KR102532198B1 - 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 - Google Patents

치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 Download PDF

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레오니드 베이겔만
광이 왕
데이빗 버나드 스미스
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얀센 바이오파마, 인코퍼레이트.
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Abstract

뉴클레오타이드 유사체, 뉴클레오타이드 유사체를 합성하는 방법 및 질환 및/또는 병태 예컨대 HCV 감염을 1 이상의 뉴클레오타이드 유사체로 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다.

Description

치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 {SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF}
임의의 우선권 적용에 대한 참조에 의한 편입
외국 또는 국내 우선권 주장이 본원이 출원됨에 따라 출원 데이터 시트에서 확인된 임의의 및 모든 출원은 37 CFR 1.57 하에서 참고로 본원에 편입되어 있다.
서열목록에 대한 참조
본원은 전자 형태의 서열목록과 함께 출원 중이다. 서열목록은 그 크기가 1 Kb인 파일명 SEQLISTING_065.TXT (2013년 12월 19일에 제작)로서 제공된다. 서열목록의 전자 형태의 정보는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
분야
본원은 화학, 생화학 및 의약의 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 뉴클레오타이드 유사체, 1 이상의 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 유사체를 합성하는 방법이 본원에서 개시된다. 질환 및/또는 병태를 뉴클레오타이드 유사체 단독으로 또는 1 이상의 다른 제제와 병용하여 치료하는 방법이 또한 본원에서 개시되어 있다.
설명
뉴클레오사이드 유사체는 항바이러스 및 항암 활성을 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 발휘하는 것으로 보여지고, 따라서, 바이러스성 감염의 치료에 대한 광범위한 연구의 대상체인 화합물의 부류이다. 뉴클레오사이드 유사체는 숙주 또는 바이러스 효소에 의해 그것의 각 활성 항-대사물로 전화되고, 결국, 바이러스 또는 세포 증식과 연루된 중합효소를 억제할 수 있는 보통 치료적으로 불활성인 화합물이다. 활성화는 다양한 기전, 예컨대 1 이상의 포스페이트 기의 부가에 의해, 또는 다른 대사 과정과 함께 일어난다.
요약
본원에서 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 다른 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있는, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 다른 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이들은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)와 접촉시켜서 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 다른 구현예는 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 약제의 제조에서 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이들은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)와 접촉시켜서 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 하기로부터 선택된 제제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 전술된 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염. 본원에서 개시된 일부 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HCV가 감염된 세포를 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 하기로부터 선택된 제제와 함께 접촉시키는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 전술된 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염. 본원에서 개시된 일부 구현예는 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 하기로부터 선택된 제제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 또 하나의 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 전술된 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염. 일부 구현예에서, 상기 제제는 화합물 1001-1016, 2001-2012, 3001-3014, 4001-4012, 5001-5012, 6001-6078, 7000-7027 및 8000-8016로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 언급된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 1 이상을 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 하기로부터 선택된 제 2 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 전술된 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
도 1a 내지 1c는 HCV 프로테아제 억제제의 예를 나타낸다.
도 2a 내지 2b는 뉴클레오사이드 HCV 중합효소 억제제의 예를 나타낸다.
도 3a 내지 3b는 비-뉴클레오사이드 HCV 중합효소 억제제의 예를 나타낸다.
도 4는 NS5A 억제제의 예를 나타낸다.
도 5는 다른 항바이러스제의 예를 나타낸다.
도 6a 내지 6o는 식 (CC)의 화합물 및 그것의 알파-티오트리포스페이트의 예를 나타내고, 여기서 식 (CC) 및 그것의 알파-티오트리포스페이트는 본원에 기재되어 있다.
도 7a 내지 7g는 식 (AA)의 화합물의 예를 나타내고, 여기서 식 (AA)는 본원에 기재되어 있다.
도 8a 내지 8c는 식 (BB)의 화합물의 예를 나타내고, 여기서 식 (BB)는 본원에 기재되어 있다.
도 9a 내지 9v는 식 (I)의 화합물의 예를 나타내고, 여기서 식 (I)는 본원에 기재되어 있다.
도 10은 인간 미토콘드리아 RNA 중합효소에 의한 우라실 염기와 함께 몇몇의 화합물의 편입의 평가로부터의 겔을 나타낸다.
도 11은 인간 미토콘드리아 RNA 중합효소에 의한 구아닌 염기와 함께 몇몇의 화합물의 편입의 평가로부터의 겔을 나타낸다.
도 12a 내지 12d는 미토콘드리아 단백질 합성 검정의 억제의 결과를 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것으로 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 참조된 모든 특허들, 적용, 공개 출원 및 다른 공보는, 달리 언급되지 않으면 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 본원의 용어에 대하 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않으면 본 섹션의 것이 우세하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 "R" 기(들) 예컨대, 비제한적으로, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A , R6B , R6C , R6D , R6E , R6F , R6G , R6H , R7A, R7B, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, RA1, RA2, RA3 및 RA4는 명시된 원자에 부착되리 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2 개의 "R" 기가 "함께 취해져서"인 것으로 기재되면, 부착된 R 기 및 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, NRa Rb 기 중 Ra 및 Rb가 "함께 취해져서"인 것으로 명시되면, 서로 공유 결합되어 고리를 형성한다는 것을 의미한다:
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또한, 2 개의 "R" 기가 부착된 원자(들)과 함께 취해져서 고리를 대안으로서 형성하는 것으로 기재되면, R 기는 비제한적으로 이전에 규정된 변수 또는 치환체이다.
어떤 기가 "임의로 치환된" 것으로 기재될 때는 언제나, 그 기는 비치환되거나 1 이상의 명시된 치환체로 치환될 수 있는. 마찬가지로, 어떤 기가, 치환된다면 "비치환된 또는 치환된" 것으로 기재될 때는, 치환체(들)은 1 이상의 명시된 치환체로부터 선택될 수 있다. 치환체가 명시되지 않으면, 명시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 1치환된 아미노 기 및 2-치환된 아미노 기으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 1 이상의 기(들)으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Ca 내지 Cb" (여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에서 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기의 고리에서 탄소 원자의 수를 의미한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알케닐의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로사이클릴의 고리는 "a" 내지 "b"(둘 모두 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-을 의미한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 대해 지정되지 않으면, 이들 정의에서 기재된 가장 넓은 범위가 추정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 곧은 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미하고, 이 사슬은 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 탄화수소 기를 포함한다. 알킬 기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에서 나타낼 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각 정수를 의미하고; 예를 들면, "1 내지 20 개의 탄소 원자"는, 알킬 기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 등 (최대 20 개의 탄소 원자의 포함)으로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 또한 포함한다). 알킬 기는 또한, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 본 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬"로서 또는 유사하게 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은, 알킬 사슬에서 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는, 절대적인 비제한으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 곧은 또는 분지된 탄화수소 사슬에서 1 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 의미한다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 곧은 또는 분지된 탄화수소 사슬에서 1 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 의미한다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 2 이상의 고리로 구성될 때, 상기 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 중 3 내지 10 개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 8 개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는, 절대적인 비제한으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 의미하고, 이 고리계는 적어도 하나의 고리 중 1 이상의 이중 결합을 함유하지만; 1 초과이면, 이중 결합은 모든 고리 전체에서 완전히 비국지화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (그렇지 않으면 상기 기는 본원에서 규정된 바와 같이 "아릴"다). 2 이상의 고리로 구성될 때, 상기 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐은 고리(들) 중 3 내지 10 개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 8 개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 모든 고리 전체에서 완전히 비국지화된 파이-전자계를 갖는 탄소환식 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 방향족 고리계 (2 개의 탄소환식 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 의미한다. 아릴 기 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 고리계 (완전히 비국지화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 의미하고, 이 고리계는 1 이상의 헤테로원자 (예를 들면, 1 내지 5 개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소를 함유한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 중 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 기는 고리(들) 중 4 내지 14 개의 원자, 고리(들) 중 5 내지 10 개의 원자 또는 고리(들) 중 5 내지 6 개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은, 2 개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2 개의 헤테로아릴 고리가, 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기를 포함한다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린 및 트리아진. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리계를 의미하고 여기서 탄소 원자는 1 내지 5 개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 완전히 비국지화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에서 생기지 않는 방식으로 위치한 1 이상의 불포화된 결합을 임의로 함유할 수 있다. 헤테로원자(들)은 산소, 황 및 질소를 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은, 상기 정의가 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트를 포함하도록 하기 위해1 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있다. 2 이상의 고리로 구성될 때, 상기 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가로, 헤테로지환족 중 임의의 질소는 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌디옥시펜일).
본원에서 사용된 바와 같이, "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 아릴 기를 의미한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴 기를 의미한다. 헤테로아랄킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 퓨릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 그것의 벤조-융합된 유사체.
"(헤테로알리사이클릴)알킬" 및 "(헤테로사이클릴)알킬"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴 기를 의미한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (피페리딘-4-일)에틸, (피페리딘-4-일)프로필, (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸 및 (1,3-티아지난-4-일)메틸.
"저급 알킬렌 기"은, 그것의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하기 위한 결합을 형성하는 직쇄형 -CH2- 연결 기가다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-). 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 1 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체하여 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR을 의미하고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬은 본원에서 규정되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은 카보닐 기를 통해 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 의미한다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬"은, 수소 원자 중 1 이상이 하이드록시 기에 의해 치환된 알킬 기를 의미한다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-디하이드록시에틸. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은, 수소 원자 중 1 이상이 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)에 의해 치환된 알킬 기를 의미한다. 그와 같은 기는 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 -O-알킬 기를 의미하고, 여기서 수소 원자 중 1 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디- 할로알콕시 및 트리- 할로알콕시)에 의해 대체된다. 그와 같은 기는 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 의미하고 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 의미하고 여기서 R은 설페닐에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 의미하고 여기서 R은 설페닐에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 의미하고 여기서 R은, 본원에서 규정된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. O-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어들 "에스테르" 및 "C-카복시"는 "-C(=O)OR" 기를 의미하고 여기서 R은 O-카복시에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 의미하고 여기서 R은 O-카복시에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 티오카보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트리할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 의미하고, 여기서 각 X는 할로겐이다.
"트리할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 각 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬이다.
용어 "아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이 -NH2 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 의미한다.
용어 "아지도"는, 본원에서 사용된 바와 같이 -N3 기를 의미한다.
"이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 의미한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 의미한다.
"이소티오시아네이토" 기는 " -NCS" 기를 의미한다.
"머캅토" 기는 "-SH" 기를 의미한다.
"카보닐" 기는 C=O 기를 의미한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. O-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. O-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정한 원자, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
치환체의 수가 명시되지 않은 경우 (예를 들면 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 동일 또는 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또 하나의 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3 개의 원자를 함유하는 동일 또는 상이한 알콕시 기 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 지시되지 않으면, 그것의 공통인 용법, 인식된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature에 따른다 (참고, Biochem. 11:942-944 (1972)).
용어 "뉴클레오사이드"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 보통의 의미로 본원에서 사용되고, N-글리코사이드 결합을 통해 헤테로사이클릭 염기 또는 그것의 타우토머에 부착된, 예컨대 퓨린-염기의 9-위치 또는 피리미딘-염기의 1-위치를 통해 부착된 임의로 치환된 펜토스 모이어티 또는 변형된 펜토스 모이어티로 구성된 화합물을 의미한다. 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 리보오스 모이어티를 포함하는 리보뉴클레오사이드 및 데옥시리보스 모이어티를 포함하는 데옥시리보뉴클레오사이드. 변형된 펜토스 모이어티는 펜토스 모이어티이고, 여기서 산소 원자는 탄소로 대체되고/거나 탄소는 황 또는 산소 원자로 대체되었다. "뉴클레오사이드"는 치환된 염기 및/또는 당 모이어티를 가질 수 있는 모노머이다. 추가로, 뉴클레오사이드는 더 큰 DNA 및/또는 RNA 폴리머 및 올리고머에 편입될 수 있다. 일부 예에서, 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드 유사체 약물일 수 있다.
용어 "뉴클레오타이드"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 예를 들면, 5'-위치에서 펜토스 모이어티에 결합된 포스페이트 에스테르를 갖는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭 염기"는 임의로 치환된 펜토스 모이어티 또는 변형된 펜토스 모이어티에 부착될 수 있는 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클릴을 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 염기는 임의로 치환된 퓨린-염기, 임의로 치환된 피리미딘-염기 및 임의로 치환된 트리아졸-염기 (예를 들면, 1,2,4-트리아졸)로부터 선택될 수 있다. 용어 "퓨린-염기"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 그것의 타우토머를 포함한다. 유사하게, 용어 "피리미딘-염기"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 보통의 의미로 본원에서 사용되고, 그것의 타우토머를 포함한다. 임의로 치환된 퓨린-염기의 비제한적인 목록은 퓨린, 아데닌, 구아닌, 하이포잔틴, 잔틴, 알록산틴, 7-알킬구아닌 (예를 들면 7-메틸구아닌), 테오브롬, 카페인, 요산 및 이소구아닌을 포함한다. 피리미딘-염기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 시토신, 티민, 우라실, 5,6-디하이드로우라실 및 5-알킬시토신 (예를 들면, 5-메틸시토신). 임의로 치환된 트리아졸-염기의 예는 1,2,4-트리아졸-3-카복사마이드이다. 헤테로사이클릭 염기의 다른 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 디아미노퓨린, 8-옥소-N6-알킬아데닌 (예를 들면, 8-옥소-N6-메틸아데닌), 7-데아자잔틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, N4,N4-에타노시토신, N6,N6-에타노-2,6-디아미노퓨린, 5-할로우라실 (예를 들면, 5-플루오로우라실 및 5-브로모우라실), 슈도이소시토신, 이소시토신, 이소구아닌, 및 추가의 헤테로사이클릭 염기를 개시하는 제한된 목적으로 본원에 참고로 편입된 U.S. 특허 번호 5,432,272 및 7,125,855,에서 기재된 다른 헤테로사이클릭 염기. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릭 염기는은 아민 또는 에놀 보호기(들)로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 아미노산"은 주쇄 아미노 또는 1치환된 아미노 기를 통해 명시된 모이어티에 부착된 아미노산을 의미한다. 아미노산이 -N-연결된 아미노산에서 부착될 때, 주쇄 아미노 또는 1치환된 아미노 기의 일부인 수소 중의 하나는 존재하지 않고 아미노산은 질소를 통해 부착된다. N-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 아미노산 에스테르 유도체"는, 주쇄 카복실산 기가 에스테르 기으로 전환된 아미노산을 의미한다. 일부 구현예에서, 에스테르 기는 알킬-O-C(=O)-, 사이클로알킬-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)- 및 아릴(알킬)-O-C(=O)-로부터 선택된 식을 갖는다. 에스테르 기의 비제한적인 목록은 하기의 치환된 및 비치환된 버전을 포함한다: 메틸-O-C(=O)-, 에틸-O-C(=O)-, n-프로필-O-C(=O)-, 이소프로필-O-C(=O)-, n-부틸-O-C(=O)-, 이소부틸-O-C(=O)-, tert-부틸-O-C(=O)-, 네오펜틸-O-C(=O)-, 사이클로프로필-O-C(=O)-, 사이클로부틸-O-C(=O)-, 사이클로펜틸-O-C(=O)-, 사이클로헥실-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 벤질-O-C(=O)- 및 나프틸-O-C(=O)-. N-연결된 아미노산 에스테르 유도체는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-O-연결된 아미노산"은, 그것의 주쇄 카복실산 기으로부터 하이드록시를 통해 명시된 모이어티에 부착된 아미노산을 의미한다. 아미노산이 -O-연결된 아미노산에서 부착될 때, 그것의 주쇄 카복실산 기으로부터 하이드록시의 일부인 수소는 존재하지 않고 아미노산은 산소를 통해 부착된다. O-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산을 비제한적으로 포함하는 임의의 아미노산 (표준 및 비-표준 아미노산 둘 모두)를 의미한다. 적합한 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기를 포함한다: 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린. 추가의 적합한 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기를 포함한다: 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신.
용어들 "포스포로티오에이트" 및 "포스포티오에이트"는 일반식의 화합물
Figure 112021130580453-pat00002
, 그것의 양성자첨가된 형태 (예를 들면
Figure 112021130580453-pat00003
, 및
Figure 112021130580453-pat00004
) 및 그것의 타우토머 (예컨대
Figure 112021130580453-pat00005
)를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 사용되고, 그것의 양성자첨가된 형태 (예를 들면
Figure 112021130580453-pat00006
, 및
Figure 112021130580453-pat00007
)를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "모노포스페이트," "디포스페이트," 및 "트리포스페이트"는 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 그것의 보통의 의미로 사용되고, 양성자첨가된 형태를 포함한다.
용어들 "보호기" 및 "보호기들"은, 본원에서 사용된 바와 같이 분자 중 현존하는 기가 원치않는 화학적 반응을 경험하지 않도록 분자에 부가된 원자의 임의의 원자 또는 기를 의미한다. 보호기 모이어티의 예는 하기에서 기재되어 있다: T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, 및 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, 이 둘 모두는 적합한 보호 기를 개시하는 제한된 목적으로 참고로 본원에 편입되어 있다. 보호기 모이어티는 어떤 반응 조건에 대해 안정하고 당해기술에서 공지된 방법을 사용하여 편리한 단계에서 쉽게 제거되는 방식으로 선택될 수 있다. 보호 기의 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: 벤질; 치환된 벤질; 알킬카보닐 및 알콕시카보닐 (예를 들면, t-부톡시카보닐 (BOC), 아세틸, 또는 이소부티릴); 아릴알킬카보닐 및 아릴알콕시카보닐 (예를 들면, 벤질옥시카보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들면 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예를 들면 벤조에이트 에스테르); 카보네이트 (예를 들면 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트 (예를 들면 토실레이트 또는 메실레이트); 비환식 케탈 (예를 들면 디메틸 아세탈); 사이클릭 케탈 (예를 들면, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 및 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 아세탈; 사이클릭 아세탈 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 디티오케탈 (예를 들면, 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란); 오르토에스테르 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것) 및 트리아릴메틸 기 (예를 들면, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 그리고 본 명세서에서 기재된 것).
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 유의미한 자극을 유발하지 않고 생물학적 활성 및 화합물의 특성을 저지하지 않는 화합물의 염을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 유기산 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 염 예컨대 암모늄염, 알칼리금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기의 염 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 아미노산 예컨대 아르기닌 및 라이신과의 염을 형성함으로써 수득될 수 있다.
특히 부가된 청구항들에서, 본원에 사용된 용어들 및 어구들, 및 이들의 변화들은, 달리 명확히 언급되지 않으면, 제한이 아니라 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 이의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은, '비제한적으로, 포함하는', '이에 제한되지 않고 포함하는', 등을 의미하는 것으로 판독되어야 하며; 본원에서 사용된 바와 같은 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)' 또는 '~을 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이고 개방형이며 추가의 인용되지 않은 원소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 ~를 갖는'으로 해석되어야 하며; 용어 '포함하다(include)'는 '이에 제한되지 않고 포함된다'로서 해석되어야 하며; 용어 '예'는, 그것의 포괄적 또는 제한적 목록이 아닌, 논의에 있는 항목의 예시적인 실례를 제공하는데 사용되며; '바람직하게는', '바람직한(preferred)', '원하는' 또는 '바람직한(desirable)' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어들의 사용은, 어떤 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 또는 심지어 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되지 않아야 하지만, 대신에 단지 특정 구현예에서 이용될 수 있거나 이용되지 않을 수 있는 대안적인 또는 추가의 특징을 강조하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 용어 '포함하는(comprising)'은 어구 '적어도 갖는' 또는 '적어도 포함하는(including)'과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는(comprising)"은 상기 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만, 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가의 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결된 항목의 기는, 이들 항목들 중 각각의 하나 및 모두가 기에 존재하도록 요구되는 것과 같이 판독되지 않아야 하지만, 더 정확히 말하자면 달리 명확히 언급되지 않으면 '및/또는'으로 판독되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목의 기는, 기 사이에 상호 배타성을 필요로 하는 것으로 판독되지 않아야 하지만, 더 정확히 말하자면 달리 명확히 언급되지 않으면 '및/또는'으로 판독되어야 한다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어들의 사용에 관하여, 당해분야의 숙련가는, 맥락 및/또는 적용에 적절하다면, 복수에서 단수로 해석할 수 있고/있거나 단수에서 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명료성을 위해 본원에 명확히 기재될 수 있다. 규정되지 않은 한 개 ("a" 또는 "an")는 복수를 제외하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛은 청구항에 인용된 몇몇의 항목의 기능을 충족시킬 수 있다. 어떤 치수가 서로 상이한 종속 청구항들에서 인용된다는 사실만으로 이들 치수들의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지 않는다. 청구항들에서 임의의 참조 표시는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
1 이상의 키랄 중심을 갖는 임의의 본원에서 기재된 화합물에서, 절대 입체 화학이 명확히 명시되지 않으면, 이때 각 중심은 독립적으로 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 농축되거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 규정될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 1 이상의 이중 결합(들)을 갖는 임의의 본원에서 기재된 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이들의 조합일 수 있음이 이해된다.
마찬가지로, 임의의 기재된 화합물에서, 모든 타우토머 형태가 또한 포함되는 것으로 의도됨이 이해된다. 예를 들면 포스페이트 및 포스포로티오에이트 기의 모든 타우토머가 포함되는 것으로 의도된다. 포스포로티오에이트의 타우토머의 예로는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00008
, 및
Figure 112021130580453-pat00009
. 더욱이, 천연 및 비-천연 퓨린-염기 및 피리미딘-염기의 타우토머를 포함하는, 당해기술에 공지된 헤테로사이클릭 염기의 모든 타우토머가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우에, 이때 원자가는 수소 또는 그것의 동위원소, 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워져야함이 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물이 동위원소로 라벨링될 수 있음이 이해된다. 동위원소 예컨대 중수소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건으로부터 야기되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조로 보여주는 바와 같은 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물 구조에서, 수소 원자는 상기 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 이에 제한되지 않지만, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하는 임의의 수소의 동위원소일 수 있다. 따라서, 화합물에 대한 본원의 언급은 맥락에서 명확히 지시되지 않으면 모든 잠재적 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조합은 결정성 형태 (동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함하는, 다형체로도 공지됨), 비결정성 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등과 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 불용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은, 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등과의 결정화 과정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 불용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태가 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위해 불용매화된 형태와 동등하게 고려된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 범위의 상한치 및 하한치, 및 상한치와 하한치 사이의 각 개재 값은 본 구현예 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
본원에서 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112021130580453-pat00010
여기서: B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00011
, 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00012
, 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00013
, 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00014
, 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00015
및 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00016
로부터 선택될 수 있고; R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; 각각의 --------는 부재 또는 단일결합일 수 있고, 단, 둘 모두의 -------- 각각은 부재이거나 둘 모두의 -------- 각각은 단일결합이고; 둘 모두의 ------ 각각이 단일결합일 때, 이때 R2는 할로, N3, -OR7A 또는 -N(R7BR7C)일 수 있고; R4는 부재일 수 있고; R3는 산소 (O)일 수 있고; 그리고 Rp는
Figure 112021130580453-pat00017
일 수 있고, 여기서 Zp는 산소 (O) 또는 황 (S)일 수 있고 그리고 Rp1은 O-, OH, -O-임의로 치환된 C1-6 알킬
Figure 112021130580453-pat00018
Figure 112021130580453-pat00019
, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 및 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; 둘 모두의 ------ 각각이 부재일 때, 이때 Rp는 부재일 수 있고; R2는 할로, N3, -OR7A 또는 -N(R7BR7C)일 수 있고; R3은 -OH 또는 -OC(=O)R8 일 수 있고; 또는 R2 및 R3 각각은 카보닐 기에 의해 함께 연결된 산소 원자일 수 있고; 그리고 R4는 수소 또는
Figure 112021130580453-pat00020
일 수 있거나; 또는 R5A은 O-, OH, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체,
Figure 112021130580453-pat00021
Figure 112021130580453-pat00022
로부터 선택될 수 있고; R5B은 O-, OH, -O-임의로 치환된 아릴, -O-임의로 치환된 헤테로아릴, -O-임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체,
Figure 112021130580453-pat00023
Figure 112021130580453-pat00024
로부터 선택될 수 있고; R6A은 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있고; R6B 및 R6C 은 수소, 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C3-6 알케닐, 비치환 C3-6 알키닐 및 비치환 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R6D는 NHR6G일 수 있고; R6E는 수소, 할로겐 또는 NHR6H일 수 있고; R6F는 NHR6I일 수 있고; R6G은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA1 및 -C(=O)ORA2로부터 선택될 수 있고; R6H은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA3 및 -C(=O)ORA4로부터 선택될 수 있고; R6I은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA5 및 -C(=O)ORA6로부터 선택될 수 있고; X1은 N (질소) 또는 -CR6J일 수 있고, R6J은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있고; RA1, RA2, RA3, RA4, RA5 및 RA6 은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6 알킬), 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R7A는 수소 또는 -C(=O)R12; R7B 및 R7C는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있고; R8 및 R12는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있고; R9, R10 및 R11는 독립적으로 부재 또는 수소일 수 있고; R8A, R9A, R11A, R12A, R8B, R9B, R11B, R12B, Rp2, Rp3, Rp5 및 Rp6 은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R10A, R10B, R13A, R13B, Rp4 및 Rp7 은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 및 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R14A, R14B, R15A, R15B, Rp8 및 Rp9 은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; n은 0 또는 1일 수 있고; p, q, 및 r는 독립적으로 1 또는 2일 수 있고; s, t 및 u는 독립적으로 3, 4 또는 5일 수 있고; Z1, Z1A, Z1B 및 Zp1는 독립적으로 O (산소) 또는 S (황)일 수 있고; 그리고 단, R4가
Figure 112021130580453-pat00025
이고; 그리고 R5A는 O- 또는 OH일 때, 이때 R5B는 O-, OH,
Figure 112021130580453-pat00026
임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체이다.
2'-탄소에 부착된 치환체는 변할 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 할로일 수 있다. 예를 들면, R2는 플루오로 또는 클로로일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 N3일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 -OH일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 OR7A일 수 있고, 여기서 R7A는 -C(=O)R12일 수 있고, 그리고 R12은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 알킬 기는 하기 중 임의로 치환된 변형을 비제한적으로 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형) 및 헥실 (분지된 및 직쇄형). 또 다른 구현예에서, R2는 OR7A 일 수 있고, 여기서 R7A는 -C(=O)R12 일 수 있고, 그리고 R12은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 사이클로알킬 기는 하기 중 임의로 치환된 변형을 비제한적으로 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 일부 구현예에서, R2는 -N(R7BR7C)일 수 있고, 여기서 R7B 및 R7C는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R7B 및 R7C 둘 모두는 수소일 수 있고, 이로써 R2는 -NH2일 수 있다. 다른 구현예에서, R7B 및 R7C 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R7B 및 R7C 둘 모두는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R7B 및 R7C는 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, R7B 및 R7C는 상이할 수 있다.
다양한 치환체는 펜토스 고리의 3'-탄소에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, R3는 -OH일 수 있다. 다른 구현예에서, R3는 -OC(=O)R8일 수 있고, 여기서 R8은 임의로 치환된 C1-6 알킬 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3는 -OC(=O)R8일 수 있고, 여기서 R8은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기의 예는 본원에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, R2 및 R3 각각은 산소 원자일 수 있고 상기 산소 원자는 카보닐 기에 의해 함께 연결될 수 있다. 다른 구현예에서, R2 및 R3 둘 모두는 -OH일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 할로일 수 있고 R3는 -OH일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2는 할로일 수 있고 R3는 -OC(=O)R8일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1는 비치환 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들면, R1 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 n-프로필, 비치환된 이소프로필, 비치환된 n-부틸, 비치환된 이소부틸, 비치환된 tert-부틸, 비치환된 펜틸 (분지된 및 직쇄형) 또는 비치환된 헥실 (분지된 및 직쇄형)일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 치환은 본원에 기재되어 있다. 예로서, R1은 할로-치환된 C1-6 알킬 (예컨대 -CF3 또는 -CH2CH2F)일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C2-6 알케닐일 수 있다. 적합한 알케닐 기는 하기 중 임의로 치환된 변형을 비제한적으로 포함한다: 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, tert-부테닐, 펜테닐 (분지된 및 직쇄형), 헥세닐 (분지된 및 직쇄형), 비닐 및 알레닐. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C2-6 알키닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 둘 모두의 ------ 각각은 부재일 수 있고, Rp는 부재일 수 있고; R2는 할로, N3, -OR7A 또는 -N(R7BR7C) 일 수 있고; R3은 -OH 또는 -OC(=O)R8일 수 있고; 또는 R2 및 R3 각각은 카보닐 기에 의해 함께 연결된 산소 원자일 수 있고; 그리고 R4는 수소 또는
Figure 112021130580453-pat00027
일 수 있다. 둘 모두의 ------가 부재일 때, 식 (I)는 구조:
Figure 112021130580453-pat00028
를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, R4는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R4는
Figure 112021130580453-pat00029
일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 모노포스페이트일 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 티오모노포스페이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 디포스페이트일 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 알파-티오디포스페이트일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 트리포스페이트일 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 알파-티오트리포스페이트일 수 있다. 일부 구현예에서, R4는
Figure 112021130580453-pat00030
일 수 있고; R5A는 O- 또는 OH일 수 있고; 그리고 R5B는 O- 또는 OH일 수 있다. 다른 구현예에서, R4는
Figure 112021130580453-pat00031
일 수 있고; R5A는 O- 또는 OH일 수 있고; R5B는
Figure 112021130580453-pat00032
일 수 있고; 그리고 n은 0일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R4는
Figure 112021130580453-pat00033
일 수 있고; R5A는 O- 또는 OH일 수 있고; R5B는
Figure 112021130580453-pat00034
일 수 있고; 그리고 n은 1일 수 있다. 인에 부착된 치환체는 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 포스포로아미데이트일 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 티오포스포로아미데이트일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 포스포르비스아미데이트일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 티오포스포르비스아미데이트일 수 있다.
일부 구현예에서, R5A은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산일 수 있다. 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 다양한 아미노산이 적합하다. 적합한 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린. 다른 구현예에서, R5A은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. N-연결된 아미노산 에스테르 유도체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기 아미노산의 임의의 것의 에스테르 유도체: 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린. N-연결된 아미노산 에스테르 유도체의 추가 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 하기 아미노산의 임의의 것의 에스테르 유도체: 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 베타-알라닌. 일부 구현예에서, N-연결된 아미노산 에스테르 유도체는 C1-6 알킬 에스테르 유도체, 예를 들면, 알라닌의 이소프로필 에스테르일 수 있다. 다른 구현예에서, N-연결된 아미노산 에스테르 유도체는 C3-6 사이클로알킬 에스테르 유도체, 예컨대 알라닌의 사이클로헥실 에스테르일 수 있다.
일부 구현예에서, R5A는 구조
Figure 112021130580453-pat00035
를 가질 수 있고, 여기서 R13은 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R14은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬일 수 있고; 또는 R14 및 R15는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R14가 치환될 때, R14는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 임의로 치환된 헤테로아릴, O-카복시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R14는 비치환 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, R14는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R14는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R13은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C1-6-알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형) 및 헥실 (분지된 및 직쇄형). 일부 구현예에서, R13은 메틸 또는 이소프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, R13은 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R13은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 일부 구현예에서, R13은 임의로 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R13은 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R13은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R13은 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, R13은 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들면, CF3일 수 있다. 일부 구현예에서, R15는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R15은 임의로 치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R15는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R14 및 R15는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. R14 및 R15에 대해 선택된 기에 따라, R14 및 R15가 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, R14 및 R15가 부착된 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, R14 및 R15가 부착된 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한
Figure 112021130580453-pat00036
기의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00037
Figure 112021130580453-pat00038
일부 구현예에서, R5B는 -O-임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들면, R5B는 -O-임의로 치환된 페닐일 수 있다. 페닐이 치환될 때, 상기 고리는 1, 2, 3 회 또는 그 초과로 치환될 수 있다. 적합한 1치환된 페닐 기는, 오르토-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 및 파라-치환된 페닐을 포함한다. 다른 구현예에서, R5B는 -O-비치환된 아릴일 수 있다. 대안적으로, R5B는 -O-임의로 치환된 나프틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R5B는 -O-임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들면, R5B는 -O-임의로 치환된 퀴놀리닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R5B는 -O-임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 구현예에서, R5B은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산, 예컨대 R5A에 대해 기재된 것들이다. 다른 구현예에서, R5B은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것이다. 일부 구현예에서, R5B는 구조
Figure 112021130580453-pat00039
를 가질 수 있고, 여기서 R16은 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R17은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 R18는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬일 수 있고고; 또는 R17 및 R18는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R17이 치환될 때, R17는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 임의로 치환된 헤테로아릴, O-카복시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R17는 비치환 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, R17는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R17는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R16은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C1-6-알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형) 및 헥실 (분지된 및 직쇄형). 일부 구현예에서, R16은 메틸 또는 이소프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, R16은 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R16은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 일부 구현예에서, R16은 임의로 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R16은 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R16은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 일 수 있다. 일부 구현예에서, R16은 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, R16은 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들면, CF3일 수 있다. 일부 구현예에서, R18는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R18은 임의로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R18는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R17 및 R18는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. R17 및 R18에 대해 선택된 기에 따라, R17 및 R18이 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, R17 및 R18이 부착된 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, R17 및 R18이 부착된 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한
Figure 112021130580453-pat00040
기의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00041
Figure 112021130580453-pat00042
일부 구현예에서, R5A은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있고 R5B는 -O-임의로 치환된 아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R5A은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있고 R5B는 -O-임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있고 R5A은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00043
일 수 있다. R5A가
Figure 112021130580453-pat00044
일 때, R8A 및 R9A 은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 R10A은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 및 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R8A 및 R9A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R8A 및 R9A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R10A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R10A은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R10A는 비치환 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R10A은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R10A는 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R10A는 비치환 -O-C 1-4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R5B는
Figure 112021130580453-pat00045
일 수 있다. R5B가
Figure 112021130580453-pat00046
일 때, R8B 및 R9B는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 R10B은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 및 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R8B 및 R9B는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R8B 및 R9B 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R10B는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R10B은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R10B는 비치환 C 1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R10B은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R10B는 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R10B는 비치환 -O-C 1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00047
일 수 있고 R5B는
Figure 112021130580453-pat00048
일 수 있다.
