JP2013100375A - 置換インドール誘導体およびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】置換インドール誘導体およびその使用の方法の提供。
【解決手段】本発明は、置換インドール誘導体、少なくとも1種の置換インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために置換インドール誘導体を使用する方法に関する。患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、置換インドール誘導体、少なくとも1種の置換インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために置換インドール誘導体を使用する方法に関する。患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は、2−カルボキシ置換インドール誘導体、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために2−カルボキシ置換インドール誘導体を使用する方法に関する。
HCVは、非A、非B型肝炎(NANBH)の主な病原体に関与するとされている(+)センス一本鎖RNAウイルスである。NANBHは、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)等の他の種類のウイルスによって誘発される肝疾患、ならびにアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変等の他の形態の肝疾患とは区別される。
C型肝炎ウイルスは、Flaviviridae科、hepacivirus属のメンバーである。これは、非A、非B型ウイルス性肝炎の主な病原体であり、輸血による肝炎の主な原因であり、世界中の肝炎症例のかなりの割合を占める。急性HCV感染症は多くの場合無症候性であるが、症例の80%近くが慢性肝炎に帰着する。患者の約60%が、無症候性キャリア状態から慢性活動性肝炎および肝硬変にわたる種々の臨床結果(患者の約20%に発生する)を伴う肝疾患を発症し、これは、肝細胞癌(患者の約1〜5%に発生する)の発症と強く関連している。世界保健機関は、1億7000万人がHCVに慢性的に感染しており、およそ400万人が米国に居住していると推定している。
HCVは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関与するとされている。HCV感染症は他の形態の肝炎よりも治療するのが困難なため、HCV感染症に罹患している患者の予後は依然として不良である。現在のデータは、肝硬変に罹患している患者について50%未満の4年生存率および切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者について30%未満の5年生存率を示している。切除不可能な限局性肝細胞癌と診断された患者はさらに悪く、5年生存率が1%未満である。
HCVは、長さ約9.5kbの一本鎖プラスセンスRNAゲノムを含有するエンベロープRNAウイルスである。RNAゲノムは、341ヌクレオチドの5’非翻訳領域(5’NTR)、3,010〜3,040アミノ酸の単一ポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム(ORF)、および約230ヌクレオチドの可変長の3’非翻訳領域(3’−NTR)を含有する。HCVは、アミノ酸配列およびゲノム構成がフラビウイルスおよびペスチウイルスと同様であり、したがって、Flaviviridae科の第3属として分類されている。
ウイルスゲノムの最も保存された領域の1つである5’NTRは、ウイルスポリタンパク質の翻訳開始において中心的役割を果たす内部リボソーム侵入部位(IRES)を含有する。単一の長いオープンリーディングフレームはポリタンパク質をコードし、これは細胞またはウイルスいずれかのプロテイナーゼによって翻訳と同時にまたは翻訳後に処理されて、構造的(コア、El、E2およびp7)および非構造的(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5B)ウイルスタンパク質となる。3’NTRは、3つの異なる領域:ポリタンパク質の終止コドンに続く約38ヌクレオチドの可変領域、シチジンの置換が散在している可変長のポリウリジントラクト、および種々のHCV分離株の中でも高度に保存されている3’最末端の98ヌクレオチド(nt)からなる。他のプラス鎖RNAウイルスとの類似性により、3’−NTRは、ウイルスのRNA合成において重要な役割を果たすと考えられている。ゲノム中の遺伝子の順序は、NH2−C−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4A−NS4B−NS5A−NS5B−COOHである。
構造的タンパク質のコア(C)、エンベロープタンパク質1および(E1、E2)、ならびにp7領域の処理は、宿主のシグナルペプチターゼによって媒介される。対照的に、非構造的(NS)領域の成熟は、2種のウイルス酵素によって実現される。HCVポリタンパク質は、最初に、構造的タンパク質C/El、E1/E2、E2/p7およびp7/NS2を産生する宿主のシグナルペプチターゼによって切断される。次いで、メタロプロテアーゼであるNS2−3プロテイナーゼが、NS2/NS3接合部で切断する。次いで、NS3/4Aプロテイナーゼ複合体(NS3はセリンプロテアーゼであり、NS4AはNS3プロテアーゼの補因子として作用する)が、残り全ての切断接合部の処理を司る。RNAヘリカーゼおよびNTPアーゼ活性も、NS3タンパク質中で同定されている。NS3タンパク質の3分の1はプロテアーゼとして機能し、該分子の残りの3分の2は、HCV複製に関係すると考えられているヘリカーゼ/ATPアーゼとして作用する。NS5Aはリン酸化でき、NS5Bの推定上の補因子として作用する。第4のウイルス酵素であるNS5Bは、膜結合RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)であり、ウイルスのRNAゲノムの複製を司る主要な構成要素である。NS5Bは「GOD」配列モチーフを含有し、これは、これまでに特徴付けられた全てのRdRpの中でも高度に保存されている。
HCVの複製は、膜結合複製複合体において生じると考えられている。この中で、ゲノムプラス鎖RNAは、マイナス鎖RNAに転写され、後代のゲノムプラス鎖の合成のためのテンプレートとして使用され得る。少なくとも2種のウイルス酵素:NS3ヘリカーゼ/NTPアーゼおよびNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼがこの反応に関係しているようである。RNA複製におけるNS3の役割はより不明確であるが、NS5Bは、後代のRNA鎖の合成を司る鍵酵素である。昆虫細胞中でNS5Bを発現させるための組換えバキュロウイルスおよび基質としての合成非ウイルスRNAを使用して、2種の酵素活性:プライマー依存性RdRpおよびターミナルトランスフェラーゼ(TNTアーゼ)活性がNS5Bと関連しているものと同定された。その後、このことは基質としてのHCV RNAゲノムの使用によって確認され、さらに特徴付けられた。他の研究は、Escherichia coli中で発現された、C末端の21アミノ酸の欠失したNS5BもインビトロRNA合成に対して活性であることを示した。いくつかのRNAテンプレート上で、NS5Bは、デノボ開始機構を介してRNA合成を触媒することを示し、これはインビボでのウイルス複製様式であると想定された。一本鎖3’末端を有するテンプレート、特に3’末端シチジレート部分を含有するテンプレートは、デノボ合成を効率的に指示することが見出された。NS5Bが複製を開始するための短いプライマーとしてジヌクレオチドまたはトリヌクレオチドを利用することの証拠もある。
HCVの持続感染が慢性肝炎に関わっており、そのため、HCV複製の阻害が肝細胞癌の予防のための実行可能な戦略であることは、十分に確立されている。HCV感染症に対する現在の治療アプローチは、効能不足および好ましくない副作用に悩まされており、現在、HCV関連障害の治療および予防に有用なHCV複製阻害剤の発見に大きな努力が向けられている。現在調査中の新たなアプローチは、予防および治療ワクチンの開発、薬物動態特性が改善されたインターフェロンの同定、ならびに3種の主なウイルスタンパク質:プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼの機能を阻害するように設計された作用物質の発見を含む。加えて、HCV RNAゲノム自体、特にIRES要素は、アンチセンス分子および触媒リボザイムを使用し、抗ウイルス標的として活発に開発されている。
HCV感染症の特定療法は、α−インターフェロン単独療法ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンを含む併用療法を含む。これらの療法は、慢性HCV感染症に罹患している一部の患者において有効であることが示された。HCV感染症の治療のためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用も、ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸等の遊離胆汁酸ならびにタウロウルソデオキシコール酸等の抱合型胆汁酸の使用と同様に提案されている。ホスホノギ酸エステルも、HCVを含む種々のウイルス感染症の治療の可能性があるとして提案されている。しかしながら、ワクチン開発は、同じ接種材料を用いても、高度のウイルス株不均質性および免疫回避ならびに再感染に対する保護の欠如によって妨害されてきた。
特異的ウイルス標的に対する小分子阻害剤の開発は、抗HCV研究の主要な焦点となってきた。NS3プロテアーゼ、NS3 RNAヘリカーゼおよびNS5Bポリメラーゼの結晶構造の決定は、特異的阻害剤の合理的設計に役立つに違いない重要な構造的洞察を提供した。
RNA依存性RNAポリメラーゼであるNS5Bは、小分子阻害剤の重要かつ魅力的な標的である。ペスチウイルスを用いた研究は、小分子化合物VP32947(3−[((2−ジプロピルアミノ)エチル)チオ]−5H−1,2,4−トリアジノ[5,6−b]インドール)が、ペスチウイルス複製の有力な阻害剤であり、NS5B遺伝子中において耐性株が突然変異するため、NS5B酵素を最も阻害しやすいことを示した。(−)β−L−2’,3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン5’−三リン酸(3TC;ラミブジン三リン酸)およびホスホノ酢酸によるRdRp活性の阻害も観察されている。
HCVおよび関連ウイルス感染症の治療および予防に向けられた集中的な努力にもかかわらず、当技術分野においては、ウイルスを阻害し、ウイルス感染症およびウイルス関連障害を治療するために有用である、望ましいまたは改善された物理化学的特性を有する非ペプチド性小分子化合物が必要である。
一態様において、本発明は、式(I)の化合物:
[式中、
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり、
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C
(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C(=NR9)NR9、−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリールまたは−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され、
R3は、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、
R8の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−O−アルキル、−[C(R12)2]q−N(アルキル)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R10は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−NO2、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2からそれぞれ独立に、R1が結合である場合、R10はHではないように選択され、
R11の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2からそれぞれ独立に選択され、
R12の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH−アルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキルまたは−SO2NH−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは2個のR12基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R20の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のR20基およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2からそれぞれ独立に選択され、
R30の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
pの各出現は、独立に、0、1または2であり、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数である]
を提供する。
別の態様において、本発明は、式(II)の化合物:
[式中、
R1は、結合、−[C(R12)2]r−、−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−、−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−または−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−であり、
R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C
(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)C(=NR9)NR9、−アルキル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリールまたは−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され、
R3は、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2または−SO2N(R9)C(O)N(R9)2であり、
R8の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R9の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R12)2]q−O−アルキル、−[C(R12)2]q−N(アルキル)2、−[C(R12)2]q−アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R10は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−NO2、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2からそれぞれ独立に、R1が結合である場合、R10はHではないように選択され、
R11の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2アルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2シクロアルキル、−[C(R12)2]q−NHSO2アリール、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2からそれぞれ独立に選択され、
R12の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(R9)2、−OR9、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH−アルキル、−C(O)N(アルキル)2、−O−アルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−NHSO2アルキル、−SO2アルキルまたは−SO2NH−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは2個のR12基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R20の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のR20基およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2からそれぞれ独立に選択され、
R30の各出現は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から独立に選択されるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
R31は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキルまたは−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキルであり、
pの各出現は、独立に、0、1または2であり、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数である]
を提供する。
式(I)および(II)の化合物(本明細書においては、「2−カルボキシ置換インドール誘導体」と総称する)ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体を投与するステップを含む方法も、本発明によって提供される。
本発明は、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用となり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
[式中、
R 1 は、結合、−[C(R 12 ) 2 ] r −、−[C(R 12 ) 2 ] r −O−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 )−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −CH=CH−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −C≡C−[C(R 12 ) 2 ] q −または−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 −[C(R 12 ) 2 ] q −であり、
R 2 は、−C(O)R 9 、−C(O)OR 9 、−C(O)OCH 2 OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )C(=NR 9 )NR 9 、−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリールまたは−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され、
R 3 は、
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり、
R 8 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −O−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(アルキル) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−NO 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に、R 1 が結合である場合、R 10 はHではないように選択され、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 12 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH−アルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 NH−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは2個のR 12 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R 20 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のR 20 基およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 30 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
