8/1)纯化以得到呈黄色固体的8-3(10g,70％)。
在0℃向3-羟基-丙腈(3.51g,49.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液加入NaH(2.8g,70mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。在0℃加入8-3(8.5g,9.35mmol)在无水THF(100mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化以得到呈白色固体的8-4(4.5g,83％)。
将化合物8-4(1.5g,2.6mmol)与无水吡啶共浓缩3次。向冰冷的8-4在无水吡啶(30mL)中的溶液加入TsCl(1.086g,5.7mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h。用水猝灭反应，并用EA(80mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至15/1)纯化以得到呈白色固体的8-5(1.4g,73％)。
向8-5(4.22g,5.7mmol)在丙酮(60mL)中的溶液加入NaI(3.45g,23mmol)，并将混合物回流过夜。用饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，并用EA(100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至15/1)纯化以得到呈白色固体的8-6(4g,73％)。
向8-6(4.0g,5.8mmol)在无水THF(60mL)中的溶液加入DBU(3.67g,24mmol)，并将混合物在60℃搅拌过夜。用EA(80mL)稀释混合物，并用盐水洗涤溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化以得到呈白色固体的8-7(2g,61％)。
向冰冷的8-7(500mg,0.89mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液加入AgF(618mg,4.9mmol)以及I2(500mg,1.97mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3h。用饱和Na2S2O3和NaHCO3水溶液猝灭反应，并用DCM(50mL)萃取混合物。将有机层分离、经无水Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈黄色固体的粗制的8-8(250mg)。
向粗制的8-8(900mg,1.28mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液加入DMAP(1.0g,8.2mmol)和BzCl(795mg,5.66mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化以得到呈白色固体的8-9(300mg,26％)。
向粗制的8-9(750mg,0.82mmol)在无水HMPA(20mL)中的溶液加入NaOBz(1.2g,8.3mmol)和15-冠-5(1.8g,8.3mmol)。将混合物在60℃搅拌2d。用EA稀释混合物，并用盐水洗涤溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过Prep-TLC(PE/EA＝1:1)纯化以得到呈白色固体的粗制的8-10(550mg,73％)。
将粗制的8-10(550mg,0.6mmol)溶解于NH3/MeOH(7N,50mL)中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH:100/1至20/1)纯化以得到呈白色固体的8-11(62mg,17％)。ESI-MS:m/z598.0[M+H]+
将8-11(12mg)在80％甲酸(0.5mL)中的溶液在室温静置3.5h，然后浓缩。将残余物与MeOH/甲苯在小瓶中共蒸发4次，并在40℃用EtOAc研磨。用移液管去除EtOAc溶液。将研磨步骤重复若干次，并将剩余的固体溶解于MeOH中。将溶液浓缩并干燥以得到呈灰白色固体的化合物8(4.7mg)。ESI-MS:m/z326.6[M+H]+。
实施例11
化合物34和35
在0℃向搅拌的8-1(50g,84.8mmol)和2-氨基-6-氯嘌呤(28.6g,169.2mmol)在无水MeCN(500mL)中的悬浮液加入DBU(77.8g,508mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，并在0℃逐滴加入TMSOTf(150.5g,678mmol)。将混合物在室温搅拌20min直至形成澄清溶液。将混合物在90-110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用EA稀释。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。将有机层经Na2SO4干燥，然后在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化以得到呈白色固体的34-1(30g,55.5％)。
向34-1(30g,47.1mmol)在无水DCM(300mL)中的溶液加入三甲基吡啶(30mL)、AgNO3(24g,141.4mmol)和MMTrCl(43.6g,141.4mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤，并用水和盐水洗涤滤液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝4/1)纯化以得到呈白色固体的34-2(35g,82％)。
向搅拌的34-2(35g,38.5mmol)在无水EtOH(150mL)中的溶液加入EtONa在EtOH(2N,150mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)，并用水和盐水洗涤溶液。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/2)纯化以得到呈白色固体的34-3(19g,81％)。
将化合物34-3(19g,31.3mmol)与无水吡啶共浓缩3次。在0℃向冰冷的34-3在无水吡啶(120mL)中的溶液逐滴加入TsCl(6.6g,34.6mmol)在吡啶(40mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌16h。用水猝灭混合物，并浓缩反应混合物。将残余物再溶解于EA(200mL)。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1)纯化以得到呈黄色固体的34-4(16g,67％)。
向34-4(15g,19.7mmol)在丙酮(100mL)中的溶液加入NaI(30g,197mmol)。将混合物回流过夜，然后在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1)纯化以得到呈白色固体的34-5(9g,63.7％)。
向34-5(8g,11.2mmol)在无水THF(60mL)中的溶液加入DBU(5.12g,33.5mmol)，并将混合物在60℃加热过夜。用EA稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/丙酮＝4/1)纯化以得到呈白色固体的34-6(5.7g,86％)。1H-NMR(CD3OH,400MHz)δ＝8.18(s,1H),7.17-7.33(m,12H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),5.98(s,1H),5.40(d,J＝8.6Hz,1H),3.87(m,5H),3.75(s,3H),2.69(s,1H),1.05(s,3H)。
向冰冷的34-6(4.44g,7.5mmol)在无水MeCN(45mL)中的溶液加入TEA·3HF(1.23g,7.6mmol)和NIS(2.16g,9.5mmol)。将混合物在室温搅拌2-3h。用饱和Na2SO3和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取混合物。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/丙酮＝100/2)纯化以得到呈白色固体的34-7(4.4g,79.8％)。
在0℃向34-7(5.36g,7.3mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液加入DMAP(3.6g,29.8mmol)和BzCl(3.1g,22.1mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤混合物。将有机层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化以得到呈白色固体的34-8(5.6g,81.3％)。
向34-8(5.0g,5.3mmol)在无水DMF(150mL)中的溶液加入NaOBz(7.64g,53mmol)和15-冠-5(14g,68mmol)。将混合物在90-100℃搅拌48h。用EA稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化以得到呈白色固体的34-9(3.9g,78.5％)。
将在NH3中于MeOH(7N,60mL)中的化合物34-9在室温搅拌18h。将混合物在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/丙酮＝50/1)纯化以得到呈白色固体的34-10(500mg,74.7％)。ESI-MS:m/z626.3[M+H]+。
在0至5℃向34-10(350mg,0.56mmol)在无水吡啶(4mL)中的溶液加入咪唑(50mg,0.72mmol)和TBSCl(108mg,0.72mmol)，并在室温搅拌15h。用无水EtOH(0.5mL)猝灭反应。将溶液在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于EA(150mL)中，并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱(含10-30％EA的己烷)纯化以得到呈白色固体的34-11(338mg,81.8％)。
在N2下向化合物34-11(328mg,0.44mmol)、AgNO3(226mg,1.33mmol)和三甲基吡啶(0.59mL,4.84mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液加入MMTrCl(410mg,1.33mmol)。将混合物在室温下于N2中搅拌过夜，并通过TLC监测至完成。将混合物通过预填充的硅藻土过滤器过滤，并用水、50％柠檬酸水溶液和盐水洗涤滤液。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含0％至30％EA的己烷)纯化以得到34-12(337mg)。
在0至5℃向34-12(337mg,0.33mmol)在无水THF(4mL)中的溶液加入TBAF(0.66ML,0.66mmol)的1.0M溶液。将反应物缓慢升温至室温，并搅拌1h。用硅胶猝灭混合物，并过滤。将溶剂蒸发以得到粗产物，将其通过硅胶柱(含0％至50％EA的己烷)纯化以得到34-13(188mg)。
在0-5℃(冰/水浴)向搅拌的34-13(180mg,0.16mmol)在无水CH3CN(2.5mL)中的溶液加入N-甲基咪唑(132μL,1.6mmol)，随后加入(环己氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸苯酯(207mg,0.6mmol,溶解于2mLCH3CN中)的溶液。将溶液在室温搅拌2.5h，并将混合物用EA稀释，随后加入水(15mL)。用水H2O、50％柠檬酸水溶液和盐水洗涤溶液。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其用0至40％的EA/己烷在硅胶上纯化以得到34-14(75.8mg)和作为较慢洗脱的异构体的34-15(108mg)。
将化合物34-14(76mg,0.063mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)中，并在0至5℃(冰/水浴)加入含4NHCl的二噁烷(47μL)。将混合物在室温搅拌40min，并加入无水EtOH(200μL)。将溶剂在室温下蒸发，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％CH3CN/H2O中，使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，并冻干以得到化合物34(26.6mg)。ESI-LCMS:m/z＝663.3[M+H]+。
将化合物34-15(108mg,0.089mmol)溶解于无水CH3CN(0.7mL)中，并在0至5℃(冰/水浴)加入含4NHCl的二噁烷(67μL)。将混合物在室温搅拌60min，并加入无水EtOH(200μL)。将溶剂在室温下蒸发，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％CH3CN/H2O中，使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，并冻干以得到化合物35(40.3mg)。ESI-LCMS:m/z＝663.2[M+H]+。
实施例12
化合物25
在室温下向25-1(260mg,1mmol)、PPh3(780mg,3mmol)和吡啶(0.5mL)在无水THF(8mL)中的溶液加入I2(504mg,2mmol)，并将混合物在室温搅拌12h。用EtOAc稀释混合物，并用1MHCl溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的25-2(190mg,85％)。
在室温下向25-2(190mg,0.52mmol)在THF(4mL)中的溶液加入DBU(760mg,5mmol)，并将混合物在50℃加热过夜。用EtOAc稀释混合物，并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的25-3(75mg,52％)。
在室温下向25-3(200mg,0.82mmol)在MeCN(无水,4mL)中的溶液加入NIS(337mg,1.5mmol)和TEA·3HF(213mg,1.25mmol)，并将混合物在室温搅拌7h。用饱和Na2SO3溶液和饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。用EA萃取混合物。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的25-4(300mg,62％)。
在0℃向25-4(194mg,0.5mmol)在吡啶(5mL)中的溶液加入BzCl(92mg,0.55mmol)。将混合物在室温搅拌5h，并用水猝灭反应。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的25-5(397mg,81％)。
在室温下向25-5(1.05g,2.13mmol)在DCM(12mL)中的溶液加入TFA(0.5mL)和Bu4NOH(1mL)的混合物，随后加入m-CPBA(1.3g,6mmol)。将混合物在室温搅拌5h。用饱和Na2SO3溶液和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的25-6(450mg,63％)。
将化合物25-6(250mg,0.65mmol)溶解于NH3/MeOH(5mL)。将混合物在室温搅拌5h，然后在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色粉末的化合物25(120mg,66％)。ESI-MS:m/z279.0[M+H]+。
实施例13
化合物31
在0℃(干冰/丙酮浴)下向搅拌的化合物25(100mg,0.36mmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液加入N-甲基咪唑(236μL,2.87mmol)，随后加入磷酰氯(329mg,1.08mmol,溶解于2mLTHF中)的溶液。将溶液在0℃搅拌1h，在接下来的1h期间将反应温度升高至10℃，在接下来的4h将溶液在10℃放置。将混合物冷却至0至5℃，用EA稀释并加入水(15mL)。用H2O、50％柠檬酸水溶液和盐水洗涤溶液。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将其溶解于25％CH3CN/H2O中。将残余物在反相HPLC(C18)上使用乙腈和水纯化，随后冻干以得到化合物31(17.5mg)的两种异构体的混合物。MS:m/z546.05[M-H]-。
实施例14
化合物27
在0℃向化合物25(139mg,0.5mmol)在吡啶(5mL)中的溶液加入BzCl(92mg,0.55mmol)。将混合物在室温搅拌5h，用EtOAc稀释，并用1NHCl溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的27-1(274mg,79％)。
在0℃向27-1(490mg,1mmol)、DMAP(244mg,2mmol)和TEA(205mg,2.1mmol)在MeCN(10mL)中的溶液加入TPSCl(604mg,2mmol)。将混合物在室温搅拌2h.，然后在室温下加入NH4OH水溶液。将混合物搅拌0.5h，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的27-2(250mg,41％)。
将化合物27-2(250mg,0.51mmol)溶解于NH3/MeOH(15mL)中。将混合物在室温搅拌5h.，然后在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％DCM的DCM)纯化以得到呈白色粉末的化合物27(95mg,66％)。ESI-MS:m/z278.1[M+H]+。
实施例15
化合物29
在-78℃下于N2中向化合物29-1(30g,0.08mol)在无水THF(300mL)中的溶液逐滴加入三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(120mL,0.12mol)。将混合物在-20℃搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后过滤。用EA(3x300mL)萃取滤液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含10％EA的PE)纯化以得到呈无色油状物的29-2(26g,86％)。
在-20℃下于N2中向搅拌的PPh3(37.7g,0.144mol)在DCM(100mL)中的溶液加入化合物29-2(27g,0.072mol)。在将混合物在室温搅拌15min之后，在N2下加入CBr4(42g,0.129mol)同时将反应温度维持在-25℃与-20℃之间。然后，将混合物在低于-17℃搅拌20min。将硅胶加入溶液，然后通过快速硅胶柱分离纯化以得到粗制油产物。将粗品通过硅胶柱(含2％至20％EA的PE)纯化以得到呈无色油状物的29-3(α-异构体,17g,55％)。
将6-Cl-鸟嘌呤(11.6g,68.8mmol)和t-BuOK(8.2g,73mmol)在t-BuOH(200mL)和MeCN(150mL)中的混合物在35℃搅拌30min，然后在室温加入含29-3(10g,22.9mmol)的MeCN(100mL)。将混合物在50℃加热过夜。用含NH4Cl(5g)的水溶液(40mL)猝灭反应，并过滤混合物。将滤液在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈黄色固体的29-4(6g,42％)。
向29-4(12.5g,23.8mol)在DCM(50mL)中的溶液加入AgNO3(8.1g,47.6mmol)、三甲基吡啶(5.77g,47.6mmol)和MMTrCl(11g,35.7mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用MeOH(5mL)猝灭反应，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的中间体(16g,86％)。在0℃向HOCH2CH2CN(4.7g,66mmol)在THF(200mL)中的溶液加入NaH(3.7g,92mmol)。将混合物在室温搅拌30min。加入中间体(10.5g,13mmol)在THF(50mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌12h。用MeOH(2mL)猝灭反应，用EA(100mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的29-5(5.8g,77％)。
向PPh3(7.0g,26.6mmol)在无水吡啶(100mL)中的溶液加入I2(6.3g,24.9mmol)，并在室温搅拌30min。用29-5(9.5g,16.6mmol)在吡啶(40mL)中的溶液处理混合物。将混合物在室温搅拌过夜。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化以得到呈黄色固体的29-6(7g,66％)。
向29-6(7.5g,11mmol)在无水THF(50mL)中的溶液加入DBU(5.4g,33mmol)，并将混合物加热回流4h。将混合物用EA(3x100mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的29-7(4.0g,67％)。
在室温下向冰冷的29-7(3.0g,5.4mmol)在无水MeCN(20mL)中的溶液加入TEA·3HF(0.65g,4.1mmol)和NIS(1.53g,6.78mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物用EA(50mL)稀释，并用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。将残余物通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化以分离两种异构体(约1:1)。NOE显示极性的异构体为呈白色固体的29-8(0.6g,16％)。
在0℃向29-8(0.7g,1mmol)在无水吡啶(10mL)中的溶液加入BzCl(147mg,1.05mmol)。将混合物在室温搅拌3h。然后，将混合物用EA稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的29-9(0.65g,81％)。
向29-9(0.65g,0.8mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液加入NaOBz(1.15g,8mmol)和15-冠-5(1.77g,8mmol)。将混合物在100℃搅拌48h。将溶剂在低压下蒸发，将残余物溶解于EA(30mL)中，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的29-10(500mg,78％)。
将含化合物29-10(400mg,0.5mmol)的NH3/MeOH(7N,100mL)在室温搅拌18h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的29-11(220mg,63％)。ESI-MS:m/z590.3[M+H]+。
将化合物29-11(59mg,0.1mmol)溶解于含50％TFA的甲醇(10mL)中，并将混合物在室温保持2h。蒸发溶剂，并与甲醇/甲苯混合物共蒸发以去除痕量的酸。将残余物悬浮在CH3CN(1mL)中并离心。将沉淀物用CH3CN(1mL)洗涤并干燥。获得呈无色固体的化合物29(21mg,65％。MS:m/z316.2[M-1]-。
实施例16
化合物42和43
在0℃将含新鲜制备的EtONa的无水EtOH(2N,150mL)加入29-4(13.67g,17.15mmol)在EtOH(50mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的42-1(10g,98％)。
在室温下向PPh3(2.73g,10.4mol)在无水吡啶(60mL)中的溶液加入I2(2.48g,9.76mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30min。加入42-1(3.9g,6.51mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。用饱和Na2S2O3溶液和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后用EA(100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱(含2％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的42-2(3.0g,75％)。
向42-2在无水THF(300mL)中的溶液加入DBU(14.0g,91.8mmol)，并将混合物加热回流3h。将混合物在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(100mL)中，并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的42-3(0.6g,37.5％)。
在0℃向冰冷的42-3(2.0g,3.44mmol)在无水MeCN(20mL)中的溶液加入NIS(0.975g,4.3mmol)和TEA·3HF(0.82g,5.16mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用饱和Na2SO3和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(50mL)中，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(含20％EA的PE)以得到呈白色固体的42-4(1.5g,60％)。
在0℃向42-4(1g,1.37mmol)在无水吡啶(100mL)中的溶液加入BzCl(0.23g,1.65mmol)。将反应搅拌30min，并通过LCMS检验。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于EA(50mL)中。用盐水洗涤溶液。将有机层经MgSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的42-5(0.9g,78％)。
向42-5(2g,2.4mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液加入NaOBz(3.46g,24mmol)和15-冠-5(4.5mL)。将混合物在95℃搅拌72h。然后，用EA(100mL)稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含15％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的42-6(1.5g,75％)。
将含化合物42-6(1.35g,1.64mmol)的NH3/MeOH(150mL)在室温搅拌18h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的42-7(0.9g,90％)。ESI-MS:m/z618.3[M+H]+。