일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00049
일 수 있고, 여기서 R11A 및 R12A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R13A는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 및 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 Z1A는 독립적으로 O (산소) 또는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, R11A 및 R12A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R11A 및 R12A 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R13A은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R13A는 비치환 C 1-4 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R13A은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R13A은 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R13A는 비치환 -O-C 1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, Z1A는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, Z1A는 S (황)일 수 있다.
일부 구현예에서, R5B는
Figure 112021130580453-pat00050
일 수 있고, 여기서 R11B 및 R12B는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R13B는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 및 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 Z1B는 독립적으로 O (산소) 또는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, R11B 및 R12B는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R11B 및 R12B 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R13B은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R13B는 비치환 C 1-4 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R13B은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R13B은 임의로 치환된 --O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R13B는 비치환 -O-C 1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, Z1B는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, Z1B는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00051
일 수 있고 R5B는
Figure 112021130580453-pat00052
일 수 있다.
일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00053
일 수 있다. 일부 구현예에서, R14A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R14A은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R14A은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R14A는 C1-6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형), 및 헥실 (분지된 및 직쇄형)일 수 있다. 일부 구현예에서, p는 1일 수 있다. 다른 구현예에서, p는 2일 수 있다.
일부 구현예에서, R5B는
Figure 112021130580453-pat00054
일 수 있다. 일부 구현예에서, R14B는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R14B은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R14B은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R14B는 C1-6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형), 및 헥실 (분지된 및 직쇄형) 일 수 있다. 일부 구현예에서, q는 1일 수 있다. 다른 구현예에서, q는 2일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00055
일 수 있고 R5B는
Figure 112021130580453-pat00056
일 수 있다.
일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00057
일 수 있다. 일부 구현예에서, R15A는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R15A은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R15A은 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R15A은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R15A는 비치환 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, s는 3일 수 있다. 다른 구현예에서, s는 4일 수 있다. 또 다른 구현예에서, s는 5일 수 있다.
일부 구현예에서, R5B는
Figure 112021130580453-pat00058
일 수 있다. 일부 구현예에서, R15B는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R15B은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R15B은 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R15B은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R15B는 비치환 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, t는 3일 수 있다. 다른 구현예에서, t는 4일 수 있다. 또 다른 구현예에서, t는 5일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A는
Figure 112021130580453-pat00059
일 수 있고 R5B는
Figure 112021130580453-pat00060
일 수 있다.
일부 구현예에서, R5A 및/또는 R5B는은 이소프로필옥시카보닐옥시메톡시 (POC) 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A 및/또는 R5B은 피발로일옥시메톡시 (POM) 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R5A 및 R5B 둘 모두는 이소프로필옥시카보닐옥시메톡시 (POC) 기일 수 있고, 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메톡시) (비스(POC)) 전구약물을 형성한다. 다른 구현예에서, R5A 및 R5B 둘 모두는 피발로일옥시메톡시 (POM) 기일 수 있고, 비스(피발로일옥시메톡시) (비스(POM)) 전구약물을 형성할 수 있다. 또 다른 구현예에서, R5A 및 R5B 둘 모두는 S-아실티오에틸 (SATE)-O- 기일 수 있고 SATE 에스테르 전구약물을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, R5A 및 R5B는 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, R5A 및 R5B는 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, 둘 모두의 -------- 각각은 단일결합일 수 있고; R4는 부재일 수 있고; R3는 산소 (O)일 수 있고; 그리고 Rp는
Figure 112021130580453-pat00061
일 수 있고, 여기서 Zp는 산소 (O) 또는 황 (S)일 수 있고 그리고 Rp1은 O-, OH, -O-임의로 치환된 C1-6 알킬,
Figure 112021130580453-pat00062
임의로 치환된 N-연결된 아미노산 및 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있다. 둘 모두의 ------ 각각이 단일결합일 때, 식 (I)는 구조:
Figure 112021130580453-pat00063
를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, Rp1는 O-일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp1는 OH일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp1는 -O-임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들면, Rp1은 하기의 치환된 또는 비치환 버전일 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 (분지된 또는 직쇄형) 및 헥스옥시 (분지된 또는 직쇄형).
일부 구현예에서, Rp1은
Figure 112021130580453-pat00064
일 수 있고, 여기서 Rp2 및 Rp3는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 Rp4은 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 --O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 및 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Rp2 및 Rp3는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp2 및 Rp3 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴. 일부 구현예에서, Rp4은 임의로 치환된 C1-24 알킬이다. 일부 구현예에서, Rp4는 비치환 C1-4 알킬이다. 다른 구현예에서, Rp4은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Rp4은 임의로 치환된 --O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp4는 비치환 --O-C1-4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, Rp1는
Figure 112021130580453-pat00065
일 수 있고, 여기서 Rp5 및 Rp6는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬 및 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; Rp7는 수소, 임의로 치환된 C1-24 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 --O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 및 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 Zp1는 독립적으로 O (산소) 또는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp5 및 Rp6는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp5 및 Rp6 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-24 알킬 또는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp7은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp7는 비치환 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp7은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Rp7은 임의로 치환된 --O-C1-24 알킬, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp7는 비치환 -O-C1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, Zp1는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, Zp1는 S (황)일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp1은 이소프로필옥시카보닐옥시메틸옥시 (POC) 기일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp1은 피발로일옥시메틸옥시 (POM) 기일 수 있다.
일부 구현예에서, Rp1는
Figure 112021130580453-pat00066
일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp8는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp8은 임의로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Rp8은 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp8는 C1-6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형), 및 헥실 (분지된 및 직쇄형) 일 수 있다. 일부 구현예에서, r은 1일 수 있다. 다른 구현예에서, r은 2일 수 있다.
일부 구현예에서, Rp1는
Figure 112021130580453-pat00067
일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp9는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp9은 임의로 치환된 C1-24 알킬이다. 또 다른 구현예에서, Rp9은 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp9은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, Rp9는 비치환 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, u는 3일 수 있다. 다른 구현예에서, u는 4일 수 있다. 또 다른 구현예에서, u는 5일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp1은 S-아실티오에틸 (SATE) 기일 수 있고 SATE 에스테르 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, Rp1은 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 예를 들면, Rp1은 하기의 임의로 치환된 버전일 수 있다: 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린 및 에스테르 그것의 유도체. 일부 구현예에서, Rp1은 N-알라닌 이소프로필 에스테르, N-알라닌 사이클로헥실 에스테르, N-알라닌 네오펜틸 에스테르, N-발린 이소프로필 에스테르 및 N-류신 이소프로필 에스테르로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Rp1은 구조
Figure 112021130580453-pat00068
를 가질 수 있고, 여기서 Rp10은 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 임의로 치환된 할로알킬로부터 선택될 수 있고; Rp11은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C6 아릴, 임의로 치환된 C10 아릴 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; 그리고 Rp12는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬이고; 또는 Rp11 및 Rp12는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
Rp11이 치환될 때, Rp11는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 임의로 치환된 헤테로아릴, O-카복시, 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Rp11는 비치환 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp11는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp11는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp10은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C1-6-알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형), 및 헥실 (분지된 및 직쇄형). 일부 구현예에서, Rp10은 메틸 또는 이소프로필일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp10은 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp10은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실. 일부 구현예에서, Rp10은 임의로 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Rp10은 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Rp10은 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp10은 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp10은 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들면, CF3일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp12는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp12은 임의로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp12는 메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp11 및 Rp12는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예는 하기 중 임의로 치환된 변형을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실. Rp11 및 Rp12에 대해 선택된 기에 따라, Rp11 및 Rp12가 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 일부 구현예에서, Rp11 및 Rp12가 부착된 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 구현예에서, Rp11 및 Rp12가 부착된 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한
Figure 112021130580453-pat00069
기의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00070
Figure 112021130580453-pat00071
핵염기는 변할 수 있다. 일부 구현예에서, B1는 우라실일 수 있다. 일부 구현예에서, B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00072
일 수 있다. 일부 구현예에서, B1은 비치환된
Figure 112021130580453-pat00073
일 수 있다. 다른 구현예에서, B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00074
일 수 있다. 일부 구현예에서, B1은 비치환된
Figure 112021130580453-pat00075
일 수 있다. 일부 구현예에서, R6A은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들면, R6A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형) 또는 헥실 (분지된 및 직쇄형) 일 수 있다. 다른 구현예에서, R6A은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면, 하기 중 임의로 치환된 변형일 수 있다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실.
일부 구현예에서, B1은 구아닌일 수 있다. 일부 구현예에서, B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00076
일 수 있다. 다른 구현예에서, B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00077
일 수 있고, 여기서 R6B은 수소, 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C3-6 알케닐, 비치환 C3-6 알키닐 및 비치환 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고. 일부 구현예에서, B1은 비치환된
Figure 112021130580453-pat00078
일 수 있다. 일부 구현예에서, R6B는 비치환 C1-6 알킬이다. 예를 들면, R6B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형) 또는 헥실 (분지된 및 직쇄형)일 수 있다. 일부 구현예에서, R6B는 비치환 C3-6 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R6B는 비치환 C3-6 알키닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R6B는 비치환 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
일부 구현예에서, B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00079
일 수 있고, 여기서 R6C은 수소, 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C3-6 알케닐, 비치환 C3-6 알키닐 및 비치환 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고. 일부 구현예에서, B1은 비치환된
Figure 112021130580453-pat00080
일 수 있다. 일부 구현예에서, R6C는 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R6C는 비치환 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들면, R6C는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지된 및 직쇄형) 또는 헥실 (분지된 및 직쇄형) 일 수 있다. 일부 구현예에서, R6C는 에틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R6C는 비치환 C3-6 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R6C는 비치환 C3-6 알키닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R6C는 비치환 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
일부 구현예에서, B1은은 아데닌일 수 있다. 일부 구현예에서, B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00081
일 수 있고, 여기서 X1은 N (질소) 또는 -CR6J일 수 있고; R6J은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있고; R6D는 NHR6G일 수 있고; R6E는 수소, 할로겐 또는 NHR6H일 수 있고; R6G은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA1 및 -C(=O)ORA2로부터 선택될 수 있고; R6H은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA3 및 -C(=O)ORA4로부터 선택될 수 있고; RA1, RA2, RA3 및 RA4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6 알킬), 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, X1은 N (질소)일 수 있다. 다른 구현예에서, X1은 -CR6I일 수 있고, 여기서 CR6I은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, X1는 CH일 수 있다. 일부 구현예에서, R6D 및 R6E 둘 모두는 NH2일 수 있다. 다른 구현예에서, R6D 및 R6E 중 적어도 하나는 NH2일 수 있다. 일부 구현예에서, R6D는 NHR6G일 수 있고, 여기서 R6G은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R6E는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R6E는 할로겐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R6E는 NHR6H일 수 있고, 여기서 R6H은 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R6D는 NHR6G일 수 있고, 여기서 R6G은 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA1 및 -C(=O)ORA2로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, R6E는 NHR6H일 수 있고, 여기서 R6H은 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA3 및 -C(=O)ORA4로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R6D 및 R6E는 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, R6D 및 R6E는 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, B1은 시토신일 수 있다. 일부 구현예에서, B1은 임의로 치환된
Figure 112021130580453-pat00082
일 수 있고, 여기서 R6F는 NHR6I일 수 있고; R6I은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(=O)RA5 및 -C(=O)ORA6로부터 선택될 수 있고; 그리고 RA5 및 RA6은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-6 알킬), 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R6F는 NH2 일 수 있다. 다른 구현예에서, R6F는 NHR6I 일 수 있고, 여기서 R6I은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알케닐 또는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R6F는 NHR6I일 수 있고, 여기서 R6I는 -C(=O)RA5 또는 -C(=O)ORA6일 수 있다. R6I이 -C(=O)RA5 또는 -C(=O)ORA6일 때, RA5 및 RA6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐일 수 있다. RA5 및 RA6은 또한 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐, C6-10 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴일 수 있다. 추가로, RA5 및 RA6은 아릴(C1-6 알킬), 헤테로아릴(C1-6 알킬) 또는 헤테로사이클릴(C1-6 알킬) 일 수 있다.
일부 구현예에서, Z1는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, Z1은 S (황)일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 할로가 아니다. 일부 구현예에서, R2는 플루오로가 아니다. 일부 구현예에서, R5B는 -O-임의로 치환된 아릴이 아니다. 일부 구현예에서, R5B는 -O-비치환된 아릴이 아니다. 일부 구현예에서, R5A는 N-알라닌 이소프로필 에스테르가 아니다. 일부 구현예에서, R1는 임의로 치환된 C1-6 알킬이 아니다. 예를 들면, R1는 비치환 C1-6 알킬, 예컨대 메틸이 아니다. 일부 구현예에서, B1는 임의로 치환된 우라실, 예를 들면, 할로-치환된 우라실이 아니다. 일부 구현예에서, 둘 모두의 -------- 각각이 부재일 때; RP는 부재이고; R3는 OH 또는 -OC(=O)R8이고; R2는 F이고; 그리고 R1은 메틸, 에틸 또는 에테닐이고; 이때 R4는 H 및
Figure 112021130580453-pat00083
로부터 선택될 수 없고, 여기서 R5B는 -O-비치환된 아릴이고; R5A는
Figure 112021130580453-pat00084
이고 Z1은 산소이다. 일부 구현예에서, R2는, B1이 우라실일 때 할로 (예컨대 플루오로)가 아니다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 WO 2013/092481 (2012년 12월 17일 출원)에 있는 화합물이 아니다.
식 (I)의 화합물의 구조의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00085
Figure 112021130580453-pat00086
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 단락의 일부 구현예에서, R3는 OH일 수 있다. 본 단락의 일부 구현예에서, R6C는 비치환 C1-6 알킬, 예컨대 CH2CH3일 수 있. 본 단락의 일부 구현예에서, Rp1는 -O-비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 본 단락의 일부 구현예에서, R4는 H일 수 있다. 본 단락의 다른 구현예에서, R4는 포스포로아미데이트 기일 수 있다. 본 단락의 또 다른 구현예에서, R4는 포스페이트 기 (예컨대 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트)일 수 있다. 본 단락의 또 다른 구현예에서, R4는 티오포스포로아미데이트 기일 수 있다. 본 단락의 일부 구현예에서, R4는 티오포스페이트 기 (예컨대 알파-티오모노-, 알파-티오디- 또는 알파-티오트리-포스페이트)일 수 있다. 본 단락의 일부 구현예에서, Rp1는 -O-에틸, -O-이소프로필 또는 -O-이소부틸일 수 있다.
식 (I)의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00087
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 화합물의 추가 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00088
Figure 112021130580453-pat00089
Figure 112021130580453-pat00090
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 화합물의 또 추가의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00091
Figure 112021130580453-pat00092
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00093
Figure 112021130580453-pat00094
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 화합물의 추가 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00095
Figure 112021130580453-pat00096
Figure 112021130580453-pat00097
및
Figure 112021130580453-pat00098
, 또는 전된 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 화합물의 추가 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00099
및
Figure 112021130580453-pat00100
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 (I)의 화합물의 추가 예는 하기를 포함한다:
Figure 112021130580453-pat00101
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 없다:
Figure 112021130580453-pat00102
Figure 112021130580453-pat00103
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에 기재된 바와 같이, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure 112021130580453-pat00104
인 R4를 가질 수 있고; R5A는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체이고; 그리고 R5B는 -O-임의로 치환된 아릴, -O-임의로 치환된 헤테로아릴, -O-임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체이다. 포스페이트 또는 티오포스페이트에 대한 전하를 중성으로 만들어, 세포막의 침투는 화합물의 증가된 친지성의 결과로서 용이하게 될 수 있다. 일단 세포내로 흡수되고 취해지면, 인에 부착된 기는 에스테라제, 프로테아제 및/또는 다른 효소에 의해 쉽게 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, 인에 부착된 기는 간단한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 세포 내에서, 이렇게 방출된 포스페이트는 그 다음 디포스페이트 또는 활성 트리포스페이트에 대한 세포성 효소에 의해 대사작용될 수 있다. 마찬가지로, 티오-포스페이트는 알파-티오디포스페이트 또는 알파-티오트리포스페이트에 대해 대사작용될 수 있다. 더욱이, 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물, 예컨대 식 (I)의 화합물에 대한 치환체의 변경은, 바람직하지 않은 효과, 예컨대 이성질체화를 감소시켜서 그와 같은 화합물의 효능을 유지하는데 도움을 줄 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염의 티오-모노포스페이트의 인산화는, 입체선택적일 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물의 티오-모노포스페이트는 인산화되어 알파-티오디포스페이트 및/또는 알파-티오트리포스페이트 화합물을 얻을 수 있고, 이것은 5'-O-인 원자에 대해 (R) 또는 (S) 부분입체이성질체로 농축될 수 있다. 예를 들면, 알파-티오디포스페이트 및/또는 알파-티오트리포스페이트 화합물의5'-O-인 원자에 대한 (R) 및 (S) 입체배치 중의 하나는 5'-O-인 원자에 대한 (R) 또는 (S) 입체배치 중 다른 것의 양과 비교하여 > 50%, ≥ 75%, ≥ 90%, ≥ 95% 또는 ≥ 99%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염의 인산화는, 5'-O-인 원자에서(R)-입체배치를 갖는 화합물을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염의 인산화는, 5'-O-인 원자에서(S)-입체배치를 갖는 화합물을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV 복제의 사슬 종결자로서 작용할 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물은 2'-탄소 위치에서 모이어티를 함유할 수 있고, 이로써 본 화합물이 HCV의 RNA 사슬에 편입되면 추가 신장은 일어나지 않는 것으로 관측된다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물은 2'-탄소 변형을 함유할 수 있고 여기서 R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 비-수소 기가다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 증가된 대사성 및/또는 혈장 안정성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 가수분해에 대한 더 많은 내성 및/또는 효소 변형에 대한 더 많은 내성이 있을 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 증가된 대사성 안정성을 가지고, 증가된 혈장 안정성을 가지고/거나 가수분해 및/또는 구조가 동일한 화합물과 비교하지만 4'-위치에서 플루오로 대신에 수소를 갖는 것에 대해 효소 변형 및/또는 가수분해에 대해 더 많은 내성이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 개선된 특성을 가질 수 있다. 예시적인 특성의 비제한적인 목록은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 증가된 생물학적 반감기, 증가된 생체이용률, 효력의 증가, 지속된 생체내 반응, 증가된 투여 간격, 줄어든 투여 양, 줄어든 세포독성, 질환 상태를 치료하기 위한 필요한 양의 감소, 바이러스 부하의 감소, 혈청전환에 대한 시간의 감소 (즉, 바이러스는 환자 혈청에서 검출불가능하게 된다), 증가된 지속된 바이러스 반응, 임상 결과에서 이환율 또는 사망률의 감소, 증가된 대상체 수용상태, 줄어든 간 병태 (예컨대 간 섬유증, 간경변증 및/또는 간암), 및 다른 약물치료와의 양립가능성. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 24 시간 초과의 생물학적 반감기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 그 구초가 동일하지만 4'-위치에서 플루오로 대신에 수소를 갖는 화합물보다 더 큰 생물학적 반감기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 현재의 치료 기준과 비교하여 더 강한 항바이러스 활성 (예를 들면, HCV 레플리콘 검정에서 더 낮은 EC50)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 미토콘드리아 RNA 중합효소의 미토콘드리아 기능을 유의미하게 억제하지 못한다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 동일한 B1을 갖는 천연 5'-트리포스페이트 뉴클레오타이드와 비교하여 인간 미토콘드리아 RNA 중합효소에서 10% 미만으로 편입된다.
추가로, 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 중 티오포스포로아미데이트, 포스포로아미데이트, 티오포스포르비스아미데이트 또는 포스포르비스아미데이트의 존재는 그것의 분해를 억제하여 화합물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 티오포스포로아미데이트, 포스포로아미데이트, 티오포스포르비스아미데이트 또는 포스포르비스아미데이트의 존재는 생체내 절단에 대해 더 많은 내성이 있는 화합물을 만들 수 있고, 지속된, 확장된 효능을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 티오포스포로아미데이트, 포스포로아미데이트, 티오포스포르비스아미데이트 또는 포스포르비스아미데이트는 화합물을 더 친지질성으로 만들어서 식 (I)의 화합물에 의한 세포막의 침투를 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 티오포스포로아미데이트, 포스포로아미데이트, 티오포스포르비스아미데이트 또는 포스포르비스아미데이트는 개선된 경구 생체이용률, 개선된 수성 안정성 및/또는 부산물-관련된 독성의 위험 감소를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 비교하기 위해, 식 (I)의 화합물은 구조가 동일하지만 4'-위치에서 플루오로 대신에 수소를 갖는 화합물과 비교될 수 있다.
합성
식 (I)의 화합물 및 본 명세서에서 기재된 것은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성 결로, 및 식 (I)의 화합물을 합성하기 위해 사용된 개시 물질의 일부 예는 도식 1 및 2에서 보여지고 본원에 기재되어 있다. 본원에서 보여지고 기재된 경로는 단지 설명적이고 임의의 방식으로 어떤 식으로든 청구항의 범위를 제하는 것으로 의도되지도 해석되지 않는다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본원의 개시내용을 기반으로 한 대체 경로를 설계할 수 있을 것이고; 모든 그와 같은 변형 및 대체 경로는 청구항의 범위 내에 있다.
식 (I)의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 방법의 예는 도식 1 및 2에서 보여진다. 적합한 인 함유 전구체는 상업적으로 수득되거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 합성 방법으로 제조될 수 있다. 인 함유 전구체의 일반적인 구조의 예는 도식 1 및 2에서 보여지고, 포스포로클로리데이트 및 티오포스포로클로리데이트를 포함한다. 적합한 포스포로클로리데이트 및 티오포스포로클로리데이트는 상업적으로 이용가능하고/거나 합성으로 제조될 수 있다.
도식 1
Figure 112021130580453-pat00105
식 (I)의 화합물을 형성하는 하나의 방법은 도식 1에서 보여진다. 도식 1에서, R1a, R2a, R3a 및 B1a는 식 (I)에 대해 본원에서 기재된 바와 같이 R1, R2, R3 및 B1과 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 유기금속 시약, 예컨대 그리냐드 시약을 사용하여 식 (A)의 화합물 및 식 (B)의 화합물 또는 식 (A)의 화합물 및 식 (C)의 화합물로부터 산출될 수 있다. 적합한 그리냐드 시약은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알킬마그네슘 클로라이드 및 알킬마그네슘 브로마이드. 다른 구현예에서, 적절한 염기가 사용되어 식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 염기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아민 염기, 예컨대 알킬아민 (모노-, 디- 및 트리-알킬아민 (예를 들면, 트리에틸아민) 포함), 임의로 치환된 피리딘 (예를 들면 콜리딘) 및 임의로 치환된 이미다졸 (예를 들면, N-메틸이미다졸)).
식 (I)의 화합물이 황인 Z1을 가질 때, 황은 다양한 방식으로 부가될 수 있다. 일부 구현예에서, 황은 인 함유 전구체의 일부일 수 있고, 예를 들면, 대안적으로, 인에 부착된 산소 중의 하나는 황화 시약을 사용하여 황과 교환될 수 있다. 적합한 황화제는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 원소 황, 라엔손 시약, 사이클로옥타설퍼, 3H-1,2-벤조디티올-3-온-1,1-디옥사이드 (뷰케이지 시약), 3-((N,N-디메틸아미노메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-5-티온 (DDTT) 및 비스(3-트리에톡시실릴)프로필-테트라설파이드 (TEST).
도식 2
Figure 112021130580453-pat00106
인 함유 전구체는 뉴클레오사이드, 예를 들면, 식 (A)의 화합물에 커플링될 수 있다. 인 함유 전구체의 커플링 다음에, 임의의 이탈 기는 적당한 조건, 예컨대 가수분해 하에서 절단될 수 있다. 도식 2에서, R1a, R2a, R3a 및 B1a는 식 (I)에 대해 본원에 기재된 바와 같이 R1, R2, R3 및 B1과 동일할 수 있다. 추가의 인 함유 기는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 파이로포스페이트를 사용하여 부가될 수 있다. 원한다면, 1 이상의 염기는 각 인-함유 기의 부가 동안에 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예는 본원에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, R2 및 R3 각각은 산소 원자일 수 있고, 여기서 상기 산소 원자는 카보닐 기에 의해 함께 연결된다. -O-C(=O)-O- 기는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들면, R2 및 R3 둘 모두는 하이드록시 기인 식 (I)의 화합물은, 1,1'-카보닐디이미다졸 (CDI)으로 처리될 수 있다.
일부 구현예에서, R2 및/또는 R3는 -OC(=O)R12 및 -OC(=O)R8, 각각일 수 있다. -OC(=O)R12 및 -OC(=O)R8 기는 다양한 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 2'- 및 3'-위치에서 형성될 수 있다. 예로서, R2 및 R3 둘 모두가 하이드록시 기인 식 (I)의 화합물은, 알킬 무수물 (예를 들면, 아세트산 무수물 및 프로피온산 무수물) 또는 알킬 산 클로라이드 (예를 들면, 아세틸클로라이드)으로 처리될 수 있다. 원한다면, 촉매는 반응을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 촉매의 예는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다. 대안적으로, -OC(=O)R12 및 -OC(=O)R8 기는 알킬 산 (예를 들면 아세트산 및 프로피온산)을 카보디이미드 또는 커플링 시약의 존재에서 반응시켜 2'- 및 3'-위치에서 형성될 수 있다. 카보디이미드의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드 (DIC) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDC).
부산물의 형성을 감소시키기 위해, 펜토스 고리에 부착된 기 중 하나 이상은 1 이상의 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 예로서, R2 및/또는 R3이 하이드록시 기(들)이면, 하이드록시 기(들)은 적합한 보호기, 예컨대 트리아릴메틸 및/또는 실릴 기으로 보호될 수 있다. 트리아릴메틸 기의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 트리틸, 모노메톡시트리틸 (MMTr), 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr), 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr), 4,4',4"-트리- (벤조일옥시) 트리틸 (TBTr), 4,4',4"-트리 (4,5-디클로로프탈이미도) 트리틸 (CPTr), 4,4',4"-트리 (레불리닐옥시) 트리틸 (TLTr), p-아니실-1- 나프틸페닐메틸, 디-o-아니실-1-나프틸메틸, p-톨릴디페닐메틸, 3-(이미다졸릴메틸)-4,4'-디메톡시트리틸, 9-페닐크산텐-9-일 (Pixyl), 9-(p-메톡시페닐) 크산텐-9-일 (Mox), 4-데실옥시트리틸, 4- 헥사데실옥시트리틸, 4,4'-디옥타데실트리틸, 9-(4- 옥타데실옥시펜일) 크산텐-9-일, 1,1'-비스-(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 4,4',4"-트리- (tert-부틸페닐) 메틸 (TTTr) 및 4,4'-디-3,5-헥사디엔옥시트리틸. 적합한 실릴 기의 예는 본원에 기재되어 있고 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸. 대안적으로, R2 및/또는 R3은 예를 들면 오르토에스테르, 사이클릭 아세탈 또는 사이클릭 케탈을 형성하여 단일 비키랄 또는 키랄 보호기에 의해 보호될 수 있다. 적합한 오르토에스테르는 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토에스테르, 디메톡시메틸렌 오르토에스테르, 1-메톡시에틸리덴 오르토에스테르, 1-에톡시에틸리덴 오르토에스테르, 메틸리덴 오르토에스테르, 프탈라이드 오르토에스테르 1,2-디메톡시에틸리덴 오르토에스테르, 및 알파-메톡시벤질리덴 오르토에스테르를 포함하고; 적합한 사이클릭 아세탈은 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, t-부틸메틸리덴 아세탈, 3-(벤질옥시)프로필 아세탈, 벤질리덴 아세탈, 3,4-디메톡시벤질리덴 아세탈 및 p-아세톡시벤질리덴 아세탈을 포함하고; 그리고 적합한 사이클릭 케탈은 1-t-부틸에틸리덴 케탈, 1-페닐에틸리덴 케탈, 이소프로필리덴 케탈, 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈 및 1-(4-메톡시페닐)에틸리덴 케탈을 포함한다.
약제학적 조성물
본원에서 기재된 일부 구현예는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 단일 부분입체이성질체를 포함할 수 있다 (예를 들면, 단일 부분입체이성질체는 다른 부분입체이성질체의 총 농도와 비교하여 99% 초과의 농도에서 약제학적 조성물 내에 존재한다). 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 다른 부분입체이성질체의 총 농도와 비교하여 > 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95%, 또는 ≥ 98%의 하나의 부분입체이성질체의 농도를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 2 개의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물을 포함한다.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 희석제 또는 담체와의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 본 화합물을 무기 또는 유기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 반응시켜서 또한 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 특정의 의도된 투여 경로에 일반적으로 맞추어질 것이다. 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의적 적용에 적합하다.
용어 "생리적으로 허용가능한"이란, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "담체"는 화합물의 세포 또는 조직에의 편입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 비제한적으로, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 많은 유기 화합물의 대상체의 세포 또는 조직에의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 이용된 담체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "희석제"는 약리적 활성은 없지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 중 성분을 의미한다. 예를 들면, 희석제는, 그것의 질량이 제조 및/또는 투여에 대해서는 너무 작아서 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 또한 주사, 섭취 또는 흡입으로 투여될 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해기술에서 희석제의 공통의 형태는 완충된 수용액 예컨대, 비제한적으로, 인간 혈액의 조성을 모방하는 포스페이트 완충된 염수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"는 벌크, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 비제한적으로 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 부가되는 불활성 물질이다. "희석제"는 부형제의 형태이다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자 자체에게, 또는 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물 내에서 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에서 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기술은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본원에서 개시된 약제학적 조성물은, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 엔트랩핑 또는 정제화 과정에 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 그것의 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된다. 본원에서 개시된 약제학적 조합에서 사용된 많은 화합물은 약제학적으로 양립가능한 반대이온이 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다중 기술은 당해기술에서 존재하고, 그 기술은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 척추강내, 직접적인 뇌실내, 복강내, 비강내 및 안구내 주사를 포함하여 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달을 비제한적으로 포함한다.
당업자는, 예를 들면, 종종 데포 또는 지속 방출 제형에서 감염된 면적으로 화합물의 직접적인 주사를 통해 전신 방식보다는 국소적으로 화합물을 또한 투여할 수 있다. 더욱이, 당업자는 표적화된 약물 전달 시스템에서, 예를 들면, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀에서 화합물을 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되거나 그것에 의해 선택적으로 취해질 것이다.
본 조성물은, 원한다면, 활성 성분을 함유하는 1 이상의 단위 복용 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치에서 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여 설명을 동반할 수 있다. 팩 또는 분배기는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 제어하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 연관된 통지를 또한 동반할 수 있고, 그 통지는 인간 또는 수의적 투여용 약물의 형성 기관에 의한 승인을 반영한다. 그와 같은 통지는, 예를 들면, 처방 약물에 대한 U.S. 식품의약품안전청에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품내 삽입물일 수 있다. 양립가능한 약제학적 담체로 제형화된 본원에서 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물은 또한, 제조되고, 적절한 용기에서 넣어지고, 명시된 병태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
사용 방법
본원에서 개시된 일부 구현예는 질환 또는 병태를 치료 및/또는 개선하는 방법이 관한 것이고, 이 방법은 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 예컨대 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 다른 구현예는 질환 또는 병태를 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 질환 또는 병태을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 예컨대 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 HCV 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물), 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 다른 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이고, 이 사용은 HCV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 HCV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을 투여하여 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있는, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 다른 구현예는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이고, 이 사용은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)와 접촉시켜서 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있는, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에서 개시된 일부 구현예는 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 다른 구현예는 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 약제의 제조에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이고, 이 사용은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 또 다른 구현예는 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를 효과적인 양의 상기 화합물(들)와 접촉시켜서 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있는, 본원에서 기재된 화합물, 또는 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염일 수 있고, 여기서 R4는 수소이다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 화합물 (여기서 식 (I)의 화합물은 모노, 디, 또는 트리포스페이트임), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 화합물 (여기서 식 (I)의 화합물은 티오모노포스페이트, 알파-티오디포스페이트, 또는 알파-티오트리포스페이트임), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 화합물 (여기서 식 (I)의 화합물은 포스포로아미데이트 또는 포스포르비스아미데이트임), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 (I)의 화합물 (여기서 식 (I)의 화합물은 티오포스포로아미데이트 또는 티오포스포르비스아미데이트임), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 바이러스성 감염 (예를 들면, HCV 감염)을 개선 및/또는 치료하고/거나 바이러스 (예컨대 HCV 바이러스)의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염은 단락 [0090]-[0138]에서 기재된 구현예 중 임의의 것에서 제공된 구현예 중 임의의 것일 수 있다.
HCV는 플라비비리다에 패밀리 중 외피보유한 양성 가닥 RNA 바이러스이다. HCV의 다양한 비구조적 단백질, 예컨대 NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B이 있다. NS5B는 HCV RNA의 복제와 연루된 RNA-의존적 RNA 중합효소인 것으로 믿는다.
본원에서 기재된 일부 구현예는 NS5B 중합효소 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 일부 구현예는 NS5B 중합효소 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스로 감염된 대상체에게 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, RNA 의존적 RNA 중합효소를 억제할 수 있고, 따라서, HCV RNA의 복제를 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HCV 중합효소 (예를 들면, NS5B 중합효소)를 억제할 수 있다.
본원에서 기재된 일부 구현예는 하기 언급된 간 병태 중 하나 이상을 앓고 있는 대상체에서 간 섬유증, 간경변증 및 간암으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염)를 투여하는 것을 포함할 수 있다, 여기서 상기 간 병태는 HCV 감염에 의해 야기된다. 본원에서 기재된 일부 구현예는 HCV 감염이 있는 대상체에서 간 기능을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 상기 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염)을 투여하여 HCV 감염이 있는 상기 대상체에서 추가의 바이러스-야기된 간 손상을 감소 또는 제거하는 방법이 또한 고려된다. 일부 구현예에서, 이 방법은 간 질환의 진행을 느리게 하거나 멈추는 것을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 질환의 과정은 역전될 수 있고, 간 기능의 정체 또는 개선이 고려된다. 일부 구현예에서, 간 섬유증, 간경변증 및/또는 간암은 치료될 수 있고; 간 기능은 증가될 수 있고; 바이러스-야기된 간 손상은 감소 또는 제거될 수 있고; 간 질환의 진행은 느려지거나 멈출 수 있고; 간 질환의 과정은 역전되고/되거나 간 기능은 C형 간염 바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)과 접촉시켜 개선 또는 유지될 수 있다.
