ES2447543T3 - Derivados de indol sustituidos y métodos de utilización de los mismos - Google Patents

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Frank Bennett
Tin-Yau Chan
Kevin X. Chen
Mousumi Sannigrahi
Francisco Velazquez
Srikanth Venkatraman
Qingbei Zeng
Jose S. Duca
Charles A. Lesburg
Joseph A. Kozlowski
F. George Njoroge
Stuart B. Rosenblum
Neng-Yang Shih
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I):**Fórmula** o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- o**Fórmula** R2 es -C(O)OH. R3 es:**Fórmula** R4, R5, R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo, -[C(R12)2]q-cicloalquilo, -[C(R12)2]q-heterocicloalquilo,haloalquilo, halo, -OH, -OR9 o -N(R9)2; cada vez que aparece R9 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo ohidroxialquilo; R10 es:**Fórmula**

Description

Derivados de indol sustituidos y métodos de utilización de los mismos
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de indol 2-carboxi sustituidos, a composiciones que comprenden al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y al uso de los derivados de indol 2-carboxi sustituidos para el tratamiento o prevención en un paciente de una infección viral o un trastorno relacionado con virus.
Antecedentes de la invención
El VHC es un virus de ARN monocatenario de sentido (+) que se ha implicado como el agente causativo principal en la hepatitis no A, no B (HNANB). La HNANB se diferencia de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus,
15 tales como virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis delta (VHD), así como de otras formas de enfermedades hepáticas tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria.
El virus de la hepatitis C es un miembro del género hepacivirus de la familia Flaviviridae. Es el principal agente causativo de la hepatitis viral no A no B y es la causa principal de hepatitis asociada a transfusión y representa una 20 proporción significativa de casos de hepatitis en todo el mundo. Aunque la infección aguda del VHC es frecuentemente asintomática, casi el 80 % de los casos se resuelven en hepatitis crónica. Aproximadamente el 60 % de los pacientes desarrollan enfermedad hepática con diversos resultados clínicos que varían de un estado portador asintomático a hepatitis activa crónica y cirrosis hepática (que se produce aproximadamente en el 20 % de los pacientes), que está fuertemente asociada con el desarrollo de carcinoma hepatocelular (que se produce aproximadamente en el 1-5 % de
25 los pacientes). La Organización Mundial de la Salud estima que 170 millones de personas están crónicamente infectadas con el VHC, con una estimación de 4 millones de personas en los Estados Unidos.
El VHC se ha implicado en cirrosis hepática e inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen infección por VHC sigue siendo malo ya que el VHC es más difícil de tratar que otras formas de 30 hepatitis. Datos actuales indican un índice de supervivencia de cuatro años por debajo del 50 % para pacientes que padecen cirrosis y un índice de supervivencia de cinco años por debajo del 30 % para pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular resecable localizado. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular no resecable localizado lo tienen incluso peor, ya que tienen un índice de supervivencia de cinco años de menos del 1 %.
35 El VHC es un virus de ARN con envoltura que contiene un genoma de ARN de sentido positivo monocatenario de aproximadamente 9,5 kb de longitud. El genoma del ARN contiene una región 5' no traducida (5' NTR) de 341 nucleótidos, una fase de lectura abierta (ORF, Open Reading Frame) grande que codifica un solo polipéptido de 3.010 a 3.040 aminoácidos y una región 3' no traducida (3'-NTR) de longitud variable de aproximadamente 230 nucleótidos. El VHC es similar en secuencia de aminoácidos y organización genómica a los flavivirus y pestivirus y por
40 lo tanto el VHC se ha clasificado como un tercer género de la familia Flaviviridae.
La región 5’ NTR, una de las regiones más conservadas del genoma viral, contiene un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES, Internal Ribosome Entry Site) que desempeña una función central en el inicio de la traducción de la poliproteína viral. Una sola fase de lectura abierta larga codifica una poliproteína, que se procesa co- o 45 postraduccionalmente en proteínas virales estructurales (núcleo, E1, E2 y p7) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) por proteinasas celulares o virales. La región 3’ NTR consta de tres regiones distintas: una región variable de aproximadamente 38 nucleótidos detrás del codón de terminación de la poliproteína, un tramo de poliuridina de longitud variable con sustituciones intercaladas de citidinas y 98 nucleótidos (nt) muy en el extremo 3' que están muy conservadas entre los diversos aislados del VHC. Por analogía con otros virus de ARN de cadena
50 positiva, se piensa que la región 3’ NTR desempeña una función importante en la síntesis de ARN viral. El orden de los genes dentro del genoma es: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.
El procesamiento del núcleo (N) de proteínas estructurales, proteína de envoltura 1 y 2 (E1, E2) y la región p7 está mediado por peptidasas de señal del huésped. En cambio, la maduración de la región no estructural (NS) se realiza 55 mediante dos enzimas virales. La poliproteína del VHC se escinde primero por una peptidasa de señal del huésped que genera las proteínas estructurales C/E1, E1/E2, E2/p7 y p7/NS2. La proteinasa NS2-3, que es una metaloproteasa, escinde después en la unión NS2/NS3. El complejo proteinasa NS3/4A (siendo NS3 una serina proteasa y actuando NS4A como un cofactor de la proteasa NS3), es después responsable del procesamiento de todas las uniones de escisión restantes. También se han identificado actividades ARN helicasa y NTPasa en la 60 proteína NS3. Un tercio de la proteína NS3 funciona como una proteasa y los dos tercios restantes de la molécula actúan como la helicasa/ATPasa que se piensa que está implicada en la replicación del VHC. La NS5A puede fosforilarse y actúa como un supuesto cofactor de NS5B. La cuarta enzima viral, la NS5B, es una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) asociada a membrana y un componente clave responsable de la replicación del genoma del ARN viral. La NS5B contiene el motivo de secuencia “GDD”, que está muy conservado entre todas la RdRp
65 caracterizadas hasta ahora.
Se piensa que la replicación del VHC se produce en complejos de replicación asociados a membrana. Dentro de estos, el ARN genómico de cadena positiva se transcribe en ARN de cadena negativa, que a su vez puede usarse como un molde para la síntesis de cadenas positivas genómicas de progenie. Al menos dos enzimas virales parecen estar implicadas en esta reacción: la NS3 helicasa/NTPasa y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B. Aunque la 5 función de la NS3 en la replicación del ARN es menos clara, la NS5B es la enzima clave responsable de la síntesis de cadenas de ARN progenie. Usando baculovirus recombinante para expresar la NS5B en células de insecto y un ARN no viral sintético como sustrato, se han identificado dos actividades enzimáticas que están asociadas con esta: una actividad RdRp dependiente de cebador y una actividad transferasa terminal (TNTasa). Posteriormente se confirmó y se caracterizó adicionalmente a través del uso del genoma del ARN del VHC como un sustrato. Otros estudios han 10 demostrado que la NS5B con un truncamiento en el aminoácido 21 C-terminal expresado en Escherichia coli es también activa para la síntesis de ARN in vitro. En determinados moldes de ARN, se ha demostrado que la NS5B cataliza la síntesis de ARN mediante un mecanismo de inicio desde el principio, que se ha postulado que es el modo de replicación viral in vivo. Se han encontrado moldes con extremos 3’ monocatenarios, especialmente los que contienen un resto citidilato 3’ terminal, que dirigen eficazmente la síntesis desde el principio. También ha habido pruebas de que
15 la NS5B utiliza di o tri-nucleótidos como cebadores cortos para iniciar la replicación.
Está bien establecido que la infección persistente del VHC está relacionada con hepatitis crónica, y como tal, la inhibición de la replicación del VHC es una estrategia viable para la prevención de carcinoma hepatocelular. Las estrategias de tratamiento actuales para la infección del VHC adolecen de mala eficacia y de efectos secundarios 20 adversos y actualmente se está realizando un gran esfuerzo dirigido al descubrimiento de inhibidores de la replicación del VHC que son útil para el tratamiento y la prevención de trastornos relacionados con el VHC. Nuevas estrategias actualmente en investigación incluyen el desarrollo de vacunas profilácticas y terapéuticas, la identificación de interferones con características farmacocinéticas mejoradas y el descubrimiento de agentes diseñados para inhibir la función de tres proteínas virales principales: proteasa, helicasa y polimerasa. Además, el propio genoma del ARN del
25 VHC, particularmente el elemento IRES, se está aprovechando activamente como una diana antiviral usando moléculas antisentido y ribozimas catalíticas.
Terapias particulares para infección del VHC incluyen monoterapia con α-interferón y terapia de combinación que comprende α-interferón y ribavirina. Se ha demostrado que estas terapias son eficaces en algunos pacientes con 30 infección del VHC crónica. El uso de oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de infección por VHC también se ha propuesto así como el uso de ácidos biliares libres, tales como ácido ursodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico, y ácidos biliares conjugados, tales como ácido tauroursodesoxicólico. También se han propuesto ésteres de ácido fosfonofórmico como posiblemente para el tratamiento de diversas infecciones virales incluyendo el VHC. Sin embargo, el desarrollo de vacunas, se ha obstaculizado por el alto grado de heterogeneidad de cepas virales y evasión
35 inmunitaria y por la ausencia de protección contra reinfección, incluso con el mismo inóculo.
El desarrollo de inhibidores de molécula pequeña dirigidos contra dianas virales específicas se ha convertido en un enfoque principal de investigación anti-VHC. La determinación de estructuras cristalinas para la NS3proteasa, NS3 ARN helicasa y NS5B polimerasa ha proporcionado importantes percepciones estructurales que pueden ayudar en el
40 diseño lógico de inhibidores específicos.
La ARN polimerasa dependiente de ARN, NS5B, es una diana importante y atractiva para inhibidores de molécula pequeña. Estudios con pestivirus han demostrado que el compuesto de molécula pequeña VP32947 (3-[((2-dipropilamino) etil) tio]-5H-1,2,4-triazino [5,6-b] indol) es un fuerte inhibidor de la replicación de pestivirus y más
45 probablemente inhibe la enzima NS5B ya que cepas resistentes están mutadas en este gen. También se ha observado inhibición de actividad RdRp por (-)β-L-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidin 5'-trifosfato (3TC; lamivudina trifosfato) y ácido fosfonoacético.
El documento WO2007/084413 desvela derivados de indol sustituidos y composiciones farmacéuticas de los mismos
50 indicados por ser útiles en el tratamiento de infección por hepatitis C. El documento WO 2005/034941 desvela indoles y azaindoles sustituidos y composiciones farmacéuticas de los mismos indicados por ser útiles en el tratamiento de infección por hepatitis C.
A pesar del intenso esfuerzo dirigido al tratamiento y la prevención del VHC e infecciones virales relacionadas, existe
55 una necesidad en la técnica de compuestos no peptídicos, de molécula pequeña, que tengan propiedades fisicoquímicas deseables o mejoradas que sean útiles para la inhibición de virus y para el tratamiento de infecciones virales y trastornos relacionados con virus.
Sumario de la invención
60 En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- o
5 R2 es -C(O)OH. R3
es:
R4, R5, R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo, -[C(R 12)2]q-cicloalquilo, -[C(R12)2]q-heterocicloalquilo, haloalquilo, halo, -OH, -OR9 o -N(R9)2;
10 cada vez que aparece R9 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
R10
es:
15 heterocicloalquilo o hidroxialquilo; cada vez que aparece R12 es independientemente H, halo, -N(alquilo)2, -OH, -O-alquilo, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o dos grupos R12, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, se unen para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo o C=O; R13 es H, F, Br o Cl;
20 R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -O-haloalquilo,-NHSO2-alquilo, -NO2,-C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo,-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo y heteroarilo;
R15
cada vez que aparece es independientemente alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -O-haloalquilo,-NHSO2-alquilo, -NO2, -C (O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC (O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo o heteroarilo; cada vez que aparece R30 es independientemente, H, halo, -N(alquil)2, -OH, -O-alquilo, -O-haloalquilo, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o dos grupos R30 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, se unen para formar un anillo de 3 a 7 miembros seleccionado entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; cada vez que aparece q es independientemente un número entero que varía de 0 a 4; cada vez que aparece r es independientemente un número entero que varía de 1 a 4; y
15 representa un grupo piridilo, en el que el átomo de nitrógeno del anillo puede estar en cualquiera de las cinco posiciones de átomo de anillo sin sustituir.
Los compuestos de fórmula (I) (en el presente documento denominados en su conjunto “derivados de indol 2-carboxi sustituidos”) y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles para el tratamiento o prevención en un paciente de una infección viral o un trastorno relacionado con virus.
La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido o una sal, o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden ser útiles para el tratamiento o prevención en
25 un paciente de una infección viral o una enfermedad relacionada con virus.
A continuación, los detales de las invención se exponen en la descripción detallada adjunta.
Descripción detallada de la invención
Definiciones y abreviaturas
Los términos usados en el presente documento tienen sus significados habituales y el significado de dichos términos es independiente en cada aparición de los mismos. A pesar de esto, y excepto cuando se indique lo contrario, las
35 siguientes definiciones se aplican a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Pueden usarse nombre químicos, nombre comunes y estructuras químicas de forma intercambiable para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, predomina la estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa un término en sí mismo, o junto con otros términos, a menos que se indique otra cosa. Por tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo", así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi," etc...
Como se usa en la presente memoria, y a lo largo de la presente divulgación, debe interpretarse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
45 Un “paciente” es un ser humano o un mamífero no humano. En una realización, un paciente es un ser humano. En otra realización, un paciente es un mamífero no humano, incluyendo, pero sin limitación, un mono, perro, babuino, mono rhesus, ratón, rata, caballo, gato o conejo. En otra realización, un paciente es un animal de compañía, incluyendo, pero sin limitación, un perro, gato, conejo, caballo o hurón. En una realización, un paciente es un perro. En otra realización, un paciente es un gato.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo hidrocarburo alifático está reemplazado por un enlace sencillo. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y puede contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En 55 una realización, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra realización, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, -O-arilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, -OH, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo),
-
N(alquil)2, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)NH-alquilo, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NH(cicloalquilo), -OC(O)-alquilo, -OC(O)-arilo, -OC(O)-cicloalquilo, -C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo. En una realización, un grupo alquilo está sin sustituir. En otra realización, un grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal. En otra realización, un grupo alquilo es un grupo alquilo
5 ramificado.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que tiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono en el anillo. En una realización, un grupo arilo tiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen más adelante en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo ilustrativos incluyen fenilo y naftilo. En una realización, un grupo arilo está sin sustituir. En otra realización, un grupo arilo es un grupo fenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico,
15 no aromático que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En una realización, un cicloalquilo tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos ilustrativos incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen más adelante en el presente documento. En una realización, un grupo cicloalquilo está sin sustituir.
El término "halo", como se usa en el presente documento, significa -F, -Cl, -Br o -I. En una realización, halo se refiere a 25 -Cl o -F.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un halógeno. En una realización, un grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo haloalquilo está sustituido con 1 a 3 átomos de F. Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo ilustrativos incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl y -CCl3.
El término "hidroxialquilo,", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo -OH.
35 En una realización, un grupo hidroxialquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo ilustrativos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo y -CH(OH)CH2CH3.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo es independientemente O, N o S y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. En una realización, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo y al menos un átomo de nitrógeno. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se 45 definen más adelante en el presente documento. Un grupo heteroarilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo" también incluye un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que se ha condensado en un anillo de benceno. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos ilustrativos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados, tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. En una realización, un grupo heteroarilo es un
55 grupo heteroarilo de 6 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo de 5 miembros.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a a un sistema de anillos monocíclico
o multicíclico, saturado, no aromático, que comprende de 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S o N y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. En una realización, un grupo heterocicloalquilo tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heterocicloalquilo tiene 5 o 6 átomos en el anillo. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillos. Cualquier grupo -NH en un anillo heterocicloalquilo puede existir protegido, tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichos grupos heterocicloalquilo protegidos se consideran parte de la presente invención. Un grupo heterocicloalquilo puede
65 estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen más adelante en el presente documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente en el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocicloalquilo monocíclico ilustrativos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. Un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo heterocicloalquilo es pirrolidonilo:
En una realización, un grupo heterocicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros. En otra realización, un 10 grupo heterocicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo de 5 miembros.
La expresión "sustituyente del sistema de anillo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
sustituyente acoplado a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno
disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, 15 seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, -OH,
hidroxialquilo, -O-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -O-arilo, aralcoxi, acilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -OC(O)-alquilo, -OC(O)-arilo, -OC(O)-cicloalquilo, 20 -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C (=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquileno-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2-y
-
SO2NY1Y2, en los que Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" también puede
significar un solo resto que reemplace simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono
adyacentes (un H en cada carbono) o un sistema de anillos. Son ejemplos de dicho resto metilendioxi, etilenodioxi, 25 -C(CH3)2- y similares, que forma restos, tales como, por ejemplo:
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo
30 designado está reemplazado por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se pretende un compuesto que sea lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción,
35 y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
40 Las expresiones "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada", como se usa en el presente documento, para un compuesto, se refiere a el estado físico de dicho compuesto después de aislarse de un proceso sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, las expresiones "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto, se refieren al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse de un proceso o procesos de purificación descritos en el
45 presente documento o bien conocidos para el técnico experto (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), de una pureza suficiente para poder caracterizarse por técnicas analíticas convencionales descritas en el presente documento o bien conocidas para el técnico experto.
También debe indicarse que cualquier carbono así como cualquier heteroátomo con valencias sin satisfacer en el
50 texto, esquemas, ejemplos y Tablas en el presente documento, se asume que tienen el número de átomos de hidrógeno para satisfacer la valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando cuando el compuesto se somete a una reacción. Se reconocerán grupos protectores adecuados por los expertos en la materia, así como por referencia a libros de texto convencionales, tales como, por ejemplo, T. W. Greene y col., Protective Groups in organic
5 Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R11, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (I) o (II), su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición, a menos que se indique otra cosa.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas sin solvatar, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como sin solvatar. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física implica grados diferentes uniones iónicas y
15 covalentes, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos ilustrativos incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O.
Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos se conoce generalmente. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira y col., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo, así como en agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares por E. C. van Tonder y col., AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham y col., Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico,
25 no limitante, implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para que se formen cristales que después se aíslan por métodos convencionales. Técnicas analíticas, tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención que es eficaz para tratar o prevenir una infección viral o un trastorno relacionado con virus.
35 Los derivados de indol 2,3-sustituido pueden formar sales, y dichas sales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. En el presente documento, la referencia a un derivado de indol 2,3-sustituido se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un derivado de indol 2,3-sustituido contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un derivado de indol 2,3-sustituido con una cantidad de ácido o base, tal como una
45 cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipite o en en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Además, se describen ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básico, por ejemplo, por P. Stahl y col., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge y col., Journal of
55 Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food y Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio Web). Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia a las mismas.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, colina y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por
65 ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros and yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
5 Los derivados de indol 2,3-sustituidos pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en formas estereoisoméricas diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los derivados de indol 2,3-sustituidos así como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un derivado de indol 2,3-sustituido incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, así
10 como mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
Pueden separarse mezclas diastereoméricas en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una
15 mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los derivados de indol 2,3-sustituidos pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. También pueden separarse enantioméros mediante el uso de columna de HPLC quiral.
20 La línea recta - como un enlace indica generalmente una mezcla de, o ambos de, los isómeros posibles, el ejemplo o ejemplos no limitantes incluyen, los que contienen estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo,
Una línea de puntos (-----) representa un enlace opcional. Líneas representadas en el interior de los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo:
indican que la línea indicada (enlace) puede estar acoplada a cualquiera de los átomos sustituibles en el anillo, los ejemplos no limitantes incluyen átomos de carbono, nitrógeno y azufre en el anillo.
35 Como se sabe bien en la técnica, un enlace representado a partir de un átomo en particular, en el que no se representa ningún resto en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo enlazado a través de dicho enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo:
40 Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir gracias a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro
45 del alcance de esta invención, así como lo hacen isómeros posiciones (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo).
Por ejemplo, si un derivado de indol 2,3-sustituido incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, así como mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres
5 de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se ha definido por la Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, tiene la intención de aplicarse por igual a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, isómeros posiciones, racematos o profármacos de los compuestos de
10 la invención.
La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los enumerados en el presente documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
15 normalmente en la naturaleza. Dichos compuestos son útiles como reactivos terapéuticos, diagnósticos o de investigación. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
20 Ciertos derivados isotópicamente marcados de indol 2,3-sustituido (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución en tejido del compuesto y/o sustrato. Se prefieren particularmente isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificación) y, por lo
25 tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Generalmente, pueden prepararse derivados de indol 2,3-sustituidos isotópicamente marcados siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos más adelante en el presente documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente adecuado.
30 Pretenden incluirse en la presente invención, formas polimórficas de los derivados de indol 2,3-sustituidos, y de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los derivados de indol 2,3-sustituidos.
