CN103582420B - 2’-取代的核苷衍生物和使用其治疗病毒病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的2'‑取代的核苷衍生物∶和其可药用盐，其中A、B、X、R1、R2和R3如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种2'‑取代的核苷衍生物的组合物，以及使用2'‑取代的核苷衍生物来治疗或预防患者的HCV感染的方法。

Description

2’-取代的核苷衍生物和使用其治疗病毒病的方法
发明领域
本发明涉及2'-取代的核苷衍生物，包含至少一种2'-取代的核苷衍生物的组合物，以及使用2'-取代的核苷衍生物来治疗或预防患者的HCV感染的方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体。大部分这些HCV感染的个体形成严重的渐进性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，这些疾病通常是致命的疾病。HCV是(+)-链单股包膜RNA病毒，其在非甲非乙型肝炎(NANBH)中作为主要致病因素，尤其在血液相关的NANBH(BB-NANBH)中(参见，国际专利申请公开WO 89/04669和欧洲专利公开EP 381 216)。NANBH不同于其它类型的病毒所引起的肝脏疾病，例如甲型肝炎病毒(HAV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丁型肝炎病毒(HDV)，巨细胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒(EBV)，还不同于其它形式的肝脏疾病，例如，酒精中毒和原发性胆汁性肝硬变。
大家公认的是，HCV的持续感染与慢性肝炎有关，因此，抑制HCV复制是预防肝细胞癌的可行性策略。HCV感染的现行疗法包括：α-干扰素单疗法和包括α-干扰素和利巴韦林的联合治疗。已经证明这些疗法对于一些慢性HCV感染的患者是有效疗法，但还有效果差和不利的副作用问题，目前正努力发现用于治疗和预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。
目前，涉及治疗HCV的研究工作包括：使用反义寡核苷酸、游离胆汁酸(例如，熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸)和共轭胆汁酸(例如，牛熊去氧胆酸)。膦甲酸酯也被推荐有效用于治疗各种病毒感染，包括HCV。然而，病毒株的高度异质性和免疫逃避已经妨碍了形成疫苗，并且即使利用相同接种物，也不能防止再感染。
由于这些治疗困难，研发直接针对具体病毒靶向的小分子抑制剂已经变成抗HCV研究的主要焦点。在有和没有结合的配体的条件下，测定NS3蛋白酶、NS3 RNA解旋酶、NS5A和NS5B聚合酶的晶体结构为合理设计特定抑制剂提供了重要的结构视角。相应地，人们采取了各种HCV疗法，包括抑制病毒丝氨酸蛋白酶(NS3蛋白酶)、解旋酶和依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)以及研发疫苗。
HCV病毒体是包膜正链RNA病毒，其带有大约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，其编码大约3,010个氨基酸的多蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、E1和E2，以及非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、NS5A和NS5B。人们认为，非结构(NS)蛋白为病毒复制提供催化手段。NS3蛋白酶释放NS5B，其是源于多蛋白链的依赖于RNA的RNA聚合酶。由单链病毒RNA合成双链RNA需要HCV NS5B聚合酶，单链病毒RNA在HCV的复制周期中充当模板。因此，在HCV复制复合体中，NS5B聚合酶被认为是主要成分[参见K. Ishi等人，“Expressionof Hepatitis C Virus NS5B Protein：Characterization of Its RNA PolymeraseActivity and RNA Binding,” Hepatology，29：1227-1235(1999)和V. Lohmann等人，“Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of theHepatitis C Virus,” Virology，249：108-118(1998)]。抑制HCV NS5B聚合酶可以防止形成双链HCV RNA，因此，这构成了形成HCV特异性抗病毒疗法的诱人方法。
在下列文献中，评述了具有用于治疗HCV感染的潜力的HCV NS5B聚合酶的抑制剂的进展状况：M.P. Walker等人， “Promising candidates for the treatment ofchronic hepatitis C,” Expert Opin.Invest.Drugs，12：1269-1280(2003)和P.Hoffmann等人，“Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virusinfection(1999-2002),” Expert Opin.Ther.Patents,” 13：1707-1723(2003)。下列文献报道了嘌呤核糖核苷针对HCV聚合酶的活性：A.E. Eldrup等人， “Structure-ActivityRelationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of HCV RNA-DependentRNA Polymerase,” J.Med.Chem.，47：2283-2295(2004)。
仍然需要结构上不同的核苷衍生物作为HCV聚合酶的抑制剂，作为HCV治疗的治疗方法。本发明对该需要作出了回应。
本发明概述
在一方面，本发明提供了式(I)的化合物∶
和其可药用盐，
其中∶
X是O、S或CH2；
A是C2-C6烯基，C2-C6炔基，5或6元单环杂芳基，Cl，-N(R20)2，-S-(C1-C6烷基)，-S(O)-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-(C1-C6亚烷基)-OH，-(C1-C6亚烷基)-N(R20)2，-NHSO2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-NHOH，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20或-NHC(O)OR20，或式(I)的基团A和-OR2基团可以连接形成-OC(O)-NH-；
B是天然或非天然的嘌呤或嘧啶碱，或B选自下列基团之一∶
Y是N或-C(R19)-；
Z是N或-CH-；
R1是H，
R2是H，或R1和R2连接形成下式基团∶
或
R3是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或C3-C7环烷基；
R4、R5、R7和R8各自独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，卤素，-OR20，-SR20或-N(R20)2；
R6、R9、R10、R11各自独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4至7元杂环烷基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，卤素，-OR20，-SR20，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)2N(R20)2，-NHC(O)OR20，-NHC(O)N(R20)2，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-NH(C1-C6亚烷基)-(5或6元单环杂芳基)，-NH(C1-C6亚烷基)-(9或10元双环杂芳基)，-C(O)R20，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20，其中所述C2-C6烯基和所述C2-C6炔基可以任选被卤素基团取代；
R12是H或-(C1-C6亚烷基)-T-R21；
R13是H或-(C1-C6亚烷基)-T-R21，或R12和R13可以在与R12和R13连接的氧原子之间连接形成C2-C4亚烷基，其中所述C2-C4亚烷基被至少一个C6-C10芳基取代；
R14是H，C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，其中所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被R22取代；
R15是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，苯基或苄基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：卤素，-OR20，-SR20，胍基，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，其中所述苯基和所述苄基可以任选被至多2个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基、卤素和-OR20；
R16是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，苯基或苄基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：卤素，-OR20，-SR20，胍基，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，其中所述苯基和所述苄基可以任选被至多2个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基、卤素和-OR20；
R17是H，C1-C20烷基，C2-C20烯基，-(C1-C3亚烷基)m-C3-C7环烷基，-(C1-C3亚烷基)m-C6-C10芳基或金刚烷基，其中所述C1-C20烷基、所述C2-C20烯基、所述C6-C10芳基和所述金刚烷基可以任选被至多三个基团取代，每个基团独立地选自卤素，-OR20，-C(O)OR20，CN，NO2，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C3-C7环烷基，C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，-N(R20)2，-C(O)N(R20)2，-SR20，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)2N(R20)2，-NHC(O)R20，-NHC(O)OR20和-NHC(O)N(R20)2；
R18是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，-(C1-C3亚烷基)m-C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基或
,
其中所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20；
R19是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，卤素，-OR20，-SR20，N(R20)2，C3-C7环烷基，C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基；
R20每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(5或6元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9或10元双环杂芳基)，其中所述C3-C7环烷基、所述C6-C10芳基、所述4至7元杂环烷基、所述-(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R26取代；
R21每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，-OR20，-O-(C1-C6卤代烷基)或-N(R20)2，其中所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7环烷基、所述C3-C7环烯基、所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)R20，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20；
R22代表一个至五个取代基团，每个独立地选自C1-C6烷基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20，或相邻的环碳原子上的任何两个R22基团可以结合形成-O-R23-O-；
R23是-[C(R24)2]n-；
R24每次出现时独立地是H或C1-C6烷基；
R25每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，4至7元杂环烷基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7环烷基、所述C6-C10芳基、所述4至7元杂环烷基、所述-(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R26取代；或两个R25基团与它们相连接的共用氮原子一起连接形成4至7元杂环烷基；
R26代表一个至五个取代基团，各自独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR27，-SR27，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R27)2，-C(O)OR27，-C(O)N(R27)2和-NHC(O)R27；
R27每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(5或6元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9或10元双环杂芳基)；
R28是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，-OR20，-O-(C1-C6卤代烷基)或-N(R20)2，其中所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7环烷基、所述C3-C7环烯基、所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以是任选被至多五个基团取代，每个独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)R20，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20；
R29每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(5或6元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9或10元双环杂芳基)，其中所述C3-C7环烷基、所述C6-C10芳基、所述4至7元杂环烷基、所述-(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R26取代；
T在每次出现时独立地是-S-，-O-，-SC(O)-，-SC(S)-，-OC(O)-和-OC(S)-；
m在每次出现时独立地是0或1；
n在每次出现时独立地是1或2。
例如，式(I)的化合物(本文还称为“2'-取代的核苷衍生物”)和其可药用盐可以用于抑制HCV病毒复制或复制子活性，并且用于治疗或预防患者的HCV感染。不受任何具体理论的束缚，人们相信，2'-取代的核苷衍生物通过抑制HCV NS5B来抑制HCV病毒复制。
相应地，本发明提供了治疗或预防患者的HCV感染的方法，该方法包括：给予患者有效量的至少一种2'-取代的核苷衍生物。
在下面所附的详细说明中，列出了本发明的详细内容。
虽然可以在本发明的实践或试验中使用与本文所描述的方法和物质相似的任何方法和物质，但现在描述说明性的的方法和物质。在随后的说明书、实施例和附加权利要求中，进一步描述本发明的其它实施方案、方面和特征，或使其很明显。
本发明的详细说明
本发明涉及2'-取代的核苷衍生物，包含至少一种2'-取代的核苷衍生物的组合物，以及使用2'-取代的核苷衍生物来治疗或预防患者的HCV感染的方法。
定义和缩写
本文使用的术语具有其常规含义，并且这种术语的含义在每次出现时具有独立性。如果没有另外表明，下列定义适用于整个说明书和权利要求。为了描述相同结构，可互换使用化学名称、通用名称和化学结构。如果化合物涉及使用化学结构和化学名称两者，并且在该结构和名称之间存在分歧，则以结构为准。这些定义的适用性与是否单独使用术语或与其它术语组合使用无关。由此，“烷基”的定义应用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“-O-烷基”等等的“烷基”部分。
除非另外指明，否则，本文和整个本公开使用的下列术语应理解为具有下列含义∶
“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是黑猩猩。
本文使用的术语“有效量”是指：当给予患有病毒感染或病毒相关病症的患者2'-取代的核苷衍生物和/或其它治疗剂或其组合物时，有效产生目标治疗、改善、抑制或预防效果的2'-取代的核苷衍生物和/或其它治疗剂或其组合物的数量。在本发明的联合治疗中，有效量可以指的是每个单独药剂的量，或指联用药的整体用量，此时，所给予的所有药剂的量共同起有效作用，而联用药中的组成药剂可以不必单独地以有效量给出。
就HCV病毒感染或HCV病毒相关病症而言，本文使用的术语“预防”是指降低HCV感染的可能性或严重程度。
本文使用的术语“烷基”是指其一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。烷基可以是直链或支链烷基，并且含有大约1至大约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有大约1至大约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(C1-C6烷基)或大约1至大约4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，异戊基，正己基，异己基和新己基。烷基可以是未取代的烷基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，烯基，炔基，芳基，环烷基，氰基，羟基，-O-烷基，-O-芳基，-亚烷基-O-烷基，烷硫基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NH(环烷基)，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基是直链烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链烷基。除非另外指明，否则，烷基是未取代的烷基。
本文使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且其一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。烯基可以是直链或支链烯基，并且含有大约2至大约大约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基含有大约2至大约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有大约2至大约6个碳原子。烯基的非限制性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的烯基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，烯基，炔基，芳基，环烷基，氰基，羟基，-O-烷基，-O-芳基，-亚烷基-O-烷基，烷硫基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NH(环烷基)，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6烯基”是指2至6个碳原子的烯基。除非另外指明，否则，烯基是未取代的烯基。
本文使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且其一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。炔基可以是直链或支链炔基，并且含有大约2至大约大约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有大约2至大约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有大约2至大约6个碳原子。炔基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的炔基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，烯基，炔基，芳基，环烷基，氰基，羟基，-O-烷基，-O-芳基，-亚烷基-O-烷基，烷硫基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NH(环烷基)，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-C6炔基”是指2至6个碳原子的炔基。除非另外指明，否则，炔基是未取代的炔基。
本文使用的术语“亚烷基”是指上面所定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被键代替。亚烷基的非限制性例子包括-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至大约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基是支链亚烷基。在另一个实施方案中，亚烷基是直链亚烷基。在一个实施方案中，亚烷基是-CH2-。术语“C1-C6亚烷基”是指1至6个碳原子的亚烷基。
本文使用的术语“芳基”是指含有大约6至大约14个碳原子的芳香单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基含有大约6至大约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。在一个实施方案中，芳基可以任选与环烷基或环烷酰基稠合。芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是苯基。除非另外指明，否则，芳基是未取代的芳基。
本文使用的术语“亚芳基”是指：从芳基的环碳上除去一个氢原子而衍生自上面所定义的芳基的二价基团。亚芳基可以源自于含有大约6至大约14个碳原子的单环或多环系统。在一个实施方案中，亚芳基含有大约6至大约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚芳基是亚萘基。在另一个实施方案中，亚芳基是亚苯基。亚芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。亚芳基是二价基团，并且亚芳基上的任何一个适用的键可以与亚芳基侧面的任何一个基团连接。例如，基团“A-亚芳基-B”，其中该亚芳基是∶
应该理解为代表下面两个∶
和。
在一个实施方案中，亚芳基可以任选与环烷基或环烷酰基稠合。亚芳基的非限制性例子包括亚苯基和亚萘基（naphthalene）。在一个实施方案中，亚芳基是未取代的亚芳基。在另一个实施方案中，亚芳基是∶
或。
除非另外指明，否则，亚芳基是未取代的亚芳基。
本文使用的术语“环烷基”是指含有3至大约10个环碳原子的非芳香单或多环系统。在一个实施方案中，环烷基含有大约5至大约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有3至大约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有大约5至大约6个环原子。术语“环烷基”还包括上面所定义的、与芳基(例如，苯)或杂芳基环稠合的环烷基。单环环烷基的非限制性例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基，降冰片基和金刚烷基。环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。在一个实施方案中，环烷基是未取代的环烷基。术语“3至6元环烷基”是指具有3至6个环碳原子的环烷基。除非另外指明，否则，环烷基是未取代的环烷基。可以将环烷基的环碳原子功能化为羰基。这种环烷基的说明性例子(本文还称为“环烷酰基”)包括但不局限于环丁酰基∶
。
本文使用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
本文使用的术语“卤代烷基”是指上面所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。 在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个F原子取代。卤代烷基的非限制性例子包括-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl和-CCl3。术语“C1-C6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基。