pの各出現は、独立に、0、1または2であり、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数である]。
(項目2)
R 2 が−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 9 は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が−C(O)OHである、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 3 が、
である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 3 が
である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が−[C(R 12 ) 2 ] r −である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり、R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、項目2に記載の化合物。
(項目10)
R 4 およびR 7 がHである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 5 およびR 6 がH以外である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 5 およびR 6 が、アルキル、ハロおよびハロアルキルからそれぞれ独立に選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキルおよびハロから選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、項目2に記載の化合物。
(項目15)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]
である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである]
である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 10 が、
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 10 が、
である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R 1 が−CH 2 −である、項目15に記載の化合物。
(項目21)
R 1 が−CH 2 −である、項目17に記載の化合物。
(項目22)
R 1 が−CH 2 −である、項目19に記載の化合物。
(項目23)
R 1 が−[C(R 12 ) 2 ] r −である、項目5に記載の化合物。
(項目24)
R 1 が、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり、R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、項目23に記載の化合物。
(項目26)
R 4 およびR 7 がHである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 5 およびR 6 がH以外である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキル、ハロおよびハロアルキルから選択される、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキルおよびハロから選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、項目25に記載の化合物。
(項目31)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]
である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである]
である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R 10 が、
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R 10 が
である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R 1 が−CH 2 −である、項目31に記載の化合物。
(項目37)
R 1 が−CH 2 −である、項目35に記載の化合物。
(項目38)
R 2 が−C(O)OH−である、項目36に記載の化合物。
(項目39)
式:
を有する項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
[式中、
R 1 は、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
であり、
R 2 は、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHアルキル、または−C(O)NH−シクロアルキルであり、
R 3 は
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 または−N(R 9 ) 2 であり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、
であり、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 12 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個のR 12 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R 13 は、H、F、BrまたはClであり、
R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、
R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R 30 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数であり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]。
(項目40)
R 2 が−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 3 が
である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 1 が−CH 2 −である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 10 が、
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 10 が
である、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R 4 およびR 7 がそれぞれHである、項目42に記載の化合物。
(項目46)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたはハロアルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキルまたはハロである、項目46に記載の化合物。
(項目48)
R 10 が
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目46に記載の化合物。
(項目49)
R 10 が
である、項目48に記載の化合物。
(項目50)
式:
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ
[式中、
R 1 は、結合、−[C(R 12 ) 2 ] r −、−[C(R 12 ) 2 ] r −O−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 )−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −CH=CH−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −C≡C−[C(R 12 ) 2 ] q −または−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 −[C(R 12 ) 2 ] q −であり、
R 2 は、−C(O)R 9 、−C(O)OR 9 、−C(O)OCH 2 OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )C(=NR 9 )NR 9 、−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリールまたは−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され、
R 3 は、
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり、
R 8 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −O−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(アルキル) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−NO 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に、R 1 が結合である場合、R 10 はHではないように選択され、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R
9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 12 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 NH−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは2個のR 12 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R 20 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のR 20 基およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 30 の各出現は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から独立に選択されるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
R 31 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキルまたは−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキルであり、
pの各出現は、独立に、0、1または2であり、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数である]。
(項目51)
R 2 が−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 であり、ここで、R 9 が、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R 30 の各出現が、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR 30 基が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、項目51に記載の化合物。
(項目53)
R 1 が−[C(R 12 ) 2 ] r −である、項目51に記載の化合物。
(項目54)
R 1 が、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
である、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、H、ハロまたは−OHであり、R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり、R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、項目53に記載の化合物。
(項目56)
R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、項目55に記載の化合物。
(項目57)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]
である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
式:
を有する項目51に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
[式中、
R 1 は、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
であり、
R 2 は、−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 であり、
R 3 は、
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、−OH、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NH 2 、−NH−アルキルまたは−N(アルキル) 2 であり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、
であり、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 13 は、H、F、BrまたはClであり、
R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、
R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R 30 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数であり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]。
(項目59)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目60)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目61)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目62)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目63)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目64)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目65)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目66)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目67)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目68)
項目60から67に記載のいずれか1種の化合物のコリン塩。
(項目69)
少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目70)
少なくとも1種の項目50に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目71)
少なくとも1種の項目59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目72)
少なくとも1種の項目60から67のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目73)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
(項目74)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目50に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
(項目75)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
(項目76)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目60から67のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。(項目77)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目73に記載の方法。
(項目78)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、ヌクレオシド、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目74に記載の方法。
(項目79)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目75に記載の方法。
(項目80)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目76に記載の方法。
(項目81)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目77に記載の方法。
(項目82)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目78に記載の方法。
(項目84)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目79に記載の方法。
(項目86)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目80に記載の方法。
(項目88)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目69に記載の組成物。
(項目90)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目70に記載の組成物。
(項目91)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目71に記載の組成物。
(項目92)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目72に記載の組成物。
(項目93)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目89に記載の組成物。
(項目94)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目93に記載の組成物。
(項目95)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目90に記載の組成物。
(項目96)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目95に記載の組成物。
(項目97)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目91に記載の組成物。
(項目98)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目97に記載の組成物。
(項目99)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目92に記載の組成物。
(項目100)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目99に記載の組成物。
(項目101)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目73に記載の方法。
(項目102)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目74に記載の方法。
(項目103)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目75に記載の方法。