다양한 유전자형의 HCV, 및 각 유전자형의 다양한 하위유형이 있다. 예를 들면, 현재는 11 (1 내지 11로 넘버링됨) 개의 주요 유전자형의 HCV가 있는 것으로 공지되어 있지만, 기타는 6 개의 주요 유전자형으로서 유전자형을 분류했다. 각각의 이들 유전자형은 하위유형 (1a-1c; 2a-2c; 3a-3b; 4a-4e; 5a; 6a; 7a- 7b; 8a-8b; 9a; 10a; 그리고 11a)으로 추가로 세분된다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염, 또는 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 적어도 하나의 유전자형의 HCV를 치료하는데 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염)는 모든 11 개의 유전자형의 HCV를 치료하는데 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염)는 3 또는 그 초과, 5 또는 그 초과, 7 또는 그 초과, 또는 9 또는 그 초과개의 유전자형의 HCV를 치료하는데 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염은 치료 기준보다 다수의 HCV 유전자형에 대항하여 더 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염은, 치료 기준보다 특정한 HCV 유전자형 (예컨대 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6)에 대항하여 더 효과적일 수 있다.
HCV 감염을 치료하는 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 인디케이터(indicator)는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 인디케이터의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환에 대한 시간의 감소 (환자 혈청에서 검출불가능한 바이러스), 요법에 대한 지속된 바이러스 반응의 속도 증가, 임상 결과에서 이환율 또는 사망률의 감소, 간 기능 저하 속도의 감소; 간 기능의 정체; 간 기능의 개선; 알라닌 아미노기전달효소, 아스파르테이트 아미노기전달효소, 총 빌리루빈, 접합된 빌리루빈, 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제를 포함하는, 간 기능이상의 1 이상의 마커의 감소 및/또는 질환 반응의 다른 인디케이터. 유사하게, 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 허용가능한 염)에 의한 성공적인 요법은 HCV 감염된 대상체에서 간염의 발생정도를 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HCV 바이러스 역가를 하기 예에 대한 검출불가능한 수준으로 감소시키는데 효과적인 양이다: 약 100 내지 약 500, 내지 약 50 내지 약 100, 내지 약 10 내지 약 50, 또는 내지 약 15 내지 약 25 국제 단위/mL 혈청. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에 HCV 바이러스 부하와 비교된 HCV 바이러스 부하를 감소시키는데 효과적인 양이다. 예를 들면, 여기서 상기 HCV 바이러스 부하는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에, 그리고 또 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 요법의 완료 후 (예를 들면, 완료 1 개월 후에) 측정된다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HCV 바이러스 부하를 약 25 미만의 국제 단위/mL 혈청으로 감소시키는데 효과적인 양일 수 잇다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, a 상기 대상체의 혈청 중 HCV 바이러스 역가의 감소를, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 약 1.5-로그 내지 약 2.5-로그 감소, 약 3-로그 내지 약 4-로그 감소, 또는 약 5-로그 감소 초과의 범위로 달성하는데 효과적인 양이다. 예를 들면, HCV 바이러스 부하는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에 그리고 또 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 요법의 완료 후 (예를 들면, 완료 1 개월 후) 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 요법의 완료 후 (예를 들면, 완료 1 개월 후에) 결정된 바와 같이, 대상체의 전치료 수준에 대해 C형 간염 바이러스의 복제에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-배 또는 그 초과 감소를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 약 2 내지 약 5 배, 약 10 내지 약 20 배, 약 15 내지 약 40 배, 또는 약 50 내지 약 100 배의 범위에서 전치료 수준에 대해 C형 간염 바이러스의 복제의 감소를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 기준에 따라 투여된 리바비린과 함께 페길화된 인터페론에 의해 달성된 C형 간염 바이러스 감소와 비교하여 C형 간염 바이러스 복제의 1 내지 1.5 로그, 1.5 로그 내지 2 로그, 2 로그 내지 2.5 로그, 2.5 내지 3 로그, 3 로그 내지 3.5 로그 또는 3.5 내지 4 로그 초과의 C형 간염 바이러스 복제의 감소를 야기할 수 있거나, 리바비린 및 페길화된 인터페론에 의한 치료 기준 요법의 6 개월 후에 달성된 감소와 비교하여 더 짧은 기간 내에, 예를 들면, 1 개월, 2 개월, 또는 3 개월 내에 치료 기준 요법과 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적이고, 예를 들면, 비-검출가능한 또는 실질적으로 비-검출가능한 HCV RNA (예를 들면, 약 500 미만, 약 200 미만, 약 100 미만, 약 25 미만, 또는 약 15 미만의 국제 단위 / 밀리리터 혈청)가 요법의 중단 다음에 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안 대상체의 혈청에서 발견되는 양이다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 미처리된 대상체, 또는 위약-치료된 대상체에서 마커의 수준과 비교하여 간 섬유증의 마커의 수준을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 초과까지 감소시킬 수 있다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고 주어진 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는 면역학적-기반 방법, 예를 들면, 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정, 등을 포함한다. 마커의 예의 비제한적인 목록은 공지된 방법을 사용하여 혈청 알라닌 아미노기전달효소 (ALT), 아스파르테이트 아미노기전달효소 (AST), 알칼리성 포스파타제 (ALP), 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제 (GGT) 및 총 빌리루빈 (TBIL)의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일반적으로, 약 45 IU/L (국제 단위/리터) 미만의 ALT 수준, 10-34 IU/L 범위의 AST, 44-147 IU/L 범위의 ALP, 0-51 IU/L 범위의 GGT, 0.3-1.9 mg/dL 범위의 TBIL은 정상으로 간주된다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, ALT, AST, ALP, GGT 및/또는 TBIL 수준을 정상 수준이라고 간주된 수준으로 감소시키는데 효과적인 양일 수 있다.
HCV 감염으로 임상적으로 진단된 대상체는 "미접촉" 대상체 (예를 들면, HCV에 대해 이전에 치료되지 않은 대상체, 특히 IFN-알파-기반 및/또는 리바비린-기반 요법을 이전에 수용하지 않은 대상체) 및 HCV에 대해 전치료를 실패한 개체 ("치료 실패" 대상체)를 포함한다. 치료 실패 대상체는 "비-반응군" (즉, HCV 역가가 HCV에 대한 이전의 치료에 의해 유의미하게 또는 충분히 감소되지 않은 대상체 (≤ 0.5 로그(log) IU/mL), 예를 들면, 이전의 IFN-알파 단일요법, 이전의 IFN-알파 및 리바비린 병용 요법, 또는 이전의 페길화된 IFN-알파 및 리바비린 병용 요법); 그리고 "재발자" (즉, HCV에 대해 이전에 치료되었던 대상체, 예를 들면, 이전의 IFN-알파 단일요법, 이전의 IFN-알파 및 리바비린 병용 요법, 또는 이전의 페길화된 IFN-알파 및 리바비린 병용 요법을 수용한 대상체, 대상체의 HCV 역가는 줄어들고 차후에 증가된다)를 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HCV를 앓고 있는 치료 실패 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HCV를 앓고 있는 비-반응군 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HCV를 앓고 있는 재발된 대상체에게 투여될 수 있다.
일정 기간 후, 감염원은 1 이상의 치료제에 대한 저항성을 발달시킬 수 있다. 용어 "저항성"은, 본원에서 사용된 바와 같이 치료제(들)에 대한 지연된, 줄어든 및/또는 무 반응을 보여주는 바이러스 균주를 의미한다. 예를 들면, 항바이러스제에 의한 치료 후, 내성 바이러스로 감염된 대상체의 바이러스 부하는 비-내성 균주로 감염된 대상체에 의해 나타낸 바이러스 부하 감소의 양과 비교하여 더 낮은 정도로 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 1 이상의 상이한 항-HCV 제제 (예를 들면, 종래의 치료 기준에서 사용된 제제)에 대해 내성이 있는 HCV 균주로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 내성 HCV 균주의 발달은, 다른 HCV 약물 (예컨대 종래의 치료 기준에서 사용된 제제)에 대해 내성이 있는 HCV 균주의 발달과 비교하여 대상체가 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료될 때 지연된다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 다른 항-HCV 약물치료가 사용금지된 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 리바비린과 함께 한 페길화된 인터페론 알파의 투여는 이상혈색소증 (예를 들면, 종증성 지중해 빈혈, 겸상-세포 빈혈)이 있는 대상체 및 현재의 요법의 혈액 부작용의 위험이 있는 다른 대상체에서 사용금지된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 인터페론 및/또는 리바비린에 대해 과민성인 대상체에게 제공될 수 있다.
HCV에 대해 치료될 일부 대상체는 바이러스 부하 리바운드(viral load rebound)를 경험한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "바이러스 부하 리바운드"는 치료 종료 전에 최하점(nadir) 위로 바이러스 부하의 지속된 ≥0.5 로그 IU/mL 증가를 나타내며, 여기서 최하점은 기준선으로부터 ≥0.5 로그 IU/mL 감소이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 바이러스 부하 리바운드를 경험한 대상체에게 투여될 수 있거나, 상기 대상체를 치료하는데 사용될 때 그와 같은 바이러스 부하 리바운드를 방지할 수 있다.
HCV 치료용 치료 기준(standard)은 몇몇의 부작용 (유해 사례)과 연관된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 기준에 따라서 리바비린 및 페길화된 인터페론으로 치료될 HCV 환자에서 관측될 수 있는 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 부작용의 예는, 이에 제한되지 않지만, 열병, 권태감, 빈맥, 오한, 두통, 관절통, 근육통, 피로, 무관심, 식욕 상실, 메스꺼움, 구토, 인지 변화, 무력증, 졸음, 독창력 부족, 자극감수성, 혼란, 우울증, 심각한 우울증, 자살 생각, 빈혈, 저 백혈구 수치, 및 머리숱 빠짐을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 1 이상의 다른 HCV 제제 (예를 들면, 종래의 치료 기준에서 사용된 제제)와 연관된 1 이상의 역효과 또는 부작용으로 인해 HCV 요법이 중단되었던 대상체에게 제공될 수 있다.
표 1은 치료 기준과 비교하여 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여 수득된 백분율 개선의 일부 구현예를 제공한다. 그 예는 하기를 포함한다: 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 기준을 수용한 비-반응군의 백분율보다 10% 적은 비-반응군의 백분율을 초래하고; 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 기준을 수용한 대상체에 의해 경험된 부작용의 수와 비교하여 약 10% 내지 약 30% 미만의 범위의 부작용 수를 초래하고; 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 기준을 수용한 대상체에 의해 경험된 동일한 부작용의 중증도와 비교하여 25% 더 적은 부작용 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것 중 하나)의 중증도를 초래한다. 부작용의 중증도를 정량하는 방법은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
비-반응군의백분율 재발자의 백분율 내성의 백분율 바이러스 부하 리바운드의 백분율 부작용의 수 부작용의 중증도
10% 미만 10% 미만 10% 미만 10% 미만 10% 미만 10% 미만
25% 미만 25% 미만 25% 미만 25% 미만 25% 미만 25% 미만
40% 미만 40% 미만 40% 미만 40% 미만 40% 미만 40% 미만
50% 미만 50% 미만 50% 미만 50% 미만 50% 미만 50% 미만
60% 미만 60% 미만 60% 미만 60% 미만 60% 미만 60% 미만
70% 미만 70% 미만 70% 미만 70% 미만 70% 미만 70% 미만
80% 미만 80% 미만 80% 미만 80% 미만 80% 미만 80% 미만
90% 미만 90% 미만 90% 미만 90% 미만 90% 미만 90% 미만
약 10% 내지 약 30% 미만 약 10% 내지 약 30% 미만 약 10% 내지 약 30% 미만 약 10% 내지 약 30% 미만 약 10% 내지 약 30% 미만 약 10% 내지 약 30% 미만
약 20% 내지 약 50% 미만 약 20% 내지 약 50% 미만 약 20% 내지 약 50% 미만 약 20% 내지 약 50% 미만 약 20% 내지 약 50% 미만 약 20% 내지 약 50% 미만
약 30% 내지 약 70% 미만 약 30% 내지 약 70% 미만 약 30% 내지 약 70% 미만 약 30% 내지 약 70% 미만 약 30% 내지 약 70% 미만 약 30% 내지 약 70% 미만
약 20% 내지 약 80% 미만 약 20% 내지 약 80% 미만 약 20% 내지 약 80% 미만 약 20% 내지 약 80% 미만 약 20% 내지 약 80% 미만 약 20% 내지 약 80% 미만
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 나타낸다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및, 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및, 특히, 인간. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료하는", "치료", "치료제" 또는 "요법"은 반드시 질환 또는 병태의 평균 총 치료 또는 폐지를 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 임의의 정도로의 임의의 완화가 고려되는 치료 및/또는 요법일 수 있다. 더욱이, 치료는 환자의 전체 웰빙 감정 또는 외형을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어들 "치료적으로 효과적인 양" 및 "효과적인 양"은 명시된 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제의 양을 지시하는데 사용된다. 예를 들면, 화합물의 효과적인 양은 질환의 증상을 예방하거나, 완화하거나 개선시키거나, 또는 치료될 대상체의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며 치료될 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 효과적인 양의 결정은 본원에 제공된 개시내용을 고려하여 익히 당해분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 1회 용량으로 요구되는 본원에서 개시된 화합물의 효과적인 양은 투여 경로, 인간을 포함하는 치료될 동물의 유형, 및 고려중인 특정 동물의 신체적 특성에 의존적일 것이다. 용량은 원하는 효과가 달성되도록 맞추어질 수 있지만, 체중, 식이, 동시 약물치료 및 의료 분야에 숙련가가 인식할 다른 인자와 같은 인자에 의존적일 것이다.
당해분야의 숙련가에게 쉽게 분명할 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 복용량 및 특정한 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도, 및 치료되는 포유동물 종, 이용된 특정한 화합물, 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 가변적일 것이다. 원하는 결과를 달성하는데 필요한 복용량 수준인 효과적인 복용량 수준의 결정은 일상적인 방법, 예를 들면, 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당해분야의 숙련가에 의해 달성될 수 있다.
복용량은 원하는 효과 및 치료 징후에 따라서 광범위한 범위일 수 있다. 대안적으로 복용량은, 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 체표면적을 기반으로 하고 이로 계산될 수 있다. 정확한 복용량이 약물별(drug-by-drug) 기준으로 결정될지라도, 대개의 경우, 복용량에 대한 몇몇 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 복용량 요법은, 예를 들면, 0.01 mg 내지 3000 mg의 각 활성 성분, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들면 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 복용량은, 상기 대상체에 의해 필요할 때, 1일 이상 동안 단 1회 또는 일련의 2회 이상 주어질 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 연속적 요법의 기간 동안, 예를 들면 1주 이상 동안, 또는 몇개월 또는 몇년 동안 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 기준 내의 제제의 투여 빈도와 비교하여 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV 감염을 겪고 있는 대상체에게 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 레짐(regime)의 총 시간은 치료 기준에 의한 치료 레짐의 총 시간과 비교하여 덜 걸릴 수 있다.
화합물에 대한 인간 복용량이 적어도 일부 병태에 대해 확립된 경우에는, 그것과 동일한 복용량, 또는 확립된 인간 복용량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 복용량이 사용될 수 있다. 인간 복용량이 확립된 경우에, 새로-발견된 약제학적 조성물에 대한 경우에서와 같이, 적합한 인간 복용량은, 동물에서 독성 연구 및 효능 연구에 의해 자격이 갖춰졌다면, ED50 또는 ID50 값, 또는 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염을 투여할 경우에, 복용량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 상황에서, 특히 공격적 질환 또는 감염을 효과적으로 및 공격적으로 치료하기 위하여 본원에서 개시된 화합물을, 상기-언급된, 바람직한 복용량 범위를 초과하거나 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
복용량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 효과 농도 (MEC)를 유지하는데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 가변적일 것이지만 시험관내 데이타로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 복용량은 개별적인 특성 및 투여 경로에 의존적일 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정은 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 복용 간격도 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 당시의 10 내지 90% 동안, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 혈장 수준을 MEC 초과로 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
주치의는 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료하거나 중단하거나 조절하는 방식 및 시간을 알 것임이 주지되어야 한다. 반대로, 주치의는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면 치료를 더 높은 수준으로 조절하는 것을 알 것이다 (독성 배제). 흥미로운 장애의 관리에서 투여된 용량의 규모는 치료되는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 가변적일 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들면, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마 투여 빈도도 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 가변적일 것이다. 상기 논의된 것과 비교할만한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 특정 화학적 모이어티를 공유하는, 특정한 화합물, 또는 상기 화합물의 서브셋의 독성학은, 세포주, 예컨대 포유동물, 및 바람직하게는 인간, 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그와 같은 연구 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로, 인간에서 독성의 예측이다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이에서 특정한 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정한 화합물의 효능은 몇몇의 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택하는 경우, 숙련가는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 레짐을 선택하는데 당해분야의 최신 상태에 의해 안내될 수 있다.
병용 요법
일부 구현예에서, 본원에서 개시된 화합물, 예컨대 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 1 이상의 추가 제제(들)과 함께 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 추가 제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: HCV를 치료하기 위해 종래의 치료 기준에서 현재 사용되는 제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, (식 (AA)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 조성물 포함), 식 (BB)의 화합물 (식 (BB)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 조성물 포함), 식 (CC)의 화합물 (식 (CC)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적 조성물 포함), 및/또는 이들의 조합. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 본원에 기재되어 있는 1, 2, 3 또는 그 초과의 추가 제제와 함께 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 예의 비제한적인 목록은, 표 A, B, C, D 및 E에서 제공된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 종래의 치료 기준 요법에서 현재 사용된 제제(들)과 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, HCV의 치료를 위해, 본원에서 개시된 화합물은 페길화된 인터페론-알파-2a (브랜드명 PEGASYS®) 및 리바비린, 페길화된 인터페론-알파-2b (브랜드명 PEG-INTRON®) 및 리바비린, 페길화된 인터페론-알파-2a, 페길화된 인터페론-알파-2b, 또는 리바비린과 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 종래의 치료 기준 요법에서 현재 사용된 제제에 대해 치환될 수 있다. 예를 들면, HCV의 치료를 위해, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 리바비린 대신에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론과 함께 사용될 수 있다. 적합한 인터페론의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페길화된 인터페론-알파-2a (브랜드명 PEGASYS®), 페길화된 인터페론-알파-2b (브랜드명 PEG-INTRON®), 인터페론 알파콘-1 (브랜드명 INFERGEN®), 페길화된 인터페론 람다 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, HCV 프로테아제 억제제와 함께 사용될 수 있다. HCV 프로테아제 억제제의 예의 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: VX-950 (TELAPREVIR®), MK-5172, ABT-450, BILN-2061, BI-201335, BMS-650032, SCH 503034 (BOCEPREVIR®), GS-9256, GS-9451, IDX-320, ACH-1625, ACH-2684, TMC-435, ITMN-191 (DANOPREVIR®) 및/또는 이들의 조합. 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 사용하는데 적합한 추가의 HCV 프로테아제 억제제는 하기를 포함한다: VP-19744, PSI-879, VCH-759/VX-759, HCV-371, IDX-375, GL-60667, JTK-109, PSI-6130, R1479, R-1626, R-7182, MK-0608, INX-8014, INX-8018, A-848837, A-837093, BILB-1941, VCH-916, VCH-716, GSK-71185, GSK-625433, XTL-2125 및, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제 및 NS5A 억제제의 개시내용의 제한된 목적을 위해 본원에 참고로 편입되어 있는 PCT 공개 번호 WO 2012/142085에서 개시된 것들. HCV 프로테아제 억제제의 예의 비제한적인 목록은 도 1a 내지 1c에서 1001-1016로 넘버링된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, HCV 중합효소 억제제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, HCV 중합효소 억제제는 뉴클레오사이드 억제제일 수 있다. 다른 구현예에서, HCV 중합효소 억제제는 비-뉴클레오사이드 억제제일 수 있다. 적합한 뉴클레오사이드 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: RG7128, PSI-7851, PSI-7977, INX-189, PSI-352938, PSI-661, 4'-아지도우리딘 (4'-아지도우리딘의 공지된 전구약물 포함), GS-6620, IDX-184, 및 TMC649128 및/또는 이들의 조합. 뉴클레오사이드 억제제의 예의 비제한적인 목록은 도 2a 내지 2b에서 2001-2012로 넘버링된 화합물을 포함한다. 적합한 비-뉴클레오사이드 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: ABT-333, ANA-598, VX-222, HCV-796, BI-207127, GS-9190, PF-00868554 (FILIBUVIR®), VX-497 및/또는 이들의 조합. 비-뉴클레오사이드 억제제의 예의 비제한적인 목록은 도 3a 내지 3b에서 3001-3014로 넘버링된 화합물을 포함한다. 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 사용하는데 적합한 추가의 HCV 중합효소 억제제는, VX-500, VX-813, VBY-376, TMC-435350, EZ-058, EZ-063, GS-9132, ACH-1095, IDX-136, IDX-316, ITMN-8356, ITMN-8347, ITMN-8096, ITMN-7587, VX-985, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/142085에서 개시된 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, NS5A 억제제와 함께 사용될 수 있다. NS5A 억제제의 예는 BMS-790052, PPI-461, ACH-2928, GS-5885, BMS-824393 및/또는 이들의 조합을 포함한다. NS5A 억제제의 예의 비제한적인 목록은 도 4에서 4001-4012로 넘버링된 화합물을 포함한다. 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 사용하기에 적합한 추가의 NS5A 억제제는, A-832, PPI-1301 및 PCT 공개 번호 WO 2012/142085에서 개시된 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 다른 항바이러스 화합물와 함께 사용될 수 있다. 다른 항바이러스 화합물의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Debio-025, MIR-122, 사이클로스포린 A 및/또는 이들의 조합. 다른 항바이러스 화합물의 예의 비제한적인 목록은 도 5에서 5001-5012로 넘버링된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 식 (AA)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (AA)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있다 (참고, 2013년 7월 27일에 공개된 U.S. 공보 번호 2013/0164261, 이들의 내용은 그 전체가 참고로 편입되어 있다):
Figure 112021130580453-pat00107
여기서: BAA1은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기 또는 보호된 아미노 기를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기일 수 있고; RAA1은 O-, OH, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 및 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; RAA2는 부재이거나 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고, 그리고
Figure 112021130580453-pat00108
여기서 RAA6, RAA7 및 RAA8는 독립적으로 부재 또는 수소일 수 있고, 그리고 nAA는 0 또는 1일 수 있고; 단, RAA1이 O- 또는 OH일 때, 이때 RAA2는 부재, 수소 또는
Figure 112021130580453-pat00109
이고; RAA3은 수소, 할로겐, -ORAA9 및 -OC(=O)RAA10로부터 선택될 수 있고; RAA4은 할로겐, -ORAA11 및 -OC(=O)RAA12로부터 선택될 수 있고; 또는 RAA3 및 RAA4 둘 모두는 카보닐 기에 의해 함께 연결되는 산소 원자일 수 있고; RAA5은 임의로 치환된 C2-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; 또는 RAA4 및 RAA5는 함께 -(C1-6 알킬)-O- 또는 -O-(C1-6 알킬)-을 형성할 수 있고; RAA9 및 RAA11는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; 그리고 RAA10 및 RAA12는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 식 (AA)의 화합물의 예의 비제한적인 목록은 도 7a 내지 7g에서 7000-7027로 넘버링된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 식 (BB)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (BB)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있다 (참고, 2012년 6월 28일에 공개된 U.S. 공보 번호 2012/0165286, 이들의 내용은 그것의 전체가 참고로 편입되어 있다):
Figure 112021130580453-pat00110
식 (BB)
여기서 BBB1은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기 또는 보호된 아미노 기를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기일 수 있고; XBB는 O (산소) 또는 S (황)일 수 있고; RBB1은 -ZBB-RBB9, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 및 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; ZBB은 O (산소), S (황) 및 N(RBB10)로부터 선택될 수 있고; RBB2 및 RBB3는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 RBB2 및 RBB3는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C3-6 아릴 및 임의로 치환된 C3-6 헤테로아릴로부터 선택된 기를 형성할 수 있고; RBB4은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐 및 임의로 치환된 알레닐로부터 선택될 수 있고; RBB5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있고; RBB6은 수소, 할로겐, 아지도, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, -ORBB11 및 -OC(=O)RBB12로부터 선택될 수 있고; RBB7은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, -ORBB13 및 -OC(=O)RBB14로부터 선택될 수 있고; RBB8은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, -ORBB15 및 -OC(=O)RBB16로부터 선택될 수 있고; RBB9은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6알킬)로부터 선택될 수 있고; RBB10은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-6알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6알킬)로부터 선택될 수 있고; RBB11, RBB13 및 RBB15는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬일 수 있고; 그리고 RBB12, RBB14 및 RBB16는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, RBB2 및 RBB3 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 식 (BB)의 화합물의 예의 비제한적인 목록은 도 8a 내지 8c에서 8000-8016으로 넘버링된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 식 (CC)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (CC)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물와 함께 사용될 수 있다 (참고, 2012년 3월 22일에 공개된 U.S. 공보 번호 2012/0071434, 이들의 내용은 그 전체가 참고로 편입되어 있다):
Figure 112021130580453-pat00111
식 (CC)
여기서 BCC1은 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기 또는 보호된 아미노 기를 갖는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 염기일 수 있고; RCC1은 O-, OH, 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 및 임의로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; RCC2은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 및
Figure 112021130580453-pat00112
로부터 선택될 수 있고, 그리고 여기서 RCC19, RCC20 및 RCC21는 독립적으로 부재 또는 수소일 수 있고, 그리고 nCC는 0 또는 1일 수 있고; 단, RCC1이 O- 또는 OH일 때, 이때 RCC2는
Figure 112021130580453-pat00113
이고; RCC3a 및 RCC3b는 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬 및 아릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 RCC3a 및 RCC3b는 함께 취해져서 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있고; RCC4은 수소, 아지도, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C2-6 알케닐 및 임의로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있고; RCC5은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, -ORCC10 및 -OC(=O)RCC11로부터 선택될 수 있고; RCC6은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, -ORCC12 및 -OC(=O)RCC13로부터 선택될 수 있고; RCC7은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, -ORCC14 및 -OC(=O)RCC15로부터 선택될 수 있고; 또는 RCC6 및 RCC7 둘 모두는 산소 원자이고 카보닐 기에 의해 함께 연결될 수 있고; RCC8은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, -ORCC16 및 -OC(=O)RCC17로부터 선택될 수 있고; RCC9은 수소, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 -ORCC18로부터 선택될 수 있고; RCC10, RCC12, RCC14, RCC16 및 RCC18는 수소 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 그리고 RCC11, RCC13, RCC15 및 RCC17는 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, RCC3a, RCC3b, RCC4, RCC5, RCC7, RCC8 및 RCC9 모두가 수소일 때, 이때 RCC6는 아지도가 아니다. 일부 구현예에서, RCC2가 일 수는 없는데, 이때 RCC3a는 수소이고, RCC3b는 수소이고, RCC4는 H이고, RCC5는 OH 또는 H이고, RCC6는 수소, OH, 또는 -OC(=O)CH3이고, RCC7는 수소, OH, OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고, RCC8는 수소, OH 또는 OCH3이고, RCC9는 H이고 BCC1은 임의로 치환된 아데닌, 임의로 치환된 구아닌, 임의로 치환된 우라실 또는 임의로 치환된 하이포잔틴이다. 일부 구현예에서, RCC2는
Figure 112021130580453-pat00114
일 수는 없다. 식 (CC)의 화합물의 예의 비제한적인 목록은 도 8a 내지 8c에서 6000-6078로 넘버링된 화합물을 포함한다.
본원에서 기재된 일부 구현예는 HCV 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HCV가 감염된 세포를, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하기로부터 선택된 1 이상의 제제와 함께 접촉시키는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 상기 언급된 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에서 기재된 일부 구현예는 HCV 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 HCV 감염을 앓고 있는 대상체에게 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하기로부터 선택된 1 이상의 제제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 상기 언급된 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에서 기재된 일부 구현예는 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 세포를, 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하기로부터 선택된 1 이상의 제제와 함께 접촉시키는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 상기 언급된 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
본원에서 기재된 일부 구현예는 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 C형 간염 바이러스가 감염된 대상체에게 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하기로부터 선택된 1 이상의 제제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다: 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 식 (AA)의 화합물, 식 (BB)의 화합물 및 식 (CC)의 화합물, 또는 상기 언급된 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 단일 약제학적 조성물 중에서 1 이상의 추가 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 2 이상의 별도의 약제학적 조성물로서 1 이상의 추가 제제(들)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하나의 약제학적 조성물에서 투여될 수 있고, 추가 제제 중 적어도 하나는 제 2 약제학적 조성물에서 투여될 수 있다. 적어도 2 개의 추가 제제가 있다면, 추가 제제 중 1 이상은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 약제학적 조성물 내에 있을 수 있고, 다른 추가 제제(들) 중 적어도 하나는 제 2 약제학적 조성물 내에 있을 수 있다.
투여 양(들) 및 복용 계획(들)은, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 1 이상의 추가 제제를 사용할 때, 당해분야의 숙련가의 지식 내에 있다. 예를 들면, 당해기술-인식된 투여 양 및 복용 계획을 사용하여 종래의 치료 기준 요법을 수행할 때, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 본원에 기재된 바와 같은 효과적인 양 및 투여 프로토콜을 사용하여, 요법 외에, 또는 병용 요법의 제제 중 하나 대신에 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 순서는, 1 이상의 추가 제제(들)과 함께 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 모든 추가 제제 전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적어도 하나의 추가 제제 전에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 1 이상의 추가 제제(들)과 함께 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적어도 하나의 추가 제제의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 모든 추가 제제의 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은, 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)과 함께, 부가적 효과를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은, 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)과 함께, 상승작용 효과를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은, 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)과 함께, 강한 상승작용 효과를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은, 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)과 함께, 길항적은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "길항적"은, 화합물의 조합의 활성이, 각 화합물의 활성이(즉 단일 화합물로서) 개별적으로 측정될 때 조합된 화합물의 활성의 합과 비교하여 적다는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상승작용 효과"는, 화합물의 조합의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로 측정될 때 조합된 화합물의 개별적인 활성의 합보다 더 크다는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부가적 효과"는, 화합물의 조합의 활성이, 각 화합물의 활성이 개별적으로 측정될 때 조합된 화합물의 개별적인 활성의 합과 거의 동등하다는 것을 의미한다.
식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과 함께 이용하는 잠재적 이점은, 도 1a 내지 8c의 하나 이상의 화합물 (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)이 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 없이 투여될 때와 동일한 치료적 결과를 달성하는데 필요한 양과 비교하여, 본원에서 개시된 질환 상태 (예를 들면, HCV)를 치료하는데 효과적인 도 1a 내지 8c의 하나 이상의 화합물 (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 필요한 양(들)의 감소일 수 있다. 예를 들면, 도 1a 내지 8c의 화합물 (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 양은, 단일요법으로서 투여될 때와 동일한 바이러스 부가 감소를 달성하는데 필요한, 도 1a 내지 8c의 화합물 (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 양과 덜 비교될 수 있다. 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과 함께 이용하는 또 하나의 잠재적 이점은, 상이한 작용 기전을 갖는 2 이상의 화합물의 사용이 화합물이 단일요법으로서 투여될 때 비교된 내성 바이러스 균주의 발달에 대한 더 큰 장벽을 만들 수 있다는 것이다.
식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)과 이용하는 추가의 이점은 하기를 포함할 수 있다: 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 도 1a 내지 8c의 1 이상의 그것의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함) 사이의 교체 저항성 없음; 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)의 제거에 대한 상이한 경로; l 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함) 사이의 중접 독성 거의 없음; 사이토크롬 P450에 대한 유의미한 효과 거의 없음; 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 도 1a 내지 8c의 1 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함함) 사이의 약력학적 상호작용 거의 없음; 단일요법으로서 투여될 때와 비교하여 지속된 바이러스 반응을 달성하는 더 큰 백분율의 대상체 및/또는 단일요법으로서 투여될 때와 비교하여 지속된 바이러스 반응을 달성하는 치료의 감소.
식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물을 1 이상의 추가 제제(들)과 함께 포함하는 약제학적 조성물의 예의 비제한적인 목록은, A, B, C, D 및 E에서 제공된다. 표 A, B, C, D 및 E 중 각 넘버링된 X 및 Y 화합물은 1-8에서 제공된 상응하는 명칭 및/또는 구조를 갖는다. 표 A, B, C, D 및 E 중 넘버링된 화합물은 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 예를 들면, 1001은 1001에 상응하는 화합물, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 1001 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 표 A, B, C, D 및 E에서 예시된 조합은 화합물 X와 화합물 Y와의 조합을 나타해는 식 X:Y에 의해 지정된다. 예를 들면, 표 A 중 1001:9004로서 지정된 조합은 화합물 1001 및/또는 9004의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 1001 및 9004를 포함하는 약제학적 조성물 (화합물 1001 및/또는 화합물 9004의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함함)을 포함하는, 화합물 1001과 화합물 9004와의 조합을 나타낸다. 따라서, 표 A 중 1001:9004로서 지정된 조합은 화합물 1001 및/또는 9004의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 1001 및 9004를 포함하는 약제학적 조성물 (화합물 1001 및/또는 화합물 9004의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함함)를 포함하는, 텔라프레비르 (도 1에서 보여진 화합물 1001) 및
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(도 9에서 보여진 화합물 9004)의 조합을 나타낸다. 표 A, B, C, D 및 E에서 제공된 각각의 상기 조합은 본원에 기재되어 있는 1, 2, 3 또는 그 초과의 추가 제제와 함께 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 일부 구현예에서, 제제의 조합은 바이러스 및/또는 바이러스성 감염을 치료, 개선 및/또는 억제하기 위해 사용될 수 있고, 여기서 상기 바이러스는 HCV일 수 있고 바이러스성 감염은 HCV 바이러스성 감염일 수 있다.