本文使用的术语“羟烷基”是指上面所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被-OH基团取代。在一个实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。羟烷基的非限制性例子包括-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH和-CH2CH(OH)CH3。术语“C1-C6羟烷基”是指具有1至6个碳原子的羟烷基。
本文使用的术语“杂芳基”是指含有大约5至大约14个环原子的芳香单环或多环系统，其中1至4个环原子独立地是O、N或S，其余环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环杂芳基，并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环杂芳基。杂芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。杂芳基通过环碳原子连接，杂芳基的任何氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的上面所定义的杂芳基。杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，三唑基，1,2,4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，氧代吲哚基（oxindolyl），咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，苯并咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1,2,4-三嗪基，苯并噻唑基等等，和其所有异构形式。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基，等等。在一个实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基含有与苯环稠合的5至6元杂芳基。除非另外指明，否则，杂芳基是未取代的杂芳基。
本文使用的术语“杂环烷基”是指含有3至大约11个环原子的非芳香饱和单环或多环系统，其中1至4个环原子独立地是O、S、N或Si，其余环原子是碳原子。杂环烷基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基，并且具有3至大约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基，并且具有大约4至大约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环杂环烷基，并且具有大约7至大约11个环原子。在又另一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基，并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环杂环烷基。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。可以保护杂环烷基环中的任何-NH基团，例如，成为-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基团等等；这种保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烷基”还包括与芳基(例如，苯)或杂芳基环稠合的上面所定义的杂环烷基。杂环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。杂环烷基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性例子包括：氧杂环丁烷基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，delta-内酰胺，delta-内酯，硅杂环戊烷，硅杂吡咯烷等等，和其所有的异构体。含有甲硅烷基的杂环烷基的非限制性的说明性例子包括∶
。
可以将杂环烷基的环碳原子功能化为羰基。这种杂环烷基的说明性例子是∶
。
在一个实施方案中，杂环烷基是5元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是6元单环杂环烷基。术语“3至6元单环环烷基”是指具有3至6个环原子的单环杂环烷基。术语“4至6元单环环烷基”是指具有4至6个环原子的单环杂环烷基。术语“7至11元双环杂环烷基”是指具有7至11个环原子的双环杂环烷基。除非另外指明，否则，杂环烷基是未取代的杂环烷基。
术语“天然或非天然的嘌呤或嘧啶碱”包括但不局限于：腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基，芳基，烷基芳基，或芳烷基)，N6-苄基嘌呤，N6-卤素嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-乙炔基嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羟烷基嘌呤，N6-烷硫基嘌呤，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫基嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，脲嘧啶，5-卤素脲嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C5-烷基嘧啶，C5-苄基嘧啶，C5-卤素嘧啶，C5-乙烯基嘧啶，C5-乙炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羟烷基嘌呤，C5-酰胺基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，N2-烷基嘌呤，N2-烷基-6-硫基嘌呤，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不局限于：鸟嘌呤，腺嘌呤，次黄嘌呤，2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。根据需要或目标需求，可以保护碱上的功能性的氧和氮基团。合适的保护基为本领域技术人员所熟知，并且包括：三甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基，烷基，酰基例如乙酰基和丙酰基，甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
本文使用的术语“环系取代基”是指与芳香或非芳香环系统连接的取代基团，例如，其取代环系上的可取代的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-杂芳基，-亚烯基-杂芳基，-亚炔基-杂芳基，-OH，羟烷基，卤代烷基，-O-烷基，-O-卤代烷基，-亚烷基-O-烷基，-O-芳基，-O-亚烷基-芳基，酰基，-C(O)-芳基，卤素，-NO2，-CN，-SF5，-C(O)OH，-C(O)O-烷基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-亚烷基-芳基，-S(O)-烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)-芳基，-S(O)2-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)2-杂芳基，-S-烷基，-S-芳基，-S-杂芳基，-S-亚烷基-芳基，-S-亚烷基-杂芳基，-S(O)2-亚烷基-芳基，-S(O)2-亚烷基-杂芳基，-Si(烷基)2，-Si(芳基)2，-Si(杂芳基)2，-Si(烷基)(芳基)，-Si(烷基)(环烷基)，-Si(烷基)(杂芳基)，环烷基，杂环烷基，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(=N-CN)-NH2，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NH(烷基)，-N(Y1)(Y2)，-亚烷基-N(Y1)(Y2)，-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基和-亚烷基-芳基。“环系取代基”还可以是指同时取代环系上的两个相邻碳原子上的两个适用氢(每个碳上一个H)的单一部分。这种部分的例子是：亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-等等，其形成下列部分，例如∶
和。
术语“取代的”是指：指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是，在现有情况下，不超过指定取代原子的正常价，而且该取代可产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，但要求这种组合产生稳定化合物。“稳定化合物”或“稳定结构”是指：可从反应混合物中稳定分离至有效纯度并且配制为有效治疗剂的足够稳定的化合物。
本文使用的术语“足够纯的形式”是指：从合成过程(例如，从反应混合物中)、天然源或其组合形式中分离化合物之后的化合物的物理状态。术语“足够纯的形式”还是指：利用本文所描述或技术人员众所周知的纯化过程或方法(例如，色谱，重结晶等等)以足够的纯度获得化合物之后的化合物的物理状态，这种足够的纯度是可以利用本文所描述或技术人员众所周知的标准分析技术来表征的。
也应注意，在本文的文本、反应路线、实施例和表中，带有不饱和原子价的任何碳以及杂原子设定具有满足原子价的足够的氢原子数量。
当化合物中的官能团被称为“保护的”时，这是指：为了当该化合物进行反应时在保护位点消除不希望有的副反应，使该官能团处于修改形式。本领域普通技术人员以及参考标准教科书能够辨别合适的保护基，例如，T. W. Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何取代基或变量(例如，烷基，R6，Ra，等等)在任何组成部分或在式(I)中出现一次以上时，它在每次出现时的定义与其它出现时的其定义无关，除非另外指明。
本文使用的术语“组合物”意在包括：含有特定数量的具体组分的产品，以及直接或间接地得自于特定数量的具体组分的组合的任何产品。
本文还包括本发明化合物的前体药物和溶剂化物。前体药物的讨论提供于下列文献中：T. Higuchi和V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of theA.C.S. Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)EdwardB. Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前体药物”是指：体内转化提供2'-取代的核苷衍生物或该化合物的可药用盐的化合物(例如，药物前体物)。这种转化可以通过各种机理产生(例如，代谢或化学过程)，例如，在血液中水解。
例如，如果2'-取代的核苷衍生物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前体药物可以包括酯，这种酯是由下列基团取代酸基氢原子所形成的：例如，(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基，等等。
类似地，如果2'-取代的核苷衍生物含有醇官能团，可以用下列基团取代醇基上的一个或多个氢原子，形成前体药物：例如，(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷基，α-氨基(C1-C4)亚烷基-芳基，芳基酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸或糖基(除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基，产生该基团)。醇衍生的前体药物的其它非限制性例子包括：-P(O)(OH)2；-P(O)(-O-C1-C6烷基)2；-P(O)(-NH-(α-氨酰基))(-O-芳基)；-P(O)(-O-(C1-C6亚烷基)-S-酰基)(-NH-芳烷基)；在两个核糖羟基之间形成桥的任何环状磷酸酯，例如∶
，
其中环状磷酸酯在3'-OH基团和5'-OH基团之间形成桥；以及描述在下列文献中的那些：美国专利US7,879,815；国际专利申请公开WO2005/003047，WO2008/082602，WO2010/0081628，WO2010/075517和WO2010/075549；Mehellou，Chem.Med.Chem.，5：1841-1842(2005)；Bobeck等人，Antiviral Therapy 15：935-950(2010)；Furman等人，FutureMedicinal Chemistry，1：1429-1452(2009)；和Erion，Microsomes and Drug Oxidations，Proceedings of the International Symposium，17th，Saratoga Springs，NY，UnitedStates，July 6-10，2008，7-12(2008)。
如果2'-取代的核苷衍生物带有胺官能团，可以用下列基团取代氨基的氢原子，形成前体药物：例如，R-羰基-，RO-羰基-，NRR'-羰基-，其中R和R'各自独立地是(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，天然α-氨酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H，(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基；羧基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C4)烷基或单N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基，Y5是单－N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等等。
本发明化合物的可药用酯包括下列酯∶(1)通过羟基化合物的羟基的酯化所获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，仲丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任选被下列取代的苯基：例如，卤素，C1-4烷基，-O-(C1-4烷基)或氨基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯，和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被酯化，例如，被C1-20醇或其反应性衍生物或被2,3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
一个或多个本发明化合物可以存在未溶剂化形式以及与可药用溶剂的溶剂化形式，例如水、乙醇等等，本发明包括溶剂化和未溶剂化的形式。“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合物。这种物理结合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物，等等。“水合物”是指溶剂分子是水的溶剂化物。
一个或多个本发明的化合物可以任选转变为溶剂化物。溶剂化物的制备方法通常是已知的。由此，例如，M. Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑的乙酸乙酯溶剂化物以及水溶剂化物的制备方法。下列文献描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的相似制备方法：E. C. van Tonder等人，AAPSPharmSciTechours.，5(1)，article 12(2004)；和A. L. Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性方法包括：在高于室温的条件下，将本发明化合物溶解在需要数量的目标溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却该溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如，红外光谱，显示溶剂化物形式(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
2'-取代的核苷衍生物可以形成盐，这种盐也在本发明范围内。应该理解，本文的2'-取代的核苷衍生物包括其盐，除非另外指明。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当2'-取代的核苷衍生物含有碱性部分(例如但不局限于：吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不局限于：羧酸)两者时，可以形成两性离子（“内盐”），并且包括在本文使用的术语“盐”的范围之内。在一个实施方案中，盐是可药用(即，无毒的、生理学可接受的)盐。在另一个实施方案中，盐是非可药用盐。例如，在介质(例如，盐能够沉淀于其中的介质)中，或在水介质中，使2'-取代的核苷衍生物与一定数量(例如，等当量数量)的酸或碱反应，而后冷冻干燥，可以形成式(I)化合物的盐。
示范性的酸加成盐包括：乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，等等。另外，例如，通常认为适合于由碱性药学化合物形成药学可使用的盐的酸在下列文献中进行了讨论：P. Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P. Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；and in TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C. on their website)。本文以引证的方式结合这些公开内容。
示范性的碱式盐包括：铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)，例如二环己基胺、叔丁胺、胆碱形成的盐，和与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。可以用下列试剂将含有碱性氮的基团季铵化：例如，低级烷基卤(例如，甲基、乙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基和二丁基酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯、溴和碘化物)，芳烷基卤(例如，苄基和苯乙基溴化物)，等等。
在本发明范围内，所有这种酸式盐和碱式盐是可药用盐，并且对于本发明来说，所有的酸式和碱式盐相当于相应化合物的游离形式。
基于物理化学差异，利用本领域技术人员众所周知的方法，例如色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为其单一非对映体。对映体可以如下分离：通过与合适的旋光活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映体。立体化学纯的化合物也可以使用手性起始原料或使用盐拆分技术来制备。此外，一些2'-取代的核苷衍生物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳)，并且认为它们是本发明的一部分。还可以使用手性色谱技术直接分离对映体。
2'-取代的核苷衍生物还可以存在不同的互变异构形式，并且所有这种形式包括在本发明范围内。例如，该化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内。
本发明化合物(包括该化合物的那些盐、溶剂化物、水合物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体，旋光异构体，等等)，例如，由于各个取代基上的不对称碳所产生的立体异构体，包括对映体形式(即使在没有不对称碳的情况下也可以存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映体形式，包括在本发明范围内。如果2'-取代的核苷衍生物含有双键或稠环，顺式-和反式-两种形式以及其混合物包括在本发明范围内。
本发明化合物的单一的立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或可以是混合物，例如外消旋体的混合物，或与所有其它的或其它选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前体药物”等等，同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、酯和前体药物。
在式(I)的化合物中，原子可以显示它们的天然同位素丰度，或可以将一个或多个原子人工地富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中主要存在的原子量或质量数的具体同位素中。本发明包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。不用进行过度实验，通过本领域技术人员熟知的传统方法或通过与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，可以制备同位素富集的式(I)化合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物中的一个或多个氢原子被氘取代。
2'-取代的核苷衍生物和2'-取代的核苷衍生物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前体药物的多晶形式包括在本发明范围内。
在有些情况下，本发明的化合物被称为“异构体1”和“异构体2”。这种名称是指下面对环状和非环状前体药物所说明的5'-前体药物部分的手性磷原子处的立体异构体，其中，例如，结构∶
被理解为代表下面两个磷立体异构体∶
和，
而下列结构∶
被理解为代表下面两个磷立体异构体∶
。
术语“异构体1和“异构体2”可以归属于已知绝对构型的异构体，或可用于描述未知绝对构型的立体异构体。由此，不应该将术语“异构体1”和“异构体2”的使用解释为表明两个异构体的绝对构型是已知构型。
下面使用下列缩写，并且具有下列含义∶Ac是乙酰基或-C(O)CH3，Ac2O是乙酸酐；t-BuMgCl是叔丁基氯化镁；DCM是二氯甲烷；戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）是1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DMAP是N,N-二甲基氨基吡啶；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；HPLC是高效液相色谱；KHMDS是六甲基二硅胺化钾；KOBut是叔丁醇钾；LCMS是液相色谱/质谱；MeOH是甲醇；NMI是N-甲基咪唑；Pd(OH)2是氢氧化钯；TBAF是四正丁基氟化铵；TEMPO是(2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)烃氧基；THF是四氢呋喃；TIPDSiCl2是1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷；TLC是薄层色谱。
式(I)的化合物
本发明提供了式(I)的2'-取代的核苷衍生物∶
和其可药用盐，其中A、B、X、R1、R2和R3如上面对式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，X是O。
在另一个实施方案中，X是S。
在另一个实施方案中，X是CH2。
在一个实施方案中，R3是C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基。
在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，R1是H或 ，或R1和R2连接形成下式的基团∶
或，其中R14是C6-C10芳基，其可以如上面对式(I)化合物所述任选被取代；R17是C1-C6烷基；R18是C1-C6烷基；R29如对式(I)的化合物所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)∶
或其可药用盐，
其中∶
A是5或6元单环杂芳基，C2-C6炔基，-CH2NH2，-N(R20)2，-S-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，或式(I)的基团A和-OR2基团可以连接形成-OC(O)-NH-；
B是∶
R1是H或∶
；
R2是H，或R1和R2连接形成下式基团∶
；
R6和R11各自独立地是-N(R20)2；
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)；
R14是C6-C10芳基；
R15和R16各自独立地是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地是C1-C6烷基；
R20在每次出现时独立地是H或-C(O)-(C1-C6烷基)。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia')∶
或其可药用盐，
其中∶
A是5或6元单环杂芳基，C2-C6炔基，-CH2NH2，-N(R20)2，-S-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，或式(I)的基团A和-OR2基团可以连接形成-OC(O)-NH-；
B是∶
R1是∶
R6和R10各自独立地是-N(R20)2；
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)；和
R20在每次出现时独立地是H或-C(O)-(C1-C6烷基)。