(項目104)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目76に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
[式中、
R 1 は、結合、−[C(R 12 ) 2 ] r −、−[C(R 12 ) 2 ] r −O−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 )−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −CH=CH−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −C≡C−[C(R 12 ) 2 ] q −または−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 −[C(R 12 ) 2 ] q −であり、
R 2 は、−C(O)R 9 、−C(O)OR 9 、−C(O)OCH 2 OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )C(=NR 9 )NR 9 、−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリールまたは−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され、
R 3 は、
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり、
R 8 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −O−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(アルキル) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−NO 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に、R 1 が結合である場合、R 10 はHではないように選択され、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 12 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NH−アルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 NH−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは2個のR 12 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R 20 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のR 20 基およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 30 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
pの各出現は、独立に、0、1または2であり、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数である]。
(項目2)
R 2 が−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 9 は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が−C(O)OHである、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 3 が、
である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 3 が
である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が−[C(R 12 ) 2 ] r −である、項目2に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり、R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、項目2に記載の化合物。
(項目10)
R 4 およびR 7 がHである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 5 およびR 6 がH以外である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 5 およびR 6 が、アルキル、ハロおよびハロアルキルからそれぞれ独立に選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキルおよびハロから選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、項目2に記載の化合物。
(項目15)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]
である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである]
である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 10 が、
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 10 が、
である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R 1 が−CH 2 −である、項目15に記載の化合物。
(項目21)
R 1 が−CH 2 −である、項目17に記載の化合物。
(項目22)
R 1 が−CH 2 −である、項目19に記載の化合物。
(項目23)
R 1 が−[C(R 12 ) 2 ] r −である、項目5に記載の化合物。
(項目24)
R 1 が、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり、R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、項目23に記載の化合物。
(項目26)
R 4 およびR 7 がHである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 5 およびR 6 がH以外である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキル、ハロおよびハロアルキルから選択される、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキルおよびハロから選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、項目25に記載の化合物。
(項目31)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]
である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである]
である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R 10 が、
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R 10 が
である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R 1 が−CH 2 −である、項目31に記載の化合物。
(項目37)
R 1 が−CH 2 −である、項目35に記載の化合物。
(項目38)
R 2 が−C(O)OH−である、項目36に記載の化合物。
(項目39)
式:
を有する項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
[式中、
R 1 は、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
であり、
R 2 は、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)NH 2 、−C(O)NHアルキル、または−C(O)NH−シクロアルキルであり、
R 3 は
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 または−N(R 9 ) 2 であり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、
であり、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 12 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個のR 12 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R 13 は、H、F、BrまたはClであり、
R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、
R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R 30 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数であり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]。
(項目40)
R 2 が−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R 3 が
である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 1 が−CH 2 −である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 10 が、
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R 10 が
である、項目43に記載の化合物。
(項目45)
R 4 およびR 7 がそれぞれHである、項目42に記載の化合物。
(項目46)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたはハロアルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、アルキルまたはハロである、項目46に記載の化合物。
(項目48)
R 10 が
[式中、R 13 はClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキルまたはハロからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表す]
である、項目46に記載の化合物。
(項目49)
R 10 が
である、項目48に記載の化合物。
(項目50)
式:
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ
[式中、
R 1 は、結合、−[C(R 12 ) 2 ] r −、−[C(R 12 ) 2 ] r −O−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] r −N(R 9 )−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −CH=CH−[C(R 12 ) 2 ] q −、−[C(R 12 ) 2 ] q −C≡C−[C(R 12 ) 2 ] q −または−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 −[C(R 12 ) 2 ] q −であり、
R 2 は、−C(O)R 9 、−C(O)OR 9 、−C(O)OCH 2 OR 9 、−C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 )C(=NR 9 )NR 9 、−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリールまたは−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは、同じであるかまたは異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から選択され、
R 3 は、
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 または−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 であり、
R 8 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −O−アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(アルキル) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、H、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−NO 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に、R 1 が結合である場合、R 10 はHではないように選択され、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R
9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 12 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(R 9 ) 2 、−OR 9 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、最大4個の置換基で場合によっておよび独立に置換されていてよく、それらは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OH、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)Oアルキル、−C(O)NHアルキル、−C(O)N(アルキル) 2 、−O−アルキル、−NH 2 、−NH(アルキル)、−N(アルキル) 2 、−NHC(O)アルキル、−NHSO 2 アルキル、−SO 2 アルキルまたは−SO 2 NH−アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは2個のR 12 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R 20 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであるか、あるいは両方のR 20 基およびそれらが結合される炭素原子は一緒になって、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、最大4個の基で置換されていてよく、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 からそれぞれ独立に選択され、
R 30 の各出現は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR 9 、−CN、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −OR 9 、−[C(R 12 ) 2 ] q −N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHC(O)R 8 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NR 8 C(O)N(R 9 ) 2 、−[C(R 12 ) 2 ] q −NHSO 2 R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −S(O) p R 11 、−[C(R 12 ) 2 ] q −SO 2 N(R 9 ) 2 および−SO 2 N(R 9 )C(O)N(R 9 ) 2 から独立に選択されるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
R 31 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −シクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルキル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロシクロアルケニル、−[C(R 12 ) 2 ] q −ヘテロアリール、−[C(R 12 ) 2 ] q −ハロアルキルまたは−[C(R 12 ) 2 ] q −ヒドロキシアルキルであり、
pの各出現は、独立に、0、1または2であり、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数である]。
(項目51)
R 2 が−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 であり、ここで、R 9 が、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R 30 の各出現が、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR 30 基が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、項目51に記載の化合物。
(項目53)
R 1 が−[C(R 12 ) 2 ] r −である、項目51に記載の化合物。
(項目54)
R 1 が、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
である、項目53に記載の化合物。
(項目55)
R 4 およびR 7 が、それぞれ独立に、H、ハロまたは−OHであり、R 5 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNであり、R 6 が、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH 2 または−CNである、項目53に記載の化合物。
(項目56)
R 10 がアリールまたはヘテロアリールである、項目55に記載の化合物。
(項目57)
R 10 が、
[式中、R 13 は、H、F、BrまたはClであり、R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]
である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
式:
を有する項目51に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
[式中、
R 1 は、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH(CH 3 )−または
であり、
R 2 は、−C(O)OR 9 または−C(O)N(R 9 ) 2 であり、
R 3 は、
であり、
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、−OH、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NH 2 、−NH−アルキルまたは−N(アルキル) 2 であり、
R 9 の各出現は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 10 は、
であり、
R 11 の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R 13 は、H、F、BrまたはClであり、
R 14 は、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、
R 15 の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF 3 、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO 2 −アルキル、−NO 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH 2 、−SO 2 −アルキル、−SO 2 NH−アルキル、−S−アルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 OH、−SO 2 NH 2 、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R 30 の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル) 2 、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR 30 基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数であり、