在室温下向42-7(99mg,0.16mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液加入三乙胺(92.7μL,0.64mmol)。将混合物冷却至0至5℃(冰/水浴)，并将新鲜制备和蒸馏的二氯磷酸异丙酯(36.6μL,0.2mmol,根据Reddy等人，J.Org.Chem.2011,76(10),3782-3790中的程序制备)加入混合物中。将混合物在0至5℃(冰/水浴)搅拌15min，随后加入N-甲基咪唑(26.3μL,0.32mmol)。然后，将混合物在0至5℃搅拌1h。TLC显示不存在42-7。加入EA(100mL)，随后加入水。将有机层用H2O、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物用0至10％iPrOH/DCM在硅胶上纯化以得到42-a和42-b(61.5mg)的混合物。
将42-a和42-b的混合物(61.5mg,0.085mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)中，并在0至5℃(冰/水浴)加入含4NHCl的二噁烷(64μL)。将混合物在室温搅拌40min，并加入无水EtOH(200μL)。将溶剂在室温下蒸发，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％CH3CN/H2O中，使用乙腈和水在反相HPLC上(C18)纯化，随后冻干以得到化合物42(1.8mg)和化合物43(14.5mg)。
化合物42:1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ8.0(s,1H),6.69(d,J＝16.0Hz,1H),5.9-5.6(brs,1H),4.94-4.85(m,1H),4.68-4.52(m,3H),1.49-1.3(m,12H)；19FNMR(CD3OD-d4)δ-122.8(s),-160.06(s)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-7.97(s)。ESI-LCMS:m/z＝450.1[M+H]+；化合物43:1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.96(s,1H),6.68(s,1H),6.69(d,J＝16.8Hz,1H),6.28-6.1(brs,1H),4.81-4.5(m,4H),1.45-1.39(m,12H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-5.84(s)。ESI-LCMS:m/z＝450.0[M+H]+。
实施例17
化合物32和33
在0℃向42-7(0.47g,0.65mol)在DCM(3mL)中的溶液加入AgNO3(0.22g,1.29mmol)、三甲基吡啶(0.15g,1.29mmol)和MMTrCl(0.3g,0.974mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤滤液。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以得到呈白色固体的32-1(0.55,85％)。
向32-1(0.5g,0.5mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液加入NaOBz(0.72g,5mmol)和15-冠-5(0.9mL)。将混合物在95℃搅拌72h。用EA稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(含10％EA的PE)以得到呈白色固体的32-2(0.3g,60％)。
将含化合物32-2(0.3g,0.3mmol)的NH3/MeOH(30mL)在室温搅拌18h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的32-3(145mg,56％)。ESI-LCMS:m/z890.5[M+H]+。
在0至5℃(冰/水浴)向搅拌的32-3(161mg,0.16mmol)在无水CH3CN(2.0mL)中的溶液加入N-甲基咪唑(118μL,2.87mmol)，随后加入32-4(186mg,0.54mmol,溶解于2mLCH3CN中)的溶液。将溶液在0至5℃搅拌4h。用EA稀释混合物，并加入水(15mL)。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤溶液。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物用0至40％的EA/己烷在硅胶上纯化以得到呈较快洗脱的异构体的32-5(82.6mg)以及呈较慢洗脱的异构体的32-6(106mg)。
将化合物32-5(82.6mg,0.07mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)中，并在0至5℃加入含4NHCl的二噁烷(35μL)。将混合物在室温搅拌1h，并加入无水EtOH(100μL)。将溶剂在室温蒸发，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％CH3CN/H2O中，并使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，随后冻干以得到化合物32(19.4mg)。1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.9(s,1H),7.32-7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.2-7.12(m,3H),6.43(d,J＝17.6Hz,1H),4.70-4.63(m,2H),4.55-4.4(m,3H),3.94-3.9(m,1H),1.79-1.67(m,4H),1.53-1.49(m,1H),1.45-1.22(m,15H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ4.06(s)；ESI-LCMS:m/z＝655.2[M+H]+,653.15[M-H]-。
将化合物32-6(100mg,0.083mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)中，并在0至5℃加入含4NHCl的二噁烷(50μL)。按照获得化合物32的程序，获得化合物33(31.8mg)。1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.93(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.41(d,J＝17.6Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),4.54-4.49(m,2H),4.44-4.39(m,1H),3.92-3.89(m,1H),1.77-1.66(m,4H),1.54-1.24(m,16H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ3.91(s)；ESI-LCMS:m/z＝655.2[M+H]+,653.1[M-H]-。
实施例18
化合物53
根据针对化合物51-2所述的方法，由32-3(90mg；0.1mmol)和具有DIPEA(87μL)的双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙胺(0.2mmol)、BopCl(44mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(29mg)的THF(2mL)溶液制备化合物53-1(70mg,58％)。用己烷/EtOAc溶剂体系，20-80％梯度进行纯化。
根据针对化合物51所述的方法，由含53-1(70mg)的乙腈(0.6mL)和4NHCl/二噁烷(50μL)制备化合物53(25mg,64％)。MS:m/z＝658[M+1]+。
实施例19
化合物40和41
在0℃向预甲硅烷基化的6-Cl-鸟嘌呤(使用HMDS和(NH4)2SO4)(25.2g,150mmol)在DCE(300mL)中的混合物加入40-1(50g,100mmol)和TMSOTf(33.3g,150mmol)。将混合物在70℃搅拌16h，然后在低压下浓缩。将残余物再溶解于EA中，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(PE/EA＝2/1)上纯化以得到呈白色固体的纯的40-2(45g,73％)。
向40-2(45g,73.4mmol)在EtOH(73mL)中的溶液加入EtONa(在EtOH中为1N,360mL)。将混合物在室温搅拌16h。然后，将混合物浓缩以得到残余物，将所述残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝10/1)纯化以得到呈白色固体的纯的40-3(19g,83％)。
在0℃向40-3(19g,61.1mmol)在吡啶(120mL)中的溶液逐滴加入TIPDSCl2(19.2g,61mmol)。将混合物在室温搅拌16h，然后在低压下浓缩。将残余物再溶解于EA中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到呈白色固体的纯的40-4(22g,65％)。
在0℃向40-4(22g,39.8mmol)在DMF/吡啶(5/1,100mL)中的溶液逐滴加入TMSCl(12.9g,119mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用异丁酰氯(5.4g,50mmol)处理。将混合物在室温搅拌3h，然后通过NH4OH猝灭。将混合物在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤溶液，然后将有机层干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)以得到呈白色固体的纯的40-5(15g,60％)。
在0℃向40-5(15g,24.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入PDC(13.5g,26mmol)和Ac2O(9.8g,96mmol)。将混合物在室温搅拌16h。通过饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后用EA萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物溶解于无水THF(100mL)中。在-78℃向TMSCCH(12g,112mmol)在THF(200mL)中的溶液加入n-BuLi(2.5N,44mL)。将混合物在-78℃搅拌15min，并在0℃搅拌15min。在-78℃用粗制酮在THF中的溶液处理混合物，并在-30℃搅拌2h。通过饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后通过EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化以得到呈白色固体的纯的40-6(3.1g,18％)。
在-78℃向40-6(7g,7.5mmol)和吡啶(1.4g,17mmol)在DCM(35mL)中的溶液加入DAST(5.6g,35mmol)。将混合物在-78℃搅拌3h。通过饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，然后用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE/EA＝10/1)以得到呈白色固体的纯的40-7(3.1g,18％)。
将含化合物40-7(4.1g,5.7mmol)的饱和NH3/MeOH(100mL)在室温搅拌16h，并在低压下浓缩。将残余物再溶解于无水DCM(300mL)中，并在N2下用AgNO3(27.0g,160mmol)、三甲基吡啶(22mL)和MMTrCl(23.0g,75.9mmol)逐个小份地处理。将混合物在室温搅拌16h。将混合物过滤，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化以得到纯中间体。将中间体溶解于TBAF/THF的溶液(1N,20mL)中。将混合物在室温搅拌2h，然后在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)纯化以得到呈白色固体的纯的40-8(3.0g,86％)。
在0℃向40-8(3.0g,4.9mmol)在THF(50mL)中的溶液加入咪唑(840mg,12mmol)、PPh3(3.2g,12mmol)和I2(2.4g,9.2mmol)。将混合物在室温搅拌16h。通过饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，然后用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化以得到呈白色固体的粗制的40-9(4.2g,>100％,含有TPPO)。
向粗制的40-9在无水THF(30mL)中的溶液加入DBU(2.7g,18mmol)，并加热至80℃。将混合物搅拌1h，并通过LCMS检验。通过水猝灭混合物，并用EA萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化以得到呈白色固体的40-10(2.0g,69％)。
在0℃向冰冷的40-10(2.0g,3.38mmol)在无水MeCN(15mL)中的溶液加入NIS(777mg,3.5mmol)和NEt3·3HF(536g,3.3mmol)。将混合物在室温搅拌16h，并通过LCMS检验。在完成之后，通过饱和Na2SO3和饱和NaHCO3溶液猝灭混合物，并用EA萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1至3/1)纯化以得到呈白色固体的40-11(2.1g,84.0％)。
在0℃向粗制的40-11(2.1g,2.85mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液加入DMAP(490mg,4mmol)和BzCl(580mg,4mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液洗涤反应物。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝8/1至3/1)纯化以得到呈白色固体的40-12(2.0g,83.4％)。
向40-12(2.0g,2.4mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液加入NaOBz(3.3g,23.0mmol)和15-冠-5(5.11g,23mmol)。将混合物在110℃搅拌36h。通过水猝灭反应，并用EA萃取混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1至3/1)纯化以得到呈白色固体的40-13(830mg,42.0％)。ESI-MS:m/z836.11[M+H]+。
在N2气氛下将40-13(831mg,1.0mmol)在无水正丁基胺(4mL)中的溶液在室温搅拌3h。通过TLC监测反应。在真空中蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱(含0％至10％MeOH的DCM)纯化以得到粗产物，将所述粗产物使用硅胶柱再纯化，以得到呈浅粉色固体的40-14(563mg)。
在0℃至5℃向40-14(560mg,0.89mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液加入咪唑(78.6mg,1.16mmol)和TBSCl(202mg,1.34mmol)。将混合物在室温搅拌15h。通过加入无水EtOH(0.3mL)猝灭反应。将溶液在减压下浓缩至干燥，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于EA(150mL)中，并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱(含0-20％EA的己烷)纯化以得到呈白色固体的40-15(303mg)。
在N2下向40-15(303mg,0.41mmol)、AgNO3(208mg,1.23mmol)和三甲基吡啶(0.55mL,4.51mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液加入MMTrCl(378mg,1.3mmol)。在N2下将混合物在室温下搅拌过夜，并通过TLC监测。将混合物通过预填充的硅藻土过滤器过滤，并用水、50％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤滤液。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含0％至30％EA的己烷)纯化以得到40-16(374mg,90％)。
在0℃至5℃向40-16(374mg,0.37mmol)在无水THF(4mL)中的溶液加入TBAF(0.74mL,0.74mmol)的1.0M溶液。将混合物在室温搅拌1h。用硅胶猝灭混合物，并过滤。将溶剂蒸发以得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱(含0％至50％EA的己烷)纯化以得到40-17(265mg)。
在0-5℃(冰/水浴)向搅拌的40-17(187.5mg,0.16mmol)在无水CH3CN(2.5mL)中的溶液加入N-甲基咪唑(136μL,1.66mmol)，随后加入(环己氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸苯酯(214mg,0.62mmol,溶解于0.5mLCH3CN中)的溶液。将溶液在室温搅拌3h，然后用EA稀释，随后加入水(15mL)。用H2O、50％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤溶液。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物用0-40％的EA/己烷在硅胶上纯化以得到40-18(108mg)(单一异构体)。洗脱较后的级分得到呈玻璃状固体的40-19(120mg)(单一异构体)。
将化合物40-18(108mg,0.089mmol)溶解于无水CH3CN(0.5mL)中，并在0-5℃(冰/水浴)加入含4NHCl的二噁烷(67μL)。将混合物在室温搅拌40min，并加入无水EtOH(200μL)。将溶剂在室温下蒸发，并与甲苯共蒸发3次。将残余物溶解于50％的CH3CN/H2O中，使用乙腈和水在反相HPLC上(C18)纯化，随后冻干以得到呈白色泡沫的化合物40(26.6mg)。1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.89(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.20-7.13(m,3H),7.17(m,1H),6.62(d,J＝15.6Hz,1H),5.39(t,J＝25.2Hz,1H),4.75-4.42(m,6H),3.92(t,J＝8.8Hz,1H),3.24(d,J＝5.6Hz,1H),1.76-1.51(m,5H),1.45-1.25(m,12H)；31PNMR(CD3OD-d4)δ4.04(s)；ESI-LCMS:m/z＝665.2[M+H]+。
根据针对化合物40所述的程序，使用40-19获得化合物41(44.4mg,单一异构体)。1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.93(s,1H),),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),4.68-4.60(m,2H),4.54-4.39(m,3H),3.93-3.89(m,1H),3.24(d,J＝5.6Hz,1H),1.75-1.5(m,5H),1.48-1.23(m,12H)；19FNMR(CD3OD-d4)δ-122.95(s),-155.84-155.99(m)；31PNMR(CD3OD-d4)δ3.94(s)；ESI-LCMS:m/z＝665.15[M+H]+。
实施例20
化合物49
向双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙胺(0.33mmol,由110mg双(POC)磷酸酯和46μLEt3N制备)在THF中的溶液加入49-1(91mg,0.11mmol)。将混合物蒸发，并通过与吡啶、随后与甲苯共蒸发使变得无水。将残余物溶解于无水THF(1.5mL)中并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(0.19mL,10当量)，随后加入BOP-Cl(0.14g,5当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(63mg,5当量)。将混合物在0℃搅拌90min，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将残余物用CH2Cl2/i-PrOH溶剂体系(2-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化以获得49-2(13mg,10％)和49-3(95mg,58％)。
将49-2和49-3(分别为13mg和95mg)在80％HCOOH(3mL)水溶液中的溶液在室温搅拌3h，然后蒸发，并与甲苯共蒸发。将残余物用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化以获得产量为(42mg,94％)的化合物49。MS:m/z＝628[M+1]+。
实施例21
化合物52
化合物52-2(158mg,50％)来自52-1(0.21g；0.35mmol)和具有DIPEA(0.18mL)的双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙胺(0.54mmol)、BopCl(178mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(80mg)的THF(4mL)溶液。
将52-2(158mg)在乙腈(1mL)和HCl(4N/二噁烷；85μL)中的溶液在室温搅拌30min。用MeOH猝灭反应并浓缩。将残余物用CH2Cl2/i-PrOH(3-10％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化以得到化合物52(85mg,76％)。MS:m/z＝656[M+1]+。
实施例22
化合物11
将11-1(170mg,0.19mmol)和甲醇氨(7N；3mL)的混合物在室温搅拌8h，浓缩并用CH2Cl2/MeOH(4-11％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化以得到11-2(100mg,90％)。
通过与吡啶、随后与甲苯共蒸发使化合物11-2变得无水。在6h间隔内向11-2(24mg,0.04mmol)和N-甲基咪唑(17μL,5当量)在乙腈(1mL)中的溶液分2批加入磷酰氯(50mg,3.5当量)。将混合物在室温搅拌1d并蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-12％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化得到11-3(10mg,28％)。
将11-3(9mg,0.01mmol)在80％甲酸中的溶液在室温搅拌3h。将混合物蒸发，并用CH2Cl2/MeOH(5-15％梯度)在二氧化硅(10g柱)上纯化以得到化合物11(3mg,50％)。MS:m/z＝624[M-1]-。
实施例23
化合物14
将14-1(1.2g,4.3mmol)、PTSA一水合物(0.82g,1当量)和三甲基原甲酸酯(14mL,30当量)在二噁烷(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用7NNH3/MeOH中和反应，并通过过滤去除白色固体。将残余物溶解于THF(10mL)中，并用80％的AcOH(5mL)水溶液处理。将混合物在室温保持45min，然后蒸发。将残余物用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在硅胶(25g柱)上纯化以得到14-2(1.18g,87％)。
由14-2(93mg,0.29mmol)和具有DIPEA(0.2mL)的双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙胺(0.44mmol)、BopCl化合物14-3(137mg,75％)(147mg)和3-硝基-1,2,4-三唑(66mg)的THF(3mL)溶液制备。用CH2Cl2/i-PrOH溶剂体系(3-10％梯度)进行纯化。
将14-3(137mg)在80％HCOOH水溶液中的溶液在室温搅拌2h，然后浓缩。将残余物与甲苯、然后与含有少量Et3N(2滴)的MeOH共蒸发。用CH2Cl2/MeOH(4-10％梯度)在二氧化硅(25g柱)上纯化得到化合物14(100mg,77％)。MS:m/z＝1175[2M-1]-。
实施例24
化合物16
将化合物16-1(50g,86.0mmol)和6-Cl-鸟嘌呤(16.1g,98.2mmol)与无水甲苯共蒸发3次。在0℃向10-1在MeCN(200mL)中的溶液加入DBU(39.5g,258.0mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃逐滴加入TMSOTf(95.5g,430.0mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。将溶液冷却至室温，并用EA(100mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。将有机层经Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物在硅胶(含10％至40％EA的PE)上通过柱纯化以得到呈黄色泡沫的16-2(48.0g,产率:88.7％)。ESI-MS:m/z628[M+H]+。
在N2下向16-2(48.0g,76.4mol)、AgNO3(50.0g,294.1mmol)和三甲基吡啶(40mL)在无水DCM(200mL)中的溶液逐个小份地加入MMTrCl(46.0g,149.2mmol)。将混合物在室温下于N2中搅拌3h。通过TLC监测反应。将混合物过滤，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤滤液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％至50％EA的PE)纯化以得到粗制的16-3(68g,98％)。ESI-MS:m/z900.1[M+H]+。
在0℃将钠(8.7g,378.0mmol)溶解于无水EtOH(100mL)中，并缓慢升温至室温。用新鲜制备的NaOEt溶液处理化合物16-3(68.0g,75.6mmol)，并在室温搅拌过夜。通过TLC监测反应，并将混合物在低压下浓缩。用H2O(100mL)稀释混合物，并用EA(3x100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的16-4(34.0g,75.2％)。ESI-MS:m/z598[M+H]+。