在一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，A是5或6元单环杂芳基，C2-C6炔基，-CH2NH2，-N(R20)2，-S-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，或式(I)的基团A和-OR2基团可以连接形成-OC(O)-NH-。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，A是三唑基，Cl，-C≡CH，-NH2，-SCH3，-S(O)2CH3，-NHC(O)NH2，-NHC(O)CH3，或式(I)的基团A和-OR2基团连接形成-OC(O)-NH-。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，A是-NH2。
在又另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，A是C2-C6炔基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，A是-C≡CH。
在一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，B是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，B是∶
。
在又另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，B是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，B是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，B是∶
。
在一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是H。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是H或，或R1和R2连接形成下式的基团∶
，其中R14是C6-C10芳基，其可以任选被取代；R17是C1-C6烷基，C3-C7环烷基或-C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)；R18是C1-C6烷基，C3-C7环烷基或C6-C10芳基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
，R17是C1-C6烷基，
其中苯基部分可以任选被至多2个卤素基团取代，卤素基团可以相同或不同。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
，R17是C1-C6烷基。
在又另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
，其中R14是C6-C10芳基，其可以如权利要求1所述任选被取代；R15和R16中的一个是H，另一个是C1-C6烷基；R17是C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
，其中R14是C6-C10芳基，其可以按照权利要求1所述任选被取代；R17是C1-C6烷基。
在进一步实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
，R14是萘基或苯基，其中所述苯基可以任选被至多2个基团取代，每个基团独立地选自Cl和F，或所述苯基的相邻环碳原子上的两个基团可以通过式-O-CH2-O-的基团连接；R17是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，新戊基，环丁基，环戊基，环己基或苄基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1是∶
。
在一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R2是H。
在一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，每个R1和R2是H。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1和R2连接形成下式基团∶
，其中R18是C1-C6烷基，C3-C7环烷基或C6-C10芳基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1和R2连接形成下式基团∶
，
其中R18是甲基，正丙基，异丙基，环丁基，环戊基或苯基。
在又另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1和R2连接形成下式基团∶
。
在又另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1和R2连接形成下式基团∶
。
在一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，R1和R2连接形成下式基团∶
。
在一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，
R2是H；
B是∶
R1是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，
R2是H；
B是∶
R1是∶
。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，
B是∶
R1和R2连接形成下式的基团∶
,
其中R18是甲基，正丙基，异丙基，环丁基，环戊基或苯基。
在另一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)或(Ia')的化合物，
R1和R2各自是H；
B是∶
。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)∶
或其可药用盐，
其中∶
A是C2-C6炔基或-NH2；
B是∶
R1是∶
；
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)；
R14是苯基，其可以任选被至多2个卤素基团取代，卤素基团可以相同或不同；
R17是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，A是C2-C6炔基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，A是-C≡CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，A是-NH2。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R14是未取代的苯基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R17是乙基或异丙基。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R14是未取代的苯基，R17是乙基或异丙基。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R14是未取代的苯基，R17是乙基。
在又另一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R14是未取代的苯基，R17是异丙基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)∶
或其可药用盐，
其中∶
A是C2-C6炔基或-NH2；
B是∶
R18是芳基或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，A是C2-C6炔基。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，A是-C≡CH。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，A是-NH2。
在一个实施方案中，对于式(Ib)的化合物，R18是C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R18是异丙基。
在另一个实施方案中，对于式(Ic)的化合物，R18是甲基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Id)∶
或其可药用盐，
其中∶
A是C2-C6炔基或-NH2；
B是∶
R1是：
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)。
在一个实施方案中，对于式(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，B是
。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，B是
。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，B是
。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，B是
。
在另一个实施方案中，对于式(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，B是
。
在一个实施方案中，彼此独立地选择式(I)化合物的变量A、B、X、R1、R2和R3。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是足够纯的形式的化合物。
本发明的另一个实施方案包括下列内容∶
(a)含有有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
(b)(a)的药物组合物，进一步含有选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二个治疗剂。
(c)(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂的抗病毒剂。
(d)联用药，其是：(i)式(I)的化合物和(ii)选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二个治疗剂；其中，式(I)的化合物和第二个治疗剂的各自使用数量，使得该联用药能够有效抑制HCV复制，或有效治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状的严重程度。
(e)(d)的联用药，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂的抗病毒剂。
(f)在需要的患者中抑制HCV复制的方法，该方法包括：给予患者有效量的式(I)的化合物。
(g)在需要的患者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状的严重程度的方法，该方法包括：给予患者有效量的式(I)的化合物。
(h)(g)的方法，其中与有效量的至少一种第二个治疗剂联合给予式(I)的化合物，第二个治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
(i)(h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂的抗病毒剂。
(j)在需要的患者中抑制HCV复制的方法，该方法包括：给予患者(a)、(b)或(c)的药物组合物，或(d)或(e)的联用药。
(k)在需要的患者中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状的严重程度的方法，该方法包括：给予患者(a)、(b)或(c)的药物组合物，或(d)或(e)的联用药。
本发明还包括：本发明的化合物：(i)用于：(a)医药，(b)抑制HCV复制，或(c)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状的严重程度，(ii)作为药物用于：(a)医药，(b)抑制HCV复制，或(c)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状的严重程度，或(iii)用于制备药物，以便于：(a)制得医药，(b)抑制HCV复制，或(c)治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状的严重程度。在这些应用中，本发明的化合物可以任选与一或多种第二个治疗剂联用，第二个治疗剂选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。
本发明的其它实施方案包括：上面(a)-(k)列出的药物组合物、联用药和方法，前述段落列出的用途，其中使用的本发明化合物是上述化合物的实施方案、方面、类别、小类或特征之一中的化合物。在所有这些实施方案中，视情况而定，可以任选使用可药用盐或水合物形式的化合物。应当理解，如果合适的话，化合物包括目前形式以及不同形式的化合物，例如，多晶型物、溶剂化物和水合物。
在一个实施方案中，本发明包括本发明化合物或其可药用盐在药物组合物中的用途，该药物组合物在需要其的患者中用于抑制HCV NS5A活性或用于预防和/或治疗HCV感染。
应该进一步理解，上面(a)至(k)提供的组合物和方法的实施方案应理解为包括该化合物的所有实施方案，包括例如由实施方案的组合所产生的实施方案。
本文中，可以利用化学结构和/或化学名称来提及式(I)的化合物。在同时提供式(I)化合物的结构和名称两者，并且在化学结构和相应的化学名称之间存在差异的情况下，则理解为以化学结构为准。
式(I)化合物的非限制性例子包括下面实施例列出的化合物1-99和其可药用盐。
式(I)化合物的制备方法
式(I)的化合物可以按照有机合成领域技术人员已知的方法、由已知或容易制备的起始原料制备。用于制备式(I)化合物的方法列于下面实施例中，并归纳在下面反应路线A-S中。其它合成途径和类似的结构对有机合成领域技术人员来说是显而易见的。
反应路线A表示了用于制备式A6的核苷化合物的方法，式A6的化合物相当于式(I)的化合物，其中X是O；R1和R2各自是H；R3是甲基，B是∶
。
反应路线A
其中PG是保护基，A、R4和R5如上面对式(I)的化合物所定义。
使用四异丙基二硅氧烷基，可以在核糖3'和5'位置将式A1的核苷化合物进行二保护，提供式A2的化合物。然后，例如，使用戴斯-马丁氧化剂（高碘烷），将式A2的化合物氧化，提供式A3的2'-酮。用甲基三苯基溴化鏻/六甲基二硅胺化钾进行Wittig烯化，提供式A4的化合物。可以使用有机合成领域技术人员众所周知的方法，处理式A4化合物的烯烃部分，提供式A5的2'-取代的化合物。然后，使用四丁基氟化铵除去甲硅烷基保护基，而后用甲醇氨（methanolic ammonia）除去胞苷保护基，提供式A6的化合物。
反应路线B表示了用于制备式B6的核苷化合物的方法，式B6的核苷化合物相当于式(I)的化合物，其中X是O；R1和R2各自是H；R3是甲基，B是∶
。
反应路线B
其中A、R4和R5如上面对式(I)化合物所定义。
使用四异丙基二硅氧烷基，可以在核糖3'和5'位置将式B1的化合物进行保护，提供式B2的化合物。使用戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）处理式B2的化合物，提供式B3的目标2'-酮。用甲基三苯基溴化鏻/六甲基二硅胺化钾进行Wittig烯化，提供式B4的化合物。可以使用有机合成领域技术人员众所周知的方法，处理式B4化合物的烯烃部分，提供式B5的2'-取代的化合物。然后，使用四丁基氟化铵除去四异丙基二硅氧烷基保护基，提供式A6的化合物。
反应路线C表示了用于制备式C9的核苷化合物的方法，式C9的核苷化合物相当于式(I)的化合物，其中X是O；R1和R2各自是H；R3是甲基，B是∶
或。
反应路线C
其中PG是保护基，R4和R5如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使用众所周知的方法，保护式C1化合物的所有羟基，提供式C2的化合物。然后，可以使式C2的化合物处于Mitsunobu条件下，提供式C3的嘌呤醚。然后，将C3的羟基脱保护，提供式C4的化合物，随后，可以使用四异丙基二硅氧烷基，保护式C4的3'-OH和5'-OH，提供式C5的化合物。然后，例如，使用戴斯-马丁氧化剂（高碘烷），将式C5的化合物氧化，提供式C6的2'-酮化合物。用甲基三苯基溴化鏻/六甲基二硅胺化钾进行Wittig烯化，提供式C7的化合物。可以使用有机合成领域技术人员众所周知的方法，处理式C7化合物的烯烃部分，提供式C8的2'-取代的化合物。然后，使用四丁基氟化铵，除去四异丙基二硅氧烷基保护基，而后将保护的芳基胺基团脱保护，提供式C9的化合物。
反应路线D表示了用于制备式D3的核苷化合物的方法，式D3的核苷化合物相当于式(I)的化合物，其中X是O；R2是H；R3是甲基；B如上面对式(I)化合物所定义；R1是∶
。
反应路线D
其中B、R14、R15、R16和R17如上面对式(I)的化合物所定义。
在叔丁基溴化镁或N-甲基咪唑的存在下，可以使式D1的化合物与式D2的化合物(式D2的化合物可以使用美国专利US7,879,815所描述的方法来合成)偶合，提供式D3的化合物。
反应路线E
其中B和R18如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使式D1的化合物与式E1的氨基磷酸酯化合物反应，而后，例如，用间氯过苯甲酸氧化，提供式E2的环状磷酸酯。
反应路线F表示了用于制备式F3的核苷化合物的方法，式F3的核苷化合物相当于式(I)的化合物，其中A是三唑基或四唑基。
反应路线F
其中A是杂芳基，B如上面对式(I)化合物所定义。
可以使式F1的化合物与醋酸乙烯酯一起回流处理，提供式F2的三唑中间体。可以根据醋酸乙烯酯的取代型式，将这些三唑功能化。使用四丁基氟化铵，除去甲硅烷基保护基，提供式F3的三唑化合物。或者，可以用腈处理式F1的化合物，以提供式F4的四唑中间体。可以根据腈的取代型式，将这些四唑功能化。使用四丁基氟化铵，除去甲硅烷基保护基，提供式F5的四唑化合物。
反应路线G表示了用于制备式G3的核苷化合物的方法，式G3的核苷化合物相当于式(I)的化合物，其中A是-N(R20)2，-NHSO2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-NHOH，-NHC(O)R20或-NHC(O)OR20。
反应路线G
其中A是-N(R20)2，-NHSO2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-NHOH，-NHC(O)R20或-NHC(O)OR20，R20和B如上面对式(I)的化合物所定义。
在氢气的存在下，例如，可以使用钯催化剂，将式F1的叠氮化合物氢化，提供相应的式G1的胺衍生物。然后，可以使用有机合成领域技术人员熟知的方法和试剂(例如，酰基氯、异氰酸酯和氯甲酸酯)，使式G1化合物的氨基转变为各种官能团，提供式G2的化合物。然后，使用四丁基氟化铵，将这些化合物的甲硅烷基脱保护，提供G3类型的化合物，其相当于式(I)的化合物，其中A是-N(R20)2，-NHSO2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-NHOH，-NHC(O)R20或-NHC(O)OR20。
反应路线H表示了用于制备式H3的核苷化合物的方法，式H3的核苷化合物相当于式(I)的化合物，其中A是-SO2-(C1-C6烷基)。
反应路线H
其中Ra是C1-C6烷基和杂芳基，B如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使式H1的硫醇化合物与间氯过苯甲酸反应，产生相应的式H2的砜。然后，使用四丁基氟化铵，将这些化合物的甲硅烷基脱保护，提供类型H3的化合物，其相当于式(I)的化合物，其中A是-SO2-(C1-C6烷基)。
反应路线I
其中R20如上面对式(I)的化合物所定义。
可以优选保护化合物I1，提供化合物I2，然后使化合物I2与各种胺反应，得到类型I3的化合物。使用试剂，例如戴斯-马丁氧化剂（高碘烷），将2'-OH氧化，提供I4。进行Wittig烯化，而后进行立体选择性的氢化叠氮化（hydroazidation）反应，得到I6。进行完全脱保护（Global deprotection），而后使用氢解来还原叠氮基，得到最终化合物I8。
反应路线J
其中B、R14、R15、R16和R17如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使化合物J1与五氟苯酚反应，产生两个异构体J2和J3。这些异构体可以分别与J4反应，产生结构J5的化合物。
反应路线K
其中R20如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使化合物K1与K2反应，提供K3。可以用合适的试剂将该化合物二羟基化，提供化合物K4。使用磺酰氯，将醇磺酰化，提供化合物K5。可以使用叠氮化物源，将环状硫酸酯开环，提供K6。在酸性条件下处理化合物K6，提供化合物K7。可以用各种保护基保护二醇K7，得到K8。使用试剂，例如，叔丁氧基氢化锂铝，可以将内酯K8还原成相应的乳醇K9。在Mitsunobu条件下，该乳醇可以与K10反应，提供K11，对K11进行氨处理，提供核苷类似物K12。使用氢化方法，可以将叠氮基还原，提供化合物K13。
反应路线L
其中B、R15、R16、R17和R20如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使类型L1的化合物与类型L2的化合物反应，提供类型L3的化合物。
反应路线M
其中R20如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使化合物M1(如反应路线K所述合成)与M2反应，提供M3。可以用合适的试剂将该化合物二羟基化，提供化合物M4。使用磺酰氯，将该醇磺酰化，提供化合物M5。可以使用叠氮化物源，将环状硫酸酯开环，提供M6。在酸性条件下处理化合物M6，提供化合物M7。可以用各种保护基保护二醇M7，得到M8。用n-BuLi处理M2，而后加入M1，得到M3。可以除去1'-羟基，提供M4，然后，可以将M4完全脱保护，提供核苷M5。使用氢化方法，可以将叠氮基还原，提供化合物M6。
反应路线N
可以用N2(如下合成：在2,6-二甲基吡啶的存在下，用各种醇处理商购的2-氯苯基二氯磷酸酯)处理类型N1的化合物(反应路线A描述了合成方法)，提供类型N3的化合物。可以用碱(例如，叔丁醇钾)处理N3，引起环化，形成化合物，例如N4。使用氢化方法，可以将叠氮基还原，提供化合物N5。
反应路线O
其中B如上面对式(I)的化合物所定义。
用三氯氧磷、而后焦磷酸处理核苷例如O1(在实施例G中描述了合成方法)，可以使其转变为三磷酸酯O2。
反应路线P
其中B如上面对式(I)的化合物所定义。
利用钴催化的氰氢化反应，类型P1的化合物(合成方法如反应路线A-C所述)可以转变为类型P2的化合物。然后，使用HCl/甲醇，P2可以转变为P3。
反应路线Q
其中B和R18如上面对式(I)的化合物所定义。
可以用各种氢化物源来处理类型Q1的化合物(合成方法如反应路线P所述)，提供化合物Q2。Q2可以转变为炔Q3，然后，可以将炔Q3完全脱保护，提供Q4。
反应路线R
其中B如上面对式(I)的化合物所定义。
可以用氢化物源(例如，DIBAL-H)来处理类型R1的化合物(合成方法如反应路线P所述)，提供类型R2的化合物。完全脱保护，提供R3。
反应路线S
其中B如上面对式(I)的化合物所定义。
可以使用氢化物试剂(例如，硼氢化钠)，将类型S1的化合物(合成方法如反应路线Q所述)还原，产生S2。完全脱保护，提供化合物S3。
可以使用有机合成领域技术人员熟知的方法，或例如使用下面实施例所描述的方法，将式A6、B6、C9、D3、E2、F3、G3、H3、I8、J5、K13、L3、M6、N5、O2、P3、Q4、R3和S3的化合物进一步加工，制备全部范围的式(I)的化合物。
有机合成领域技术人员可以认识到，合成带有许多反应性官能团(例如-OH和NH2)的化合物，可能需要保护某些官能团(即，为了与具体反应条件化学相容目的而进行衍生化)。这些化合物的各种官能团的合适保护基和它们的安装与除去方法在有机化学领域为大家所熟知。在Greene中，可以得到许多这种方法的概述。
有机合成领域技术人员还会认识到，根据选择的附加取代基，式(I)化合物的一种合成途径可能更合乎需要。另外，相关领域的技术人员可以认识到，在某些情况下，为了避免官能团不相容性，反应顺序可能不同于本文提供的顺序，由此，需要相应地调整合成路线。
如果需要的话，使用传统方法，包括但不局限于：过滤、蒸馏、结晶、色谱和类似方法，可以将使用的起始原料和使用反应路线A-S所列方法制备的中间体分离和纯化。使用常规方法，包括物理常数和光谱数据，可以鉴定这种物质。
实施例
一般方法
商购的溶剂、试剂和中间体原样使用。按照如下所述的方式制备非商购的试剂和中间体。利用Varian VNMR System 400(400 MHz)获得1H NMR谱，并以ppm形式从Me4Si的低磁场进行记录，同时在括号内记录质子数量、多重性和指定赫兹下的偶合常数。如果提供LC/MS数据，则使用Agilent 6110A MSD或Applied Biosystems API-100质谱仪和ShimadzuSCL-10A LC柱(Altech铂C18，3微米，33 mm x 7mm ID；梯度流∶0分钟-10% CH3CN，5分钟-95% CH3CN，5-7分钟-95% CH3CN，7分钟-停止)进行分析。给出母离子。使用预先填充的正相硅(从Isco，Biotage，Inc.获得)或堆积硅(从Fisher Scientific获得)进行硅胶快速色谱。除非另外指明，否则，使用己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱(从100%己烷至100%乙酸乙酯)进行硅胶快速色谱。
实施例1
制备中间体化合物Int-1c
将化合物Int-1a(733 mg，1.33 mmol)悬浮在乙醇(10 ml)中，并将得到的悬浮液加热至80℃，搅拌5分钟。然后加入化合物Int-1b(236 mg，1.33 mmol)，并将得到的反应在80℃额外搅拌2小时。然后使用冰浴，将该反应冷却至室温，并将该反应混合物过滤。将收集的红色固体真空干燥，提供化合物Int-1c(579 mg，72%)。
实施例2