Las siguientes abreviaturas se usan más adelante y tienen los siguientes significados: CDI es N,N'-Carbonildiimidazol; DABCO es 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano; dba es dibencilidenoacetona; DBU es 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ; 35 DCM es diclorometano; DIEA es dietilamina; DIPEA es diisopropiletilamina; DMF es dimetilformamida; dppf es 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDCI es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Et es etilo; Et3N es trietilamina; EtOAc es acetato de etilo; HATU es N-óxido hexafluorofosfato de N-(dietilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-il-metileno]-N-metilmetanaminio; HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento; MeOH es metanol; EM es espectrometría de masas; NBS es N-bromosuccinimida; NIS es
40 N-yodosuccinimida; PPA es ácido fosfórico; TBAF es fluoruro de tetra-n-butilamonio; THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía de capa fina y TMS es trimetilsililo.
Los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi de Fórmula (I)
45 La presente invención proporciona derivados de indol sustituidos con 2-carboxi que tienen la fórmula:
y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R10 se han 50 definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En una realización, R1 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- o
En otra realización, R1 es -CH2-. 5 En otra realización, R1 es
En otra realización, R10 es
en las que R13 es F o Cl; R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2,
15 -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo,-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo y heteroarilo; y cada vez que aparece R15 es independientemente alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, - SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo o heteroarilo.
20 En otra realización, R10 es:
25 en la que R13 es Cl y R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo o halo.
En una realización, R10 es:
5 En otra realización más, R1 es -CH2- o
y R10 es
15 en las que R13 es F o Cl; R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo,-CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo y heteroarilo; y cada vez que aparece R15 es independientemente alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2,
20 -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, - SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo o heteroarilo.
En una realización, -R1-R10 es bencilo.
25 En otra realización, -R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2, -NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C(R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, -CN,-C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2.
En otra realización más, -R1-R10 es 30
donde R representa hasta 2 sustituyentes fenilo opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre halo, -O- alquilo, alquilo, -CF3, -CN, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH,-NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo y heteroarilo.
En otra realización, -R1-R10 es
En otra realización, R1-R10 es
15 En otra realización más, -R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está sustituido con 1 o 2 átomos de flúor.
En otra realización más, -R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está sustituido con 1 o 2 grupos 20 metilo.
En otra realización más, -R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está sustituido con un átomo de flúor y un grupo metilo.
25 En otra realización, R2 es -C(O)OH.
En otra realización, R3 es
En otra realización, R3 es
En una realización, R4 es H. 5 En otra realización, R4 es H o F. En otra realización, R4 es F. En otra realización, R5 es H.
10 En otra realización, R6 es H. En otra realización, R6 es H o F. 15 En otra realización, R6 es F. En otra realización más, R7 es H. En otra realización, R4 y R7 son cada uno H. 20 En otra realización, R5 y R6 son cada uno distintos de H. En otra realización más, R4, R6 y R7 son cada uno H. 25 En otra realización, R4, R5, R6 y R7 son cada uno H. En una realización más, R4, R6 y R7 son cada uno H y R5 es distinto de H. En otra realización, R4, R6 y R7 son cada uno H y R5 es alquilo. 30 En otra realización, R4, R6 y R7 son cada uno H y R5 es halo. En otra realización, R4, R6 y R7 son cada uno H y R5 es metilo. 35 En una realización más, R4, R6 y R7 son cada uno H y R5 es Cl. En otra realización, R4 y R7 son cada uno H y y R5 y R6 son cada uno distintos de H. En otra realización, R4 y R7 son cada uno H y y R5 y R6 cada uno de se selecciona independientemente entre alquilo,
40 halo y haloalquilo. En otra realización más, R4 y R7 son cada uno H y y R5 y R6 cada uno de se selecciona independientemente entre alquilo y halo.
45 En otra realización, R5 es distinto de H. En otra realización más, R5 es alquilo. En otra realización más, R5 es halo.
50 En otra realización más, R5 es metilo. En otra realización, R5 es etilo. 55 En otra realización, R6 es H. En otra realización, R6 es distinto de H. En una realización más, R6 es alquilo. 60
En otra realización más, R6 es halo. En otra realización más, R6 es metilo.
5 En otra realización, R6 es F. En otra realización, R4 es H o F; R5 es metilo o etilo; R6 es H o F; y R7 es H. En una realización más, R4 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo, halo o -OH, R5 es H, alquilo, -O-alquilo,
10 -O- haloalquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, -OH, hidroxialquilo, -NH2 o -CN, y R6 es H, alquilo, -O-alquilo, -O-haloalquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, -OH, hidroxialquilo, -NH2 o -CN. En una realización, R2 es -C(O)OH y R3 es
En una realización, R1-R10 es
R2 es -C(O)OH y R3 es
En una realización, R1-R10 es
En una realización, R1-R10 es
R2 es -C(O)OH; y R3 es
En una realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2,-NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C (R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OR9 y R3 es
En una realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2, -NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C (R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, -CN,-C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OH; y R3 es
En una realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2,-NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C (R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2)q-NH2; R2 es -C(O)OR9, y R3 es
En una realización, R1-R10 es
R2 es -C(O)OH; R3 es
R4, R6 y R7 son cada uno H; y R5 es distinto de H. En otra realización, R1-R10 es
R2 es -C(O)OH; R3 es
15 R4, R6 y R7 son cada uno H; y R5 es distinto de H. En otra realización, R1-R10 es
R2 es -C(O)OH; R3 es
25 R4, R6 y R7 son cada uno H; y R5 es distinto de H.
En una realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2,-NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C (R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OR9;
R3
es
5 R4, R6 y R7 son cada uno H; y R5 es distinto de H.
En otra realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2,-NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C(R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OH; R3 es
R4, R6 y R7 son cada uno H; y R5 es distinto de H.
15 En otra realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2,-NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C(R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OR9, R9 es H, alquilo, o cicloalquilo; R3 es
R4, R6 y R7 son cada uno H; y R5 es distinto de H. En una realización, R1-R10 es
R2 es -C(O)OH; R3 es
R4 es H o F; R5 es metilo o etilo; R6 es H o F; y R7 es H.
En otra realización, R1-R10 es
En otra realización, R1-R10 es
R2 es -C(O)OH; R3 es
R4 es H o F; R5 es metilo o etilo; R6 es H o F; y R7 es H.
15 En una realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2,-NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C (R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OH; R3 es
20 R4 es H o F; R5 es metilo o etilo; R6 es H o F; y R7 es H.
En otra realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2,-NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C 25 (R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OH, R3 es
R4 es H o F; R5 es metilo o etilo; R6 es H o F; y R7 es H. En otra realización, R1-R10 es bencilo, en el que el resto fenilo del grupo bencilo está opcionalmente sustituido con 1-4
grupos seleccionados independientemente entre: halo, -NH2, - NHSO2-alquilo, haloalquilo, metoxi, -O-haloalquilo, -[C(R12)2]q-NHC(O)NH-alquilo, alquilo, -OH, - CN, -C(O)NH2 o -[C(R12)2]q-NH2; R2 es -C(O)OR9, R9 es H, alquilo es cicloalquilo;
R3
5 es
R4 es H o F; R5 es metilo o etilo; R6 es H o F; y R7 es H. En una realización, R1 es -CH2-; R2 es -C(O)OH o -C(O)NH2; R3 es
15 R4 es H o F; R5 es metilo o etilo; R6 es H o F; R7 es H; y -R10 es:
en la que R representa hasta 2 sustituyentes fenilo opcionales y adicionales, cada uno seleccionado
20 independientemente entre halo, -O- alquilo, alquilo, -CF3, -CN, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)OH,-NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo y heteroarilo.
En otra realización, R1 es -CH2- y R3 es: 25
En otra realización, R1 es -CH2-, R3 es: y R10 es:
en la que R13 es Cl y R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo o halo.
En otra realización, R1 es -CH2-, R3 es:
10 y R10 es:
En otra realización, R1 es -CH2-, R3 es:
y R4 y R7 son cada uno H. 20 En otra realización, R1 es -CH2-, R3 es:
R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, halo o haloalquilo.
En otra realización, R1 es -CH2-, R3 es:
R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo o halo. En otra realización, R1 es -CH2-, R3 es:
R10
es:
15 en la que R13 es Cl y R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo o halo, R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, halo o haloalquilo
En otra realización, R1 es -CH2-, R3 es: 20
R10
es
R4 y R7 son cada uno H y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, halo o haloalquilo. En una realización más, está un compuesto que tiene la estructura:
o
En otra realización, está un compuesto que tiene la estructura:
o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. En otra realización, está un compuesto que tiene la estructura
o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 15 En otra realización, está un compuesto que tiene la estructura:
o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. En otra realización, está un compuesto que tiene la estructura:
o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de los compuestos de la presente invención se exponen más adelantes en la
10 Tabla 1 en la sección de Ejemplos posterior. Tabla 1
Nº
ESTRUCTURA M+H
1 ilustrativo
300,3
2 ilustrativo
349,8
3
377,4
4
378,4
5
385,4
6 ilustrativo
385,9
7
387,5
8 ilustrativo
391,4
9
391,4
10
391,4
11
391,4
12 ilustrativo
392,4
13
393,4
14 ilustrativo
394,9
15
395,4
16
395,4
17
395,4
18
395,8
19
395,8
20
395,8
21
396,8
22
396,8
23
397,8
24
398,8
25
399,3
26
401,4
27
401,5
28
401,8
29 ilustrativo
403,4
30
403,5
31
404,4
32
405,4
33
405,4
34
407,4
35
408,9
36
408,9
37
408,9
38
409,4
39
409,4
40
409,8
41
409,8
42
410,8
43
411,4
44
411,4
45
411,8
46
412,4
47
412,4
48 ilustrativo
412,8
49
415,8
50 ilustrativo
416,8
51 ilustrativo
417,8
52 ilustrativo
419,5
53
419,5
54 ilustrativo
419,8
55
419,8
56
420,5
57
420,5
58
420,8
59
420,9
60
422,4
61
422,8
62 ilustrativo
423,4
63 ilustrativo
423,9
64 ilustrativo
424,2
65
425,4
66
425,4
67
425,8
68 ilustrativo
426,4
69
427,4
70
427,8
71
429,4
72 ilustrativo
429,9
73 ilustrativo
429,9
74
430,3
75 ilustrativo
430,5
76 ilustrativo
430,9
77
431,4
78
432,3
79 ilustrativo
432,8
80 ilustrativo
432,8
81 ilustrativo
432,8
82
435,4
83
435,4
84 ilustrativo
435,4
85
435,4
86
436,4
87
436,4
88
437,5
89
437,5
90
437,9
91
440,3
92
440,4
93
441,4
94 ilustrativo
442,2
95
442,3
96
443,4
97
443,4
98
443,9
99 ilustrativo
444,5
100 ilustrativo
444,9
101
445,4
102
445,4
103
445,4
104
445,8
105
447,4
106
447,4
107 ilustrativo
447,4
108 ilustrativo
447,5
109
447,8
110
449,4
111
449,4
112
449,5
113
450,2
114
450,4
115
452,9
116 ilustrativo
454,9
117
455,5
118
456,5
119
458,9
120 ilustrativo
459,5
121
459,9
122
460,3
123
460,3
124 ilustrativo
460,5
125
461,4
126
462,5
127
463,4
128 ilustrativo
463,5
129
464,5
130
465,4
131
465,4
132 ilustrativo
465,9
133 ilustrativo
468,3
134
469,5
135
470,5
136 ilustrativo
471,5
137
472,9
138
476,4
139 ilustrativo
477,0
140
479,4
141 ilustrativo
479,9
142 ilustrativo
486,9
143 ilustrativo
489,9
144 ilustrativo
498,5
145 ilustrativo
509,0
146
512,6
147 ilustrativo
518,0
148
521,4
149
526,6
150 ilustrativo
530,4
151 ilustrativo
541,4
152 ilustrativo
542,0
153 ilustrativo
544,4
154 ilustrativo
549,0
155 ilustrativo
553,0
156 ilustrativo
585,9
157 ilustrativo
617,0
158 ilustrativo
630,6
159 ilustrativo
529
160 ilustrativo
491
161 ilustrativo
477
162
462
163 ilustrativo
577
164 ilustrativo
690
165 ilustrativo
477
166
477
167
639
168
405
169 ilustrativo
440
170 ilustrativo
ND
ND = no disponible
5 y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos ilustrativos adicionales de los compuestos de la presente invención, incluyen pero sin limitación, los compuestos expuestos en la Tabla 2. 10 Tabla 2
Nº
ESTRUCTURA M+1
171
393,4
172
409,4
173
411,4
174 ilustrativo
418,4
175 ilustrativo
426,4
176
427,5
177 ilustrativo
428,4
178
428,4
179 ilustrativo
432,4
180
435,4
181
ND
182
443,5
183
444,4
184
444,4
185
445,4
186
445,4
187 ilustrativo
446,4
188
449,4
189 ilustrativo
449,5
190
450,4
191 ilustrativo
451,5
192 ilustrativo
451,9
193
451,9
194
ND
195
453,4
196
454,4
197
454,9
198
455,4
199 ilustrativo
455,8
200
458,9
201
458,9
202
459,5
203 ilustrativo
460,4
204
462,9
205
463,4
206 ilustrativo
ND
207
466,4
208
466,5
209
472,9
210
472,9
211
474,5
212
476,9
213
476,9
214
477,4
215
ND
216
478,9
217
479,3
218 ilustrativo
479,4
219 ilustrativo
ND
220
480,5
221
480,9
222
480,9
223
480,9
224
488,9
225
490,9
226
492,9
227
494,5
228
494,9
229 ilustrativo
495,0
230
498,5
231
498,9
232
498,9
233
498,9
234 ilustrativo
502,0
235 ilustrativo
ND
236 ilustrativo
ND
237 ilustrativo
507,5
238
509,0
239
509,5
240
512,9
241 ilustrativo
ND
242 ilustrativo
ND
243
521,0
244 ilustrativo
ND
245 ilustrativo
ND
246 ilustrativo
534,0
247
535,0
248 ilustrativo
ND
249 ilustrativo
ND
250 ilustrativo
ND
251 ilustrativo
ND
252
577,6
253 ilustrativo
ND
254 ilustrativo
591,1
255
593,0
256 ilustrativo
607,1
257 ilustrativo
691,2
258
476,0
ND = no disponible
Métodos para preparar los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi
En los ejemplos siguientes y de forma general en los Esquemas 1-5, se exponen métodos útiles para preparar los
5 derivados de indol sustituidos con 2-carboxi. Por ejemplo, en G. R. Humphrey y J. T. Kuethe, Chemical Reviews 106:2875-2911, 2006, se exponen ejemplos de metodologías comúnmente conocidas, útiles para la síntesis de indoles.
El Esquema 1 muestra un método útil para preparar compuestos de fórmula iv, que son intermedios útiles para 10 preparar los derivados de indol sustituido con 2-carboxi.
donde R4-R7 se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y R es H, alquilo o arilo.
15 Un compuesto de anilina de fórmula i puede convertirse en un compuesto de indol de fórmula iv usando diversas síntesis de indol que que son bien conocidas para los expertos en materia de síntesis orgánica, incluyendo, pero sin limitación, una síntesis de indol de Fischer a través de intermedios del tipo ii y iii, el método se expone en Nazare y col., Angew. Chem., 116:4626-4629 (2004).
20 El Esquema 2 muestra método útiles para preparar compuestos viii y x, que son intermedios útiles para la preparación de derivados de indol sustituidos con 2-carboxi.
donde R4-R7 se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y R es H, alquilo o arilo.
5 Un derivado de benceno de fórmula v, en el que R7 es H, puede di-bromarse para proporcionar el compuesto vi. La des-bromación selectiva proporciona el análogo de monobromo correspondiente vii, que en condiciones de ciclación catalizada por paladio proporciona el intermedio deseado viii, en el que R7 es H. Como alternativa, un compuesto de fórmula v, en el que R7 es distinto de H, puede monobromarse para proporcionar el compuesto ix. Después, un compuesto de fórmula ix puede someterse a condiciones de ciclación catalizada por paladio para proporcionar el
10 intermedio x deseado, en el que R7 es distinto de H.
El Esquema 3 ilustra métodos mediante los cuales, compuestos intermedios de fórmula xi pueden derivatizarse adicionalmente para proporcionar los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi, que son intermedios para los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi del título.
en la que R1, R3, R4-R7 y R10 se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I); GP es un grupo protector carboxi; y x es halo, -O-triflato, -B(OH)2, -Si(alquil)2OH, -Sn(alquil)3, - MgBr, -MgCl, -ZnBr, o -ZnCl; y M es 20 cualquier metal que puede participar en una reacción de acoplamiento cruzado organometálica.
Un compuesto intermedio de fórmula xi puede convertirse en un indol 3-sustituido de fórmula xii, usando métodos conocidos para un experto en materia de síntesis orgánica. Después, un compuesto de fórmula xii, en el que x es halo o -O-triflato puede acoplarse con un compuesto adecuado de fórmula R3-M (en la que M es -B(OH)2, -Si(alquil)2OH, -Sn(alquil)3, - MgBr, -MgCl, -ZnBr, -ZnCl, o cualquier metal que puede participar en una reacción de acoplamiento 5 cruzado organometálica) usando un método de acoplamiento cruzado organometálico. Como alternativa, un compuesto de fórmula xii, en la que x es -B(OH)2, -Si(alquil)2OH, -Sn(alquil)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr, - ZnCl o cualquier metal que puede participar en una reacción de acoplamiento cruzado organometálica, puede después acoplarse con un compuesto adecuado de fórmula R3-M (en la que M es halo o -O-triflato) usando un método de acoplamiento cruzado organometálico. Los métodos de acoplamiento cruzado adecuados, pero sin limitación, un acoplamiento de 10 Stille (véase Choshi y col., J. Org. Chem., 62:2535-2543 (1997), y Scott y col., J. Am. Chem. Soc., 106:4630 (1984)), un acoplamiento de Suzuki (véase Miyaura y col., Chem. Rev., 95:2457 (1995)), un acoplamiento de Negishi (véase Zhou y col., J. Am. Chem. Soc., 127: 12537-12530 (2003)), un acoplamiento basado en silanoato (véase Denmark y col., Chem. Eur. J. 12:4954-4963 (2006)) y un acoplamiento de Kumada (véase Kumada, Pure Appl. Chem., 52:669 (1980) y Fu y col., Angew. Chem. 114:4363 (2002)) para proporcionar un compuesto de fórmula F. Después, el grupo 15 protector de carboxi, GP, puede retirarse del compuesto de fórmula xiv y el ácido carboxílico resultante pude derivatizarse usando el método que se describe más adelante para preparar los grupos R2 adecuados y preparar los compuestos de fórmula xv, que corresponden a los compuestos de fórmula (I), en la que R2 es -C(O)OH. Como alternativa, un compuesto de fórmula xii puede desprotegerse y el grupo R2 acoplarse usando los métodos anteriores para proporcionar un compuesto de fórmula xiii. Un compuesto de fórmula xiii puede someterse a acoplamiento
20 cruzado con un compuesto de R3-X o R3-M como se ha descrito anteriormente para proporcionar los compuestos de fórmula xv.
El esquema 4 muestra un método útil para preparar los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi, donde R2 es -C (O)N(R9)2.
en el que R1, R3, R4-R7, R9 y R10 se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
30 Un compuesto 2-carboxi indol de fórmula xv puede acoplarse con una amina de fórmula NH(R9)2 en presencia de carbonildiimidazol (CDI) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) para proporcionar los compuestos de fórmula xvi, que corresponden a los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi donde R2 es -C(O)N(R9)2.
El Esquema 5 muestra un método útil para preparar los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi, en la que R3 es 1H-piridin-2-ona-3-ilo.
5 en la que R1, R2, R4-R7, R9 y R10 se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y GP es un grupo protector de carboxi.
Un compuesto de 3-yodoindol de fórmula xvii puede acoplarse con ácido 2-hidroxipiridin-3-borónico, usando una
10 reacción de acoplamiento de Suzuki para proporcionar los compuestos de indol R3-sustituidos de fórmula xviii. Un compuesto de fórmula xviii puede elaborarse adicionalmente usando métodos que se han expuesto anteriormente para proporcionar los compuestos de fórmula xix. Después, el resto 2-hidroxipiridilo de un compuesto de fórmula xix puede hacerse reaccionar con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico para proporcionar los compuestos de fórmula xx, que corresponden a los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi, en los que R3 es 1H-piridin-2-ona-3-ilo.
15 El material de partida y los reactivos representados en los Esquemas 1-5 están disponibles de proveedores comerciales, tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y Acros Organics Co. (Fair Lawn, NJ), o pueden prepararse usando métodos bien conocidos para los expertos en materia de síntesis orgánica.
20 Un experto en la materia reconocerá que la síntesis de derivados de indol sustituidos con 2-carboxi puede requerir la necesidad de la protección de determinados grupos funcionales (es decir, derivatización con el propósito de compatibilidad química con una condición de reacción particular). Grupos protectores adecuados para los diversos grupos de los derivados de indol sustituidos con 2-carboxi y métodos para su instalación y retirada pueden encontrarse en Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999).