将化合物16-4(32.0g,53.5mmol)与无水吡啶共蒸发3次。在0℃向冰冷的16-4在无水吡啶(100mL)中的溶液逐滴加入含TsCl(11.2g,58.9mmol)的吡啶(50mL)。将混合物在0℃搅拌18h。通过LCMS检验反应(约70％为期望的产物)。用H2O猝灭反应，并在低压下浓缩溶液。将残余物溶解于EA(100mL)中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的粗制的16-5(25.0g,62.2％)。ESI-MS:m/z752[M+H]+。
向16-5(23.0g,30.6mmol)在丙酮(150mL)中的溶液加入NaI(45.9g,306.0mmol)和TBAI(2.0g)，并回流过夜。通过LCMS监测反应。在反应完成之后，将混合物在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(100mL)中，用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将有机溶液在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化以得到粗产物。向粗产物在无水THF(200mL)中的溶液加入DBU(14.0g,91.8mmol)，并加热至60℃。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3猝灭反应，并用EA(100mL)萃取溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的16-6(12.0g,67.4％)。ESI-MS:m/z580[M+H]+。
在0℃向冰冷的16-6(8.0g,13.8mmol)在无水MeCN(100mL)中的溶液加入NIS(3.9g,17.2mmol)和TEA·3HF(3.3g,20.7mmol)。将混合物在室温搅拌18h，并通过LCMS检验。在反应完成之后，用饱和Na2SO3和饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA萃取溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％至50％EA的PE)纯化以得到呈固体的16-7(7.2g,72.0％)。ESI-MS:m/z726[M+H]+。
在0℃向粗制的16-7(7.2g,9.9mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液加入DMAP(3.6g,29.8mmol)和BzCl(2.8g,19.8mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％至30％EA的PE)纯化以得到呈固体的16-8(8.0g,86.4％)。ESI-MS:m/z934[M+H]+。
向16-8(7.5g,8.0mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液加入NaOBz(11.5g,80.0mmol)和15-冠-5(15.6mL)。将混合物在90℃搅拌36h。用H2O(100mL)稀释混合物，并用EA(3x150mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％至30％EA的PE)纯化以得到呈固体的粗制的16-9(6.0g,80.0％)。ESI-MS:m/z928[M+H]+。
将化合物16-9(4.0g,4.3mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并在室温用NH3/MeOH(50mL,4N)处理。将混合物在室温搅拌18h。通过LCMS监测反应，并将混合物在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含30％至50％EA的PE)纯化以得到呈固体的16-10(1.9g,71.7％)。ESI-MS:m/z616[M+H]+。
将化合物16-10(300.0mg,0.49mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并溶解于MeCN(2mL)中。在0℃用NMI(120.5mg,1.47mmol)和磷酰氯试剂(338.1mg,0.98mmol)的MeCN(1mL)溶液处理混合物。将混合物在室温搅拌18h。通过LCMS监测反应。用10％NaHCO3溶液稀释混合物，并用EA萃取。将残余物通过硅胶柱色谱法(含30％至50％EA的PE)纯化以得到呈固体的16-11(240mg,53.3％)。ESI-MS:m/z925[M+H]+。
用80％AcOH(10mL)处理化合物16-11(240.0mg,0.26mmol)，并将混合物在室温搅拌18h。通过LCMS监测反应。将混合物在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至3％MeOH的DCM)纯化以得到呈固体的化合物16(87.6mg,51.7％)。ESI-MS:m/z653[M+H]+。
实施例25
化合物30
在0℃(干冰/丙酮浴)向搅拌的化合物25(60mg,0.22mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液加入N-甲基咪唑(0.142mL,1.73mmol)，随后加入(环己氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸苯酯(235mg,0.68mmol)溶解于THF中(2mL)的溶液。将所得溶液在0℃搅拌1h，并在接下来的1h内将温度升高至10℃。将反应物在10℃放置3h。将混合物冷却至0至5℃，用EA稀释，并加入水(5mL)。用H2O和盐水洗涤溶液。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物溶解于25％CH3CN/H2O中。将化合物使用乙腈和水在反相HPLC(C18)上纯化，随后冻干以得到白色泡沫。将产物再溶解于EtOAc中，用50％的柠檬酸水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并冻干以得到化合物30(6.3mg)的两种异构体(Rp/Sp)。MS:m/z586.05[M-H]-。
实施例26
化合物17
将化合物17-1(50g,86.0mmol)和6-Cl-鸟嘌呤(16.1g,98.2mmol)与无水甲苯共蒸发3次。在0℃向17-1(50g,86.0mmol)和6-Cl-鸟嘌呤(16.1g,98.2mmol)在MeCN(200mL)中的溶液加入DBU(39.5g,258.0mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，并在0℃逐滴加入TMSOTf(95.5g,430.0mmol)。将混合物在0℃搅拌30min直至观察到澄清溶液。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。将溶液冷却至室温，并用EA(100mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。将有机层经Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物在硅胶(含10％至40％EA的PE)上通过柱纯化以得到呈黄色泡沫的17-2(48.0g,88.7％)。ESI-MS:m/z628[M+H]+。
在N2下向17-2(48.0g,76.4mol),AgNO3(50.0g,294.1mmol)和三甲基吡啶(40mL)在无水DCM(200mL)中的溶液逐个小份地加入MMTrCl(46.0g,149.2mmol)。将混合物在室温下于N2中搅拌3h。通过TLC确定反应完成。在过滤之后，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含5％至50％EA的PE)纯化以得到粗制的17-3(68g,98％)。ESI-MS:m/z900.1[M+H]+。
在0℃将钠(8.7g,378.0mmol)溶解于无水EtOH(100mL)中，并缓慢升温至室温。用新鲜制备的NaOEt溶液处理化合物17-3(68.0g,75.6mmol)，并在室温搅拌过夜。通过TLC和LCMS确定反应完成。将混合物在低压下浓缩，用H2O(100mL)稀释，并用EA(3x100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的17-4(34.0g,75.2％)。ESI-MS:m/z598[M+H]+。
将化合物17-4(32.0g,53.5mmol)与无水吡啶共蒸发3次。在0℃向冰冷的17-4(32.0g,53.5mmol)在无水吡啶(100mL)中的溶液逐滴加入TsCl(11.2g,58.9mmol)在吡啶(50mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌18h。通过LCMS监测反应，并用H2O猝灭。将溶液在低压下浓缩，将残余物溶解于EA(100mL)中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的粗制的17-5(25.0g,62.2％)。ESI-MS:m/z752[M+H]+。
向17-5(23.0g,30.6mmol)在丙酮(150mL)中的溶液加入NaI(45.9g,306.0mmol)和TBAI(2.0g)，并将混合物回流过夜。通过LCMS确定反应完成。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于EA(100mL)中。将溶液用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将有机溶液在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化以得到粗产物。向粗产物在无水THF(200mL)中的溶液加入DBU(14.0g,91.8mmol)，将混合物升温至60℃并搅拌过夜。通过LCMS监测反应。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(100mL)萃取溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的17-6(12.0g,67.4％)。ESI-MS:m/z580[M+H]+。
在0℃向冰冷的17-6(8.0g,13.8mmol)在无水MeCN(100mL)中的溶液加入NIS(3.9g,17.2mmol)和TEA·3HF(3.3g,20.7mmol)。将混合物在室温搅拌18h，并通过LCMS检验反应。在反应完成之后，用饱和Na2SO3溶液和饱和NaHCO3溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％至50％EA的PE)纯化以得到呈固体的17-7(7.2g,72.0％)。ESI-MS:m/z726[M+H]+。
在0℃向17-7(7.2g,9.9mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液加入DMAP(3.6g,29.8mmol)和BzCl(2.8g,19.8mmol)。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％至30％EA的PE)纯化以得到呈固体的17-8(8.0g,86.4％)。ESI-MS:m/z934[M+H]+。
向17-8(7.5g,8.0mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液加入NaOBz(11.5g,80.0mmol)和15-冠-5(15.6mL)。将混合物在90℃搅拌36h。用H2O(100mL)稀释混合物，并用EA(3x150mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％至30％EA的PE)纯化以得到呈固体的粗制的17-9(6.0g,80.0％)。ESI-MS:m/z928[M+H]+。
将化合物17-9(4.0g,4.3mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并在室温用NH3/MeOH(50mL,4N)处理。将混合物在室温搅拌18h。通过LCMS确定反应完成。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含30％至50％EA的PE)纯化以得到呈固体的产物17-10(1.9g,71.7％)。ESI-MS:m/z616[M+H]+。
将化合物17-10(300.0mg,0.49mmol)与无水甲苯共蒸发3次，并溶解于MeCN(2mL)中。在0℃用含NMI(120.5mg,1.47mmol)和磷酰氯试剂(326.3mg,0.98mmol)的MeCN(1mL)溶液处理混合物。将混合物在室温搅拌18h，并通过LCMS监测。用10％NaHCO3溶液稀释混合物，并用EA(3x30mL)萃取。将残余物通过硅胶柱色谱法(含30％至50％EA的PE)纯化以得到呈固体的17-11(210mg,47.5％)。ESI-MS:m/z913.0[M+H]+。
用80％的AcOH(15mL)处理化合物17-11(210mg,0.26mmol)，并将混合物在室温搅拌18h。通过LCMS确定反应完成。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至3％MeOH的DCM)纯化以得到呈固体的化合物17(71.8mg,48.7％)。ESI-MS:m/z641.3[M+H]+。
实施例27
化合物9、12、15、26、28、38、44、46、50、63、64、69和76
以与用于制备化合物6的方法相似的方式制备化合物9、12、15、26、28、38、44、46、50、63、64、69和76。在加入POCl3之后，将混合物在室温保持20-40min。通过LCMS控制反应，并通过对应的核苷5’-单磷酸的出现监测反应。在反应完成之后，加入焦磷酸的四丁基铵盐(150mg)，随后加入DMF(0.5mL)以得到均匀的溶液。在环境温度1.5h之后，用水(10mL)稀释反应物。如针对化合物6所述，获得了三磷酸(在75-80％B下洗脱)。
使用与实施例27中所述的方法相似的方法也可制备下述化合物：
实施例28
化合物10
将化合物10-1(5g,8.79mmol)与无水吡啶共蒸发。向冰冷的10-1在无水吡啶(15mL)中的溶液加入TsCl(3.43g,17.58mmol)，并在0℃搅拌1h。通过LCMS和TLC检验反应。用H2O猝灭反应，并用EA萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将化合物10-2(6.35g,100％)直接用于下一步骤。
向10-2(31.77g,43.94mmol)在丙酮(300mL)中的溶液加入NaI(65.86g,439.4mmol)，并加热回流过夜。通过LCMS检验反应。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应，并用EA萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至6％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的10-3(11.5g,38％)。
向10-3(11.5g,16.94mmol)在无水THF(120mL)中的溶液加入DBU(12.87g,84.68mmol)，并加热至60℃。将反应搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3猝灭反应，并用EA萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％至5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的10-4(5.5g,54％)。
向冰冷的10-4(500mg,0.90mmol)在无水DCM(20ml)中的溶液加入AgF(618mg,4.9mmol)和I2(500mg,1.97mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液。将反应搅拌3h，并通过LCMS检验。用饱和Na2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM萃取混合物。将有机层通过无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发以得到粗制的10-5(420mg,66％)。
向粗制的10-5(250mg,0.36mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液加入DMAP(0.28g,2.33mmol)、TEA(145mg,1.44mmol)和BzCl(230mg,1.62mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将反应搅拌过夜，并通过LCMS检验。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤混合物。将有机层在低压下蒸发。将残余物通过Prep-TLC纯化以得到粗制的10-6(150mg,46％)。
向粗制的10-6(650mg,0.72mmol)在无水HMPA(20mL)中的溶液加入NaOBz(1.03g,7.2mmol)和15-冠-5(1.59g,7.2mmol)。将反应在60℃搅拌2d。用H2O稀释混合物，并用EA萃取。将有机层在低压下蒸发。将残余物通过Prep-TLC纯化以得到10-7(210mg,32.4％)。ESI-MS:m/z:900.4[M+H]+。
将10-7(25mg)和BuNH2(0.8mL)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发，并用CH2Cl2/MeOH(4-15％梯度)在硅胶(10g柱)上纯化以得到10-8(15mg,91％)。
将10-8(15mg,0.02mmol)在ACN(0.25mL)和4NHCL/二噁烷(19uL)中的混合物在室温搅拌45min。用MeOH稀释混合物并蒸发。用MeCN处理粗制残余物，并将固体过滤以得到化合物10(7mg)。MS:m/z＝314[M-1]-。
实施例29
化合物36和37
在室温向36-1(150mg,0.24mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液加入三乙胺(141μL,2.0mmol)。将混合物冷却至0至5℃(冰/水浴)，并加入新鲜制备且蒸馏的二氯磷酸异丙酯(45μL,0.26mmol,根据Reddy等人J.Org.Chem.2011,76(10),3782-3790中所述的程序制备)。将混合物在0至5℃(冰/水浴)搅拌15min，随后加入N-甲基咪唑(40μL,0.49mmol)。将混合物在0至5℃搅拌1h。TLC显示不存在原料36-1。加入EA(100mL)，随后加入水。用H2O、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤有机层。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物用0至10％iPrOH/DCM在硅胶上纯化以得到36-2a(16.9mg,较快洗脱的异构体)和36-2b(72.7mg,较慢洗脱的异构体)。
使用本文所述的程序对化合物36-2a和36-2b脱保护。获得了化合物36(7.3mg,来自36-2a的单一异构体(16.5mg,0.0235mmol))和化合物37(29.0mg,来自36-2b的单一异构体(72.7mg,0.1mmol))。
化合物36:1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.94(s,1H),6.32(s,1H),6.00-5.9(brs,1H),4.9-4.487(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.65-4.50(m,3H),1.45-1.39(s,9H),1.2(s,3H),；19FNMR(CD3OD-d4)δ-120.3(s)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-5.19(s)；ESI-LCMS:m/z＝448.05[M+H]+。化合物37:1HNMR(CD3OD-d4,400MHz)δ7.98(s,1H),6.34(s,1H),5.78-5.64(brs,1H),4.95-4.48(m,2H),4.62-4.52(m,3H),1.48-1.42(s,9H),1.1(s,3H)；19FNMR(CD3OD-d4)δ-121.3(s)；31PNMR(CD3OD-d4)δ-7.38(s)；ESI-LCMS:m/z＝448.05[M+H]+。
实施例30
化合物48
向48-1(600mg,1.29mmol)在无水CH3CN(4mL)中的溶液加入DMAP(315mg,2.59mmol)、TEA(391mg,3.87mmol)和TPSCl(782mg,2.58mmol)。将混合物在N2下搅拌3h。加入NH3在THF(2mL)中的溶液，并搅拌1h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，并用EA萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法纯化以提供呈白色泡沫固体的48-2(370mg,62％)。
将含化合物48-2(370mg,1.48mmol)的甲醇铵在室温搅拌4h。将溶液浓缩至干燥以得到呈白色固体的化合物48(200mg,91％)。ESI-MS:m/z275.9[M+H]+。
实施例31
化合物18和19
通过RP-HPLC分离化合物2的非对映异构体。经26min在SynergiHydroRP30x250m4u颗粒柱(PhenomenexPN00G-4375-U0-AX)上以梯度为10-43％ACN的H2O溶液洗脱化合物19(29.5min)和化合物18(30.1min)。将纯的级分冻干以产生白色粉末。化合物19:31P-NMR(DMSO-d6)3.448ppm；MS:m/z:544[M-1]-；化合物18:31P-NMR(DMSO-d6)3.538ppm；MS:m/z:544[M-1]-。
实施例32
化合物20和21
通过RP-HPLC分离化合物3的非对映异构体。经26min在SynergiHydroRP30x250m4u颗粒柱(PhenomenexPN00G-4375-U0-AX)上以梯度为25-52％ACN的H2O溶液洗脱化合物21(24.8min)和化合物20(25.3min)。将纯的级分冻干以产生白色粉末。化合物21:31P-NMR(DMSO-d6)3.492ppm；MS:m/z:584[M-1]-。化合物20:31P-NMR(DMSO-d6)3.528ppm；MS:m/z:584[M-1]-。
实施例33
化合物13
将化合物2-1(32mg,0.1mmol)溶解于无水THF(3mL)中，并在0℃加入异丙基溴化镁在THF(0.1mL)中的2M溶液。将反应物在室温放置1h，并加入(异丙基-L-丙氨酰基)氯硫代磷酸苯酯(0.3mmol)。将混合物在室温放置过夜。LSMS分析显示约20％未反应的原料。加入相同量的格氏试剂和硫代磷酰氯，并将混合物在37℃加热4h。用NH4Cl猝灭反应。用EA萃取产物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将所得油状物溶解于80％甲酸(4mL)中，并在1h内蒸发。通过RPHPLC在Synergy4uHydro-RP柱(Phenominex)上以梯度为30％至95％甲醇的水溶液纯化化合物13，得到无色固体化合物13(7mg,产率12.5％)。MS:m/z:560.0[M-1]-。
实施例34
化合物39，双锂盐
使用与制备化合物2相似的程序，使用丙氨酸苄酯盐酸盐合成化合物39-1。LCMS:m/z592[M-1]-。
向39-1(1.1g,1.85mmol)在二噁烷(15mL)和水(3mL)中的溶液加入三乙基乙酸铵水溶液(2M,2mL,4mmol)，随后加入Pd-C(10％,100mg)。将混合物氢化(气球)2h，并通过HPLC监测。将催化剂滤出，并将滤液浓缩至干燥。将残余物悬浮在3％的高氯酸锂在丙酮(25mL)的溶液中。将固体通过过滤分离，用丙酮冲洗，并在真空下干燥以得到化合物39(双锂盐)(731mg,90％)。LCMS:m/z426[M-1]-。
实施例35
化合物55
通过与吡啶、随后与甲苯共蒸发使化合物1(40mg,0.14mmol)和双(新戊酰基氧基甲基)磷酸三乙胺(0.21mmol,由80mg双(新戊酰基氧基甲基)磷酸和30μLEt3N制备)变得无水。将蒸发的残余物溶解于无水THF(2mL)中并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(73μL,3当量)、BopCl(71mg,2当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(32mg,2当量)。将混合物在0℃搅拌90min。然后，将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH溶剂体系(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化，随后通过RP-HPLC纯化(A:水,B:MeCN)得到化合物55(13mg,16％)。MS:m/z＝1167[2M-1]。
实施例36
化合物45
在室温下用90％的HOAc(150mL)处理化合物45-1(15.0g,25.55mmol)。将混合物在110℃搅拌12h，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于DCM中，并用盐水洗涤溶液。将有机相经无水Na2SO4干燥，然后在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的45-2(11.0g,88.9％)。
在室温下用含NH3的MeOH(200mL,7M)处理化合物45-2(12.0g,24.79mmol)。将溶液在室温搅拌12h，然后在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的45-3(6.5g,95.0％)。
在0℃向搅拌的45-3(4.3g,15.58mmol)、PPh3(8.16g,31.15mmol)、咪唑(2.11g,31.15mmol)和吡啶(15mL)在无水THF(45mL)中的悬浮液逐滴加入I2(7.91g,31.15mmol)在THF(100mL)中的溶液。将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。用MeOH(100mL)猝灭混合物。在低压下去除溶剂，并将残余物再溶解于EA和THF(0.2L,10:1)的混合物中。用饱和的Na2S2O3水溶液(2x)洗涤有机相。用EA和THF(0.2L,10:1,2x)的混合物萃取水相。将浓缩的有机相经无水Na2SO4干燥。将残余物在硅胶柱(含0-10％MeOH的DCM)上纯化以得到呈白色固体的45-4(5.1g,85.0％)。
在室温下于N2中将化合物45-4(800mg,2.07mmol)溶解于DBU(4mL)和THF(4mL)的混合物中。将溶液在室温搅拌1h。用HOAc中和混合物，并用EA和THF的混合物(10:1,40mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将浓缩的有机相通过柱色谱法(含0-10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的45-5(240mg,44.9％)。
在N2下向冰冷的45-5(1.20g,4.65mmol)在无水MeCN(12mL)中的溶液加入NIS(1.57g,6.97mmol)和TEA·3HF(1.12g,6.97mmol)。将混合物在室温搅拌5h。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x100mL)萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发至干燥。将残余物在硅胶柱(含0-5％MeOH的DCM)上纯化以得到呈白色固体的45-6(0.91g,48.6％)。