制备中间体化合物Int-2e
步骤A-合成化合物Int-2b
将胞苷(Int-2a，8.0 g，32.89 mmol)与吡啶(2 x15 ml)共沸，而后悬浮在吡啶(25ml)中。用十五分钟向该悬浮液中逐滴加入四异丙基二氯二硅氧烷(12.0 ml，35.4 mmol)，并将得到的反应在室温搅拌大约15小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤该有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将获得的残余物与庚烷一起研磨，提供13.5 g化合物Int-2b白色固体。[M+H]=486.5。
步骤B-合成化合物Int-2c
将化合物Int-2b(13.5 mmol，27.8 mmol)溶于乙醇(200 ml)中，并用乙酸酐(10ml)处理。将得到的反应加热至65℃，在此温度搅拌3小时，然后将该反应混合物真空浓缩。将得到的残余物在冰浴中冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠处理，然后用乙酸乙酯提取。将有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供14.5 g化合物Int-2c，其不用进一步纯化就使用。[M+H]=528.6。
步骤C-合成化合物Int-2d
将化合物Int-2c(8.0 g，15.15 mmol)的二氯甲烷(120 ml)溶液冷却至0℃，然后加入戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）(15 g，34.3 mmol)。将得到的反应在室温搅拌大约15小时，然后用二乙醚(400 ml)稀释。将得到的溶液用饱和碳酸氢钠和10%硫代硫酸钠(1：1)的混合物洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供7.8 g化合物Int-2d，其不用纯化就使用。[M+H]=526。
步骤D-合成化合物Int-2e
将甲基三苯基溴化鏻(2.72 g，7.6 mmol)用四氢呋喃(25 ml)稀释，并向得到的悬浮液中加入KHMDS(0.5M，14.5 ml，7.22 mmol)。将得到的反应在室温搅拌20分钟，然后使用冰浴将该反应冷却至0℃，并逐滴加入化合物Int-2d(1.0 g，1.9 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液。将得到的反应升温至室温，搅拌4小时，然后用饱和氯化铵淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速色谱纯化所得到的残余物(2：1己烷/乙酸乙酯)，提供750 mg化合物Int-2e。[M+H]=524.5。
实施例3
制备中间体化合物Int-3b
将对甲苯磺酰氯(46 g，241 mmol)悬浮在丙酮(350 ml)和水(350 ml)中，并在冰浴中冷却。用15分钟分为几部分加入叠氮化钠(47.1 g，724 mmol)，并将该反应在室温搅拌大约15小时。将该反应用水和乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供化合物Int-3b(47%)。
实施例4
制备中间体化合物Int-4f
步骤A-合成化合物Int-4b
将鸟苷水合物(Int-4a，15 g，53 mmol)溶于吡啶(120 ml)和乙酸酐(60 ml)中。加入N,N-二甲基氨基吡啶(6.46 g，53 mmol)，并将该反应加热至70℃，在此温度搅拌3小时。然后将该反应在冰浴中冷却，并用甲醇(60 mL)逐滴处理。然后将该反应混合物部分地真空浓缩至其体积的一半。将得到的溶液用二氯甲烷稀释，用0.2M硫酸二氢钾、水和碳酸氢钠顺序洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩，提供残余物，使用硅胶快速色谱纯化残余物(5%甲醇/二氯甲烷)，提供22 g化合物Int-4b。[M+H]=452.2。
步骤B-合成化合物Int-4c
将化合物Int-4b(3.2 g，7.09 mmol)溶于二噁烷(50 ml)中，并用三苯基膦(2.23g，8.5 mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.65 ml，8.5 mmol)和乙醇(391 mg，8.5 mmol)处理。将该反应在室温搅拌十五分钟，然后真空浓缩该反应混合物。将获得的残余物溶于甲醇(15ml)和氢氧化铵(15 ml)中，并搅拌3小时。过滤该反应混合物，将收集的固体真空干燥，提供1.4 g化合物Int-4c。然后真空浓缩滤液，并将得到的残余物与氯仿一起研磨，额外提供0.5g化合物Int-4c。[M+H]=354.2。
步骤C-合成化合物Int-4d
将化合物Int-4c(1.46 g，4.13 mmol)与吡啶(2 x 20 ml)共沸，而后悬浮在吡啶(30 ml)中。用15分钟逐滴加入四异丙基二氯二硅氧烷(1.43 g，4.43 mmol)，并将该反应在室温搅拌3小时。用水(1 mL)稀释该反应，并将得到的溶液真空浓缩。将获得的残余物用水和乙酸乙酯稀释，并收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将得到的残余物与甲苯(2 x 50 mL)共沸，使用硅胶快速色谱纯化(5%甲醇/二氯甲烷)，提供2.25 g化合物Int-4d白色固体。[M+H]=596.2。
步骤D-合成化合物Int-4e
使用实施例2步骤C所描述的方法，将化合物Int-4d转变为化合物Int-4e。使用硅胶快速色谱纯化产物(己烷/乙酸乙酯，0%→100%)，提供260 mg化合物Int-4e。[M+H]=594.2。
步骤E-合成化合物Int-4f
使用实施例2步骤D所描述的方法，将化合物Int-4e转变为化合物Int-4f，使用硅胶快速色谱纯化(2：1，己烷/乙酸乙酯)，提供170 mg化合物Int-4f。[M+H]=592.2。
实施例5
制备中间体化合物Int-5b
步骤A-合成化合物Int-4b
将化合物Int-2e(500 mg，0.955 mmol)和化合物Int-1c(20 mg，0.033 mmol)溶于化合物Int-3b(3.0g，15.01 mmol)中，并将得到的混合物在室温搅拌5分钟。用2分钟逐滴加入苯基硅烷(121 mg，1.11 mmol)的乙醇(3 ml)溶液，并将该反应额外搅拌30分钟。然后用盐水淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(2：1，己烷/乙酸乙酯)，提供197 mg化合物Int-5a。[M+H]=567.2。
步骤B-合成化合物Int-5b
将化合物Int-5a(75 mg，0.132 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并用1.0M四丁基氟化铵(0.265 mmol)处理。将该反应搅拌1小时，然后真空浓缩该反应混合物。将获得的残余物溶于7M氨/甲醇(2 ml)中，并在室温搅拌3小时。真空浓缩该反应，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(20%甲醇/二氯甲烷)，提供11 mg化合物Int-5b。[M+H]=283.7。
实施例6
制备化合物2
步骤A-合成化合物Int-6a
将化合物Int-2e(220 mg，0.42 mmol)、化合物Int-1c(15 mg)和化合物Int-6a(2.53 g，12.61 mmol)溶于二噁烷(2 ml)中，并将得到的反应在室温搅拌5分钟。用2分钟逐滴加入苯基硅烷(59 mg，0.54 mmol)的乙醇(1 ml)溶液，并将该反应额外搅拌30分钟。用盐水淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(2：1，己烷/乙酸乙酯)，提供150 mg化合物Int-6b。[M+H]=572.2。
步骤B-合成化合物2
将化合物Int-6b(150 mg，0.26 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并用1.0M四丁基氟化铵(0.52 mmol)处理。将该反应搅拌1小时，然后真空浓缩该反应混合物。将获得的残余物溶于7M氨/甲醇(5 ml)中，并在室温搅拌3小时。真空浓缩该反应混合物，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(20%甲醇/二氯甲烷)，提供70 mg化合物2。[M+Na]=593.2。1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ：8.29(d，1H，J=7.49 Hz)，6.34(s，1H)，5.86(d，1H，J=7.5 Hz)，4.09(m，2H)，3.99(m，1H)，3.78(m，1H)，2.27(s，3H)，1.27(s，3H)。
使用上面实施例所描述的方法，使用合适的反应物和试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例7
制备化合物6
步骤A-合成化合物Int-7b
将化合物Int-2e(310 mg，0.592 mmol)、化合物Int-1c(10.7 mg，0.018 mmol)和化合物Int-7a(2.5 g，13.11 mmol)溶于二噁烷(1 ml)中，并将得到的反应搅拌5分钟。逐滴加入苯基硅烷(83 mg，0.769 mmol)的乙醇(0.5 ml)溶液，并将该反应搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释，并用硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(己烷/EtOAc，0%→40%)，提供化合物Int-7b(35 mg)。[M+H]=518.2。
步骤B-合成化合物6
将化合物Int-7b(30 mg，0.058 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并用四丁基氟化铵(1.0M，在四氢呋喃中，0.116 ml)处理。将该反应搅拌2小时，然后真空浓缩该反应混合物。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(二氯甲烷/甲醇，0%→25%)，提供15 mg化合物6。[M+H]= 276.06。1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ：8.28(d，1H，J=7.6 Hz)，6.44(s，1H)，5.87(d，1H，J=7.6 Hz)，4.03-4.0(m，3H)，3.81(m，1H)，1.47(s，3H)。
实施例8
制备化合物1
将化合物Int-5b(10 mg，0.035 mmol)溶于甲醇(10 ml)中，并向得到的溶液中加入10%钯/炭(100 mg)。将得到的反应排气（evacuated），并在氢气氛围中放置(使用充满氢气的球囊)，搅拌2小时。然后通过硅藻土薄垫过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，提供9.5mg化合物1，其不用进一步纯化就使用。[M+H]=257.3。1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ：8.15(d，1H，J=7.51 Hz)，5.93(s，1H)，5.87(d，1H，J=7.51 Hz)，4.0-3.9(m，2H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，1.02(s，3H)。
实施例9
制备化合物3
步骤A-合成化合物Int-9a
将化合物Int-6b(60 mg，0.105 mmol)溶于二氯甲烷(10 ml)中，并向得到的溶液中加入间氯过苯甲酸(77%，58 mg，0.262 mmol)。将得到的反应搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢钠淬灭该反应，并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤，真空浓缩，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(EtOAc)，提供30 mg化合物Int-9a。[M+H]=604.5。
步骤B-合成化合物3
将化合物Int-9a(30 mg，0.049 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并向得到的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，在四氢呋喃中，0.1 mmol)。将该反应搅拌1小时，然后真空浓缩该反应混合物。将获得的残余物溶于7M氨/甲醇(2 ml)中，并在室温搅拌3小时。然后真空浓缩该反应，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(15%甲醇/二氯甲烷)，提供13 mg化合物3。[M+Na]=342.2。1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ：8.41(d，1H，J=7.6 Hz)，8.13(bs，1H)，7.78(bs，1H)，6.96(s，1H)，6.01(d，1H，J=7.6 Hz)，4.23(m，2H)，4.02(m，1H)，3.74(m，1H)，1.63(s，3H)。
实施例10
制备化合物4
步骤A-合成化合物Int-10a
在压力管中，将化合物Int-5a(60 mg，0.206 mmol)溶于醋酸乙烯酯(2 ml)中，并将得到的反应加热至140℃，在此温度搅拌大约15小时，而后TLC和LCMS分析显示该反应完成大约10%。然后将反应容器转入Biotage Initiator微波反应器中，并使用100%功率，将反应温度在140℃保持4小时，而后TLC和LCMS分析表明反应完成50%。然后真空除去溶剂，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯，0%→100%)，提供24 mg化合物Int-10a。[M+H]=593.2。
步骤B-合成化合物4
将化合物Int-10a(24 mg，0.145 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并向得到的溶液中加入四丁基氟化铵(10.081 mmol)。将该反应搅拌1小时，然后真空浓缩该反应混合物。将获得的残余物溶于7M氨/甲醇(2 ml)中，并在室温搅拌3小时。真空浓缩该反应，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(25%甲醇/二氯甲烷)，提供11 mg化合物4。[M+H]=309.2。
实施例11
制备化合物9
步骤A-合成化合物Int-11a
将化合物Int-5a(50 mg，0.088 mmol)溶于甲醇(1 ml)中，并向得到的溶液中加入7M氨/甲醇(2 ml)。将该反应搅拌大约15小时，并将该反应混合物真空浓缩，提供化合物Int-11a(49 mg)，其不用进一步纯化就使用。[M+H]=525.2。
步骤B-合成化合物Int-11b
将化合物Int-11a(100 mg，0.1905 mmol)溶于甲醇(7 ml)中，并向得到的溶液中加入10%钯/炭(15 mg)。将得到的反应排气，并在氢气氛围中放置(使用充满氢气的球囊)，搅拌3小时。然后通过硅藻土薄垫过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩，使用反相色谱纯化所获得的残余物(0%→100%，水/乙腈)，提供化合物Int-11b(44 mg)。[M+H]=499.2。
步骤C-合成化合物Int-11c
将化合物Int-11b(41 mg，0.082 mmol)溶于二氯甲烷(1 ml)和三乙胺(42 mg，0.411 mmol)的混合物中。使用冰浴，将得到的反应冷却至0℃，并逐滴加入乙酰氯(13 mg，0.164 mmol)的二氯甲烷(1 ml)溶液。然后在室温搅拌该反应大约15小时，并用水淬灭，用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤，真空浓缩，并将得到的残余物溶于7M甲醇氨(3 mL)中，搅拌3小时。然后真空浓缩该反应混合物，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯，30：70%)，提供Int-11c(33 mg)。[M+H]=541.2。
步骤D-合成化合物9
将化合物Int-11c(33 mg，0.06 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并向得到的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，在四氢呋喃中，0.12 ml)。将得到的反应搅拌2小时，然后真空浓缩该反应混合物，并使用反相色谱纯化所获得的残余物(0%→100%，水/乙腈)，而后进行制备板纯化(CH2Cl2∶7N甲醇∶NH3(0-20%))，提供12.6 mg化合物9。[M+Na]=321.2。
实施例12
制备化合物10、11和13
步骤A-合成化合物Int-12b
将化合物Int-12a(137 mg，0.216 mmol，使用实施例5所描述方法、由化合物Int-4f制备)溶于甲醇(10 ml)中，并加入Pd(OH)2(100 mg)。将得到的反应排气，并在氢气氛围中放置(使用充满氢气的球囊)，搅拌50分钟。然后，通过硅藻土薄垫过滤该反应混合物，并真空浓缩滤液。使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(0至10%，甲醇/CH2Cl2)，提供化合物Int-12b(69 mg，0.113 mmol，53%)。
步骤B-合成化合物Int-12c
将化合物Int-12b(100 mg，0.164 mmol)溶于异丙醇中，并向得到的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(26.5 mg，0.230 mmol，1.4 eq)。将得到的反应搅拌大约15小时。然后真空浓缩该反应混合物，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(0至10%，甲醇/CH2Cl2)，提供化合物Int-12c(40 mg，0.061 mmol，37%)。
步骤C-合成化合物11
将化合物Int-12c(40 mg，0.061 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并向得到的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，在四氢呋喃中，0.12 ml)。将得到的反应搅拌45分钟，然后真空浓缩该反应混合物。向得到的残余物中加入NH3(7N，在甲醇中，3 ml)和NH4OH(28%水溶液，0.5 ml)，并将得到的反应在100℃搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(0至20%，甲醇/CH2Cl2)。含有产物的一些级分还存在乙酰亚胺。使这些级分再处于该反应条件下，并用同样方式纯化。化合物11的总产率是9.5 mg(42%)。[M+H]=368.2。
步骤D-合成化合物10
将化合物Int-12b(69 mg，0.113 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并向得到的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，在四氢呋喃中，0.227 ml)。将得到的反应搅拌45分钟，然后真空浓缩该反应混合物。向得到的残余物中加入NH3(7N，在甲醇中，3 ml)和NH4OH(28%水溶液，0.5 ml)，并将得到的反应在100℃搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(0至25%，甲醇/CH2Cl2)。化合物10的总产率是31 mg(84%)。[M+H]=325.5。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 8.29(s，1H)，5.92(s，1H)，4.53(q，2H，J=7.0 Hz)，4.21(d，1H，J=8.2 Hz)，4.05-3.97(m，2H)，3.83(dd，1H，J=12.1，2.5 Hz)，1.43(t，3H，J=7.0 Hz)，0.86(s，3H)。
步骤E-合成化合物Int-12d
将化合物Int-12b(100 mg，0.164 mmol)溶于二氯甲烷(10 ml)中，并用三乙胺(0.070 ml，0.5 mmol)、而后氯甲酸甲酯(34 mg，0.36 mmol)处理。将该反应在室温搅拌3小时，而后用水淬灭，并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(0至10%，MeOH/DCM)，而后(0至100% EtOAc/己烷)，提供10 mg氨基甲酸甲酯产物Int-12d。[M+H]=667.2。
步骤F-合成化合物13
将化合物Int 12d(18 mg，0.027 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)中，并向得到的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，在四氢呋喃中，0.054 ml)。将得到的反应搅拌45分钟，然后真空浓缩该反应混合物。向得到的残余物中加入NH3(7N，在甲醇中，3 ml)和NH4OH(28%水溶液，0.1 ml)，并将得到的反应在100℃搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(0至15%，甲醇/CH2Cl2)，提供8 mg化合物13。[M+H]=351.2。
使用上面实施例所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例13
制备化合物5
将化合物4(9 mg，0.029 mmol)悬浮在四氢呋喃(2 ml)中，并使用冰浴将得到的溶液冷却至0℃。向该冷却溶液中加入叔丁基氯化镁(1.0M，0.146 ml)。搅拌五分钟之后，逐滴加入化合物Int-13a(12.1 mg，0.044 mmol)的四氢呋喃(1 ml)溶液(注释：式Int-13a的反应物可以使用美国专利US7,879,815所描述的方法制备)。将得到的反应在室温搅拌大约15小时，而后用饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(0%至20%，二氯甲烷/甲醇)，提供1.8 mg化合物5。[M+H]=550.1。
实施例14
制备化合物7
将化合物2(13 mg，0.045 mmol)溶于四氢呋喃(1 ml)和DMF(1 ml)中。向得到的溶液中加入N-甲基咪唑(44.6 mg，0.54 mmol)。将得到的反应搅拌5分钟，然后逐滴加入化合物Int-13a(100 mg，0.36 mmol)的四氢呋喃(1 ml)溶液。将该反应在室温搅拌48小时，然后真空浓缩该反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(0%至20%，二氯甲烷/甲醇)，提供5 mg化合物7。[M+H]=529.1。
使用上述方法，由指定的起始原料制备下列的本发明化合物。
实施例15
制备中间体化合物Int-15d
步骤A-合成化合物Int-15b
将尿苷(Int-15a，5.0 g，18.0 mmol)与吡啶(2 x 15 ml)共沸，而后悬浮在吡啶(25 ml)中。用15分钟逐滴加入四异丙基二氯二硅氧烷(6.06 ml，18.95 mmol)，并将该反应在室温搅拌大约15小时。将该反应用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与甲苯(2X50 ml)共沸，提供7.8 g化合物Int-15b白色固体，其不用纯化就使用。[M+H]=487.42。
步骤B-合成化合物Int-15c
将化合物Int-15b(4.0 g，8.2 mmol)溶于二氯甲烷(100 ml)中，在冰浴中冷却，而后用戴斯-马丁氧化剂（高碘烷）(7 g，16.46 mmol)处理。将该反应搅拌大约15小时，而后通过硅石和硫酸钠的垫过滤。将该溶液用二乙醚(400 ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠和10%硫代硫酸钠(1：1)的混合物洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供3.8 g化合物Int-15c，其不用纯化就使用。[M+H]=485.2 (还看到水合物)。
步骤C-合成化合物Int-15d
将甲基三苯基溴化鏻(5.4 g，15.2 mmol)悬浮在四氢呋喃(50 ml)中，并用0.5MKHMDS(29 ml，14.4 mmol)处理。将该混合物在室温搅拌20分钟之后，将该反应在冰浴中冷却，并逐滴加入化合物Int-15c(2.0 g，4.13 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液。将该反应升温至室温，并搅拌4小时。TLC和LCMS证明反应完毕后，用饱和氯化铵淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(2：1，己烷/乙酸乙酯)，提供750 mg化合物Int-15d。[M+H]=505.2。
实施例16
制备化合物Int-16b
步骤A-合成化合物Int-16a
将化合物Int-15d(5.0 g，10.36 mmol)、化合物Int-1c(125 mg，0.207mmol)和化合物Int-3b(24 g，122 mmol)的溶液搅拌5分钟，然后用30分钟逐滴加入苯基硅烷(1.34 g，12.43 mmol)的乙醇(25 ml)溶液。将得到的反应搅拌30分钟，然后用盐水淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化所得到的残余物(4：1，己烷/乙酸乙酯)，提供2.5g化合物Int-16a。[M+H]=526.2。
步骤B-合成化合物16b