표 A: 화합물 X와 화합물 Y와의 예시적인 조합.
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표 B: 화합물 X와 화합물 Y와의 예시적인 조합.
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표 C: 화합물 X와 화합물 Y와의 예시적인 조합.
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표 D: 화합물 X와 화합물 Y와의 예시적인 조합.
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표 E: 화합물 X와 화합물 Y와의 예시적인 조합.
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실시예
추가의 구현예는 청구항들의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예에서 추가로 상세히 개시된다
실시예 1
2'-C-메틸-4'-플루오로우리딘 1
Figure 112021130580453-pat00215
무수 THF (300 mL) 중 1-1 (20 g, 77.5 mmol), PPh3 (30 g, 114.5 mmol), 이미다졸 (10 g, 147 mmol) 및 피리딘 (90 mL)의 교반된 서스펜션에 THF (300 mL) 중 I2 (25 g, 98.4 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온 (R.T.)으로 따뜻하게 하고 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH (100 mL)로 켄칭했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (EA) 및 THF (2 L, 10:1)의 혼합물에서 재용해시켰다. 유기 상을 포화된 수성 Na2S2O3로 세정하고, 수성 상을 EA 및 THF (2 L, 10:1)의 혼합물로 추출했다. 유기 층을 조합하고 농축하여 잔여물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 0-10% MeOH) 상에서 정제하여 1-2 (22.5 g, 78.9%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).
무수 MeOH (240 mL) 중 1-2 (24.3 g, 66.03 mmol)의 교반된 용액에 NaOMe (10.69 g, 198.09 mmol)을 실온에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 무수 피리딘 (200 mL)에서 재용해시켰다. 혼합물에 Ac2O (84.9 g, 833.3 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 따뜻하게 하고 10 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM로 희석하고, 높게 포화된 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 농축하고 실리카겔 칼럼 (10-PE 중 50% EA) 상에서 정제하여 1-3 (15 g, 70.1%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s, 3H).
무수 DCM (300 mL) 중 1-3 (15 g, 46.29 mmol)의 빙랭된 용액에 AgF (29.39 g, 231.4 mmol)을 부가했다. 무수 DCM (1.0 L) 중 I2 (23.51 g, 92.58 mmol)을 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 Na2S2O3 및 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 증발 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 10-30% EA) 상에서 정제하여 1-4 (9.5 g, 43.6%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR: (메탄올-d4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
무수 DMF (400 mL) 중 1-4 (7.0 g, 14.89 mmol)의 용액에 NaOBz (21.44 g, 148.9 mmol) 및 15-크라운-5 (32.75 g, 148.9 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, EA로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 증발시키고 실리카겔 칼럼 (PE 중 10-30% EA) 상에서 정제하여 1-5 (2.8 g, 40.5%)을 얻었다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 444.9 [M-F+H] +.
1-5 (4.0 g; 8.6 mmol) 및 액체 암모니아의 혼합물을 밤새 실온(R.T.)에서 고압 스테인레스-강철 용기에서 유지했다. 그 다음 암모니아를 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2/MeOH 용매 혼합물 (4-12% 구배)로 실리카 (50g 칼럼) 상에서 정제하여 화합물 1을 무색 폼으로서 얻었다 (2.0 g; 84% 수율). ESI-MS: m/z 275.1 [M-H] -.
실시예 2
화합물 2
Figure 112021130580453-pat00216
디옥산 (30 mL) 중 1 (1.2 g; 4.3 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 (820 mg; 1 당량) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (14 mL; 30 당량)을 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 그 다음 혼합물을 메탄올성 암모니아로 중화하고 용매를 증발했다. CH2Cl2-MeOH 용매계 (4-10% 구배)를 갖는 칼리카겔 칼럼으로 정제하여 2-1 (1.18 g, 87%)을 얻었다.
무수 THF (20 mL) 중 2-1 (0.91 g; 2.9 mmol)의 빙랭된 용액에 이소-프로필마그네슘 클로라이드 (2.1 mL; THF 중 2 M)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반했다. THF (2 mL) 중 포스포로클로리데이트 시약 (2.2 g; 2.5 당량)의 용액을 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 실온에서 10 분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하고, 2 개의 층들을 분리했다. 유기 층을 물, 반 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발된 잔류물을 CH2Cl2-iPrOH 용매계 (4-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 2-2의 Rp/Sp-혼합물을 얻었다 (1.59 g; 93%).
2-2 (1.45 g; 2.45 mmol) 및 80% 수성 HCOOH (7 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 수득된 잔류물을 MeOH에서 용해시키고, Et3N (3 액적)으로 처리하고 용매를 증발했다. CH2Cl2-MeOH 용매계 (4-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 2의 Rp/Sp-혼합물을 얻었다 (950 mg; 70%). 31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.52, 3.47. MS: m/z = 544 [M-1]-.
실시예 3
화합물 3
Figure 112021130580453-pat00217
무수 THF (2 mL) 중 3-1 (80 mg; 015 mmol)의 빙랭된 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.22 mL; THF 중 2 M)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반했다. THF (0.5 mL) 중 포스포로클로리데이트 시약 (0.16 g; 0.45 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하고, 2 개의 층들을 분리했다. 유기 층을 물, 반 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 증발된 잔류물을 CH2Cl2-MeOH 용매계 (2-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 3-2의 Rp/Sp-혼합물을 얻었다 (102 mg; 80%).
EtOH (3 mL) 중 3-2 (100 mg; 0.12 mmol) 및 10% Pd/C (10 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시키고 CH2Cl2-MeOH 용매계 (4-10% 구배)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 3의 Rp/Sp-혼합물을 얻었다 (52 mg, 74%). 31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.51, 3.48. MS: m/z = 584 [M-1]-.
실시예 4
화합물 4 및 6
Figure 112021130580453-pat00218
건조 1 (14 mg, 0.05 mmol)을 PO(OMe)3 (0.750 mL) 및 피리딘 (0.5 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 혼합물을 진공에서 15 분 동안 배쓰 온도 42 ℃에서 증발시키고, 그 다음 실온(R.T.)으로 냉각했다. N-메틸이미다졸 (0.009 mL, 0.11 mmol) 그 다음 POCl3 (0.009 mL, 0.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 유지했다. 트리부틸아민 (0.065 mL, 0.3 mmol) 및 파이로포스페이트 (100 mg)의N-테트라부틸 암모늄 염을 부가했다. 약 1 ml의 건조 DMF를 부가하여 균질 용액을 얻었다. 1 시간 내에, 반응을 2M 암모늄 아세테이트 버퍼 (1 mL, pH = 7.5), 희석된 물 (10 mL)로 켄칭하고 Q Sepharose High Performance을 갖는 칼럼 HiLoad 16/10 상에 로딩했다. 분리를 50mM 트리스-버퍼 (pH7.5)에서 NaCl 0 내지 1N의 선형 구배로 수행했다. 분획을, 화합물 4 함유 60% 버퍼 B 및 화합물 6 함유 80% 버퍼 B에서 용출했다. 상응하는 분획을 농축하고, 잔여물을 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상 RP HPLC로 정제했다. 50mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중 메탄올 0 내지 30%의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 3회 동결건조하여 과잉의 버퍼를 제거했다. 화합물 4: 31P-NMR (D2O): -3.76 (s); MS: m/z 355.3 [M-H]-. 화합물 6: 31P-NMR (D20): -9.28(d, 1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS: m/z 515.0 [M-1]-.
실시예 5
화합물 5
Figure 112021130580453-pat00219
화합물 5를, 0.1 mmol 규모로 그리고 포스포로클로리데이트 시약의 네오펜틸 에스테르로 2에 대해 기재된 바와 같이 합성했다. 수율은 36 mg (63%)였다. 31P-NMR (CDCl3): δ 2.57 (s), 2.43 (s). MS: 572.6 [M-1]-.
실시예 6
화합물 7
Figure 112021130580453-pat00220
건조 1 (14 mg, 0.05 mmol)을 PO(OMe)3 (0.750 mL) 및 피리딘 (0.5 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 혼합물을 진공에서 15 분 동안 배쓰 온도 42 ℃에서 증발시키고, 그 다음 실온(R.T.)으로 냉각했다. N-메틸이미다졸 (0.009 mL, 0.11 mmol) 그 다음 PSCl3 (0.01 mL, 0.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지했다. 트리부틸아민 (0.065 mL, 0.3 mmol) 및 파이로포스페이트 (200 mg)의 N-테트라부틸 암모늄 염을 부가했다. 약 1 ml의 건조 DMF를 부가하여 균질 용액을 얻었다. 2 시간 내에, 반응을 2M 암모늄 아세테이트 버퍼 (1 mL, pH = 7.5)으로 켄칭하고, 물 (10 mL)로 희석하고 Q Sepharose High Performance을 갖는 칼럼 HiLoad 16/10 상에 로딩했다. 분리를 50mM 트리스-버퍼 (pH7.5)에서 NaCl 0 내지 1N의 선형 구배로 수행했다. 분획을, 80% 버퍼 B 함유 7에서 용출했다 (화합물 7a 및 7b). 상응하는 분획을 농축하고, 잔여물을 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상 RP HPLC로 정제했다. 50mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중 메탄올 0 내지 20%의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 2 개의 피크를 수집했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 3회 동결건조하여 과잉의 버퍼를 제거했다. 피크 1 (더 극성): 31P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 530.90 [M-1]-. 피크 2 (덜 극성): 31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs, 1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ); 및 MS 530.90 [M-1]-.
실시예 7
화합물 23
Figure 112021130580453-pat00221
무수 THF (100 mL) 중 23-1 (20.0 g, 81.3 mmol), 이미다졸 (15.9 g, 234.0 mmol), PPh3 (53.5 g, 203.3 mmol) 및 피리딘 (90 mL)의 교반된 서스펜션에 THF (100 mL) 중 I2 (41.3 g, 162.6 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고 14 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 Na2S2O3 (150 mL)으로 켄칭하고 THF/EA (1/1) (100 mL x 3)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 순수한 23-2 (23 g, 79%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 MeOH (200 mL) 중 23-2 (23 g, 65 mmol)의 교반된 용액에 MeOH (50 mL) 중 NaOCH3 (10.5 g, 195 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 드라이아이스로 켄칭했다. 고형물을 침전시키고 여과로 제거했다. 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 실리카겔 칼럼 (1% 내지 10%의 DCM 중 MeOH) 상에서 정제하여 23-3 (13.1 g, 92.5%)을 백색 폼 고형물로서 제공했다.
무수 CH3CN 중 23-3 (12.0 g, 53 mmol)의 교반된 용액에 TEAㆍ3HF (8.5 g, 53 mmol) 및 NIS (10.2 g, 63.6 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 추가 30 분 동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고, DCM으로 세정하여 23-4 (14 g, 73%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 373.0 [M+H]+.
피리딘 (100 mL) 중 23-4 (12.0 g, 32 mmol) 및 DMAP (1.2 g, 9.6 mmol)의 교반된 용액에 Bz2O (21.7 g, 96 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 수득한 용액을 물로 켄칭하고, 저압에서 농축 건조했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 (PE 중 50% EA) 상에서 정제하여 23-5 (15 g, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-TOF-MS: m/z 581.0 [M+H]+.
테트라-부틸암모늄 하이드록사이드 (54-56% 수용액으로서 288 mL, 576 mmol)을 TFA (48 mL)의 부가로 pH~4로 조정했다. 수득한 용액을 DCM (200 mL) 중 23-5 (14 g, 24 mmol)의 용액으로 처리했다. m-클로로퍼벤조산 (30 g, 60-70%, 120 mmol)을 격렬한 교반과 함께 나누어서 부가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 유기 층을 분리하고 염수로 세정했다. 수득한 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 23-6 (7.5 g, 68%)을 얻었다.
화합물 23-6 (5.0 g, 10.6 mmol)을 7N NH3ㆍMeOH (100 mL)으로 처리하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 DCM로 세정하고, 고형물을 여과하여 23-7 (2.1 g, 75%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-MS: m/z 263.0 [M+H]+.
피리딘 중 23-7 (2.1 g, 8.0 mmol)의 용액에 TIDPSCl (2.5 g, 8.0 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 12 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 물로 켄칭하고, 저압에서 농축 건조했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 순수한 23-8 (1.6 g, 40%)을 백색 폼으로서 얻었다.
무수 CH3CN (10 mL) 중 23-8 (1.5 g, 3.0 mmol) 및 IBX (1.69 g, 6.0 mmol)의 용액을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온(R.T.)으로 냉각하고, 여과했다. 여과물을 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (2% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 순수한 23-9 (1.2 g, 80%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-MS: m/z 503.0 [M+H]+
화합물 23-9 (500 mg, 1 mmol)을 건조 THF (8 mL)에서 용해시켰다. 에티닐 마그네슘 브로마이드 (사이클로헥산 중 8 ml의 0.5M 용액)을 실온에서 부가했다. 30 분 후, 추가의 에티닐 마그네슘 브로마이드 (8 mL)을 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 정치하고, 그 다음 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭했다. 생성물을 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 EA 중 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흑색을 제거했다. 황색 화합물을 THF (3 mL)에서 용해시키고 TBAF (1mL, THF 중 2M 용액)으로 30 분 동안 처리했다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 대해 바이오티지 카트리지 (25g) 상 실리카겔 크로마토그래피를 수행했다. 물로 포화된 EA을 등용매 용출를 위해 사용했다. 각 분획을 DCM-MeOH (9:1 v/v) 에서 TLC로 분석했다. 고 Rf로 이성질체만을 함유하는 분획을 농축하여 순수한 화합물 23 (110 mg)을 얻었다. MS: 285.1 [M-1]-.
실시예 8
화합물 22
Figure 112021130580453-pat00222
화합물 23 (57 mg, 0.2 mmol)을, N-메틸이미다졸 (40 uL)을 함유하는 CH3CN (2 mL)에서 용해시켰다. 포스포로클로리데이트 (207 mg, 0.6 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 유지했다. 혼합물을 물과 EA 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 증발했다. 생성물을 0% 내지 15%의 DCM 중 메탄올의 구배에서 실리카겔 크로마토그래피로 단리했다. 화합물 22를 수득했다 (46 mg, 39%)을 얻었다. MS: m/z 593.9 [M-1]-.
실시예 9
화합물 51
Figure 112021130580453-pat00223
THF 중 트리에틸암모늄 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 (0.74 mmol)의 용액에 51-1 (0.16gg; 0.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 증발시키고 피리딘으로, 그 다음 톨루엔과 함께 공증발시켜 무수가 되도록 했다. 잔류물을 무수 THF에서 용해시키고 빙욕에서 냉각했다. 디이소프로필에틸 아민 (0.34 mL)을 부가하고, 그 다음 THF (5 mL) 중 BOP-Cl (250 mg) 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (112 mg)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조했다 (Na2SO4). 잔류물을 DCM 중 3-10% i-PrOH를 갖는 실리카 칼럼 상에서 정제하여 51-2 (0.2 g, 64%)를 얻었다.
80% 수성 HCOOH 중 51-2 (0.20 g; 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 톨루엔으로 그리고 그 다음 소량의 Et3N (2 액적)을 함유하는 MeOH로 공증발했다. CH2Cl2/MeOH (4-10% 구배)를 갖는 실리카겔 (10 g 칼럼) 상에서 정제하고 그 다음 H2O 및 ACN 둘 모두 50mM TEAA를 사용하여 Synergi Hydro RP 칼럼 250 x 30 mm (Phenomenex P/N 00G-4375-U0-AX) 상에서 5 회 RP-HPLC 정제를 수행했다. 구배는 24mL/분, 254nM 검출에서 20 분 내에서 25-75% ACN였다. 화합물을 16.0 분에서 용출시키고; 그리고 순수한 분획을 풀링하고 동결건조했다. TEAA를, 화합물을 DMSO (2 mL)에서 용해시키고 H2O 및 ACN만을 사용하는 동일한 칼럼 및 동일한 구배를 사용하여 제거했다. 순수한 분획을 풀링하고 동결건조하여 화합물 51 (18 mg)을 얻었다. MS: m/z = 1197 [2M+1]+.
실시예 10
화합물 8
Figure 112021130580453-pat00224
화합물 8-1 (5.0 g, 8.5 mmol) 및 2-아미노-6-클로로퓨린 (3.0 g, 17.7 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공농축했다. 무수 MeCN (50 mL) 중 상기 혼합물의 교반된 서스펜션에 DBU (7.5 g, 49 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 그 다음 TMSOTf (15 g, 67.6 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 실온(R.T.)으로 냉각하고, EA (100 mL)로 희석했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 (PE/EA: 15/1 내지 3/1)로 정제하여 8-2 (2.5 g, 46.3%)을 백색 폼으로서 얻었다.
무수 DCM (20 mL) 중 8-2 (10 g, 15.7 mmol), AgNO3 (8.0g, 47 mmol) 및 콜리딘 (10 mL)의 용액에 MMTrCl (14.5 g, 47 mmol)을 소량씩 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/ME = 20/1 내지 8/1)로 정제하여 8-3 (10 g, 70 %)을 황색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (100 mL) 중 3-하이드록시-프로피오니트릴 (3.51 g, 49.4 mmol)의 용액에 부 NaH (2.8 g, 70 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 무수 THF (100 mL) 중 8-3 (8.5 g, 9.35 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 8-4 (4.5 g, 83%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 8-4 (1.5g, 2.6 mmol)을 무수 피리딘으로 3 회 공농축했다. 무수 피리딘 (30 mL) 중 8-4의 빙랭된 용액에 TsCl (1.086 g, 5.7 mmol)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (80 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 100/1 내지 15/1)로 정제하여 8-5 (1.4 g, 73%)을 백색 고형물로서 얻었다.
아세톤 (60 mL) 중 8-5 (4.22 g, 5.7 mmol)의 용액에 NaI (3.45 g, 23 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고 EA (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 100/1 내지 15/1)로 정제하여 8-6 (4 g, 73%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (60 mL) 중 8-6 (4.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 DBU (3.67 g, 24 mmol)을 부가하고, 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EA (80 mL)로 희석하고, 용액을 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제하여 8-7 (2 g, 61%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (20 mL) 중 8-7 (500 mg, 0.89 mmol)의 빙랭된 용액에 AgF (618 mg, 4.9 mmol) 및 무수 DCM (20 mL) 중 I2 (500 mg, 1.97 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 포화 Na2S2O3 및 NaHCO3으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 8-8 (250 mg)을 황색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (50 mL) 중 조 8-8 (900 mg, 1.28 mmol)의 용액에 DMAP (1.0g, 8.2 mmol) 및 BzCl (795 mg, 5.66 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 8-9 (300 mg, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 HMPA (20 mL) 중 조 8-9 (750 mg, 0.82 mmol)의 용액에 NaOBz (1.2 g, 8.3 mmol) 및 15-크라운-5 (1.8 g, 8.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 용액을 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-TLC (PE/EA = 1:1)로 정제하여 조 8-10 (550 mg, 73%)을 백색 고형물로서 얻었다.
조 8-10 (550 mg, 0.6 mmol)을 NH3/MeOH (7N, 50 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (100/1 내지 20/1의 DCM/MeOH)로 정제하여 8-11 (62 mg, 17%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 598.0 [M+H]+
80% 포름산 (0.5 mL) 중 8-11 (12 mg)의 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 정치하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 바이알에서 MeOH/톨루엔으로 4 회 공-증발시키고, EtOAc로 40 ℃에서 분쇄했다. EtOAc 용액을 피펫으로 제거했다. 분쇄 단계를 몇 번 반복하고, 잔여 고형물을 용해시키고 MeOH에서 용해시켰다. 용액을 농축하고 건조하여 화합물 8을 황백색 고형물로서 얻었다 (4.7 mg). ESI-MS: m/z 326.6 [M+H]+.
실시예 11
화합물 34 및 35
Figure 112021130580453-pat00225
무수 MeCN (500 mL) 중 8-1 (50 g, 84.8 mmol) 및 2-아미노-6-클로로퓨린 (28.6 g, 169.2 mmol)의 교반된 서스펜션에 DBU (77.8 g, 508 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, TMSOTf (150.5 g, 678 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 맑은 용액이 형성될 때까지 실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 90-110 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온(R.T.)으로 냉각하고, EA로 희석했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 34-1 (30 g, 55.5%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (300 mL) 중 34-1 (30 g, 47.1 mmol)의 용액에 콜리딘 (30 mL), AgNO3 (24 g, 141.4 mmol) 및 MMTrCl (43.6 g, 141.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA= 4/1)로 정제하여 34-2 (35 g, 82%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 EtOH (150 mL) 중 34-2 (35 g, 38.5 mmol)의 교반된 용액에 EtOH (2N, 150 mL) 중 EtONa의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (200 mL)에서 용해시키고 용액을 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 100/2)로 정제하여 34-3 (19 g, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 34-3 (19 g, 31.3 mmol)을 무수 피리딘으로 3 회 공-농축했다. 무수 피리딘 (120 mL) 중 34-3의 빙랭된 용액에 피리딘 (40 mL) 중 TsCl (6.6 g, 34.6 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물을 EA (200 mL)에서 재용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여 34-4 (16 g, 67 %)을 황색 고형물로서 얻었다.
아세톤 (100 mL) 중 34-4 (15 g, 19.7 mmol)의 용액에 NaI (30 g, 197 mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류된 밤새 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여 34-5 (9 g, 63.7%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (60 mL) 중 34-5 (8 g, 11.2 mmol)의 용액에 DBU (5.12 g, 33.5 mmol)을 부가하고, 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/아세톤 = 4/1)로 정제하여 34-6 (5.7 g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (CD3OH, 400MHz) δ = 8.18 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
무수 MeCN (45 mL) 중 34-6 (4.44 g, 7.5 mmol)의 빙랭된 용액에 TEAㆍ3HF (1.23 g, 7.6 mmol) 및 NIS (2.16 g, 9.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2-3 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 Na2SO3 및 NaHCO3 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/아세톤 = 100/2)로 정제하여 34-7 (4.4 g, 79.8%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (50 mL) 중 34-7 (5.36 g, 7.3 mmol)의 용액에 DMAP (3.6 g, 29.8 mmol) 및 BzCl (3.1 g, 22.1 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA= 5/1)로 정제하여 34-8 (5.6 g, 81.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DMF (150 mL) 중 34-8 (5.0 g, 5.3 mmol)의 용액에 NaOBz (7.64 g, 53 mmol) 및 15-크라운-5 (14 g, 68 mmol)을 부가했다. 혼합물을 90-100 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA = 5/1)로 정제하여 34-9 (3.9 g, 78.5%)을 백색 고형물로서 얻었다.
MeOH (7N, 60 mL) 중 NH3 중 화합물 34-9를 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/아세톤 = 50/1)로 정제하여 34-10 (500 mg, 74.7%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 626.3 [M+H]+.
무수 피리딘 (4 mL) 중 34-10 (350 mg, 0.56 mmol)의 용액에 이미다졸 (50 mg, 0.72 mmol) 및 TBSCl (108 mg, 0.72 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 부가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응을 무수 EtOH (0.5 mL)로 켄칭했다. 용액을 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 EA (150 mL)에서 용해시키고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (헥산 중 10-30% EA)로 정제하여 34-11 (338 mg, 81.8%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (4 mL) 중 화합물 34-11(328 mg, 0.44 mmol), AgNO3 (226 mg, 1.33 mmol) 및 콜리딘 (0.59 mL, 4.84 mmol)의 용액에 MMTrCl (410 mg, 1.33 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 N2 하에서 교반하고, TLC로 완료를 모니터링했다. 혼합물을 미리 충전된 셀라이트 필터를 통해 여과하고, 여과물을 물, 50% 수성 시트르산, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0% 내지 30% 중 헥산 중 EA)로 정제하여 34-12 (337 mg)를 얻었다.
무수 THF (4 mL) 중 34-12 (337 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TBAF (0.66 ML, 0.66 mmol)의 1.0 M 용액을 0 내지 5 ℃에서 부가했다. 반응을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실리카겔로 켄칭하고, 여과했다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (0% 내지 50% 중 헥산 중 EA)로 정제하여 34-13 (188 mg)을 얻었다.
무수 CH3CN (2.5 mL) 중 34-13 (180 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸이미다졸 (132 μL, 1.6 mmol)을 0-5 ℃ (얼음/물 배쓰)에서 부가하고 그 다음 페닐 (사이클로헥사녹시-L-알라니닐) 포스포로클로리데이트 (207 mg, 0.6 mmol, 2ml의 CH3CN에서 용해됨)의 용액을 부가했다. 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 혼합물을 EA로 희석하고 그 다음 물 (15 mL)의 부가했다. 용액을 H2O, 50 % 수성 시트르산 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이것을 0 내지 40% EA/헥산을 갖는 실리카겔 상에서 정제하여 34-14 (75.8 mg) 및 34-15 (108 mg)을 더 느린 용출 이성질체로서 얻었다.
화합물 34-14 (76 mg, 0.063 mmol)을 무수 CH3CN (0.5 mL)에서 용해시키고, 디옥산 (47 μL) 중4N HCl을 0 내지 5 ℃에서 (얼음/수조)에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 무수 EtOH (200 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/ H2O에서 용해시키고, 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 동결건조하여 화합물 34 (26.6 mg)를 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 663.3 [M+H]+.
화합물 34-15 (108 mg, 0.089 mmol)을 무수 CH3CN (0.7 mL)에서 용해시키고, 디옥산 (67 μL) 중4N HCl을 0 내지 5 ℃에서 (얼음/수조)에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하고, 무수 EtOH (200 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/ H2O에서 용해시키고, 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 동결건조하여 화합물 35 (40.3 mg)을 얻었다. ESI-LCMS: m/z = 663.2 [M+H]+.
실시예 12
화합물 25
Figure 112021130580453-pat00226
무수 THF (8 mL) 중 25-1 (260 mg, 1 mmol), PPh3 (780 mg, 3 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL)의 용액에 I2 (504 mg, 2 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1M HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 25-2 (190 mg, 85%)을 백색 고형물로서 얻었다.
THF (4 mL) 중 25-2 (190 mg, 0.52 mmol)의 용액에 DBU (760 mg, 5 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA)로 정제하여 25-3 (75 mg, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다.
MeCN (무수, 4 mL) 중 25-3 (200 mg, 0.82 mmol)의 용액에 NIS (337 mg, 1.5 mmol) 및 TEAㆍ3HF (213 mg, 1.25 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 Na2SO3 용액 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 EA로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 25-4 (300 mg, 62%)을 백색 고형물로서 얻었다.
피리딘 (5 mL) 중 25-4 (194 mg, 0.5 mmol)의 용액에 BzCl (92 mg, 0.55 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 반응을 물로 켄칭했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 25-5 (397 mg, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다.
DCM (12 mL) 중 25-5 (1.05 g, 2.13 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL) 및 Bu4NOH (1 mL)의 혼합물을 부가하고, 그 다음 m-CPBA (1.3 g, 6 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 Na2SO3 용액 및 수성 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA)로 정제하여 25-6 (450 mg, 63%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 25-6 (250 mg, 0.65 mmol)을 NH3/MeOH (5 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 화합물 25 (120 mg, 66%)을 백색 분말로서 얻었다. ESI-MS: m/z 279.0 [M+H]+.
실시예 13
화합물 31
Figure 112021130580453-pat00227
무수 THF (3.0 mL) 중 화합물 25 (100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸이미다졸 (236 μL, 2.87 mmol)을 0 ℃에서 (드라이아이스/아세톤 배쓰), 그 다음 포스포로클로리데이트 (329 mg, 1.08 mmol, 2 ml의 THF에서 용해됨)의 용액을 부가했다. 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 온도는 다음 1 시간 동안 10 ℃까지 상등되었고, 용액을 10 ℃에서 다음 4 시간 동안 정치했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, EA로 희석하고, 물을 부가했다 (15 mL). 용액을 H2O, 50 % 수성 시트르산 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻었고, 이것을 25% CH3CN/ H2O에서 용해시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 그 다음 동결건조하여 화합물 31 (17.5 mg)의 2 개의 이성질체의 혼합물을 얻었다. MS: m/z 546.05 [M-H]-.
실시예 14
화합물 27
Figure 112021130580453-pat00228
피리딘 (5 mL) 중 화합물 25 (139 mg, 0.5 mmol)의 용액에 BzCl (92 mg, 0.55 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 27-1 (274 mg, 79%)을 백색 고형물로서 얻었다.
MeCN (10 mL) 중 27-1 (490 mg, 1 mmol), DMAP (244 mg, 2 mmol) 및 TEA (205 mg, 2.1 mmol)의 용액에 TPSCl (604 mg, 2 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 수성 NH4OH를 실온에서 부가했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA)로 정제하여 27-2 (250 mg, 41%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 27-2 (250 mg, 0.51 mmol)을 NH3/MeOH (15 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% DCM)로 정제하여 화합물 27 (95 mg, 66%)을 백색 분말로서 얻었다. ESI-MS: m/z 278.1 [M+H]+.
실시예 15
화합물 29
Figure 112021130580453-pat00229
무수 THF (300 mL) 중 화합물 29-1 (30 g, 0.08 mol)의 용액에 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드 (120 mL, 0.12 mol)의 용액을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl으로 켄칭하고 그 다음 여과했다. 여과물을 EA (3 x 300 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 10% EA)로 정제하여 29-2 (26 g, 86%)을 무색 오일로서 얻었다.
DCM (100 mL) 중 PPh3 (37.7 g, 0.144 mol)의 교반된 용액에 화합물 29-2 (27 g, 0.072 mol)을 -20 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, CBr4 (42 g, 0.129 mol)을, -25 내지 -20 ℃의 반응 온도를 유지하면서 N2 하에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 -17 ℃ 미만에서 20 분 동안 교반했다. 실리카겔을 용액에 부가하고, 그 다음 플래시 실리카겔 칼럼 분리로 정제하여 원유 생성물을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 (2% 내지 20%의 PE 중 EA)로 정제하여 29-3 (α-이성질체, 17 g, 55%)을 무색 오일로서 얻었다.
t-BuOH (200 mL) 및 MeCN (150 mL) 중 6-Cl-구아닌 (11.6 g, 68.8 mmol) 및 t-BuOK (8.2 g, 73 mmol)의 혼합물을 35 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 MeCN (100 mL) 중 29-3 (10 g, 22.9 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열했다. 반응을 물 (40 mL) 중 NH4Cl (5 g)의 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 여과했다. 여과물을 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 29-4 (6 g, 42%)을 황색 고형물로서 얻었다.
DCM (50 mL) 중 29-4 (12.5 g, 23.8 mol)의 용액에 AgNO3 (8.1 g, 47.6 mmol), 콜리딘 (5.77 g, 47.6 mmol) 및 MMTrCl (11 g, 35.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 중간체 (16 g, 86%)을 황색 고형물로서 얻었다. THF (200 mL) 중 HOCH2CH2CN (4.7 g, 66 mmol)의 용액에 NaH (3.7 g, 92 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. THF (50 mL) 중 중간체 (10.5 g, 13 mmol)의 용액을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, EA (100 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 29-5 (5.8 g, 77%)을 황색 고형물로서 얻었다.
무수 피리딘 (100 mL) 중 PPh3 (7.0 g, 26.6 mmol)의 용액에 I2 (6.3 g, 24.9 mmol)을 부가하고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 피리딘 (40 mL) 중 29-5 (9.5 g, 16.6 mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 EA로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA)로 정제하여 29-6 (7 g, 66%)을 황색 고형물로서 얻었다.
건조 THF (50 mL) 중 29-6 (7.5 g, 11 mmol)의 용액에 DBU (5.4 g, 33 mmol)을 부가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA)로 정제하여 29-7 (4.0 g, 67%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 MeCN (20 mL) 중 29-7 (3.0 g, 5.4 mmol)의 빙랭된 용액에 TEAㆍ3HF (0.65 g, 4.1 mmol) 및 NIS (1.53 g, 6.78 mmol)을 실온에서 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 수성 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 2 개의 이성질체 (약 1:1)를 분리했다. NOE는, 극성의 것이 백색 고형물로서 29-8 (0.6 g, 16%)라는 것을 보여주었다.
건조 피리딘 (10 mL) 중 29-8 (0.7 g, 1 mmol)의 용액에 BzCl (147 mg, 1.05 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 EA로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 29-9 (0.65 g, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 DMF (40 mL) 중 29-9 (0.65 g, 0.8 mmol)의 용액에 NaOBz (1.15 g, 8 mmol) 및 15-크라운-5 (1.77 g, 8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 용매를 저압에서 증발시키고, 잔류물을 EA (30 mL)에서 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 29-10 (500 mg, 78%)을 백색 고형물로서 얻었다.
NH3/MeOH (7N, 100 mL) 중 화합물 29-10 (400 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 29-11 (220 mg, 63%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 590.3 [M+H]+.
화합물 29-11 (59 mg, 0.1 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 50% TFA에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 유지했다. 용매를 증발시키고 메탄올/톨루엔 혼합물로 공-증발시켜 미량의 산을 제거했다. 잔류물을 CH3CN (1 mL)에서 현탁시키고 원심분리했다. 침전물을 CH3CN (1mL)로 세정하고 건조했다. 화합물 29를 무색 고형물 (21 mg, 65%)로서 수득했다. MS: m/z 316.2 [M-1]-.
실시예 16
화합물 42 및 43
Figure 112021130580453-pat00230
건조 EtOH (2N, 150 mL) 중 새로 제조된 EtONa를 EtOH (50 mL) 중 29-4 (13.67 g, 17.15 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 42-1 (10 g, 98%)을 황색 고형물로서 얻었다.
무수 피리딘 (60 mL) 중 PPh3 (2.73 g, 10.4 mol)의 용액에 I2 (2.48 g, 9.76 mmol)을 실온에서 부가하고, 반응 혼합물을 실온(R.T.)에서 30 분 동안 교반했다. 피리딘 (10 mL) 중 42-1 (3.9 g, 6.51 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 수성 포화 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3으로 켄칭하고, 그 다음 EA (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 42-2 (3.0 g, 75%)을 황색 고형물로서 얻었다.