在室温下向搅拌的45-6(1.2g,2.97mmol)在无水DCM(12mL)中的溶液相继加入BzCl(0.83g,5.94mmol)、TEA(0.6g,5.94mmol)和DMAP(0.72g,5.94mmol)。将混合物在室温搅拌12h。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。将有机相在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0-5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的45-7(1.2g,66.2％)。
用TFA(4.3mL)将四丁基氢氧化铵(25.78mL,51.78mmol)中和至pH＝4，并将溶液加入至45-7(1.09g,2.14mmol)在DCM(30mL)中的溶液。在剧烈搅拌下分批加入m-CPBA(1.85g,10.74mmol)，并将混合物搅拌12h。用EA(100mL)稀释混合物，并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机相在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含50％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的45-8(350mg,41.1％)。
在室温下用含NH3的MeOH(10mL,7M)处理化合物45-8(280mg,0.704mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0-10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的化合物45(110mg,53.1％)。ESI-LCMS:m/z295.1[M+H]+。
实施例37
化合物54
向冰冷的54-1(10g,42mmol)在无水MeCN(200mL)中的溶液加入TEA·3HF(10g,62.5mmol)和NIS(28g,126mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，并通过LCMS监测。在反应完成之后，将混合物在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含15％MeCN的DCM)纯化以得到呈黄色固体的54-2(12g,74％)。
向54-2(22g,57mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液加入DMAP(21g,171mmol)和BzCl(17.6g,125mol)。将混合物在室温搅拌5h，并通过LCMS监测。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤溶液，并用EA萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色泡沫的54-3(30g,88％)。
向54-3(6.5g,11mmol)在无水DMF(270mL)中的溶液加入NaOBz(15.8g,110mmol)和15-冠-5(29g,132mmol)。将混合物在95℃搅拌48h。通过过滤去除沉淀物，并在低压下去除有机溶剂。将残余物溶解于EA(200mL)中，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈油状物的54-4(3g粗品,46.1％)。
用含NH3的MeOH(120mL,7M)处理化合物54-4(3g,粗品)。将混合物搅拌3h，并通过TLC监测。将溶液在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含10％异丙醇的DCM)纯化以得到呈白色固体的54-5(1.0g,67％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝1.19(s,3H),3.76-3.82(m,2H),4.02(d,J＝19.8Hz,1H),5.70(d,J＝8.07Hz,1H),6.27(s,1H),7.89(d,J＝8.07Hz,1H)。
将化合物54-5(100mg,0.36mmol)与甲苯共蒸发3次。在0℃向搅拌的54-5(100mg,0.36mmol)在MeCN(1.0mL)和NMI(295mg,3.6mmol)的混合物中的溶液加入54-C(255.6mg,0.72mmol,下文所述制备)在MeCN(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(20mL)稀释。用水和盐水洗涤有机层。将有机层经无水Na2SO4干燥。将有机相在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含5％i-PrOH的DCM)上纯化以得到粗产物。将该产物通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化以得到呈白色固体的化合物54(46.7mg,23.3％)。ESI-LCMS:m/z618[M+Na]+。
在-78℃向搅拌的54-A(2.0g,13.16mmol)和1-萘酚(naphthalen-1-ol)(1.89g,13.16mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液逐滴加入TEA(1.33g,13.16mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在加入之后，将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。将溶液冷却至-78℃，并加入含(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.20g,13.16mmol)的DCM(20mL)，随后逐滴加入含TEA(2.66g,26.29mmol)的DCM(20mL)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。在低压下去除有机溶剂。将残余物溶解于甲基丁基醚中。将沉淀物过滤，并将滤液在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(无水DCM)上纯化以得到呈无色油状物的54-C(1.0g,24.8％)。
实施例38
化合物56和57
在0℃向54-5(300mg,1.08mmol)和NMI(892mg,10mmol)在无水MeCN(4mL)中的溶液逐滴加入57-C(736mg,2.17mmol,下文所述制备)在无水MeCN(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(30mL)稀释。用水和盐水洗涤有机层。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含1％至5％iPrOH的DCM)纯化以得到粗制化合物56(276mg,粗品)。将粗制化合物56(96mg)通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化以得到呈白色固体的纯化合物56(46mg,47.9％)。ESI-LCMS:m/z560[M-F]+。
在0℃向化合物56(180mg,0.31mmol)在无水吡啶(6mL)中的溶液逐滴加入乙酸酐(158mg,1.54mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭溶液，并在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(10mL)中，并用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥。将有机相在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含1％至3％i-PrOH的DCM)纯化以得到粗制化合物57(172mg)。将粗制化合物57通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化以得到呈白色固体的纯化合物57(46mg,23.8％)。ESI-LCMS:m/z602.3[M-F]+。
使用与54-C的制备相似的程序，使用54-A(2.00g,13.16mmol)和4-氯苯酚(1.68g,13.16mmol)制备化合物56-C(1.02g,23％,无色油状物)。
实施例39
化合物61
通过与吡啶、随后与甲苯共蒸发，使化合物25(109mg,0.39mmol)和双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸三乙胺(0.6mmol,由195mg双(异丙氧基羰氧基甲基)磷酸和85μLEt3N制备)变得无水。将残余物溶解于无水THF(3mL)中，并在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(0.2mL,3当量)、BopCl(190mg,2当量)和3-硝基-1,2,4-三唑(81mg,2当量)，并将混合物在0℃搅拌90min。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。用CH2Cl2/i-PrOH(4-10％梯度)在硅胶柱上纯化，随后通过RP-HPLC纯化(A:含0.1％HCOOH的水,B:含0.1％HCOOH的MeCN)得到化合物61(28mg,12％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.24(d,1H),6.6(br,1H),5.84(d,1H),5.65-5.73(m,4H),4.94(m,2H),4.38(m,2H),4.1(b,1H),2.88(d,1H),1.47(d,3H),1.33(m,12H)。
实施例40
化合物74
将无水核苷(0.05mmol)溶解于PO(OMe)3(0.7mL)和吡啶(0.3mL)的混合物中。将混合物在42℃于真空中蒸发15min，然后冷却至室温。加入N-甲基咪唑(0.009mL,0.11mmol)，随后加入POCl3(0.009mL,0.11mmol)。将混合物在室温保持20-40min，并通过LCMS监测化合物74的形成。用水猝灭反应，并通过RPHPLC在Synergy4μmHydro-RP柱(Phenominex)上分离。将在50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)中线性梯度为0至30％的甲醇用于洗脱。将对应的级分合并、浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液。MS:m/z396.5[M-1]-。
实施例41
化合物68
将核苷(140mg,0.42mmol)溶解于正丁基胺(0.5mL)中。将混合物在室温保持2h，然后蒸发胺。将残余物溶解于EtOAc中，将有机层用10％的柠檬酸洗涤两次，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱法在硅胶上以DCM中线性梯度为0％至12％的甲醇经10个柱体积纯化。将含有产物的级分浓缩，并在室温用80％的HCOOH处理1h。将混合物蒸发至干燥，并在CH3CN中悬浮。将沉淀物分离，用CH3CN(1mL)洗涤，并干燥以得到化合物68(27mg,50％)。MS:m/z326.5[M-1]-。
实施例42
化合物62
将化合物45(30mg,0.1mmol)溶解于CH3CN(2mL)和N-甲基咪唑(200uL)的混合物中。加入磷酰氯(100mg,0.3mmol)，并将混合物在室温保持5d。将混合物在水与EA之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。通过硅胶色谱法在含3％至10％甲醇的DCM的梯度中分离氨基磷酸。将对应的级分浓缩，并通过RPHPLC在Synergy4μmHydro-RP柱(Phenominex)上再纯化。将在含0.1％甲酸的DCM中线性梯度为3％至95％的甲醇用于洗脱。获得呈Rp和Rs异构体的混合物的化合物62(9mg,16％)。MS:m/z562.1[M-1]-。
实施例43
化合物72
将化合物47(30mg,0.1mmol)溶解于CH3CN(2mL)和N-甲基咪唑(200uL)的混合物中。加入磷酰氯(100mg,0.3mmol)，并将混合物在40℃保持过夜。将温度升高至65℃并加热1h。将混合物在水与EA之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥并蒸发。将叠氮基-氨基磷酸酯通过RPHPLC在Synergy4μmHydro-RP柱(Phenominex)上纯化。将在50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)中线性梯度为30％至100％的甲醇用于洗脱。将叠氮基-氨基磷酸酯(8mg)溶解于吡啶/Et3N(3mL,8:1v/v)中，并冷却至0℃。将H2S气体鼓泡通过溶液保持10min，并将反应在室温保持1h。蒸发溶剂，并通过RPHPLC分离残余物。将对应的级分合并，浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液，从而提供呈Rp和Rs异构体混合物的化合物72(1.2mg)。MS:m/z544.1[M+1]+。
实施例44
化合物65
在-78℃向65-1(23.0g,39.5mmol)在无水甲苯(200mL)中的溶液逐滴加入DAST(31.9g,198mmol)，并将溶液在-78℃搅拌3h。用饱和NaHCO3猝灭混合物，用EA(2x200mL)萃取，并用无水Na2SO4干燥。将溶液在低压下浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化以得到呈黄色泡沫的65-2(16.5g,71％)。
将65-2(16.0g,27.4mmol)和NH4F(3.0g,82.2mmol)在甲醇(100mL)中的混合物在70℃搅拌12h。将反应物冷却，并通过过滤去除盐。将滤液在低压下浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱(含3％MeOH的DCM)上纯化以得到呈白色泡沫的65-3(5.1g,69.0％)。
在0℃向搅拌的65-3(4.1g,15.2mmol)、PPh3(8.0g,30.4mmol)、咪唑(2.1g,30.4mmol)和吡啶(18.2mL)在无水THF(40mL)中的悬浮液逐滴加入I2(5.8g,22.8mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌12h。用MeOH(100mL)猝灭反应，并在减压下去除溶剂。将残余物在硅胶柱(含4％MeOH的DCM)上纯化以得到呈白色固体的纯的65-4(4.4g,77％)。ESI-MS:m/z381.1[M+1]+。
在室温下向搅拌的65-4(2.5g,0.7mmol)在无水THF(3mL)中的溶液加入DBU(2.1g,14mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。用HOAc猝灭反应，并用2-Me-四氢呋喃稀释。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化以得到呈白色泡沫的65-5(1.1g,68.9％)。
在0℃向搅拌的65-5(800mg,3.17mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液加入TEA·3HF(510mg,3.17mmol)和NIS(785mg,3.49mmol)。将混合物搅拌30min，逐渐升温至室温，并搅拌1h。用饱和NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液猝灭混合物，并用EA(2x20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱上纯化以得到呈黄色固体的纯的65-6(695mg,57.9％)。
在0℃向搅拌的65-6(650mg,1.63mmol)在吡啶(3mL)中的溶液加入BzCl(507mg,3.59mmol)，并在室温搅拌12h。用水猝灭混合物，并在减压下浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化以得到呈白色泡沫的65-7(550mg,67％)。
用TFA将四丁基氢氧化铵(9mL，54-56％水溶液,72mmol)中和至pH～4(1.5mL)，并将混合物加入65-7(375mg,0.75mmol)在DCM(9mL)中的溶液中。分批加入间氯过氧苯甲酸(924mg,60-70％,3.75mmol)，同时剧烈搅拌，并将混合物搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含50％EA的PE)纯化以得到呈白色泡沫的65-8(230mg,78.8％)。ESI-MS:m/z393.1[M+1]+。
用7NNH3·MeOH(20mL)处理化合物65-8(120mg,0.24mmol)，并搅拌5h。将混合物在低压下浓缩至干燥。将残余物在硅胶柱(含15％丙-2-醇的DCM)上纯化以得到呈白色固体的化合物65(53mg,60.2％)。ESI-MS:m/z288.8[M+1]+。
实施例45
化合物70
在0℃向70-1(3.0g,18.0mmol)和POCl3(1.35g,9.0mmol)在DCM(80mL)中的溶液逐滴加入含TEA(3.6g,36.0mmol)的DCM(20mL)。将混合物在0℃搅拌2h。在0℃逐滴加入五氟苯酚(1.65g,9.0mmol)和TEA(0.9g,9.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将混合物在0℃搅拌15h。在反应完成之后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过TBME洗涤，并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的70-2(2.7g,62.7％)。ESI-MS:m/z491.1[M+1]+。
在0℃向搅拌的1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-氟-6-(羟甲基)-2-甲氧基-3a-甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg,0.47mmol)在无水THF(2mL)中的溶液逐滴加入t-BuMgCl(0.46mL,1M于THF中)的溶液。将混合物在室温搅拌40min，并再冷却至0℃。加入70-2(462mg,0.94mmol)的溶液，并将混合物在室温搅拌4h。用H2O猝灭混合物，并用EA萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含50％EA的PE)上纯化以得到呈白色泡沫的70-3(230mg,78％)。
将化合物70-3(230mg,0.37mmol)溶解于80％的HCOOH水溶液(20mL)中，并将混合物在室温搅拌24h。在低压下去除溶剂。将残余物在硅胶柱上纯化以得到粗产物，将所述粗产物通过RPHPLC(HCOOH体系)纯化以得到两种P-异构体的混合物的化合物70(75mg,33％)。ESI-TOF-MS:m/z583.0[M+H]+。
实施例46
化合物75
向75-1(120g,0.26mol)在CH3CN(2.0L)中的溶液加入IBX(109g,0.39mol)，并回流12h。通过TLC和LCMS监测反应。在冷却至室温之后，将混合物过滤，并将滤液在低压下浓缩。将所述粗产物直接用于下一步骤。
将化合物75-2(130g,0.26mol)与无水甲苯共蒸发三次以去除H2O。在-78℃下经30min向75-2在THF(300mL)中的溶液逐滴加入乙烯基溴化镁(700mL,0.78mol,1N于THF中)。将混合物在室温搅拌约1h。在原料耗尽之后，将混合物倒入饱和NH4Cl溶液中。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。将溶液在低压下浓缩以得到粗产物。向该粗产物(170g,0.346mol)在无水CH2Cl2中的溶液加入TEA(105g,1.04mol)和DMAP(84g,0.69mol)。在室温缓慢加入苯甲酰氯(146g,1.04mol)保持12h。将混合物用CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的水相用DCM(100mL)萃取，并将合并的有机相用Na2SO4干燥。在过滤之后，将溶液在减压下蒸发至干燥，并将残余物通过柱色谱法纯化以得到75-3(107g,52％)。
将尿嘧啶(44.8g,0.4mol)(与甲苯共蒸发两次)和NOBSA(81.4g,0.4mol)溶解于CH3CN(500mL)中。将混合物回流1.5h，然后缓慢冷却至室温。用75-3(59g,0.1mol)和TMSOTf(155g,0.7mol)处理混合物，然后升温至60-70℃保持12h。用饱和NaHCO3溶液中和混合物，并用EA(3x1000mL)萃取。将溶液经无水MgSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物使用硅胶柱纯化以得到呈白色固体的纯的75-4(40g,69％)。
在0℃向75-4(50g,0.086mol)在DMF中的溶液加入PMBCl(16g,0.1mol)和K2CO3(17.8g,0.13mol)，并将混合物在室温搅拌12h.。用水(100mL)猝灭混合物，并用EA(3x200mL)萃取。将有机相在低压下浓缩以得到粗制的75-5(65g)，其未经进一步纯化而被用于下一步骤。
向粗制的75-5(65g,0.086mol)在MeOH/DCM(4/1)(200mL)中的溶液加入NaOMe(16.8g,0.3mol)，并将混合物在室温搅拌2.5h。用干冰猝灭反应，然后在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)中，并用盐水洗涤。将有机层在低压下浓缩，并将残余物使用含1％MeOH的CH2Cl2采用硅胶柱进行纯化以得到呈黄色泡沫的75-6(25g,75％)。
在0℃向75-6(25.5g,0.065mol)在DMF中的溶液缓慢加入NaH(10.5g,0.26mol)，并将混合物搅拌30min。加入BnBr(36.3g,0.21mol)，并将混合物在室温搅拌12h。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后用EA(3x100mL)萃取。将溶液经无水MgSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物使用含10％EA的PE通过硅胶柱纯化以得到呈白色固体的75-7(20g,46％)。
在室温下向75-7(20g,0.03mol)和NMMO(7g,0.06mol)在THF:H2O(5:1)(100mL)中的溶液加入OsO4(2.6g,0.01mol)，并将混合物在室温搅拌24h。用饱和Na2S2O3溶液猝灭混合物，并用EA(3x100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将溶液在低压下蒸发以得到粗制化合物，其未经进一步纯化而被用于下一步骤。
向粗制二醇(0.03mol)在MeOH:H2O:THF(170mL:30mL:50mL)中的溶液加入NaIO4(9.6g,0.045mol)，并将混合物在室温搅拌2h。在过滤之后，将滤液直接用于下一步骤。在0℃用NaBH4(1.8g,0.048mol)处理该溶液，并将混合物在室温搅拌30min。用MeOH猝灭混合物，并在低压下蒸发。将残余物溶解于EA(100mL)中，并用盐水洗涤。将溶液在低压下蒸发，并将残余物使用含20％EA的PE通过硅胶柱纯化以得到75-8(12g,61％,经三步)。
在0℃向75-8(14g,21mmol)和DMAP(5.1g,42mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入MsCl(3.1g,27mmol)，并将混合物在室温搅拌40min。用饱和NaHCO3(aq.)猝灭反应，并用HCl(0.2N)溶液洗涤。将有机相经无水MgSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物使用含5％EA的PE通过硅胶柱纯化以得到分离产物(mysolateproduct)(14g,90％)。用TBAF(1N于THF中,500mL)处理MsO-产物(41g,55mmol)，并将混合物在70-80℃搅拌3d。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于EA(200mL)中。将溶液用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过色谱法使用含10％EA的PE纯化以得到75-9(9.9g,27％)。
向75-9(6.3g,9.45mmol)在CH3CN:H2O(3:1,36mL:12mL)中的溶液加入CAN(15.5g,28.3mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。用EA(3x50mL)萃取混合物。将溶液经无水MgSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过色谱法使用含20％EA的PE纯化以得到呈白色固体的75-10(3.6g,71％)。
在-70℃向75-10(2.4g,4.4mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液缓慢加入BCl3(1N,30mLCH2Cl2)，并将混合物在-70℃搅拌2h。在-70℃用缓慢加入MeOH猝灭混合物，并将混合物在低压下浓缩。将残余物通过色谱法使用含50％EA的PE纯化以得到呈白色固体的75-11(1.2g,86％)。ESI-MS:m/z277.1[M+H]+。
在0℃向PPh3(3.37g,12.8mmol)在吡啶(15mL)中的溶液加入I2(3.06g,12mmol)，并将混合物在室温搅拌30-40min。将混合物冷却至0℃，然后用含75-11(2.2g,8mmol)的Py.(5mL)处理。将混合物在室温下于N2中搅拌12h。用饱和Na2S2O3水溶液猝灭混合物，并用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将有机相经无水MgSO4干燥，然后在低压下浓缩。将残余物通过色谱法使用含1-2％MeOH的CH2Cl2纯化以得到呈白色固体的75-12(1.8g,58％)。
向75-12(1.35g,3.5mmol)在THF:CH3CN(10mL:5mL)中的溶液加入DBU(1.06g,7mmol)，并将混合物在60-70℃搅拌2h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于EA(20mL)中。用10％的HCl溶液和盐水洗涤溶液。将有机相经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法使用含30％EA的PE纯化以得到75-13(0.5g,55％)。
在0℃向75-13(670mg,2.6mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液加入NIS(730mg,3.25mmol)和3HF·TEA(335mg,2.1mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液猝灭混合物。将混合物用EA(3x20mL)萃取，经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法使用含1-2％MeOH的CH2Cl2纯化以得到75-14(1.2g,80％).