は、ピリジル基を表し、ここで、環窒素原子は、5つの置換されていない環原子の位置のいずれにあってもよい]。
(項目59)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目60)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目61)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目62)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目63)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目64)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目65)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目66)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目67)
構造:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目68)
項目60から67に記載のいずれか1種の化合物のコリン塩。
(項目69)
少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目70)
少なくとも1種の項目50に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目71)
少なくとも1種の項目59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目72)
少なくとも1種の項目60から67のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目73)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
(項目74)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目50に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
(項目75)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
(項目76)
患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも1種の項目60から67のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。(項目77)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目73に記載の方法。
(項目78)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス複製阻害剤、ヌクレオシド、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目74に記載の方法。
(項目79)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目75に記載の方法。
(項目80)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目76に記載の方法。
(項目81)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目77に記載の方法。
(項目82)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目78に記載の方法。
(項目84)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目79に記載の方法。
(項目86)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目80に記載の方法。
(項目88)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目69に記載の組成物。
(項目90)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目70に記載の組成物。
(項目91)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目71に記載の組成物。
(項目92)
前記患者に、少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含み、前記さらなる抗ウイルス剤が、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される、項目72に記載の組成物。
(項目93)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目89に記載の組成物。
(項目94)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目93に記載の組成物。
(項目95)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目90に記載の組成物。
(項目96)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目95に記載の組成物。
(項目97)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目91に記載の組成物。
(項目98)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目97に記載の組成物。
(項目99)
前記さらなる抗ウイルス剤(複数可)が、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグインターフェロンまたはウイルス複製阻害剤の1つまたは複数から選択される、項目92に記載の組成物。
(項目100)
前記ウイルス複製阻害剤がリバビリンである、項目99に記載の組成物。
(項目101)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目73に記載の方法。
(項目102)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目74に記載の方法。
(項目103)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目75に記載の方法。
(項目104)
前記ウイルス感染症がC型肝炎感染症である、項目76に記載の方法。
本発明の詳細を、以下に添付の詳細な説明において説明する。
本明細書に記載されているものと同様の任意の方法および材料を本発明の実践または試験において使用してよいが、ここでは、説明的な方法および材料について記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、本発明は、2−カルボキシ置換インドール誘導体、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体を含む医薬組成物、および患者におけるウイルス感染症を治療しまたは予防するために2−カルボキシ置換インドール誘導体を使用する方法を提供する。
定義および略号
本明細書において使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現において独立である。それにもかかわらず、規定されている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、下記の定義が当てはまる。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造について記述するために同義的に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を使用して言及され、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示がない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず当てはまる。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部に当てはまる。
本明細書において使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現において独立である。それにもかかわらず、規定されている場合を除き、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、下記の定義が当てはまる。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造について記述するために同義的に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を使用して言及され、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の指示がない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず当てはまる。故に、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部に当てはまる。
本明細書においておよび本開示全体を通して使用される場合、下記用語は、別段の指示がない限り、下記意味を有すると理解するものとする。
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むがこれらに限定されないコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の1個は、単結合で置き換えられている。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約1〜約20個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキル基は、約1〜約12個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約1〜約6個の炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。アルキル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、−O−アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NH(シクロアルキル)、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキル基は直鎖アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖アルキル基である。
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の1個は単結合で置き換えられている。アルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約2〜約15個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルケニル基は、約2〜約10個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約2〜約6個の炭素原子を含有する。説明的なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルキニル、−O−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NH(シクロアルキル)、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルケニル基は直鎖アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は分岐鎖アルケニル基である。
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指し、ここで、該脂肪族炭化水素基の水素原子の1個は、単結合で置き換えられている。アルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、約2〜約15個の炭素原子を含有し得る。一実施形態において、アルキニル基は、約2〜約10個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約2〜約6個の炭素原子を含有する。説明的なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルを含む。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アルケニル、−O−アリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、−OH、−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NH(シクロアルキル)、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立に選択される。一実施形態において、アルキニル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキニル基は直鎖アルキニル基である。別の実施形態において、アルキニル基は分岐鎖アルキニル基である。
用語「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の1個は、結合で置き換えられている。アルキレンの説明的な例は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−および−CH2CH2CH(CH3)−を含むがこれらに限定されない。一実施形態において、アルキレン基は直鎖アルキレン基である。別の実施形態において、アルキレン基は分岐鎖アルキレン基である。
「アリール」は、約6〜約14個の環炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式環系を意味する。一実施形態において、アリール基は、約6〜約10個の環炭素原子を有する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。説明的なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。一実施形態において、アリール基は置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニル基である。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、約3〜約10個の環炭素原子を有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約5〜約10個の環炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約5〜約7個の環炭素原子を有する。説明的な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。説明的な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、約3〜約10個の環炭素原子を含み、少なくとも1個の環内二重結合を含有する非芳香族の単または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、約5〜約10個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、5または6個の環炭素原子を含有する。説明的な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニル等を含む。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。一実施形態において、シクロアルケニル基は置換されていない。
用語「ハロ」は、本明細書において使用される場合、−F、−Cl、−Brまたは−Iを意味する。一実施形態において、ハロは−Clまたは−Fを指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の1個または複数は、ハロゲンで置き換えられている。一実施形態において、ハロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、1〜3個のF原子で置換されている。説明的なハロアルキル基の非限定的な例は、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2Clおよび−CCl3を含む。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の1個または複数は、−OH基で置き換えられている。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する。説明的なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチルおよび−CH(OH)CH2CH3を含む。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、約5〜約14個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の1〜4個は、独立に、O、NまたはSであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、5〜10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、5または6個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、5または6個の環原子および少なくとも1個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するN−オキシドに場合によって酸化されていてよい。用語「ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合した上記で定義された通りのヘテロアリール基も網羅する。説明的なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等、部分飽和のヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、6員のヘテロアリール基である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、5員のヘテロアリール基である。
別段の指示がない限り、基:
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、3〜約10個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指し、ここで、該環原子の1〜4個は、独立に、O、SまたはNであり、該環原子の残りは炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約5〜約10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、5または6個の環原子を有する。環系中に、隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−NH基は、例えば、−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基等として保護されて存在し得、そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において以下で定義される通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。説明的な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、ピロリドニル:
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、上記で定義された通りのヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、該ヘテロシクロアルキル基は、3〜10個の環原子および少なくとも1個の環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、5〜10個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、5または6個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、1個または複数の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義された通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。説明的なヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロシクレニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクレニル基の説明的な例は、
用語「環系置換基」は、本明細書において使用される場合、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、−OH、ヒドロキシアルキル、−O−アルキル、−アルキレン−O−アルキル、−O−アリール、アラルコキシ、アシル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−OC(O)−アルキル、−OC(O)−アリール、−OC(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキレン−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−および−SO2NY1Y2からなる群から独立に選択され、ここで、Y1およびY2は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の2個の隣接する炭素原子上の2個の利用可能な水素(各炭素上の1個のH)を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の1個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている(但し、現状下で指定された原子の正常な価数を超えない)ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への配合に耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。
用語「場合によって置換されている」は、本明細書において使用される場合、規定の基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。
化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書において使用される場合、合成過程(例えば、反応混合物から)もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書に記載されているまたは当業者に周知の精製過程(単数または複数)(例えば、クロマトグラフィー、再結晶等)から、本明細書に記載されているまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け可能となるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における価数を満たしていない任意の炭素およびヘテロ原子は、価数を満たす十分な数の水素原子(複数可)を有すると想定されていることにも留意すべきである。
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばT. W. Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991年)、Wiley、New York等の標準的な教科書の参照によって認識される。
任意の構成要素または式(I)もしくは(II)において任意の変数(例えば、アリール、複素環、R11等)が複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、特に断りのない限り、その他全ての出現時におけるその定義とは独立している。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。プロドラッグについての考察は、T. HiguchiおよびV. Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987年)、A.C.S. Symposium Seriesの14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design(1987年)、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressにおいて提供されている。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、インビボで転換されて、2,3−置換インドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物(例えば、薬物前駆体)を指す。転換は、例えば、血液中での加水分解によって等、種々の機構によって(例えば、代謝または化学過程によって)発生し得る。プロドラッグの使用についての考察は、T. HiguchiおよびW. Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Seriesの14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年によって提供されている。
例えば、2,3−置換インドール誘導体、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチル等)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキル等の基による酸基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、2,3−置換インドール誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル[ここで、各α−アミノアシル基は、天然発生のL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に由来する基)等から独立に選択される]等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成できる。
2,3−置換インドール誘導体がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル[ここで、RおよびR’は、それぞれ独立に、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはR−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである]、−C(OH)C(O)OY1[ここで、Y1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]、−C(OY2)Y3[ここで、Y2は(C1〜C4)アルキルであり、Y3は、(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである]、−C(Y4)Y5[ここで、Y4はHまたはメチルであり、Y5は、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである]等の基によるアミン基中の水素原子の置き換えによって形成できる。
1種または複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、1個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が関係する。いくつかの事例において、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。説明的な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート(ethanolates)、メタノレート(methanolates)等を含む。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
1種または複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換できる。溶媒和物の調製は、概して公知である。よって、例えば、M. Cairaら、J. Pharmaceutical Sci.、93巻(3号)、601〜611頁(2004年)は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、E. C. van Tonderら、AAPS PharmSciTech.、5巻(1号)、論文12(2004年)、およびA. L. Binghamら、Chem. Commun.、603〜604頁(2001年)によって記載されている。典型的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒(有機もしくは水またはそれらの混合物)に周囲温度よりも高温で溶解するステップと、十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成し、次いでこれを標準的な方法によって単離するステップとを含む。例えば赤外分光法等の分析技術は、結晶中の溶媒(または水)の存在を溶媒和物(または水和物)として示す。
用語「有効量」または「治療有効量」は、ウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
2,3−置換インドール誘導体への可逆的変換を受けることができるグルクロニドおよびサルフェート等の代謝抱合体(metabolic conjugates)が本発明において企図されている。
2,3−置換インドール誘導体は塩を形成することができ、そのような塩は全て、本発明の範囲内で企図されている。本明細書における2,3−置換インドール誘導体への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。用語「塩(複数可)」は、本明細書において用いられる場合、無機酸および/または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および/または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、2,3−置換インドール誘導体が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分、およびカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン(「内塩」)が形成され得、本明細書において使用される場合、用語「塩(複数可)」内に含まれる。薬学的に許容される(すなわち、非毒性で生理的に許容される)塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、2,3−置換インドール誘導体を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても知られる)等を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、P. Stahlら、Camille G. (編)、Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002年)、Zurich: Wiley−VCH、S. Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences (1977年)、66巻(1号)、1〜19頁、P. Gould、International J. of
Pharmaceutics(1986年)、33巻、201〜217頁、Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996年)、Academic Press、New York、およびThe Orange Book(Food & Drug Administration、Washington, D.C.、同局のウェブサイト上にて)で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
Pharmaceutics(1986年)、33巻、201〜217頁、Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996年)、Academic Press、New York、およびThe Orange Book(Food & Drug Administration、Washington, D.C.、同局のウェブサイト上にて)で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミン、コリン等の有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、およびアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)等の作用物質によって四級化する(quarternize)ことができる。
そのような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図されており、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記の群を含む:(1)ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル分類のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチルまたはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシで場合によって置換されているフェニル、またはアミノ)から選択される;(2)アルキル−またはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)等のスルホン酸エステル;(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステルおよび(5)一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、C1〜20アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
2,3−置換インドール誘導体は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。2,3−置換インドール誘導体の全ての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、2,3−置換インドール誘導体が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって等、当業者に周知の方法により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基)との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する(例えば、加水分解する)ことによって分離できる。また、2,3−置換インドール誘導体のいくつかはアトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
結合としての直線
例えば
当技術分野においては周知であるように、結合の末端に部分が描写されていない特定の原子から引かれた結合は、特に明記しない限り、その結合を通して原子と結合されたメチル基を示す。例えば、
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、また、例えばラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって定義されている通りのSまたはR配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることを意図されている。
本発明は、1個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。そのような化合物は、治療用、診断用または研究用試薬として有用である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
いくつかの同位体標識された2,3−置換インドール誘導体(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した(すなわち3H)および炭素−14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素(すなわち2H)等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療的利点(例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少)をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された2,3−置換インドール誘導体は、概して、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で代用することによって、本明細書において以下のスキームおよび/または実施例で開示されているものに類似する下記の手順により調製できる。
2,3−置換インドール誘導体の多形形態ならびに2,3−置換インドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図されている。
下記の略号が以下で使用され、下記の意味を有する:CDIはN,N’−カルボニルジイミダゾールであり、DABCOは1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンであり、dbaはジベンジリデンアセトンであり、DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり、DCMはジクロロメタンであり、DIEAはジエチルアミンであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DMFはジメチルホルムアミドであり、dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであり、EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドであり、Etはエチルであり、Et3Nはトリエチルアミンであり、EtOAcは酢酸エチルであり、HATUはN−(ジエチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル−メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシドであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、MeOHはメタノールであり、MSは質量分析であり、NBSはN−ブロモコハク酸イミドであり、NISはN−ヨードコハク酸イミドであり、PPAはポリリン酸であり、TBAFはテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドであり、THFはテトラヒドロフランであり、TLCは薄層クロマトグラフィーであり、TMSはトリメチルシリルである。
式(I)の2−カルボキシ置換インドール誘導体
本発明は、式:
本発明は、式:
一実施形態において、R1は結合である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−である。
また別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−である。
さらに別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−である。
さらなる実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−である。
一実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は−CH2−である。
別の実施形態において、R1は
一実施形態において、R10はアリールである。
別の実施形態において、R10はHである。
別の実施形態において、R10はシクロアルキルである。
別の実施形態において、R10はシクロアルケニルである。
また別の実施形態において、R10はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、R10はヘテロアリールである。
別の実施形態において、R10はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R10はフェニルである。
別の実施形態において、R10はフェニルであり、これは、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で置換されている。
さらに別の実施形態において、R10はピリジルである。