25 Un experto en la materia reconocerá qué ruta será óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes añadidos. Además, un experto en la materia reconocerá que, en algunos casos, el orden de las etapas, debe controlarse para evitar incompatibilidades de grupos funcionales. Un experto en la materia reconocerá que una ruta convergente (es decir, no lineal o preensamblaje de determinadas porciones de la molécula) es un método de ensamblaje más eficaz
30 de los compuestos diana. Los métodos adecuados para la preparación de derivados de indol sustituidos con 2-carboxi se han expuesto anteriormente en los Esquemas 1-5.
Los materiales de partida y los intermedios preparados usando los métodos expuestos en los Esquemas 1-5, pueden aislarse y purificarse, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, filtración, 35 destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Ejemplos
40 Métodos generales
Se usaron disolventes, reactivos e intermedios que están disponibles en el mercado según se recibieron. Los reactivos e intermedios que no estaban disponibles en el mercado se prepararon de la manera que se describe a continuación. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en un Bruker Avance 500 (500 MHz) y se indican como ppm campo abajo 45 respecto a Me4Si, indicándose los números de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertzios, entre paréntesis. Cuando se representan datos de CL/EM, se realizaron análisis usando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna de CL Shimadzu SCL-10A: Altech platinum C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm ID; flujo de gradiente: 0 minutos - CH3CN al 10 %, 5 minutos - CH3CN al 95 %, 5-7 minutos - CH3CN al 95 %, 7
minutos - parada. Se dan el tiempo de retención y el ion observado al que pertenece. Se realizó cromatografía en columna usando sílice de fase normal preempaquetado de Biotage, Inc. o sílice a granel de Fisher Scientific.
Ejemplo 1 (ilustrativo) Preparación de Compuestos 14 y 159
Una solución de 5-cloro-3-orto-fluorofenilindolo-2-carboxilato de etilo, (1A, 10 g, 31,5 mmol) en LiOH 0,5 M en MeOH
15 (125 ml) se dejó en agitación a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la suspensión resultante se acidificó con una solución acuosa 1 N HCl. Los sólidos se recogieron por filtración y después se disolvieron en EtOAc. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío hasta un residuo sólido. El residuo resultante se resuspendió en tolueno anhidro (150 ml) a 80 ºC y se añadió gota a gota Me2N-[O-(tBu)]2 (20 ml, 84,0 mmol) a la suspensión calentada. La mezcla de
20 reacción se dejó en agitación a 80 ºC durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con tolueno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (x 2) y salmuera, respectivamente. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para proporcionar un residuo. El residuo resultante se trituró en hexanos para proporcionar el compuesto 1B (9,3 g, rendimiento del 85 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 9,08 (s, 1H), 7,46-7,33 (m, 4H), 7,30 y 7,28 (dd, J = 1,47 Hz y 8,79 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17 (t, J =
25 9,15 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 2:
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-1H-indolo-2-carboxílico, 1B (3 g, 8,68 mmol) en DMF a 0 ºC se le añadió terc-butóxido potásico (10,4 ml). La mezcla se dejó en agitación a 0 ºC durante 10 minutos y después se añadió 3-nitrobencilbromuro (2,15 g, 9,95 mmol). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente durante 6-8 h a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas más. Se retiró DMF al vacío y el residuo resultante se redisolvió en acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de bicarbonato. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 1C (4 g, rendimiento del 96 %).
Etapa 3:
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-1-(3-nitro-bencil)-1H-indolo-2-carboxílico, 1C (4,0
10 g, 8,32 mmol) y SnCl2.2H2O (11,28 g, 50,0 mmol) en etanol (40 ml) se dejó en agitación a 85 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se re-disolvió en acetato de etilo, se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico hasta que el valor del pH de la fase acuosa alcanzó 7 ~8. La suspensión resultante se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se trató de nuevo con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo
15 resultante se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 14 (2,0 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,45-7,34 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,24 y 7,22 (dd, J = 2,20 Hz y 8,79 Hz, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 6,55-6,52 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).
Etapa 4:
A una solución del compuesto 14 (2,9 g, 7,35 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se le añadió N-(9-Fluorenilmetoxi- carboniloxi) succinimida (4,95 g, 14,69 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 50 ºC durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió
25 en diclorometano, se lavó con una solución acuosa al 5 % de bicarbonato sódico. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 1D (2,2 g, rendimiento del 49 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 7,75 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 5,86 Hz, 2H), 7,45-7,35 (m, 6H), 7,33-7,27 (m, 6H), 7,19-7,14 (m, 3H), 6,70 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5,49 Hz, 1H).
Etapa 5:
La mezcla de ácido 5-cloro-1-[3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-bencil]-3-(2-fluoro-fenil)-1H-indolo-2carboxílico, 1D (2,0 g, 3,24 mmol) y DIEA (5,0 ml, 12,96 mmol) en diclorometano (35 ml) se añadió gota a gota a resina de cloruro de tritilo y poliestireno (7,05 g, 6,49 mmol) en diclorometano (35 ml). La mezcla resultante se dejó en 5 agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó con DIEA/MeOH, y se lavó con DMF (4 x) para proporcionar un intermedio de Fmoc acoplado a resina. Este intermedio de Fmoc se trató con piperidina al 20 % en DMF. La mezcla se dejó en agitación durante 1 h y después se lavó con DMF (4 x) para proporcionar el intermedio de amina libre acoplado a resina correspondiente. Este intermedio de amina libre se trató con cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoílo (32,4 mmol) y DIPEA (64,8 mmol)). La mezcla se agitó en DMF durante 48 h antes de
10 lavarse con DMF (2 x), THF (2 x), metanol (2 x) y diclorometano (2 x) respectivamente para proporcionar el intermedio de urea acoplada a resina correspondiente. Después, este intermedio de urea se aclaró de la resina por tratamiento con ácido trifluoroacético al 2 % en diclorometano para proporcionar el Compuesto 159. EM = 528 (M+H)
Ejemplo 2 (ilustrativo)
15 Preparación del Compuesto 14
A una solución del compuesto 1A (1,0 g, 3,15 mmol) en DMF (10 ml), en un baño de hielo, se le añadió óxido t-butil potásico (446 mg, 3,97 mmol). La mezcla se agitó en el baño de hielo-agua durante 10 minutos antes de añadir bromuro de 3-nitrobencilo (801 mg, 3,71 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente 25 durante 48 horas. Después, la reacción se detuvo, y se retiró DMF de la mezcla. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa al 5 % de bicarbonato sódico (3 x). La fase orgánica separada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar 2A. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,13 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,31 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (t, J = 9,15 Hz, 1H), 5,92 (s,
30 2H), 4,14 (c, J = 6,59 Hz y 7,32 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Etapa 2:
Una solución que comprendía el compuesto 2A (0,93 g, 2,05 mmol) en LiOH (solución 0,5 M en metanol, 30 ml) se puso en un reactor de microondas durante 10 minutos (150 vatios). A la mezcla se le añadió una solución acuosa 1 N de HCl para precipitar los productos. El sólido precipitado se lavó con una solución acuosa HCl 1 N (2 x), y después se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 2B (0,87 g, rendimiento del 100 %).
Etapa 3:
A la resina de amida Sieber (64,5 mg, 0,04 mmol) se le añadió piperidina al 20 % en DMF (10 ml). La mezcla resultante
se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos, antes de lavarse con DMF (3 x) para conseguir una
resina desprotegida. A la resina desprotegida en DMF (2 ml) se le añadieron ácido 15 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-1-(3-nitro-bencil)-1H-indolo-2-carboxílico, 2B (16 mg, 0,038 mmol), HATU y DIPEA. La
mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 antes de tratarse con SnCl2 2 M en DMF. Después, la
mezcla se lavó con DMF (3 x), THF (3 x) y diclorometano (3 x), respectivamente, para conseguir el intermedio acoplado
a resina. La resina se escindió mediante tratamiento con ácido trifluoroacético al 4 % en diclorometano para
proporcionar el compuesto 14. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 10,32 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,18-7,10 (m, 3H), 20 7,06-6,98 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,07 (s, 1H).
Ejemplo 3
Preparación del Compuesto 101 25
Etapa 1:
A una solución de 5-(trifluorometoxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo, 3A (1,95 g, 7,14 mmol) en acetona (40 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (1,61 g, 7,14 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3,75 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de tiosulfato sódico (50 ml). Los volátiles se 35 evaporaron a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y agua (100 ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (100 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa 1 N de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (50 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 3B (2,8 g, rendimiento del 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,28 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,48 (c, J = 6,59 Hz y 7,32 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Etapa 2:
A una solución de éster etílico del ácido 3-yodo-5-trifluorometoxi-1H-indolo-2-carboxílico, 3B (2,80 g, 7,02 mmol) en
10 1,2-dimetoxietano (90 ml) se le añadió PdCl2(dppf)2 (573 mg, 0,70 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos. En un segundo matraz, la mezcla de ácido 2-metoxi-3-piridinborónico (1,29 g, 8,42 mmol) y carbonato potásico (4,85 g, 35,1 mmol) en dimetoxietano (30 ml) y agua (30 ml) se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 5 minutos. Después, la mezcla se transfirió lentamente al primer matraz. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a 90 ºC durante 4,25 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. La
15 reacción se interrumpió mediante la adición de una solución de sulfito sódico (5 g) en agua (100 ml) a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y las fases se separaron separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 3C (1,44 g, rendimiento del 54 %). E.M. encontrado para C18H15F3N2O4: 381,04 (M+H)+.
Etapa 3:
25 Se disolvió éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-trifluorometoxi-1H-indolo-2-carboxílico, 3C (1,0 g, 2,63 mmol) en DMF(100 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron éster terc-butílico del ácido (4-bromometil-piridin-2-il)-carbámico (0,83 g, 2,89 mmol) y carbonato de cesio (1,29 g, 3,95 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (3 x 80 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera,
30 respectivamente. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 3D (1,44 g, rendimiento del 93 %). E.M. encontrado para C29H29F3N4O6: 587,51 (M+H)+.
Etapa 4:
35 A una solución de éster etílico del ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilmetil)-3-(2-metoxi-piridin-3- il)-5-trifluorometoxi-1H-indolo-2-carboxílico, 3D (1,42 g, 2,42 mmol) en THF (15 ml) y agua (3 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio (12,1 ml, 12,10 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo a 70 ºC
5 durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la fase acuosa se acidificó a pH = 2 con la adición de una solución acuosa 1 N de HCl. La mezcla se extrajo dos veces con 100 ml de THF/acetato de etilo (1:1). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir el producto en bruto 3E (rendimiento del 100 %). E.M. encontrado para C27H25F3N4O6: 559,21 (M+H)+.
10 Etapa 5:
Se disolvió ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilmetil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-trifluorometoxi
15 1H-indolo-2-carboxílico, 3E (24 mg, 0,04 mmol) en HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) en un tubo. Después, se añadió agua (1 gota). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 90 ºC en el tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de concentrarse al vacío para proporcionar el compuesto 101 (rendimiento del 100 %). E.M. encontrado para C21H15F3N4O4: 445,2 (M+H)+.
20 Ejemplo 4 (ilustrativo)
Preparación del Compuesto Intermedio 4F
Etapa 1:
A una solución de 5-cloroindolo-2-carboxilato de etilo, 4A (20 g, 89,6 mmol) en THF (200 ml) en un baño de agua se le añadió lentamente NBS (16,0 g, 89,9 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura 30 ambiente durante 18 h antes de añadir agua (700 ml). La mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se filtró. Los sólidos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y se secaron para proporcionar el producto
en bruto 4B (25,8 g, rendimiento del 90 %). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 9,06 (s, 1H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 4,47 (c, J = 7,25 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
Etapa 2:
5 A una mezcla de éster etílico del ácido 3-bromo-5-cloro-1H-indolo-2-carboxílico, 4B (1,00 g, 3,31 mmol), ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-borónico (0,73 g, 3,97 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con complejo de diclorometano (1:1) (0,26 g, 0,32 mmol) en DME (15 ml) se le añadió una solución de carbonato sódico (4,5 ml de 1,5 M, 6,75 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se dejó en agitación a reflujo durante 6 h ante de
10 enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % en hexanos) para proporcionar el producto 4C en forma de un sólido de color blanco (0,47 g, rendimiento del 39 %). E.M. encontrado para C17H16ClN3O4: 362,2 (M+H)+.
15 Etapa 3:
A una solución de éster etílico del ácido 5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1H-indolo-2-carboxílico, 4C (620 mg, 1,71 mmol) en DMF se le añadieron éster terc-butílico del ácido(4-bromometil-piridin-2-il)-carbámico, 4D (490 mg, 1,71 mmol) y carbonato de cesio (1100 mg, 3,39 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura
20 ambiente durante 17 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexanos para producir el producto 4E (705 mg, rendimiento del 73 %). E.M. encontrado para C28H30ClN5O6: 568,3 (M+H)+.
25 Etapa 4:
A una solución de éster etílico del ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilmetil)-5-cloro-3-(2,4dimetoxi-pirimidin-5-il)-1H-indolo-2-carboxílico, 4E (500 mg, 0,88 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2,0 ml de 1 M, 2,9 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a reflujo
30 durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol (80 ml), se neutralizó con una solución acuosa 1,0 M de HCl (2,5 ml, 2,5 mmol) y después se concentró de nuevo a presión reducida. El residuo resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se concentró al vacío y se secó al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 4F (440 mg, 92 %). E.M. encontrado para C26H26ClN5O6: 540,3 (M+H)+.
Ejemplo 5
Preparación del Compuesto 167
Etapa 1:
A una solución del indol 5A (1,6 g, 6,9 mmol) en tolueno (5,0 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal (5 ml), y se calentó a 90 ºC durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió otra alícuota de N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10,0 ml), se lavó con agua (2 x 10,0 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto 5B (1,2 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 9,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 1,63 (s, 9H).
Etapa 2:
A una solución de 5B (1,2 g, 4,2 mmol) en CHCl3 (25 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (946 mg, 4,2 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron,
15 y se concentraron al vacío. El residuo de color pardo resultante se recogió en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se trituró con hexanos. El compuesto 5C se separó en forma de un sólido de color pardo que se filtró, y se secó al vacío. (1,23 g, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 9,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 1,68 (s, 9H).
20 Etapa 3:
A una solución del compuesto 5C (1,23 g, 3,0 mmol) en DME (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido
25 2-metoxi-3-piridilborónico (0,482 g, 3,15 mmol) y Pd (dppf)2Cl2 (245 mg, 0,3 mmol) y la reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de carbonato potásico (1,6 g, 12 mmol) en agua (12 ml) y la solución resultante se calentó a 90 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y la solución resultante se concentró al vacío para proporcionar un residuo en bruto que se purificó usando
30 cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/Hexanos, EtOAc del 0 al 30 %) para proporcionar el producto 5D en forma de un sólido (820,0 mg). E.M. encontrado para C20H19F3N2O3: 393,2 (M+H)+.
Etapa 4:
A una solución de indol 5D (10,0 g, 25,4 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió carbonato de cesio (9,93 g, 30,5 mmol) y bromuro de 3-fluoro-3-metilbencilo (3,57 ml, 30,5 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12
horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml) y con salmuera (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron usando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto 5E en forma de un sólido incoloro.
Etapa 5:
10 Una solución del compuesto 5E (1,0 g, 1,94 mmol) se disolvió en HCl 4 N en dioxano (20 ml) y se calentó a 80 ºC durante una noche. Después de refrigeración, los volátiles se retiraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 167 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 6
15 Preparación del Compuesto 168
20 Etapa 1:
Los materiales de partida 6A (15,0 g, 69,04 mmol) y THF (100 ml) se añadieron en un matraz de fondo redondo de
25 1000 ml. La solución resultante se enfrió con un baño de agua. A esta solución en agitación, se le añadió lentamente NIS (15,30 g, 68,80 mmol). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas antes de añadir 700 ml de agua. La mezcla resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtró. La torta se lavó con agua (2 x 40 ml), se secó con aire y después al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 6B en forma de un sólido de color blanquecino (23,0 g, 97 %). E.M. encontrado para
30 C13H14INO2: 344,2 (M+H)+.
Etapa 2:
5 Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con 6B (2,45 g, 7,14 mmol), ácido 6-metil-2-metoxipiridin-3-borónico (0,98 g, 5,87 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,58 g, 0,71 mmol) y DME (50 ml). A la solución en agitación, se le añadió una solución de carbonato sódico (10 ml de 1,5 M, 15,0 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 4 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo resultante se recogió con acetato de etilo (200 ml), se
10 lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía Combiflash sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 0-10 % en hexanos como disolvente para proporcionar el producto 6C en forma de un sólido de color blanco (1,51 g, 76 %). E.M. encontrado para C20H22N2O3: 339,2 (M+H)+.
15 Etapa 3:
Los materiales de reacción 6C (200 mg, 0,59 mmol), cloruro de 2-fluorobencilo (170 mg, 1,76 mmol), carbonato de
20 cesio (700 mg, 2,16 mmol) y DMF (3 ml) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 40 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo resultante se purificó usando cromatografía Combiflash sobre gel de sílice, usando acetato de etilo al 0-10 % en hexanos como eluyente para producir el producto 6D en forma de un gel (205 mg, 78 %).
Etapa 4:
A la mezcla en agitación de 6D (200 mg, 0,45 mmol) en THF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió una solución de hidróxido de litio (2,5 ml de 1 M, 2,5 mmol). La solución resultante se mantuvo a reflujo durante 4 días antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después de concentración al vacío, el residuo resultante se disolvió en metanol (5 ml), se neutralizó con una solución acuosa 1,0 M de HCl (2,5 ml, 2,5 mmol) y después se concentró de
5 nuevo. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron y se secaron al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 168 en forma de una cera de color blanco (190 mg, ~100 %). E.M. encontrado para C27H25ClFN2O3S: 542,3 (M+H)+.
Ejemplo 7 (ilustrativo)
10 Preparación del Compuesto 7C
15 Etapa 1:
A una solución de éster etílico del ácido 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1H-indolo-2-carboxílico, 7A (500 mg, 1,51
20 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron 1-N-boc-3-bromometilpiperidina, (500 mg, 1,78 mmol) y carbonato de cesio. La suspensión resultante se dejó en agitación a 50 ºC durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía Combiflash sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 0-10 % en hexanos para proporcionar el compuesto 7B (780 mg, rendimiento del 97 %).
25 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,21 y 8,20 (dd, J = 1,89 Hz y 5,04 Hz, 1H), 7,61 y 7,60 (dd, J = 1,58 Hz y 7,25 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,58 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,31 y 7,29 (dd, J = 1,89 Hz y 8,83 Hz, 1H), 7,01 (c, J = 5,04 Hz y 2,21 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,14 (c, J = 6,94 Hz y 7,25 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 13,24 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,63 (t, J = 11,67 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
30 Etapa 2:
A una solución de éster etílico del ácido 1-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-3-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin
35 3-il)-1H-indolo-2-carboxílico, 7B (370 mg, 0,70 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2,0 ml de 1 M, 2,0 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a reflujo durante 2 días ante de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol (5 ml), se neutralizó con una solución acuosa 1,0 M de HCl (2,0 ml, 2,0 mmol) y después se concentró de nuevo a presión
reducida. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron y se secaron al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 7C (290 mg, rendimiento del 83 %). Ejemplo 8 (ilustrativo) Preparación del Compuesto 8E Etapa 1:
Se disolvió 5-bromo-2-indol-carboxilato de etilo, 8A (4,0 g, 14,9 mmol) en acetona (200 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió N-yodosuccinimida (3,65 g, 15,4 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a 15 temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (150 ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 8B (rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,44 (m, 2H), 4,39 (c, J = 6,59 Hz y 7,32 Hz, 2H), 1,38 (t, J =
20 7,32 Hz, 3H).
Etapa 2:
25 Se disolvió éster etílico del ácido 5-bromo-3-yodo-1H-indolo-2-carboxílico, 8B (8,66 g, 21,9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (400 ml). Y se añadió PdCl2(dppf)2 (1,80 g, 2,20 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 5 minutos antes de calentarse a 90 ºC y se agitó durante 15 minutos. En un segundo matraz, la mezcla de ácido 2-metoxi-3-piridinborónico (3,72 g, 24,3 mmol) y carbonato potásico (15,2 g, 110 mmol) en
30 dimetoxietano (100 ml) y agua (100 ml) se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 5 minutos. Después, la mezcla se transfirió en tres porciones al primer matraz. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a 90 ºC durante 3,5 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución de sulfito sódico (15 g) en agua (200 ml) a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y las fases se separaron separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada
35 se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 8C (rendimiento del 100 %). E.M calculado para C17H15BrN2O3: 375,22. Encontrado: 377,00.
Etapa 3:
5 Se disolvió éster etílico del ácido 5-bromo-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1H-indolo-2-carboxílico, 8C (0,66 g, 1,59 mmol) en DMF(50 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron bromuro de 2-fluorobencilo (0,42 g, 2,23 mmol) y carbonato de cesio (0,84 g, 2,40 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) a la mezcla de reacción, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml). La
10 fase orgánica separada se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto 8D (0,32 g, rendimiento del 42 %). E.M. calculado para C24H20N2O3BrF: 483,33. Encontrado: 485,3.