向化合物Int-16a(1.6 g，3.04 mmol)的四氢呋喃(35 ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，6.09 mmol)。将得到的反应搅拌1小时，然后真空浓缩该反应混合物。使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(10%甲醇/二氯甲烷)，提供650 mg化合物16b。[M+Na]=306.0。
实施例17
制备化合物Int-17bb
步骤A-合成化合物Int-17a
使用实施例16步骤A所描述的方法，将化合物Int-4f转变为化合物Int-17a。[M+H]=635.2。
步骤B-合成化合物17b
向化合物Int-17a(80 mg，0.126 mmol)的四氢呋喃(1 ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M，0.252 ml)。将该反应搅拌2小时，然后真空浓缩，并将得到的残余物溶于7M氨/甲醇(3 mL)中，在100℃、在压力管中搅拌大约15小时。然后将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并使用柱色谱纯化所得到的残余物(二氯甲烷/甲醇，0%至5%)，提供29 mg化合物17b。[M+H]= 373.2。
使用上面实施例所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例18
制备化合物Int-18a
将化合物Int-17b(5 mg，10.4 umol)和1M HCl(0.5 ml)的四氢呋喃(0.5 ml)溶液加热至50℃，并在此温度搅拌24小时。然后将该反应混合物真空浓缩，并使用硅胶快速柱色谱纯化所获得的残余物(0至20%，二氯甲烷/甲醇)，提供3 mg化合物18a。[M+H]=323.2。
实施例19
制备化合物Int-19a
将叠氮化物Int-18a(30 mg，0.09 mmol)溶于MeOH(2 ml)中，并加入少量Pd(OH)2。将H2球囊连接烧瓶，并将烧瓶充气和吹扫5次，然后在H2氛围中搅拌1小时。利用TLC和LCMS分析，证明该反应完成。用硅藻土过滤该溶液，用MeOH洗涤，然后真空浓缩，得到纯胺产物Int-19a白色固体(25 mg，91%)。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 8.05(s，1H)，6.03(s，1H)，4.30(d，1H，J=7.2 Hz)，3.99(ddd，1H，J=7.2，3.3，2.7 Hz)，3.92(dd，1H，J=12.5，2.5 Hz)，3.77(dd，1H，J=12.7，3.5Hz)，1.09(s，3H)。
实施例20
制备化合物Int-20b和Int-20c
将Int-20a(14.2 g，46.4 mmol)的二氯甲烷(112 ml)搅拌溶液以一份形式用五氟苯酚(8.55 g，46.4 mmol)处理。在氮气氛围中，将该溶液冷却至0℃，并逐滴加入三乙胺(6.47 ml，46.4 mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。LCMS显示主要是产物。将该反应混合物用水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(0-30%，己烷/乙酸乙酯)，提供12.56 g白色固体。使用10% MBTE/己烷，将固体重结晶，提供化合物Int 20b(6.15 g)白色固体。用硅胶色谱(1：1己烷/乙酸乙酯)纯化母液(5.3 g，异构体2/异构体1的4：1混合物)，提供Int 20c(4.04 g)和额外的Int 20b(805 mg)。
使用美国专利US7,879,815所描述的方法，可以合成类型Int-20a的磷酰化氨基氯（Phosphorylamino chloride）反应物。
实施例21
制备化合物20
在氮气氛围中，向起始核苷10(100 mg，0.3 mmol)/THF(3 ml)中通过注射器加入t-BuMgCl(0.65 ml，1M，在THF中，0.65 mmol，2.1当量)。将该反应搅拌15分钟，然后以一份形式加入固体前体药物中间体Int-21a(157 mg，0.37 mmol，1.2当量，使用上述实施例20所述的方法制备)。将该反应在室温搅拌3天。将该反应用MeOH(5 ml)淬灭，真空浓缩，通过快速柱色谱纯化(0至20%，MeOH/CH2Cl2)，得到140 mg产物20白色固体(80%)。
使用上面实施例所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例22
制备化合物Int-22b
将Int-22a(2.0 g，8.15 mmol)的THF(15 ml)搅拌溶液在冰浴上冷却，并用异丙醇(490 mg，8.15 mmol)处理，而后逐滴加入2,6-二甲基吡啶(873 mg，8.15 mmol)。将该反应升温至室温，并保持2小时。过滤固体，真空浓缩滤液，提供带有一些固体的油。将残余物悬浮在THF(15 ml)中，并搅拌30分钟。再次过滤固体，并将滤液真空浓缩，提供Int-22b透明油(1.9 g，87%)。其不用进一步纯化就使用。
实施例23
制备化合物68
步骤A∶合成中间体化合物Int-23a
向在THF(3.5 ml)中的起始核苷Int-5b(100 mg，0.35 mmol)中加入NMI(280 ul，3.5 mmol，10当量)。5分钟之后，加入磷试剂Int 22b(190 mg，0.7 mmol，2当量)，并将该反应搅拌16小时。将该反应用水(5 ml)淬灭，用EtOAc(2 x 50 ml)提取，用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化残余物(0至20%，MeOH/CH2Cl2)，得到产物Int 23a(10 mg，5%)。
步骤B∶合成中间体化合物Int-23b
向溶于THF(1 ml)中的起始核苷酸Int-23a(10 mg，0.02 mmol)中加入KOtBu(2mg，0.02 mmol，1当量)，并将该反应搅拌4小时，真空浓缩，通过硅胶快速柱色谱纯化(0至20%，MeOH/CH2Cl2)，而后通过另一次硅胶快速柱色谱纯化(0至15%，MeOH/CH2Cl2)，得到产物Int 23b(5 mg，67%)。
步骤C∶合成化合物68
将叠氮化物Int 23b(1 mg，0.003 mmol)的MeOH(1 ml)溶液用少量的Pd(OH)2处理。将H2球囊连接烧瓶，并将烧瓶充气和吹扫5次，然后在H2氛围中搅拌1小时。利用TLC和LCMS分析，证明该反应完成。用硅藻土过滤该溶液，用MeOH洗涤，然后真空浓缩，得到纯胺产物68(1 mg，定量)。
使用上面实施例所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例24
制备Int-24a
将化合物Int-16b(15 mg，0.05 mmol，1.00当量)的磷酸三甲酯(1.0 ml)溶液放置在氮气氛中，并向该溶液中加入质子海绵(17 mg，0.08 mmol，1.50当量)。将该反应冷却至0℃，然后在0℃加入三氯氧磷(32 mg，0.21 mmol，4.50当量)。将得到的反应在0℃搅拌4小时，然后加入焦磷酸盐(pyrophosphate，200 mg，0.37 mmol，5.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1.0 ml)和三丁基胺(0.03 ml，10.00当量)的溶液。将得到的反应在0℃搅拌1小时，然后通过加入3.0 ml三乙基碳酸氢铵缓冲液(1M)，淬灭该反应。真空浓缩该反应混合物，使用制备HPLC纯化所获得的残余物，HPLC条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))如下：柱：1# PrepC-008(Atlantis HILIC Silica 19 * 150 186003959 0110182551kk 03)，移动相：乙腈和水（含有50mmol碳酸氢铵），用17 min使88%水(含有50mmol碳酸氢铵)降至62%；检测器：UV 220& 254 nm。提供12 mg(43%)化合物Int-24a浅黄色固体。(ES，m/z)：522[M-H]-；H-NMR(D2O，400MHz，ppm)：δ 7.86(s，1H)，6.05(s，1H)，5.85(s，1H)，3.99-4.70(m，4H)，1.40(s，3H)；P-NMR(D2O，162MHz，ppm)：δ -6.09(s，1P),-11.12(s，1P),-21.33(s，1P)。
使用上面实施例所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例25
制备化合物85
步骤A∶合成中间体化合物Int-25a
将化合物Int-2e(300 mg，0.57 mmol)、化合物Int-1c(10 mg)和化合物Int-25a(3.1 g，17.1 mmol)溶于二噁烷(2 ml)中，并将该得到的反应在室温搅拌5分钟。然后用2分钟逐滴加入苯基硅烷(68 mg，0.63 mmol)的乙醇(1 ml)溶液，并将该反应额外搅拌30分钟。然后用盐水淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速色谱纯化所得到的残余物(2：1，己烷/乙酸乙酯)，提供化合物Int-25b(80 mg)。[M+H]=551.5。
步骤B∶合成化合物85
向冷却至0℃的起始腈Int-25b(90 mg，0.163 mmol)的8.1 ml MeOH溶液中鼓入HCl(用气罐鼓入)20分钟。将该反应密封，并将该反应搅拌过夜，在此期间，将该反应升温。将冷却和HCl饱和的循环继续进行5天(每天一次)。在最后一天，使氮气流通过该反应，除去HCl，并真空除去溶剂。将残余物与7N NH3/氨共同蒸发，确保转化为游离碱，而后在12 gSiO2柱上色谱，使用0-50% MeOH/DCM梯度，经过30分钟，提供化合物85(12 mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.42(s，1H)，6.50(m，1H)，5.95(m，1H)，3.94(m，3H)，7.75(m，1H)，1.15(s，3H)。ESI[M+Na]=307,[M+H]=285。
使用上面实施例所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例26
制备化合物88
步骤A∶合成中间体化合物Int-26b
向150ml厚壁玻璃管中加入氮杂环丁烷(4.00g)和200 proof EtOH(81mL)。向该搅拌溶液中加入6-氯代鸟苷Int-26a(4.23g)。将玻璃管密封，并在65℃油浴中加热。50小时之后，将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物转入1000ml圆底烧瓶中，并真空浓缩。将残余物与80% MeOH：DCM(500ml)一起蒸发，并在室温高真空下干燥。粗品Int-26b不用纯化就在下一步使用。
步骤B∶合成中间体化合物Int-26c
向含有化合物Int-26b(从上面获得)的1000ml圆底烧瓶中加入吡啶(100 ml)。将烧瓶用氮气吹扫，用橡胶隔片封盖，并将该系统保持在轻微的氮气流条件下。用20分钟向该搅拌混合物中逐滴加入TIPDSiCl2(4.93ml)。在室温搅拌2.5小时之后，逐滴加入水(～5-8ml)，并额外搅拌5分钟。将该反应混合物用EtOAc(2000 ml)和水(1700 ml)稀释，并强力搅拌0.25小时。分离各层，并用EtOAc(2000 mL)再次提取水层。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液，并将残余物用硅胶色谱纯化(0/100至4/96，MeOH/CH2Cl2)，提供Int-26c(3.52 g)。LC-MS(M+H)+ 565.3。
步骤C∶合成中间体化合物Int-26d
向干燥的氮气吹扫的1000 ml圆底烧瓶中加入Int-26c(6.317g)和吡啶(103 ml)。向该搅拌溶液中分别加入Ac2O(105.5ml)和DMAP(1.367g)。将该烧瓶封盖，并将该溶液在室温搅拌。22小时之后，真空浓缩该反应混合物，并与甲苯(5x400 ml)一起真空蒸发。将残余物吸收在EtOAc(2000 ml)中，并用饱和NH4Cl(1000 ml)洗涤。用EtOAc(1500ml)提取水层。然后，用饱和NH4Cl(1000 mL)、盐水(1000 mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗品Int-26d不用纯化就转入下一步。
步骤D∶合成中间体化合物Int-26e
向含有Int-26d(从上面获得)的3000 ml圆底烧瓶中加入7N NH3/MeOH(205.3ml)。将该反应密封，并在室温搅拌过夜。真空浓缩溶剂。将残余物用硅胶色谱纯化(0/100至10/90，MeOH/CH2Cl2)，提供Int 26e(3.52 g)。LC-MS(M+H)+ 607.3。
步骤E∶合成中间体化合物Int-26f
向在冰浴中冷却的Int-26e(3g)的CH2Cl2(30 ml)和水(6 ml)溶液中加入KBr(59mg)和TEMPO(77 mg)。将该反应用漂白剂(6%，6.1 ml)/NaHCO3水溶液(1.25g，在6 ml水中)的混合物逐滴处理15分钟。质谱分析显示存在SM和一些产物(MeOH加合物)。逐滴加入另一部分漂白剂(～6 ml)，并将该反应强力搅拌过夜(浴温：～10℃)。通过加入饱和Na2S2O3溶液(150 ml)和EtOAc(125 ml)，将该反应淬灭。用EtOAc(125 ml)提取水层，并将合并的有机层用盐水(150 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，提供Int-26f(3g，白色泡沫体)，其不用纯化就使用。
步骤F∶合成中间体化合物Int-26g
向在THF(50 ml)中的甲基三苯基溴化鏻(10.6 g)中加入KHMDS/THF(1M，29.6ml)。该反应混合物变成深黄色，并保持该颜色。然后将该反应冷却至0℃，并用Int-26f(2.99 g)/THF(50 ml)逐滴处理。将该反应升温至室温过夜，而后用饱和NH4Cl(150 ml)/盐水(100 ml)淬灭，并用EtOAc(2 x 250 ml)提取。将合并的有机层用盐水(200 ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。使用硅胶色谱纯化粗品(0/100至100/0，EtOAc/己烷)，得到Int-26g(1.4g)。LC-MS(M+H)+ 603.2。
步骤G∶合成中间体化合物Int-26h
向Int-26g(1.4g)和催化剂Int-1c(28 mg)中加入甲苯磺酰基叠氮化物(13.74g)。将该溶液搅拌5分钟，而后用45分钟逐滴加入苯基硅烷(302 mg)/EtOH(6 ml)。将该反应用EtOAc(150 ml)和盐水(150 ml)淬灭。用EtOAc(150 ml)提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。使用硅胶色谱纯化粗品(0/100至60/40，EtOAc/己烷)，提供Int-26h(710 mg)。LC-MS(M+H)+ 646.2。
步骤H∶合成化合物88
向Int-26h(700mg)的THF(20 ml)溶液中逐滴加入TBAF/THF(1M，2.17 ml)。将该反应混合物搅拌2小时，而后真空浓缩。将残余物吸收在7N NH3/MeOH(22 ml)中，并转入厚壁玻璃管中。加入NH4OH溶液(8 ml)，并将该反应加热至100℃，保持48小时。真空浓缩该反应，并将粗品残余物用硅胶色谱纯化(0/100至10/90，MeOH/CH2Cl2)，提供化合物88(365 mg)。LC-MS(M+H)+ 362.2。
实施例27
制备化合物89
步骤A-合成化合物Int-27b
将化合物Int-27a(178 mg，0.349 mmol，使用实施例25所描述的方法、由Int-15d合成)在二氯甲烷(7 ml)中用二(环戊二烯基)氯氢化锆(900 mg，3.49 mmol)处理。将该反应在室温搅拌30分钟。加入饱和酒石酸钾钠溶液(10 ml)和乙酸乙酯(10 ml)，并搅拌该混合物，直到透明为止。分离各层，并用乙酸乙酯(2x10 ml)提取水相。用盐水(20 ml)洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供化合物Int-27b(151 mg)黄色泡沫体。[M+H]=513.3。
步骤B-合成化合物Int-27d
在0℃，向Int-27b(186 mg，0.362 mmol)的MeOH(3 ml)溶液中加入Int-27c(104mg，0.543 mmol)和K2CO3(150 mg，1.086 mmol)。将该反应从0℃至室温搅拌6小时。将该反应用水(10 ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x20 ml)提取。将合并的有机相用盐水(30 ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用制备TLC纯化该反应(50%乙酸乙酯/己烷)，得到Int-27d(42.5 mg)。[M+H]=509.3。
步骤C-合成化合物89
向化合物Int-27d(48.5 mg，0.095 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(0.19 ml，0.191 mmol，1M，在THF中)。将该反应搅拌30分钟。真空浓缩该反应混合物，并使用硅胶制备TLC纯化所获得的残余物(5%甲醇/二氯甲烷)，提供14.3 mg化合物89。[M+H]=267.7； 1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 8.25(d，J=8.0 Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.68(d，J=8.0 Hz)，4.01-3.97(m，2H)，3.91(d，J=9.2 Hz，1H)，3.80(dd，J=13.2，2.8 Hz，1H)，2.82(s，1H)，1.22(s，3H)。
实施例28
制备化合物90
步骤A-合成化合物Int-28a
在-78℃，将化合物Int-27a(58.1 mg，0.114 mmol，使用实施例25所描述的方法、由Int-15d合成)在二氯甲烷(4 ml)中用DIBAL-H溶液(1.14 ml，1.14 mmol，1M，在己烷中)处理。将该反应在-78℃搅拌3.5小时。将该反应用MeOH(1 ml)淬灭。加入饱和酒石酸钾钠溶液(10 ml)，并搅拌该混合物，直到透明为止。分离各层，并用二氯甲烷(2x20 ml)提取水相。用硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速柱色谱纯化残余物(50%乙酸乙酯/己烷)，提供化合物Int-28a(11.2 mg)。[M+H]=514.4。
步骤B-合成化合物90
向化合物Int-28a(6.3 mg，0.012 mmol)的四氢呋喃(1 ml)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(25μL，0.025 mmol，1M，在THF中)。将该反应搅拌20小时。真空浓缩该反应混合物，并用反相HPLC纯化所获得的残余物(2%至95%，水/乙腈，含有0.1% TFA，20-25分钟)，提供4.3 mg化合物90。
实施例29
制备化合物91
在0℃，将化合物89(20 mg，0.075 mmol)在四氢呋喃(3 ml)中用叔丁基氯化镁溶液(94μl，0.188 mmol，2M，在THF中)处理。将该反应搅拌15分钟。逐滴加入化合物Int-29a(42.1 mg，0.090 mmol，使用实施例20所描述的方法合成)的四氢呋喃(2 ml)溶液。将该反应升温至室温，并搅拌8.5小时。用饱和氯化铵(10 ml)淬灭该反应，并用乙酸乙酯(2x10ml)提取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩。用硅胶制备TLC纯化所获得的残余物(5%二氯甲烷/甲醇)，提供化合物91(14.5 mg)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ 7.72(d，J=8.0 Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.29-7.19(m，3H)，6.25(s，1H)，5.60(d，J=8.0 Hz)，4.51(ddd，J=11.8，5.6，2.2 Hz，1H)，4.39(ddd，J=11.8，5.6，3.6 Hz，1H)，4.18-4.14(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.92-3.83(m，3H)，1.96-1.85(m，1H)，1.91(m，1H)，1.38(dd，J=7.2，0.8 Hz，3 H)，1.21(s，3H)，0.92(dd，J=6.8，0.8 Hz，6 H)。式C25H32N3O9P的计算质量值：549.2；实测值：MH+(LCMS)550.2(m/z)。
使用上面实施例所描述的方法，替代合适的反应物和/或试剂，制备下列的本发明化合物。
实施例30
制备化合物Int-30b和Int-30c
将Int-30a(61.5 mg；0.212 mmol)逐滴加入到四唑(29.7mg；0.424mmol)和化合物Int-16b(40 mg；0.141 mmol)在乙腈(3 ml)中的搅拌混合物中。将得到的混合物在室温搅拌3小时，加入叔丁基过氧化氢(80%水溶液；0.068 ml；0.565 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。真空除去挥发物，并对残余物进行硅胶柱色谱(99：1至97：3；CH2Cl2；MeOH)，提供化合物Int-30b(3 mg；5.5%)和Int-30c(2 mg，3.7%)。1H NMR：Int-30b(CD3OD)：δ7.62(1H，d，J=10.0Hz)，6.06(1H，s)，5.76(1H，d，J=10.0Hz)，4.70-4.81(2H，m)，4.60-4.66(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.39-4.45(1H，m)，1.47(3H，s)，1.40(6H，d，J=10Hz)。LC-MS：Int-30b：(ES，m/z)：388.2。
LC-MS：Int-30c：(ES，m/z)：388.2。
实施例31
制备化合物96
将Int-30b(32 mg，0.083 mmol)的甲醇溶液用Pd(OH)2(20 mg)处理，并在氢气氛围中搅拌30分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，真空除去溶剂，提供目标产品化合物96(24 mg)。1H NMR：96(CD3OD)：δ7.65(d，J=10.0Hz,1H)，6.04(s，1H)，5.76(d，J=10.0Hz，1H)，4.80-4.71(m，2H)，4.66-4.60(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.4-4.3(m，1H)，1.40(s，3H)，1.40(d，J=10 Hz，6H)。LC-MS：96：(ES，m/z)：362.2。
实施例32
制备化合物97
将Int-30c(32 mg，0.083 mmol)的甲醇溶液用Pd(OH)2(20 mg)处理，并在氢气氛围中搅拌30分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，真空除去溶剂，提供目标产品化合物97(21 mg)。1H NMR：97(CD3OD)：δ7.69(d，J=10.0Hz,1H)，6.02(s，1H)，5.76(d，J=10.0Hz，1H)，4.80-4.65(m，2H)，4.62-4.55(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，1.43(d，J=10Hz，6H)，1.43(s，3H)。LC-MS：97：(ES，m/z)：362.2。
实施例33
制备化合物Int-33c和Int-33d
步骤A∶合成Int 33b
向化合物19(30 mg，0.09 mmol，1.00当量)的乙腈(3 ml)搅拌溶液中加入1H-咪唑-4,5-二甲腈(36.8 mg，0.31 mmol，3.50当量)和分子筛(4Å)。将得到的溶液在25℃搅拌30分钟。将该反应在冰浴中冷却，并用15分钟逐滴加入Int 33a(33.6 mg，0.12 mmol，1.30当量)的乙腈(1.0 ml)溶液。将得到的溶液在25℃搅拌3小时，在50℃搅拌1小时。真空浓缩该反应，得到100 mg(粗品)Int 33b白色固体，其不用进一步纯化就直接用于下一步。
步骤B∶合成化合物Int-33c和Int-33d
向Int 33b(100 mg，0.24 mmol，1.00当量)的四氢呋喃/吡啶/水(78：20：2)(4 ml)溶液中加入碘(101 mg，0.24 mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌1小时，而后通过加入硫代硫酸钠水溶液(0.1M，5 ml)进行淬灭，并用乙酸乙酯(3x15 ml)提取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用下列条件(1#-Pre-HPLC-011(Waters))的制备HPLC纯化粗品(20mg)：柱：SunFire Prep C18，19 * 150mm，5μm；移动相：水和乙腈(20.0%乙腈直至57.0%，7min，直至100.0%，2 min，降至20.0%，1 min)；检测器：UV 254 & 220nm。产生7.22 mg(6.96%)Int-33c(异构体1)白色固体和13.5 mg(13.01%)Int-33d(异构体2)白色固体。LC-MS-Int-33c(异构体1)∶(ES，m/z)：441[M+H]+。1H-NMR-Int-33c(异构体1)∶(400MHz，CDCl3，ppm)：δ 7.58(s，1H)，5.77(s，1H)，4.88-4.94(m，2H)，4.58-4.67(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.39-4.4 5(m，1H)，4.10(s，3H)，1.45-1.50(m，6H)，1.32(s，3H)。31P-NMR-Int-33c(异构体1)∶(121MHz，CDCl3，ppm)：δ-7.43。