さらなる実施形態において、R10は
別の実施形態において、−R10は
である。
別の実施形態において、R10は、
である。
別の実施形態において、R10は
一実施形態において、R10は
また別の実施形態において、R1は−CH2−または
である。
一実施形態において、−R1−R10はベンジルである。
別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で置換されている。
また別の実施形態において、−R1−R10は
である。
別の実施形態において、−R1−R10は
別の実施形態において、−R1−R10は
また別の実施形態において、−R1−R10はアルキルである。
さらに別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、1または2個のフッ素原子で置換されている。
さらに別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、1または2個のメチル基で置換されている。
さらに別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、1個のフッ素原子および1個のメチル基で置換されている。
別の実施形態において、−R1−R10はハロアルキルである。
さらなる実施形態において、−R1−R10は−CH2−シクロアルキルである。
一実施形態において、R2は−C(O)R9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OCH2OR9である。
また別の実施形態において、R2は−C(O)N(R9)2である。
さらに別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−C(O)OR9である。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2である。
さらなる実施形態において、R2は−アルキルである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−アリールである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−シクロアルキルである。
また別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−シクロアルケニルである。
また別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)OCH2OR9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)NH−アルキルまたはC(O)NH−シクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OHである。
別の実施形態において、R2は−C(O)NHR9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)NH2である。
また別の実施形態において、R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2または−[C(R12)2]q−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは同じであるか異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択される。
一実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
また別の実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
一実施形態において、R4はHである。
別の実施形態において、R4はHまたはFである。
別の実施形態において、R4はFである。
別の実施形態において、R5はHである。
別の実施形態において、R6はHである。
別の実施形態において、R6はHまたはFである。
別の実施形態において、R6はFである。
また別の実施形態において、R7はHである。
別の実施形態において、R4およびR7はそれぞれHである。
別の実施形態において、R5およびR6はそれぞれH以外である。
さらに別の実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHである。
別の実施形態において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれHである。
さらなる実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はH以外である。
別の実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はアルキルである。
別の実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はハロである。
別の実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はメチルである。
さらなる実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はClである。
別の実施形態において、R4およびR7はそれぞれHであり、R5およびR6はそれぞれH以外である。
別の実施形態において、R4およびR7はそれぞれHであり、R5およびR6はそれぞれ独立に、アルキル、ハロおよびハロアルキルから選択される。
さらに別の実施形態において、R4およびR7はそれぞれHであり、R5およびR6はそれぞれ独立に、アルキルおよびハロから選択される。
別の実施形態において、R5はH以外である。
また別の実施形態において、R5はアルキルである。
さらに別の実施形態において、R5はハロである。
また別の実施形態において、R5はメチルである。
別の実施形態において、R5はエチルである。
別の実施形態において、R6はHである。
別の実施形態において、R6はH以外である。
さらなる実施形態において、R6はアルキルである。
さらに別の実施形態において、R6はハロである。
また別の実施形態において、R6はメチルである。
別の実施形態において、R6はFである。
別の実施形態において、R4はHまたはFであり、R5はメチルまたはエチルであり、R6はHまたはFであり、R7はHである。
さらなる実施形態において、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである。
一実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
一実施形態において、R2は−C(O)O−アルキルまたは−C(O)NHR9であり、R3は
一実施形態において、R2は−C(O)OHであり、R3は
また別の実施形態において、R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2または−[C(R12)2]q−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは同じであるか異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択され、R3は
一実施形態において、R2は−C(O)OR9であり、R3は
一実施形態において、R2は−C(O)OHであり、R3は
一実施形態において、R2は−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9はH、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
また別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
一実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
さらに別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
さらなる実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
一実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は−CH2−または
一実施形態において、R1は−CH2−または
一実施形態において、R1は−CH2−または
一実施形態において、R1は−CH2−または
である。
別の実施形態において、R1は−CH2−または
である。
別の実施形態において、R1は−CH2−または
である。
また別の実施形態において、R1は−CH2−または
である。
別の実施形態において、R1は−CH2−または
一実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R3は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OHであり、R3は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R3は
一実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R3は
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OHであり、R3は
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R9はH、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、R3は
一実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OHであり、R3は
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OHであり、R3は
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R9はH、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、R3は
一実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)NH2であり、R3は
である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R1は−[C(R12)2]r−である。また別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである。
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R10はアリールまたはヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R10は、
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R10は、
一実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R1は−[C(R12)2]r−である。
また別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7は、それぞれ、Hであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである。
さらなる実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7はそれぞれHであり、R5およびR6はそれぞれH以外である。
一実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7はそれぞれHであり、R5およびR6は、それぞれ独立に、アルキル、ハロおよびハロアルキルから選択される。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7はそれぞれHであり、R5およびR6は、それぞれ独立に、アルキルおよびハロから選択される。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10はアリールまたはヘテロアリールである。
また別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10は
である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10は
である。
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10は
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10は
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R10は
一実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
また別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
さらに別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
さらなる実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
一実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
である。
また別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2はC(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
また別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHであり、R3は
R4およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R10は、
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHであり、R3は
一実施形態において、式(I)の化合物について、変数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、互いに独立して選択される。
別の実施形態において、式(I)の化合物は精製された形態である。
一実施形態において、式(I)の化合物は式(Ia):
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、−OH、−OR9または−N(R9)2であり、
R9の各出現は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R10は、
R11の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R12の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個のR12基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC=O基を形成し、
R13は、H、F、BrまたはClであり、
R14は、アルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NH−アルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、
R15の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NH−アルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R30の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される−3〜7員環を形成し、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数であり、
下記の実施形態は式(Ia)の化合物に関する。
一実施形態において、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
また別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
さらに別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
さらなる実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
一実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)O−アルキルであり、R3は
一実施形態において、式(Ia)の化合物について、変数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、互いに独立して選択される。
別の実施形態において、式(Ia)の化合物は精製された形態である。
式(II)の2−カルボキシ置換インドール誘導体
本発明は、式:
本発明は、式:
一実施形態において、R1は結合である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−O−[C(R12)2]q−である。
また別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−N(R9)−[C(R12)2]q−である。
さらに別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−CH=CH−[C(R12)2]q−である。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−C≡C−[C(R12)2]q−である。
さらなる実施形態において、R1は−[C(R12)2]q−SO2−[C(R12)2]q−である。
一実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は−CH2−である。
別の実施形態において、R1は
一実施形態において、R10はアリールである。
別の実施形態において、R10は−Hである。
別の実施形態において、R10はシクロアルキルである。
別の実施形態において、R10はシクロアルケニルである。
また別の実施形態において、R10はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、R10はヘテロアリールである。
別の実施形態において、R10はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R10はフェニルである。
別の実施形態において、R10はフェニルであり、これは、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で置換されている。
さらに別の実施形態において、R10はピリジルである。
さらなる実施形態において、R10は
別の実施形態において、−R10は
である。
別の実施形態において、R10は、
である。
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10はアリールまたはヘテロアリールである。
また別の実施形態において、R1は−CH2−または
である。
一実施形態において、−R1−R10はベンジルである。
別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で置換されている。
また別の実施形態において、−R1−R10は
である。
別の実施形態において、−R1−R10は
また別の実施形態において、−R1−R10はアルキルである。
さらに別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、1または2個のフッ素原子で置換されている。
さらに別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、1または2個のメチル基で置換されている。
さらに別の実施形態において、−R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、1個のフッ素原子および1個のメチル基で置換されている。
別の実施形態において、−R1−R10はハロアルキルである。
さらなる実施形態において、−R1−R10は−CH2−シクロアルキルである。
別の実施形態において、−R1−R10はH以外である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10はアルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R10は、
である。
一実施形態において、R2は−C(O)R9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OCH2OR9である。
また別の実施形態において、R2は−C(O)N(R9)2である。
さらに別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−C(O)OR9である。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2である。