Etapa 4:
A una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-1-(2-fluoro-bencil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1H-indolo-2-carboxílico, 8D (0,32 g, 0,66 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (110 mg, 2,64 mmol). Y se añadió agua (0,2 ml) para mejorar la solubilidad. La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente 20 durante 5 minutos antes de colocarse en un reactor de microondas durante 20 minutos (120 ºC, potencia alta). La mezcla se concentró al vacío. Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) al residuo. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 añadiendo una solución acuosa 1 N de HCl acuoso, y se saturó con sales de NaCl. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio) y se filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto 8E (rendimiento 93 %) que
25 se usó sin purificación adicional. E.M. calculado para C22H16N2O3BrF: 455,28. Encontrado: 456,01 (M+H)+.
Ejemplo 9
Preparación del Compuesto 77
Etapa 1:
5 A una solución de ácido 5-(trifluorometil)indolo-2-carboxílico, 9A (1,6 g, 6,9 mmol) en tolueno (5,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal (5,0 ml). La mezcla se dejó en agitación a 90 ºC durante 12 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió otra alícuota de N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 12 horas más, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera respectivamente.
10 La fase orgánica separada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el producto 9B (1,2 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 9,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 1,63 (s, 9H).
Etapa 2:
A una solución de éster terc-butílico del ácido 5-trifluorometil-1H-indolo-2-carboxílico, 9B (1,2 g, 4,2 mmol) en CHCl3 (25 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (946 mg, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, antes de concentrarse al vacío. El residuo resultante se diluyó en agua (100 ml) y se
20 extrajo con EtOAc (200 ml). La fase orgánica separada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo de color pardo resultante se recogió en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se trituró con hexanos. El producto 9C se separó en forma de un sólido de color pardo después de filtración y se secó al vacío (1,23 g, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 9,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 1,68 (s, 9H).
Etapa 3:
30 A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-yodo-5-trifluorometil-1H-indolo-2-carboxílico, 9C (1,23 g, 3,0 mmol) en DME (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido 2-metoxi-3-piridilborónico (0,48 g, 3,15 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (245 mg, 0,3 mmol). La reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución de carbonato potásico (1,6 g, 12 mmol) en agua (12 ml) y la solución resultante se dejó en agitación a 90 ºC durante 1 hora.
35 Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y la solución resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el producto 9D (820 mg, rendimiento del 70 %). E.M. encontrado para C20H19F3N2O3: 393,2 (M+H)+.
Etapa 4:
5 A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-trifluorometil-1H-indolo-2-carboxílico, 9D (400 mg, 1,02 mmol) en DMF (8 ml) se le añadieron bromuro de 2-fluorobencilo (0,14 ml, 1,12 mmol) y carbonato de cesio (365 mg, 1,12 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) a la mezcla de reacción y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica separada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
10 concentró al vacío para proporcionar el producto cristalizado 9E (rendimiento del 100 %). E.M. encontrado para C27H24F4N2O3: 501,11 (M+H)+.
Etapa 5:
A una solución de éster terc-butílico del ácido 1-(2-fluoro-bencil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-trifluorometil1H-indolo-2-carboxílico, 9E (510 mg, 1,02 mmol) en CH2Cl2 se le añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El
20 residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La solución de acetato de etilo se lavó con agua (4 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 9F (rendimiento del 100 %). E.M. encontrado para C23H16F4N2O3: 445,06 (M+H)+.
Etapa 6:
El Compuesto J5 se agitó con HCl 1 N durante una noche para proporcionar el compuesto 77. EM = 431 (M+H).
Ejemplo 10 (ilustrativo) Preparación del Compuesto 170
Etapa 1:
10 Una solución de 5-hidroxi-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (10A, 6,0 g; 29,24 mmol) en 300 ml de diclorometano se trató con imidazol (4,0 equiv., 7,96 g) y cloruro de tertbutildimetilsililo (2,0 equiv., 8,82 g). La reacción se dejó en agitación a temp. ambiente durante 3 horas. Una pequeña muestra (1 ml) se recogió de la mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con agua. La evaporación del disolvente y el análisis RMN mostraron que
15 todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 10B (9,20 g; 98 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2:
Una solución de 5-terc-butildimetilsililoxi-1H-indolo-2-carboxilato de etilo 10B (9,0 g) en 300 ml de cloroformo se enfrió con hielo y se trató con N-yodosuccinimida (1,1 equiv., 6,97 g). La mezcla se dejó en agitación a 0 ºC durante 10
25 minutos y después a temp. ambiente durante 2 horas. El análisis RMN de una pequeña alícuota mostró la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con tiosulfato sódico ac. saturado (150 ml), bicarbonato sódico ac. saturado (150 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 10C (11,58 g; 92 %) en forma de un sólido de color blanco. E.M. encontrado para C17H24INO3Si: 446,36 (M+H)+.
Etapa 3:
5 El ácido 2-metoxi-3-piridinborónico (1,05 equiv., 3,27 g) se añadió a una solución de 10C (9,06 g; 20,345 mmol) en 100 ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla se desgasificó (vacío/enjuague con argón), se añadió PdCl2(dppf)2 (10 % mol, 1,66 g) y la solución de color naranja resultante se dejó en agitación durante 30 minutos a temp. ambiente. Una solución de carbonato potásico (4,0 equiv., 81 ml de sol. ac. 1 M) se añadió y el sólido de color pardo resultante se dejó en agitación a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El
10 residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se dividió en dos porciones iguales y cada una se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna Biotage 75-M; gradiente: acetato de etilo del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 10D en forma de un sólido de color blanco (6,76 g; 65 %). E.M. encontrado para C23H30N2O4Si: 427,56 (M+H)+.
Etapa 4:
20 Una solución del derivado de indol 10D (6,5 g, 15,237 mmol) en 50 ml de THF seco se añadió a una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico (1,3 equiv., 792 mg de susp. al 60 % en aceite mineral) en 50 ml de THF seco. La solución resultante se dejó en agitación durante 10 minutos, seguido de la adición de bromuro de 2,4-difluorobencilo (1,3 equiv., 2,54 ml, d 1,613). Se añadió una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio (0,2 equiv., 1,12 g) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 18 h (temperatura de 0 a 25 ºC). La reacción se interrumpió
25 mediante la adición de agua (10 ml) y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto 10E en forma de una espuma incolora contaminada con producto de bis-N,O-difluorobencilo indeseado. La mezcla en bruto se usó para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. E.M. encontrado para C30H34N2O4Si: 553,65 (M+H)+.
Etapa 5:
5 Una solución de sililéter 10E en bruto (15,237 mmol; 8,4 g) en 100 ml de THF (NOTA: 10E contiene una impureza identificada como el compuesto bis-N,O-difluorobencilo) se enfrió con hielo y se trató con aprox. 1,0 equiv. de TBAF (15 ml de sol. 1,0 M en THF). La mezcla se volvió rápidamente de color amarillo-verde y TLC después de 5 minutos (acetato de etilo al 30 % en hexanos) no mostró ningún material de partida resultante. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (100 ml), bicarbonato sódico ac. saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase
10 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna Biotage 75-M; gradiente: acetato de etilo del 10 al 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 10F en forma de un sólido de color blanco (5,8 g; 88 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 9,09 (s, 1H), 8,17 y 8,16 (dd, J = 2,20 y 5,13 Hz, 1H), 7,71 y 7,69 (dd, J = 1,46 y 7,32 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 10,98 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,97 (dt, J = 8,79 y 2,20 Hz, 1H), 6,88 y 6,86 (dd, J = 8,79
15 y 2,20 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,67 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,99 (c, J = 7,32 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 0,85 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Etapa 6:
Una solución de éster etílico del ácido 1-(2,4-difluoro-bencil)-5-hidroxi-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-1H-indolo-2-carboxílico 10F (2,0 g; 4,56 mmol) en 20 ml de diclorometano seco se enfrió con hielo y se trató con piridina (4 ml) y anhídrido tríflico (2,1 equiv., 1,61 ml, d 1,677). La mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos y se trató con una cantidad 25 catalítica de 4-dimetilaminopiridina. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó en agitación durante 2 horas. El análisis por TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos) no mostró ningún material de partida más restante y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna Biotage 40-M; gradiente: acetato de etilo del 0 al 20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto
30 10G (2,50 g; 96 %) en forma de un aceite incoloro. EM encontrado para C25H19F5N2O6S: 571,12 (M+H)+.
Etapa 7:
5 Una solución de éster etílico del ácido 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-trifluorometanosulfoniloxi- 1H-indolo-2-carboxílico 10G (650 mg; 1,13 mmol) en 10 ml de THF se trató con cloruro de litio (7,0 equiv., 336 mg) y estanano de (Z)-1-propeniltributilo (1,5 equiv., 0,51 ml, d 1,1). La mezcla se desgasificó (vacío/enjuague con nitrógeno) y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (10 % mol, 130 mg). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC y se agitó durante una noche. Los análisis por TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos) y EM mostraron la conversión completa
10 del material de partida. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó sucesivamente con agua (10 ml), hidróxido de amonio acuoso al 10 % (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna Biotage 25-M; gradiente: 80 ml de hexanos después acetato de etilo del 0 al 25 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 10H (400 mg; 77 %) en forma de un aceite incoloro. EM encontrado para
15 C27H24F2N2O3: 463,30 (M+H)+.
Etapa 8:
20 A una solución en agitación vigorosa de dietilcinc (10,0 equiv., 3,9 ml de una sol. 1 M en heptano) en 2 ml de diclorometano seco a 0 ºC (baño de hielo-agua) se le añadió gota a gota una solución de ácido trifluoroacético (10,0 equiv., 0,299 ml, d 1,480) en 0,5 ml de diclorometano. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 10 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de diyodometano (10,0 equiv., 0,31 ml, d 3,325) en 0,5 ml de
25 diclorometano. La mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos seguido de la adición de una solución de éster etílico del ácido 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-prop-Z-enil-1H-indolo-2-carboxílico 10H (180 mg; 0,389 mmol) en 1 ml de diclorometano seco. La reacción se dejó en agitación a 0 ºC y se supervisó por análisis TLC y EM (NOTA: El Fr del material de partida y del producto son iguales en sistemas de disolventes diferentes). Después de 4 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico ac. saturado (10 ml). La mezcla se extrajo
30 con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con HCl ac. 1 M (10 ml), bicarbonato sódico ac. saturado (10 ml), y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (columna Biotage 12-S, gradiente: acetato de etilo del 0 al 20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 101 en forma de un aceite incoloro. E.M. encontrado para C28H26F2N2O3: 477,26 (M+H)+.
Etapa 9:
5 Una solución de éster etílico del ácido 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-(2-cis-metil-ciclopropil)-1H-indolo-2-carboxílico 10I (230 mg; 0,482 mmol) en 10 ml de una mezcla 5:1:1 de THF/agua/metanol se trató con hidróxido de litio monohidrato (5,0 equiv., 101 mg). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 5 horas. El análisis TLC (acetato de etilo al 20 % en hexanos) mostró la consumición completa del material de partida. La mezcla se diluyó con HCl ac. 1 M (40 ml) y el producto se recogió en
10 diclorometano (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 170 (205 mg; rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 11 (ilustrativo)
15 Preparación del Compuesto 169
Etapa 1:
Los materiales de partida 11A (15,0 g, 69,04 mmol) y THF (100 ml) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 1000 ml. La solución resultante se enfrió con un baño de agua. A esta solución en agitación, se le añadió lentamente NIS (15,30 g, 68,80 mmol). La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas antes
25 de añadir 700 ml de agua. La mezcla resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtró. La torta se lavó con agua (2 x 40 ml), se secó con aire y después al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 11B en forma de un sólido de color blanquecino (23,0 g, 97 %). EM encontrado para 344,2 para C13H14INO2 + H+.
30 Etapa 2:
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 11B (3,60 g, 10,49 mmol), ácido 5-cloro-2-metoxipiridin-335 borónico (2,0 g, 10,67 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,87 g, 1,06 mmol) y DME (50 ml). A la solución en agitación, se le añadió mediante una jeringa una solución de
carbonato sódico (10 ml de 1,5 M, 15,0 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 6 antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después de concentración, el residuo resultante se recogió con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml), y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó usando cromatografía Combiflash sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 0-10 % en hexanos como disolvente para proporcionar el producto 11C en forma de un sólido de color blanco (2,4 g, 64 %). E.M. encontrado para C19H19ClN2O3: 359,2 (M+H)+.
Etapa 3:
Una suspensión de 11C (280 mg, 0,78 mmol), cloruro de 2-fluorobencilo (300 mg, 2,07 mmol), carbonato de cesio (400 mg, 1,23 mmol) y DMF (3 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 19 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
15 residuo resultante se purificó usando cromatografía Combiflash sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 0-5 % en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto 11D en forma de un gel (318 mg, 87 %).
Etapa 4:
A la mezcla en agitación de 11D (318 mg, 0,68 mmol) en THF (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió una solución de hidróxido de litio (2,0 ml de 1 M, 2,0 mmol). La solución resultante se mantuvo a reflujo durante 5 días antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después de concentración al vacío, el residuo resultante se disolvió
25 en metanol (5 ml), se neutralizó con una solución acuosa 1,0 M de HCl (2,0 ml, 2,0 mmol) y después se concentró de nuevo. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron y se secaron al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 169 en forma de un sólido de color blanco (280 mg, 94 %). E.M. encontrado para C24H20ClFN2O3: 439,2 (M+H)+.
Etapa 1 - Síntesis del Compuesto 12B
10 Se cargaron 3-fluoro-4-metilanilina (94,5 g, 755 mmol), diclorometano (3 l) y metanol (1 l) en un matraz de tres bocas y 5000 ml equipado con un agitador mecánico. La solución resultante se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo-agua y a la solución fría se le añadió polvo de carbonato cálcico (151 g, 1509 mmol), seguido de sal yodato 12A (275 g, 790 mmol). La suspensión resultante se mantuvo a ~0 ºC durante 2 horas, después se retiró el baño de hielo y la mezcla de
15 reacción se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 15 horas más. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (1 l), se lavó secuencialmente con agua (500 ml), una solución saturada de carbonato sódico (500 ml) y agua (500 ml), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo oleoso de color pardo resultante se secó al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 12B (179 g, rendimiento del 95 %, pureza >90 % según RMN) que se usó
20 sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis del Compuesto 12E
25 El Compuesto 12B (74,66 g, 279 mmol) y el compuesto diamina 12D (101,32 g, 903 mmol) en DMF (300 ml) se cargaron en un matraz de tres bocas de 1000 ml. La solución resultante se puso en un baño de agua a temperatura ambiente y se añadió ácido pirúvico (12C, 62,7 ml, 902 mmol) a la solución en agitación. La solución resultante se desgasificó, después se añadió diacetato de paladio (3,5 g, 15,6 mmol) y la mezcla de reacción resultante se
30 desgasificó de nuevo, después se calentó a ~105 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se repartió entre acetato de etilo (1000 ml) y agua (600 ml). La fase acuosa se reservó y la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto 12E en forma de un sólido de color pardo (28,2 g). La fase acuosa se acidificó a pH = 3 usando HCl conc.
35 y la solución ácida resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío y el residuo resultante se trituró usando acetato de etilo/hexanos para proporcionar una cantidad adicional del compuesto 12E en forma de un sólido de color pardo (18,0 g). El rendimiento en bruto combinado fue 80 % (pureza >80 %).
Etapa 3 - Síntesis del Compuesto 12F
5 Una solución del compuesto 12E (26,52 g, 137 mmol) en metanol (400 ml) se puso en un baño de agua a temperatura ambiente. A la solución se le añadió lentamente cloruro de tionilo (30 ml) y la reacción resultante se dejó en agitación, mantenida a temperatura ambiente durante dos días, después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (300 ml), se lavó secuencialmente con salmuera (200 ml), solución saturada de carbonato sódico (100 ml) y agua (200 ml), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante
10 se secó al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 12F en forma de un sólido de color ardo (18,6 g, 65 %).
Etapa 4 - Síntesis del Compuesto 12G
15 Una solución del compuesto 12F (35,0 g, 169 mmol) en THF (200 ml) se puso en un baño de agua a temperatura ambiente. A la solución se le añadió lentamente N-yodosuccinimida (38,0 g, 169 mmol) y la reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después, se añadió agua (1500 ml) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtró. El sólido
20 recogido se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó al vacío doméstico para proporcionar el compuesto 12G en forma de un sólido de color gris (51,5 g, 91 %). EM = 334 (M + H).
Etapa 5 - Síntesis del Compuesto 121
Una suspensión del compuesto 12G (25,0 g, 75 mmol), el compuesto 12H (16,0 g, 104,6 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (6,0 g, 7,34 mmol) en THF se calentó a reflujo y se dejó en agitación a esta temperatura durante 4 horas. Después, las mezcla de reacción se enfriaron a temperatura
30 ambiente y se concentraron al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y la solución resultante se lavó con agua (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto 12I (14,76 g, 63 %) en forma de un sólido de color pardo claro. EM = 315 (M + H).
Etapa 6 - Síntesis del Compuesto 160
5 Una suspensión del compuesto 12I (3,0 g, 9,54 mmol), el compuesto 12J (Maybridge, 2,6 g, 12,26 mmol) y carbonato de cesio (7,0 g, 21,58 mmol) en DMF se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Después, se añadió acetato de etilo (300 ml) a la mezcla de reacción y la solución resultante se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía Combiflash con acetato de etilo al 0-30 % en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto
10 160 en forma de un sólido de color blanco (3,6 g, 77 %). EM = 490 (M + H).
Etapa 7 - Síntesis del Compuesto 161
15 Un recipiente de presión de 350 ml se cargó con una solución del compuesto 160 (940 mg, 1,92 mmol) en HCl en dioxano (4,0 M, 50 ml, 200 mmol) y la reacción resultante se calentó a 90 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se cristalizó en metanol para proporcionar el compuesto 161 en forma de un sólido de color blanco (510 mg,
20 56 %). EM = 476 (M + H).
Etapa 8 - Síntesis del Compuesto 162
Una solución del compuesto 161 (510 mg, 1,07 mmol), hidróxido de litio acuoso (4,0 ml, 1,0 M, 4,0 mmol) y THF (10 ml) se calentó a reflujo y se dejó en agitación a esta temperatura durante aproximadamente 15 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con metanol (10 ml) y la solución resultante se neutralizó usando HCl 1,0 M (4,0 ml, 4,0 mmol), después se
5 concentró al vacío. El residuo sólido resultante se lavó secuencialmente con agua (3 x 10 ml), metanol (20 ml) y acetato de etilo (30 ml), después se secó al vacío para proporcionar el compuesto 162 en forma de un polvo de color blanco (450 mg, 91 %). EM = 462 (M + H).
Etapa 9 - Preparación de la Sal Sódica del Compuesto 103
10 El Compuesto 162 (1,055 g, 2,28 mmol) se diluyó con metanol (150 ml) y a la suspensión resultante se le añadió lentamente hidróxido sódico acuoso (0,5 M, 4,7 ml, 2,35 mmol) con agitación. La reacción resultante se dejó en agitación durante 10 minutos y después se concentró al vacío para proporcionar la sal sódica del compuesto 162. EM = 485 (M+Na)
Etapa 10 - Preparación de la sal Colina del Compuesto 103
El Compuesto 162 (0,5 g, 1,08 mmol) se disolvió en isopropanol (10 ml) y a la solución resultante se le añadió hidróxido de colina (20 % en peso en agua, 0,7 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a aproximadamente 65 ºC,
20 después se añadió agua (0,5 ml). Después, la mezcla de reacción se filtró en caliente y los sólidos recogidos se lavaron con isopropanol. El filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente por sí mismo durante un periodo de una hora (tiempo durante el cual, la mayor parte de disolvente se evaporó), y después se enfrió en un baño de hielo durante aproximadamente 2 horas. Después, la solución resultante se filtró y el sólido recogido se secó durante una noche en un horno de vacío para proporcionar la sal colina del compuesto 162 (0,53 g, rendimiento del 88 %).
Preparación del Compuesto 163
La mezcla del compuesto 162 (100 mg, 0,217 mmol), pivolato de clorometilo (30 mg, 0,199 mmol), carbonato de cesio (100 mg, 0,308 mmol) y DMF (3 ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 6 h, se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 40 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo
35 resultante se purificó usando cromatografía Combiflash, usando metanol al 0-5 % en diclorometano como eluyente, para proporcionar el compuesto 163 en forma de un gel de color blanco (33 mg, 29 %). EM = 576 (M + H).
40 Preparación del Compuesto 164 La mezcla de 162 (70 mg, 0,152 mmol), pivolato de clorometilo (70 mg, 0,465 mmol), carbonato de cesio (150 mg, 0,462 mmol) y DMF (3 ml), se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 40 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo resultante se purificó usando cromatografía Combiflash, usando acetato de etilo al 30 % en hexanos como eluyente,
5 para proporcionar 164 en forma de un sólido de color blanco (26 mg, 25 %). EM = 690 (M + H).