在0℃向75-14(1.0g,2.47mmol)、DMAP(0.75g,6.2mmol)和TEA(0.75g,7.42mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入含BzCl(1.15g,8.16mmol)的DCM(1mL)，并将混合物在室温搅拌12h。用CH2Cl2(10mL)稀释混合物，然后用HCl(0.1N,20mL)溶液和盐水洗涤。将有机相经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过色谱法使用含20％EA的PE纯化以得到75-15(850mg,纯度～80％)。
向75-15(600mg,1mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入BzONa(1.45g,10mmol)、15-冠-5(2.2g,10mmol)，并将混合物在90-100℃搅拌24h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于EA(20mL)中，用盐水洗涤。将有机相经无水MgSO4干燥，然后在低压下浓缩。将残余物通过色谱法使用含15％EA的PE纯化以得到呈浅黄色泡沫的75-16(275mg,37％)。
用NH3·MeOH(7N,5mL)处理化合物75-16(250mg,0.41mmol)，并将混合物在室温搅拌15h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物75(33mg,25％)。ESI-MS:m/z295.1[M+H]+。
实施例47
化合物73
在室温下向IBX(133.33g,476mmol)在无水CH3CN(2L)中的溶液加入73-1(100.0g,216mol)。将混合物回流并搅拌12h。将混合物过滤，并将滤液在低压下浓缩以得到呈黄色油状物的73-2(90.0g,90.4％)。
将化合物73-2(50.0g,108.70mmol)与无水甲苯共蒸发两次以去除H2O。在-78℃下经20min将乙炔基溴化镁(800mL,400.0mmol)逐滴加入73-2在THF(500mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌约10min。当原料耗尽时，移除冰-丙酮冷却浴。用饱和NH4Cl溶液猝灭混合物，同时搅拌，然后升温至室温。用EA萃取混合物，通过硅藻土过滤并用盐水洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩以得到呈深黄色油状物的粗制的73-3(48.0g,产率:90.8％)。
将化合物73-3(200.0g,411.52mmol)溶解于无水CH2Cl2(2000mL)中，然后在室温加入DMAP(100.41g,823.05mmol)和Et3N(124.94g,1.23mol)。在0℃用苯甲酰氯(173.46g,1.23mol)处理混合物。在室温搅拌12h之后，用H2O猝灭反应。用DCM萃取合并的水相。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干燥以得到黑色油状物。将所述油状物使用含7％-20％EA的PE作为洗脱液通过柱色谱法纯化以得到黄色油状物。将残余物用CH3OH研磨并过滤。将滤饼在真空中浓缩以得到呈白色固体的73-4(30.0g,36.4％)。
将尿嘧啶(34.17g,305.08mmol)与无水甲苯共蒸发两次以去除H2O。在室温下向搅拌的尿嘧啶在无水MeCN(150mL)中的悬浮液加入N,O-BSA(123.86g,610.17mmol)。将混合物回流1.5h，然后冷却至室温。加入化合物73-4(90g,152.54mmol,其与无水甲苯共蒸发两次以去除H2O)。然后，在室温加入TMSOTf(237.05g,1.07mol)。将混合物加热至70℃，搅拌过夜，然后通过LCMS监测。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液猝灭。用EA萃取溶液。将有机层经Na2SO4干燥，然后在低压下浓缩。将残余物经使用含10％-50％EA的PE洗脱的硅胶柱纯化以得到呈白色固体的73-5(45g,50.9％)。
在室温下用含NH3的MeOH(1L)处理化合物73-5(50g,86.21mmol)，然后搅拌48h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法(含10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的73-6(12.6g,54.55％)。
向环戊酮(100g,1.189mmol)和三甲基原甲酸酯(150mL)在MeOH(600mL)中的溶液加入TsOH·H2O(1.13g,5.9mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。用NaOMe(0.32g,5.9mmol)和H2O猝灭反应，并通过正己烷萃取溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，然后在低压下浓缩。将环戊基二甲氧基缩醛和73-6(20g,74.63mmol)溶解于DCE(200mL)中，然后用TsOH·H2O(0.71g,3.73mmol)处理。将混合物在50℃搅拌12h，然后在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1-10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的73-7(15.4g,61.8％)。
将化合物73-7(20.0g,0.06mol)与无水吡啶共蒸发三次以去除H2O。在0℃向冰冷的73-7在无水吡啶(100ml)中的溶液加入TsCl(22.8g,0.12mol)，将混合物搅拌过夜，并通过LCMS和TLC监测。用H2O猝灭反应，并用EA萃取。将有机相经无水NaSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化以得到呈白色固体的78-8(20.0g,69.0％)。
向73-8(20.0g,0.04mol)在丙酮(200ml)中的溶液加入NaI(31.0g,0.2mol)，加热回流过夜并通过LCMS监测。用饱和Na2S2O3溶液猝灭混合物，并用EA萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化以得到呈白色固体的73-9(15.0g,83.3％)。
在N2下向密封管中含73-9(30.0g,0.068mol)的二噁烷(60mL)加入CuBr(4.9g,0.034mol)、i-Pr2NH(13.6g,0.135mol)和(CH2O)n(5.1g,0.17mol)。将混合物加热回流16h。用EtOAc稀释混合物，并用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。将溶液经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化以得到呈白色固体的73-10(10.0g,32.3％)。
在室温下用含HCOOH(80％)的H2O处理化合物73-10(10g,21.83mmol)。将溶液在60℃搅拌2h，然后在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含1％-10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的73-11(5.1g,58.55％)。
将化合物73-11(5g,12.79mmol)溶解于无水MeOH(100mL)中，并在室温用NaOMe(4.83g,89.5mmol)处理。将溶液在60℃搅拌36h。用CO2猝灭混合物，然后在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0-10％MeOH的DCM)纯化以得到呈黄色固体的73-12(2.3g,68.05％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.29(d,J＝8Hz1H),6.10(s,1H),5.71(d,J＝8.0Hz1H),5.18(t,J＝6.4Hz,1H),4.79-4.84(m,1H),4.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.39(s,1H),3.45(s,1H)。
在N2下向冰冷的73-12(1.5g,5.68mmol)在无水MeCN(15mL)中的溶液加入NIS(1.66g,7.39mmol)和TEA·3HF(0.73g,4.55mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和NaHCO3和饱和Na2SO3溶液猝灭反应，并用EA(3x100mL)萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发至干燥。将残余物在硅胶柱(含0-5％MeOH的DCM)上纯化以得到呈黄色固体的73-13(1.08g,46.2％)。
在室温下向搅拌的73-13(1g,2.44mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液加入DMAP(0.60g,4.88mmol)和Et3N(0.74g,7.32mmol)。在0℃用苯甲酰氯(0.79g,5.61mmol)处理混合物，然后在室温搅拌3h。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。将有机相在低压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法(含0-10％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的73-14(0.9g,59.6％)。
用TFA(以调节pH＝3-4)处理Bu4NOH(55％于H2O中,13.74mL)。将混合物冷却至室温。在室温下向73-14(0.9g,1.46mmol)在DCM(9mL)中的溶液加入m-CPBA(80％,1.57g,7.28mmol)。将混合物在25℃搅拌48h。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将有机层通过无水Al2O3柱，并将溶液在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含30％EA的PE)纯化以得到呈黄色固体的73-15(0.26g,35.1％)。
将化合物73-15(0.25g,0.49mmol)溶解于NH3/MeOH(5mL,7M)中，并将混合物在室温下于N2中搅拌24h。将混合物在室温下于低压中浓缩，并将残余物通过硅胶柱(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的73-16(100g,67.75％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.83(d,J＝8Hz1H),6.29(s,1H),5.67(d,J＝6.0Hz1H),5.12(t,J＝6.8Hz,1H),4.99-5.01(m,1H),4.38(d,J＝19.6Hz1H),3.74-3.81(m,2H),3.35(s,1H)。
将化合物73-16(100mg,0.33mmol)与甲苯共蒸发三次以去除H2O。在0℃向搅拌的73-16(100mg,0.33mmol)在MeCN(1.0mL)和NMI(271mg,3.3mmol)的混合物的溶液中加入73-C(216.5mg,0.66mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水猝灭反应。用EA(20mL)稀释混合物，将有机层用水和盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将有机相在低压下浓缩，并将残余物在硅胶柱(含5％i-PrOH的DCM)上纯化以得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化以得到呈白色固体的化合物73(35.6mg,19.0％)。ESI-LCMS:m/z592[M+Na]+。
在-78℃向搅拌的73-A(2.0g,13.16mmol)和苯酚(1.22g,13.16mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液逐滴加入TEA(1.33g,13.16mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将混合物逐渐升温至室温，然后搅拌2h。将溶液再冷却至-78℃，并加入含(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.20g,13.16mmol)的DCM(20mL)，随后逐滴加入含TEA(2.66g,26.29mmol)的DCM(20mL)。将混合物逐渐升温至室温，然后搅拌2h。将有机溶剂在低压下去除，并将残余物溶解于甲基丁基醚中。将沉淀物过滤，并将滤液在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(无水DCM)上纯化以得到呈无色油状物的73-C(0.9g,22.3％)。
实施例48
化合物66
将化合物66-2(2648g,7.3mol)溶解于无水二氯甲烷(10L)中，并在N2下将溶液冷却至-40℃，同时搅拌。将化合物66-1(1kg,7.69mol)溶解于无水CH2Cl2(3L)中，并在-40℃下经30min加入66-2的溶液中。使搅拌的混合物升温至室温过夜。将混合物在减压下浓缩至干燥，并将残余物悬浮在TMBE(6L)中。将悬浮液过滤以去除Ph3PO，并将滤液在减压下浓缩以得到粗制的66-3(1230g,78.6％)。1HNMR(400Hz)(CDCl3):δ6.65(dt,J＝7.6Hz,1H),4.82(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),4.20-4.10(m,3H),3.59(t,J＝8.0Hz,1H),1.86(d,J＝1.2Hz,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)。
在0-5℃将粗制的66-3(1230g,5.74mol)溶解于丙酮(30L)中。一次性加入KMnO4(1107g,5.17mol)。在0-5℃搅拌5h之后，用饱和亚硫酸钠水溶液(20L)猝灭反应。在30min之后，形成无色悬浮液。将固体通过过滤去除并用EA(6L)洗涤。用EA(3x2L)萃取滤液。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到白色固体残余物。将残余物溶解于EA中，并加入PE以得到沉淀物。将固体通过过滤收集，并重结晶3次以得到呈白色固体的66-4(770g,53.6％)。
在0℃向搅拌的66-4(770g,3.1mol)在无水DCM(5L)和三乙胺(1.1L,8.05mol)中的溶液缓慢加入磺酰氯(300mL,3.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h，用DCM(3L)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物使用PE:EA＝1:0至10:1作为洗脱液通过硅胶柱纯化以得到呈油状物的66-5(490g,50.6％)。
将四乙基氟化铵水合物(650g,3.7mol)加入66-5(490g,1.6mol)在无水二噁烷(3L)的溶液中，并将混合物加热至120℃保持16h。然后，将混合物冷却至环境温度。加入2,2-二甲氧基丙烷(3L)，随后加入浓盐酸水溶液(200mL)。将混合物在环境温度搅拌3h。将溶剂浓缩至原始体积的1/3，然后用EA(3L)稀释。用冷的饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物。将合并的水层用EA(1L)反萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在低压下浓缩以得到粗制的66-6(220g,70.8％)。
将粗制的66-6(220g,0.89mol)溶解于乙醇(2L)和浓HCl水溶液(60mL)中。将溶液在环境温度搅拌48h，然后在减压下浓缩，随后与甲苯共蒸发3次以得到呈淡黄色固体的66-7(110g)。
将化合物66-7(110g)溶解于无水吡啶(1L)中。在0-5℃缓慢加入苯甲酰氯(200mL,1.67mol)。将混合物在环境温度搅拌45min。用冰和MeOH猝灭反应以形成沉淀物。在过滤之后，将滤液用MeOH洗涤以得到呈白色固体的66-8(200g,61.2％)。
在-78℃下于N2中向66-8(100g,269mmol)在无水THF(1000ml)中的溶液逐滴加入三叔丁氧基氢化铝锂的溶液(400ml,1M,0.4mol)保持30min。将溶液在-20℃搅拌1h，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完成。用饱和NH4Cl猝灭混合物，并用EA稀释。在过滤之后，用EA萃取滤液。将合并的层经Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱凝胶(PE:EA＝20:1)纯化以得到呈无色油状物的66-9(100g,100％)。
在-20℃于N2中向搅拌的PPh3(140g,382mol)在CH2Cl2(1000ml)中的溶液加入66-9(100g,269mmol)。在搅拌15min之后，在N2下逐滴加入CBr4(177g,382mol)同时将温度维持在-25℃与-20℃之间。将混合物在低于-17℃下搅拌20min。将硅胶加入至混合物中。将混合物通过冷的二氧化硅柱凝胶过滤，并用PE:EA(50:1至4:1)洗涤。将合并的滤液在室温下于减压中浓缩以得到粗制油产物。将残余物通过二氧化硅柱凝胶进行第二次纯化(PE:EA＝50:1至4:1)以得到呈无色油状物的66-10(α-异构体,64g,产率:55％)。
将6-氯-鸟嘌呤(55.8g,316.5mol)和t-BuOK(39.5g,352.7mmol)在t-BuOH(500mL)和MeCN(280mL)中的混合物搅拌30min。在室温下加入化合物66-10(48g,105.5mmol)，将混合物加热至50℃并搅拌过夜。通过TLC(PE:EA＝2:1)监测反应。用固体NH4Cl猝灭混合物。在搅拌1h之后，将混合物过滤，并用MeCN洗涤。将滤液在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱纯化以得到66-11(33g,57％)。
在0℃下于N2中向66-11(49g,93.1mol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液逐个小份地加入AgNO3(31.7g,186mmol)、三甲基吡啶(22.5g,186mmol)和MMTrCl(43g,140mmol)。将混合物在室温搅拌，并通过TLC(PE:EA＝4:1)监测。在过滤之后，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:ME＝20:1至1:1)纯化以得到66-12(70g,94.2％)。
在70℃将钠(10.1g,439mmol)溶解于无水EtOH(600mL)中，然后冷却至0℃。在0℃向66-12(70g,87.7mmol)的溶液分批加入新鲜制备的NaOEt溶液，并将混合物在室温搅拌1h.。在TLC和LCMS显示反应完成之后，用二氧化碳猝灭反应。将混合物在低压下蒸发，并将残余物使用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化以得到呈黄色固体的66-13(50g,产率5％)。
将PPh3(35g,133.5mol)和I2(31.75g,125mmol)在无水吡啶(600mL)中的混合物搅拌30min，然后在0℃加入66-13(50g,83.3mmol)在吡啶(100mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，并通过TLC(DCM:MeOH＝50:1)监测。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用DCM(3x50mL)萃取。将有机相经无水MgSO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物使用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝200:1至50:1)纯化以得到66-14(50g,84.7％)。
向66-14(37g,52.1mmol)在无水THF(400mL)中的溶液加入DBU(16g,105mmol)。将混合物加热回流并搅拌3h。通过LCMS监测反应。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物使用硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1至5:1)纯化以得到呈白色固体的66-15(25g,61.1％)。
在0℃向冰冷的66-15(26g,44.6mmol)在无水MeCN(300mL)中的溶液加入NIS(12.68g,56mmol)和NEt3·3HF(10.6g,67mmol)。将反应在室温搅拌2h，并通过LCMS监测。在反应完成之后，用饱和Na2SO3和饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物使用硅胶柱色谱法(PE:EA＝8:1至1:1)纯化以得到呈白色固体的66-16(21g,64.4％)。
在0℃下于N2中向66-16(21g,28.8mol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液逐个小份地加入AgNO3(9.8g,59.6mmol)、三甲基吡啶(7g,59.8mmol)和MMTrCl(13.1g,42.5mmol)。将混合物在室温搅拌，并通过TLC(PE:EA＝2:1)监测反应。在过滤之后，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤溶液。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以得到66-17(25g,产率86.5％)。
向66-17(22g,22mmol)在无水DMF(500mL)中的溶液加入NaOBz(31.9g,220mmol)和15-冠-5(48.4g,220mmol)，并将混合物在95℃搅拌72h。用EA稀释混合物，用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。将有机层在低压下蒸发，并将残余物使用硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的66-18(15g,68.8％)。
将化合物66-18(15.2g,15.3mmol)与无水甲苯共蒸发3次以去除H2O。在室温下用含NH3的MeOH(7N,200mL)处理化合物。将混合物在室温搅拌18h，并通过LCMS监测反应。将残余物在低压下浓缩，并使用硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的66-19(11g,81％)。
在0至5℃(冰/水浴)向搅拌的66-20(14g,15.73mmol)在无水CH3CN(150mL)中的溶液加入N-甲基咪唑(23.5g,283.9mmol)，随后加入(环己氧基-L-丙氨酰基)氯磷酸苯酯(16.33g,47.2mmol,溶解于50mLCH3CN中)的溶液。将溶液在0至5℃搅拌12h，然后用EA稀释。用50％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤溶液。将有机层分离，经无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在低压下浓缩，并将残余物用PE:EA＝5:1作为洗脱液在硅胶上纯化以得到呈白色固体的66-20(17.62g,93.4％)。
将化合物66-20(17.62g,14.7mmol)溶解于80％的AcOH(200mL)中，并将混合物在室温搅拌过夜。在去除溶剂之后，将残余物使用PE:EA＝2:1在硅胶上纯化以得到粗产物，将所述粗产物使用乙腈和水经由反相HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物66(5.25g,产率66％)。ESI-LCMS:m/z655[M+H]+。
实施例49
化合物67
在0℃下于N2中向核苷(300mg,1.09mmol)和质子海绵(467mg,2.18mmol)在无水CH3CN(5mL)中的溶液逐滴加入三氯氧磷(330mg,2.18mmol)在无水CH3CN(1mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，并在0℃加入(S)-乙基2-氨基丙酸酯的盐酸盐(998mg,6.52mmol)和三乙胺(1.5mL,10.87mmol)。将混合物在30℃搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x20mL)萃取。将有机层在低压下浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物67(20mg,3％)。ESI-LCMS:m/z535[M-F]+。
实施例50
化合物59