건조 THF (300 mL) 중 42-2의 용액에 DBU (14.0 g, 91.8 mmol)을 부가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시키고, 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 42-3 (0.6 g, 37.5%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 MeCN (20 mL) 중 42-3 (2.0 g, 3.44 mmol)의 빙랭된 용액에 NIS (0.975 g, 4.3 mmol) 및 TEAㆍ3HF (0.82 g, 5.16 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 Na2SO3 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시키고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 42-4 (1.5 g, 60%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 피리딘 (100 mL) 중 42-4 (1 g, 1.37 mmol)의 용액에 BzCl (0.23 g, 1.65 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응을 30 분 동안 교반하고 LCMS로 확인했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 10% EA)로 정제하여 42-5 (0.9 g, 78%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 DMF (40 mL) 중 42-5 (2 g, 2.4 mmol)의 용액에 NaOBz (3.46 g, 24 mmol) 및 15-크라운-5 (4.5 mL)을 부가했다. 혼합물을 95 ℃에서 72 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 15% EA)로 정제하여 42-6 (1.5 g, 75%)을 백색 고형물로서 얻었다.
NH3/MeOH (150 mL) 중 화합물 42-6 (1.35 g, 1.64 mmol)을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 42-7 (0.9 g, 90%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 618.3 [M+H]+.
DCM (1.0 mL) 중 42-7 (99 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (92.7 μL, 0.64 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃ (얼음/물 배쓰)로 냉각하고, 새로 제조된 및 증류된 이소프로필 포스포로디클로리데이트 (36.6 μL, 0.2 mmol, Reddy et al. J. Org. Chem. 2011, 76 (10), 3782-3790의 절차에 따라 제조됨)을 혼합물에 부가했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃ (얼음/ 수조)에서 15 분 동안 교반하고, 그 다음 N-메틸이미다졸 (26.3 μL, 0.32 mmol)의 부가했다. 그 다음 혼합물을 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반했다. TLC는 42-7의 부재를 보여주었다. EA (100 mL), 그 다음 물을 부가했다. 유기 층을 H2O, 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이것을 0 내지 10% iPrOH/ DCM를 갖는 실리카겔 상에서 정제하여 42-a 및 42-b (61.5 mg)의 혼합물을 얻었다.
42-a 및 42-b (61.5mg, 0.085 mmol)의 혼합물을 무수 CH3CN (0.5 mL)에서 용해시키고, 디옥산 (64 μL) 중 4N HCl을 0 내지 5 ℃에서 (얼음/수조)에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 무수 EtOH (200 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O에서 용해시키고, 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 그 다음 동결건조하여 화합물 42 (1.8 mg) 및 화합물 43 (14.5 mg)을 얻었다.
화합물 42: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H),5.9-5.6 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 1.49-1.3 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.8 (s), -160.06 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.97 (s). ESI-LCMS: m/z = 450.1 [M+H]+; 화합물 43:1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br s, 1H), 4.81-4.5 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.84 (s). ESI-LCMS: m/z = 450.0 [M+H]+.
실시예 17
화합물 32 및 33
Figure 112021130580453-pat00231
DCM (3 mL) 중 42-7 (0.47 g, 0.65 mol)의 용액에 AgNO3 (0.22 g, 1.29 mmol), 콜리딘 (0.15 g, 1.29 mmol) 및 MMTrCl (0.3 g, 0.974 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 필터를 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 32-1 (0.55, 85%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 DMF (10 mL) 중 32-1 (0.5 g, 0.5 mmol)의 용액에 NaOBz (0.72 g, 5 mmol) 및 15-크라운-5 (0.9 mL)을 부가했다. 혼합물을 95 ℃에서 72 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 10% EA)로 정제하여 32-2 (0.3 g, 60%)을 백색 고형물로서 얻었다.
NH3/MeOH (30 mL) 중 화합물 32-2 (0.3 g, 0.3 mmol)을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20% EA)로 정제하여 32-3 (145 mg, 56%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 890.5 [M+H]+.
무수 CH3CN (2.0 mL) 중 32-3 (161 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸이미다졸 (118 μL, 2.87 mmol)을 0 내지 5 ℃ (얼음/물 배쓰)에서 그 다음 32-4 (186 mg, 0.54 mmol, 2ml의 CH3CN에서 용해됨)의 용액을 부가했다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물을 부가했다 (15 mL). 용액을 H2O, 50 % 수성 시트르산 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이것을 0 내지 40% EA/헥산을 갖는 실리카겔 상에서 정제하여 32-5 (82.6 mg)을 더 빠른 용출 이성질체로서 그리고 32-6 (106 mg)을 더 느린 용출 이성질체로서 얻었다.
화합물 32-5 (82.6 mg, 0.07 mmol)을 무수 CH3CN (0.5 mL)에서 용해시키고, 디옥산 (35 μL) 중 4N HCl을 0 내지 5 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 EtOH (100 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O에서 용해시키고, 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 그 다음 동결건조하여 화합물 32 (19.4 mg)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.9 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.12 (m, 3H), 6.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.55-4.4 (m, 3H), 3.94-3.9 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 15H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.06 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.15 [M-H]-.
화합물 32-6 (100 mg, 0.083 mmol)을 무수 CH3CN (0.5 mL)에서 용해시키고, 디옥산 (50 μL) 중 4N HCl을 0 내지 5 ℃에서 부가했다. 화합물 32를 얻는 절차에 따라, 화합물 33 (31.8 mg)을 수득했다. 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.91 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.1 [M-H]-.
실시예 18
화합물 53
Figure 112021130580453-pat00232
화합물 53-1 (70 mg, 58%)을, 화합물 51-2에 대해 기재된 방법에 따라 THF (2 mL) 중 DIPEA (87 μL), BopCl (44 mg), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (29 mg)와 함께 32-3 (90 mg; 0.1 mmol) 및 트리에틸암모늄 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 (0.2 mmol)로부터 제조했다. 정제를 헥산/EtOAc 용매계, 20-80% 구배로 수행했다.
화합물 53 (25 mg, 64%)을, 화합물 51에 대해 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴 (0.6 mL) 및 4 N HCl/디옥산 (50 μL) 중53-1 (70 mg)로부터 제조했다. MS: m/z = 658 [M+1]+.
실시예 19
화합물 40 및 41
Figure 112021130580453-pat00233
Figure 112021130580453-pat00234
DCE (300 mL) 중 전-실릴화된 6-Cl-구아닌 (HMDS 및 (NH4)2SO4를 사용) (25.2 g, 150 mmol)의 혼합물에 40-1 (50 g, 100 mmol) 및 TMSOTf (33.3 g, 150 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA에서 재용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 순수한 40-2 (45 g, 73%)을 백색 고형물로서 얻었다.
EtOH (73 mL) 중 40-2 (45 g, 73.4 mmol)의 용액에 EtONa (EtOH 중 1N, 360 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안을 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축하여 잔여물을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 순수한 40-3 (19 g, 83%)을 백색 고형물로서 얻었다.
피리딘 (120 mL) 중 40-3 (19 g, 61.1 mmol)의 용액에 TIPDSCl2 (19.2 g, 61 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA에서 재용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 순수한 40-4 (22 g, 65%)을 백색 고형물로서 얻었다.
DMF/피리딘 (5/1, 100 mL) 중 40-4 (22 g, 39.8 mmol)의 용액에 TMSCl (12.9 g, 119 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 이소부티릴 클로라이드 (5.4 g, 50 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 그 다음 NH4OH로 켄칭했다. 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (200 mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, 그 다음 유기 층을 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 순수한 40-5 (15 g, 60%)을 백색 고형물로서 얻었다.
DCM (100 mL) 중 40-5 (15 g, 24.1 mmol)의 용액에 PDC (13.5 g, 26 mmol) 및 Ac2O (9.8 g, 96 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안을 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 그 다음 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 무수 THF (100 mL)에서 용해시켰다. THF (200 mL) 중 TMSCCH (12 g, 112 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 N, 44 mL)을 -78 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고 0 ℃ 15 분 동안 교반했다. 혼합물을 THF 중 조 케톤의 용액으로 -78 ℃에서 처리하고 -30 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl으로 켄칭하고, 그 다음 EA로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA= 10/1)로 정제하여 순수한 40-6 (3.1 g, 18%)을 백색 고형물로서 얻었다.
DCM (35 mL) 중 40-6 (7 g, 7.5 mmol) 및 피리딘 (1.4 g, 17 mmol)의 용액에 DAST (5.6 g, 35 mmol)을 -78 ℃에서 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 그 다음 EA로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA= 10/1)로 정제하여 순수한 40-7 (3.1 g, 18%)을 백색 고형물로서 얻었다.
포화 NH3/MeOH (100 mL) 중 화합물 40-7 (4.1 g, 5.7 mmol)을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 무수 DCM (300 mL) 에서 재용해시키고, AgNO3 (27.0 g, 160 mmol), 콜리딘 (22 mL) 및 MMTrCl (23.0 g, 75.9 mmol)으로 소량씩 N2 하에서 처리했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안을 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 순수한 중간체를 얻었다. 중간체를 TBAF/THF (1N, 20 mL)의 용액에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 순수한 40-8 (3.0 g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다.
THF (50 mL) 중 40-8 (3.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 이미다졸 (840 mg, 12 mmol), PPh3 (3.2 g, 12 mmol), 및 I2 (2.4 g, 9.2 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안을 교반했다. 반응을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, 그 다음 EA로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA= 2/1)로 정제하여 조 40-9 (4.2 g, >100%, TPPO 함유)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (30 mL) 중 조 40-9의 용액에 DBU (2.7 g, 18 mmol)을 부가하고, 80 ℃로 가열했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 LCMS로 확인했다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA= 2/1)로 정제하여 40-10 (2.0 g, 69%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 MeCN (15 mL) 중 40-10 (2.0 g, 3.38 mmol)의 빙랭된 용액에 NIS (777 mg, 3.5 mmol) 및 NEt3ㆍ3HF (536 g, 3.3 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 LCMS로 확인했다. 완료 후, 혼합물을 포화 Na2SO3 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1 내지 3/1)로 정제하여 40-11 (2.1 g, 84.0%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (100 mL) 중 조 40-11 (2.1 g, 2.85 mmol)의 용액에 DMAP (490 mg, 4 mmol), 및 BzCl (580 mg, 4 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 LCMS로 확인했다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 키고 무수 Na2SO4상에서 건조시, 및 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 8/1 내지 3/1)로 정제하여 40-12 (2.0 g, 83.4%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DMF (60 mL) 중 40-12 (2.0 g, 2.4 mmol)의 용액에 NaOBz (3.3 g, 23.0 mmol) 및 15-크라운-5 (5.11 g, 23 mmol)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 36 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA= 5/1 내지 3/1)로 정제하여 40-13 (830 mg, 42.0%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 836.11 [M+H]+.
무수 n-부틸아민 (4 mL) 중 40-13 (831mg, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0% 내지 10%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼을 사용하여 재정제하여 40-14를 밝은 핑크색 고형물 (563 mg)로서 얻었다.
무수 피리딘 (5 mL) 중 40-14 (560 mg, 0.89 mmol)의 용액에 이미다졸 (78.6 mg, 1.16 mmol) 및 TBSCl (202 mg, 1.34 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응을 무수 EtOH (0.3 mL)의 부가고 켄칭했다. 용액을 감압 하에서 농축 건조하고, 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. 잔류물을 EA (150 mL)에서 용해시키고, 물, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (헥산 중 0-20% EA)로 정제하여 40-15 (303 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (4 mL) 중 40-15 (303 mg, 0.41 mmol), AgNO3 (208 mg, 1.23 mmol) 및 콜리딘 (0.55 mL, 4.51 mmol)의 용액에 MMTrCl (378 mg, 1.3 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 N2 하에서 교반하고 TLC로 모니터링했다. 혼합물을 미리 충전된 셀라이트 필터를 통해 여과하고, 여과물을 물, 50% 수성 시트르산, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0% 내지 30% 중 헥산 중 EA)로 정제하여 40-16 (374 mg, 90%)을 얻었다.
무수 THF (4 mL) 중 40-16 (374 mg, 0.37 mmol)의 용액에 TBAF (0.74 mL, 0.74 mmol)의 1.0 M 용액을 0 내지 5 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실리카겔로 켄칭하고, 여과했다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (0% 내지 50% 중 헥산 중 EA)로 정제하여 40-17 (265 mg).
무수 CH3CN (2.5 mL) 중 40-17 (187.5 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸이미다졸 (136 μL, 1.66 mmol)을 0-5 ℃ (얼음/물 배쓰)에서 그 다음 페닐 (사이클로헥사녹시-L-알라니닐) 포스포로클로리데이트 (214 mg, 0.62 mmol, 0.5 ml의 CH3CN에서 용해됨)의 용액을 부가했다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 다음 EA로 희석하고 그 다음 물 (15 mL)을 부가했다. 용액을 H2O, 50 % 수성 시트르산 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이것을 0 내지 40% EA/헥산을 갖는 실리카겔 상에서 정제하여 40-18 (108 mg)의(단일 이성질체)을 얻었다. 후자 분획의 용출로 40-19 (120 mg)의(단일 이성질체)을 유리질 고형물로서 얻었다.
화합물 40-18 (108mg, 0.089 mmol)을 무수 CH3CN (0.5 mL)에서 용해시키고, 디옥산 (67 μL) 중 4N HCl을 0 내지 5 ℃에서 (얼음/수조)에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 무수 EtOH (200 μL)을 부가했다. 용매를 실온에서 증발시키고 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. 잔류물을 50% CH3CN/H2O에서 용해시키고, 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 그 다음 동결건조하여 화합물 40 (26.6 mg)을 백색 폼으로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 25.2 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 6H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 12H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.04 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.2 [M+H]+.
화합물 41 (44.4 mg, 단일 이성질체)을, 40-19를 사용하여 화합물 40에 대해 기재된 절차에 따라 수득했다. 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H),), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.95 (s), -155.84-155.99 (m); 31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.94 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.15 [M+H]+.
실시예 20
화합물 49
Figure 112021130580453-pat00235
THF 중 트리에틸암모늄 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 (0.33 mmol, 110 mg의 비스(POC)포스페이트 및 46 μL의 Et3N로부터 제조됨)의 용액에 49-1 (91 mg, 0.11 mmol)을 부가했다. 혼합물을 증발시키고 피리딘 그 다음 톨루엔과 함께 공-증발시켜 무수로 만들었다. 잔류물을 무수 THF (1.5 mL)에서 용해시키고 빙욕에서 냉각했다. 디이소프로필에틸 아민 (0.19 mL, 10 당량)을 부가하고, 그 다음 BOP-Cl (0.14 g, 5 당량), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (63 mg, 5 당량)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조했다 (Na2SO4). 잔류물을 CH2Cl2/i-PrOH 용매계 (2-10% 구배)를 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 49-2 (13 mg, 10%) 및 49-3 (95 mg, 58%)을 얻었다.
80% 수성 HCOOH (3 mL) 중 49-2 및 49-3 (13 mg 및 95 mg, 각각)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 다음 증발시키고 톨루엔과 함께 공-증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (4-10% 구배)를 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 화합물 49를 (42 mg, 94%) 수율로 얻었다. MS: m/z=628 [M+1]+.
실시예 21
화합물 52
Figure 112021130580453-pat00236
화합물 52-2 (158 mg, 50%)을, THF (4 mL) 중 DIPEA (0.18 mL), BopCl (178 mg), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (80 mg)와 함께 52-1 (0.21 g; 0.35 mmol) 및 트리에틸암모늄 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 (0.54 mmol)로부터 제조했다.
아세토니트릴 (1 mL) 및 HCl (4 N/디옥산; 85 μL) 중 52-2 (158 mg)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 /i-PrOH (3-10% 구배)를 갖는 실리카겔 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 화합물 52 (85 mg, 76%)을 얻었다. MS: m/z = 656 [M+1]+.
실시예 22
화합물 11
Figure 112021130580453-pat00237
11-1 (170 mg, 0.19 mmol) 및 메탄올성 암모니아 (7 N; 3 mL)의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 농축하고 CH2Cl2/MeOH (4-11% 구배)를 갖는 실리카겔 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 11-2 (100 mg, 90%)를 얻었다.
화합물 11-2를 피리딘, 그 다음 톨루엔과 함께 공-증발시켜서 무수가 되도록 했다. 아세토니트릴 (1 mL) 중 11-2 (24 mg, 0.04 mmol), 및 N-메틸이미다졸 (17 μL, 5 당량)의 용액에 6 시간 간격으로 2 번에 걸쳐 포스포로클로리데이트 (50 mg, 3.5 당량)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하고 증발했다. CH2Cl2/MeOH (4-12% 구배)를 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 11-3 (10 mg, 28%)을 얻었다.
80% 포름산 중 11-3 (9 mg, 0.01 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2/MeOH (5-15% 구배)를 갖는 실리카 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 화합물 11 (3 mg, 50%)을 얻었다. MS: m/z = 624 [M-1]-.
실시예 23
화합물 14
Figure 112021130580453-pat00238
디옥산 (30 mL) 중 14-1 (1.2 g, 4.3 mmol), PTSA 1수화물 (0.82 g, 1 당량), 및 트리메틸 오르토포르메이트 (14 mL, 30 당량)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 7 N NH3/MeOH으로 중화하고 백색 고형물 여과로 제거했다. 잔류물을 THF (10 mL)에서 용해시키고 80% 수성 AcOH (5 mL)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 유지하고 그 다음 증발했다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (4-10% 구배)를 갖는 실리카겔 (25 g 칼럼) 상에서 정제하여 14-2 (1.18 g, 87%)을 얻었다.
화합물 14-3 (137 mg, 75%)을, THF (3 mL) 중 DIPEA (0.2 mL), BopCl (147 mg), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (66 mg)와 함께 14-2 (93 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸암모늄 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 (0.44 mmol)로부터 제조했다. 정제를 CH2Cl2 /i-PrOH 용매계 (3-10% 구배)로 수행했다.
80% 수성 HCOOH 중 14-3 (137 mg)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 톨루엔 및 그 다음 소량의 Et3N (2 액적)을 함유하는 MeOH과 함께 공-증발시켰다. CH2Cl2/MeOH (4-10% 구배)를 갖는 실리카 (25 g 칼럼) 상에서 정제하여 화합물 14 (100 mg, 77%)을 얻었다. MS: m/z = 1175 [2M-1]-.
실시예 24
화합물 16
Figure 112021130580453-pat00239
화합물 16-1 (50 g, 86.0 mmol) 및 6-Cl-구아닌 (16.1 g, 98.2 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. MeCN (200 mL) 중 10-1의 용액에 DBU (39.5 g, 258.0 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 TMSOTf (95.5 g, 430.0 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 밤새 교반했다. 용액을 실온(R.T.)으로 냉각하고, EA (100 mL)로 희석했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 (10% 내지 40%의 PE 중 EA)로 정제하여 16-2 (48.0 g, 수율: 88.7%)을 황색 폼으로서 얻었다. ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
무수 DCM (200 mL) 중 16-2 (48.0 g, 76.4 mol), AgNO3 (50.0 g, 294.1 mmol) 및 콜리딘 (40 mL)의 용액에 MMTrCl (46.0 g, 149.2 mmol)을 소량씩 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 혼합물을 여과하고, 필터를 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (5% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 조 16-3 (68 g, 98%)을 얻었다. ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
나트륨 (8.7 g, 378.0 mmol)을 건조 EtOH (100 mL)에서 0 ℃에서 용해시키고, 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 화합물 16-3 (68.0 g, 75.6 mmol)을 새로 제조된 NaOEt 용액으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 혼합물을 저압에서 농축했다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 5%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 16-4 (34.0 g, 75.2%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
화합물 16-4 (32.0 g, 53.5 mmol)을 무수 피리딘으로 3 회 공-증발시켰다. 무수 피리딘 (100 mL) 중 16-4의 빙랭된 용액에 피리딘 (50 mL) 중 TsCl (11.2 g, 58.9 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 18 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 LCMS로 확인했다 (약 70%는 원하는 생성물이었다). 반응을 H2O으로 켄칭하고, 용액을 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 5%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 조 16-5 (25.0 g, 62.2%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
아세톤 (150 mL) 중 16-5 (23.0 g, 30.6 mmol)의 용액에 NaI (45.9 g, 306.0 mmol) 및 TBAI (2.0 g)을 부가하고, 밤새 환류시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시키고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 20:1)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 건조 THF (200 mL) 중 조 생성물의 용액에 DBU (14.0 g, 91.8 mmol)을 부가하고, 60 ℃로 가열했다. 혼합물을 밤새 교반하고, LCMS로 확인했다. 반응을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 용액을 EA (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 5%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 16-6 (12.0 g, 67.4%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
건조 MeCN (100mL) 중 16-6 (8.0 g, 13.8 mmol)의 빙랭된 용액에 NIS (3.9 g, 17.2 mmol) 및 TEAㆍ3HF (3.3 g, 20.7 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 LCMS로 확인했다. 반응이 완료된 후, 반응을 포화 Na2SO3 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭했다. 용액을 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 , 및 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 16-7(7.2 g, 72.0%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
건조 DCM (100 mL) 중 조 16-7 (7.2 g, 9.9 mmol)의 용액에 DMAP (3.6 g, 29.8 mmol), 및 BzCl (2.8 g, 19.8 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 밤새 교반하고, LCMS로 확인했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 30%의 PE 중 EA)로 정제하여 16-8 (8.0 g, 86.4%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
건조 DMF (100 mL) 중 16-8 (7.5 g, 8.0 mmol)의 용액에 NaOBz (11.5 g, 80.0 mmol) 및 15-크라운-5 (15.6 mL)을 부가했다. 혼합물을 36 시간 동안 교반했다. 90 ℃에서 교반했다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EA (3x150 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 30%의 PE 중 EA)로 정제하여 조 16-9 (6.0 g, 80.0%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
화합물 16-9 (4.0 g, 4.3 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공-증발시키고, NH3/MeOH (50 mL, 4N)으로 실온에서 처리했다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 16-10 (1.9 g, 71.7%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
화합물 16-10 (300.0 mg, 0.49 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공-증발시키고, MeCN (2 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 MeCN (1 mL)NMI (120.5 mg, 1.47 mmol) 및 포스포로클로리데이트 시약 (338.1 mg, 0.98 mmol)으로 0 ℃에서 처리했다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 혼합물을 10% NaHCO3 용액으로 희석하고, EA로 추출했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 16-11 (240 mg, 53.3%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 925 [M+H]+.
화합물 16-11 (240.0 mg, 0.26 mmol)을 80% AcOH (10 mL)으로 처리하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 3%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 화합물 16 (87.6 mg, 51.7%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 653 [M+H]+.
실시예 25
화합물 30
Figure 112021130580453-pat00240
무수 THF (2.0 mL) 중 화합물 25 (60 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸이미다졸 (0.142 mL, 1.73 mmol) 0 ℃에서 (드라이아이스/아세톤 배쓰) 그 다음 페닐 (사이클로헥사녹시-L-알라니닐) 포스포로클로리데이트 (235 mg, 0.68 mmol, THF (2 mL)에서 용해됨)의 용액을 부가했다. 수득한 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 온도는 추가 1 시간에 걸쳐 10 ℃까지 상승되었다. 반응을 10 ℃에서 3 시간 동안 정치했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, EA로 희석하고, 물 (5 mL)을 부가했다. 용액을 H2O 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻었고, 이것을 25% CH3CN/H2O에서 용해시켰다. 화합물을 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC (C18) 상에서 정제하고, 그 다음 동결건조하여 백색 폼을 얻었다. 생성물을 EtOAc에서 재용해시키고, 50 % 수성 시트르산 용액으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 동결건조하여 화합물 30 (6.3 mg)의 2 개의 이성질체 (Rp/Sp)를 얻었다. MS: m/z 586.05 [M-H]-.
실시예 26
화합물 17
Figure 112021130580453-pat00241
화합물 17-1 (50 g, 86.0 mmol) 및 6-Cl-구아닌 (16.1 g, 98.2 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. MeCN (200 mL) 중 17-1 (50 g, 86.0 mmol) 및 6-Cl-구아닌 (16.1 g, 98.2 mmol)의 용액에 DBU (39.5 g, 258.0 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, TMSOTf (95.5 g, 430.0 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을, 맑은 용액이 관찰될 때까지 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 밤새 교반했다. 용액을 실온(R.T.)으로 냉각하고, EA (100 mL)로 희석했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 (10% 내지 40%의 PE 중 EA)로 정제하여 17-2 (48.0 g, 88.7%)을 황색 폼으로서 얻었다. ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
무수 DCM (200 mL) 중 17-2 (48.0 g, 76.4 mol), AgNO3 (50.0 g, 294.1 mmol) 및 콜리딘 (40 mL)의 용액에 MMTrCl (46.0 g, 149.2 mmol)을 소량씩 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응의 완료를 TLC로 측정했다. 여과 후, 여과물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (5% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 조 17-3 (68 g, 98%)을 얻었다. ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
나트륨 (8.7 g, 378.0 mmol)을 건조 EtOH (100 mL)에서 0 ℃에서 용해시키고, 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 화합물 17-3 (68.0 g, 75.6 mmol)을 새로 제조된 NaOEt 용액으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 측정했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, H2O (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 5%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 17-4 (34.0 g, 75.2%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
화합물 17-4 (32.0 g, 53.5 mmol)을 무수 피리딘으로 3 회 공-증발시켰다. 무수 피리딘 (100 mL) 중 17-4 (32.0 g, 53.5 mmol)의 빙랭된 용액에 피리딘 (50 mL) 중 TsCl (11.2 g, 58.9 mmol)의 용액 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 18 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, H2O으로 켄칭했다. 용액을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 5%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 조 17-5 (25.0 g, 62.2%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
아세톤 (150 mL) 중 17-5 (23.0 g, 30.6 mmol)의 용액에 NaI (45.9 g, 306.0 mmol) 및 TBAI (2.0 g)을 부가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응의 완료를 LCMS로 측정했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 20:1)로 정제하여 조 생성물을 얻었다 건조 THF (200 mL) 중 조 생성물의 용액에 DBU (14.0 g, 91.8 mmol)을 부가하고, 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 밤새 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 용액을 EA (100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 5%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 17-6 (12.0 g, 67.4%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
무수 MeCN (100mL) 중 17-6 (8.0 g, 13.8 mmol)의 빙랭된 용액에 NIS (3.9 g, 17.2 mmol) 및 TEAㆍ3HF (3.3 g, 20.7 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 반응을 LCMS로 확인했다. 반응이 완료된 후, 반응을 포화 Na2SO3 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭했다. 용액을 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 , 및 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 17-7 (7.2 g, 72.0%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
건조 DCM (100 mL) 중 17-7 (7.2 g, 9.9 mmol)의 용액에 DMAP (3.6 g, 29.8 mmol), 및 BzCl (2.8 g, 19.8 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 밤새 교반하고, LCMS로 확인했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 30%의 PE 중 EA)로 정제하여 17-8 (8.0 g, 86.4%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
건조 DMF (100 mL) 중 17-8 (7.5 g, 8.0 mmol)의 용액에 NaOBz (11.5 g, 80.0 mmol) 및 15-크라운-5 (15.6 mL)을 부가했다. 혼합물을 36 시간 동안 교반했다 90 ℃에서 교반했다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 150 mL)로 추출했다 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 내지 30%의 PE 중 EA)로 정제하여 조 17-9 (6.0 g, 80.0%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
화합물 17-9 (4.0 g, 4.3 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공-증발시키고, NH3/MeOH (50 mL, 4N)으로 실온에서 처리했다. 혼합물을 18 시간 동안 교반했다 실온에서 반응의 완료를 LCMS로 측정했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 생성물 17-10 (1.9 g, 71.7%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
화합물 17-10 (300.0 mg, 0.49 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공-증발시키고, MeCN (2 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 MeCN (1 mL) 중 NMI (120.5 mg, 1.47 mmol) 및 포스포로클로리데이트 시약 (326.3 mg, 0.98 mmol)으로 0 ℃에서 처리했다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, LCMS로 모니터링했다. 혼합물을 10% NaHCO3 용액으로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (30% 내지 50%의 PE 중 EA)로 정제하여 17-11 (210 mg, 47.5%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 913.0 [M+H]+.
화합물 17-11 (210 mg, 0.26 mmol)을 AcOH (15 mL)의80%로 처리하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응의 완료를 LCMS로 측정했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 3%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 화합물 17 (71.8 mg, 48.7%)을 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 641.3 [M+H]+.
실시예 27
화합물 9, 12, 15, 26, 28, 38, 44, 46, 50, 63, 64, 69 및 76
화합물 9, 12, 15, 26, 28, 38, 44, 46, 50, 63, 64, 69 및 76을, 화합물 6을 제조하는 방법과 유사한 방식으로 제조했다. POCl3의 부가 후, 혼합물을 실온에서 20-40 분 동안 유지했다. 반응을 LCMS로 조절하고 상응하는 뉴클레오사이드 5'-일인산의 외관으로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 파이로포스페이트 (150 mg)의 테트라부틸암모늄 염, 그 다음 DMF (0.5 mL)을 부가하여 균질 용액을 얻었다. 주위 온도에서 1.5 시간 후, 반응을 물 (10 mL)로 희석했다. 삼인산 (75-80%B에서 용출됨)을 화합물 6에 대해 기재된 바와 같이 수득했다.
Figure 112021130580453-pat00242
Figure 112021130580453-pat00243
하기 화합물은 실시예 27에서 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 또한 제조될 수 있다:
Figure 112021130580453-pat00244
실시예 28
화합물 10
Figure 112021130580453-pat00245
화합물 10-1 (5 g, 8.79 mmol)을 무수 피리딘과 함께 공-증발시켰다. 무수 피리딘 (15 mL) 중 10-1의 빙랭된 용액에 TsCl (3.43 g, 17.58 mmol)을 부가하고, 1 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 LCMS 및 TLC로 확인했다. 반응을 H2O으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 화합물 10-2 (6.35 g, 100%)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
아세톤 (300 mL) 중 10-2 (31.77g, 43.94 mmol)의 용액에 NaI (65.86 g, 439.4 mmol)을 부가하고, 밤새 가열 환류했다. 반응을 LCMS로 확인했다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 6%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 10-3 (11.5g, 38%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 THF (120 mL) 중 10-3 (11.5 g, 16.94 mmol)의 용액에 DBU (12.87 g, 84.68 mmol)을 부가하고, 60 ℃로 가열했다. 반응을 밤새 교반하고 LCMS로 확인했다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1% 내지 5%의 DCM 중 MeOH)로 정제하여 10-4 (5.5 g, 54%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 DCM (20ml) 중 10-4 (500 mg, 0.90 mmol)의 빙랭된 용액에 AgF (618 mg, 4.9 mmol) 및 건조 DCM (20 mL)I2 (500 mg, 1.97 mmol)의 용액을 부가했다. 반응을 3 시간 동안 교반하고, LCMS로 확인했다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 으로 건조하고, 및 저압에서 증발시켜 조 10-5 (420 mg, 66%)을 얻었다.
건조 DCM (8 mL) 중 조 10-5 (250 mg, 0.36 mmol)의 용액에 DCM (2 mL)의 용액 중 DMAP (0.28 g, 2.33 mmol), TEA (145 mg, 1.44mmol) 및 BzCl (230 mg, 1.62 mmol)을 부가했다. 반응을 밤새 교반하고, LCMS로 확인했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 조 10-6 (150 mg, 46%)을 얻었다.
건조 HMPA (20 mL) 중 조 10-6 (650 mg, 0.72 mmol)의 용액에 NaOBz (1.03 g, 7.2 mmol) 및 15-크라운-5 (1.59 g, 7.2 mmol)을 부가했다. 반응을 2 일 동안 60 ℃에서 교반했다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EA로 추출했다. 유기 층을 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 10-7 (210 mg, 32.4%)을 얻었다. ESI-MS: m/z: 900.4 [M+H]+.
10-7 (25 mg) 및 BuNH2 (0.8 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2/MeOH (4-15% 구배)를 갖는 실리카겔 (10 g 칼럼) 상에서 정제하여 10-8 (15 mg, 91%)를 얻었다.
ACN (0.25 mL) 중 10-8 (15 mg, 0.02 mmol) 및 4 N HCL/디옥산 (19 uL)의 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH로 희석하고 증발했다. 조 잔류물을 MeCN으로 처리하고, 고형물을 여과하여 화합물 10 (7 mg)을 얻었다. MS: m/z = 314 [M-1]-.
실시예 29
화합물 36 및 37
Figure 112021130580453-pat00246
DCM (2.0 mL) 중 36-1 (150 mg, 0.24 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (141 μL, 2.0 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃ (얼음/물 배쓰)로 냉각하고, 새로 제조된 및 증류된 이소프로필 포스포로디클로리데이트 (45 μL, 0.26 mmol, 절차, Reddy et al. J. Org. Chem. 2011, 76 (10), 3782-3790에 따라 제조됨)을 부가했다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 (얼음/물 배쓰)에서 15 분 동안 교반하고, 그 다음 N-메틸이미다졸 (40 μL, 0.49 mmol)을 교반했다. 혼합물을 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반했다. TLC는 개시 물질 36-1의 부재를 보여주었다. EA (100 mL), 그 다음 물을 부가했다. 유기 층을 H2O, 포화 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이것을 0 내지 10% iPrOH/ DCM를 갖는 실리카겔 상에서 정제하여 36-2a (16.9 mg, 더 빠른 용출 이성질체) 및 36-2b (72.7 mg, 더 느린 용출 이성질체)를 얻었다.
화합물 36-2a 및 36-2b를 본원에서 기재된 절차를 사용하여 탈보호했다. 화합물 36 (7.3 mg, 36-2a (16.5 mg, 0.0235 mmol)로부터 단일 이성질체) 및 화합물 37 (29.0 mg, 36-2b (72.7 mg, 0.1 mmol)로부터 단일 이성질체)을 수득했다.
화합물 36: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00-5.9 (br s, 1H), 4.9-4.487 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 1.45-1.39 (s, 9H), 1.2 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -120.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.19 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+. 화합물 37: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.48 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -121.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.38 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+.