Ejemplo 15 (ilustrativo)
Preparación del Compuesto 165 10
Una mezcla de 160 (275 mg, 0,56 mmol), hidróxido de litio acuoso (3,0 ml, 1,0 M, 3,0 mmol) y THF (4 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se concentró al vacío. El residuo
15 resultante se mezcló con metanol (5 ml), se neutralizó con HCl 1,0 M (3,0 ml, 3,0 mmol) y se concentró de nuevo. El sólido resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar 165 en forma de un sólido de color naranja (250 mg, 94 %). EM = 476 (M + H).
Ejemplo 16
20 Preparación del Compuesto 166
Una solución de 2-fluoro-4-nitro-fenol (16A) (2,53 g; 16,1 mmol) en 60 ml de diclorometano seco y 5 ml de THF seco se
30 enfrió con hielo y se trató con piridina (10 ml) y anhídrido tríflico (1,1 equiv., 5,0 g, d 1,677). La mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos y se trató con una cantidad catalítica de 4-dimetilamino piridina (punta de una espátula). El baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. El análisis TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos) no mostró ningún material de partida más restante y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado (80 ml) y salmuera (80 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
35 magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (columna Biotage 40-M; gradiente: acetato de etilo del 0 al 10 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 16B (4,0 g; 87 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2:
5 Una solución de 2-fluoro-4-nitro-fenilo éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (16B) (13,2 g; 45,64 mmol) en 225 ml de THF se trató con cloruro de litio (7,0 equiv., 13,5 g) y tributil(vinil)estaño (2,0 equiv., 26,6 ml, d 1,085). La mezcla se desgasificó (vacío/enjuague con nitrógeno) y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio se añadió (10 % mol, , 26 g). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante una noche. El análisis TLC (acetato de etilo al 5 % en hexanos) mostró la consumición completa del material de partida. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo
10 con 1:1 de éter/acetato de etilo (900 ml). La fase orgánica se lavó con hidróxido de amonio acuoso al 10 % (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna Biotage 40-S (gradiente: acetato de etilo del 0 al 4 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 16C (7,6 g; 99 %) en forma de un aceite ligeramente amarillo que contiene algunas impurezas de estanano (aprox. 1,4 g)
Etapa 3:
20 Una solución de 2-fluoro-4-nitro-1-vinil-benceno (16C) (42,65 mmol) en 140 ml de metanol se trató con una cantidad catalítica de paladio al 10 % sobre carbono (aprox. 1,0 g). La mezcla se hidrogenó a 0,24 MPa (35 psi) durante 2 horas. El análisis TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos) mostró la consumición completa del material de partida. La mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml) y se filtró a través de un lecho corto de celite. Los sólidos se lavaron con diclorometano (100 ml). El filtrado, que contenía el producto 16D, se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4:
30 Una solución de 4-etil-3-fluoro-fenilamina (16D) (la solución de filtrado de la etapa anterior) se trató con dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1,1 equiv., 16,3 g) y carbonato cálcico (2,0 equiv., 8,53 g). La suspensión se dejó en agitación a temp. ambiente durante 1 hora. El análisis TLC (acetato de etilo al 10 % en hexanos) mostró la consumición completa del material de partida. Los sólidos se retiraron por filtración (Whatman Nº 1) y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo resultante se repartió entre 800 ml de 1:1 de éter/acetato de etilo e hidrogenosulfato
35 sódico acuoso al 5 % (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía en una columna Biotage 65-M (gradiente: éter del 0 al 10 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 16E (8,5 g; 76 %) en forma de un aceite de color amarillo que contenía algunas impurezas de estanano de una etapa anterior.
Etapa 5:
Una solución de 4-etil-5-fluoro-2-yodo-fenilamina (16E) (7,29 g; 27,50 mmol) en 60 ml de DMF seca se trató con ácido pirúvico (3,0 equiv., 7,26 g, d 1,267) y DABCO (3,0 equiv., 9,24 g). La mezcla se desgasificó (vacío/enjuague con nitrógeno) y se añadió acetato de paladio (II) (0,05 equiv., 308 mg). La solución resultante se calentó a 105 ºC durante
5 3 horas. Los volátiles se retiraron en un evaporador rotatorio (bomba de alto vacío) y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para proporcionar el producto en bruto 16F en forma de un aceite de color pardo oscuro. No se realizó purificación adicional.
Etapa 6:
15 A una solución enfriada con hielo de ácido 5-etil-6-fluoro-1H-indolo-2-carboxílico (16F) (27,5 mmol) en 300 ml de 2:1 de tolueno/metanol se le añadió lentamente una solución de TMS-diazometano en éter (2,0 equiv., 27,5 ml de 2,0 M). Después de que se completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo. La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna Biotage 65-M
20 (gradiente: diclorometano del 10 al 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 16G (3,0 g; 50 % en dos etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 7:
Una solución de éster metílico del ácido 5-etil-6-fluoro-1H-indolo-2-carboxílico (16G) (2,6 g; 11,75 mmol) en 60 ml de
1:1 de THF-cloroformo se enfrió con hielo y se trató con N-yodosuccinimida (1,15 equiv., 3,04 g). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó en agitación durante 2 horas. El análisis TLC (acetato de etilo al 20 % en
30 hexanos) mostró la consumición casi completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado (2 x 60 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 16H (4,0 g; 99 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo que se usó sin purificación adicional.
35 Etapa 8:
Se añadió ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (1,5 equiv., 2,69 g) a una solución de éster metílico del ácido
40 5-etil-6-fluoro-3-yodo-1H-indolo-2-carboxílico (16H) (11,75 mmol) en 120 ml de 1,2-dimetoxietano. La mezcla se desgasificó (vacío/enjuague con argón), se añadió un catalizador de paladio (10 % mol, 960 mg de PdCl2(dppf)2) y la solución de color naranja resultante se dejó en agitación durante 10 minutos a temp. ambiente. Una solución de carbonato potásico (4,0 equiv., 23,5 ml de sol. acuosa 2 M) se añadió, y la mezcla de color pardo resultante se dejó en agitación a 85 ºC durante 2 h, momento en el que el análisis TLC (acetato de etilo al 20 % en hexanos) mostró la consumición casi completa del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temp. ambiente y se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto en bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna Biotage 65-M (gradiente: acetato de etilo del 0 al 15 % en 1:1 de hexanos-diclorometano) para proporcionar el compuesto 16I (3,3 g; 86 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 9:
El éster metílico del ácido 5-etil-6-fluoro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1H-indolo-2-carboxílico (16I) (3,3 g; 10,05 mmol) se disolvió parcialmente en 10 ml de metanol, seguido de la adición de 40 ml de una solución 4 M de HCl en dioxano. La solución resultante se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 85 ºC durante 3 horas. El análisis TLC (acetona al 15 40 % en 1:1 de DCM-hexanos) mostró una conversión de aprox. 40 %. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el residuo resultante se redisolvió una sol. 4 M de HCl en dioxano (40 ml). La mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente (90 ºC) durante 3 horas. El análisis TLC mostró que quedaba algo de material de partida. Todos los volátiles se retiraron de nuevo al vacío y el residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación en una columna Biotage 40-M (gradiente: acetona del 20 al 60 % en 1:1 de DCM-hexanos) dio el producto 16J (2,0 g; 63 %) en
20 forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 10:
25 Una solución de éster metílico del ácido 5-etil-6-fluoro-3-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-1H-indolo-2-carboxílico (16J) (1,9 g; 6,04 mmol) en 100 ml de 6:1:1 de THF/agua/metanol se trató con hidróxido de litio monohidrato (2,5 equiv., 634 mg). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 50 ºC y se supervisó por TLC (acetona al 50 % en 1:1 de DCM-hexanos). Todos los materiales de partida se habían consumido después de 3 h (el producto precipitó en la
30 mezcla de reacción). La mezcla se trató con HCl acuoso 1 M (100 ml) y el producto 16K (1,80 g; 99 %) se recuperó por filtración (Whatman Nº 1) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 11:
El ácido 5-etil-6-fluoro-3-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-1H-indolo-2-carboxílico (6K) (500 mg; 1,665 mmol) se suspendió en DMF seca (40 ml) y se trató con EDCI (2,0 equiv., 638 mg) y trietilamina (10,0 equiv., 2,33 ml, d 0,72). La
mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad al vacío. El residuo resultante se trató con metanol (10 ml) para preparar una suspensión homogénea. El producto se recuperó por filtración (Whatman Nº 1) y se lavó con metanol (2 x 5 ml). Así, el producto 16L (282 mg; 60 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 12:
La lactona 16L (40 mg, 0,141 mmol) se suspendió en 2 ml de DMF seca y se trató con 2-cloro-3-clorometil-quinolina (1,2 equiv., 36 mg) y carbonato de cesio (2,0 equiv., 92 mg). Se añadió una cantidad catalítica de yoduro de
10 tetrabutilamonio (punta de una espátula) y la mezcla se dejó en agitación a temp. ambiente. El análisis TLC (acetato de etilo al 30 % en hexanos) mostró la consumición completa del material de partida después de 1 hora. La mezcla se diluyó con 50 ml de 4:1 de DCM-THF y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 16M (65 mg, 99 %) que se usó sin purificación adicional.
15 Etapa 13
La lactona 16M (100 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml). Se añadió hidróxido de litio hidrato (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar la sal 20 de litio de 166.
Ejemplo 17
Preparación del Compuesto 86 25
Etapa 1:
Al compuesto 17A (12,00 g, 24,7 mmol) en un tubo de pareces gruesas (ChemGlass) se le añadió cloruro de hidrógeno en p-dioxano (4 M, 150 ml). El tubo se cerró herméticamente con una válvula de paso de Teflon y se puso en un baño de aceite a 90 ºC durante 3,5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un matraz y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 17B (14,0 g, cuant.), que se usó sin purificación adicional. EM encontrado para C18H18N2O3: 311,2 (M+H)+.
Etapa 2:
El producto en bruto 17B de la Etapa 1 se disolvió en THF (200 ml) y a esta solución se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (4,6 g, mmol en 200 ml de agua). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH ~ 2 usando una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo (3
15 x 200 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto 17C (11,1 g, cuant.) se usó sin purificación adicional. EM encontrado para C16H14N2O3: 283,0 (M+H)+.
Etapa 3:
A una solución de 17C (6,94 g, 24,6 mmol) en DMF (300 ml) a temperatura ambiente se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (10,0 g, 52,2 mmol) y Et3N (10,5 ml, 75,4 mmol) y la mezcla de
25 reacción se dejó en agitación durante 16 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con agua (600 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 1,5 l), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para producir el producto en bruto 17D (6,10 g, 94 %). EM encontrado para C16H12N2O2: 265,0 (M+H)+.
30 Etapa 4:
A una solución del compuesto 17D (600 mg, 2,27 mmol), trifenilfosfina (1,19 g, 4,54 mmol) y 2-fluoro-5- nitrobencil
35 alcohol (17E) en THF anhidro (50 ml), a temperatura ambiente, se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (0,88 ml, 4,54 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 17F (1,61 g, cuant.), que contenía algo de óxido de trifenilfosfina. EM encontrado para C23H16FN3O4: 418,0 (M+H)+.
Etapa 5:
5 El compuesto 17F (400 mg, 0,958 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) a temperatura ambiente y a esta solución se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (50 mg, 1,19 mmol en 50 ml de agua). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se acidificó a pH ~2 usando una solución acuosa 1 N de HCl, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando HPLC de fase inversa en una Waters Sunfire C18
10 (10 μM, 50 x 250 mm) usando acetonitrilo al 20-100 %/agua como eluyente para proporcionar el compuesto 86 (190 mg, 46 %). EM encontrado para C23H18FN3O5: 436,0 (M+H)+. Ejemplo 18
15 Preparación del Compuesto Intermedio 18C Etapa A - Síntesis del Compuesto 18A
20 Una mezcla sólida de 2-amino-4-fluoro-5-metilbenzoato de metilo (2,66 g, 14,5 mmol), clorhidrato de cloroformamidinio (2,6 g, 22,6 mmol) y metilsulfona (8,5 g, 90,3 mmol) se calentó a 150-160 ºC en un baño de aceite con agitación vigorosa. Se volvió transparente después de aproximadamente 10 minutos. El calentamiento continuó durante un total de 2 horas. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, se volvió sólido. El material se recogió con agua (200 ml), se
25 basificó con hidróxido de amonio comercial. Después de agitar durante 1 hora, el sólido se recogió a través de filtración. Se lavó con agua (20 ml) se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto 18A (2,93 g, cuant.). EM encontrado para C9H8FN3O: 194,2 (M+H)+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto 18B
El Compuesto 18B se preparó a partir de 18A de acuerdo con los procedimientos descritos, y usando 4 equivalentes de (Boc)2O. EM encontrado para C24H32FN3O7: 394,3 (M+H-100)+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto 18C
Una solución del compuesto 18B (4,83 g, 9,8 mmol), N-bromosuccinimida (2,70 g, 15,2 mmol) y peróxido de benzoílo
5 (600 mg, 2,48 mmol) en tetracloruro de carbono (300 ml) se calentó a reflujo y se dejó en agitación a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (300 ml). La solución resultante se lavó con tiosulfato sódico acuoso (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto intermedio 18C, que se usó sin purificación adicional. EM encontrado para C24H31BrFN3O7: 472,3 (M+H-100)+.
Ejemplo 19
Preparación del Compuesto Intermedio 19G
15 Etapa A - Síntesis del Compuesto 19B
A una solución agitada de HCl acuoso (15 ml de HCl conc. en 50 ml de agua) se le añadió ácido 3-amino-4-metilbenzoico (19A, 5,0 g; 33,0 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua, seguido de adición 20 lenta de una solución de nitrito sódico (1,1 equiv., 2,50 g) en agua (12 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos momento en el que la mezcla era una solución homogénea oscura. Una solución acuosa saturada de acetato sódico se añadió hasta que se consiguió pH 6. Se añadió en una porción de t-butiltiolato sódico (0,5 equiv., 1,85 g). La reacción se dejó en agitación durante 2 h y el precipitado resultante se recogió por filtración (Whatman Nº 1), se lavó con agua (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar el producto 19B (2,7 g; 64 %) en forma de un sólido de color
25 castaño.
Etapa B - Síntesis del Compuesto 19C
30 A una solución agitada de terc-butóxido potásico (10,0 equiv., 12,0 g) en DMSO (50 ml) se le añadió una solución de ácido t-butildiazaenilbenzoico 19B (2,7 g; 10,70 mmol) en DMSO (30 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 6 h y después se diluyó con hielo y se acidificó con HCl acuoso 1 M hasta que se consiguió un pH 5-6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar
35 el producto en bruto 19C en forma de un sólido de color ligeramente amarillo que se usó sin purificación adicional.
Etapa C - Síntesis del Compuesto 19D
Una solución de ácido 1H-indazol-6-carboxílico 19C (1,73 g; 10,70 mmol) en tolueno (80 ml) y metanol (30 ml) se trató con una solución de TMS-diazometano (sol. 2 M en éter) hasta que se detuvo el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice. El producto se purificó en una columna de gel de sílice Biotage 40-M (gradiente: acetona del 0 al 20 % en hexanos) para proporcionar el producto
5 19D (950 mg; 50 % en dos etapas) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): 5 8,28 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,54 Hz), 3,98 (3H, s). LRMS (IEN): calc. para C9H9N2O2 [M+H]+ 177,07; encontrado 177,20.
Etapa D - Síntesis del Compuesto 19E
Una solución de éster metílico del ácido 1H-indazol-6-carboxílico 19D (840 mg; 4,76 mmol) en 25 ml de acetonitrilo se
trató con Boc-anhídrido (1,05 equiv., 1,09 g) y una cantidad catalítica de DMAP (punta de una espátula). La mezcla se 15 dejó en agitación a 60 ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen en un evaporador
rotatorio, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y
salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador
rotatorio. El residuo resultante se purificó en una columna de gel de sílice Biotage 40-M (gradiente: acetato de etilo del
0 al 20 % en hexanos) para proporcionar el producto 19E (1,2 g; 93 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3; 20 400 MHz): 5 8,91 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J = 1,22, 8,54 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,54 Hz), 3,97 (3H, s), 1,74 (9H,
s).
Etapa E - Síntesis del Compuesto 19F
Una solución de indazol 19E (460 mg; 1,66 mmol) en 16 ml de THF seco se enfrió a -78 ºC y se trató con
trietilborohidruro de litio (2,5 equiv., 4,15 ml de una sol. 1 M en THF). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -78
ºC y se siguió de TLC (acetato de etilo al 25 % en hexanos). La reacción se completó en aproximadamente 1 h y se 30 inactivó mediante la adición de hidrogenosulfato sódico acuoso saturado (3 ml). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo (100 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite incoloro.
El residuo resultante se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice Biotage 40-S (acetato de etilo del 0 al
40 % en hexanos) para proporcionar lo siguiente: material de partida des-Boc (70 mg); producto de alcohol 19F (160 35 mg; 40 %). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): 5 8,19 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,93 Hz),
5,13 (2H, s), 1,71 (9H, s).
Etapa F - Síntesis del Compuesto 19G
Una solución del alcohol 19F (160 mg; 0,644 mmol) en cloroformo seco (12 ml) se puso en un baño de hielo-agua y se trató con piridina (4,0 equiv., 0,208 ml, d 0,978) y una solución de bromuro de tionilo (1,2 equiv., 0,060 ml, d 2,683) en 1 ml de cloroformo. El bañó de hielo y agua se retiró y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temp. ambiente 45 durante 30 minutos. El análisis TLC (acetato de etilo al 30 % en hexanos) mostró una conversión de aproximadamente el 40 % y se añadió más cantidad de bromuro de tionilo (0,2 equiv.). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 10 minutos. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), hidrogenosulfato sódico acuoso (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo resultante se purificó en una columna de gel
de sílice Biotage 25-S (gradiente: acetato de etilo del 0 al 40 % en hexanos) para proporcionar el producto 19G (76 mg; 38 %) en forma de un aceite incoloro junto con material de partida sin reaccionar (25 mg; 24 %). RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): 5 8,23 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 1,22, 8,54 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,20 Hz), 5,09 (1H, d, J = 12,20 Hz), 1,71 (9H, s).
Ejemplo 20 Preparación del Compuesto Intermedio 20C 10 Etapa A - Síntesis del Compuesto 20B
El Compuesto 20A (disponible en el mercado) (10,0 g, 50,25 mmol) se disolvió en agua a temperatura ambiente y a la suspensión resultante se le añadió K2CO3 (3,8 g, 27,64 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (7,0 15 g, 55,28 mmol) durante 30 minutos y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con agua, HCl 1 N, se secó a 50 ºC al vacío durante una noche para proporcionar 7,2 g del producto 20B.
Etapa B - Síntesis del Compuesto 20C
A N,N-dimetilformamida (3,6 g, 49,66 mmol) a 0 ºC se le añadió gota a gota POCl3 (26,6 g, 173,8 mmol) y se agitó durante 60 minutos, se formó u precipitado de color blanco. Se añadieron los 7,2 g del compuesto 20B se añadieron, en porciones, en una mezcla de reacción y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se añadió lentamente a un vaso de precipitados con hielo, después de que se fundiera
25 el hielo, la fase orgánica se separó y se lavó con NaOH 0,5 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío, se purificó usando cromatografía ultrarrápida, para proporcionar el compuesto 20C (5,5 g, 34 % después de dos etapas). E.M encontrado: 318,04 (M+H)+.
Ejemplo 21
30 Preparación del Compuesto Intermedio 21E
Etapa A - Síntesis del Compuesto 21B
A una solución de 21A (7,2 g, 58,8 mmol) en 1,4-dioxano (39 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de propionilo (37,8 ml, 176,5 mmol) y Et3N (24,6 ml, 176,5 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se recogió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un
40 residuo en bruto de 21B.
Etapa B- Síntesis del Compuesto 21C
5 A una suspensión de 21B (residuo en bruto de antes) en DMF (60 ml) se le añadió carbonato de cesio (38 g, 117,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 65 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y la masa de DMF se retiró a presión reducida. Después, se añadió agua al residuo en bruto y la mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y EtOAc. Se recogieron 5,2 g de 21C en forma de un sólido de color amarillo pálido.
10 Etapa C - Síntesis del Compuesto 21D
A una suspensión de 21C (0,8 g, 5 mmol) en CCl4 (25 ml) se le añadió NBS (38 g, 117,6 mmol) y peróxido de (benzoílo
15 61 mg, 0,25 mmol) y después la mezcla resultante se calentó a 90 ºC durante 4 horas. La reacción a temperatura ambiente y se añadieron 300 ml de CH2Cl2. La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2 del residuo en bruto de 21D.
Etapa D - Síntesis del Compuesto 21E
Se añadió POCl3 un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 21D en bruto. Después, la suspensión resultante se calentó a 88 ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en un vaso de
25 precipitados de 1 litro que contenía hielo. La solución resultante se neutralizó a pH 8 usando una solución 6 N de NaOH. El sólido que precipitó de la solución se recogió para proporcionar 0,82 g de residuo en bruto que se purificaron usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (ISCO Combi-Flash Rf; gradiente: acetato de etilo del 5 al 50 % en hexanos) para proporcionar 330 mg del compuesto 21E.