在0℃向硫氢化钠(4.26g,76.0mmol)在EtOH(100mL)中的溶液逐滴加入丁酰氯(76.2mmol；9.35mL)，并将混合物在室温搅拌1h。加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(57mmol；6.0mL)和TEA(21mL,120mmol)的溶液，并将混合物加热回流60h。将混合物过滤，然后浓缩至小体积。将残余物溶解于EA中，然后用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物(10.0g)分离，并将5克使用梯度为0至100％EA的己烷通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到澄清、无色油状物的59-3(4.5g,22mmol)。1H-NMR(CDCl3):3.70-3.74(m,2H),3.5-3.65(m,4H),3.1(t,2H),1.25(s,9H)。
在-78℃下于氩气中将59-3(4.5g；21.8mmol)和三乙胺(6.7mL,87.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液经1h逐滴加入至搅拌的N,N-二异丙基二氯磷酸(2.0mL,10.9mmol)在THF(50mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h，然后用EA(200mL)稀释。将混合物用饱和NaCl水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液在减压下蒸发以得到淡黄色油状物。使用含有5％三乙胺的梯度为EA(0-5％)的己烷，通过快速柱色谱法纯化得到澄清、无色油状物的59-4(2.5g,4.25mmol)。1H-NMR(CDCl3):3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m,10H),3.1(t,4H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)；31P-NMR(CDCl3):148.0ppm。
将化合物59-5(285mg,0.9mmol)和DCI(175mg,1.5mmol)与ACN共蒸发两次，然后溶解在ACN(5mL)中。加入含化合物59-4(790mg,1.35mmol)的ACN(4mL)，并通过TLC监测反应。在15min之后，加入叔丁基过氧化氢(0.5mL，5.5M溶液于癸烷中)，并将混合物搅拌10min。将混合物用EA(25mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用梯度为EA(0-100％)的己烷，通过快速柱色谱法纯化得到呈白色固体的59-6(0.17g,0.22mmol)。将化合物59-6溶解于80％的HCOOH水溶液(5mL)中。在室温下30min之后，将溶剂去除并与甲苯共蒸发两次。将残余物溶解于甲醇(10mL)中并加入TEA(0.2mL)。在室温下2min之后，将溶剂在真空下去除。使用梯度为甲醇(0-15％)的DCM，通过快速柱色谱法纯化得到化合物59(90mg)。1H-NMR(CDCl3):7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.70-3.82(m,4H),3.57-3.65(m,4H),3.1(t,4H)1.61(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3):-1.55ppm。
实施例51
化合物60
使用与用于制备59-3的程序相似的程序，使用4-氯丁醇制备化合物60-1(6.0g,31.6mmol)。获得呈澄清、无色油状物的化合物60-1。1H-NMR(CDCl3):3.67(s,2H),2.86(m,2H),1.65(m,4H),1.25(s,9H)。
使用与用于制备59-4的程序相似的程序，制备化合物60-2(2.14g,4.0mmol)。获得呈澄清、无色油状物的化合物60-2。1H-NMR(CDCl3):3.67(m,6H),2.86(t,4H),1.65(m,8H),1.25(s,18H),1.17(t,12H)。31P-NMR(CDCl3):143.7ppm。
使用与用于制备59-6的程序相似的程序，使用59-5和60-2制备化合物60-3(0.23g,0.22mmol)。获得呈白色固体的化合物60-3。使用与用于制备化合物59的程序相似的程序，将60-3用于制备化合物60(170mg)。1H-NMR(CDCl3):7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),2.8(t,4H),1.78(m,4H),1.69(s,8H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)。31P-NMR(CDCl3):-1.56ppm。
实施例52
化合物58
根据在Lefebre等人,J.Med.Chem.(1995)38:3941-3950中所述的程序制备化合物58-1，其据此出于描述58-1的制备的有限目的通过引用并入。
使用与用于制备59-6的程序相似的程序，使用59-5和58-1制备化合物58-2(0.33g,0.5mmol)。获得呈白色固体的化合物58-2。使用与用于制备化合物59的程序相似的程序，将58-2用于制备化合物58(130mg)。1H-NMR(CDCl3):7.40(d,1H),6.1(s,1H),5.83(d,1H),4.3(t,2H),4.1-4.2(m,6H),3.2(t,4H),1.69(s,4H),1.3(s,3H),1.23(s,18H)；31P-NMR(CDCl3):-2.4ppm。
实施例53
化合物47
将化合物47-1(1.0g,3.53mmol)与无水吡啶共蒸发3次以去除H2O。在0℃向冰冷的47-1在无水吡啶(9mL)中的溶液逐滴加入含TsCl(808mg,4.24mmol)的吡啶(3mL)，并将混合物在0℃搅拌18h。通过LCMS监测反应，然后用H2O猝灭。在低压下浓缩之后，将残余物溶解于EA(50mL)中。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的47-2(980mg,63％)。
向47-2(980mg,2.24mmol)在丙酮(10mL)中的溶液加入NaI(1.01g,6.73mmol)，并将混合物加热回流过夜。通过LCMS监测反应。在反应完成之后，将混合物在低压下浓缩。将残余物溶解于EA(50mL)中。将溶液用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将溶液在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％MeOH的DCM)纯化以得到呈固体的47-3(700mg,79％)。
向47-3(700mg,1.78mmol)在无水THF(9mL)中的溶液加入DBU(817mg,5.34mmol)，并将混合物加热至60℃。将混合物搅拌过夜，并通过LCMS监测。用饱和NaHCO3猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含1％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的47-4(250mg,53％)。
向冰冷的47-4(250mg,0.94mmol)在无水MeCN(5mL)中的溶液加入NEt3·3HF(151mg,0.94mmol)和NIS(255mg,1.13mmol)。将混合物在室温搅拌3h.，并通过LCMS检验。用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(含2％丙酮的DCM)纯化以得到47-5(170mg,44％).
向47-5(270mg,0.65mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液加入DMAP(158.6mg,1.3mmol)和BzCl(137mg,0.98mmol)。将混合物在室温搅拌4-5h，并通过LCMS检验。用CH2Cl2稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈固体的47-6(290mg,86％)。
向47-6(900mg,1.74mmol)在无水DMF(45mL)中的溶液加入NaOBz(2.5g,17.4mmol)和15-冠-5(4.5g,20.9mmol)。将混合物在90-100℃搅拌48h。用EA(100mL)稀释混合物，并用盐水洗涤。将有机层在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈固体的47-7(500mg,56％)。
在室温下向47-7(500mg,0.98mmol)在无水CH3CN(5mL)中的溶液加入TPSCl(741mg,2.45mmol)、DMAP(299.6mg,2.45mmol)和NEt3(248mg,2.45mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后，将混合物用含NH3的THF(5mL)处理，然后再搅拌30min。用EA(100mL)稀释混合物。用0.5％的AcOH溶液洗涤溶液。将有机溶剂经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含2％丙酮的DCM)纯化以得到呈白色固体的47-8(257mg,51.6％)。ESI-MS:m/z509[M+H]+。
将化合物47-8(80mg,0.16mmol)溶解于正丁基胺(3mL)中。将混合物在室温保持过夜并蒸发。将残余物从甲醇结晶以得到化合物47(30mg)。将母液通过RPHPLC在Synergy4μmHydro-RP柱(Phenominex)上纯化。将在50mM三乙基乙酸铵缓冲液(pH7.5)中线性梯度为0至30％的甲醇用于洗脱。将对应的级分合并，浓缩并冻干3次以去除过量的缓冲液从而得到另外的化合物47(13mg)。化合物47(总产量43mg,73％)。MS:m/z299.7[M-1]-。
实施例54
化合物83
在-70℃向搅拌的POCl3(2.0g,13mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液加入1-萘酚(1.88g,13mmol)，并在-70℃逐滴加入含TEA(1.31g,13mmol)的DCM(3mL)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌1h。获得粗制的83-1。
在-70℃向搅拌的(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.17g,13mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入粗制的83-1。将TEA(2.63g,26mmol)在-70℃逐滴加入至搅拌的溶液中。将混合物逐渐升温至室温并搅拌2h。通过LCMS监测反应，并用正丙胺猝灭。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE:MTBE＝5:1～1:1)纯化以得到纯的83-2(1.6g,35％)。
在0℃向83-(A)(300mg,0.337mmol)和NMI(276mg,3.37mmol)在无水CH3CN(4mL)中的溶液加入83-2(240mg,0.674mol,在DCM(5mL)中)。将混合物在室温搅拌10h。通过LCMS监测反应。用水猝灭反应，并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将有机相经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅凝胶(sil-gel)(PE:EA＝5:1～2:1)纯化以得到83-3(380mg,93％)。
将化合物83-3(380mg,0.314mmol)溶解于CH3COOH(80％,8mL)中，并在40-50℃搅拌2.5h。通过LCMS监测反应。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过色谱法(PE:EA＝1:1～EA)纯化以得到粗制化合物83。将粗产物通过Prep-HPLC(中性体系,NH4HCO3)纯化以得到呈白色固体的纯的化合物83(70mg,80％)。ESI-MS:m/z665.1[M+H]+。
实施例55
化合物79
在-78℃下经25min向79-1(16.70g,0.363mol)和TEA(36.66g,0.363mol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液逐滴加入搅拌的POCl3(55.65g,0.363mol)在DCM(100mL)中的溶液。在将混合物在室温搅拌2h之后，将三乙胺盐酸盐过滤，并用CH2Cl2(100mL)洗涤。将滤液在低压下浓缩，并将残余物在高真空下(～10mmHg)用牛头级分收集器蒸馏。在45℃(蒸馏头温度)之间收集呈无色液体的产物(30.5g,50％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.44(dq,J＝10.85,7.17Hz,2H),1.44-1.57(m,3H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ＝6.75(br.s.,1P)。
在室温下向搅拌的83-A(93mg,0.15mmol)在CH2Cl2(1mL)中的悬浮液加入TEA(61mg,0.15mmol)。将混合物冷却至-20℃，然后在10min的时段内用79-2(35mg,0.21mmol)溶液逐滴处理。将混合物在该温度搅拌15min，然后用NMI(27mg,0.33mmol)处理。将混合物在-20℃搅拌，然后缓慢升温至室温。将混合物搅拌过夜。将混合物悬浮在EA(15mL)中，用盐水(10mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将溶液在低压下浓缩，并将残余物通过色谱法(DCM:MeOH＝100:1)纯化以得到呈固体的79-3(60mg,产率:56％)。
将79-3(60mg,0.085mmol)在80％AcOH水溶液(2mL)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过用DCM/MeOH＝50/1洗脱的硅胶柱和Prep-HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物79(23mg,62％)。ESI-MS:m/z436.3[M+H]+。
实施例56
化合物80
使用与用于制备79-2相似的程序，使用异丁醇(23.9g,322.98mmol)和POCl3(49.5g,322.98mmol)的溶液制备化合物80-2。获得呈无色液体的化合物80-2(26g,42％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.10(dd,J＝9.04,6.39Hz,2H),2.09(dq,J＝13.24,6.67,6.67,6.67,6.67Hz,1H),1.01(d,J＝6.62Hz,6H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ＝7.06(br.s.,1P).
在室温下向搅拌的83-A(310mg,0.5mmol)在CH2Cl2(3mL)中的悬浮液加入TEA(202mg,2mmol)。将混合物冷却至-20℃，然后用80-2(134mg,0.7mmol)处理。将混合物在该温度下搅拌15min，然后用NMI(90mg,1.1mmol)处理。将混合物在-20℃搅拌1h，然后缓慢升温至室温过夜。将混合物悬浮在EA(15mL)中，用盐水(10mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机相在低压下浓缩，并将残余物通过二氧化硅柱凝胶(DCM:MeOH＝100:1)纯化以得到呈固体的80-3(310mg,产率:84％)。
将80-3(310mg,0.43mmol)在80％AcOH水溶液(4mL)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过用DCM/MeOH＝50/1洗脱的硅胶柱和Prep-HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物80(79mg,50％)。ESI-MS:m/z464.0[M+H]+。
实施例57
化合物81
使用与用于制备79-2相似的程序，使用异丙醇(21g,350mmol)和POCl3(53.6g,350mmol)的溶液制备化合物81-2。获得呈无色液体的化合物81-2(40.5g,65％产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.94-5.10(m,1H),1.48(d,J＝6.17Hz,6H)；31P-NMR(162MHz,CDCl3)δ＝5.58(br.s.,1P)。
使用与用于制备80-3相似的程序，使用81-2(124mg,0.7mmol)和83-A(310mg,0.5mmol)制备化合物81-3。获得呈固体的化合物81-3(300mg,83％)。
使用与用于制备化合物80相似的程序，使用含81-3(300mg,0.41mmol)的80％AcOH水溶液(4mL)制备化合物81。获得呈白色固体的化合物81(80mg,43％)。ESI-MS:m/z450.0[M+H]+。
实施例58
化合物82
向冰冷的82-1(50g,204.9mmol)在无水Py(400mL)中的溶液逐滴加入TIPDSCl(70.78g,225.4mmol)。将混合物在室温搅拌16h，然后在低压下浓缩。将残余物使用含20％EA的PE通过色谱法纯化以生成呈白色固体的82-2(111.5g,100％)。
在室温下向82-2(50g,103mmol)在无水CH3CN(400mL)中的溶液加入IBX(43g,153mmol)。将混合物回流过夜，并通过TLC(PE:EA＝1:1)监测。将沉淀物滤出，并将滤液浓缩以得到呈白色固体的粗制的82-3(50g,99％)。
在-78℃向三甲基硅烷基乙炔(20g,200mmol)在无水THF(400mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(80mL,200mL)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后升温至室温保持10min。在-78℃将含化合物82-3(30g,60mmol)的THF(100mL)逐滴加入至混合物中。将混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢升温至室温。将混合物搅拌20min，然后在-78℃用饱和NH4Cl溶液猝灭反应。用EA稀释混合物。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含15％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的82-4(14g,50％)。
在N2下将化合物82-4(14g,24mmol)溶解于无水甲苯(100mL)中并冷却至-78℃。在-78℃逐滴加入DAST(19g,120mmol)并继续搅拌1.5h。用EA稀释混合物，并倒入饱和NaHCO3溶液。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的82-5(12g,81％)。
将82-5(12g,20mmol)和NH4F(11g,30mmol)在MeOH(150mL)中的混合物回流2h。在冷却至室温之后，将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的82-6(3.1g,58％)。
向82-6(3.1g,11.6mmol)在无水Py(50mL)中的溶液加入咪唑(3.1g,46.4mmol)和TBSCl(5.2g,34.8mmol)。将混合物在50-60℃搅拌3h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于EA(100mL)中。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的82-7(5g,86％)。
向82-7(4.5g,9mmol)在1,4-二噁烷(45mL)中的溶液加入CuBr(643mg,4.5mmol)、二环己基胺(3.3g,18mmol)和多聚甲醛(675mg,22.5mmol)。将混合物回流24h，然后冷却至室温。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应。用EA(3x100mL)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含15％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的82-8(2.0g,43％)。
将82-8(2g,4mmol)和NH4F(2.2g,60mmol)在MeOH(20mL)中的混合物回流过夜。在冷却至室温之后，将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的82-9(946mg,83％)。
在0℃向搅拌的82-9(946mg,3.33mmol)、PPh3(1.3g,5mmol)、咪唑(453mg,6.66mmol)和吡啶(3mL)在无水THF(12mL)中的悬浮液逐滴加入I2(1g,4.33mmol)在THF(4mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌16h。用饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含2％MeOH的DCM至含5％MeOH的DCM)上纯化以得到呈白色固体的82-10(2.1g,粗品)。
向82-10(2.1g,5.3mmol)在THF(15mL)中的溶液加入DBU(15g,100mmol)并将混合物搅拌30min。用EA稀释混合物，并用乙酸中和。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1.5％MeOH的DCM)纯化以得到呈白色固体的82-11(800mg,90％)。
向冰冷的82-11(800mg,3mmol)在无水MeCN(1.5mL)中的溶液加入NEt3·3HF(484mg,3mmol)和NIS(1.68g,7.5mmol)。将混合物在室温搅拌30min，并通过LCMS监测反应。用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3溶液猝灭反应，并用EA(3x50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含25％EA的PE)纯化以得到呈白色固体的82-12(850mg,68％)。
向82-12(850mg,2mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液加入DMAP(488mg,4mmol)和BzCl(422mg,3mol)。将混合物在室温搅拌4-5h，并通过LCMS监测反应。用CH2Cl2(40mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在低压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含20％EA的PE)纯化以得到呈白色泡沫的82-13(900mg,87％)。
用TFA将四丁基氢氧化铵(21mL，54-56％水溶液,～42mmol,24当量)调节至pH～4(～3.5mL)，并用82-13(900mg,1.7mmol)在DCM(21mL)中的溶液处理该溶液。在剧烈搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸(2.1g,60-70％,～8.75mmol,～5当量)，并将混合物搅拌过夜。用CH2Cl2(30mL)稀释混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含40-70％EA的PE)纯化以得到呈油状物的82-14。将残余物通过TLC(含50％EA的PE)纯化以得到纯的82-14(350mg50％)。
用含7NNH3的MeOH(15mL)处理化合物82-14(350mg,0.86mg)。将混合物搅拌2-3h，并通过TLC监测。将混合物在低压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(含5％异丙醇的DCM)纯化以得到呈白色固体的82-15(250mg,96％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.60-6.35(m,1H),5.72(d,J＝8.2Hz,1H),5.37-5.25(m,1H),5.17-5.06(m,1H),5.04-4.94(m,1H),4.59-4.29(m,1H),3.87-3.70(m,2H)。
在-78℃下向搅拌的82-16(3.79g,18mmol)和82-17(3g,18mmol)在无水DCM(60mL)中的溶液逐滴加入TEA(4g,39mmol)在DCM(40mL)中的溶液，并将混合物搅拌2h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于甲基丁基醚中。通过过滤去除沉淀物，并将滤液浓缩以得到粗产物。将残余物通过无水柱色谱法(无水DCM)纯化，以得到呈无色油状物的纯的82-18(3g,54％)。