실시예 30
화합물 48
Figure 112021130580453-pat00247
무수 CH3CN (4 mL) 중 48-1 (600 mg, 1.29 mmol)의 용액에 DMAP (315 mg, 2.59 mmol), TEA (391 mg, 3.87 mmol) 및 TPSCl (782 mg, 2.58 mmol)을 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 N2 하에서 교반했다. THF (2 mL) 중 NH3의 용액을 부가하고, 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 48-2 (370 mg, 62%)을 백색 폼 고형물로서 제공했다.
메탄올성 암모늄 중 화합물 48-2 (370 mg, 1.48 mmol)을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 용액을 농축 건조하여 화합물 48 (200 mg, 91%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 275.9 [M+H]+.
실시예 31
화합물 18 및 19
Figure 112021130580453-pat00248
화합물 2의 부분입체이성질체를 RP-HPLC로 분리했다. Synergi Hydro RP 30 x 250 m 4u 입자 칼럼 (Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX) 상의 26 분에 걸쳐 H2O 중 10-43%CAN의 구배로 화합물 19 (29.5 분) 및 화합물 18 (30.1 분)을 용출했다. 순수한 분획을 동결건조하여 백색 분말을 생산했다. 화합물 19: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.448 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-; 화합물 18: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-.
실시예 32
화합물 20 및 21
Figure 112021130580453-pat00249
화합물 3의 부분입체이성질체를 RP-HPLC로 분리했다. Synergi Hydro RP 30 x 250 m 4u 입자 칼럼 (Phenomenex PN 00G-4375-U0-AX) 상의 26 분에 결처 H2O 중 25-52%ACN의 구배로 화합물 21 (24.8 분) 및 화합물 20 (25.3 분)을 용출했다. 순수한 분획을 동결건조하여 백색 분말을 생산했다. 화합물 21: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-. 화합물 20: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-.
실시예 33
화합물 13
Figure 112021130580453-pat00250
화합물 2-1 (32 mg, 0.1 mmol)을 건조 THF (3 mL)에서 용해시키고, THF (0.1 mL) 중 이소프로필마그네슘 브로마이드의 2M 용액을 0 ℃에서 부가했다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 정치하고, 페닐(이소프로필-L-알라니닐) 티오포스포로클로리데이트를 부가했다 (0.3 mmol). 혼합물을 밤새 실온에서 정치했다. LSMS 분석은 약 20%의 미반응된 개시 물질을 보여주었다. 동일한 양의 그리냐드 시약 및 티오포스포로클로리데이트를 부가하고, 혼합물을 37 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응을 NH4Cl으로 켄칭했다. 생성물을 EA로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발했다. 수득한 오일을 80% 포름산 (4 mL)에서 용해시키고,1 시간 내로 증발했다. 화합물 13을 Synergy 4u Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 30% 내지 95%의 물 중 메탄올의 구배로 RP HPLC로 정제하여 무색 고형물을 얻었다. 화합물 13 (7 mg, 수율 12.5%)을 얻었다. MS: m/z: 560.0 [M-1]-.
실시예 34
화합물 39, 비스-리튬 염
Figure 112021130580453-pat00251
화합물 39-1을, 알라닌 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 화합물 2을 제조하는 유사한 절차를 사용하여 합성했다. LCMS: m/z 592 [M-1]-.
디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 39-1 (1.1 g, 1.85 mmol)의 용액에 수성 트리에틸암모늄 아세테이트 (2M, 2 mL, 4 mmol) 그 다음 Pd-C (10%, 100 mg)을 부가했다. 혼합물을 (밸룬) 2 시간 동안 수소화하고, HPLC로 모니터링했다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔류물을 아세톤 (25 mL) 중 리튬 퍼클로레이트의 3% 용액에서 현탁시켰다. 고형물을 여과로 단리하고, 아세톤으로 헹구고 진공하에서 건조하여 화합물 39 (비스-리튬 염) (731 mg, 90%)을 얻었다. LCMS: m/z 426 [M-1]-.
실시예 35
화합물 55
Figure 112021130580453-pat00252
화합물 1 (40 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸암모늄 비스(피발로일옥시메틸)포스페이트 (0.21 mmol, 80 mg의 비스(피발로일옥시메틸)포스페이트 및 30 μL의 Et3N로부터 제조됨)을 피리딘, 그 다음 톨루엔과 함께 공증발시켜 무수로 만들었다. 증발된 잔류물을 무수 THF (2 mL)에서 용해시키고, 빙욕에서 냉각했다. 디이소프로필에틸 아민 (73 μL, 3 당량), BopCl (71 mg, 2 당량), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (32 mg, 2 당량)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조했다 (Na2SO4). CH2Cl2/i-PrOH 용매계 (4-10% 구배) 그 다음 RP-HPLC 정제 (A: 물, B: MeCN)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 55 (13 mg, 16%)을 얻었다. MS: m/z = 1167 [2M-1].
실시예 36
화합물 45
Figure 112021130580453-pat00253
화합물 45-1 (15.0 g, 25.55 mmol)을 90% HOAc (150 mL)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 용액을 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 45-2 (11.0 g, 88.9%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 45-2 (12.0 g, 24.79 mmol)을 MeOH (200 mL, 7 M) 중 NH3으로 실온에서 처리했다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 45-3 (6.5 g, 95.0%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (45 mL) 중 45-3 (4.3 g, 15.58 mmol), PPh3 (8.16 g, 31.15 mmol), 이미다졸 (2.11 g, 31.15 mmol) 및 피리딘 (15 mL)의 교반된 서스펜션에 THF (100 mL) 중 I2 (7.91 g, 31.15 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 MeOH (100 mL)으로 켄칭했다. 용매를 저압에서 제거하고, 잔류물을 EA 및 THF (0.2 L, 10:1)의 혼합물 에서 재용해시켰다. 유기 상을 포화 Na2S2O3 수성 (2x)로 세정했다. 수성 상을 EA 및 THF (0.2 L, 10:1, 2x)의 혼합물로 추출했다. 농축된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 45-4 (5.1 g, 85.0%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 45-4 (800 mg, 2.07 mmol)을 DBU (4 mL) 및 THF (4 mL)의 혼합물에서 실온에서 N2 하에서 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 HOAc로 중화하고, EA 및 THF (10:1, 40 mL)의 혼합물로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축된 유기 상을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 45-5 (240 mg, 44.9%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 MeCN (12 mL) 중 45-5 (1.20 g, 4.65 mmol)의 빙랭된 용액에 NIS (1.57 g, 6.97 mmol) 및 TEAㆍ3HF (1.12 g, 6.97 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 증발 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0-DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 45-6 (0.91 g, 48.6%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (12 mL) 중 45-6 (1.2 g, 2.97 mmol)의 교반된 용액에 BzCl (0.83 g, 5.94 mmol), TEA (0.6 g, 5.94 mmol) 및 DMAP (0.72 g, 5.94 mmol)을 연속하여 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 상을 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 45-7 (1.2 g, 66.2%)을 백색 고형물로서 얻었다.
테트라-부틸 암모늄 하이드록사이드 (25.78 mL, 51.78 mmol)을 TFA (4.3 mL)로 중화하여 pH=4를 얻고, 용액을 DCM (30 mL) 중 45-7 (1.09 g, 2.14 mmol)의 용액에 부가했다. m-CPBA (1.85 g, 10.74 mmol)을 나누어서 격렬한 교반 하에서 부가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정했다. 유기 상을 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 50% EA)로 정제하여 45-8 (350 mg, 41.1%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 45-8 (280 mg, 0.704 mmol)을 MeOH (10 mL, 7 M) 중 NH3으로 실온에서 처리했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 화합물 45 (110 mg, 53.1%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 295.1 [M+H]+.
실시예 37
화합물 54
Figure 112021130580453-pat00254
무수 MeCN (200 mL) 중 54-1 (10 g, 42 mmol)의 빙랭된 용액에 TEAㆍ3HF (10 g, 62.5 mmol) 및 NIS (28 g, 126 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 15% MeCN)로 정제하여 54-2 (12 g, 74%)을 황색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (200 mL) 중 54-2 (22 g, 57 mmol)의 용액에 DMAP (21 g, 171 mmol) 및 BzCl (17.6 g, 125 mol)을 부가했다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, LCMS로 모니터링했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고 EA로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 54-3 (30 g, 88%)을 백색 폼으로서 얻었다.
무수 DMF (270 mL) 중 54-3 (6.5 g, 11 mmol)의 용액에 NaOBz (15.8 g, 110 mmol) 및 15-크라운-5 (29 g, 132 mmol)을 부가했다. 혼합물을 95 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 제거하고, 유기 용매를 저압에서 제거했다. 잔류물을 EA (200 mL)에서 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3 용액, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 54-4 (3 g 조, 46.1%)을 오일로서 얻었다.
화합물 54-4 (3 g, 조물질)을 MeOH (120 mL, 7 M) 중 NH3을 처리했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링했다. 용액을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% 이소프로판올)로 정제하여 54-5 (1.0 g, 67%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ = 1.19(s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.07 Hz, 1H).
화합물 54-5 (100 mg, 0.36 mmol)을 톨루엔으로 3 회 공-증발시켰다. MeCN (1.0 mL) 및 NMI (295 mg, 3.6 mmol)의 혼합물 중 54-5 (100 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 MeCN (0.5 mL) 중 54-C (255.6 mg, 0.72 mmol, 아래에서 기재된 제조)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (20 mL)로 희석했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% i-PrOH)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 생성물을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 화합물 54 (46.7 mg, 23.3%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 618 [M+Na]+.
무수 DCM (100 mL) 중 54-A (2.0 g, 13.16 mmol) 및 나프탈렌-1-올 (1.89 g, 13.16 mmol)의 교반된 용액에 DCM (20 mL) 중 TEA (1.33 g, 13.16 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가했다. 부가 후, 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 2 시간 동안 교반했다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, DCM (20 mL) 중 (S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2.20 g, 13.16 mmol)을 부가하고, 그 다음 DCM (20 mL) 중 TEA (2.66 g, 26.29 mmol)을 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 2 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 저압에서 제거했다. 잔류물을 메틸-부틸 에테르에서 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (무수 DCM) 상에서 정제하여 54-C (1.0 g, 24.8%)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 38
화합물 56 및 57
Figure 112021130580453-pat00255
무수 MeCN (4 mL) 중 54-5 (300 mg, 1.08 mmol) 및 NMI (892 mg, 10 mmol)의 용액에 무수 MeCN (1 mL) 중 57-C (736 mg, 2 .17 mmol, 아래에서 기재된 제조)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA(30 mL)로 희석했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (1% 내지 5%의 DCM 중 iPrOH)로 정제하여 조 화합물 56 (276 mg, 조물질)을 얻었다. 조 화합물 56 (96 mg)을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 순수한 화합물 56 (46 mg, 47.9%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 560 [M - F]+.
무수 피리딘 (6 mL) 중 화합물 56 (180 mg, 0.31 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (158 mg, 1.54 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 물로 켄칭하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (10 mL)에서 용해시키고, 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (1% 내지 3%의 DCM 중 i-PrOH)로 정제하여 조 화합물 57 (172 mg). 조 화합물 57을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 순수한 화합물 57 (46 mg, 23.8%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 602.3 [M-F]+.
화합물 56-C (1.02 g, 23%, 무색 오일)을, 54-A (2.00 g, 13.16 mmol) 및 4-클로로페놀 (1.68 g, 13.16 mmol)을 사용하여 54-C의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 39
화합물 61
Figure 112021130580453-pat00256
화합물 25 (109 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸암모늄 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 (0.6 mmol, 195 mg의 비스(이소프로필옥시카보닐옥시메틸)포스페이트 및 85 μL의 Et3N로부터 제조됨)을 피리딘, 그 다음 톨루엔과 함께 공증발시켜 무수로 만들었다. 잔류물을 무수 THF (3 mL)에서 용해시키고 빙욕에서 냉각했다. 디이소프로필에틸 아민 (0.2 mL, 3 당량), BopCl (190 mg, 2 당량), 및 3-니트로-1,2,4-트리아졸 (81 mg, 2 당량)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조했다 (Na2SO4). CH2Cl2/i-PrOH (4-10% 구배) 그 다음 RP-HPLC 정제 (A: 물 중 0.1% HCOOH, B: MeCN 중 0.1% HCOOH)를 갖는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 화합물 61 (28 mg, 12%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).
실시예 40
화합물 74
Figure 112021130580453-pat00257
건조 뉴클레오사이드 (0.05 mmol)을 PO(OMe)3 (0.7 mL) 및 피리딘 (0.3 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 혼합물을 진공에서 15 분 동안 42 ℃에서 증발시키고, 그 다음 실온(R.T.)으로 냉각했다. N-메틸이미다졸 (0.009 mL, 0.11 mmol) 그 다음 POCl3 (0.009 mL, 0.11 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20-40 분 동안 유지하고 LCMS로 화합물 74의 형성을 모니터링했다. 반응을 물로 켄칭하고 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 RP HPLC로 단리했다. 50mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중 메탄올 0 내지 30%의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 3회 동결건조하여 과잉의 버퍼를 제거했다. MS: m/z 396.5 [M-1]-.
실시예 41
화합물 68
Figure 112021130580453-pat00258
뉴클레오사이드 (140 mg, 0.42 mmol)을 n-부틸아민 (0.5 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 유지하고, 그 다음 아민을 증발했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 유기 층을 10% 시트르산으로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발했다. 잔여물을 10 칼럼 용적 상에서 0% 내지 12%의 DCM 중 메탄올의 선형 구배로 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 80% HCOOH으로 1 시간 동안 실온에서 처리했다. 혼합물을 증발 건조하고, CH3CN에서 현탁시켰다. 침전물을 분리하고, CH3CN (1 mL)로 세정하고 건조하여 화합물 68 (27 mg, 50%)을 얻었다. MS: m/z 326.5 [M-1]-.
실시예 42
화합물 62
Figure 112021130580453-pat00259
화합물 45 (30 mg, 0.1 mmol)을 CH3CN (2 mL) 및 N-메틸이미다졸 (200 uL)의 혼합물에서 용해시켰다. 포스포로클로리데이트 (100 mg, 0.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 5 일 동안 실온에서 유지했다. 혼합물을 물과 EA 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 증발했다. 포스포로아미데이트를 3% 내지 10%의 DCM 중 메탄올의 구배로 실리카겔 크로마토그래피로 단리했다. 상응하는 분획을 농축하고 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 RP HPLC로 재정제했다. 0.1% 포름산을 함유하는 3% 내지 95%의 DCM 중 메탄올의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 화합물 62를 혼합물 Rp 및 Rs 이성질체 (9 mg, 16%)로서 수득했다. MS: m/z 562.1[M-1]-.
실시예 43
화합물 72
Figure 112021130580453-pat00260
화합물 47 (30 mg, 0.1 mmol)을 CH3CN (2 mL) 및 N-메틸이미다졸 (200 uL)의 혼합물에서 용해시켰다. 포스포로클로리데이트 (100 mg, 0.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 유지했다. 온도를 65 ℃로 증가시키고 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 물과 EA 사이에서 분배했다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 증발했다. 아지도-포스포르아미데이트를 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 RP HPLC로 정제했다. 50mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중30% 내지 100%의 메탄올의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 아지도-포스포르아미데이트 (8 mg)을 피리딘/Et3N (3 mL, 8:1 v/v)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. H2S 가스로 용액에 10 분 동안 거품을 일으키고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 유지했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 RP HPLC로 단리했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 3회 동결건조하여 과잉의 버퍼를 제거하여, 화합물 72 (1.2 mg)을 혼합물 Rp 및 Rs 이성질체로서 제공했다. MS: m/z 544.1 [M+1]+.
실시예 44
화합물 65
Figure 112021130580453-pat00261
무수 톨루엔 (200 mL) 중 65-1 (23.0 g, 39.5 mmol)의 용액에 DAST (31.9 g, 198 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 용액을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EA (2 x 200 mL)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 저압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 50% EA)로 정제하여 65-2 (16.5 g, 71%)을 황색 폼으로서 얻었다.
메탄올 (100 mL) 중 65-2 (16.0 g, 27.4 mmol) 및 NH4F (3.0 g, 82.2 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 냉각하고, 염을 여과로 제거했다. 여과물을 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 65-3 (5.1 g, 69.0%)을 백색 폼으로서 얻었다.
무수 THF (40 mL) 중 65-3 (4.1 g, 15.2 mmol), PPh3 (8.0 g, 30.4 mmol), 이미다졸 (2.1 g, 30.4 mmol) 및 피리딘 (18.2 mL)의 교반된 서스펜션에 THF (20 mL) 중 I2 (5.8 g, 22.8 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH (100 mL)으로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 순수한 65-4 (4.4 g, 77%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 381.1 [M+1]+.
무수 THF (3 mL) 중 65-4 (2.5 g, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 DBU (2.1 g, 14 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 HOAc으로 켄칭하고, 2-Me-테트라하이드로푸란으로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 MeOH 5%) 상에서 정제하여 65-5 (1.1 g, 68.9%)을 백색 폼으로서 얻었다.
무수 CH3CN (10 mL) 중 65-5 (800 mg, 3.17 mmol)의 교반된 용액에 TEAㆍ3HF (510 mg, 3.17 mmol) 및 NIS (785 mg, 3.49 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 65-6 (695 mg, 57.9%)을 황색 고형물로서 얻었다.
피리딘 (3 mL) 중 65-6 (650 mg, 1.63 mmol)의 교반된 용액에 BzCl (507 mg, 3.59 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 감압 하에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 EA 50%) 상에서 정제하여 65-7 (550 mg, 67%)을 백색 폼으로서 얻었다.
테트라-부틸암모늄 하이드록사이드 (54-56% 수용액으로서 9 mL, 72 mmol)을 TFA로 pH~4 (1.5 mL)로 중화시키고, 혼합물을 DCM (9 mL) 중 65-7 (375 mg, 0.75 mmol)의 용액에 부가했다. m-클로로퍼벤조산 (924 mg, 60-70%, 3.75 mmol)을 나누어서 격렬한 교반과 함께 부가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 EA 50%)로 정제하여 65-8 (230 mg, 78.8%)을 백색 폼으로서 얻었다. ESI-MS: m/z 393.1 [M+1]+.
화합물 65-8 (120 mg, 0.24 mmol)을 7N NH3ㆍMeOH (20 mL)으로 처리하고, 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 프로판-2-올 15%) 상에서 정제하여 화합물 65 (53 mg, 60.2%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 288.8 [M+1]+.
실시예 45
화합물 70
Figure 112021130580453-pat00262
DCM (80 mL) 중 70-1 (3.0 g, 18.0 mmol) 및 POCl3 (1.35 g, 9.0 mmol)의 용액에 DCM (20 mL) 중 TEA (3.6 g, 36.0 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. DCM (20 mL) 중 펜타플루오로페놀 (1.65 g, 9.0 mmol) 및 TEA (0.9 g, 9.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 TBME로 세정하고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 70-2 (2.7 g, 62.7%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 491.1 [M+1]+.
무수 THF (2 mL) 중 1-((3aR,4R,6S,6aS)-6-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시-3a-메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (150 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 t-BuMgCl (0.46 mL, THF 중 1M)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 0 ℃로 재냉각했다. 70-2 (462 mg, 0.94 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 50% EA)로 정제하여 70-3을 백색 폼 (230 mg, 78%)으로서 얻었다.
화합물 70-3 (230 mg, 0.37 mmol)을 80% HCOOH 수용액 (20 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 저압에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 RP HPLC (HCOOH 시스템)로 정제하여 화합물 70을 2 개의 P-이성질체의 혼합물 (75 mg, 33%)로서 얻었다. ESI-TOF-MS: m/z 583.0 [M+H]+.
실시예 46
화합물 75
Figure 112021130580453-pat00263
CH3CN (2.0 L) 중 75-1 (120 g, 0.26 mol)의 용액에 IBX (109 g, 0.39 mol)을 부가하고, 12 시간 동안 환류했다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 실온(R.T.)으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 직접적으로 사용했다.
화합물 75-2 (130 g, 0.26 mol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공증발시켜 H2O를 제거했다. THF (300 mL) 중 75-2의 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드 (700 mL, 0.78 mol, THF 중 1N)을 30 분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 약 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 개시 물질이 소비된 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 용액을 저압에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 무수 CH2Cl2 중 이러한 조 생성물 (170 g, 0.346 mol)의 용액에 TEA (105 g, 1.04 mol) 및 DMAP (84 g, 0.69 mol)을 부가했다. 벤조일 클로라이드 (146 g, 1.04 mol)을 서서히 실온에서 12 시간 동안 부가했다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 그 다음 포화 수성 NaHCO3로 세정했다. 조합된 수성 상을 DCM (100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 용액을 감압 하에서 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 75-3 (107 g, 52%)를 얻었다.
우라실 (44.8 g, 0.4 mol) (톨루엔과 함께 2 회 공증발됨) 및 NOBSA (81.4 g, 0.4 mol)을 CH3CN (500 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고 그 다음 서서히 실온(R.T.)으로 냉각했다. 혼합물을 75-3 (59 g, 0.1 mol) 및 TMSOTf (155 g, 0.7 mol)으로 처리하고, 그 다음 12 시간 동안 60-70 ℃로 따뜻하게 했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, EA (3 x 1000 mL)로 추출했다. 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제하여 순수한 75-4 (40 g, 69%)을 백색 고형물로서 얻었다.
DMF 중 75-4 (50 g, 0.086 mol)의 용액에 PMBCl (16 g, 0.1 mol) 및 K2CO3 (17.8 g, 0.13 mol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 200 mL)로 추출했다. 유기 상을 저압에서 농축하여 조 75-5 (65 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
MeOH/DCM (4/1) (200 mL) 중 조 75-5 (65 g, 0.086 mol)의 용액에 NaOMe (16.8 g, 0.3 mol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응을 드라이아이스로 켄칭하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (200 mL)에서 용해시키고 염수로 세정했다. 유기 층을 저압에서 농축하고, 잔류물을, CH2Cl2 중 1% MeOH을 사용하는 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제하여 75-6을 황색 폼 (25 g, 75%)으로서 얻었다.
DMF 중 75-6 (25.5 g, 0.065 mol)의 용액에 NaH (10.5 g, 0.26 mol)을 서서히 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. BnBr (36.3 g, 0.21 mol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NH4Cl (수성)으로 켄칭하고, 그 다음 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 PE 중 10% EA를 사용하는 실리카겔 칼럼로 정제하여 75-7 (20 g, 46%)을 백색 고형물로서 얻었다.
THF:H2O (5:1) (100 mL) 중 75-7 (20 g, 0.03 mol) 및 NMMO (7 g, 0.06 mol)의 용액에 OsO4 (2.6 g, 0.01 mol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 저압에서 증발시켜 조 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
MeOH:H2O:THF (170 mL:30 mL:50 mL) 중 조 디올 (0.03 mol)의 용액에 NaIO4 (9.6 g, 0.045 mol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 여과 후, 여과물을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. 이러한 용액을 NaBH4 (1.8 g, 0.048 mol)으로 0 ℃에서 처리하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH으로 켄칭하고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시키고, 염수로 세정했다. 용액을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 EA 중 20% EA을 사용하는 실리카겔 칼럼로 정제하여 75-8 (12 g, 61%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다.
DCM (100 mL) 중 75-8 (14 g, 21 mmol) 및 DMAP (5.1 g, 42 mmol)의 용액에 MsCl (3.1 g, 27 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하고, HCl (0.2 N) 용액으로 세정했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 PE 중 5% EA을 사용하는 실리카겔 칼럼로 정제하여 마이솔레이트 생성물 (14 g, 90%)을 얻었다. MsO-생성물 (41 g, 55 mmol)을 TBAF (THF 중 1 N, 500 mL)으로 처리하고, 혼합물을 70-80 ℃에서 3 일 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (200 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 PE 중 10% EA를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-9 (9.9 g, 27%)를 얻었다.
CH3CN:H2O (3:1, 36 mL:12 mL) 중 75-9 (6.3 g, 9.45 mmol)의 용액에 (15.5 g, 28.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 PE 중 20% EA를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-10 (3.6 g, 71%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (10 mL) 중 75-10 (2.4 g, 4.4 mmol)의 용액에 BCl3 (1 N, 30 mL CH2Cl2)을 -70 ℃에서 서서히 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 -70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 MeOH의 느린 부가로 -70 ℃에서 켄칭하고, 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 PE 중 50% EA를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-11 (1.2 g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 277.1 [M+H]+.
피리딘 (15 mL) 중 PPh3 (3.37 g, 12.8 mmol)의 용액에 I2 (3.06 g, 12 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 30-40 분 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 Py. (5 mL) 중 75-11 (2.2 g, 8 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 N2 하에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 (수성)으로 켄칭하고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 1-2% MeOH를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-12 (1.8 g, 58%)을 백색 고형물로서 얻었다.
THF:CH3CN (10 mL:5 mL) 중 75-12 (1.35 g, 3.5 mmol)의 용액에 DBU (1.06 g, 7 mmol)을 부가하고, 혼합물을 60-70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (20 mL)에서 용해시켰다. 용액을 10% HCl 용액 및 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 PE 중 30% EA를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-13 (0.5 g, 55%)를 얻었다.
CH3CN (6 mL) 중 75-13 (670 mg, 2.6 mmol)의 용액에 NIS (730 mg, 3.25 mmol) 및 3HFㆍTEA (335 mg, 2.1 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성) 및 Na2S2O3 (수성) 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 1-2% MeOH를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-14 (1.2 g, 80%)를 얻었다.
DCM (10 mL) 중 75-14 (1.0 g, 2.47 mmol), DMAP (0.75 g, 6.2 mmol) 및 TEA (0.75 g, 7.42 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 BzCl (1.15 g, 8.16 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 그 다음 HCl (0.1 N, 20 mL) 용액 및 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 PE 중 20% EA를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-15 (850 mg, 순도~80%)를 얻었다.
DMF (25 mL) 중 75-15 (600 mg, 1 mmol)의 용액에 BzONa (1.45 g, 10 mmol), 15-크라운-5 (2.2 g, 10 mmol)을 부가하고, 혼합물을 90-100 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (20 mL)에서 용해시키고, 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 PE 중 15% EA를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 75-16 (275 mg, 37%)을 밝은 황색 폼으로서 얻었다.
화합물 75-16 (250 mg, 0.41 mmol)을 NH3ㆍMeOH (7 N, 5 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 75 (33 mg, 25%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 295.1 [M+H]+.
실시예 47
화합물 73
Figure 112021130580453-pat00264
건조 CH3CN (2 L) 중 IBX (133.33 g, 476 mmol)의 용액에 73-1 (100.0 g, 216 mol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 환류시키고 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 저압에서 농축하여 73-2을 황색 오일 (90.0 g, 90.4%)로서 얻었다.
화합물 73-2 (50.0 g, 108.70 mmol)을 무수 톨루엔과 2 회 공증발시켜서 H2O를 제거했다. 에티닐 마그네슘 브로마이드, (800 mL, 400.0 mmol)을 THF (500 mL) 중 73-2의 용액에 20 분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 약 10 분 동안 -78 ℃에서 교반했다. 개시 물질이 소비되었을 때, 얼음-아세톤 냉각욕을 제거했다. 혼합물을 교반하면서 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 셀라이트를 통해 여과하고 염수로 세정했다. 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축하여 조 73-3을 짙은 황색 오일 (48.0g, 수율: 90.8%)로서 얻었다.
화합물 73-3 (200.0 g, 411.52 mmol)을 무수 CH2Cl2 (2000 mL)에서 용해시키고 그 다음 DMAP (100.41 g, 823.05 mmol) 및 Et3N (124.94 g, 1.23 mol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 벤조일 클로라이드 (173.46 g, 1.23 mol)으로 0 ℃에서 처리했다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 H2O으로 켄칭했다. 조합된 수성 상을 DCM로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발 건조시키고 흑색 오일을 얻었다. 오일을 7%-PE 중 20% EA를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 얻었다. 잔여물을 CH3OH로 분쇄하고 여과했다. 필터 케이크를 진공에서 농축하여 73-4를 백색 고형물 (30.0 g, 36.4%)로서 얻었다.
우라실 (34.17 g, 305.08 mmol)을 무수 톨루엔과 2 회 공증발시켜서 H2O를 제거했다. 무수 MeCN (150 mL) 중 우라실의 교반된 서스펜션에 N,O-BSA (123.86 g, 610.17 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고 그 다음 실온(R.T.)으로 냉각했다. 화합물 73-4 (90 g, 152.54 mmol, 이것을 무수 톨루엔과 2 회 공증발시켜서 H2O를 제거함)을 부가했다. 그 다음 TMSOTf (237.05 g, 1.07 mol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 그 다음 밤새 교반하고 그 다음 LCMS로 모니터링했다. 혼합물을 실온(R.T.)으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭했다. 용액을 EA로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 10%-PE 중 50% EA로 용출된 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제하여 73-5를 백색 고형물 (45 g, 50.9%)로서 얻었다.
화합물 73-5 (50 g, 86.21 mmol)을 MeOH (1 L) 중NH3으로 실온에서 처리하고, 그 다음 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 73-6 (12.6 g, 54.55%)을 백색 고형물로서 얻었다.
MeOH (600 mL) 중 사이클로펜타논 (100 g, 1.189 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (150 mL)의 용액에 TsOHㆍH2O (1.13 g, 5.9 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 NaOMe (0.32 g, 5.9 mmol) 및 H2O으로 켄칭하고, 용액을 n-헥산으로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 다음 저압에서 농축했다. 사이클로펜틸 디메톡시 아세탈 및 73-6 (20 g, 74.63 mmol)을 DCE (200 mL)에서 용해시키고, 그 다음 TsOHㆍH2O (0.71 g, 3.73 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 73-7 (15.4 g, 61.8%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 73-7 (20.0 g, 0.06 mol)을 무수 피리딘으로 3 회 공증발시켜서 H2O를 제거했다. 무수 피리딘 (100 ml) 중 73-7의 빙랭 용액에 TsCl (22.8 g, 0.12 mol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 밤새 교반하고 LCMS 및 TLC로 모니터링했다. 반응을 H2O으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 상을 무수 NaSO4 상에서 건조시키고 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 15:1)로 정제하여 78-8 (20.0 g, 69.0%)을 백색 고형물로서 얻었다.
아세톤 (200 ml) 중 73-8 (20.0 g, 0.04 mol)의 용액에 NaI (31.0 g, 0.2 mol)을 부가하고 밤새 가열 환류하고 LCMS로 모니터링했다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 15:1)로 정제하여 73-9 (15.0 g, 83.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
밀봉된 튜브 중 디옥산 (60 mL) 중 73-9 (30.0 g, 0.068 mol)에 CuBr (4.9 g, 0.034 mol), i-Pr2NH(13.6 g, 0.135 mol) 및 (CH2O)n(5.1 g, 0.17 mol)를 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세정했다. 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 15:1)로 정제하여 73-10 (10.0 g, 32.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 73-10 (10 g, 21.83 mmol)을 H2O 중 HCOOH (80%)으로 실온에서 처리했다. 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1%-10% MeOH)로 정제하여 73-11 (5.1 g, 58.55%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 73-11 (5 g, 12.79 mmol)을 무수 MeOH (100 mL)에서 용해시키고 NaOMe (4.83 g, 89.5 mmol)으로 실온에서 처리했다. 용액을 60 ℃에서 36 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CO2으로 켄칭하고 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 73-12 (2.3 g, 68.05%)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 8 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8 .0 Hz 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.45 (s, 1H).
MeCN (15 mL) 중 73-12 (1.5 g, 5.68 mmol)의 빙랭 용액에 무수 NIS (1.66 g, 7.39 mmol) 및 TEAㆍ3HF (0.73 g, 4.55 mmol)를 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 및 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (0-DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 73-13 (1.08 g, 46.2%)을 황색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (10 mL) 중 73-13 (1 g, 2.44 mmol)의 교반된 용액에 DMAP (0.60 g, 4.88 mmol) 및 Et3N (0.74g, 7.32 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 벤조일 클로라이드 (0.79 g, 5.61 mmol)으로 0 ℃에서 처리하고 그 다음 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 상을 저압에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 73-14 (0.9 g, 59.6%)을 백색 고형물로서 얻었다.
Bu4NOH (H2O 중 55%, 13.74 mL)을 (pH=3-4로 조정하기 위해) TFA로 처리했다. 혼합물을 실온(R.T.)으로 냉각했다. DCM (9 mL) 중 73-14 (0.9 g, 1.46 mmol)의 용액에 m-CPBA (80%, 1.57 g, 7.28 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 으로 세정했다. 유기 층을 무수 Al2O3 칼럼을 통해 여과하고, 용액을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 30% EA)로 정제하여 73-15 (0.26 g, 35.1%)을 황색 고형물로서 얻었다.
화합물 73-15 (0.25 g, 0.49 mmol)을 NH3/MeOH (5 mL, 7 M)에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 저압에서 실온에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 73-16 (100 g, 67.75%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.83 (d, J = 8 Hz 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6 .0 Hz 1H), 5.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 19.6 Hz 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H).
화합물 73-16 (100 mg, 0.33 mmol)을 톨루엔과 함께 3 회 공-증발시켜 H2O를 제거했다. MeCN (1.0 mL) 및 NMI (271 mg, 3.3 mmol)의 혼합물 중 73-16 (100 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 MeCN (0.5 mL) 중 73-C (216.5 mg, 0.66 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 반응을 물로 켄칭했다. 혼합물을 EA(20 mL)로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 키고 무수 Na2SO4상에서 건조시. 유기 상을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% i-PrOH)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 화합물 73 (35.6 mg, 19.0%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 592 [M+Na]+.