30 Ejemplo 22
Preparación del Compuesto Intermedio 22D
Etapa A - Síntesis del Compuesto 22B
35 Una mezcla de orto-fluoroacetofenona (22A, 3,45 g; 25 mmol) y carbonato de guanidina (2 equiv.; 9,0 g) se preparó en 250 ml de N,N-dimetilacetamida, en agitación, y se calentó a 135 ºC, en una purga de nitrógeno durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (600 ml). La solución se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío.
5 El sólido se disolvió en dicloruro de metileno, se cargó sobre gel de sílice y se secó a presión reducida. El material se purificó en ISCO (columna de 80 g; THF al 0-70 % en Hexanos). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto 22B en forma de un sólido de color crema (880 mg; 22 %)
10 Etapa B - Síntesis del Compuesto 22C
Una solución de 4-metil-quinazolin-2-ilamina 22B (640 mg; 4,02 mmol) en 10 ml de acetonitrilo seco se trató con una
15 solución de Boc-anhídrido (2,5 equiv.; 2,19 g) en 10,0 ml de acetonitrilo seco. La solución resultante se trató con DMAP (0,2 equiv.; 98,2 mg). La mezcla se dejó en agitación durante una noche. El análisis TLC (THF al 50 % en hexanos) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó sobre una columna ISCO (120 g)
20 (THF del 0 % al 60 % en hexanos). Las fracciones con producto se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto 22C en forma de un sólido de color amarillo claro-blanco (1,3 g; 90 %).
Etapa C - Síntesis del Compuesto 22D
El intermedio 22C (1,11 g; 3,09 mmol), N-Bromosuccinimida (1,05 equiv.; 577 mg) y peróxido de benzoilo (0,1 equiv.;
75 mg) se combinaron en un matraz de fondo redondo y se disolvieron con tetracloruro de carbono seco (31 ml). La
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se calentó a reflujo durante una 30 noche. El análisis TLC (acetato de etilo al 30 % en hexanos) reveló que la reacción había avanzado parcialmente. La
mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con bicarbonato sódico
acuoso sat. (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío, se diluyó
con dicloruro de metileno, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en ISCO (Columna 25-M; acetato de etilo al 0-40
% en hexanos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío y proporcionaron el producto en 35 forma de un aceite transparente en una mezcla 2:1 de producto 22D puro y material de partida (Total: 440 mg; 33 %).
Ejemplo 23
Preparación del Compuesto Intermedio 23C 40
Los materiales de partida 23A (2,0 g, 10,6 mmol), hidruro de litio y aluminio (2,0 g, 52,7 mmol) y THF (100 ml) se
añadieron se añadieron a un matraz de fondo redondo de 250 ml. La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió con 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, seguido de 200 ml de acetato de etilo. Después de la filtración, la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar 23B en forma de un sólido de color
5 amarillento (1,05 g, 59 %).
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 23B (1,05 g, 6,03 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a 60 ºC durante 4 antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después de la retirada del exceso de cloruro de tionilo, el residuo resultante se secó al vacío para proporcionar 23C en forma de un sólido de
10 color naranja (1,45 g). Este material en bruto se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 24
Preparación del Compuesto Intermedio 24G 15
Etapa A - Síntesis del Compuesto 24B
20 Una solución de 5-fluoro-2-metilanilina (24A, 25 g, 200 mmol) en tolueno (250 ml) se trató con anhídrido acético (25 ml, 226 mmol), se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, momento en el que un sólido incoloro precipitó, que se filtró y se lavó con una mezcla de éter y hexanos. El sólido incoloro se recogió en ácido acético (150 ml) y se trató gota a gota con una solución de bromo (9,6 ml, 186 mmol) en ácido acético (20 ml) y se agitó a ta durante 12 horas. La solución se diluyó con agua y el sólido que se separó, se filtró y se lavó para producir N-(4-bromo
25 5-fluoro-2-metilfenil)acetamida (24B, 40 g) en forma de un sólido incoloro.
Etapa B - Síntesis del Compuesto 24C
30 Una solución de N-(4-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)acetamida (24B, 10,00 g, 40,64 mmol) en cloroformo (100 ml) se trató con anhídrido acético (11,5 ml, 122,0 mmol), acetato potásico (8,00 g, 81,5 mmol) y 18-Corona-6 (540,00 mg, 2,0430 mmol) y después con nitrito de isoamilo (12,3 ml, 871 mmol) y se calentó a 65 ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con EtOAc (500 ml), se lavó con agua, se secó (MgSO4), se
35 filtró y después se concentró al vacío. Un sólido de color amarillo pálido de 1-(5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-1-il)etanona (24C) precipitó. El filtrado inicial se concentró y el residuo resultante se purificó usando cromatografía (SiO2, EtOAc/Hexanos) para producir más cantidad del producto 24C.
Etapa C- Síntesis del Compuesto 24D
Una solución de 1-(5-bromo-6-fluoro-1H-indazol-1-il)etanona (24C, 5,0 g, 19,5 mmol) se trató con HCl ac. (sol 3 M, 100 ml) y metanol (20 ml) y se calentó a 90 ºC durante 3 h, momento en el que la reacción se volvió homogénea. La mezcla 45 de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con NaOH ac. Un sólido incoloro precipitó, lo que se filtró y se secó para producir 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (24D)
Etapa D - Síntesis del Compuesto 24E
5 Una solución de 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol (24D, 3,50 g, 16,28 mmol) en tetrahidrofurano (200,00 ml) se trató con hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 1,172 g) a 0 ºC y se agitó a t.a. durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC (hielo seco y acetona) y se trató gota a gota con 2,5 M de n-butillitio en hexano (8,2 ml, 20,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a esa temperatura durante 20 minutos y se trató con DMF (5,06 ml, 65,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, momento en el que la solución viscosa
10 se volvió fluida y la agitación fue eficaz. Los análisis de TLC (EtOAc al 40 %/Hexanos) indicó la conversión completa del material de partida en el producto. La mezcla de reacción se acidificó con HCl ac., se recogió en EtOAc (500 ml), se lavó con HCl ac. (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y se usó como tal en la siguiente etapa. Una solución de producto de 6-fluoro-1H- indazol-5-carbaldehído (2,3 g) en THF (100 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (3,56 g, 16,28 mmol) y DMAP (300 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 3
15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó usando cromatografía (SiO2, gradiente del 0-40 % de EtOAc/Hexanos) para producir 6-fluoro-5-formil-1H-indazol-1-carboxilato de [2e] terc-butilo (24E, 3,5 g; Rendimiento = 81 %) en forma de un sólido incoloro.
Etapa E - Síntesis del Compuesto 24F
Una solución de 6-fluoro-5-formil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (29E, 3,55 g, 13,4 mmol) en metanol (50,00 ml) se trató con NaBH4 (1,02 g, 26,9 mmol) a 0 ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y
25 EtOAc (500 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con HCl ac. (1 M, 200 ml), NaOH ac. (1 M, 200 ml), salmuera (200 ml), se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó usando cromatografía (SiO2, EtOAc/hexanos) para producir 5-(hidroximetil)-6-fluoro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (29F, 3,00 g; Rendimiento = 83,9 %) en forma de un sólido incoloro.
30 Etapa F - Síntesis del Compuesto 24G
Una solución de 5-(hidroximetil)-6-fluoro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (29F, 3,0 g, 11,27 mmol) en cloruro de
35 metileno (50,00 ml, 780,0 mmol) a ta. se trató con piridina (4,56 ml, 56,33 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,31 ml) y se agitó a ta. durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (300 ml), se lavó con HCl ac. (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía (SiO2, EtOAc/Hexanos) para producir 5-(clorometil)- 6-fluoro-1H-indazol-1-carboxilato terc-butilo (24G, 1,9 g; Rendimiento = 59 %)
Etapa A - Síntesis del Compuesto 25A
10 Una mezcla de anilina (65,04 ml, 713,8 mmol), carbonato potásico (54,4 g, 394 mmol) y agua (300 ml) se añadieron a u matraz de 2000 ml. La reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente usando un baño de agua a temperatura ambiente y se agitó con un agitador mecánico. Se añadió gota a gota cloruro de 3-cloro-propionilo (75,18 ml, 787,6 mmol) mediante un embudo de adición y la suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura
15 ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido recogido se lavó secuencialmente con agua (300 ml), HCl ac. (1 M, 2 x 300 ml), y agua (300 ml), después se secó para proporcionar el compuesto 25A, que se usó sin purificación (114,5 g, 87 %).
Etapa B - Síntesis del Compuesto 25B
Se cargó N,N-dimetilformamida (53,7 ml, 694 mmol) en un matraz de tres bocas, se enfrió a 0 ºC y se gota a gota trató con cloruro de fosforilo (177,7 ml, 1906 mmol). La reacción se dejó en agitación a esa temperatura durante 10 minutos
25 y se trató con 3-cloro-N-fenilpropanamida 25A (50,00 g, 272,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 3 h y se vertió lentamente en ice. El sólido que se separó, se filtró y se lavó en gran medida con agua (2 x 1000 ml), bicarbonato sódico ac. saturado (500 ml) y se recogió en EtOAc (1 l). La solución se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y el residuo obtenido se recristalizó en hexanos en ebullición, para proporcionar el compuesto 25B (20 g).
Ejemplo 26
Preparación de los Compuestos Intermedios 26E y 26F
Etapa A - Síntesis del Compuesto 26B
5 Una solución del compuesto 26A (3 g, 24,5 mmol) en ortoformiato de trimetilo (15 ml) se trató con 2 gotas de HCl conc. y se calentó a 80 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 26B (3,65 g), que se usó sin purificación adicional. E.M. encontrado para C8H8N2: 133,2 (M+H)+.
10 Etapa B - Síntesis de los Compuestos 26C y 26D
A una solución del compuesto 26B (24,5 mmol) en CH3CN (65 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (5,89 g,
15 27,0 mmol), trietilamina (3,76 ml, 27,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (300 mg, 2,45 mmol) y la reacción resultante se calentó a 80 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/Hexanos al 5-20 %) para proporcionar una mezcla de compuestos isoméricos 26C y 26D (5,38 g, rendimiento total en las etapas A y B del 94,3 %).
Etapa C - Síntesis de los Compuestos 26E y 26F
A una solución de los compuestos 26C y 26D (2 g, 8,61 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml) se le añadió
25 N-bromosuccinimida (1,6 g, 9,04 mmol) y peróxido de dibenzoílo calentó a 90 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar los compuestos 26E y 26F (2,58 g) que se usó sin purificación adicional. E.M. encontrado para C13H15BrN2O2: 334,7 (M+Na)+.
30 Ejemplo 27
Preparación del Compuesto Intermedio 27B Una mezcla del compuesto 27A (1,5 g, 8,44 mmol), NBS (1,8 g, 10,11 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se calentó a reflujo, después se añadió peróxido de benzoílo (0,21 g, 0,866 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a reflujo durante 19 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con carbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla (1,7 g)
5 que contenía aproximadamente 50 % del compuesto 27B, y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 28
Preparación del Compuesto Intermedio 28G 10
Etapa A - Síntesis del Compuesto 28B
Una mezcla del compuesto 28A (6,00 g, 47,9 mmol) y carbonato potásico anhidro (6,70 g, 48,5 mmol) en diclorometano anhidro (130 ml) se enfrió a -15 ºC en un baño de sal-hielo y después se añadió gota a gota a una solución de bromo (7,70 g, 48,2 mmol) en diclorometano anhidro (80 ml). Después de que se completara la adición, la
20 reacción se dejó en agitación a -15 ºC durante 1 hora. Se añadió agua enfriada con hielo (100 ml) a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto 28B (11,0 g, cuant.), que se usó sin purificación adicional.
25 Etapa B - Síntesis del Compuesto 28C
El compuesto 28B se disolvió en DMF (150 ml) y a esta solución se le añadió cianuro de cobre (I) (11,0 g, 123 mmol).
30 La mezcla se calentó a 160 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente con agua (200 ml), se añadieron cloruro de hierro (III) (42,0 g, 155 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a la mezcla de reacción y la reacción resultante se dejó en agitación durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se basificó a pH >10 usando una solución de hidróxido de amonio comercial. Después, la solución básica se extrajo con acetato de etilo (4 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua,
35 se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 28C (5,82 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,10 (s, 2 H), 2,08 (s, 3 H).
Etapa C - Síntesis del Compuesto 28D
A una solución de 28C (2,0 g, 13,3 mmol) en metanol anhidro (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido sulfúrico concentrado (4,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC y se agitó durante cuatro días. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se hizo básica (pH >10) con una solución de hidróxido de amonio comercial. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 28D (1,0 g, 41 %) y algo de 28C recuperado. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 2 H), 6,51 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H).
Etapa D - Síntesis del Compuesto 28E
La solución del compuesto 28D (500 mg, 2,73 mmol) en formamida (6,0 ml) se calentó a 150 ºC en un baño de aceite y se agitó durante 18 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y las fases se separaron. La solución orgánica se lavó con agua (2 x 60 ml), se secó sobre MgSO4 y se
15 concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 28E (0,50 g, cuant.) que se usó sin purificación adicional. EM encontrado para C9H7FN2O: 179,0 (M+H)+.
Etapa E - Síntesis del Compuesto 28F
A una solución de 28E (de la Etapa 4) en THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,84 g, 8,43 mmol), 4-dimetilaminopiridina (350 mg, 2,86 mmol) y trietilamina (0,40 ml, 2,87 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y las
25 fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó usando cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 28F (285 mg, 36 %). EM encontrado para C14H15FN2O3: 179,0 (M+H-100)+.
30 Etapa F- Síntesis del Compuesto 28G
La mezcla de 28F (282 mg, 1,01 mmol), NBS (253 mg, 1,42 mmol) y AIBN (58 mg, 0,353 mmol) en tetracloruro de
35 carbono anhidro (60 ml) se calentó a 90 ºC en un baño de aceite y se agitó durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente y de concentrarse al vacío, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron. La solución orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 28G (453 mg, cuant.) que se usó sin purificación adicional.
40 Etapa E Alternativa - Síntesis del Compuesto 28H
A una solución de 28E (0,8 g, 4,49 mmol) en DMF anhidra (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió pivolato de clorometilo (0,085 ml, 5,9 mmol) y carbonato de cesio (2,9 g, 8,91 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación
5 durante 18 horas. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se extrajo de nuevo dos veces con agua, y después se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto 28H (0,8 g, 61 %).
10 Síntesis alternativa del Compuesto 28G a partir del Compuesto 28H
La mezcla de 28H (0,8 g, 2,74 mmol), NBS (0,685 g, 3,85 mmol) y peróxido de benzoílo (0,28 g, 0,826 mmol) en tetracloruro de carbono anhidro (100 ml) se calentó a 90 ºC en un baño de aceite. Después de 6 horas, la reacción se
15 enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron. La solución orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto 28I (1,0 g, cuant.) que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 29
20 Preparación del Compuesto Intermedio 29E
Etapa A - Síntesis del Compuesto 29A
Una solución de 2,4-difluorotolueno (4,72 g, 36,8 mmol) en ácido trifluoroacético (12,29 ml, 159,5 mmol) se enfrió a 0 ºC, después se añadió N-yodosuccinimida (9,59 g, 42,6 mmol) y la reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el
30 residuo obtenido se disolvió en hexanos (100 ml), se lavó con tiosulfato sódico acuoso (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando destilación bulbo a bulbo para proporcionar el compuesto 29A (7,2 g, 77 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa B - Síntesis del Compuesto 29B
Una solución del compuesto 29A (7,11 g, 28,0 mmol), cianuro de cinc (1,97 g, 16,8 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,23 g, 2,80 mmol) en DMF (30 ml) se calentó a 90 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se recogió en agua
5 (400 ml) y se extrajo con éter (400 ml). El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa de hidróxido de amonio (1 N). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, EtOAc/Hexanos) para proporcionar una mezcla que contenía el producto y trifenilfosfina. Esta mezcla se purificó adicionalmente usando sublimación a 1 mm/Hg a 45 ºC para proporcionar el compuesto 29B (1,8 g; Rendimiento = 42 %).
Etapa C - Síntesis del Compuesto 29C
15 Una solución del compuesto 29B (1,400 g, 9,154 mmol) e hidrazina (0,700 ml, 22,3 mmol) en alcohol isopropílico (50 ml, 653,1 mmol), se calentó a reflujo y se dejó en agitación a esta temperatura durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, Acetona/Hexanos al 0-50 %) para proporcionar el compuesto 29C (330 mg, 22 %).
20 Etapa D - Síntesis del Compuesto 29D
Una solución del compuesto 29C (330,00 mg, 1,998 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (2,6163 g, 11,98 mmol) y 4
25 dimetilaminopiridina (48,817 mg, 0,39959 mmol) en acetonitrilo (15 ml), 287,2 mmol) se calentó a reflujo y se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, EtOAc/Hexanos al 0-20 %) para proporcionar el compuesto 29D (640,00 mg, 68 %) en forma de un aceite incoloro.
30 Etapa E - Síntesis del Compuesto 29E
Una solución del compuesto 29D (630,00 mg, 1,3533 mmol), N-bromosuccinimida (337,22 mg, 1,8947 mmol) y peróxido de benzoílo (65,563 mg, 0,27067 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) se calentó a reflujo y se dejó en
5 agitación a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (300 ml). La solución resultante se lavó con tiosulfato sódico acuoso (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, EtOAc/Hexanos) para proporcionar el compuesto 29E en forma de un aceite incoloro.
Etapa A - Síntesis del Compuesto 30B
10 Una solución del compuesto 30A (3 g, 24,5 mmol) en ortoformiato de trimetilo (15 ml) se trató con 2 gotas de HCl conc. y se calentó a 80 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 30B (3,65 g), que se usó sin purificación adicional. E.M. encontrado para C8H8N2: 133,2 (M+H)+.
Etapa B - Síntesis de los Compuestos 30C y 30D
20 A una solución del compuesto 30B (24,5 mmol) en CH3CN (65 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (5,89 g, 27,0 mmol), trietilamina (3,76 ml, 27,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (300 mg, 2,45 mmol) y la reacción resultante se calentó a 80 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/Hexanos al 5-20 %) para proporcionar una mezcla de compuestos isoméricos 30C y
25 30D (5,38 g, rendimiento total de las etapas A y B del 94,3 %).
Etapa C - Síntesis de los Compuestos 30E y 30F
30 A una solución de los compuestos 30C y 30D (2 g, 8,61 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,6 g, 9,04 mmol) y peróxido de dibenzoílo (41,7 mg, 0,1722 mmol) y la reacción resultante se calentó a 90 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se
35 concentró al vacío para proporcionar los compuestos 30E y 30F (2,58 g) que se usó sin purificación adicional. E.M. encontrado para C13H15BrN2O2: 334,7 (M+Na)+.
Una mezcla del compuesto 31A (1,5 g, 8,44 mmol), NBS (1,8 g, 10,11 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se calentó a reflujo, después se añadió peróxido de benzoílo (0,21 g, 0,866 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a reflujo durante 19 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con
10 carbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla (1,7 g) que contenía aproximadamente 50 % del compuesto 31B y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 32 (ilustrativo)
15 Preparación del Compuesto Intermedio 32D
Etapa A - Síntesis del Compuesto 32B
20 Una mezcla de 2-fluoro-5-metilbenzonitrilo (32A, 2,0 g; 14,799 mmol) y sulfuro sódico (1,0 equiv., 1,15 g) se disolvió en 150 ml de DMSO y se calentó a 70 ºC durante una noche. La mezcla se puso en un baño de hielo-agua y se trató con hidróxido de amonio acuoso concentrado (20 ml) e hipoclorito sódico acuoso (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó
25 con agua (2 x 60 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage 40-M (gradiente: acetona del 0 al 30 % en hexanos) para proporcionar el producto 32B (860 mg; 36 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): 5 7,68 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,48 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,54 Hz), 4,89 (2H, s ancho), 2,50 (3H, s).
Etapa B - Síntesis del Compuesto 32C
35 Una solución de 5-metilbenzo[d]isotiazol-3-ilamina (32B, 850 mg; 5,176 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml) se trató con Boc-anhídrido (2,1 equiv., 2,37 g) y se calentó a 50 ºC. Todo el material de partida se había consumido después de 2 h y la mezcla se concentró al vacío a un tercio de su volumen. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con hidrógeno sulfato sódico acuoso (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una
40 columna de gel de sílice Biotage 40-M (gradiente: acetato de etilo del 0 al 10 % en hexanos) para proporcionar el producto 32C (1,7 g; 91 %), en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): 5 7,77 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,55 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 1,83, 8,54 Hz), 2,51 (3H, s), 1,36 (18H, s). LR-MS (IEN): calc. para C18H25N2O4S [M+H]+ 365,15; encontrado 365,23.