LC-MS-Int-33d(异构体2)∶(ES，m/z)：441[M+H]+。1H-NMR-Int-33d(异构体2)∶(400MHz，CDCl3，ppm)：δ 7.55(s，1H)，5.73(s，1H)，5.05-5.10(m，1H)， 4.82-4.87(m，1H)，4.57-4.67(m，2H)，4.42-4.48(m，1H)，4.09(s，3H)，1.45(s，3H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)31P-Int-33d(异构体2)∶(121MHz，CDCl3， ppm)：δ-4.24。
实施例34
制备化合物98
向溶于MeOH(3 ml)中的起始叠氮化物Int-33c(254 mg，0.58 mmol)中加入一刮勺尖的Pd(OH)2，并连接H2球囊。将容器吹扫并用H2再填充5次，然后在室温搅拌2小时。利用LC-MS和TLC分析，证明该反应完成。用硅藻土过滤该混合物，真空浓缩，而后通过硅胶快速柱色谱纯化(0至15%，MeOH/CH2Cl2)，得到产物98(180 mg，75%)白色粉末。1H NMR(500 MHz，CD3ODδ 7.96(s，1H)，5.95(s，1H)，4.82-4.75(m，2H)，4.68(dd，1H，J=4.7，9.5 Hz)，4.64(dd，1H，J=4.8，9.5 Hz)，4.47(ddd，1H，J=4.8，10.0，10.0 Hz)，4.07(s，3H)，1.47(d，3H，J=6.0 Hz)，1.44(d，3H，J=6.0 Hz)，1.00(s，3H)。
实施例35
制备化合物99
向溶于MeOH(3 ml)中的起始叠氮化物Int-33d(74 mg，0.17 mmol)中加入一刮勺尖的Pd(OH)2，并连接H2球囊。将容器吹扫并用H2再填充5次，然后在室温搅拌2小时。利用LC-MS和TLC分析，证明该反应完成。用硅藻土过滤该混合物，真空浓缩，而后通过硅胶快速柱色谱纯化(0至15%，MeOH/CH2Cl2)，得到产物99(45 mg，65%)白色粉末。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ 7.90(s，1H)，5.91(s，1H)，4.84-4.77(m，1H)，4.76-4.64(m，3H)，4.57-4.51(m，1H)，4.06(s，3H)，1.41(app t，6H，J=6.5 Hz)，1.07(s，3H)。
实施例36
制备化合物24和25
向在THF(2 ml)中的起始核苷16(100 mg，0.39 mmol)中加入tBuMgCl(0.78 ml，1M，在THF中，0.78 mmol)，并将该反应在室温搅拌15分钟。一齐（all at once）加入磷试剂Int-36a(194 mg，0.429 mmol)，并将该反应搅拌16小时。用MeOH淬灭该反应，真空浓缩，并将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0至10至25%，MeOH/CH2Cl2)，提供化合物24(80 mg，39%)。1H NMR(400 MHz，CD3OD δ 7.67(d，1H，J=8.2)，7.33-7.28(m，2H)，7.19-7.11(m，3H)，5.90(s，1H)，5.60(d，1H，J=8.0 Hz)，4.91(sept，1H，6.3 Hz)，4.49(ddd，1H，J=11.9，5.3，2.3Hz)，4.34(ddd，1H，J=11.9，6.1，3.1 Hz)，4.10-4.06(m，1H)，3.88(d，1H，J=8.0 Hz)，3.88-3.80(m，1H)，1.25(dd，3H，J=7.2，1.2 Hz)，1.16(d，1H，6.3 Hz)，1.15(d，1H，6.3 Hz)，1.06(s，3H)。
实施例37
制备化合物26
向在THF(0.85 ml)和NMP(0.15 ml)中的起始核苷1(50 mg，0.2 mmol)中加入tBuMgCl(0.22 ml，1M，在THF中，0.22 mmol)，并将该反应在室温搅拌15分钟。一齐（安立allat once）加入磷试剂Int-37a(99 mg，0.22 mmol)，并将该反应搅拌16小时。用MeOH淬灭该反应，真空浓缩，并将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0至10至40%，MeOH/CH2Cl2)，得到产物(31 mg，30%)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ7.72(d，1H，J=7.6 Hz)，7.40-7.35(m，2H)，7.28-7.16(m，3H)，5.93(s，1H)，5.87(d，1H，J=7.4 Hz)，4.99-4.92(m，1H)，4.50(ddd，1H，J=11.96.6，2.1 Hz)，4.34(ddd，1H，J=11.9，6.8，3.7 Hz)，4.13-4.08(m，1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.87(1H，d，J=8.0 Hz)，1.35(dd，3H，J=7.0，1.0 Hz)，1.21(d，6H，J=6.3 Hz)，1.03(s，3H)。
实施例38
制备化合物29
向在THF(3 ml)中的起始核苷15(100 mg，0.32 mmol)中加入tBuMgCl(0.68 ml，1M，在THF中，0.68 mmol)，并将该反应在室温搅拌15分钟。以一份形式加入磷试剂Int-38a(155 mg，0.35 mmol)，并将该反应搅拌2.5天。用MeOH淬灭该反应，真空浓缩，并将残余物用硅胶快速柱色谱纯化(0至7至20%，MeOH/CH2Cl2)，得到产物(78 mg，43%)。1H NMR(400 MHz，CD3ODδ7.96(s，1H)，7.35-7.14(m，5H)，6.05(s，1H)，4.60-4.46(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，4.05(s，3H)，3.99-3.83(m，1H)，1.30(dd，3H，J=7.2，1.2 Hz)，1.20(t，3H，J=7.0 Hz)，0.94(s，3H)。
实施例39
基于细胞的HCV复制子试验
为了测定所选择的本发明化合物的抗HCV活性(基于细胞)，将复制子细胞播种在96孔胶原I涂覆的Nunc板中(5000个细胞/孔,在试验化合物的存在下)。将各种浓度的试验化合物(典型地进行10个系列，2倍稀释度)加入到试验混合物中，起始浓度范围从250μM至1μM。在试验培养基（media）中，二甲亚砜的最后浓度是0.5%，胎牛血清是5%。在第3天，通过加入1x细胞溶解缓冲液(Ambion cat #8721)，收集细胞。使用实时PCR(Taqman试验)，测定复制子RNA水平。扩增子位于5B。PCR引物是∶5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA(SEQ ID. NO. 1)；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC(SEQ ID. NO. 2)；探针序列是FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG(SEQ ID. NO. 3)。GAPDH RNA用作内源性的对照物，并且使用生产商(PE Applied Biosystem)推荐的引物和VIC标记的探针，在与NS5B相同的反应中扩增(多重PCR)。在ABI PRISM 7900HT序列检测系统上进行实时RT-PCR反应，使用下列方案∶48℃，30分钟；95℃，10分钟；95℃，15秒(40个循环)；60℃，1分钟。画出ΔCT值(CT5B-CTGAPDH)对试验化合物浓度的曲线，并使用XLfit4(MDL)与S形剂量-反应模型拟合。EC50值定义为：相对于投影基线，获得ΔCT=1所必需的抑制剂的浓度；EC90是相对于基线获得ΔCT=3.2所必需的浓度。或者，为了测定复制子RNA的绝对数量，在Taqman试验中，通过包括连续稀释的复制子RNA的T7转录产物，建立标准曲线。所有Taqman试剂从PE Applied Biosystems获得。这种试验方法详细描述在下列文献中：例如Malcolm等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy 50：1013-1020(2006)。
对于选择的本发明化合物，使用这种方法来计算HCV复制子试验数据，所获得的复制子EC50数据提供于下表中。
实施例40
前体药物体外转化为核苷三磷酸（Nucleoside Triphosphate）
使用如下所述方法，体外测定本发明的前体药物化合物转化为其相应的核苷三磷酸的转化率。
为了提供10μM的最终样品浓度，在5% DMSO/95% MeOH中，制备前体药物试验化合物的2 mM储备溶液。从这种储备溶液中取出5μL等分样品，并加入到1 mL大鼠或人类冷藏保存的肝细胞样品中，提供浓度为1百万个细胞/mL的对照样品。一式三份地检验这种样品，并且用作试验样品。
在5% DMSO/95% MeOH中，制备化合物A的2 mM储备溶液，得到10μM的最终样品浓度。
从这种储备溶液中取出5μL等分样品，并加入到1 mL大鼠或人类冷藏保存的肝细胞样品中，提供浓度为1百万个细胞/mL的对照样品。一式三份地检验这种样品，并且用作对照标准。
从液氮储藏库中取出人和大鼠肝细胞，将肝细胞试管浸没到预先加热的37℃水浴中进行解冻，轻轻地往返摇动试管，直到解冻为止。然后，将解冻的肝细胞轻轻地倒入肝细胞基础培养基(50 ml，预先加热至37℃)的容器中，并洗涤。然后，用预先加热的肝细胞基础培养基冲洗肝细胞试管，并将洗涤的肝细胞和洗液合并，在室温下，在500 rpm下离心4分钟。然后，弃置上清液，并将得到的肝细胞小粒再悬浮在肝细胞基础培养基(预先加热至37℃)中，将最终肝细胞浓度调节至1百万个细胞/ml，提供最终肝细胞悬浮液。
从1百万个细胞/ml最终肝细胞悬浮液中取出1 ml等分样品，一式三份地进行分析，放入20 ml闪烁管中，没有封盖。然后，将2 mM前体药物试验样品加入到肝细胞悬浮液中，提供10μM最终浓度(在1 ml肝细胞样品中)。然后，将样品在37℃/5% CO2条件下培养4小时。同样，用这种方式培养空白肝细胞样品以及对照标准。
使用移液吸管，将培养的肝细胞悬浮液样品转入微离心管中，并在室温下、在500rpm下离心4分钟。将上清液弃置，并将得到的肝细胞小粒再悬浮，用0.25 ml的 70%甲醇/30%(20 mM EDTA/20 mM EGTA)的4℃溶液(使用氢氧化钠，调节至pH8)提取细胞。然后，将得到的提取溶液保存在冰箱(4℃)中，直到可供使用为止，使用时，首先对样品进行涡流/超声处理，保证所有肝细胞破裂。然后，在4℃，将样品在4000 rpm下离心10分钟，将得到的上清液的100μL等分样品加入到生物分析板(2ml正方形96孔板，w/100μL锥形贮液槽（TaperedReservoir）)中，如果需要的话，将剩余的上清液立即在-80℃下保存，用于再次检验。将空白对照上清液转入新的试管中，用作标准曲线中的对照基质。
或者，从Celsis-In Vitro Technologies(Baltimore，MD)获得冷藏保存的可涂板的（plateable）肝细胞，并按照生产商的方案以0.7x106个细胞/ml的密度涂覆在InVitroGRO CP培养基中(在6孔板中，1.75x106个细胞/孔)，三个小时后进行抑制剂处理。在t=0时，将在InVitro GRO CP培养基中的指定浓度的抑制剂(在DMSO中)加入到肝细胞中。在给药后至多48小时的指定时间，用冰冷的PBS洗涤细胞，用冰冷的1 ml 70%甲醇∶30% 20 mM EDTA/EGTA提取，并离心。在-80℃保存上清液，直到分析为止。对于胞内NTP分析，用已知浓度的NTP标准来示踪空白提取缓冲液，首先制出NTP校准曲线。在QTRAP 5500 LC/MS/MS系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)(与Shimazu UFLC系统连接，以阳离子模式运行)上进行LC/ESI-MS分析。HPLC系统由溶剂输送模块(LC20-AD XR)、自动注射器(SIL-20ACXR)和光二极管矩阵检测器(SPD-M20A PDA)(Shimadzu Corporation，Tokyo，Japan)组成。所有HPLC分离在40℃下进行。在BioBasic AX柱(5μm粒径，100 x 2.1mm I.D.，ThermoScientific)上分析试验样品，使用A(乙腈∶10 mM NH4Ac=30∶70，v∶v，pH=6)和B(乙腈∶1 mMNH4Ac=30∶70，v∶v，pH=10)作为移动相，流速1.0 ml/min。注射体积是50μl。移动相梯度起始于0% B，经过6分钟，线性提高至100% B。用多离子监控模式(MRM)，在相同QTRAP 5500 MS仪器(涡－离子－喷雾离子源（Turbo-Ion-Spray ionization.）)上进行所有NTP的MS分析。对于所有的分析物和标准样品，撞击能量是40 eV。将四极质谱分析器设置到单位分辨度（unit resolution）。
用每μl细胞的pmol三磷酸来报道结果。为了评估核苷三磷酸的μM胞内浓度，使用下列换算∶1x106个肝细胞是3μl体积。
对于选择的、在10μM试验的本发明化合物，使用这种方法获得数据，并且提供于下表中。该数据表明，该化合物在体外有效地转变为其相应的NTP，对其固有的效能(Ki)有显著的覆盖范围。还提供了对比化合物(标记为化合物B)的数据。
实施例41
测定前体药物体内转化为核苷三磷酸
使用如下所述方法，体内测定本发明的前体药物化合物转化为其相应的核苷三磷酸的转化率。
通过冷冻夹钳方法，从服用前体药物的Wistar Hannover大鼠或小猎犬收集肝脏样品(利用异氟烷（isofluorane）使动物麻醉，用液氮冷冻的改进夹钳夹住肝脏，而后将夹持的肝脏片放置在液氮中，确保完全冷冻；重复肝脏夹取过程，获得第二片肝脏样品；将样品在-80℃保存)。使用Spex样品制备冷冻器/研磨仪(冷冻研磨仪)，将肝脏样品均化；设定冷冻研磨仪操作：1个循环，2分钟预冷却时间，2分钟运行时间，1分钟冷却时间，速率：15个循环/秒(cps)。将收集的服用赋形剂的大鼠的对照肝脏样品以同样方式冷冻研磨。在该过程期间，至关重要的是，接触肝脏样品的任何东西始终在干冰上保持冷冻，例如，所有的冷冻研磨仪样品容器/盖和刮勺。
冷冻研磨的对照肝脏样品用于制作标准曲线。根据需要的标准曲线数量，将合适数量的冷冻研磨的对照肝脏样品称到锥形管中，放在湿润的冰上，并与已经用氢氧化钠调节至pH8的冷的(大约0℃)70%甲醇/30%(20mM EDTA/EGTA)一起悬浮(肝脏∶MeOH/EDTA-EGTA的比例为1∶4)。将悬浮的肝脏均浆旋转，直到获得均匀悬浮液为止。标准曲线在10 ng/ml至50,000 ng/ml的NTP标准的范围，QC样品为10,000 ng/ml。取出标准曲线上每个点的和每个QC的悬浮对照肝脏均浆的500μl等分样品，放入1.5 ml离心管中，并且将125μl各个对应标准曲线或QC标准溶液加入到每个单独的对照等分样品中，再一次旋转。将肝脏等分样品在4℃、3645 x g下离心10分钟，并将450μl上清液等分到2 ml正方形96孔生物分析板中。使用上面方法，用125μl水替代125μl标准溶液，由悬浮的对照肝脏均浆制成单和双空白样本。
将大约1-2克的冷冻研磨的肝脏样品称到50ml锥形管中，并放在湿冰上，用已经用氢氧化钠调节至pH8的冷的70%甲醇/30%(20mM EDTA/EGTA)悬浮(肝脏∶MeOH/EDTA-EGTA的比例为1∶4)；如果需要的话，将剩余的冷冻研磨的肝脏样品在-80℃下保存，用于可能的再一次检验。将悬浮的肝脏均浆旋转，直到获得均匀悬浮液为止。取出每个未知肝脏样品的500μl等分样品，放入1.5 ml离心管中，并且将125μl水加入到每个等分样品中，再一次旋转。将标准曲线/QC肝脏样品的等分样品在4℃、3645 x g下离心10分钟，并将450μl上清液等分到2 ml正方形96孔生物分析板中，将合适的内标加入到所有样品孔、标准曲线/QC孔和单空白孔中。将样品板在-80℃保存，直到分析为止，以所测定的NTP的μM数来报道结果。
对于选择的、在10μM试验的本发明化合物，使用这种方法获得数据，并且提供于下表中。该数据表明，该化合物有效地体内转变为其相应的NTP，对于其固有的效能(Ki)，产生显著的覆盖。还提供了对比化合物(标记为化合物B和化合物C)的数据。
实施例42
核苷三磷酸类似物抑制HCV NS5B聚合酶
为了测定本发明的核苷三磷酸化合物对HCV NS5B依赖于RNA的RNA聚合酶的酶活性的抑制，使用放射性标记的核苷酸结合试验。该试验是国际专利申请公开WO2002/057287所描述试验的改进型。简要地说，将含有下列的50μl反应物在室温下培养1小时：20 mMHEPES(pH 7.3)；7.5 mM DTT；20单位/ml RNasIN；ATP、GTP、UTP和CTP各自1μM；20μCi/ml[33P]-CTP；10 mM MgCl；60 mM NaCl；100μg/ml BSA；0.021μM DCoH杂聚物RNA模板；和5 nMNS5B(1b-BKΔ55)酶。然后通过加入500 mM EDTA(50μl)，终止该试验。将该反应混合物转入Millipore DE81过滤板中，使用Packard TopCount来测定经过标记的CTP的结合情况。然后，由10个系列3倍稀释度的抑制剂的实验(一式两份)来计算化合物的IC50值。使用竞争性抑制剂的Cheng-Prusoff方程式(如Cheng等人，Biochem Pharmacol 22：3099-3108(1973)所述)∶Ki=IC50/(1+[S]/Km)，其中[S]=1μM，Km是在不存在外源性抑制剂的试验中产生最大酶活性的一半活性时的同源NTP的浓度，由NTP抑制剂的NS5B IC50值获得NTP抑制剂的固有效能(Ki)。
对于下面选择的本发明化合物的NTP类似物，使用这种方法获得数据，并且在下面列出。该数据表明，化合物的核苷三磷酸(NTP)是HCV NS5B聚合酶的有力和有效的抑制剂。还提供了对比化合物(标记为化合物B和化合物C)的数据。
实施例43
复制子活性和细胞毒性试验
为了测定本发明化合物的抗HCV活性(基于细胞)，将复制子细胞(1b-Con1)播种在96孔板中(5000个细胞/孔)，一天后用本发明的化合物处理。然后，将各种浓度的本发明的试验化合物(在DMSO中)加入到复制子细胞中，在试验培养基中的最终浓度为：DMSO0.5%，胎牛血清为10%。给药后三天，收集细胞，并使用实时RT-PCR(Taqman试验)来测定复制子RNA水平，用GAPDH RNA作为内源性的对照物。由10个系列两倍稀释度的抑制剂的实验(一式三份)来计算EC50值。为了测定抑制剂在复制子细胞中的细胞毒性，给药后三天，按照生产商的方案，对如复制子活性试验中同样处理的细胞进行MTS试验(CellTiter 96 Aqueous OneSolution Cell Proliferation Assay(Promega，Cat # G3580))。CC50是相比于赋形剂处理的细胞产生50%抑制时的抑制剂的浓度。可以使用相同的MTS方案，测定其它类型细胞的细胞毒性。
对于选择的本发明化合物，使用这种方法获得数据，并且列在下面。该数据表明，对于复制子活性而言，该化合物具有显著的细胞毒性窗口。
实施例44
线粒体毒性试验
通过抑制剂对线粒体基因组复制数的影响(相对于核基因对照物)，可以评价抑制剂在复制子细胞中的线粒体毒性。在抑制剂处理之前的一天，将复制子细胞播种在6孔板中，60,000个细胞/孔。在处理的第一天，在培养基中加入各种浓度的抑制剂，而后每三天更新一次调配培养基（dosing media）。达到给药后的指定天数时，收集细胞；使用DNeasyBlood & Tissue试剂盒(Qiagen，Cat # 69504)分离全部DNA，并利用标准分光光度分析法进行测定。可以使用两种替代性的线粒体特异性DNA引物∶1) 5'-CACCCAAGAACAGGGTTTGT-3'(SEQ. ID. NO. 4)(F3212，正向（forward）)、5'-TGGCCATGGGTATGTTGTTAA-3'(SEQ. ID.NO. 5)(R3319，反向(reverse))、6-FAM-5'-TTACCGGGCTCTGCCATCT-3'-TAMRA(SEQ. ID.NO. 6)(探针)(参见Bai等人，Ann NY Acad Sci 1011：304-309(2004))；或2) 5'-TGCCCGCCATCATCCTA-3'(SEQ. ID. NO. 7)(COX II，正向)、5'-CGTCTGTTATGTAAAGGATGCGT-3'(SEQ. ID. NO. 8)(COX II，反向)、6-FAM-5'-TCCTCATCGCCCTCCCATCCC-3'-TAMRA(SEQ.ID. NO. 9)(探针)(参见Stuyver等人，Antimicrob Agents Chemother 46：3854-3860(2002))。在Taqman定量PCR试验中，使用500 nM的引物，使用200 nM的探针。对于18S DNA，使用ABI PDAR part # 4310875(20X)，平行地进行核基因对照物定量。将从抑制剂处理的细胞所获得的ΔCT值(在mt DNA和18S DNA之间的CT差值)与赋形剂处理的细胞的该值进行比较。可以使用相同的方案，测定其它类型细胞的线粒体毒性。
2'-取代的核苷衍生物的用途
2'-取代的核苷衍生物可用于人和兽用药，用于治疗或预防患者的病毒感染。在一个实施方案中，2'-取代的核苷衍生物可以是病毒复制的抑制剂。在另一个实施方案中，2'-取代的核苷衍生物可以是HCV复制的抑制剂。相应地，2'-取代的核苷衍生物可用于治疗病毒感染，例如HCV。按照本发明，可以给予需要治疗或预防病毒感染的患者2'-取代的核苷衍生物。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者病毒感染的方法，该方法包括：给予患者有效量的至少一种2'-取代的核苷衍生物或其可药用盐。
治疗或预防黄病毒科病毒
2'-取代的核苷衍生物可用于治疗或预防黄病毒科的病毒所引起的病毒感染。
可以使用本发明方法治疗或预防的黄病毒感染的例子包括下列感染中的一或多种感染∶登革热，日本脑炎，科萨努尔森林病，澳洲墨莱溪谷脑炎，圣路易斯脑炎，蜱传播的脑炎，西尼罗河脑炎，黄热病和丙型肝炎病毒(HCV)感染。
在一个实施方案中，治疗的黄病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
治疗或预防HCV感染
2'-取代的核苷衍生物可用于抑制HCV、治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或其症状的严重程度，并且在基于细胞的系统中，抑制HCV病毒复制和/或HCV病毒产生。例如，在怀疑接触HCV之后，2'-取代的核苷衍生物可用于治疗HCV感染，接触HCV的方法包括，例如，输血、体液交换、叮咬、意外的针刺或在手术或其它医学过程期间接触患者血液。
在一个实施方案中，丙型肝炎感染是急性丙型肝炎。在另一个实施方案中，丙型肝炎感染是慢性丙型肝炎。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者HCV感染的方法，该方法包括：给予患者有效量的至少一种2'-取代的核苷衍生物或其可药用盐。在具体实施方案中，给予数量可有效治疗或预防患者的HCV感染。在另一个具体实施方案中，给予数量可在患者中有效抑制HCV病毒复制和/或病毒产生。
2'-取代的核苷衍生物还用于制备抗病毒化合物和实施抗病毒化合物的筛选试验。例如，2'-取代的核苷衍生物可用于鉴定在NS5B内包含有突变的抗性HCV复制子细胞系，其是更多有效的抗病毒化合物的出色的筛选工具。此外，2'-取代的核苷衍生物可用于建立或确定其它抗病毒剂与HCV NS5B聚合酶的结合位点。
本发明的组合物和联用药可用于治疗患有与任何HCV基因型相关的感染的患者。如Holland等人，Pathology，30(2)：192-195(1998)所述，HCV类型和亚型可能在它们的抗原性、病毒血的水平、产生的疾病的严重程度和对干扰素治疗的反应方面有差异。Simmonds等人，(J Gen Virol，74(Pt11)：2391-2399(1993))列出的命名法则被普遍使用，并且将分离物归类为六个主要基因型(1至6)，具有两个或多个相关的亚型，例如，1a和1b。已经提出了其它基因型7-10和11，然而，对这种分类所依据的该种系发生的基础已经产生疑问，因此，将基因型7、8、9和11分离物再指定为基因型6，而基因型10分离物再指定为基因型3(参见Lamballerie等人，J Gen Virol，78(Pt1)：45-51(1997))。将主要基因型定义为：当在NS-5区域排序时，序列相似性在55和72%之间(平均64.5%)，在类型之内的亚型具有75%-86%相似性(平均80%)(参见Simmonds等人，J Gen Virol，75(Pt 5)：1053-1061(1994))。
联合治疗
在另一个实施方案中，治疗或预防HCV感染的本发明方法可以进一步包括：给予一或多种不是2'-取代的核苷衍生物的其它治疗剂。
在一个实施方案中，其它治疗剂是抗病毒剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是免疫调节药剂，例如，免疫抑制剂。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者病毒感染的方法，该方法包括给予患者∶(i)至少一种2'-取代的核苷衍生物(其可以包括两种或多种不同的2'-取代的核苷衍生物)或其可药用盐，和(ii)至少一种其它治疗剂，这种治疗剂不是2'-取代的核苷衍生物，其中给予数量是共同有效治疗或预防病毒感染的数量。
当给予患者本发明的联合治疗时，可以以任何顺序给予含有治疗剂的联用药或一种或多种药物组合物中的治疗剂，例如，顺序、并行、一起、同时给予，等等。在这种联合治疗中，各种活性物的数量可以不同(不同剂量)或相同(相同剂量)。由此，作为非限制性说明的目的，2'-取代的核苷衍生物和其它治疗剂可以以固定数量(剂量数量)存在于单一剂量单位(例如，胶囊剂、片剂等等)中。
在一个实施方案中，在其它治疗剂产生其预防或治疗效果的时间期间，给予至少一种2'-取代的核苷衍生物，或反之亦然。