무수 DCM (100 mL) 중 73-A (2.0 g, 13.16 mmol) 및 페놀 (1.22 g, 13.16 mmol)의 교반된 용액에 DCM (20 mL) 중 TEA (1.33 g, 13.16 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온(R.T.)으로 서서히 따뜻하게 하고, 그 다음 2 시간 동안 교반했다. 용액을 -78 ℃로 재냉각하고, DCM (20 mL) 중 (S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2.20 g, 13.16 mmol)을 부가하고, 그 다음 DCM (20 mL) 중TEA (2.66 g, 26.29 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온(R.T.)으로 서서히 따뜻하게 하고, 그 다음 2 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 저압에서 제거하고, 잔류물을 메틸-부틸 에테르에서 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (무수 DCM) 상에서 정제하여 73-C (0.9 g, 22.3%)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 48
화합물 66
Figure 112021130580453-pat00265
화합물 66-2 (2648 g, 7.3 mol)을 무수 디클로로메탄 (10 L)에서 용해시키고, 용액을 N2 하에서 교반하면서 -40 ℃로 냉각했다. 화합물 66-1 (1 kg, 7.69 mol)을 무수 CH2Cl2 (3 L)에서 용해시키고 66-2의 용액에 30 분에 걸쳐 -40 ℃에서 부가했다. 교반된 혼합물을 밤새 실온(R.T.)으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔류물을 TMBE (6 L)에서 현탁시켰다. 서스펜션을 여과하여 Ph3PO를 제거하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 66-3 (1230 g, 78.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 Hz) (CDCl3): δ 6.65 (dt, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
조 66-3 (1230 g, 5.74 mol)을 아세톤 (30 L)에서 0-5 ℃에서 용해시켰다. KMnO4 (1107 g, 5.17 mol)을 한번에 부가했다. 0-5 ℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 수성 아황산나트륨 (20 L)으로 켄칭했다. 30 분 후, 무색 서스펜션을 형성했다. 고형물을 여과로 제거하고 EA (6 L)로 세정했다. 여과물을 EA (3 x 2 L)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 백색 고형 잔여물을 얻었다. 잔류물을 EA에서 용해시키고, PE를 부가하여 침전물을 얻었다. 고형물을 여과로 수집하고 3 회 재결정화하여 66-4 (770 g, 53.6%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (5 L) 및 트리에틸아민 (1.1 L, 8.05 mol) 중 66-4 (770 g, 3.1 mol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 설푸릴 클로라이드 (300 mL, 3.6 mmol)를 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, DCM (3 L)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 및 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 PE:EA = 1:0 내지 10:1을 용출물로서 사용하는 실리카겔 칼럼로 정제하여 66-5 (490 g, 50.6%)을 오일로서 얻었다.
테트라에틸암모늄 플루오라이드 수화물 (650 g, 3.7 mol)을 무수 디옥산 (3 L) 중 66-5 (490 g, 1.6 mol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 16 시간 동안 120 ℃로 가열했다. 그 다음 혼합물을 주위 농도로 냉각했다. 2,2-디메톡시프로판 (3 L) 그 다음 농축 수성 염산 (200 mL)을 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 용매를 최초 용적의 ⅓로 농축하고, 그 다음 EA(3 L)로 희석했다. 혼합물을 차가운 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정했다. 조합된 수성 층을 EA (1 L)로 역-추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 저압에서 농축하여 조 66-6 (220 g, 70.8%)을 얻었다.
조 66-6 (220 g, 0.89mol)을 에탄올 (2 L) 및 농축 수성 HCl (60 mL)에서 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축하고 그 다음 톨루엔으로 3 회 공-증발시켜 66-7을 옅은 황색 고형물 (110 g)로서 얻었다.
화합물 66-7 (110 g)을 무수 피리딘 (1 L)에서 용해시켰다. 벤조일 클로라이드 (200 mL, 1.67 mol)을 0-5 ℃에서 서서히 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 45 분 동안 교반했다. 반응을 얼음 및 MeOH으로 켄칭하여 침전물을 형성했다. 여과 후, 여과물을 MeOH로 세정하여 66-8 (200 g, 61.2%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (1000 ml) 중 66-8 (100 g, 269 mmol)의 용액에 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드 (400 ml, 1M, 0.4 mol)의 용액을 -78 ℃에서 N2 하에서 30 분 동안 적가했다. 용액을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, TLC (PE: EA= 3:1)는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 포화NH4Cl으로 켄칭하고, EA로 희석했다. 여과 후, 여과물을 EA로 추출했다. 조합된 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카 칼럼 겔 (PE: EA=20:1)로 정제하여 66-9 (100 g, 100%)을 무색 오일로서 얻었다.
CH2Cl2 (1000 ml) 중 PPh3 (140 g, 382 mol)의 교반된 용액에 66-9 (100 g, 269 mmol)을 -20 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 15 분 동안 교반한 후, CBr4 (177 g, 382 mol)을, N2 하에서 -25 내지 -20 ℃의 온도를 유지하면서 적가했다. 혼합물을 -17 ℃ 미만에서 20 분 동안 교반했다. 실리카겔을 혼합물에 부가했다. 혼합물을 차가운 실리카 칼럼 겔을 통해 여과하고 PE: EA (50:1 내지 4:1)로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 실온에서 농축하여 원유 생성물을 얻었다. 잔류물을 실리카 칼럼 겔 (PE: EA=50:1 내지 4:1)로 재차 정제하여 66-10 (α-이성질체, 64 g, 수율: 55%)을 무색 오일로서 얻었다.
t-BuOH (500 mL) 및 MeCN (280 mL) 중 6-클로로-구아닌 (55.8 g, 316.5 mol) 및 t-BuOK (39.5 g, 352.7 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 화합물 66-10 (48 g, 105.5 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 50 ℃로 가열하고 밤새 교반했다. 반응을 TLC (PE:EA=2:1)로 모니터링했다. 혼합물을 고형 NH4Cl으로 켄칭했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 MeCN로 세정했다. 여과물을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 66-11 (33 g, 57%)를 얻었다.
CH2Cl2 (200 mL) 중 66-11 (49 g, 93.1 mol)의 용액에 AgNO3 (31.7 g, 186 mmol), 콜리딘 (22.5 g, 186 mmol) 및 MMTrCl (43 g, 140 mmol)을 소량씩 N2 하에서 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC (PE:EA=4:1)로 모니터링했다. 여과 후, 유기 상을 NaHCO3 수성 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE:ME= 20:1 내지 1:1)로 정제하여 66-12 (70 g, 94.2%)를 얻었다.
나트륨 (10.1 g, 439 mmol)을 건조 EtOH (600 mL)에서 70 ℃에서 용해시키고 그 다음 0 ℃로 냉각했다. 66-12 (70 g, 87.7 mmol)의 용액에 새로 제조된 NaOEt 용액을 나누어서 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. TLC 및 LCMS가 반응의 완료를 보여준 후, 반응을 이산화탄소로 켄칭했다. 혼합물을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 20:1)로 정제하여 66-13 (50 g, 수율 5%)을 황색 고형물로서 얻었다.
무수 피리딘 (600 mL) 중 PPh3 (35 g, 133.5 mol) 및 I2 (31.75 g, 125 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그 다음 피리딘 (100 mL) 중 66-13 (50 g, 83.3 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 TLC (DCM:MeOH=50:1)로 모니터링했다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=200:1 내지 50:1)로 정제하여 66-14 (50 g, 84.7%)을 얻었다.
건조 THF (400 mL) 중 66-14 (37 g, 52.1 mmol)의 용액에 DBU (16 g, 105 mmol)을 부가했다. 혼합물을 가열 환류하고 3 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1 내지 5:1)로 정제하여 66-15 (25 g, 61.1%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 MeCN (300 mL) 중 66-15 (26 g, 44.6 mmol)의 빙랭 용액에 NIS (12.68 g, 56 mmol) 및 NEt3ㆍ3HF (10.6 g, 67 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후, 반응을 포화 Na2SO3 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA=8:1 내지 1:1)로 정제하여 66-16 (21 g, 64.4%)을 백색 고형물로서 얻었다.
CH2Cl2 (150 mL) 중 66-16 (21 g, 28.8 mol)의 용액에 AgNO3 (9.8 g, 59.6 mmol) 및 콜리딘 (7 g, 59.8 mmol) 및 MMTrCl (13.1 g, 42.5 mmol)을 소량씩 N2 하에서 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 TLC (PE:EA=2:1)로 모니터링했다. 여과 후, 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여 66-17 (25 g, 수율 86.5%)를 얻었다.
건조 DMF (500 mL) 중 66-17 (22 g, 22 mmol)의 용액에 NaOBz (31.9 g, 220 mmol) 및 15-크라운-5 (48.4 g, 220 mmol)을 부가하고, 혼합물을 교반된 72 시간 동안 95 ℃에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 66-18 (15 g, 68.8%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 66-18 (15.2 g, 15.3 mmol)을 무수 톨루엔으로 3 회 공증발시켜 H2O를 제거했다. 화합물을 MeOH (7 N, 200 mL) 중 NH3으로 실온에서 처리했다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링했다. 잔류물을 저압에서 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 66-19 (11 g, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 CH3CN (150 mL) 중 66-20 (14 g, 15.73 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸이미다졸 (23.5 g, 283.9 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 (얼음/물 배쓰) 그 다음 페닐(사이클로헥사녹시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 (16.33 g, 47.2 mmol, 50 ml의 CH3CN에서 용해됨)의 용액을 부가했다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 그 다음 EA로 희석했다. 용액을 50 % 수성 시트르산 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 PE: EA=5:1을 용출물로서 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 66-20 (17.62 g, 93.4%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 66-20 (17.62 g, 14.7 mmol)을 80% AcOH (200 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용매의 제거 후, 잔여물을 PE:EA=2:1을 용출물로서 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여 화합물 66 (5.25 g, 수율 66%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 655 [M+H]+.
실시예 49
화합물 67
Figure 112021130580453-pat00266
무수 CH3CN (5 mL) 중 뉴클레오사이드 (300 mg, 1.09 mmol) 및 양성자-스펀지 (467 mg, 2.18 mmol)의 용액에 0 ℃에서 N2 하에서 무수 CH3CN (1 mL) 중 인 옥시클로라이드 (330 mg, 2.18 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, (S)-에틸 2-아미노프로파노에이트 (998 mg, 6.52 mmol)의 염화수소 염 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.87 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 30 ℃에서 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 저압에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 67 (20 mg, 3%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]+.
실시예 50
화합물 59
Figure 112021130580453-pat00267
Figure 112021130580453-pat00268
EtOH (100 mL) 중 나트륨 하이드로설파이드 (4.26 g, 76.0 mmol)의 용액에 t-부티릴 클로라이드 (76.2 mmol; 9.35 mL)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (57 mmol; 6.0 mL) 및 TEA (21 mL, 120 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 환류에서 60 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고, 그 다음 농축하여 작은 용적을 얻었다. 잔류물을 EA에서 용해시키고, 그 다음 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물 (10.0 g)을 단리하고 5 그램을 헥산 중 0 내지 100% EA의 구배를 사용하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 59-3 (4.5 g, 22 mmol)을 맑은, 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 3.70-3.74 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 59-3 (4.5 g; 21.8 mmol) 및 트리에틸아민 (6.7 mL, 87.2 mmol)의 용액을 THF (50 mL) 중 N,N-디이소프로필포스포로디클로리다이트 (2.0 mL, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 1 시간에 걸쳐 아르곤 하에서 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 EA (200 mL)로 희석했다. 혼합물을 포화 수성 NaCl로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에서 증발시켜 옅은 황색 오일을 얻었다. 5% 트리에틸아민을 함유하는 헥산 중 EA (0-5%)의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 59-4 (2.5 g, 4.25 mmol)을 맑은, 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 10H), 3.1 (t, 4H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H); 31P-NMR (CDCl3): 148.0 ppm.
화합물 59-5 (285 mg, 0.9 mmol) 및 DCI (175 mg, 1.5 mmol)을 ACN으로 2 회 공증발시키고 그 다음 ACN (5 mL)에서 용해시켰다. ACN (4 mL) 중 화합물 59-4 (790 mg, 1.35 mmol)을 부가하고, 반응을 TLC로 모니터링했다. 15 분 후, tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (데칸 중 0.5 ml의 5.5M 용액)을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 EA (25 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 헥산 중 EA (0-100%)의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 59-6 (0.17 g, 0.22 mmol)을 백색 고형물로서 얻었다. 화합물 59-6을 80% 수성 HCOOH (5 mL)에서 용해시켰다. 실온에서 30 분 후, 용매를 제거하고 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)에서 용해시키고 TEA (0.2 mL)을 부가했다. 실온에서 2 분 후, 용매를 진공에서 제거했다. DCM 중 메탄올 (0-15%)의 구배를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 59 (90 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 4H) 1.61 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H). 31P-NMR (CDCl3): -1.55 ppm.
실시예 51
화합물 60
Figure 112021130580453-pat00269
화합물 60-1 (6.0 g, 31.6 mmol)을, 4-클로로부탄올을 사용하여 59-3을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 60-1을 맑은, 무색 오일로서 수득했다. 1H-NMR (CDCl3): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
화합물 60-2 (2.14 g, 4.0 mmol)을, 59-4를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 60-2를 맑은, 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 3.67 (m, 6H), 2.86 (t, 4H), 1.65 (m, 8H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H). 31P-NMR (CDCl3): 143.7 ppm.
화합물 60-3 (0.23 g, 0.22 mmol)을, 59-5 및 60-2를 사용하여 59-6을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 60-3을 백색 고형물로서 얻었다. 화합물 59를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 60-3을 사용하여 화합물 60 (170 mg)를 제조했다. 1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 2.8 (t, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.69 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H). 31P-NMR (CDCl3): -1.56 ppm.
실시예 52
화합물 58
Figure 112021130580453-pat00270
화합물 58-1을, 58-1의 제조의 설명의 제한된 목적을 위한 참고로 편입되어 있는 Lefebre et al. J. Med. Chem. (1995) 38:3941-3950에서 기재된 절차에 따라 제조했다.
화합물 58-2 (0.33 g, 0.5 mmol)을, 59-5 및 58-1을 사용하여 59-6을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 58-2를 백색 고형물로서 얻었다. 화합물 59를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 58-2를 사용하여 화합물 58 (130 mg)을 제조했다. 1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.2 (t, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H); 31P-NMR (CDCl3): -2.4 ppm.
실시예 53
화합물 47
Figure 112021130580453-pat00271
화합물 47-1 (1.0 g, 3.53 mmol)을 무수 피리딘으로 3 회 공증발시켜서 H2O를 제거했다. 무수 피리딘 (9 mL) 중 47-1의 빙랭 용액에 피리딘 (3 mL) 중 TsCl (808 mg, 4.24 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 그 다음 H2O으로 켄칭했다. 농도 저압에서 농축한 후, 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 여과물을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 47-2 (980 mg, 63 %)을 백색 고형물로서 얻었다.
아세톤 (10 mL) 중 47-2 (980 mg, 2.24 mmol)의 용액에 NaI (1.01 g, 6.73 mmol)을 부가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 47-3 (700 mg, 79 %)을 고형물로서 얻었다.
건조 THF (9 mL) 중 47-3 (700 mg, 1.78 mmol)의 용액에 DBU (817 mg, 5.34 mmol)을 부가하고, 혼합물을 60 ℃로 가열했다. 혼합물을 밤새 교반하고, LCMS로 모니터링했다. 반응을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1% MeOH)로 정제하여 47-4 (250 mg, 53 %)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 MeCN (5mL) 중 47-4 (250 mg, 0.94 mmol)의 빙랭 용액에 NEt3ㆍ3HF (151 mg, 0.94 mmol) 및 NIS (255 mg, 1.13 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, LCMS로 확인했다. 반응을 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 아세톤)로 정제하여 47-5 (170 mg, 44 %)을 얻었다.
건조 DCM (4 mL) 중 47-5 (270 mg, 0.65 mmol)의 용액에 DMAP (158.6 mg, 1.3 mmol), 및 BzCl (137 mg, 0.98 mmol)을 부가했다. 혼합물을 4-5 시간 동안 실온에서 교반하고, LCMS로 확인했다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 층을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 47-6 (290 mg, 86 %)을 고형물로서 얻었다.
건조 DMF (45 mL) 중 47-6 (900 mg, 1.74 mmol)의 용액에 NaOBz (2.5 g, 17.4 mmol) 및 15-크라운-5 (4.5 g, 20.9 mmol)을 부가했다. 혼합물을 48 시간 동안 90-100 ℃에서 교반했다. 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 층을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 47-7 (500 mg, 56 %)을 고형물로서 얻었다.
무수 CH3CN (5 mL) 중 47-7 (500 mg, 0.98 mmol)의 용액에 TPSCl (741 mg, 2.45 mmol), DMAP (299.6 mg, 2.45 mmol) 및 NEt3 (248 mg, 2.45 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 THF (5 mL) 중 NH3으로 처리하고 그 다음 추가 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EA (100 mL)로 희석했다. 용액을 0.5% AcOH 용액으로 세정했다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 아세톤)로 정제하여 47-8 (257 mg, 51.6 %)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 509 [M+H]+.
화합물 47-8 (80 mg, 0.16 mmol)을 n-부틸아민 (3 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 유지하고 증발했다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 화합물 47 (30 mg)를 얻었다. 모액을 Synergy 4 마이크론 Hydro-RP 칼럼 (Phenominex) 상에서 RP HPLC로 정제했다. 50mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 (pH 7.5) 중 메탄올 0 내지 30%의 선형 구배를 용출용으로 사용했다. 상응하는 분획을 조합하고, 농축하고 3회 동결건조하여 과잉의 버퍼를 제거하여 추가의 화합물 47 (13 mg)을 얻었다. 화합물 47 (총 수율 43 mg, 73%)을 얻었다. MS: m/z 299.7 [M-1]-.
실시예 54
화합물 83
Figure 112021130580453-pat00272
무수 DCM (10 mL) 중 POCl3 (2.0 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 1-나프톨 (1.88 g, 13 mmol)을 -70 ℃에서 부가하고, DCM (3 mL) 중 TEA (1.31 g, 13 mmol)을 -70 ℃에서 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 조 83-1을 수득했다.
DCM (10 mL) 중 (S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2.17 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 조 83-1을 -70 ℃에서 부가했다. TEA (2.63 g, 26 mmol)을 교반된 용액에 -70 ℃에서 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고 n-프로필아민으로 켄칭했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE:MTBE = 5:1~1:1)로 정제하여 순수한 83-2 (1.6 g, 35%)을 얻었다.
무수 CH3CN (4 mL) 중 83-(A) (300 mg, 0.337 mmol) 및 NMI (276 mg, 3.37 mmol)의 용액에 83-2 (240 mg, 0.674 mol, DCM (5 mL) 중)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응을 물로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실-겔 (PE:EA = 5:1~2:1)로 정제하여 83-3 (380 mg, 93%)을 얻었다.
화합물 83-3 (380 mg, 0.314 mmol)을 CH3COOH (80%, 8 mL)에서 용해시키고, 40-50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1~EA)로 정제하여 조 화합물 83을 얻었다. 조 생성물을 분취-HPLC (중성 시스템, NH4HCO3)로 정제하여 순수한 화합물 83 (70 mg, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 665.1 [M+H]+.
실시예 55
화합물 79
Figure 112021130580453-pat00273
CH2Cl2 (150 mL) 중 79-1 (16.70 g, 0.363 mol) 및 TEA (36.66 g, 0.363 mol)의 용액을 DCM (100 mL) 중 POCl3 (55.65 g, 0.363 mol)의 교반된 용액에 25 분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염을 여과하고, CH2Cl2 (100 mL)로 세정했다. 여과물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 카우-헤드 분획 콜렉터로 고진공 (~10 mm Hg) 하에서 증류했다. 생성물을 45 ℃ 내지 (증류 헤드 온도)에서 무색 액체로서 수집했다 (30.5 g, 50% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (br. s., 1 P).
CH2Cl2 (1 mL) 중 83-A (93 mg, 0.15 mmol)의 교반된 서스펜션에 TEA (61 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고, 그 다음 79-2 (35 mg, 0.21 mmol) 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 적가 처리했다. 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하고, 그 다음 NMI (27 mg, 0.33 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 -20 ℃에서 교반하고, 그 다음 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 EA (15 mL)에서 현탁시키고, 염수 (10 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 저압에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1)로 정제하여 79-3 (60 mg, 수율: 56%)을 고형물로서 얻었다.
80% AcOH 수성 (2 mL) 중 79-3 (60 mg, 0.085 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 DCM/MeOH = 50/1 및 분취-HPLC로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 화합물 79 (23 mg, 62%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 436.3 [M+H]+.
실시예 56
화합물 80
Figure 112021130580453-pat00274
화합물 80-2 을, 이소-부탄올 (23.9 g, 322.98 mmol) 및 POCl3 (49.5 g, 322.98 mmol)의 용액을 사용하여 79-2의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 80-2 (26 g, 42% 수율)을 무색 액체로서 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
CH2Cl2 (3 mL) 중 83-A (310 mg, 0.5 mmol)의 교반된 서스펜션에 TEA (202 mg, 2 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고, 그 다음 80-2 (134 mg, 0.7 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하고 그 다음 NMI (90 mg, 1.1 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 밤새 교반했다. 혼합물을 EA (15 mL)에서 현탁시키고, 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카 칼럼 겔 (DCM: MeOH=100:1)로 정제하여 80-3 (310 mg, 수율: 84%)을 고형물로서 얻었다.
80% AcOH 수성 (4 mL) 중 80-3 (310 mg, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 DCM/MeOH = 50/1을 용출하는 실리카겔 칼럼 및 분취-HPLC로 정제하여 화합물 80 (79 mg, 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 464.0 [M+H]+.
실시예 57
화합물 81
Figure 112021130580453-pat00275
화합물 81-2을, 이소프로필 알코올 (21 g, 350 mmol) 및 POCl3 (53.6 g, 350 mmol)의 용액을 사용하여 79-2의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 81-2 (40.5 g, 65% 수율)을 무색 액체로서 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H); 31P- NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (br. s., 1 P).
화합물 81-3을, 81-2 (124 mg, 0.7 mmol) 및 83-A (310 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 80-3의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 81-3 (300 mg, 83%)을 고형물로서 수득했다.
화합물 81 을, 80% AcOH 수성 (4 mL) 중 81-3 (300 mg, 0.41 mmol)을 사용하여 화합물 80의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 81 (80 mg, 43%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS: m/z 450.0 [M+H]+.
실시예 58
화합물 82
Figure 112021130580453-pat00276
Figure 112021130580453-pat00277
건조 Py (400 mL) 중 82-1 (50 g, 204.9 mmol)의 빙랭된 용액에 TIPDSCl (70.78 g, 225.4 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 PE 중 20% EA를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 82-2 (111.5 g, 100%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 CH3CN (400 mL) 중 82-2 (50 g, 103 mmol)의 용액에 IBX (43 g, 153 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 밤새 환류시키고 TLC (PE:EA=1:1)로 모니터링했다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 조 82-3 (50 g, 99%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (400 mL) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (20 g, 200 mmol)의 용액에 n-BuLi (80 mL, 200 mL)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 10 분 동안 R.T로 따뜻하게 했다. THF (100 mL) 중 화합물 82-3 (30 g, 60 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 혼합물에 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 그 다음 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 -78 ℃에서 켄칭했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 15% EA)로 정제하여 82-4를 백색 고형물 (14 g, 50 %)로서 얻엇다.
화합물 82-4 (14 g, 24 mmol)을 무수 톨루엔 (100 mL)에서 N2 하에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각했다. DAST (19 g, 120 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고 교반을 1.5 시간 동안 계속했다. 혼합물을 EA로 희석하고 포화 NaHCO3 용액에 부었다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 82-5를 백색 고형물 (12 g, 81 %)로서 얻었다.
MeOH (150 mL) 중 82-5 (12 g, 20 mmol) 및 NH4F (11 g, 30 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. R.T로 냉각한 후, 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 82-6 (3.1 g, 58%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 Py (50 mL) 중 82-6 (3.1 g, 11.6 mmol)의 용액에 이미다졸 (3.1 g, 46.4 mmol) 및 TBSCl (5.2 g, 34.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50-60 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (100 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 82-7을 백색 고형물 (5 g, 86%)로서 얻었다.
1,4-디옥산 (45 mL) 중 82-7 (4.5 g, 9 mmol)의 용액에 CuBr (643 mg, 4.5 mmol), 디사이클로헥실아민 (3.3 g, 18 mmol) 및 파라포름알데하이드 (675 mg, 22.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 그 다음 실온(R.T.)으로 냉각했다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 15% EA)로 정제하여 82-8을 백색 고형물 (2.0 g, 43%)로서 얻었다.
MeOH (20 mL) 중 82-8 (2 g, 4 mmol) 및 NH4F (2.2 g, 60 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온(R.T.)으로 냉각한 후, 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 82-9 (946 mg, 83%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (12 mL) 중 82-9 (946 mg, 3.33 mmol), PPh3 (1.3 g, 5 mmol), 이미다졸 (453 mg, 6.66 mmol) 및 피리딘 (3 mL)의 교반된 서스펜션에을 부 THF (4 mL) 중 I2 (1 g, 4.33 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 16 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 Na2S2O3 수성 용액으로 켄칭하고 EA (3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 2% MeOH 내지 DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 82-10 (2.1 g, 조물질)을 백색 고형물로서 얻었다.
THF (15 mL) 중 82-10 (2.1 g, 5.3 mmol)의 용액에 DBU (15 g, 100 mmol)을 부가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고 아세트산으로 중화했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1.DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 82-11을 백색 고형물 (800 mg, 90%)로서 얻었다.
건조 MeCN (1.5 mL) 중 82-11 (800 mg, 3 mmol)의 빙랭된 용액에 NEt3ㆍ3HF (484 mg, 3 mmol) 및 NIS (1.68 g, 7.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응을 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 25% EA)로 정제하여 82-12 (850 mg, 68%)을 백색 고형물로서 얻었다.
건조 DCM (10 mL) 중 82-12 (850 mg, 2 mmol)의 용액에 DMAP (488 mg, 4 mmol) 및 BzCl (422 mg, 3 mol)을 부가했다. 혼합물을 4-5 시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링했다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 저압에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)로 정제하여 82-13 (900 mg, 87%)을 백색 폼으로서 얻었다.
테트라-부틸암모늄 하이드록사이드 (54-56% 수용액으로서21 mL, ~ 42 mmol, 24 당량)을 TFA로 pH ~ 4 (~ 3.5 mL)로 조정하고, 용액을 DCM (21 mL) 중 82-13 (900 mg, 1.7 mmol)의 용액으로 처리했다. m-클로로퍼벤조산 (2.1 g, 60-70%, ~ 8.75 mmol, ~ 5 당량)을 격렬한 교반 하에서 나누어서 부가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 40-70% EA)로 정제하여 82-14을 오일로서 얻었다. 잔류물을 TLC (PE 중 50% EA)로 정제하여 순수한 82-14 (350 mg 50%)을 얻었다.
화합물 82-14 (350 mg, 0.86 mg)을 MeOH (15 mL) 중 7N NH3으로 처리했다. 혼합물을 교반된 2-3 시간 동안 교반하고 TLC로 모니터링했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% 이소프로판올)로 정제하여 82-15 (250 mg, 96%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ = 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.35 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H).
무수 DCM (60 mL) 중 82-16 (3.79 g, 18 mmol) 및 82-17 (3 g, 18 mmol)의 교반된 용액에 DCM (40 mL) 중 TEA (4 g, 39 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 메틸-부틸 에테르에서 용해시켰다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과물을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 건조 칼럼 크로마토그래피 (무수 DCM)로 정제하여 순수한 82-18을 무색 오일 (3 g, 54 %)로서 얻었다.
화합물 82-15 (200 mg, 0.66 mmol)을 톨루엔으로 3 회 공증발시켜 H2O을 제거했다. 화합물 82-15를 MeCN (1.5 mL) 및 NMI (541 mg, 6.6 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 그 다음 MeCN (0.5 mL) 중 82-18 (403 mg, 1.32 mmol)을 부가했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% iPrOH)로 정제하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 화합물 82 (33 mg, 9%)을 얻었다. ESI-LCMS: m/z 594 [M+Na]+.
실시예 59
화합물 84
Figure 112021130580453-pat00278
무수 DCM (10 mL) 중 POCl3 (2.0 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 1-나프톨 (1.88 g, 13 mmol)을 -70 ℃에서 부가하고 DCM (3 mL) 중 TEA (1.31 g, 13 mmol)을 -70 ℃에서 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 1 시간 동안 교반했다. 84-1의 조 용액을 수득했다.
DCM (20 mL) 중 (S)-이소부틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2.35 g, 13 mmol)의 교반된 용액을 TEA (2.63 g, 26 mmol) 및 84-1의 조 용액을 -70 ℃에서 부가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 2 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고 n-프로필아민으로 켄칭했다. 용매를 저압에서 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (PE:MTBE = 5:1~1:1)로 정제하여 순수한 84-2 (1.8 g, 37%)을 얻었다.
무수 CH3CN (4 mL) 83-A (300 mg, 0.337 mmol) 및 NMI (276 mg, 3.37 mmol)의 용액에 84-2 (249 mg, 0.674 mol, DCM (5 mL) 중)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 그 다음 H2O으로 켄칭했다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 PE:EA = 5:1~2:1을 용출물로서 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 84-3 (360 mg, 87%)을 얻었다.
화합물 84-3 (360 mg, 0.294 mmol)을 CH3COOH (80%, 8 mL)에서 용해시키고, 40-50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS로 모니터링하고 그 다음 MeO로 켄칭했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 PE:EA = 1:1을 용출물로서 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 조 화합물 84를 산출했다. 생성물 분취-HPLC (중성 시스템, NH4HCO3)로 정제하여 화합물 84 (70 mg, 75%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 679.2 [M+H]+.
실시예 60
화합물 85
Figure 112021130580453-pat00279
무수 DCM (10 mL) 중 POCl3 (2.0 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 페놀 (1.22 g, 13 mmol)을 -70 ℃에서 부가하고 DCM (3 mL) 중 TEA (1.31 g, 13 mmol)을 -70 ℃에서 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 1 시간 동안 교반했다. 85-1의 조 용액을 수득했다.
화합물 85을, 85-2 (205 mg, 0.674 mol, (S)-이소프로필 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 및 85-1로부터 수득된 DCM (5 mL) 중) 및 83-A (300 mg, 0.337 mmol)을 사용하여 화합물 84의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 85 (50 mg, 74%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS: m/z 615.2 [M+H]+.
실시예 61
화합물 86
Figure 112021130580453-pat00280
화합물 86을, 86-2 (214 mg, 0.674 mol, (S)-이소부틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 및 86-1)로부터 수득된 DCM (5 mL) 중) 및 83-A (300 mg, 0.337 mmol)을 사용하여 화합물 84의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 86 (70 mg, 87%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS: m/z 629.2 [M+H]+.
실시예 62
화합물 87
Figure 112021130580453-pat00281
화합물 87을, 87-2 (223 mg, 0.674 mol, (S)-사이클로펜틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 및 87-1로부터 수득된 DCM (5 mL)) 및 83-A (300 mg, 0.337 mmol)을 사용하여 화합물 84의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 87 (62 mg, 71%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS: m/z 641.2 [M+H]+.
실시예 63
화합물 88
Figure 112021130580453-pat00282
화합물 88을, 88-2 (223 mg, 0.674 mol, DCM (5 mL), (S)-3-펜틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 및 88-1)로부터 수득됨) 및 83-A (300 mg, 0.337 mmol)을 사용하여 화합물 84의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 88 (42 mg, 60%)을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-MS: m/z 643.2 [M+H]+.
실시예 64
화합물 89
Figure 112021130580453-pat00283
무수 DCM (50 mL) 중 포스포릴 트리클로라이드 (1.00 g, 6.58 mmol) 및 5-퀴놀린 (955 mg, 6.58 mmol)의 교반된 용액을 DCM (10 mL) 중 TEA (665 mg, 6.58 mmol)의 용액으로 -78 ℃에서 처리했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 2 시간 동안 교반했다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고 그 다음 (S)-네오펜틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (1.28 g, 6.58 mmol)으로 처리했다. TEA (1.33 g, 13.16 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 따뜻하게 하고, 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 메틸-부틸 에테르에서 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (순수한 AcOEt)로 정제하여 89-1을 무색 오일 (500 mg, 20%)로서 얻었다.
무수 CH3CN (0.9 mL) 중 89-2 (300 mg, 0.337mmol) 및 NMI (276.6 mg, 3.37 mmol)의 용액에 CH3CN (0.3 mL) 중 89-1 (388 mg, 1.011 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 33% EA)로 정제하여 89-3을 황색 분말 (300 mg, 71.9%)로서 얻었다.
화합물 89-3 (300 mg, 0.243 mmol)을 80% CH3COOH (3 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 AcOEt 및 물 사이에서 분할했다. 유기 층 상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 50% EA)로 정제하여 화합물 89를 황색 분말 (81 mg, 조 생성물)로서 얻었다. 조 생성물 (81 mg)을 RP HPLC로 정제하여 화합물 89을 백색 고형물로서 얻었다. (28.7 mg, 17.1%)을 얻었다. ESI-LCMS: m/z 694.1 [M+H]+.
실시예 65
화합물 90
Figure 112021130580453-pat00284
화합물 90-1 을, 포스포릴 트리클로라이드 (2.00 g, 13.16 mmol), 1-나프톨 (1.882 g, 13.16 mmol) 및 (S)-네오펜틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (2.549 g, 13.16 mmol)을 사용하여 화합물 89-1의 제조와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 화합물 90-1 (600 mg, 12%)을 무색 오일로서 얻었다.
무수 CH3CN (1 mL) 중 90-2 (230 mg 0.26 mmol) 및 NMI (212 mg 2.60 mmol)의 용액을 무수 CH3CN (0.5 mL) 중 90-1 (300 mg 0.78 mmol)의 용액으로 실온에서 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (1% 내지 5%의 CH2Cl2 중 CH3OH)로 정제하여 90-3 (300 mg, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 90-3 (300 mg, 0.24 mmol)을 CH3COOH (80%, 5 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA(30 mL)로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (1% 내지 5%의 CH2Cl2 중 CH3OH)로 정제하여 조 화합물 90 (105 mg)을 얻었다. 조 생성물을 HPLC (물 및 CH3CN 중 0.1% NH4HCO3)로 정제하여 화합물 90 (45 mg, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 693.2 [M+H]+.
실시예 66
화합물 91
Figure 112021130580453-pat00285
무수 DCM (8 mL) 중 91-1 (2.00 g, 13.99 mmol) 및 91-2 (2.00 g, 13.99 mmol)의 교반된 용액을 DCM (20 mL) 중 TEA (3.11 g, 30.8 mmol)의 용액으로 -78 ℃에서 처리했다. 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 그 다음 서서히 실온으로 따뜻하게 했다. 유기 용매를 저압에서 제거하고, 잔류물을 메틸-부틸 에테르에서 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (건조 DCM)로 정제하여 91-3을 무색 오일 (1 g, 20.96%)로서 얻었다.