Etapa C - Síntesis del Compuesto 32D
5 Una solución de N,N-bis-Boc-5-metil-benzo[d]isotiazol-3-ilamina (32D, 500 mg; 1,371 mmol) en 15 ml de tetracloruro de carbono se trató N-bromosuccinimida (1,05 equiv., 256 mg) y peróxido de benzoílo (10 mol %; 33 mg). La solución se desgasificó (vacío/enjuague con argón) y después se calentó a 75 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a un tercio de su volumen al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La solución se lavó con una sol. acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó
10 sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage 40-S (gradiente: hexanos, después acetato de etilo del 0 al 10 % en hexanos) para proporcionar el producto 32D (396 mg; 69 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3; 400 MHz): 5 7,87 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,78 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 1,83, 8,54 Hz), 4,63 (2H, s), 1,37 (18H, s). LR-MS (IEN): calc. para C18H24BrN2O4S [M+H]+ 445,06; encontrado 445,24.
Ejemplo 33
Preparación del Compuesto Intermedio 33D
20 Etapa A - Síntesis del Compuesto 33B
Una solución de 33A (0,20 g, 1,33 mmol) en formamida (15 ml) se calentó a 150 ºC y se agitó durante 18 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (60 ml) y agua (30 ml) y las fases se 25 separaron. La solución orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto 33B (0,22 g, 93 %). EM encontrado para C9H8FN3: 178,2 (M+H)+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto 33C
El compuesto 33B se trató con 3,0 equivalentes de (Boc)2O para proporcionar el compuesto 33C. EM encontrado para C19H24FN3O4: 378,4 (M+H)+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto 33D
La bromación del compuesto 33C usando condiciones convencionales con N-bromo succinimida proporcionó el compuesto 33D. EM encontrado para C19H23BrFN3O4: 458,3 (M+H)+.
Ejemplo 34 (ilustrativo) Preparación del Compuesto Intermedio 34F
Etapa A - Síntesis del Compuesto 34B
10 Se añadió N-yodosuccinimida (1,1 equiv.; 17,1 g) a una solución de 2,4-difluorotolueno (34A, 10,0 g; 69,17 mmol; Alfa Aesar) en ácido trifluoroacético (46 ml). La reacción se puso en agitación durante 12 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida; la suspensión resultante se diluyó con éter (400 ml) y se lavó con tiosulfato sódico ac. al 5 % (5 x 40 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
15 concentró al vacío. La reacción se purificó mediante destilación bulbo a bulbo para proporcionar el producto 34B en forma de un líquido incoloro (17 g; 91 %)
Etapa B - Síntesis del Compuesto 34C
Una solución del intermedio 34B (13,0 g; 48,06 mmol) y cianuro de cinc (1 equiv.; 5,644 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,1 equiv.; 5,55 g) y se calentó a 90 ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter (600 ml) e hidróxido de amonio (1:1 de hidróxido de amonio concentrado:agua
25 200 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con hexanos, después con acetato de etilo al 20 %/hexanos. El producto 34C (4,48 g; 33 %) se obtuvo en forma de un aceite transparente.
30 Etapa C - Síntesis del Compuesto 34D
Una solución de 34C (2,25 g; 13,27 mmol) y sulfuro sódico (1 equiv.; 1,035 g) se preparó en DMSO (130 ml) y se
35 calentó a 70 ºC durante una noche. La mezcla se puso en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con hidróxido de amonio acuoso concentrado (30 ml) e hipoclorito sódico acuoso (30 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 h (temp. de 0 a 25 ºC). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna ISCO 330G (gradiente: acetona al 0-30 % en
40 hexanos), proporcionando el producto 34D (800 mg; 30,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa D - Síntesis del Compuesto 34E
5 Una solución del intermedio 34D (780 mg; 3,93 mmol) en acetonitrilo seco (39 ml) se trató con Boc-anhídrido (2,2 equiv.; 1,885 g) y se calentó a 50 ºC. Todo el material de partida se había consumido después de 2 h y la mezcla se concentró al vacío a un tercio de su volumen. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con hidrogenosulfato sódico acuoso (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna ISCO 80
10 gram (gradiente: acetato de etilo del 0 al 10 % en hexanos) para proporcionar el producto 34E (1,03 g; rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa E - Síntesis del Compuesto 34F
Una solución del intermedio 34E (400 mg; 1,003 mmol), N-Bromosuccinimida (1,05 equiv.; 187,4 mg) y peróxido de benzoílo (0,1 equiv.; 24,3 mg) en tetracloruro de carbono seco (10 ml) se preparó y se calentó a reflujo durante 12 horas. El análisis TLC (acetato de etilo al 30 % en hexanos) reveló que la reacción había avanzado parcialmente. La
20 mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo resultante se diluyó con diclorometano, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó en ISCO (columna 25-M; acetato de etilo al 0-40 % en hexanos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío, proporcionando el intermedio 34F (278 mg; 58 %) en forma de un aceite de color amarillo transparente.
Ejemplo 35
Datos de RMN para compuestos seleccionados de la invención
Comp. Nº
datos de RMN
161
RMN de 1H 5 (DMSO) 7,98 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 5,36 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,36 (t, 1H, J = 6,62 Hz), 5,90 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
162
RMN de 1H 5 (DMSO) 5 7,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,25 Hz), 7,18 (s, 1H), 6,37 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 5,94 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); RMN de 13C 5 (DMSO) 5 162,4, 161,3, 160,7(d), 148,0, 145,9, 140,4, 136,6 (d), 134,4, 130,6, 130,3, 127,5, 127,3, 127,2, 126,7, 125,1, 122,6, 122,4, 122,3, 118,7 (d), 118,0, 105,1, 96,7 (d), 45,7, 14,4.
163
RMN de 1H 5 (CD3Cl) 8,00 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,68 (t, 1H, J = 7,25 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,57 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 6,94 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9,77 Hz), 6,66-6,64 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
164
RMN de 1H 5 (CD3Cl) 8,02 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,25 Hz), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H, J = 6,94, 1,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,25 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 10,09 Hz), 6,34 (t, 1H, J = 6,62 Hz), 5,99 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,03 (s, 9H).
180
RMN de 1H (400 MHz, D6-DMSO), 5, 13,06 (a, 2 H), 11,79 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H, J = 1,8 y 6,7 Hz), 7,46 (d, 1 H, J =11,0 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 1,8 y 6,1 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 10,4 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 6,7 Hz), 6,32 (t, 1 H, J = 6,7 Hz), 5,87 (s, 2 H), 2,26 (s, 3 H). RMN de 13C (125 MHz, D6-DMSO, acoplado a F), 5 163,7, 162,2, 161,5, 161,0, 159,6, 159,0, 141,1, 137,3, 137,2, 135,1, 134,5, 128,4, 126,2, 123,3, 123,0, 123,0, 120,6, 120,4, 120,2, 120,1, 120,2, 119,4, 119,2, 118,0, 106,1, 106,1, 97,9, 97,7, 96,8, 96,6, 43,3, 43,3, 15,5, 15,5, 67,8, 25,9.
182
RMN de 1H 5 (DMSO) 5 8,26 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 8,20 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,63 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,25 Hz), 6,34 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 6,21 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
183
RMN de 1H 5 (CD3OD) 5 7,93 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 9,14 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,25 Hz), 7,29-7,26 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 7,25 Hz), 6,85 (d, 1 H, J = 10,72 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 6,30 Hz), 6,10 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
189
RMN de 1H (400 MHz, en dmso-d6): 5 12,92 (1 H, s ancho), 11,77 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,95, 6,84 Hz), 7,46 (1H, d, J = 11,23 Hz), 7,39 (1H, d, J = 6,35 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 0,98, 8,30 Hz), 6,75 (2H, s ancho), 6,31 (1H, dd, J = 6,35, 6,84 Hz), 5,85 (2H, s), 2,26 (3H, s).
200
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 12,83 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 2,29 (s, 6H).
202
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,26 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 5,79 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
204
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 11,48 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
205
RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO): 5 12,9 (s a, 1 H), 12,3 (s a, 1 H), 11,8 (s a, 1 H), 8,39 (d, J = 3,07 Hz, 1 H), 7,55 (c, J = 2,04 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,32 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,20 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), EM encontrado para C24H16N4O4F2 :463,3 (M+H)+ .
212
RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): 5 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,2 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 1,9 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
213
RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 5 13,01 (s a, 1H), 11,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,10(s, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 6,2, 6,3 Hz), 5,9 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). E.M encontrado: 476,3 (M+H)+ .
216
RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): 5 7,76 (dd, J = 2,2 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
217
RMN de 1H (400 MHz, en dmso-d6): 5 11,78 (1H, s ancho), 7,95 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,85 (1H, s), 7,76 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 1,65, 6,59 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,14, 7,69 Hz), 7,46 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 1,65, 6,59 Hz), 7,14 (1H, s), 6,35 (1H, t, J = 6,59), 5,94 (2H, s), 2,38 (3H, s); CL-EM (IEN): calc. para C25H18ClN3O3 + [M+H]+ 478,07, encontrado 477,96.
218
RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO): 5 12,9 (s a, 1 H), 11,7 (s a, 1 H), 11,3 (s, 1 H), 11,2 (s, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,35 - 7,31 (m, 2 H), 6,92 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 6,33 (t, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 2 H), 2,28 (s, 3 H), EM encontrado para C24H16N4O5F2: 479,3 (M+H)+ .
220
RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO): 5 13,1 (s a, 1 H), 11,8 (s a, 1 H), 8,31 (d, J = 9,39 Hz, 1 H), 7,55-7,51 (m, 3 H), 7,43-7,253 (m, 1 H), 7,248 (s, 1 H), 7,20-6,38 (m, 1 H), 6,37-6,34 (m, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), EM encontrado para C24H18N3O5F2S: 480,3 (M+H)+ .
221
RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 5 12,88 (s a, 1H), 11,82 (s,1H), 8,05(dd, 1H, J = 5,6, 5,3 Hz), 7,70 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,21 (s, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 6,2, 6,3 Hz) 5,92 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). E.M encontrado: 480,3 (M+H)+ .
222
RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): 5 7,83 (dd, J = 6,0 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,2 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 1,9 Hz, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
226
RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 5 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52 (J = 10,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,35 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
230
RMN de 1H (500 MHz, d6-DMSO): 5 13,0 (s a, 1 H), 11,8 (s a, 1 H), 7,53-7,48 (m, 2 H), 7,44-7,42 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 6,34 (t, J = 6,60 Hz, 1 H), 5,93 (s, 2H), 3,29 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), EM encontrado para C24H17N3O5F2S : 498,3 (M+H)+ .
231
RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 5 12,88 (s a, 1H), 11,82 (s,1H), 8,05 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 6,62 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,26 (s, 1H), 6,37 (t, 1H, J = 6,2 Hz) 5,92 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). E.M encontrado: 498,3 (M+H)+ .
238
RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 5 7,70-7,67 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 1,9 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 7,53 (J = 11,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,35 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
246
RMN de 1H (400 MHz, D6-DMSO, sal de TFA), 5 12,11 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,83-7,78 (m, 3 H), 7,63 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,59-7,56 (m, 2 H), 7,52 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,28 (s, 1 H), 6,51 (t, 1 H, J = 6,6 Hz), 5,92 (s, 2 H), 4,38 (t a, 2 H, J = 4,7 Hz), 3,25 (a, 2 H), 2,71 (s, 6 H), 2,33 (s, 3 H). RMN de 13C (125 MHz, D6-DMSO, acoplado a F), 5 162,3, 162,1, 161,8, 160,2, 149,1, 146,9, 141,6, 137,9, 137,8, 135,5, 135,4, 131,5, 131,2, 128,6, 128,3, 127,7, 126,5, 123,3, 123,2, 123,1, 120,5, 120,3, 118,8, 106,8, 98,1, 97,9, 59,4, 56,0, 47,0, 43,4, 15,6, 15,5.
254
RMN de 1H 5 (CD3Cl) 8,05 (d, 1H, 8,20 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 6,94 Hz), 7,61-7,59 (m, 3H), 7,48 (t, 1H, J = 7,57 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,25 Hz), 7,32 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 10,09 Hz), 6,37 (t, 1H, J = 6,94 Hz), 5,98 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
255
RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 5 7,66-7,63 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (J = 10,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 0,89 (s, 9H).
256
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 5 11,52 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 6,9, 2,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,22 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H, J =8,8, 2,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 10 Hz) 6,42 (t, 1H, J = 6,62 Hz), 5,90 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,05 (s, 9H). E.M encontrado: Se descompone en lactona en condiciones de CLEM
257
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 5 8,01 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 8,19 Hz), 7,59 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J = 6,9, 2,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8, 7,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,27 (m, 1H) 6,87 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,32 (t, 1H, J = 6,9, 6,6 Hz), 5,99 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,03 (s, 9H). E.M encontrado: 690,4
258
RMN de 1H (400 MHz, en dmso-d6): 5 12,87 (1 H, s ancho), 11,79 (1H, s ancho), 7,95 (1H, d, J = 8,24 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,14, 8,24 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,59 Hz), 7,54 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 6,59 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,14 Hz), 7,20 (1H, s), 6,35 (1H, t, J = 6,59 Hz), 5,92 (2H, s), 2,67 (2H, ABc, J = 7,14, 7,69 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,14 Hz); CL-EM (IEN): calc. para C26H20ClFN3O3+ [M+H]+ 476,12, encontrado 476,13.
Ejemplo 36
Ensayo de inhibición de la NS5B polimerasa del VHC
5 Un ARN heteropolimérico transcrito in vitro conocido como D-ARN o DCoH ha demostrado ser un molde eficaz para la NS5B polimerasa del VHC (S.-E. Behrens et al, EMBO J. 15: 12-22 (1996); documento WO 96/37619). Una versión de 75 oligómeros sintetizaba químicamente, denominada DCoH75, cuya secuencia se empareja con el extremo 3' del D-RNA, y un DCoH75ddC, en el que la citidina 3’-terminal de DCoH75 se reemplaza por didesoxicitidina, se utilizaron
10 para ensayar la actividad enzimática NS5B, como se describe en Ferrari et al., 12º Internacional Symposium on VHC and Related Viruses, P-306 (2005). Se produjo una enzima NS5B truncada en el aminoácido 21 C terminal soluble (NS5BDeltaCT21) y se purificó de Escherichia coli como una proteína de fusión marcada con polihistidina C terminal como se describe en Ferrari et al., J. Virol. 73:1649-1654 (1999). Un ensayo típico contenía Hepes 20 mM, pH 7,3, MgCl2 10 mM, NaCl 60 mM, BSA 100 μg/ml, 20 unidades/ml de RNasin, DTT 7,5 mM, ATP/GTP/UTP 0,1 μM, CTP
15 0,026 μM, GAU 0,25 mM, molde de ARN 0,03 μM, [33P]-CTP 2μCi/ml, DMSO al 2 % y enzima NS5B 30 o 150 nM. Las reacciones se incubaron a 22 °C durante 2 horas, después se detuvieron por adición de EDTA 150 mM, se lavaron en una placa de filtro DE81 en tampón fosfato sódico dibásico 0,5 M, pH 7,0, y se realizó el recuento usando un TopCount Packard después de la adición de cóctel de centelleo. La síntesis de polinucleótidos se controló mediante la incorporación de CTP radiomarcado. El efecto de los derivados de indol 2-carboxi sustituidos sobre la actividad
20 polimerasa se evaluó añadiendo, a la mezcla de ensayo, diversas concentraciones de un derivado de indol 2-carboxi sustituido, típicamente en diluciones de 10 series con factor de dilución 2. Las concentraciones de partida de los derivados de indol variaban de 200 μM a 1 μM. Se determinó un valor de CI50 para el inhibidor, definido como la concentración del compuesto que proporciona una inhibición del 50 % de actividad polimerasa, ajustando los datos cpm a la ecuación de Hill Y = 100 / (1 +10^ ((LogCI50-X)* pendiente de Hill)), donde X es el logaritmo de la
25 concentración del compuesto e Y es el % de inhibición. Ferrari et al., 12º Internacional Symposium on VHC and Related Viruses, P-306 (2005) describen con detalle este procedimiento de ensayo. Debe observarse que dicho ensayo, como se describe, es ilustrativo y no pretende limitar el alcance de la invención. El experto facultativo puede apreciar que, para determinar la eficacia de los compuestos y de las composiciones descritos en la invención, pueden realizarse modificaciones, incluyendo pero sin limitación, en el molde de ARN, cebador, nucleótidos, NS5B polimerasa
30 y composición del tampón, para desarrollar ensayos similares que produzcan el mismo resultado.
Los datos de inhibición de la NS5B polimerasa para los derivados de indol 2-carboxi sustituidos de la presente invención se obtuvieron usando el método anterior y los valores de CI50 calculados variaron de aproximadamente 0,001 μM a aproximadamente 14.000 μM.
Ejemplo 37
Ensayo de replicón del VHC basado en células
40 Para medir la actividad anti-VHC basada en células de los derivados de indol 2-carboxi sustituidos de la presente invención, células de replicón se sembraron a 5000 células/pocillo en placas Nunc de 96 pocillos revestidas con colágeno I en presencia del derivado de indol 2-carboxi sustituido. A la mezcla de ensayo se añadieron diversas concentraciones de un derivado de indol 2-carboxi sustituido, típicamente en diluciones en 10 series con factor de dilución 2, la concentración de partida del compuesto variaba de 250 μM a 1 μM. En los medios de ensayo, la concentración final de DMSO fue del 0,5 % y la del suero bovino fetal fue del 5 %. Las células se recogieron el día 3 mediante la adición de tampón de lisis celular 1x (Ambion catálogo Nº 8721). El nivel de ARN del replicón se midió usando PCR en tiempo real (ensayo Taqman). El amplicón se localizaba en 5B. Los cebadores de la PCR fueron: 5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA; 5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC, la secuencia sonda era CACGCCATGCGCTGCGG marcada con FAM. Se usó ARN de GAPDH como control endógeno y se amplificó en la misma reacción que NS5B (PCR múltiple) usando cebadores y sonda marcada con VIC recomendado por el fabricante (PE Applied Biosystem). Las reacciones de la RT-PCR en tiempo real se desarrollaron sobre un sistema de detección de secuencias ABI PRISM 7900HT usando el siguiente programa: 48 °C durante 30 minutos, 95 °C durante 10 minutos, 40 ciclos de 95 °C durante 15 segundos, 60 °C durante 1 minuto. Los valores ΔCT (CT5B-CTGAPDH) se representaron gráficamente frente a la concentración del compuesto de ensayo y se ajustaron al modelo de respuesta a la dosis sigmoidal usando XLfit4 (MDL). La CE50 se definió como la concentración de inhibidor necesaria para conseguir ΔCT = 1 sobre la línea basal proyectada; la CE90 como la concentración necesaria para conseguir ΔCT = 3,2 sobre la línea basal. Como alternativa, para cuantificar la cantidad absoluta de ARN del replicón, se estableció una curva patrón incluyendo, en el ensayo Taqman, transcritos de T7 diluidos en serie de ARN del replicón. Todos los reactivos Taqman procedían de PE Applied Biosystems. Dicho procedimiento de ensayo se describió con detalle, por ejemplo, en Malcolm et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020 (2006).
Los datos de ensayo de replicón del VHC para los derivados de indol 2-carboxi sustituidos de la presente invención se obtuvieron usando el método anterior y los valores de CE50 calculados variaron de aproximadamente 0,001 μM a aproximadamente 14.000 μM.
Usos de los derivados de indol 2-carboxi sustituidos
Los derivados de indol 2-carboxi sustituidos son útiles en medicina humana y veterinaria para el tratamiento o la prevención en un paciente de una infección viral o un trastorno relacionado con virus. De acuerdo con la invención, los derivados de indol 2-carboxi sustituidos pueden administrarse a un paciente que necesite tratamiento o prevención de una infección viral o un trastorno relacionados con virus.
Tratamiento o prevención de una infección viral
Los derivados de indol 2-carboxi sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir una infección viral. En una realización, los derivados de indol 2-carboxi sustituidos pueden ser inhibidores de replicación viral. En una realización específica, los derivados de indol 2-carboxi sustituidos pueden ser inhibidores de replicación del VHC. Por consiguiente, los derivados de indol 2-carboxi sustituidos son útiles para el tratamiento de enfermedades virales y trastornos relacionados con la actividad de un virus, tal como la polimerasa del VHC.
Ejemplos de infecciones virales que pueden tratarse o prevenirse usando los métodos presentes incluyen, pero sin limitación, infección de hepatitis A, infección de hepatitis B e infección de hepatitis C.
En una realización, la infección viral es infección de hepatitis C.
En una realización, la infección de hepatitis C es hepatitis C aguda En otra realización, la infección de hepatitis C es hepatitis C crónica
Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de un paciente que padece infección relacionada con cualquier genotipo del VHC. Los tipos o subtipos del VHC pueden diferir en cuanto a su antigenicidad, nivel de viremia, gravedad de enfermedad producida y respuesta a terapia con interferón como describen Holland et al., Pathology, 30(2):192-195 (1998). La nomenclatura expuesta en Simmonds et al., J. Gen. Virol, 74 (Pt11):2391-2399 (1993) se usa ampliamente y clasifica aislados en seis genotipos principales, del 1 al 6, con dos o más subtipos relacionados, por ejemplo, 1a, 1b. Se han propuesto genotipos 7-10 y 11 adicionales, sin embargo la base filogenética sobre la que se basa esta clasificación se ha cuestionado, y por tanto los aislados de los tipos 7, 8, 9 y 11 se han resignado como tipo 6 y los aislados de tipo 10 se han reasignado como tipo 3 (véase Lamballerie et al, J Gen Virol, 78 (Pt1): 45-51 (1997)). Los genotipos principales se han identificado por tener similitudes de secuencia de entre el 55 y el 72 % (media 64,5 %) y los subtipos dentro de los tipos por tener una similitud del 75 % - 86 % (media 80 %) cuando se secuencian en la región NS-5 (véase Simmonds et al., J. Gen. Virol, 75 (Pt 5): 1053-1061 (1994)).
Tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con virus
Los derivados de indol 2-carboxi sustituidos pueden usarse para tratar o prevenir un trastorno relacionado con virus. Por consiguiente, los derivados de indol 2-carboxi sustituidos son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de un virus, tal como inflamación hepática o cirrosis. Los trastornos relacionados con virus incluyen, pero sin limitación, trastornos relacionados con polimerasa dependiente de ARN y trastornos relacionados con infección por VHC.
Tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con polimerasa dependiente de ARN
Los derivados de indol 2-carboxi sustituidos son útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con polimerasa dependiente de ARN (RdRp) en un paciente. Dichos trastornos incluyen infecciones virales en la que los virus infecciosos contienen una enzima RdRp.
Tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con infección por VHC
Los derivados de indol 2-carboxi sustituidos también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con una infección por VHC. Son ejemplos de dichos trastornos que los que incluyen, pero sin limitación, cirrosis, hipertensión portal, ascitis, dolor óseo, varices, ictericia, encefalopatía hepática, tiroiditis, porfiria cutánea tardía, crioglobulinemia, glomerulonefritis, síndrome de sicca, trombocitopenia, liquen plano y diabetes mellitus.
Terapia de combinación
En otra realización, los métodos de la presente invención para el tratamiento o prevención de una infección viral pueden comprender adicionalmente la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son derivados de indol 2-carboxi sustituidos.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un agente antiviral.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un agente inmunomodulador, tal como un agente inmunosupresor.
Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona el tratamiento de una infección viral en un paciente que comprende administrar al paciente: (i) al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido, o una sal, solvato, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable y (ii) al menos otro agente antiviral que es distinto de un derivado de indol 2-carboxi sustituido, en el que las cantidades administradas son, en conjunto, eficaces para tratar o prevenir una infección viral.
Cuando se administra una terapia de combinación de la invención a un paciente, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, a la vez, juntos, simultáneamente y similar. Las cantidades de los diversos compuestos activos en dicha terapia de combinación pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosificación diferentes) o cantidades iguales (cantidades de dosificación iguales). Por tanto, con fines ilustrativos no limitantes, un derivado de indol 2-carboxi sustituido y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una sola unidad de dosificación (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similar). Un ejemplo comercial de dicha una sola unidad de dosificación que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible en Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, Nueva Jersey).
En una realización, el al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido se administra en el momento en el que el agente (o agentes) antiviral adicional ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
En otra realización, el al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y el agente (o agentes) antiviral se administran en dosis normalmente empleadas cuando dichos agentes se usan como monoterapia para tratar una infección viral.
En otra realización, el al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y el agente (o agentes) antiviral adicional se administran en dosis más bajas que las dosis normalmente empleadas cuando dichos agentes se usan como monoterapia para tratar una infección viral.
En otra realización adicional, el al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y el agente (o agentes) antiviral adicional actúan sinérgicamente y se administran en dosis más bajas que las dosis normalmente empleadas cuando dichos agentes se usan como monoterapia para tratar una infección viral.
En otra realización, el al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y el agente (o agentes) antiviral adicional están presentes en la misma composición. En una forma realización, esta composición es adecuada para administración oral. En otra realización, esta composición es adecuada para administración intravenosa.
Las infecciones virales y los trastornos relacionados con virus que pueden tratarse o prevenirse usando los métodos de terapia de combinación de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los indicados anteriormente.
En una realización, la infección viral es infección por VHC.
El al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y el agente (o agentes) antiviral adicional pueden actuar aditivamente o sinérgicamente. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosificaciones más bajas de uno o más agentes y/o una administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosificación más baja o una administración menos frecuente de uno o más agentes pueden disminuir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la misma.
En una realización, la administración de al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y el agente (o agentes) antiviral adicional pueden inhibir la resistencia de una infección viral contra estos agentes.
Ejemplos no limitantes de otros agentes terapéuticos útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen un inhibidor de polimerasa del VHC, un interferón, un nucleósido, un inhibidor de la replicación viral, un agente antisentido, una vacuna terapéutica, un inhibidor de proteasa viral, un inhibidor de la producción de viriones, una terapia con anticuerpos (monoclonales o policlonales) y cualquier agente útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con polimerasa dependiente de ARN.
En una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de proteasa viral.
En otra realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de proteasa del VHC.
En otra realización, el otro agente antiviral es un interferón.
En otra realización adicional, el agente antiviral es un inhibidor de la replicación viral.
En una realización, el otro agente antiviral es un inhibidor de la replicación viral, que es un inhibidor de replicasa del VHC.
En otra realización, el otro agente antiviral es un agente antisentido.
En otra realización, el otro agente antiviral es una vacuna terapéutica.
En una realización adicional, el otro agente antiviral es un inhibidor de la producción de viriones.
En otra realización, el otro agente antiviral es una terapia con anticuerpos.
En otra realización, los otros agentes antivirales comprenden un inhibidor de proteasa y un inhibidor de polimerasa.
En otra realización adicional, los otros agentes antivirales comprenden un inhibidor de proteasa y un agente inmunosupresor.
En otra realización adicional, los otros agentes antivirales comprenden un inhibidor de polimerasa y un agente inmunosupresor.
En una realización adicional, los otros agentes antivirales comprenden un inhibidor de proteasa, un inhibidor de polimerasa y un agente inmunosupresor.
En otra realización, el otro agente es ribavirina.
Los inhibidores de polimerasa del VHC útiles en los presentes métodos y composiciones incluyen, pero sin limitación, VP-19744 (Wyeth/ViroPharma), VHC-796 (Wyeth/ViroPharma), NM-283 (Idenix/Novartis), R-1626 (Roche), MK-0608 (Merck), A848837 (Abbott), GSK-71185 (Glaxo SmithKline), XTL-2125 (XTL Biopharmaceuticals) y los descritos en Ni et al, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7 (4): 446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); y Beaulieu et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004).
Los interferones útiles en los presentes métodos y composiciones incluyen, pero sin limitación, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 y conjugados de PEG-interferón alfa. Los “conjugados de PEG-interferón alfa” son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Los conjugados de PEG- interferón alfa ilustrativos incluyen interferón alfa-2a (Roferon ™, Hoffman La-Roche, Nutley, Nueva Jersey) en forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como el comercializado con la marca registrada Pegasys ™), interferón alfa-2b (Intron ™, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como el comercializado con la marca registrada PEG-Intron ™), interferón alfa-2c (Berofor Alfa™, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania), polipéptidos de fusión de interferón alfa, o interferón consenso, como se define por determinación de una secuencia consenso de interferones alfa de origen natural (Infergen ™, Amgen, Thousand Oaks, California).
Los agentes de terapia con anticuerpos útiles en los presentes métodos y composiciones incluyen, pero sin limitación, anticuerpos específicos contra IL-10 (tales como los descritos en la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US2005/0101770, el anticuerpo 12G8 humanizado, un anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-10 humana, los plásmidos que contienen los ácidos nucleicos que codifican las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo 12G8 humanizado, se depositaron en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) como números de registro PTA-5923 y PTA-5922 respectivamente), y similares). Los inhibidores de proteasa viral útiles en los presentes métodos y composiciones incluyen, pero no sin limitación, inhibidores de NS3 serina proteasa (incluyendo, pero sin limitación, los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 7.012.066, 6.914.122, 6.911.428, 6.846.802, 6.838.475, 6.800.434, 5.017.380, 4.933.443, 4.812.561 y 4.634.697 y en las publicaciones de Patentes de Estados Unidos Nos. US20020160962, US20050176648 y US20050249702), inhibidores de proteasa del VHC (por ejemplo, SCH503034 (Schering-Plough), VX-950 (Vertex), GS-9132 (Gilead/Achillion), ITMN-191 (InterMune/Roche)), amprenavir, atazanavir, fosemprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir y TMC114.
Los inhibidores de replicación viral útiles en los presentes métodos y composiciones incluyen, pero sin limitación, inhibidores de replicasa del VHC, inhibidores de NS3 helicasa, inhibidores de NS5A, ribavirina, viramidina, A-831 (Arrow Therapeutics); un agente antisentido o una vacuna terapéutica.
En una realización, los inhibidores de replicación viral útiles en los presentes métodos y composiciones incluyen, pero sin limitación, inhibidores de NS3 helicasa o inhibidores de NS5A.
Ejemplos de inhibidores de proteasa útiles en los presentes métodos incluyen, pero sin limitación, un inhibidor de proteasa del VHC y un inhibidor de NS-3 serina proteasa
Ejemplos de inhibidores de proteasa del VHC útiles en los presentes métodos incluyen, pero sin limitación, los descritos en Landro et al., Biochemistry, 36 (31):9340-9348 (1997); Ingallinella et al., Biochemistry, 37 (25):8906-8914 (1998); Llinàs-Brunet et al., Bioorg Med. Chem. Lett, 8 (13):1713-1718 (1998); Martin et al., Biochemistry, 37 (33):11459-11468 (1998); Dimasi et al., J. Virol, 71 (10):7461-7469 (1997); Martin et al., Protein Eng., 10 (5):607-614 (1997); Elzouki et al., J Hepat, 27 (1):42-48 (1997); BioWorld Today, 9 (217): 4 (10 de noviembre 1998); Publicaciones de Patente Nos US2005/0249702 y US 2007/0274951 y Publicaciones internacionales Nos WO 98/14181; WO 98/17679, WO 98/17679, WO 98/22496, WO 99/07734 y WO 05/087731.
Otros ejemplos de inhibidores de proteasa del VHC útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, los siguientes compuestos:
y
Ejemplos adicionales de otros agentes terapéuticos útiles en los presentes métodos incluyen, pero sin limitación, Levovirin ™ (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406 ™ (Viropharma, Incorporated, Exton, Pensilvania), ISIS 14803 ™ (ISIS Pharmaceuticals , Carlsbad, California), Heptazyme ™ (Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX-950 ™ (Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin ™ (SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine ™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), NKB-122 (Jenken Bioscience Inc., Carolina del Norte), mycophenolate mofetil (Hoffman-LaRoche, Nutley, Nueva Jersey).
La dosis y el régimen de dosificación de los otros agentes utilizados en terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o prevención de una infección viral pueden determinarse por el médico tratante, teniendo en cuenta la dosis y el régimen de dosificación autorizados en el prospecto de envase; la edad, sexo y salud general del paciente y el tipo y gravedad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionados. Cuando se administran en combinación, el derivado (o derivados) de indol 2-carboxi sustituido y el otro agente (o agentes) para el tratamiento de enfermedades o afecciones indicadas anteriormente pueden administrarse simultáneamente (es decir, en la misma composición o en composiciones distintas una después de otra) o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se proporcionan en diferentes programas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra una vez al día y el otro cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son diferentes, por ejemplo, una es un comprimido y la otra es una cápsula. Por lo tanto resulta ventajoso un kit que comprenda las formas de dosificación separadas.
Generalmente, cuando una dosificación diaria total del al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y el agente (o agentes) antiviral adicional, se administra como terapia de combinación, puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000 mg al día, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo de la diana de la terapia, del paciente y de la vía de administración. En una realización, la dosificación es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización adicional, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización más, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En una realización adicional, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización, la dosificación es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización más, la dosificación es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización adicional, la dosificación es de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.
En una realización, cuando el otro agente terapéutico es INTRON-A interferón alfa 2b (disponible en el comercio de Schering-Plough Corp.), este agente se administra por inyección subcutánea a 3MUI (12 mcg)/0,5ml/TVS durante 24 o 48 semanas para la primera vez de tratamiento.
En otra realización, cuando el otro agente terapéutico es PEG-INTRON interferón alfa 2b pegilado (disponible en el comercio de Schering-Plough Corp.), este agente se administra por inyección subcutánea a 1,5 mcg/kg/semana, dentro de un intervalo de 40 a 150 mcg/semana, durante al menos 24 semanas.
En otra realización, cuando el otro agente terapéutico es ROFERON A interferón alfa 2a (disponible en el comercio de Hoffmann-La Roche), este agente se administra por inyección subcutánea o intramuscular a 3MUI (11,1 mcg/ml)/ TVS durante al menos de 48 a 52 semanas, o como alternativa a 6MUI/TVS durante 12 semanas seguido de 3MUI/TVS durante 36 semanas.
En otra realización adicional, cuando el otro agente terapéutico es PEGASUS interferón alfa 2a pegilado (disponible en el comercio de Hoffmann-La Roche), este agente se administra por inyección subcutánea a 180 mcg/1 ml o 180 mcg/0,5 ml, una vez a la semana durante al menos 24 semanas.
En otra realización más, cuando el otro agente terapéutico es INFERGEN interferón alfacon-1 (disponible en el comercio de Amgen), este agente se administra por inyección subcutánea a 9 mcg/TVS durante 24 semanas para la primera vez de tratamiento y hasta 15 mcg/TVS durante 24 semanas para un tratamiento que no responde o recaída.
En una realización adicional, cuando el otro agente terapéutico es ribavirina (disponible en el comercio como REBETOL ribavirina de Schering-Plough o COPEGUS ribavirina de Hoffmann-La Roche), este agente se administra a una dosificación diaria de aproximadamente 600 a aproximadamente 1400 mg/día durante al menos 24 semanas.
En una realización, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de replicasa del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina. Las terapias de combinación pueden incluir cualquier combinación de estos agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de replicasa del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En otra realización, uno o más compuestos de la presente invención se administran con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de replicasa del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En otra realización adicional, uno o más compuestos de la presente invención se administran con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de replicasa del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado, y ribavirina. En una realización específica, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un inhibidor de proteasa del VHC y ribavirina. En otra realización específica, uno o más compuestos de la presente invención se administran con interferón pegilado y ribavirina.
En otra realización, uno o más compuestos de la presente invención se administran con tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de replicasa del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En una realización, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de la replicación viral. En otra realización, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y ribavirina. En una realización, un compuesto de la presente invención se administra con un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de la replicación viral. En otra realización, un compuesto de la presente invención se administra con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de la replicación viral. En otra realización, un compuesto de la presente invención se administra con ribavirina. En otra realización adicional, un compuesto de la presente invención se administra con ribavirina y otro agente terapéutico. En otra realización adicional, un compuesto de la presente invención se administra con ribavirina y otro agente terapéutico, en el que el otro agente terapéutico se selecciona de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa viral, un interferón y un inhibidor de la replicación viral.
Composiciones y administración
Debido a su actividad, los derivados de indol 2-carboxi sustituidos son útiles en medicina veterinaria y humana. Como se ha descrito anteriormente, los derivados de indol 2-carboxi sustituidos son útiles para el tratamiento o prevención de una infección viral o un trastorno relacionado con virus en un paciente que lo necesite.
Cuando los derivados de indol 2-carboxi sustituidos se administran a un paciente, estos pueden administrarse como un componente de una composición que comprenda un vehículo o un transportador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido y un transportador farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmacéuticas y en los métodos de la presente invención, los ingredientes activos se administrarán típicamente en mezcla con materiales transportadores adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, es decir, comprimidos, cápsulas (con carga sólida, semisólida o líquida) orales, polvos para constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente farmacológico activo puede combinarse con cualquier transportador inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de la composición de la invención. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes que pueden mencionarse para su uso en estas formas de dosificación, se incluyen ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similar. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similar. Cuando sea apropiado también pueden incluirse edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden incluir soluciones acuosas o soluciones acuosas con propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a transformarse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y, mediante agitación, el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en su interior. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de este modo se solidifica.
Los derivados de indol 2-carboxi sustituidos de la presente invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para esta finalidad.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar la tasa de liberación controlada de cualquiera de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad anti-inflamatoria y similar. Las formas de dosificación que son adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas de diversas tasas de disgregación o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformados en forma de comprimidos o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
En una realización, uno o más derivados de indol 2-carboxi sustituidos se administran por vía oral.
En otra realización, uno o más derivados de indol 2-carboxi sustituidos se administran por vía intravenosa.
En otra realización, uno o más derivados de indol 2-carboxi sustituidos se administran por vía tópica.
En otra realización adicional, uno o más derivados de indol 2-carboxi sustituidos se administran por vía sublingual.
En una realización, una preparación farmacéutica que comprende al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
Las composiciones pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una realización, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 % del derivado (o derivados) de indol 2-carboxi sustituido por peso o volumen. En diversas realizaciones, las presentes composiciones pueden contener, en una realización, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 70 % o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 60 % del derivado (o derivados) de indol 2-carboxi sustituido por peso o volumen.
La cantidad de derivado de indol 2-carboxi sustituido en una dosis de preparación unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg. En diversas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg, de 100 mg a aproximadamente 200 mg, de 500 mg a aproximadamente 2000 mg, de 100 mg a aproximadamente 1000 mg y de 1 mg a aproximadamente 500 mg.
Por conveniencia, si se desea, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día. En una realización, la dosificación diaria se administra en una porción. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en dos dosis divididas durante un período de 24 horas. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en tres dosis divididas durante un período de 24 horas. En otra realización adicional, la dosificación diaria total se administra en cuatro dosis divididas durante un período de 24 horas.
La cantidad y frecuencia de administración de los derivados de indol 2-carboxi sustituidos se regulará de acuerdo con el criterio del médico tratante teniendo en cuenta factores tales como, la edad, la afección y el tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que van a tratarse. Generalmente, una dosificación diaria total del derivado de indol 2-carboxi sustituido varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000 mg al día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la diana de la terapia, del paciente y de la vía de administración. En una realización, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administrada en una sola dosis
o en 2-4 dosis divididas. En otra realización, la dosificación es de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización, la dosificación es de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra realización adicional, la dosificación es de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.
Las composiciones de la invención también pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados de los indicados anteriormente en el presente documento. Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido
o una sal, solvato, éster o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable; (ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son un derivado de indol 2-carboxi sustituido; y (iii) un transportador farmacéuticamente aceptable, en el que las cantidades en la composición son en su conjunto eficaces para tratar una infección viral o un trastorno relacionado con virus.
Kits
En un aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido, o una sal un o solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un derivado de indol 2-carboxi sustituido, o una sal un o solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional indicado anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más ingredientes producen un efecto terapéutico deseado.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
    o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que:
    5 R1 es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- o
    R2 es -C(O)OH. R3
    es:
    10 R4, R5, R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo, -[C(R 12)2]q-cicloalquilo, -[C(R12)2]q-heterocicloalquilo, haloalquilo, halo, -OH, -OR9 o -N(R9)2; cada vez que aparece R9 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
    R10
    15 es:
    cada vez que aparece R11, es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o hidroxialquilo;
    cada vez que aparece R12, es independientemente H, halo, -N(alquilo)2, -OH, -O-alquilo, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o dos grupos R12, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, se unen para formar un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo o C=O; R13 es H, F, Br o Cl;
    5 R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo y heteroarilo; cada vez que aparece R15 es independientemente alquilo, cicloalquilo, CF3, -CN, halo, -O-alquilo, -O-haloalquilo,
    10 -NHSO2-alquilo, -NO2, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo, -C(O)OH, -OH, -NH2, -SO2-alquilo, -SO2NH-alquilo, -S-alquilo, -CH2NH2, -CH2OH, -SO2NH2, -NHC(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-heterocicloalquilo o heteroarilo; cada vez que aparece R30 es independientemente, H, halo, -N(alquil)2, -OH, -O-alquilo, -O-haloalquilo, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o dos grupos R30 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, se unen para formar un anillo de 3 a 7 miembros seleccionado entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y
    15 heterocicloalquilo; cada vez que aparece q, es independientemente un número entero que varía de 0 a 4; cada vez que aparece r, es independientemente un número entero que varía de 1 a 4; y
    representa un grupo piridilo, en el que el átomo de nitrógeno del anillo puede estar en cualquiera de las cinco posiciones de átomo de anillo sin sustituir.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es:
    25 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es -CH2-.
  3. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R10
    en el que R13 es Cl y R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado 30 independientemente entre alquilo, cicloalquilo o halo.
  4. 5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R4 y R7 son cada uno H.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo, halo o 35 haloalquilo.
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, en el que R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo o halo.
  7. 8.
    El compuesto de la reivindicación 6, en el que R10 es:
    en la que R13 es Cl y R14 representa hasta 4 sustituyentes opcionales y adicionales, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo o halo.
  8. 9.
    Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    5 o o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.
  9. 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 9 que comprende al menos un compuesto
    de la reivindicación 1 o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y al menos un vehículo 10 farmacéuticamente aceptable.
  10. 12.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia.
  11. 13.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una infección vírica.
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