さらなる実施形態において、R2は−アルキルである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−アリールである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−シクロアルキルである。
また別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−シクロアルケニルである。
また別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、R2は−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)OCH2OR9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である。
別の実施形態において、R2は−C(O)OH、−C(O)NH2、−C(O)O−アルキル、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)NH−アルキルまたはC(O)NH−シクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OHである。
別の実施形態において、R2は−C(O)NHR9である。
別の実施形態において、R2は−C(O)NH2である。
また別の実施形態において、R2は、−C(O)R9、−C(O)OR9、−C(O)OCH2OR9、−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2または−[C(R12)2]q−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール基は、最大4個の置換基で場合によって置換されていてよく、それらは同じであるか異なっており、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−[C(R12)2]q−シクロアルキル、−[C(R12)2]q−シクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルキル、−[C(R12)2]q−ヘテロシクロアルケニル、−[C(R12)2]q−ヘテロアリール、−[C(R12)2]q−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−OR9、−CN、−[C(R12)2]q−C(O)R8、−[C(R12)2]q−C(O)OR9、−[C(R12)2]q−C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−OR9、−[C(R12)2]q−N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHC(O)R8、−[C(R12)2]q−NR8C(O)N(R9)2、−[C(R12)2]q−NHSO2R11、−[C(R12)2]q−S(O)pR11、−[C(R12)2]q−SO2N(R9)2および−SO2N(R9)C(O)N(R9)2から選択される。
一実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
別の実施形態において、R3は
一実施形態において、R4はHである。
別の実施形態において、R4はHまたはFである。
別の実施形態において、R4はFである。
別の実施形態において、R5はHである。
別の実施形態において、R5はH以外である。
さらに別の実施形態において、R6はHである。
別の実施形態において、R6はH以外である。
別の実施形態において、R6はHまたはFである。
さらなる実施形態において、R6はFである。
一実施形態において、R9はHであり、R11はメチルまたはエチルである。
別の実施形態において、R9はHであり、R11はシクロプロピルである。
また別の実施形態において、R7はHである。
別の実施形態において、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロまたはヒドロキシである。
別の実施形態において、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、Fまたはヒドロキシである。
別の実施形態において、R4およびR7はそれぞれHである。
さらに別の実施形態において、R4、R6およびR7は、それぞれHである。
別の実施形態において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれHである。
さらなる実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はH以外である。
別の実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はアルキルである。
別の実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はハロである。
別の実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はメチルである。
さらなる実施形態において、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はClである。
別の実施形態において、R4およびR7はそれぞれHであり、R5およびR6はH以外である。
別の実施形態において、R5はH以外である。
また別の実施形態において、R5はアルキルである。
さらに別の実施形態において、R5はハロである。
また別の実施形態において、R5はメチルである。
別の実施形態において、R5はエチルである。
別の実施形態において、R6はHである。
別の実施形態において、R6はH以外である。
さらなる実施形態において、R6はアルキルである。
さらに別の実施形態において、R6はハロである。
また別の実施形態において、R6はメチルである。
別の実施形態において、R6はFである。
一実施形態において、R4はHまたはFであり、R5はメチルまたはエチルであり、R6はHまたはFであり、R7はHである。
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9である。
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OHである。
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
である。
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
である。
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
である。
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
一実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R11はフェニルであり、これは、アルキル、F、Cl、メチル、−NH2、−NO2、メトキシ、−SO2NH2、−COOH、−[C(R12)2]q−C(O)O−アルキル、−OH、−NHSO2−アルキル、−[C(R12)2]q−SO2−アルキル、−CF3、−CN、チアゾリル、−C(O)NH−アルキル、−NHSO2−フェニル、−NHSO2−シクロプロピル、−NHSO2−アルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)−アルキル、ピラゾリルまたは−OCH2C(O)NH2から独立に選択される最大3個の基で場合によって置換されている。
一実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2はC(O)OR9であり、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はH以外である。
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2はC(O)OHであり、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はH以外である。
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2はC(O)OR9であり、R4、R6およびR7はそれぞれHであり、R5はH以外である。
一実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
別の実施形態において、R1−R10は
一実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R4はHまたはFであり、R5はメチルまたはエチルであり、R6はHまたはFであり、R7はHである。
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R4はHまたはFであり、R5はメチルまたはエチルであり、R6はHまたはFであり、R7はHである。
別の実施形態において、R1−R10はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、−NH2、−NHSO2−アルキル、ハロアルキル、メトキシ、−O−ハロアルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)NH−アルキル、アルキル、−OH、−CN、−C(O)NH2または−[C(R12)2]q−NH2から独立に選択される1〜4個の基で場合によって置換されており、R2は−C(O)OR9であり、R11はフェニルであり、これは、アルキル、F、Cl、メチル、−NH2、−NO2、メトキシ、−SO2NH2、−COOH、−[C(R12)2]q−C(O)O−アルキル、−OH、−NHSO2−アルキル、−[C(R12)2]q−SO2−アルキル、−CF3、−CN、チアゾリル、−C(O)NH−アルキル、−NHSO2−フェニル、−NHSO2−シクロプロピル、−NHSO2−アルキル、−[C(R12)2]q−NHC(O)−アルキル、ピラゾリルまたは−OCH2C(O)NH2から独立に選択される最大3個の基で場合によって置換されており、R4はHまたはFであり、R5はメチルまたはエチルであり、R6はHまたはFであり、R7はHである。
一実施形態において、R1は−CH2−であり、R2は−C(O)OHまたは−C(O)NH2であり、R4はHまたはFであり、R5はメチルまたはエチルであり、R6はHまたはFであり、R7はHであり、−R10は
である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R5は、アルキル、シクロアルキル、ハロまたはヒドロキシであり、R6は、H、ハロまたはヒドロキシであり、R10は
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R5はメチルまたはエチルであり、R6はHまたはFであり、R10は、
である。
また別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R9はHであり、R10は、
である。
別の実施形態において、R1は−CH2−であり、R9はHであり、R10は、
である。
一実施形態において、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R30の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R1は−[C(R12)2]r−である。
また別の実施形態において、R2R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNである。
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R10はアリールまたはヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R10は、
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R10は、
一実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、ここで、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R30の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
別の実施形態において、R1は−[C(R12)2]r−であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
また別の実施形態において、R1は、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−または
別の実施形態において、R1は−CH2であり、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R30の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
さらに別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R30の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、R10はアリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、R2は−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2であり、R4およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロまたは−OHであり、R5は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R6は、H、アルキル、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、−OH、ヒドロキシアルキル、−NH2または−CNであり、R9は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、R30の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、R10は、
一実施形態において、式(II)の化合物について、変数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、互いに独立して選択される。
別の実施形態において、式(II)の化合物は精製された形態である。
一実施形態において、式(II)の化合物は、式(IIa):
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、−OH、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NH2、−NH−アルキルまたは−N(アルキル)2であり、
R9の各出現は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R10は、
R11の各出現は、独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R13は、H、F、BrまたはClであり、
R14は、アルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NH−アルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、最大4個の任意選択および追加の置換基を表し、
R15の各出現は、独立に、アルキル、シクロアルキル、CF3、−CN、ハロ、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、−NHSO2−アルキル、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH−アルキル、−C(O)OH、−OH、−NH2、−SO2アルキル、−SO2NH−アルキル、−S−アルキル、−CH2NH2、−CH2OH、−SO2NH2、−NHC(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R30の各出現は、独立に、H、ハロ、−N(アルキル)2、−OH、−O−アルキル、−O−ハロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、あるいは2個の隣接するR30基は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、
qの各出現は、独立に、0〜4の範囲の整数であり、
rの各出現は、独立に、1〜4の範囲の整数であり、
一実施形態において、式(IIa)の化合物について、変数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR10は、互いに独立して選択される。
別の実施形態において、式(IIa)の化合物は精製された形態である。
本発明の化合物の非限定的な説明的な例は、下記の表1および以下の実施例の項において説明される通りである。
本発明の追加の化合物の例示的な例は表2に示されている化合物を含み、それらに限定されない。
2−カルボキシ置換インドール誘導体を作製するための方法
2−カルボキシ置換インドール誘導体を作製するために有用な方法を以下の実施例において説明し、スキーム1〜5において一般化する。インドールの合成に有用な一般に知られている方法論の例は、例えば、G. R. HumphreyおよびJ. T. Kuethe、Chemical Reviews、106巻:2875〜2911頁、2006年において説明されている。
2−カルボキシ置換インドール誘導体を作製するために有用な方法を以下の実施例において説明し、スキーム1〜5において一般化する。インドールの合成に有用な一般に知られている方法論の例は、例えば、G. R. HumphreyおよびJ. T. Kuethe、Chemical Reviews、106巻:2875〜2911頁、2006年において説明されている。
スキーム1は、2−カルボキシ置換インドール誘導体を作製するための有用な中間体である、式ivの化合物を作製するために有用な方法を示す。
スキーム1
式iのアニリン化合物は、iiおよびiii型の中間体を介するフィッシャーインドール合成、Nazareら、Angew. Chem.、116巻:4626〜4629頁(2004年)において説明されている方法を含むがこれらに限定されない、有機合成分野の当業者に周知である種々のインドール合成を使用して、式ivのインドール化合物に変換できる。
スキーム2は、2−カルボキシ置換インドール誘導体を作製するための有用な中間体である、viiiおよびxの化合物を作製するために有用な方法を示す。
スキーム2
式vのベンゼン誘導体[式中、R7はHである]を二臭素化(di−brominate)して、化合物viを得ることができる。選択的脱臭素化により、対応するモノブロモ類似体viiが得られ、パラジウム触媒環化条件下で所望の中間体viii[式中、R7はHである]が得られる。代替として、式vの化合物[式中、R7はH以外である]を一臭素化(monobrominate)して、化合物ixを得ることができる。次いで、式ixの化合物をパラジウム触媒環化条件下に置いて、所望の中間体x[式中、R7はH以外である]を得ることができる。
スキーム3は、式xiの中間化合物をさらに誘導体化して、表題の2−カルボキシ置換インドール誘導体への中間体である、2−カルボキシ置換インドール誘導体を得ることができる方法を説明する。
スキーム3
式xiの中間化合物は、有機合成分野の当業者に周知である方法を使用して、式xiiの3−置換インドールに変換できる。次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式xiiの化合物[式中、Xはハロまたは−O−トリフレートである]を式R3−Mの適切な化合物(式中、Mは、−B(OH)2、−Si(アルキル)2OH、−Sn(アルキル)3、−MgBr、−MgCl、−ZnBr、−ZnClまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である)とカップリングすることができる。代替として、次いで、有機金属クロスカップリング法を使用して、式xiiの化合物[式中、Xは、−B(OH)2、−Si(アルキル)2OH、−Sn(アルキル)3、−MgBr、−MgCl、−ZnBr、−ZnClまたは有機金属クロスカップリング反応に関与することができる任意の金属である]を式R3−Mの適切な化合物(式中、Mはハロまたは−O−トリフレートである)とカップリングさせてもよい。式Fの化合物を得るための適切なクロスカップリング法は、スティルカップリング(Choshiら、J. Org. Chem.、62巻:2535〜2543頁(1997年)、およびScottら、J. Am. Chem. Soc.、106巻:4630頁(1984年)を参照)、鈴木カップリング(Miyauraら、Chem. Rev.、95巻:2457頁(1995年)を参照)、根岸カップリング(Zhouら、J. Am. Chem.