在另一个实施方案中，至少一种2'-取代的核苷衍生物和其它治疗剂按照当这些药剂作为治疗病毒感染的单疗法使用时的常规使用剂量给药。
在另一个实施方案中，至少一种2'-取代的核苷衍生物和其它治疗剂按照低于当这些药剂作为治疗病毒感染的单疗法使用时的常规使用剂量给药。
在又另一个实施方案中，至少一种2'-取代的核苷衍生物和其它治疗剂协同起作用，并且按照低于当这些药剂作为治疗病毒感染的单疗法使用时的常规使用剂量给药。
在一个实施方案中，至少一种2'-取代的核苷衍生物和其它治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，这种组合物适合于口服给药。在另一个实施方案中，这种组合物适合于静脉内给药。在另一个实施方案中，这种组合物适合于皮下给药。在又另一个实施方案中，这种组合物适合于肠胃外给药。
可以使用本发明的联合治疗方法治疗或预防的病毒感染和与病毒相关的病症包括但不局限于上列那些。
在一个实施方案中，病毒感染是HCV感染。
至少一种2'-取代的核苷衍生物和其它治疗剂可以起加和或协同作用。协同作用的联用药可以使用更低剂量的一或多种药剂，和/或，以较低频率给予联合治疗的一或多种药剂。一或多种药剂的较低给药剂量或较低给药频率可以降低治疗毒性，同时不会降低治疗效果。
在一个实施方案中，给予至少一种2'-取代的核苷衍生物和其它治疗剂可以抑制病毒感染对这些药剂的抗性。
在本发明组合物和方法中使用的其它治疗剂的非限制性例子包括：干扰素，免疫调节剂，病毒复制抑制剂，反义药剂，治疗疫苗，病毒聚合酶抑制剂，核苷抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，病毒解旋酶抑制剂，病毒体产生抑制剂，病毒进入抑制剂，病毒组装抑制剂，抗体治疗(单克隆或多克隆抗体)和用于治疗RNA-依赖性聚合酶相关病症的任何药剂。
在一个实施方案中，其它治疗剂是病毒蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是病毒复制抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS3蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS5B聚合酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是核苷抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是干扰素。
在又一个实施方案中，其它治疗剂是HCV复制酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是反义药剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是治疗疫苗。
在进一步实施方案中，其它治疗剂是病毒体产生抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是抗体治疗。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS2抑制剂。
在又另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS4A抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS4B抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS5A抑制剂。
在又一个实施方案中，其它治疗剂是HCV NS3解旋酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV IRES抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV p7抑制剂。
在进一步实施方案中，其它治疗剂是HCV侵入（entry）抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是HCV组装抑制剂。
在一个实施方案中，其它治疗剂包括病毒蛋白酶抑制剂和病毒聚合酶抑制剂。
在又另一个实施方案中，其它治疗剂包括病毒蛋白酶抑制剂和免疫调节剂。
在又一个实施方案中，其它治疗剂包括聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包括病毒蛋白酶抑制剂和核苷。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包括免疫调节剂和核苷。
在一个实施方案中，其它治疗剂包括HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包括核苷和HCV NS5A抑制剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂包括病毒蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和核苷。
在进一步实施方案中，其它治疗剂包括病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂和免疫调节剂。
在另一个实施方案中，其它治疗剂是利巴韦林。
在本发明组合物和方法中使用的HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于：VP-19744(Wyeth/ViroPharma)，PSI-7851(Pharmasset)，RG7128(Roche/Pharmasset)，PSI-7977(Pharmasset)，PSI-938(Pharmasset)，PSI-879(Pharmasset)，PSI-661(Pharmasset)，PF-868554/filibuvir(Pfizer)，VCH-759/VX-759(Vir Chem Pharma/Vertex)，HCV-371(Wyeth/VirroPharma)，HCV-796(Wyeth/ViroPharma)，IDX-184(Idenix)，IDX-375(Idenix)，NM-283(Idenix/Novartis)，GL-60667(Genelabs)，JTK-109(Japan Tobacco)，PSI-6130(Pharmasset)，R1479(Roche)，R-1626(Roche)，R-7128(Roche)，MK-0608(Isis/Merck)，INX-8014(Inhibitex)，INX-8018(Inhibitex)，INX-189(Inhibitex)，GS 9190(Gilead)，A-848837(Abbott)，ABT-333(Abbott)，ABT-072(Abbott)，A-837093(Abbott)，BI-207127(Boehringer-Ingelheim)，BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)，MK-3281(Merck)，VCH-222/VX-222(Vir Chem/Vertex)，VCH-916(Vir Chem)，VCH-716(Vir Chem)，GSK-71185(Glaxo SmithKline)，ANA598(Anadys)，GSK-625433(Glaxo SmithKline)，XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)和公开在下列文献中的那些抑制剂：Ni等人，CurrentOpinion in Drug Discovery and Development，7(4)：446(2004)；Tan等人，NatureReviews，1：867(2002)；和Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs，5：838(2004)。
在本发明组合物和方法中使用的其它HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于：公开在国际专利申请公开WO 08/082484、WO 08/082488、WO 08/083351、WO 08/136815、WO 09/032116、WO 09/032123、WO 09/032124和WO 09/032125中的那些抑制剂；以及下列化合物∶
，和
和其可药用盐。
本发明组合物和方法使用的干扰素包括但不局限于：干扰素alfa-2a，干扰素alfa-2b，干扰素alfacon-1和PEG-干扰素alpha共轭物。“PEG-干扰素alpha共轭物”是与PEG分子共价连接的干扰素alpha分子。说明性的PEG-干扰素alpha共轭物包括：干扰素alpha-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)，形式为PEG化的干扰素alpha-2a(例如，以商标名PegasysTM销售的干扰素)，PEG化的干扰素alpha-2b形式的干扰素alpha-2b(IntronTM，Schering-Plough Corporation)(例如，以商标名PEG-IntronTM销售的干扰素，Schering-Plough Corporation)，干扰素alpha-2b-XL(例如，以商标名PEG-IntronTM销售的干扰素)，干扰素alpha-2c(Berofor AlphaTM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)，PEG-干扰素lambda(Bristol-Myers Squibb and ZymoGenetics)，干扰素alfa-2b alpha稠合多肽，与人类血液蛋白白蛋白稠合的干扰素(AlbuferonTM，Human GenomeSciences)，Omega干扰素(Intarcia)，Locteron控制释放干扰素(Biolex/OctoPlus)，Biomed-510(omega干扰素)，PEG-IL-29(ZymoGenetics)，Locteron CR(Octoplus)，R-7025(Roche)，IFN-α-2b-XL(Flamel Technologies)，belerofon(Nautilus)和测定天然存在的干扰素alphas的共有序列所定义的复合干扰素(InfergenTM，Amgen，Thousand Oaks，California)。
本发明组合物和方法使用的抗体治疗药剂包括但不局限于：IL-10的特异性抗体(例如，公开在美国专利申请公开US2005/0101770中的那些抗体，人源化的12G8，针对人类IL-10的人源化的单克隆抗体，含有编码人源化12G8轻和重链的核苷酸的质粒，AmericanType Culture Collection(ATCC)储存，储存编号分别为PTA-5923和PTA-5922)，等等)。
本发明组合物和方法使用的病毒蛋白酶抑制剂的例子包括但不局限于：HCV蛋白酶抑制剂。
本发明组合物和方法使用的HCV蛋白酶抑制剂包括但不局限于：公开在下列中的那些HCV蛋白酶抑制剂：美国专利US7,494,988、7,485,625、7,449,447、7,442,695、7,425,576、7,342,041、7,253,160、7,244,721、7,205,330、7,192,957、7,186,747、7,173,057、7,169,760、7,012,066、6,914,122、6,911,428、6,894,072、6,846,802、6,838,475、6,800,434、6,767,991、5,017,380、4,933,443、4,812,561和4,634,697；美国专利申请公开US20020068702、US20020160962、US20050119168、US20050176648、US20050209164、US20050249702和US20070042968；和国际专利申请公开WO 03/006490、WO 03/087092、WO04/092161和WO 08/124148。
本发明组合物和方法使用的其它HCV蛋白酶抑制剂的例子包括但不局限于：VX-950(Telaprevir，Vertex)，VX-500(Vertex)，VX-813(Vertex)，VBY-376(Virobay)，BI-201335(Boehringer Ingelheim)，TMC-435(Medivir/Tibotec)，ABT-450(Abbott/Enanta)，TMC-435350(Medivir)，RG7227(Danoprevir，InterMune/Roche)，EA-058(Abbott/Enanta)，EA-063(Abbott/Enanta)，GS-9256(Gilead)，IDX-320(Idenix)，ACH-1625(Achillion)，ACH-2684(Achillion)，GS-9132(Gilead/Achillion)，ACH-1095(Gilead/Achillon)， IDX-136(Idenix)，IDX-316(Idenix)，ITMN-8356(InterMune)，ITMN-8347(InterMune)，ITMN-8096(InterMune)，ITMN-7587(InterMune)， BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)，VX-985(Vertex)和PHX1766(Phenomix)。
本发明组合物和方法使用的HCV蛋白酶抑制剂的进一步的例子包括但不局限于下列化合物∶
和
和其可药用盐。
本发明组合物和方法使用的病毒复制抑制剂包括但不局限于：HCV复制酶抑制剂，IRES抑制剂，NS4A抑制剂，NS3解旋酶抑制剂，NS5A抑制剂，NS5B抑制剂，利巴韦林，AZD-2836(Astra Zeneca)，利巴韦林前体(viramidine)，A-831(Arrow Therapeutics)，EDP-239(Enanta)，ACH-2928(Achillion)，GS-5885(Gilead)；反义药剂或治疗疫苗。
在本发明组合物和方法中用作第二个额外治疗剂的病毒进入抑制剂包括但不局限于：PRO-206(Progenics)，REP-9C(REPICor)，SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)和ITX-5061(iTherx)。
本发明组合物和方法使用的HCV NS4A抑制剂包括但不局限于：公开在美国专利US7,476,686和7,273,885、美国专利公开US20090022688和国际公开WO 2006/019831和WO2006/019832中的那些HCV NS4A抑制剂。在本发明组合物和方法中用作第二个额外治疗剂的其它HCV NS4A抑制剂包括但不局限于：AZD2836(Astra Zeneca)、ACH-1095(Achillion)和ACH-806(Achillion)。
本发明组合物和方法使用的HCV NS5A抑制剂包括但不局限于：ACH-2928(Achilon)，A-832(Arrow Therpeutics)，AZD-7295(Astra Zeneca/Arrow)，GS-5885(Gilead)，PPI-461(Presidio)，PPI-1301(Presidio)，BMS-824383(Bristol-MyersSquibb)和BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。在本发明组合物和方法中用作第二个额外治疗剂的其它HCV NS4A抑制剂包括但不局限于：公开在国际公开WO 2010/111483中的那些HCV NS4A抑制剂以及下列化合物∶
和
和其可药用盐。
本发明组合物和方法使用的HCV复制酶抑制剂包括但不局限于：公开在美国专利申请公开US20090081636中的那些HCV复制酶抑制剂。
本发明组合物和方法使用的治疗疫苗包括但不局限于：IC41(IntercellNovartis)，CSL123(Chiron/CSL)，GI 5005(Globeimmune)，TG-4040(Transgene)，GNI-103(GENimmune)，Hepavaxx C(ViRex Medical)，ChronVac-C(Inovio/Tripep)，PeviPROTM(Pevion Biotect)，HCV/MF59(Chiron/Novartis)，MBL-HCV1(MassBiologics)，GI-5005(GlobeImmune)，CT-011(CureTech/Teva)和Civacir(NABI)。
本发明组合物和方法使用的进一步的治疗剂的例子包括但不局限于：利托那韦(Abbott)，TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)，Sirna-034(Sirna Therapeutics)，GNI-104(GENimmune)，GI-5005(GlobeImmune)，IDX-102(Idenix)，LevovirinTM(ICNPharmaceuticals，Costa Mesa，California)；Humax(Genmab)，ITX-2155(Ithrex/Novartis)，PRO 206(Progenics)，HepaCide-I(NanoVirocides)，MX3235(Migenix)，SCY-635(Scynexis)；KPE02003002(Kemin Pharma)，Lenocta(VioQuest Pharmaceuticals)，IET-干扰素增强治疗(Transition Therapeutics)，日达仙(SciClone Pharma)，VP 50406TM(Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)；他立韦林(ValeantPharmaceuticals)；硝唑尼特(Nitazoxanide)(Romark)；Debio 025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)；HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，Colorado)；ThymosinTM(SciClonePharmaceuticals，San Mateo，California)；MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals，SanDiego，California)；NKB-122(JenKen Bioscience Inc.，North Carolina)；Alinia(Romark Laboratories)，INFORM-1(R7128和ITMN-191联用)；和麦考酚酸莫酯(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)。
在用于治疗或预防HCV感染的本发明的联合治疗中使用的其它药剂的剂量和给药方案，可以考虑包装说明书认可的剂量和给药方案、患者的年龄、性别和常规健康状态以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度，由临床医师确定。当联合给药时，可以同时给予(即，在相同组合物中，或在独立的组合物中一个紧接一个地给予)或顺序给予2'-取代的核苷衍生物和其它药剂。尤其当按照不同的给药计划给予联用药的组分时使用这种方法，例如，每天给予一次一种组分，每六个小时给予另一种组分，或当优选的药物组合物不同的时候使用这种方法，例如，一种是片剂，一种是胶囊剂。因此，优选含有独立剂型的试剂盒。
通常，单独地或当以联合治疗形式给药时，至少一种2'-取代的核苷衍生物的总日剂量可以在每天大约1至大约2500 mg的范围，尽管，根据治疗靶向、患者和给药途径，出现变化是必要的。在一个实施方案中，该剂量为大约10至大约1000 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，该剂量为大约1至大约500 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又另一个实施方案中，该剂量为大约1至大约100 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又一个实施方案中，该剂量为大约1至大约50 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，该剂量为大约500至大约1500 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又另一个实施方案中，该剂量为大约500至大约1000 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在又一个实施方案中，该剂量为大约100至大约500 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。
在一个实施方案中，当其它治疗剂是INTRON-A干扰素alpha 2b(从Schering-Plough Corp.商购)时，皮下注射给予该药剂，3MIU(12 mcg)/0.5ml/TIW，第一次治疗给药24周或48周。
在另一个实施方案中，当其它治疗剂是PEG化的PEG-INTRON干扰素alpha 2b(从Schering-Plough Corp.商购)时，皮下注射给予该药剂，1.5 mcg/kg/周，在40至150 mcg/周范围之内，至少给药24周。
在另一个实施方案中，当其它治疗剂是ROFERON A干扰素alpha 2a(从Hoffmann-La Roche商购)时，皮下或肌内注射给予该药剂，3MIU(11.1 mcg/ml)/TIW，至少给药48至52周，或者，6MIU/TIW，给药12周，而后3MIU/TIW，给药36周。
在又另一个实施方案中，当其它治疗剂是PEG化的PEGASUS干扰素alpha 2a(从Hoffmann-La Roche商购)时，皮下注射给予该药剂，180 mcg/1ml或180 mcg/0.5ml，一周一次，至少给药24周。
在又一个实施方案中，当其它治疗剂是INFERGEN干扰素alphacon-1(从Amgen商购)时，皮下注射给予该药剂，对于第一次治疗，9 mcg/TIW，给药24周，对于非应答或复发治疗，至多到15 mcg/TIW，给药24周。
在进一步实施方案中，当其它治疗剂是利巴韦林(从Schering-Plough商购的REBETOL利巴韦林，或从Hoffmann-La Roche获得的COPEGUS利巴韦林)时，以大约600至大约1400 mg/天的日剂量给予该药剂，至少给药24周。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种选自下列的其它治疗剂一起给予：干扰素，免疫调节剂，病毒复制抑制剂，反义药剂，治疗疫苗，病毒聚合酶抑制剂，核苷抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，病毒解旋酶抑制剂，病毒聚合酶抑制剂，病毒体产生抑制剂，病毒进入抑制剂，病毒组装抑制剂，抗体治疗(单克隆或多克隆抗体)和用于治疗RNA依赖性聚合酶相关病症的任何药剂。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV蛋白酶抑制剂，HCV聚合酶抑制剂，HCV复制抑制剂，核苷，干扰素，PEG化的干扰素和利巴韦林。联合治疗可以包括这些其它治疗剂的任何联用形式。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV蛋白酶抑制剂，干扰素，PEG化的干扰素和利巴韦林。
在又另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与两种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV蛋白酶抑制剂，HCV复制抑制剂，核苷，干扰素，PEG化的干扰素和利巴韦林。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与HCV蛋白酶抑制剂和利巴韦林一起给予。在另一个具体实施方案中，一或多种本发明的化合物与PEG化的干扰素和利巴韦林一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与三种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV蛋白酶抑制剂，HCV复制抑制剂，核苷，干扰素，PEG化的干扰素和利巴韦林。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素和病毒复制抑制剂。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素和病毒复制抑制剂。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV聚合酶抑制剂，HCV NS5A抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素和利巴韦林。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与一种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素和病毒复制抑制剂。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林一起给予。
在一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与两种选自下列的其它治疗剂一起给予：HCV聚合酶抑制剂，病毒蛋白酶抑制剂，干扰素和病毒复制抑制剂。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和另一种治疗剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和其它治疗剂一起给予，其中其它治疗剂选自HCV聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂和病毒复制抑制剂。
在又另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和蛋白酶抑制剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV蛋白酶抑制剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和波普瑞韦(boceprevir)或特拉匹韦(telaprevir)一起给予。