将化合物82-15(200mg,0.66mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。用MeCN(1.5mL)和NMI(541mg,6.6mmol)处理化合物82-15。将混合物在室温搅拌，然后加入含82-18(403mg,1.32mmol)的MeCN(0.5mL)。将残余物通过硅胶柱(含5％iPrOH的DCM)纯化以得到粗产物，将所述粗产物通过HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化以得到化合物82(33mg,9％)。ESI-LCMS:m/z594[M+Na]+。
实施例59
化合物84
在-70℃向搅拌的POCl3(2.0g,13mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液加入1-萘酚(1.88g,13mmol)，并在-70℃逐滴加入含TEA(1.31g,13mmol)的DCM(3mL)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌1h。获得84-1的粗制溶液。
在-70℃向搅拌的(S)-异丁基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.35g,13mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(2.63g,26mmol)和84-1的粗制溶液。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。通过LCMS监测反应，并用正丙胺猝灭。将溶剂在低压下蒸发，并将残余物通过色谱法(PE:MTBE＝5:1～1:1)纯化以得到纯的84-2(1.8g,37％)。
在0℃向83-A(300mg,0.337mmol)和NMI(276mg,3.37mmol)在无水CH3CN(4mL)中的溶液加入84-2(249mg,0.674mol,在DCM中(5mL))。将混合物在室温搅拌10h。通过LCMS监测反应，然后用H2O猝灭。用CH2Cl2(3x20mL)萃取混合物。将有机相经无水MgSO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物使用PE:EA＝5:1～2:1作为洗脱液通过色谱法纯化以得到84-3(360mg,87％)。
将化合物84-3(360mg,0.294mmol)溶解于CH3COOH(80％,8mL)中，并在40-50℃搅拌2.5h。通过LCMS监测反应，然后用MeO猝灭。将混合物在低压下浓缩，并将残余物使用PE:EA＝1:1作为洗脱液通过色谱法纯化以生成粗制化合物84。将产物通过Prep-HPLC(中性体系,NH4HCO3)纯化以得到呈白色固体的化合物84(70mg,75％)。ESI-MS:m/z679.2[M+H]+。
实施例60
化合物85
在-70℃向搅拌的POCl3(2.0g,13mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液加入苯酚(1.22g,13mmol)，并在-70℃逐滴加入含TEA(1.31g,13mmol)的DCM(3mL)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌1h。获得85-1的粗制溶液。
使用与用于制备化合物84相似的程序，使用85-2(205mg,0.674mol,在DCM(5mL)中,获得自(S)-异丙基2-氨基丙酸酯盐酸盐和85-1)和83-A(300mg,0.337mmol)制备化合物85。获得呈白色固体的化合物85(50mg,74％)。ESI-MS:m/z615.2[M+H]+。
实施例61
化合物86
使用与用于制备化合物84相似的程序，使用86-2(214mg,0.674mol,在DCM(5mL)中，获得自(S)-异丁基2-氨基丙酸酯盐酸盐和86-1)和83-A(300mg,0.337mmol)制备化合物86。获得呈白色固体的化合物86(70mg,87％)。ESI-MS:m/z629.2[M+H]+。
实施例62
化合物87
使用与用于制备化合物84相似的程序，使用87-2(223mg,0.674mol,在DCM(5mL)中,获得自(S)-环戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐和87-1)和83-A(300mg,0.337mmol)制备化合物87。获得呈白色固体的化合物87(62mg,71％)。ESI-MS:m/z641.2[M+H]+。
实施例63
化合物88
使用与用于制备化合物84相似的程序，使用88-2(223mg,0.674mol,在DCM(5mL)中,获得自(S)-3-戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐和88-1)和83-A(300mg,0.337mmol)制备化合物88。获得呈白色固体的化合物88(42mg,60％)。ESI-MS:m/z643.2[M+H]+。
实施例64
化合物89
在-78℃用TEA(665mg,6.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液处理搅拌的三氯氧磷(1.00g,6.58mmol)和5-喹啉(955mg,6.58mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。将溶液冷却至-78℃，然后用(S)-新戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐(1.28g,6.58mmol)处理。在-78℃逐滴加入TEA(1.33g,13.16mmol)。将混合物逐渐升温至室温，并搅拌2h。将混合物在低压下浓缩，并将残余物溶解于甲基丁基醚中。将沉淀物滤出，并将滤液在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(纯AcOEt)纯化以得到呈无色油状物的89-1(500mg,20％)。
在0℃向89-2(300mg,0.337mmol)和NMI(276.6mg,3.37mmol)在无水CH3CN(0.9mL)的溶液中逐滴加入含89-1(388mg,1.011mmol)的CH3CN(0.3mL)。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用AcOEt萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含33％EA的PE)纯化以得到呈黄色粉末的89-3(300mg,71.9％)。
将化合物89-3(300mg,0.243mmol)溶解于80％CH3COOH(3mL)中，并将混合物在60℃搅拌2.5h。将混合物在AcOEt与水之间分配。将有机相层通过盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含50％EA的PE)纯化，以得到呈黄色粉末的化合物89(81mg,粗产物)。将粗产物(81mg)通过RPHPLC纯化，以得到呈白色固体的化合物89(28.7mg,17.1％)。ESI-LCMS:m/z694.1[M+H]+。
实施例65
化合物90
使用与用于制备化合物89-1相似的程序，使用三氯氧磷(2.00g,13.16mmol)、1-萘酚(1.882g,13.16mmol)和(S)-新戊基2-氨基丙酸酯盐酸盐(2.549g,13.16mmol)制备化合物90-1。获得呈无色油状物的化合物90-1(600mg,12％)。
在室温下用90-1(300mg0.78mmol)在无水CH3CN(0.5mL)中的溶液处理90-2(230mg0.26mmol)和NMI(212mg2.60mmol)在无水CH3CN(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含1％至5％CH3OH的CH2Cl2)纯化，以得到呈白色固体的90-3(300mg,93％)。
将化合物90-3(300mg,0.24mmol)溶解于CH3COOH(80％,5mL)中。将混合物在60℃搅拌2.5h。用EA(30mL)稀释混合物，并用盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含1％至5％CH3OH的CH2Cl2)纯化，以得到粗制化合物90(105mg)。将粗产物通过HPLC(含0.1％NH4HCO3的水和CH3CN)纯化，以得到呈白色固体的化合物90(45mg,26％)。ESI-LCMS:m/z693.2[M+H]+。
实施例66
化合物91
在-78℃用TEA(3.11g,30.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴处理搅拌的91-1(2.00g,13.99mmol)和91-2(2.00g,13.99mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌2h，然后逐渐升温至室温。将有机溶剂在低压下去除，并将残余物溶解于甲基丁基醚中。将沉淀物滤出，并将滤液在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(无水DCM)上纯化，以得到呈无色油状物的91-3(1g,20.96％)。
将化合物91-4(260mg,0.29mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。用MeCN(0.8mL)和NMI(240mg,2.9mmol)处理无水91-4，然后搅拌10min。用91-3(291mg,0.87mmol)在MeCN(0.4mL)中的溶液处理混合物，然后在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含75％EA的PE)上纯化以得到呈白色固体的91-5(300mg,86％)。
用CH3COOH(5mL,80％)处理化合物91-5(300mg,0.25mmol)，并在50℃搅拌3h。用EA稀释混合物。将溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含67％EA的PE)纯化以得到粗制化合物91，将所述粗制化合物91通过HPLC纯化。将产物通过冻干干燥以得到呈白色固体的化合物91(30mg,18.5％)。ESI-LCMS:m/z643[M+H]+。
实施例67
化合物77
向1,1-二甲氧基环戊烷(19.3g,148.52mmol)和77-1(10.0g,37.13mmol)在DCE(100mL)中的溶液加入TsOH·H2O(0.7g,3.71mmol)。将混合物在50℃搅拌12h。将混合物用Et3N中和，并在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(含1-10％MeOH的DCM)纯化，以得到呈白色固体的77-2(8.7g,70.1％)。
将化合物77-2(20.0g,0.06mol)与无水吡啶共蒸发3次以去除H2O。在0℃向冰冷的77-2在无水吡啶(100mL)中的溶液加入TsCl(22.8g,0.12mol)，并将混合物搅拌过夜。通过LCMS和TLC监测反应。用H2O猝灭反应，并用EA(3x200mL)萃取混合物。将溶液经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化，以得到呈白色固体的77-3(20.0g,69.0％)。
向77-3(20.0g,0.04mol)在丙酮(200mL)中的溶液加入NaI(31.0g,0.2mol)，并将混合物加热回流过夜。通过LCMS监测反应。用饱和Na2S2O3溶液猝灭反应。用EA(3x200mL)萃取溶液。将有机层经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1至15:1)纯化，以得到呈白色固体的77-4(15.0g,83.3％)。
在室温下用含HCOOH(80％)的H2O处理化合物77-4(13.4g,30.16mmol)。将溶液在60℃搅拌2h。将混合物在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含1％-10％MeOH的DCM)纯化，以得到呈白色固体的77-5(9.1g,80.0％)。
在室温下向77-5(5.0g,13.22mmol)在无水CH3CN/THF(50mL,1:1,v:v)中的溶液加入DBU(6.0g,39.66mmol)。将溶液在50℃搅拌1.5h。在0℃用HCOOH猝灭反应，然后在低压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(含50％-70％EA的PE)纯化，以得到呈白色固体的77-6(3.3g,48.1％)。
在N2下向冰冷的77-6(2.1g,8.39mmol)在无水MeCN(21mL)中的溶液加入NIS(2.4g,10.49mmol)和TEA·3HF(1.0g,6.29mmol)。将混合物在室温搅拌1h。用饱和NaHCO3和饱和Na2SO3溶液猝灭反应，并用EA(3x100mL)萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，并在低压下蒸发至干燥。将残余物在硅胶柱(含30％-50％EA的PE)上纯化，以得到呈浅黄色固体的77-7(1.3g,39.3％)。
在室温下向搅拌的77-7(3.2g,8.08mmol)在无水DCM(32mL)中的溶液加入DMAP(2.5g,20.20mmol)和Et3N(2.5g,24.24mmol)。在0℃用BzCl(3.7g,26.66mmol)处理混合物，然后在室温搅拌过夜。用水猝灭反应，并用EA(3x60mL)萃取。将有机相在低压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法(含20％-30％EA的PE)纯化，以得到呈白色固体的77-8(1.8g,31.6％)。
用TFA将Bu4NOH(8.0g,13.74mL,55％于H2O中)调节至pH＝3-4，然后冷却至室温。在室温下向77-8(600mg,0.85mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入Bu4NOH溶液和m-CPBA(917mg,4.25mmol,80％)。将混合物在25℃搅拌48h，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层直接通过碱性Al2O3柱，并将溶剂在低压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(含20％-30％EA的PE)纯化，以得到呈白色固体的77-9(123mg,24.3％)。
在N2下向77-9(300mg,0.50mmol)在EA/己烷(20mL,1:1,v:v)中的溶液加入林德拉催化剂(Lindlarcatalyst)(200mg)。将混合物在2℃下于H2(40Psi)中搅拌1.5h。将悬浮液过滤，在N2下用林德拉催化剂(200mg)处理滤液，并在25℃下于H2(40Psi)中搅拌1.5h。将混合物过滤，并将滤液在低压下浓缩，以得到呈白色固体的粗制的77-10(287mg)。
将化合物77-10(287mg,0.48mmol)溶解于NH3/MeOH(30mL,7M)中。将混合物在室温下于N2中搅拌24h，然后在低压下浓缩。将残余通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化，以得到呈白色固体的77-11(50mg,34.7％,经两个步骤)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ＝7.86(d,J＝8.0Hz1H),6.26(s,1H),5.62-5.86(m,1H),5.49(d,J＝17.1Hz,1H),5.30(d,J＝10.5Hz,1H),4.41(d,J＝19.3Hz,1H),3.71-3.86(m,1H)。
将化合物77-11(113mg,0.39mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。在0℃向搅拌的77-11(113mg,0.39mmol)在MeCN(0.5mL)和NMI(320mg,3.90mmol)的混合物的溶液中加入73-C(256mg,0.66mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化以得到粗制化合物77，将所述粗制化合物77通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化，以得到呈白色固体的化合物77(45mg,20.1％)。ESI-MS:m/z538.2[M-F]+ESI-MS:m/z580.2[M+Na]+。
实施例68
化合物78
在N2下向77-9(300mg,0.50mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入湿润的Pd/C(300mg,10％)。将混合物在25℃下于H2(1个大气压)中搅拌1.5h。将悬浮液过滤，然后在低压下浓缩以得到呈白色固体的粗制的78-1(307mg)。
将化合物78-1(307mg,0.48mmol)溶解于NH3/MeOH(30mL,7M)中。将混合物在室温下于N2中搅拌24h，然后在低压下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化，以得到呈白色固体的78-2(30mg,21％,经两个步骤)。
将化合物78-2(91mg,0.31mmol)与甲苯共蒸发3次以去除H2O。在0℃向搅拌的78-2(91mg,0.31mmol)在MeCN(0.5mL)和NMI(254mg,3.90mmol)的混合物中的溶液加入73-C(203mg,0.66mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后在低压下浓缩。将残余物在硅胶柱(含5％MeOH的DCM)上纯化为粗制化合物78，将所述粗制化合物78通过Prep-HPLC(含0.1％HCOOH的水和MeCN)纯化，以得到呈白色固体的化合物78(30mg,17％)。ESI-MS:m/z540.1[M-F]+。
实施例69
式(I)的另外的化合物
前述合成为示例性的，并且可被用作制备大量另外的化合物的起点。以下提供了可以以不同方式，包括本文中描述和显示的那些合成方案，制备的式(I)的化合物的实例。本领域技术人员基于本文的公开内容将能够认识到对公开的合成进行修饰并设计路线；所有此类修饰和替代性路线落在权利要求书的范围内。
实施例70
HCV复制子测定
细胞
将含有具有稳定的荧光素酶(LUC)报道基因的自主复制的、亚基因组HCV复制子的Huh-7细胞培养于含有2mML-谷氨酰胺且补充有10％热灭活的胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉素、1％非必需氨基酸和0.5mg/mLG418的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)(DMEM)中。
抗HCV活性的确定
通过下述程序来确定化合物在HCV复制子细胞中的50％抑制浓度(EC50)。在第一天时，将5,000个HCV复制子细胞/孔接种到96孔板中。第二天，将测试化合物溶解在100％DMSO中至100x的期望的最终测试浓度。然后，将每种化合物连续稀释(1:3)，直至9种不同的浓度。通过在细胞培养基中稀释1:10，将在100％DMSO中的化合物降至10％DMSO。用细胞培养基将化合物稀释至10％DMSO，所述化合物被用于以96-孔格式给药HCV复制子细胞。最终DMSO浓度为1％。将HCV复制子细胞在37℃温育72h。在72h处，当细胞仍为半汇合时处理细胞。通过Bright-Glo荧光素酶测定(Promega,Madison,WI)来确定降低LUC信号的化合物。确定每种化合物浓度相对于对照细胞(未处理的HCV复制子)的抑制％以计算EC50。
式(I)的化合物在该复制子测定中为活跃的。表2中显示示例性化合物的抗病毒活性，其中‘A’表明EC50<1μM，‘B’表明EC50≥1μM且<10μM，而‘C’表明EC50≥10μM且<100μM。
表2
化合物# EC50
2 A
3 A
5 A
11 A
13 B
14 A
16 A
17 A
18 A
19 A
20 A
21 A
22 A
27 C
28 A
29 C
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
化合物# EC50
35 A
36 A
37 A
40 B
41 B
42 A
43 A
49 A
51 B
52 A
53 A
54 A
55 A
56 A
57 A
58 A
59 C
60 C
61 A
62 A
66 A
67 B
70 B
73 B
77 B
79 A
80 B
81 A
83 A
84 A
85 A
86 A
87 A
88 A
89 A
90 A
91 A
实施例71
NS5B抑制测定
如将氚标记的NMP掺入酸不溶性RNA产物以测量NS5B570-Con1(Δ-21)的酶活性。将互补的IRES(cIRES)RNA序列用作对应于来自Con-1菌株的HCV(–)链RNA的3′-端的377个核苷酸的模板，其中碱基含量为21％的腺嘌呤(Ade)、23％的尿嘧啶(Ura)、28％的胞嘧啶(Cyt)和28％的鸟嘌呤(Gua)。将cIRESRNA使用T7转录试剂盒(Ambion,Inc.)在体外转录，并使用QiagenRneasy大提试剂盒纯化。HCV聚合酶反应含有：50nMNS5B570-Con1、50nMcIRESRNA、约0.5μCi氚标记的NTP、1μM竞争性冷(competingcold)NTP、20mMNaCl、40mMTris-HCl(pH8.0)、4mM二硫苏糖醇和4mMMgCl2。在存在渐增浓度的抑制剂的情况下，将标准反应在37℃温育2h。在反应结束时，用10％的TCA沉淀RNA，并将酸不溶性RNA产物在尺寸排阻96孔板上过滤。在将该板洗涤之后，加入闪烁液体，并根据标准的程序用TriluxTopcount闪烁计数器检测放射性标记的RNA产物。通过将数据拟合成非线性回归(s形)，计算酶催化的速率降低50％(IC50)处的化合物浓度。IC50值来源于若干个独立实验的平均值并在表3中显示。式(I)的化合物在该测定中显示活性。下表中的‘A’值表明IC50<1μM，‘B’值表明IC50≥1μM且<10μM，而‘C’值表明IC50值≥10μM且<100μM。
表3
化合物# IC50
6 A
7a A
7b B
9 A
12 A
15 A
26 A
28 A
38 A
44 A
46 A
50 A
63 A
64 A
69 A
76 A
实施例72
抑制线粒体功能的评估
据信线粒体的药物相关的功能障碍在用抗病毒核苷/核苷酸治疗的患者中出现的不同不良症状的病因学中起作用。为此原因，针对化合物抑制线粒体功能的潜能进行评价是有用的。为评估核苷酸/核苷类似物干扰正常线粒体功能并表现出线粒体毒性的潜能，测量了下述：(1)通过人线粒体RNA聚合酶体外掺入核苷酸的能力，以及(2)相对于HepG2细胞中细胞核DNA(nDNA)编码的线粒体蛋白质琥珀酸脱氢酶亚基A(SDH-A)，线粒体DNA(mtDNA)编码的蛋白质、细胞色素c氧化酶(COX-I)合成的细胞抑制。在这些测定中研究了对照化合物和式(I)的化合物。
生化测定
Arnold等人,“SensitivityofMitochondrialTranscriptionandResistanceofRNAPolymeraseIIDependentNuclearTranscriptiontoAntiviralRibonucleosides”PLoSPathog(2012)8(11):e1003030.doi:10.1371/journal.ppat.1003030，其据此通过引用整体并入。
通过人线粒体RNA聚合酶(HMRP)掺入核苷酸的评估
具有人线粒体RNA聚合酶的DdRp测定
在单次结合/解离条件下进行具有人线粒体RNA聚合酶的DdRp测定，其中酶浓度超过引物/模板的浓度。使用浓度为100nM的33P-RNA/DNA引物/模板，连同320nM酶。在30℃下用100μM每种核苷酸5’-三磷酸(NTP)、10mMMgCl2、50mMNaCl、40mMTris，pH7.5和1mMDTT进行标准的10-μL反应保持1分钟。通过加入20μL含有50mMEDTA的甲酰胺上样染料终止反应。通过在22.5％TBEUrea聚丙烯酰胺测序凝胶上电泳来解析RNA产物，使用TYPHOONPhosphorImager扫描所述TBEUrea聚丙烯酰胺测序凝胶。
结果
如在图10和11中均显示的，适当的天然核苷酸显示为通过HMRP掺入每个模板的优良的底物。图10中的模板被设计成测量UTP类似物的掺入。引物/模板：(SEQIDNO:1)UUUUGCCGCGCC和(SEQIDNO:2)GGGAATGCTAGGCGCGGC。在对照水泳道中，其中未加入核苷酸，未观察到掺入，如由缺乏产物条带所指示的。如在图10中显示，UTP和3’-脱氧-UTP是用于掺入的有效的底物，如由显著的产物条带所指示的。使用对照核苷酸CTP评估错掺的潜能。如在图10中提供，相对于UTP，CTP的掺入程度较低。与UTP和3’-脱氧-UTP相比，式(I)的化合物和2’-Me-2’-F-UTP不是通过HMRP掺入的有效的底物，如由缺乏产物条带所证明。
图11中显示的模板条带被设计成测量GTP类似物的掺入。引物/模板：(SEQIDNO:3)UUUUGCCGCGCC和(SEQIDNO:4)GGGAATGCACGGCGCGGC。在对照水泳道中，未观察到掺入，如由缺乏产物条带所指示的。发现GTP和3’-脱氧-GTP是用于掺入的有效底物，如由显著的产物条带所证明。使用对照核苷酸ATP评估错掺的潜能。如在图11中由缺乏产物条带所显示的，对照ATP为用于掺入的差的底物。测试核苷酸类似物2’-Me-GTP(单磷酸前药INX-0189/BMS-986094的核苷酸代谢物)，并发现其为通过HMRP掺入的优良的底物，如由产物条带所指示的。测试核苷酸类似物2’-Me-2’-F-GTP(单磷酸前药GS-938的核苷酸代谢物)，并且也发现其通过HMRP掺入。相比之下，式(I)的化合物不是通过HMRP掺入模板的有效的底物，如由图11中缺乏产物条带所指示的。