화합물 91-4 (260 mg, 0.29 mmol)을 톨루엔으로 3 회 공증발시켜 H2O를 제거했다. 건조된 91-4를 MeCN (0.8 mL) 및 NMI (240 mg, 2.9 mmol)으로 처리하고 그 다음 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 MeCN (0.4 mL) 중 91-3 (291 mg, 0.87 mmol)의 용액으로 처리하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 75% EA)) 상에서 정제하여 91-5 (300 mg, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 91-5 (300 mg, 0.25 mmol)을 CH3COOH (5 mL, 80%)으로 처리하고, 50 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 67% EA)로 정제하여 조 화합물 91을 얻었고, 이것을 HPLC로 정제했다. 생성물을 동결건조로 건조하여 화합물 91 (30 mg, 18.5%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-LCMS: m/z 643 [M+H]+.
실시예 67
화합물 77
Figure 112021130580453-pat00286
DCE (100 mL) 중 1,1-디메톡시사이클로펜탄 (19.3 g, 148.52 mmol) 및 77-1 (10.0 g, 37.13 mmol)의 용액에 TsOHㆍH2O (0.7 g, 3.71 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 Et3N로 중화하고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH)로 정제하여 77-2 (8.7 g, 70.1%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 77-2 (20.0 g, 0.06 mol)을 무수 피리딘으로 3 회 공증발시켜서 H2O를 제거했다. 무수 피리딘 (100 mL) 중 77-2의 빙랭 용액에 TsCl (22.8 g, 0.12 mol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 반응을 LCMS 및 TLC로 모니터링했다. 반응을 H2O으로 켄칭하고, 혼합물을 EA (3 x 200 mL)로 추출했다. 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 15:1)로 정제하여 77-3 (20.0 g, 69.0%)을 백색 고형물로서 얻었다.
아세톤 (200 ml) 중 77-3 (20.0 g, 0.04 mol)의 용액에 NaI (31.0 g, 0.2 mol)을 부가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류했다. 반응을 LCMS로 모니터링했다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭했다. 용액을 EA (3 x 200 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=100:1 내지 15:1)로 정제하여 77-4 (15.0 g, 83.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 77-4 (13.4 g, 30.16 mmol)을 H2O 중 HCOOH (80%)으로 실온에서 처리했다. 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1%-10% MeOH)로 정제하여 77-5 (9.1 g, 80.0%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 CH3CN/THF (50 mL, 1:1, v:v) 중 77-5 (5.0 g, 13.22 mmol)의 용액에 DBU (6.0 g, 39.66 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응을 HCOOH으로 0 ℃에서 켄칭하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 50%-70% EA)로 정제하여 77-6 (3.3 g, 48.1%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수 MeCN (21 mL) 중 77-6 (2.1 g, 8.39 mmol)의 빙랭 용액에 NIS (2.4 g, 10.49 mmol) 및 TEAㆍ3HF (1.0 g, 6.29 mmol)를 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 NaHCO3 및 포화 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 증발 건조했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (30%-PE 중 50% EA) 상에서 정제하여 77-7 (1.3 g, 39.3%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
무수 DCM (32 mL) 중 77-7 (3.2 g, 8.08 mmol)의 교반된 용액에 DMAP (2.5 g, 20.20 mmol) 및 Et3N (2.5 g, 24.24 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 BzCl (3.7 g, 26.66 mmol)으로 0 ℃에서 처리하고 그 다음 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 상을 저압에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 20%-30% EA)로 정제하여 77-8 (1.8 g, 31.6 %)을 백색 고형물로서 얻었다.
Bu4NOH (8.0 g, 13.74 mL, H2O 중 55%)을 TFA로 pH=3-4로 조정하고, 그 다음 실온(R.T.)으로 냉각했다. DCM (10 mL) 중 77-8 (600 mg, 0.85 mmol)의 용액에 Bu4NOH 용액 및 m-CPBA (917 mg, 4.25 mmol, 80%)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 그 다음 포화 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 염기성 Al2O3 칼럼을 직접적으로 통과시키고, 용매를 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 20%-30% EA)로 정제하여 77-9 (123 mg, 24.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
EA/헥산 (20 mL, 1:1, v:v) 중 77-9 (300 mg, 0.50 mmol)의 용액에 린들러 촉매 (200 mg)를 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 H2 (40 Psi) 하에서 2 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 서스펜션을 여과하고, 여과물을 린들러 촉매 (200 mg)으로 N2 하에서 처리하고, H2 (40 Psi) 하에서 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 저압에서 농축하여 조 77-10 (287 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 77-10 (287 mg, 0.48 mmol)을 NH3/MeOH (30 mL, 7 M)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 N2 하에서 교반하고 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 77-11 (50 mg, 34.7%, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.26 (s, 1H), 5.62-5.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 19.3 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 1H).
화합물 77-11 (113 mg, 0.39 mmol)을 톨루엔과 함께 3 회 공-증발시켜 H2O를 제거했다. MeCN (0.5 mL) 및 NMI (320 mg, 3.90 mmol)의 혼합물 중 77-11 (113 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 MeCN (0.5 mL) 중 73-C (256 mg, 0.66 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 조 화합물 77을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 화합물 77 (45 mg, 20.1%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 538.2 [M-F]+ ESI-MS: m/z 580.2 [M+Na]+.
실시예 68
화합물 78
Figure 112021130580453-pat00287
MeOH (30 mL) 중 77-9 (300 mg, 0.50 mmol)의 용액에 습성 Pd/C (300 mg, 10%)를 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 H2 (1 atm) 하에서 25 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 서스펜션을 여과하고, 그 다음 저압에서 농축하여 조 78-1 (307 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 78-1 (307 mg, 0.48 mmol)을 NH3/MeOH (30 mL, 7 M)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 N2 하에서 교반하고 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 78-2 (30 mg, 21%, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 78-2 (91 mg, 0.31 mmol)을 톨루엔과 함께 3 회 공-증발시켜 H2O를 제거했다. MeCN (0.5 mL) 및 NMI (254 mg, 3.90 mmol)의 혼합물 중 78-2 (91 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 MeCN (0.5 mL) 중 73-C (203 mg, 0.66 mmol)의 용액을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 조 화합물 78을 얻었고, 이것을 분취-HPLC (물 및 MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 화합물 78 (30 mg, 17%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS: m/z 540.1 [M-F]+.
실시예 69
식 (I)의 추가 화합물
전술된 합성은 예시적이며 다수의 추가의 화합물을 제조하는데 개시점으로서 사용될 수 있다. 본원에서 나타내고 기재된 합성 도식을 포함하는, 다양한 방식으로 제조될 수 있는 식 (I)의 화합물의 예는 하기 제공된다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있을 것이고 본원의 개시내용을 기반으로 한 경로를 고안할 수 있을 것이며; 모든 그와 같은 변형 및 대체 경로는 청구항들의 범위 내에 있다.
Figure 112021130580453-pat00288
실시예 70
HCV 레플리콘 검정
세포
안정한 루시퍼라아제 (LUC) 리포터를 갖는 자가-복제, 서브게놈 HCV 레플리콘을 함유하는 Huh-7 세포를, 2mM L-글루타민을 함유하고 10% 열-불활성화된 우태 혈청 (FBS), 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 비필수 아미노산, 및 0.5 mg/mL G418로 보강된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 배양했다.
항-HCV 활성의 결정
HCV 레플리콘 세포에서 화합물의 50% 억제 농도 (EC50)의 결정을 하기 절차에 의해 수행했다. 제1 일에, 웰당 5,000 HCV 레플리콘 세포를 96-웰 플레이트에서 플레이팅했다. 다음날에, 시험 화합물을 100x 원하는 최종 시험 농도가 되도록 100% DMSO에 용해시켰다. 그 다음 각 화합물을 최대 9개의 상이한 농도로 연속으로 희석했다 (1:3). 100% DMSO 중 화합물을 세포 배양 배지에서 1:10으로 희석하여 10% DMSO가 되도록 감소시킨다. 화합물을 세포 배양 배지로 10% DMSO가 되도록 희석하고, 이것을 96-웰 포맷에서 HCV 레플리콘 세포를 투여하는데 사용했다. 최종 DMSO 농도는 1%였다. HCV 레플리콘 세포를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션했다. 72시간에, 세포가 여전히 하위융합성일 때 세포를 처리했다. LUC 신호를 감소시키는 화합물은 Bright-Glo 루시퍼라아제 검정 (Promega, Madison, WI)에 의해 결정된다. % 억제는 EC50을 계산하기 위해 대조군 세포 (미처리된 HCV 레플리콘)와 비교하여 각 화합물 농도에 대해 결정되었다.
식 (I)의 화합물은 레플리콘 검정에서 활성이다. 예시적인 화합물의 항바이러스 활성은 표 2에서 나타나며, 여기서 'A'는 EC50 < 1 μM을 나타내고, 'B'는 EC50 ≥ 1 μM 및 < 10 μM을 나타내고, 'C'는 EC50 ≥ 10 μM 및 < 100 μM을 나타낸다.
표 2
Figure 112021130580453-pat00289
실시예 71
NS5B 억제 검정
NS5B570-Con1 (델타-21)의 효소 활성을 삼중화 NMP의 산-불용성 RNA 생성물로의 편입으로서 측정했다. 21% Ade, 23% Ura, 28% Cyt, 및 28% Gua의 염기 함량을 갖는, Con-1 균주의 HCV (-) 가닥 RNA의 3'-말단으로부터의 377개의 뉴클레오타이드에 상응하는, 상보적 IRES (cIRES) RNA 서열을 템플레이트로서 사용했다. cIRES RNA를 T7 전사 키트 (Ambion, Inc.)를 사용하여 시험관내 전사시키고 Qiagen RNeasy maxi 키트를 사용하여 정제했다. HCV 중합효소 반응물은 50 nM NS5B570-Con1, 50 nM cIRES RNA, 약 0.5 μCi 삼중화 NTP, 1 μM의 경쟁하는 차가운 NTP, 20 mM NaCl, 40 mM 트리스-HCl (pH 8.0), 4 mM 디티오트레이톨, 및 4 mM MgCl2를 함유했다. 표준 반응물을, 증가 농도의 억제제의 존재하에 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션했다. 반응의 종료시, RNA를 10% TCA로 침전시키고, 산-불용성 RNA 생성물을 크기 배제 96-웰 플레이트 위에서 여과했다. 플레이트의 세정 후, 섬광 액체를 부가하고 방사능 라벨링된 RNA 생성물을 Trilux Topcount 섬광계수기에 의해 표준 절차에 따라서 검출했다. 효소-촉매된 속도가 50%만큼 감소될 때 화합물 농도 (IC50)는, 데이타를 비-선형 회귀 (에스자형)에 핏팅하여 계산했다. IC50 값을 몇몇의 독립적인 실험의 평균으로부터 유도했고 표 3에서 나타낸다. 식 (I)의 화합물은 이 검정에서 활성을 나타냈다. 하기 표에서의 'A' 값은 < 1 μM의 IC50을 나타내고, 'B' 값은 IC50 ≥ 1 μM 및 < 10 μM을 나타내고, 'C' 값은 ≥ 10 μM 및 < 100 μM의 IC50 값을 나타낸다.
표 3
Figure 112021130580453-pat00290
실시예 72
미토콘드리아 기능의 억제 평가
미토콘드리아의 약물-연관된 기능이상은 항바이러스 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드로 처리된 환자에서 일어나는 다양한 부정적인 증상의 병인에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. 이러한 이유로, 화합물의, 미토콘드리아 기능을 억제하는 그것의 가능성에 대한 평가가 유용하다. 정상 미토콘드리아 기능을 방해하고 미토콘드리아 독성을 나타내는 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체에 대한 가능성을 평가하기 위해, 하기를 측정했다: (1) 인간 미토콘드리아 RNA 중합효소에 의해 시험관내 편입되는 뉴클레오타이드의 능력 및 (2) HepG2 세포에서 핵 DNA (nDNA)-인코딩된 미토콘드리아 단백질 석시네이트 탈수소효소 서브유닛　A (SDH-A)에 대한, 미토콘드리아 DNA (mtDNA)-인코딩된 단백질, 사이토크롬 c 옥시다제 (COX-I)의 합성의 세포 억제. 대조군 화합물 및 식 (I)의 화합물을 이들 검정에서 연구했다.
생화학적 검정
Arnold et al. "미토콘드리아 전사의 민감도 및 항바이러스 리보뉴클레오사이드에 대한 RNA 중합효소 II 의존적 핵 전사의 저항성 (Sensitivity of Mitochondrial Transcription and Resistance of RNA Polymerase II Dependent Nuclear Transcription to Antiviral Ribonucleosides)" PLoSPathog (2012) 8(11): e1003030. doi:10.1371/journal.ppat.1003030 (이것은 이로써 그 전체가 참고로 편입됨).
인간 미토콘드리아 RNA 중합효소 (HMRP)에 의한 뉴클레오타이드의 편입의 평가
인간 미토콘드리아 RNA 중합효소에 의한 DdRp 검정
인간 미토콘드리아 RNA 중합효소에 의한 DdRp 검정을, 효소 농도가 프라이머/템플레이트보다 많은 단일 턴오버 조건하에서 수행했다. 33P-RNA/DNA 프라이머/템플레이트를 320 nM 효소와 함께 100 nM의 농도로 사용했다. 표준 10-μL 반응을 100 μM의 각 뉴클레오타이드 5'-트리포스페이트 (NTP), 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 40 mM 트리스, pH 7.5, 및 1 mM DTT와 함께 30℃에서 1분 동안 수행했다. 반응을 50 mM EDTA를 함유하는 20 μL의 포름아미드 로딩 염료(loading dye)를 부가하여 중지시켰다. RNA 생성물을 22.5% TBE 우레아 폴리아크릴아미드 서열분석 겔 위에서 전기영동하여 분해시키고 TYPHOON PhosphorImager를 사용하여 스캐닝했다.
결과
도 10 및 11 모두에서 보여주는 바와 같이, 적절한 천연 뉴클레오타이드는 각 템플레이트에서 HMRP에 의한 편입을 위해 우수한 기질인 것으로 나타났다. 도 10에서의 템플레이트는 UTP 유사체의 편입을 측정하도록 설계되었다. 프라이머/템플레이트: (서열번호: 1) UUUUGCCGCGCC 및 (서열번호: 2) GGGAATGCTAGGCGCGGC. 뉴클레오타이드가 부가되지 않았던 대조군 물 레인에서는, 생성물 밴드의 결핍으로 명시되는 바와 같이 편입이 관측되지 않았다. 도 10에서 보여주는 바와 같이, UTP 및 3'-데옥시-UTP는 두드러진 생성물 밴드로 명시된 바와 같이 편입을 위한 효율적인 기질이었다. 대조군 뉴클레오타이드 CTP를 사용하여 오편입에 대한 가능성을 평가했다. 도 10에서 제공된 바와 같이, CTP는 UTP에 비해 보다 적게 편입되었다. UTP 및 3'-데옥시-UTP와 대조적으로, 식 (I)의 화합물 및 2'-Me-2'-F-UTP는 생성물 밴드의 결핍으로 실증된 바와 같이 HMRP의 편입을 위한 효율적인 기질이 아니었다.
도 11에서 나타난 템플레이트 가닥은 GTP 유사체의 편입을 측정하도록 설계되었다. 프라이머/템플레이트: (서열번호: 3) UUUUGCCGCGCC 및 (서열번호: 4) GGGAATGCACGGCGCGGC. 대조군 물 레인에서, 생성물 밴드의 결핍으로 명시된 바와 같이 편입이 관측되지 않았다. GTP 및 3'-데옥시-GTP는 유의미한 생성물 밴드로 실증된 바와 같이 편입을 위한 효율적인 기질인 것으로 밝혀졌다. 대조군 뉴클레오타이드 ATP를 사용하여 오편입에 대한 가능성을 평가했다. 도 11에서 생성물 밴드의 결핍으로 나타난 바와 같이, 대조군 ATP는 편입을 위해 좋지 못한 기질이었다. 뉴클레오타이드 유사체 2'-Me-GTP (모노포스페이트 전구약물 INX-0189/BMS-986094의 뉴클레오타이드 대사물)를 시험하고 생성물 밴드로 명시된 바와 같이 HMRP에 의한 편입을 위해 우수한 기질인 것으로 밝혀졌다. 뉴클레오타이드 유사체 2'-Me-2'-F-GTP (모노포스페이트 전구약물 GS-938의 뉴클레오타이드 대사물)를 시험하였고 그것도 또한 HMRP에 의해 편입되는 것으로 밝혀졌다. 그에 반해서, 식 (I)의 화합물은 도 11에서 생성물 밴드의 결핍으로 명시된 바와 같이 HMRP에 의한 템플레이트 가닥 내로의 편입을 위해 효율적인 기질이 아니었다.
미토콘드리아 단백질 합성의 억제 평가 - 세포 기반 검정
검정 원리
MitoBiogenesis™ In Cell ELISA 키트 (Cat. #MS643)를 Mitosciences, OR, USA로부터 입수했다. MitoBiogenesis™ In Cell ELISA 키트는, mtDNA 및 nDNA 모두의 비 인코딩된 미토콘드리아 단백질에 의한 이중화(duplexing) 96 웰 검정이다. 세포를 96 마이크로플레이트에 시딩하고 몇 회의 세포 배증 동안 화합물에 노출시킨 후, 2개의 미토콘드리아 단백질의 수준을 각 웰에서 동시에 측정했다. 검정된 2개의 단백질은 상이한 산화적 인산화 효소 복합체의 각각의 서브유닛이었고, 하나의 단백질은 mtDNA가 인코딩된 복합체 IV (사이토크롬 c 옥시다제; COX I)의 서브유닛 I이었고, 다른 단백질은 nDNA 인코딩된 복합체 II (석시네이트 탈수소효소 서브유닛 A; SDH A)의 70 kDa 서브유닛이었다. 복합체 IV는 mtDNA로 인코딩된 몇몇의 단백질을 포함하며, 한편 복합체 II의 단백질은 nDNA로 완전히 인코딩된다. 배양 기간의 종료시에 존재하는 세포의 밀도를 조절하기 위해, 세포의 수를 Janus Green에 의한 염색으로 평가하고 COX I/SDH A의 수준을 최종 세포 밀도로 정규화하였다.
HepG2 세포를 위한 96 웰 플레이트 검정 포맷
제 1 일에, 1000 HepG2 세포/웰을 96 웰 플레이트에서 플레이팅했다. 다음날, 시험되는 화합물을 100 x 원하는 최종 시험 농도가 되도록 100% DMSO에 용해시켰다. 각 화합물을 최대 9개의 뚜렷이 다른 농도로 연속으로 희석했다 (1:3). 100% DMSO 중 화합물을 세포 배양 배지에서 1:10으로 희석하여 10% (v/v) DMSO가 되도록 감소시켰다. 세포 배양 배지에 의해 10% (v/v) DMSO가 되도록 희석된 10 μL 분취량의 화합물을 세포에 반복하여 투여하는데 사용했다. 최종 DMSO 농도는 1% (v/v)였다. 미처리된 세포 및 세포가 없는 웰들은 대조군의 역할을 위해 플레이트에 포함되었다. 그 다음 세포를 화합물로 인큐베이션하고 37℃ 및 5% CO2에서 8일 동안 관측했다. 플레이트를 검정 절차에서 아래에서 기재된 바와 같이 처리했다.
HepG2 세포에 대한 배치 검정 포맷
대안적인 세포 배양 절차는 96 웰 플레이트 포맷에서 달성가능한 것보다 더 높은 농도에서 미토콘드리아 독성을 중재하는 가능성을 시험하는데 이용되었다. 매질/DMSO 단독에서 또는 일련의 화합물 농도에서 HepG2 세포를 15 cm2 디시 또는 6 웰 플레이트에서 각각 5 x 106 및 5 x 104 세포/mL의 초기 세포 시딩 밀도로 성장시켰다. 그 다음 세포를 인큐베이션하고 37℃ 및 5% CO2에서 8일 동안 관측했다. 8일 후, 세포를 트립신처리법으로 수확하고, 16개의 반복 웰들에서 25,000 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩했다. 세포를 밤새 부착시킨 후 플레이트를 아래에서 기재된 바와 같이 검정 절차에서 처리했다.
검정 절차
검정을 제조자의 지침에 따라서 수행했다. 간단히, 배양 기간의 종료 후, 세포 배양 배지를 플레이트의 웰들로부터 부드럽게 흡인하고 포스페이트 완충된 염수 (PBS, Electron Microscopy Sciences Cat. #15713) 중 4% (v/v) 파라포름알데하이드 용액 100 μL로 대체했다. 실온에서 20분 인큐베이션 후, 용액을 제거하고 웰들을 300 μL의 PBS로 3 x 세정했다. 최종 세정 후, PBS를 제거하고 웰들을 100 μL PBS로 덮었다. 그 다음 플레이트를 밀봉하고 사용할 때까지 4℃에서 보관했다. 상기 검정을 수행하기 위해, 뒤덮은 PBS를 종이 타월에서 빨아들여 제거하고 100 μL의 0.5% (v/v) 아세트산을 각 웰에 부가하여 내인성 알칼리성 포스파타제 활성을 차단했다. 실온에서 5분 인큐베이션 후, 아세트산 용액을 제거하고 세포를 200 μL PBS로 1회 세정했다. 그 다음, 100 μL의 침투성 버퍼 (0.1% (v/v) 트리톤 X 100)를 각 웰에 부가했다. 실온에서 30분 인큐베이션 후, 침투성 버퍼를 제거하고 각 웰을 200 μL의 2 x 차단 용액으로 실온에서 2시간 동안 차단했다. 그 다음 2 x 차단 용액을 제거하고 1 ×차단 용액 중의 항 COX I 및 항 SDH A 항체를 함유하는 100 μL의 일차 항체 용액을 각 웰에 부가했다. 그 다음 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 인큐베이션했다. 일차 항체/차단 용액을 제거하고 플레이트를 PBS 중의 250 μL 0.05% (v/v) Tween 20으로 3 x 세정했다. 그 다음, 알칼리성 포스파타제 (AP) 라벨링된 항 SDH A 항체 및 홀스래디쉬 페록시다아제 (HRP) 라벨링된 항 COX I 항체를 함유하는 100 μL의 2차 항체 용액을 부가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션했다. 그 다음 플레이트를 PBS 중의 250 μL 0.05% (v/v) Tween 20으로 4 × 세정했다. 플레이트를 건조되게 빨아들인 후, 100 μL의 AP 검출 시약을 각 웰에 부가하고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 어둠속에서 인큐베이션했다. 그 다음 각 웰의 광학 밀도를 405 nm에서 측정했다. 그 다음 AP 검출 시약을 제거하고 100 μL의 HRP 검출 시약으로 대체하고, 플레이트를 실온에서 추가로 30분 동안 어둠속에서 인큐베이션했다. 그 다음 각 웰의 광학 밀도를 600 nm에서 측정했다. 그 다음 HRP 검출 시약을 제거한 후 각 웰을 실온에서 5분 동안 50 μL의 1 x Janus Green 염료로 염색했다. 상기 염료 제거 후, 플레이트를 초순수에서 5× 세정하여 임의의 남아있는 염료를 제거했다. 그 다음 Janus Green 염료를 100 μL의 0.5 M HCl을 부가하여 용해시키고 10분 동안 인큐베이션했다. 그 다음 각 웰의 광학 밀도를 595 nm에서 측정했다.
데이타 분석
각 실험 조건으로부터의 모든 반복 배경 측정치의 평균을 계산하고 동일한 조건의 실험값에서 공제했다. 그 다음 SDH A 및 COX I 신호를 비 (COX I/SDH A)로서 플롯팅하고 세포 밀도의 차이에 대해 보정하기 위해 Janus Green 염색 세기로 정규화했다.
결과
대조군 화합물 d4T를 시험했고 도 12a-d에서 나타낸 바와 같이 최대 100 μM의 농도에서 미토콘드리아 단백질 합성을 억제하지 않는 것으로 밝혀졌다. 대조군 화합물 ddC를 시험하여 미토콘드리아 단백질 합성을 강하게 억제하는 것으로 밝혀졌다. 참고 도 12a-d. 도 12a에서 실증된 바와 같이, 뉴클레오사이드 모노포스페이트 전구약물 INX-08189/BMS-986094 (이것은 2'-Me-GTP를 전달한다)를 상기 검정에서 시험했고 미토콘드리아 단백질 합성을 강하게 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그에 반해서, 식 (I)의 화합물을 시험하여 도 12b-d에서 나타난 바와 같이, 최대 100 μM의 농도에서 미토콘드리아 단백질 합성을 억제하지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예 73
화합물의 조합
조합 시험
2개 이상의 시험 화합물을 안정한 루시퍼라아제 (LUC) 리포터를 갖는 Huh7 세포에 존재하는 HCV 유전자형 1b HCV 레플리콘을 사용하여 서로 조합하여 시험했다. 세포를 10% 열-불활성화된 우태 혈청 (FBS; Mediatech Inc, Herndon, VA) 2mM L-글루타민, 및 비필수 아미노산 (JRH Biosciences)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM; Mediatech Inc, Herndon, VA)에서 표준 조건하에서 배양했다. HCV 레플리콘 세포를 10% FBS를 포함한 DMEM 중에서 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅했다. 다음날에, 배양 배지를 대조군으로서 모든 화합물이 없는 DMEM, 2% FBS 및 0.5% DMSO의 존재하에 연속으로 희석된 시험 화합물, 또는 화합물 18과 2% FBS 및 0.5% DMSO의 존재하에서 연속으로 희석된 1 이상의 시험 화합물의 조합으로 대체되었다. 세포를 대조군으로서 화합물이 없이, 시험 화합물로 또는 화합물들의 조합으로 72시간 동안 인큐베이션했다. 상기 시험 화합물의 조합의 직접적인 효과가 Bright-Glo 루시퍼라아제 검정 (Promega, Madison, WI)에 의해 결정된 바와 같이 루시퍼라아제 (LUC) 기반 리포터를 사용하여 시험되었다. 용량-반응 곡선을 개별적인 화합물 및 2가지 이상의 시험 화합물의 고정된 비 조합에 대해 결정했다.
조합 효과를 평가하는데 이용된 방법은 MacSynergy II로 불리는 프로그램을 사용했다. MacSynergy　II 소프트웨어는 친절하게도 Dr. M. Prichard (University of Michigan)에 의해 제공되었다. Prichard 모델은 약물 상호작용의 3차원 시험, 및 2가지 이상의 억제제의 체커보드 조합을 사용한 레플리콘 검정을 실행함으로써 산출된 시너지효과 용량 (단위: μM2%)의 계산을 가능케 한다. 시너지효과 (양성 용량) 또는 길항작용 (음성 용량)의 용량은 2가지 약물의 농도의 변화에 대한 상승작용 또는 길항작용의 상대 양을 나타낸다. 시너지효과 및 길항작용 용량은 Bliss 독립 모델을 기반으로 규정된다. 이 모델에서, -25 미만의 시너지효과 용량은 길항적 상호작용을 나타내고, -25 내지 25 범위의 용량은 부가적 거동을 나타내고, 25 내지 100 범위의 용량은 상승작용 거동을 나타내고 용량 >100은 강한 상승작용 거동을 나타낸다. 화합물의 조합물에 대한 시험관내 부가적, 상승작용 및 강하게 상승작용 거동의 결정은 감염된 환자에게 화합물의 조합물을 생체내 투여하는 것에 대한 치료적 이점을 예측하는데 유용할 수 있다.
상기 조합물에 대한 시너지효과 용량 결과는 표 4에서 제공된다.
표 4
Figure 112021130580453-pat00291
전술된 내용이 명쾌함과 이해를 위해 설명 및 예시로서 일부 상세하게 기재되더라도, 당해분야의 숙련가는 수많은 다양한 변형이 본 개시내용의 정신을 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태가 단지 설명적이며 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 오히려 또한 본 발명의 실제 범위 및 정신이 따르는 모든 변형 및 대안을 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.
<110> Alios BioPharma, Inc. WANG, Guangyi BEIGELMAN, Leonid SMITH, David Bernard <120> SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF <130> ALIOS.065WO <150> US 61/745466 <151> 2012-12-21 <150> US 61/890125 <151> 2013-10-11 <160> 4 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 12 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotides <400> 1 uuuugccgcg cc 12 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotides <400> 2 gggaatgcta ggcgcggc 18 <210> 3 <211> 12 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotides <400> 3 uuuugccgcg cc 12 <210> 4 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotides <400> 4 gggaatgcac ggcgcggc 18

Claims (35)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022052489006-pat00372

    상기 식에서,
    B1은 비치환된
    Figure 112022052489006-pat00373
    이고;
    R1은 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 비치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 N3, -OR7A 또는 -N(R7BR7C)이고;
    R3는 -OH 또는 -OC(=O)R8이거나; 또는
    R2 및 R3은 각각 카보닐기에 의해 함께 연결된 산소 원자이고;
    R4는 수소 또는
    Figure 112022052489006-pat00374
    이고;
    R5A는 O-, OH,
    Figure 112022052489006-pat00436
    ,
    Figure 112022052489006-pat00376
    및
    Figure 112022052489006-pat00377
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5B는 O-, OH, -O-비치환된 페닐, -O-치환된 페닐, -O-비치환된 나프틸,
    Figure 112022052489006-pat00379
    Figure 112022052489006-pat00380
    Figure 112022052489006-pat00381
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, R5B가 -O-치환된 페닐인 경우, 그 페닐 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 1-치환된 아미노 기 및 2-치환된 아미노 기로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 또한 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    R7A는 수소 또는 -C(=O)R12이고;
    R7B 및 R7C는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R8 및 R12는 독립적으로 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이고;
    R9, R10 및 R11은 독립적으로 부재 또는 수소이고;
    R13은 수소, C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-6 알킬) 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R14는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6 아릴, C10 아릴 및 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택되고;
    R15는 수소 또는 C1-4-알킬이거나; 또는
    R14 및 R15는 함께 취해져서 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R11A, R12A, R11B 및 R12B는 각각 수소이고;
    R13A 및 R13B는 각각 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R14A, R14B, R15A 및 R15B는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-24 알킬 및 비치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
    s 및 t는 독립적으로 3, 4 또는 5이고;
    Z1, Z1A 및 Z1B는 독립적으로 O 또는 S이되;
    단, R4가
    Figure 112022052489006-pat00382
    이고; R5A가 O- 또는 OH이면, R5B는 O-, OH, 또는
    Figure 112022052489006-pat00383
    이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 -OR7A인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7A는 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 N3, -N(R7BR7C) 및 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 비치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3은 -OH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3은 -OC(=O)R8인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4는
    Figure 112022052489006-pat00385
    인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R5A는
    Figure 112022052489006-pat00437
    인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R5A는 알라닌 이소프로필 에스테르, 알라닌 사이클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 이소프로필 에스테르, 이소류신 이소프로필 에스테르, 메티오닌 이소프로필 에스테르 및 류신 이소프로필 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5B는 알라닌 이소프로필 에스테르, 알라닌 사이클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 이소프로필 에스테르, 이소류신 이소프로필 에스테르, 메티오닌 이소프로필 에스테르 및 류신 이소프로필 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    R5A는
    Figure 112022052489006-pat00386
    의 구조를 갖고, 여기서 R13는 수소, 비치환된 C1-6-알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 비치환된 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R14는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C6 아릴, 비치환된 C10 아릴 및 비치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R15는 수소 또는 비치환된 C1-4-알킬이거나; 또는 R14 및 R15는 함께 비치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하고;
    R5B는
    Figure 112022052489006-pat00387
    의 구조를 갖고, 여기서 R16은 수소, 비치환된 C1-6-알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 비치환된 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C1-6 할로알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C6 아릴, 비치환된 C10 아릴 및 비치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R18은 수소 또는 비치환된 C1-4-알킬이거나; 또는 R17 및 R18은 함께 비치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는,
    화합물.
  14. 제13항에 있어서, R14, R15, R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-6-알킬인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R13은 비치환된 C1-6 알킬 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬인 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    Figure 112021143437021-pat00388
    및
    Figure 112021143437021-pat00389
    는 독립적으로
    Figure 112021143437021-pat00390

    Figure 112021143437021-pat00391
    인 화합물.
  17. 제10항에 있어서,
    R5A는
    Figure 112022052489006-pat00438
    이고, R5B는 -O-비치환된 페닐이거나; 또는
    R5A는
    Figure 112022052489006-pat00439
    이고, R5B는 -O-치환된 페닐이거나; 또는
    R5A는
    Figure 112022052489006-pat00396
    또는
    Figure 112022052489006-pat00397
    이고, R5B는
    Figure 112022052489006-pat00398
    또는
    Figure 112022052489006-pat00399
    인,
    화합물.
  18. 제10항에 있어서, R5A는
    Figure 112022052489006-pat00440
    이고; R5B는
    Figure 112022052489006-pat00441
    인 화합물.
  19. 제10항에 있어서, R5A는 O- 또는 OH이고; R5B는 O-, OH 또는
    Figure 112021143437021-pat00400
    이고; n은 0 또는 1인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Z1은 O인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, Z1은 S인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112021143437021-pat00401

    Figure 112021143437021-pat00402

    Figure 112021143437021-pat00403

    Figure 112021143437021-pat00404

    Figure 112021143437021-pat00405

    또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    Figure 112021143437021-pat00406
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항에 있어서,
    Figure 112021143437021-pat00407
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항에 있어서,
    Figure 112021143437021-pat00408
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항에 있어서,
    Figure 112021143437021-pat00409
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항에 있어서,
    Figure 112021143437021-pat00410
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항에 있어서,
    Figure 112021143437021-pat00411
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는, HCV 감염을 개선 또는 치료하거나, C형 간염 바이러스의 NS5B 중합효소 활성을 억제하거나, C형 간염 바이러스의 복제를 억제하거나, 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 세포의 접촉을 통해 HCV 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 및 항바이러스 화합물, 또는 임의의 이들 약제의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 약제를 포함하는, HCV 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합효소 억제제, NS5A 억제제, 및 항바이러스 화합물, 또는 임의의 이들 약제의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 약제를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 세포의 접촉을 통해 HCV 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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