在进一步的实施方案中，一或多种本发明的化合物与利巴韦林、干扰素和HCV聚合酶抑制剂一起给予。
在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物与PEG化的干扰素alpha和利巴韦林一起给予。
组合物和给药
由于2'-取代的核苷衍生物的活性，它可用于兽用和人用医药。如上所述，2'-取代的核苷衍生物可在需要其的患者中用于治疗或预防HCV感染。
当给予患者时，2'-取代的核苷衍生物可以作为含有药用载体或赋形剂的组合物的组分给予。本发明提供了含有有效量的至少一种2'-取代的核苷衍生物和可药用载体的药物组合物。在本发明的药物组合物和方法中，活性组分典型地在与根据目标给药形式合适地选择的载体物质的混合物中给予，即，口服片剂，胶囊剂(固体填充、半固体填充或液体填充的胶囊剂)，构成用的粉剂，口服凝胶剂，酏剂，可分散的颗粒剂，糖浆剂，混悬剂，等等，并且符合常规药学实践。例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药形式，活性药物组分可以与任何口服无毒的可药用惰性载体结合，例如乳糖，淀粉，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，磷酸氢钙，硫酸钙，滑石粉，甘露糖醇，乙醇(液体形式)，等等。固体形式制剂包括：粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以由大约0.5%至大约95%的本发明组合物组成。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
此外，当要求或需要时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶，海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇和石蜡。在用于这些剂型的润滑剂当中，可以提及硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，等等。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜尔豆胶，等等。如果合适的话，也可以包括甜味剂、调味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且可以包括肠胃外注射用的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还可以包括鼻内给药溶液。
还包括固体形式制剂，在使用之前不久，将其转变为口服或肠胃外给药用的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
为了制备栓剂，首先将低熔点石蜡(例如，脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)融化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后，将融化的均匀混合物倒入适当大小的模型中，冷却，进而固化。
另外，可以将本发明的组合物配制成为持续释放形式，提供任何一或多种组分或活性组分的受控制释放速率，达到最佳治疗效果，即，抗病毒活性，等等。持续释放的合适剂型包括：含有不同崩解速率的层的分层片剂，或含有用活性组分浸渍控制释放的聚合物基体、并且形成片剂形式的片剂，或含有这种浸渍的或包封的多孔聚合物基体胶囊剂。
在一个实施方案中，口服给予一或多种2'-取代的核苷衍生物。
在另一个实施方案中，静脉内给予一或多种2'-取代的核苷衍生物。
在一个实施方案中，含有至少一种2'-取代的核苷衍生物的药物制剂是单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成含有有效量活性组分的单位剂量。
可以按照常规混合、造粒或包衣法分别制备组合物，在一个实施方案中，本发明组合物可以含有大约0.1%至大约99%的2'-取代的核苷衍生物(按重量或体积计算)。在各种实施方案中，本发明组合物在一个实施方案中可以含有大约1%至大约70%或大约5%至大约60%的2'-取代的核苷衍生物(按重量或体积计算)。
在制剂的单位剂量中，2'-取代的核苷衍生物的数量可以不同，或调整为大约1 mg至大约2500 mg。在各种实施方案中，数量为大约10 mg至大约1000 mg、1 mg至大约500 mg、1 mg至大约100 mg和1 mg至大约100 mg。
如果需要的话，为方便起见，可以将总日剂量分开，并在当天期间分为几部分给药。在一个实施方案中，以一份形式给予日剂量。在另一个实施方案中，在24小时内，以两个分开剂量形式给予总的日剂量。在另一个实施方案中，在24小时内，以三个分开剂量形式给予总的日剂量。在又另一个实施方案中，在24小时内，以四个分开剂量形式给予总的日剂量。
按照临床医师的判断，考虑患者的年龄、病症和重量以及所治疗症状的严重程度等因素，调节2 '-取代的核苷衍生物的给药数量和频率。通常，2'-取代的核苷衍生物的总日剂量在每天大约0.1至大约2000 mg的范围，尽管，根据治疗靶向、患者和给药途径，出现变化是必要的。在一个实施方案中，该剂量为大约1至大约200 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，该剂量为大约10至大约2000 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，该剂量为大约100至大约2000 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。在另一个实施方案中，该剂量为大约500至大约2000 mg/天，以单剂量或2-4个分开剂量给药。
本发明的组合物可以进一步包含一或多种选自本文上面列出的其它治疗剂。相应地，在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其含有∶(i)至少一种2'-取代的核苷衍生物或其可药用盐；(ii)一或多种其它治疗剂，这种治疗剂不是2'-取代的核苷衍生物；和(iii)可药用载体，其中组合物中的数量结合一起为治疗HCV感染的有效量。
在一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物和可药用载体的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物、可药用载体和第二种治疗剂的组合物，第二个治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物、可药用载体和两种其它治疗剂的组合物，这种其它治疗剂各自独立地选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
试剂盒
在一方面，本发明提供了试剂盒，其包含：治疗有效量的至少一种2'-取代的核苷衍生物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
在另一个方面，本发明提供了试剂盒，其包含：一定数量的至少一种2'-取代的核苷衍生物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和一定数量的至少一种上面列出的其它治疗剂，其中两种或多种活性组分的数量产生目标治疗效果。在一个实施方案中，一或多种2'-取代的核苷衍生物和一或多种其它治疗剂提供于相同容器中。在一个实施方案中，一或多种2'-取代的核苷衍生物和一或多种其它治疗剂提供于单独的容器中。
本发明不受实施例中公开的具体实施方案的限制，这些实施例只是作为本发明的几个方面的说明，并且功能等效的任何实施方案在本发明范围之内。实际上，除了本文所示和所描述的那些之外，本发明的各种改进对本领域技术人员来说是显而易见的，并且在附加权利要求的范围之内。
本文提到许多参考文献，本文以引证的方式结合其全部公开内容。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　序列表
<110> Girijavallabhan, Vinay
Njoroge, F George
Bogen, Stephane
Verma, Vishal
Bennett, Frank
Kerekes, Angela
Arasappan, Ashok
Pissarnitski, Dmitri
Dang, Qun
Davies, Ian
Olsen, David B.
Stamford, Andrew
Vacca, Joseph
<120> 2'-取代的核苷衍生物和其治疗病毒疾病的使用方法
<130> 23064-WO-PCT
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 5B.2F 引物
<400> 1
atggacaggc gccctga 17
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 5B.2R 引物
<400> 2
ttgatgggca gcttggtttc 20
<210> 3
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FAM 标记的探针
<400> 3
cacgccatgc gctgcgg 17
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> F3212, 正向引物
<400> 4
cacccaagaa cagggtttgt 20
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> R3319, 反向引物
<400> 5
tggccatggg tatgttgttaa 21
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FAM-TAMRA 标记的探针1
<400> 6
ttaccgggct ctgccatct 19
<210> 7
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> COX II, 正向引物
<400> 7
tgcccgccat catccta 17
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> COX II, 反向引物
<400> 8
cgtctgttat gtaaaggatg cgt 23
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FAM-TAMRA 标记的探针2
<400> 9
tcctcatcgc cctcccatcc c 21

Claims (37)

1.具有下列结构的化合物∶
或其可药用盐，
其中∶
X是O；
A是C2-C6烯基，C2-C6炔基，5或6元单环杂芳基，Cl，-N(R20)2，-S-(C1-C6烷基)，-S(O)-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-(C1-C6亚烷基)-OH，-(C1-C6亚烷基)-N(R20)2，-NHSO2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-NHOH，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20或-NHC(O)OR20，或式(I)的基团A和-OR2基团可以连接形成-OC(O)-NH-；
B选自下列基团之一∶
Y是N或-C(R19)-；
Z是N或-CH-；
R1是H，
R2是H，或R1和R2连接形成具有下式的基团∶
R3是甲基；
R4、R5、R7和R8各自独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，卤素，-OR20，-SR20或-N(R20)2；
R6、R9、R10、R11各自独立地选自H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4至7元杂环烷基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，卤素，-OR20，-SR20，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)2N(R20)2，-NHC(O)OR20，-NHC(O)N(R20)2，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-NH(C1-C6亚烷基)-(5或6元单环杂芳基)，-NH(C1-C6亚烷基)-(9或10元双环杂芳基)，-C(O)R20，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20，其中所述C2-C6烯基和所述C2-C6炔基可以任选被卤素基团取代；
R12是H或-(C1-C6亚烷基)-T-R21；
R13是H或-(C1-C6亚烷基)-T-R21，或R12和R13可以在与R12和R13连接的氧原子之间连接形成C2-C4亚烷基，其中所述C2-C4亚烷基被至少一个C6-C10芳基取代；
R14是H，C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，其中所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被R22取代；
R15是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，苯基或苄基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：卤素，-OR20，-SR20，胍基，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，且其中所述苯基和所述苄基可以任选被至多2个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基、卤素和-OR20；
R16是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，苯基或苄基，其中所述C1-C6烷基可以任选被选自下列的基团取代：卤素，-OR20，-SR20，胍基，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，且其中所述苯基和所述苄基可以任选被至多2个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基、卤素和-OR20；
R17是H，C1-C20烷基，C2-C20烯基，-(C1-C3亚烷基)m-C3-C7环烷基，-(C1-C3亚烷基)m-C6-C10芳基或金刚烷基，其中所述C1-C20烷基、所述C2-C20烯基、所述C6-C10芳基和所述金刚烷基可以任选被至多三个基团取代，每个基团独立地选自卤素，-OR20，-C(O)OR20，CN，NO2，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C3-C7环烷基，C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，-N(R20)2，-C(O)N(R20)2，-SR20，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)2N(R20)2，-NHC(O)R20，-NHC(O)OR20和-NHC(O)N(R20)2；和
R18是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，-(C1-C3亚烷基)m-C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基或
其中所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20；
R19是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，卤素，-OR20，-SR20，N(R20)2，C3-C7环烷基，C6-C10芳基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基；
R20每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(5或6元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9或10元双环杂芳基)，其中所述C3-C7环烷基、所述C6-C10芳基、所述4至7元杂环烷基、所述-(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R26取代；
R21每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，-OR20，-O-(C1-C6卤代烷基)或-N(R20)2，其中所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7环烷基、所述C3-C7环烯基、所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个基团独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)R20，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20；
R22代表一个至五个取代基团，每个独立地选自C1-C6烷基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20，或相邻的环碳原子上的任何两个R22基团可以结合形成-O-R23-O-；
R23是-[C(R24)2]n-；
R24每次出现时独立地是H或C1-C6烷基；
R25每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，4至7元杂环烷基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，其中所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7环烷基、所述C6-C10芳基、所述4至7元杂环烷基、所述-(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R26取代；或两个R25基团和与它们相连接的共用氮原子一起连接形成4至7元杂环烷基；
R26代表一个至五个取代基团，各自独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR27，-SR27，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R27)2，-C(O)OR27，-C(O)N(R27)2和-NHC(O)R27；
R27每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(5或6元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9或10元双环杂芳基)；
R28是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，C3-C7环烯基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，-OR20，-O-(C1-C6卤代烷基)或-N(R20)2，其中所述C2-C6烯基、所述C2-C6炔基、所述C3-C7环烷基、所述C3-C7环烯基、所述C6-C10芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素，-OR20，-SR20，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-O-(C1-C6卤代烷基)，-CN，-NO2，-N(R20)2，-C(O)R20，-C(O)OR20，-C(O)N(R20)2和-NHC(O)R20；
R29每次出现时独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C6-C10芳基)，-(C1-C3亚烷基)m-(4至7元杂环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(5或6元单环杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(9或10元双环杂芳基)，其中所述C3-C7环烷基、所述C6-C10芳基、所述4至7元杂环烷基、所述-(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R26取代；
T在每次出现时独立地是-S-，-O-，-SC(O)-，-SC(S)-，-OC(O)-和-OC(S)-；
m在每次出现时独立地是0或1；和
n在每次出现时独立地是1或2。
2.权利要求1的化合物，具有下式∶
或其可药用盐，
其中∶
A是5或6元单环杂芳基，C2-C6炔基，-CH2NH2，-N(R20)2，-S-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，或式(I)的基团A和-OR2基团可以连接形成-OC(O)-NH-；
B是：
R1是H，或∶
R2是H，或R1和R2连接形成具有下式的基团∶
R6和R11各自独立地是-N(R20)2；
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)；
R14是C6-C10芳基；
R15和R16各自独立地是H或C1-C6烷基；
R17和R18各自独立地是C1-C6烷基；和
R20在每次出现时独立地是H或-C(O)-(C1-C6烷基)。
3.权利要求1的化合物，具有下式∶
或其可药用盐，
其中∶
A是5或6元单环杂芳基，C2-C6炔基，-CH2NH2，-N(R20)2，-S-(C1-C6烷基)，-S(O)2-(C1-C6烷基)，-NHC(O)N(R20)2，-C(O)N(R20)2，-NHC(O)R20，或式(I)的基团A和-OR2基团可以连接形成-OC(O)-NH-；
B是∶
R1是：
R6和R10各自独立地是-N(R20)2；
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)；和
R20在每次出现时独立地是H或-C(O)-(C1-C6烷基)。
4.权利要求1的化合物，其中A是-NH2。
5.权利要求2的化合物，其中A是-NH2。
6.权利要求1-5的任一项的化合物，其中B是∶
R6是-NH2或-NHC(O)CH3；R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)；R10是-NH2。
7.权利要求1的化合物，具有下式∶
或其可药用盐，
其中∶
A是C2-C6炔基或-NH2；
B是∶
R1是：
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)；
R14是苯基，其可以任选被至多2个卤素基团取代，卤素基团可以相同或不同；和
R17是C1-C6烷基。
8.权利要求1-2或4-5或7的任一项的化合物，其中R14是苯基。
9.权利要求6的化合物，其中R14是苯基。
10.权利要求1-2或4-5或7或9的任一项的化合物，其中R17是乙基或异丙基。
11.权利要求6的化合物，其中R17是乙基或异丙基。
12.权利要求8的化合物，其中R17是乙基或异丙基。
13.权利要求1的化合物，具有下式∶
或其可药用盐，
其中∶
A是C2-C6炔基或-NH2；
B是∶
R18是芳基或C1-C6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R18是异丙基。
15.权利要求1的化合物，具有下式∶
或其可药用盐，
其中∶
B是∶
R1是：
R9是-OH或-O-(C1-C6烷基)。
16.权利要求1-5、7、9、11-15中的任一项的化合物，其中B是
17.权利要求6的化合物，其中B是
18.权利要求8的化合物，其中B是
19.权利要求10的化合物，其中B是
20.权利要求1-5、7、9、11-15中的任一项的化合物，其中B是
21.权利要求6的化合物，其中B是
22.权利要求8的化合物，其中B是
23.权利要求10的化合物，其中B是
24.权利要求1-5、7、9、11-15中的任一项的化合物，其中B是
25.权利要求6的化合物，其中B是
26.权利要求8的化合物，其中B是
27.权利要求10的化合物，其中B是
28.权利要求1的化合物，是以下化合物编号1-99中的任何一个化合物，或其可药用盐：
29.权利要求1的化合物，具有下列结构∶
或其可药用盐。
30.包含有效量的权利要求1至29的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
31.按照权利要求30的药物组合物，进一步含有选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二种治疗剂。
32.按照权利要求30的药物组合物，进一步含有选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的第三种治疗剂。
33.按照权利要求1至29的任一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在需要其的患者中用于抑制HCVNS5A活性或用于预防和/或治疗HCV感染。
34.按照权利要求1至29的任一项的化合物或其可药用盐，或按照权利要求30-32的任一项的组合物用于制备治疗HCV感染的药物的用途。
35.按照权利要求34的用途，其中所述药物进一步包括PEG化的干扰素alpha和HCV蛋白酶抑制剂。
36.按照权利要求34或35的用途，其中所述药物进一步包括利巴韦林。
37.按照权利要求1至29的任一项的化合物或其可药用盐在药物组合物中的用途，该药物组合物在需要其的患者中用于抑制HCVNS5A活性或用于预防和/或治疗HCV感染。
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