抑制线粒体蛋白质合成的评估-基于细胞的测定
测定原理
从Mitosciences,OR,USA获得MitoBiogenesisTMInCellELISA试剂盒(Cat.#MS643)。MitoBiogenesisTMInCellELISA试剂盒为按比例放大mtDNA和nDNA编码的线粒体蛋白质的复式96孔测定。将细胞接种在96孔微板中，在暴露于用于若干细胞倍增的化合物之后，在每个孔中同时测量两种线粒体蛋白质的水平。测定的两种蛋白质为不同的氧化磷酸化酶复合体的各个亚基，一种蛋白质为mtDNA编码的复合体IV的亚基I(细胞色素c氧化酶；COXI)，另一种为nDNA编码的复合体II的70kDa亚基(琥珀酸脱氢酶亚基A；SDHA)。复合体IV包括mtDNA编码的若干蛋白质，而复合体II的蛋白质全部由nDNA编码。为了控制培养阶段结束时存在的细胞密度，通过用JanusGreen染色评估细胞的数目，并将COXI/SDHA水平标准化至最终细胞密度。
HepG2细胞的96孔板测定格式
在第一天时，将1000个HepG2细胞/孔接种到96孔板中。第二天，将待测试的化合物溶解在100％DMSO中至100x的期望的最终测试浓度。将每种化合物连续稀释(1:3)直至9个不同的浓度。通过在细胞培养基中稀释1:10，将在100％DMSO中的化合物降至10％(v/v)DMSO。将用细胞培养基稀释至10％(v/v)DMSO的化合物的10μL等分试样用于以一式两份给药细胞。最终DMSO浓度为1％(v/v)。在板上包括未处理的细胞以及不含细胞的孔用作对照。然后，将细胞与化合物在37℃和5％CO2中温育，并观察8天。如以下测定程序中所述处理板。
HepG2细胞的分批测定格式
使用替代性细胞培养程序，在比96孔板格式中可实现的更高的浓度下，测试介导线粒体毒性的潜能。HepG2细胞在单独的培养基/DMSO中生长，或在初始细胞接种密度分别为5x106和5x104个细胞/mL的15cm2培养皿或6孔板中在一系列化合物浓度中生长。然后，将细胞在37℃和5％CO2中温育，并观察8天。在8天之后，通过胰蛋白酶化收获细胞，计数，并在16个重复孔中以25,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。使细胞粘附过夜，然后如以下测定程序中所述处理该板。
测定程序
根据制造商的说明书进行测定。简而言之，在培养阶段结束之后，从板的孔中轻轻地吸出细胞培养基，并用100μL含4％(v/v)多聚甲醛溶液的磷酸盐缓冲盐水(PBS,ElectronMicroscopySciencesCat.#15713)替换。在室温温育20min之后，去除溶液，并将孔用300μLPBS洗涤3x。在最终洗涤之后，去除PBS，并用100μLPBS覆盖孔。然后，将板密封，并在4℃储存直至使用。为了进行测定，通过纸巾吸干而去除PBS覆盖，并将100μL0.5％(v/v)乙酸加入至每个孔中，以封闭内源碱性磷酸酶活性。在室温温育5min之后，去除乙酸溶液，并用200μLPBS将细胞洗涤一次。然后，将100μL透化缓冲液(0.1％(v/v)TritonX100)加入至每个孔中。在室温温育30min之后，去除透化缓冲液，并在室温下将每个孔用200μL2x封闭溶液封闭2h。然后去除2x封闭溶液，并将在1x封闭溶液中含有抗COXI和抗SDHA抗体的100μL一级抗体溶液加入至每个孔中。然后密封板，并在4℃温育过夜。去除一级抗体/封闭溶液，并将板用250μL含0.05％(v/v)吐温20的PBS洗涤3x。然后，加入100μL含有碱性磷酸酶(AP)标记的抗SDHA抗体和辣根过氧化物酶(HRP)标记的抗COXI抗体的二级抗体溶液，并在室温温育1h。然后，将板用250μL含0.05％(v/v)吐温20的PBS洗涤4x。在将板吸干之后，将100μLAP检测试剂加入至每个孔中，并将板在室温下于暗处温育30min。然后，在405nm处测量每个孔的光密度。然后，去除AP检测试剂，用100μLHRP检测试剂替换，并将板在室温下于暗处再温育30min。然后，在600nm处测量每个孔的光密度。然后去除HRP检测试剂，然后在室温下用50μL1xJanusGreen染料将每个孔染色5min。在去除染料之后，将板在超纯水中洗涤5x以去除任何剩余的染料。然后，JanusGreen染料通过加入100μL0.5MHCl溶解，并温育10min。然后在595nm处测量每个孔的光密度。
数据分析
计算来自每种实验条件的所有重复背景测量的平均值，并将其从相同条件的实验数值中减去。然后，将SDHA和COXI信号以比率(COXI/SDHA)作图，并标准化至JanusGreen染色强度以校正细胞密度的差异。
结果
测试对照化合物d4T，并发现其在高达100μM浓度下不抑制线粒体蛋白质合成，如在图12A-D中显示。测试对照化合物ddC，并发现其强烈抑制线粒体蛋白质合成。参见图12A-D。如在图12A中证明，在该测定中测试核苷单磷酸前药INX-08189/BMS-986094(其递送2’-Me-GTP)，并发现其强烈抑制线粒体蛋白质合成。相比之下，测试式(I)的化合物，并发现其在高达100μM浓度下不抑制线粒体蛋白质合成，如在图12B-D中显示。
实施例73
化合物的组合
组合测试
使用在Huh7细胞中含有的具有稳定的荧光素酶(LUC)报道基因的HCV基因型1bHCV复制子测试彼此组合的两种或更多种测试化合物。将细胞在标准条件下于含有10％热灭活的胎牛血清(FBS；MediatechInc,Herndon,VA)、2mML-谷氨酰胺和非必需氨基酸(JRHBiosciences)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM；MediatechInc,Herndon,VA)中培养。将HCV复制子细胞以104个细胞/孔的密度接种到96孔板的含10％FBS的DMEM中。第二天，用以下的DMEM替换该培养基：作为对照的不含化合物的DMEM，含有在存在2％FBS和0.5％DMSO的情况下连续稀释的测试化合物的DMEM，或含有化合物18与在存在2％FBS和0.5％DMSO的情况下连续稀释的一种或多种测试化合物的组合的DMEM。将细胞与作为对照的无化合物，与测试化合物，或与化合物的组合温育72h。使用基于荧光素酶(LUC)的报道基因检查测试化合物的组合的直接效应，如通过Bright-Glo荧光素酶测定(Promega,Madison,WI)所确定。确定单独的化合物的剂量-应答曲线，并固定两种或更多种测试化合物的比率组合。
使用被称为MacSynergyII.MacSynergyII软件的程序，用于评估组合效应所利用的方法，由Dr.M.Prichard(UniversityofMichigan)友情提供。Prichard模型允许药物相互作用的三维检查，并使用两种或更多种抑制剂的棋盘组合，由运行复制子测定生成的协同体积(单位：μM2％)的计算。协同的体积(正体积)或拮抗的体积(负体积)，代表两种药物的浓度每次改变的协同作用或拮抗作用的相对数量。基于Bliss独立性模型定义协同体积和拮抗体积。在该模型中，小于-25的协同体积表明拮抗相互作用，在-25至25范围内的体积表明累加行为，25至100范围内的体积表明协同行为，而体积>100表明强的协同行为。化合物的组合的体外累加行为、协同行为和强的协同行为的确定，可用于预测向受感染的患者体内施用化合物的组合的治疗益处。
表4中提供了组合的协同体积结果。
表4
虽然出于清楚和理解的目的，已通过说明和实施例详细地描述了上述公开内容，但本领域技术人员应理解在不脱离本公开的精神的情况下可进行许多和各种修改。因此，应清楚地理解本文公开的形式仅为示例性的，且不旨在限制本公开的范围，而是也覆盖与本发明的真范围和精神一起出现的所有修改和替代选择。

Claims (89)

1.式(I)的化合物，或其药物可接受的盐，其有以下结构：
其中：
B1选自任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的任选取代的和任选取代的
R1选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C3-6环烷基；
各个--------不存在或为单键，条件是两个--------各自不存在或两个--------各自为单键；
当两个------各自为单键时，则R2为卤素、N3、OR7A或–N(R7BR7C)；R4不存在；R3为O；并且Rp为其中Zp为O或S，并且Rp1选自O-、OH、–O–任选取代的C1-6烷基、 任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；
当两个------各自不存在时，则Rp不存在；R2为卤素、N3、–OR7A或–N(R7BR7C)；R3为–OH或–OC(＝O)R8；或R2和R3各自为通过羰基连接在一起的氧原子；并且R4为氢或
R5A选自O-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸、任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物、
R5B选自O-、OH、–O–任选取代的芳基、–O–任选取代的杂芳基、–O–任选取代的杂环基、任选取代的N-连接的氨基酸、任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物、
R6A为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；
R6B和R6C独立地选自氢、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6烯基、未取代的C3-6炔基和未取代的C3-6环烷基；
R6D为NHR6G；
R6E为氢、卤素或NHR6H；
R6F为NHR6I；
R6G选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA1和–C(＝O)ORA2；
R6H选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA3和–C(＝O)ORA4；
R6I选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6烯基、任选取代的C3-6环烷基、–C(＝O)RA5和–C(＝O)ORA6；
X1为N或-CR6J，
R6J选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)；
R7A为氢或–C(＝O)R12；
R7B和R7C独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；
R8和R12独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基；
R9、R10和R11独立地不存在或独立地为氢；
R8A、R9A、R11A、R12A、R8B、R9B、R11B、R12B、Rp2、Rp3、Rp5和Rp6独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；
R10A、R10B、R13A、R13B、Rp4和Rp7独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基和任选取代的–O–单环杂环基；
R14A、R14B、R15A、R15B、Rp8和Rp9独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；
n为0或1；
p、q和r独立地为1或2；
s、t和u独立地为3、4或5；
Z1、Z1A、Z1B和Zp1独立地为O或S；并且
条件是当R4为并且R5A为O-或OH时，则R5B为O-、OH或任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；并且
条件是所述化合物不选自：
或上述化合物的药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2为卤素。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2为–OR7A。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R7A为氢。
5.如权利要求3所述的化合物，其中R7A为–C(＝O)R12。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2为N3。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R2为–N(R7BR7C)。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2为–NH2。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R7B和R7C中的至少一个为任选取代的C1-6烷基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中R7B和R7C均为任选取代的C1-6烷基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的C1-6烷基。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的C2-6烯基。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的C2-6炔基。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为任选取代的C3-6环烷基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中两个------各自不存在。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3为–OH。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3为–OC(＝O)R8。
18.如权利要求1或15所述的化合物，R2和R3均为氧原子并通过羰基连接在一起。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R4为
21.如权利要求20所述的化合物，其中R5A为任选取代的N-连接的氨基酸。
22.如权利要求20所述的化合物，其中R5A为任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
23.如权利要求20所述的化合物，其中R5A选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。
24.如权利要求20所述的化合物，其中R5A选自丙氨酸异丙酯、丙氨酸环己酯、丙氨酸新戊酯、缬氨酸异丙酯、异亮氨酸异丙酯、甲硫氨酸异丙酯和亮氨酸异丙酯。
25.如权利要求20所述的化合物，其中R5A具有结构其中R13选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且R15为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R14和R15一起形成任选取代的C3-6环烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R14为氢。
27.如权利要求25所述的化合物，其中R14为任选取代的C1-6烷基。
28.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R15为氢。
29.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R15为任选取代的C1-6烷基。
30.如权利要求25-29中任一项所述的化合物，其中R13为任选取代的C1-6烷基。
31.如权利要求25-29中任一项所述的化合物，其中R13为任选取代的C3-6环烷基。
32.如权利要求25所述的化合物，其中为
33.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5A为
34.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5A为
35.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5A为
36.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B为–O–任选取代的芳基。
37.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B为–O–任选取代的杂芳基。
38.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B为–O–任选取代的杂环基。
39.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B为任选取代的N-连接的氨基酸。
40.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B为任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
41.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。
42.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B选自丙氨酸异丙酯、丙氨酸环己酯、丙氨酸新戊酯、缬氨酸异丙酯、异亮氨酸异丙酯、甲硫氨酸异丙酯和亮氨酸异丙酯。
43.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中R5B具有结构其中R16选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R17选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、取代的任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选地C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；并且R18为氢或任选取代的C1-4烷基；或R17和R18一起形成任选取代的C3-6环烷基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R17为氢。
45.如权利要求43所述的化合物，其中R17为任选取代的C1-6烷基。
46.如权利要求43-45中任一项所述的化合物，其中R18为氢。
47.如权利要求43-45中任一项所述的化合物，其中R18为任选取代的C1-6烷基。
48.如权利要求43-47中任一项所述的化合物，其中R16为任选取代的C1-6烷基。
49.如权利要求43-47中任一项所述的化合物，其中R16为任选取代的C3-6环烷基。
50.如权利要求43所述的化合物，其中为
51.如权利要求20或33-35中任一项所述的化合物，其中R5B为
52.如权利要求20或33-35中任一项所述的化合物，其中R5B为
53.如权利要求20或33-35中任一项所述的化合物，其中R5B为
54.如权利要求20所述的化合物，其中R5A为O-或OH。
55.如权利要求20-35或54中任一项所述的化合物，其中R5B为O-或OH。
56.如权利要求20所述的化合物，其中R5A为O-或OH；R5B为并且n为0。
57.如权利要求20所述的化合物，其中R5A为O-或OH；R5B为并且n为1。
58.如权利要求中1-57任一项所述的化合物，其中Z1为O。
59.如权利要求中1-57任一项所述的化合物，其中Z1为S。
60.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中两个------各自为单键。
61.如权利要求60所述的化合物，其中Zp为O。
62.如权利要求60所述的化合物，其中Zp为S。
63.如权利要求60-62中任一项所述的化合物，其中Rp1为O-或OH。
64.如权利要求60-62中任一项所述的化合物，其中Rp1为–O–任选取代的C1-6烷基。
65.如权利要求64所述的化合物，其中Rp1为–O–未取代的C1-6烷基。
66.如权利要求60-62中任一项所述的化合物，其中Rp1为 任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。
67.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的
68.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的
69.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的任选取代的任选取代的或任选取代的
70.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的
71.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中B1为任选取代的
72.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或上述化合物的药物可接受的盐。
73.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或上述化合物的药物可接受的盐。
74.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或上述化合物的药物可接受的盐。
75.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
76.权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或权利要求75所述的药物组合物在制备用于减轻或治疗HCV感染的药物中的用途。
77.权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐在制备用于抑制丙型肝炎病毒的NS5B聚合酶活性的药物中的用途。
78.权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐在制备用于抑制丙型肝炎病毒复制的药物中的用途。
79.权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐在制备用于接触感染丙型肝炎病毒的细胞而由此减轻或治疗所述HCV感染的药物中的用途。
80.权利要求1-74中任一项所述的化合物在制备用于减轻或治疗HCV感染的药物中的用途，其中制备所述药物用于与一种或多种试剂组合使用，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物，或任何上述化合物的药物可接受的盐。
81.权利要求1-74中任一项所述的化合物在制备用于接触感染丙型肝炎病毒的细胞的药物中的用途，其中制备所述药物用于与一种或多种试剂组合使用，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物，或任何上述化合物的药物可接受的盐。
82.如权利要求80-81中任一项所述的用途，其中所述一种或多种试剂选自化合物1001-1016、2001-2012、3001-3014、4001-4012、5001-5012、6001-6078、7000-7027和8000-8016，或任何上述化合物的药物可接受的盐。
83.减轻或治疗HCV感染的方法，其包括向患有HCV感染的对象施用有效量的权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐或权利要求75所述的药物组合物。
84.抑制丙型肝炎病毒的NS5B聚合酶活性的方法，其包括使感染丙型肝炎病毒的细胞与有效量的权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或权利要求75所述的药物组合物接触。
85.抑制丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使感染丙型肝炎病毒的细胞与权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或权利要求75所述的药物组合物接触。
86.减轻或治疗HCV感染的方法，其包括使感染丙型肝炎病毒的细胞与权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药物可接受的盐，或权利要求75所述的药物组合物接触。
87.减轻或治疗HCV感染的方法，其包括使感染丙型肝炎病毒的细胞和与一种或多种试剂组合的有效量的权利要求1-74中任一项所述的化合物接触，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物或任何上述化合物的药物可接受的盐。
88.减轻或治疗HCV感染的方法，其包括向患有HCV感染的对象施用与一种或多种试剂组合的有效量的权利要求1-74中任一项所述的化合物，所述试剂选自：干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(CC)的化合物或任何所述上述化合物的药物可接受的盐。
89.如权利要求87-88中任一项所述的方法，其中所述一种或多种试剂选自化合物1001-1016、化合物2001-2012、化合物3001-3014、化合物4001-4012、化合物5001-5012、化合物6001-6078、化合物7000-7027和化合物8000-8016，或任何上述化合物的药物可接受的盐。
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