Soc.、127巻:12537〜12530頁(2003年)を参照)、シラノエートベースの(silanoate−based)カップリング(Denmarkら、Chem. Eur. J.、12巻:4954〜4963頁(2006年)を参照)および熊田カップリング(Kumada、Pure Appl. Chem.、52巻:669頁(1980年)、およびFuら、Angew. Chem.、114巻:4363頁(2002年)を参照)を含むがこれらに限定されない。次いで、カルボキシ保護基PGを式xivの化合物から除去することができ、得られたカルボン酸を、後述する方法を使用して誘導体化して、適切なR2基を作製し、式(I)の化合物[式中、R2は−C(O)OHである]に対応する式xvの化合物を作製することができる。代替として、式xiiの化合物を最初に脱保護し、上記の方法を使用してR2基を結合して、式xiiiの化合物を得てもよい。次いで、式xiiiの化合物を、上述した通りのR3−XまたはR3−Mの化合物とクロスカップリングさせて、式xvの化合物を得ることができる。
スキーム4は、2−カルボキシ置換インドール誘導体[式中、R2は−C(O)N(R9)2である]を作製するために有用な方法を示す。
スキーム4
式xvの2−カルボキシインドール化合物を式NH(R9)2のアミンと、カルボニルジイミダゾール(CDI)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の存在下でカップリングさせて、2−カルボキシ置換インドール誘導体[式中、R2は−C(O)N(R9)2である]に対応する式xviの化合物を得ることができる。
スキーム5は、2−カルボキシ置換インドール誘導体[ここで、R3は1H−ピリジン−2−オン−3−イルである]を作製するために有用な方法を示す。
スキーム5
鈴木カップリング反応を使用し、式xviiの3−ヨードインドール化合物を2−ヒドロキシピリジン−3−ボロン酸とカップリングさせて、式xviiiのR3−置換インドール化合物を得ることができる。上記で説明されている方法を使用し、式xviiiの化合物をさらに加工して、式xixの化合物を得ることができる。次いで、式xixの化合物の2−ヒドロキシピリジル部分を、塩酸等の強酸と反応させて、2−カルボキシ置換インドール誘導体[式中、R3は1Hピリジン−2−オン−3−イルである]に対応する式xxの化合物を得ることができる。
スキーム1〜5において描写されている出発材料および試薬は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)およびAcros Organics Co.(Fair Lawn、NJ)等の商業的供給者から入手可能であるか、または有機合成分野の当業者に周知である方法を使用して調製できるかのいずれかである。
当業者であれば、2−カルボキシ置換インドール誘導体の合成は、いくつかの官能基の保護(すなわち、特定の反応条件との化学的適合性を目的とした誘導体化)の必要性を求め得ることを認識するであろう。2−カルボキシ置換インドール誘導体の種々の官能基のための適切な保護基、ならびにそれらの導入および除去方法は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley−Interscience、New York(1999年)において見ることができる。
当業者であれば、付加置換基の選定に応じて1つの経路が最適となることを認識するであろう。さらに、当業者であれば、一部の場合には、官能基の不適合を回避するためにステップの順序を制御しなくてはならないことを認識するであろう。当業者であれば、より収束的な経路(すなわち、分子のいくつかの部の非線形または事前構築)が、より効率的な標的化合物の構築方法であることを認識するであろう。2−カルボキシ置換インドール誘導体の調製に適した方法は、スキーム1〜5において上記で説明されている。
出発材料およびスキーム1〜5において説明されている方法を使用して調製された中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用し、必要に応じて単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
一般的方法
市販の溶媒、試薬および中間体は、受け取ったままの状態で使用した。市販のものではない試薬および中間体は、後述する通りの方式で調製した。1H NMRスペクトルはBruker Avance 500(500MHz)で得たものであり、Me4Siから低磁場のppmとして報告され、陽子数、多重度および結合定数がヘルツで括弧内に示される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計および島津製作所SCL−10A LCカラム:AltechプラチナC18、3ミクロン、内径33mm×7mm;勾配流:0分−10%のCH3CN、5分−95%のCH3CN、5〜7分−95%のCH3CN、7分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.製のプレパック順相シリカまたはFisher Scientific製のバルクシリカを使用して実施した。
市販の溶媒、試薬および中間体は、受け取ったままの状態で使用した。市販のものではない試薬および中間体は、後述する通りの方式で調製した。1H NMRスペクトルはBruker Avance 500(500MHz)で得たものであり、Me4Siから低磁場のppmとして報告され、陽子数、多重度および結合定数がヘルツで括弧内に示される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計および島津製作所SCL−10A LCカラム:AltechプラチナC18、3ミクロン、内径33mm×7mm;勾配流:0分−10%のCH3CN、5分−95%のCH3CN、5〜7分−95%のCH3CN、7分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンが示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.製のプレパック順相シリカまたはFisher Scientific製のバルクシリカを使用して実施した。
(実施例1)
化合物14および159の調製
化合物14および159の調製
ステップ3:
(実施例2)
化合物14の調製
化合物14の調製
ステップ3:
ステップ3:
ステップ4:
ステップ5:
(実施例4)
中間体化合物4Fの調製
中間体化合物4Fの調製
冷却した水浴中のエチル5−クロロインドール−2−カルボキシレート、4A(20g、89.6mmol)のTHF(200mL)溶液に、NBS(16.0g、89.9mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水(700mL)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し続け、次いで濾過した。固体を水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、粗製の生成物4B(25.8g、90%収率)を得た。
3−ブロモ−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル、4B(1.00g、3.31mmol)、2,4−ジメトキシピリミジン−5−ボロン酸(0.73g、3.97mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.26g、0.32mmol)のDME(15mL)混合物に、炭酸ナトリウムの溶液(1.5Mを4.5mL、6.75mmol)を注射器により加えた。反応混合物を6時間還流状態で撹拌した後、室温に冷却した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲル(ヘキサン類中20%酢酸エチル)上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて、得られた残渣を精製して、生成物4Cを白色固体として得た(0.47g、39%収率)。M.S.C17H16ClN3O4についての実測値:362.2(M+H)+。
ステップ3:
5−クロロ−3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル、4C(620mg、1.71mmol)のDMF溶液に、(4−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、4D(490mg、1.71mmol)および炭酸セシウム(1100mg、3.39mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で17時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン類中30%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーを用いて、得られた残渣を精製して、生成物4E(705mg、73%収率)を得た。M.S.C28H30ClN5O6についての実測値:568.3(M+H)+。
5−クロロ−3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル、4C(620mg、1.71mmol)のDMF溶液に、(4−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、4D(490mg、1.71mmol)および炭酸セシウム(1100mg、3.39mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で17時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン類中30%酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーを用いて、得られた残渣を精製して、生成物4E(705mg、73%収率)を得た。M.S.C28H30ClN5O6についての実測値:568.3(M+H)+。
ステップ4:
1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−5−クロロ−3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル、4E(500mg、0.88mmol)のTHF(10mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1Mを2.0ml、2.9mmol)を加えた。得られた反応混合物を16時間還流状態で撹拌した。次いで反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(80mL)に溶解し、1.0MのHCl水溶液(2.5mL、2.5mmol)で中和し、次いで減圧下に再度濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、ハウス真空(house vacuum)下で乾燥させて、化合物4F(440mg、92%)を得た。M.S.C26H26ClN5O6についての実測値:540.3(M+H)+。
1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−5−クロロ−3−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル、4E(500mg、0.88mmol)のTHF(10mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液(1Mを2.0ml、2.9mmol)を加えた。得られた反応混合物を16時間還流状態で撹拌した。次いで反応物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(80mL)に溶解し、1.0MのHCl水溶液(2.5mL、2.5mmol)で中和し、次いで減圧下に再度濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、ハウス真空(house vacuum)下で乾燥させて、化合物4F(440mg、92%)を得た。M.S.C26H26ClN5O6についての実測値:540.3(M+H)+。
(実施例5)
化合物167の調製
化合物167の調製
ステップ4:
ステップ5:
(実施例6)
化合物168の調製
化合物168の調製
ステップ2:
ステップ3:
ステップ4:
(実施例7)
化合物7Cの調製
化合物7Cの調製
(実施例8)
化合物8Eの調製
化合物8Eの調製
ステップ3:
ステップ4:
(実施例9)
化合物77の調製
化合物77の調製
ステップ4:
ステップ5:
ステップ6:
(実施例10)
化合物170の調製
化合物170の調製
ステップ2:
ステップ3:
ステップ4:
ステップ5:
ステップ7:
ステップ8:
ステップ9:
(実施例11)
化合物169の調製
ステップ1:
化合物169の調製
ステップ1:
ステップ2:
ステップ3:
ステップ4:
(実施例12)
化合物160、161および162の調製
化合物160、161および162の調製
ステップ2−化合物12Eの合成
ステップ3−化合物12Fの合成
ステップ4−化合物12Gの合成
ステップ5−化合物12Iの合成
ステップ6−化合物160の合成
ステップ7−化合物161の合成
ステップ8−化合物162の合成
ステップ9−化合物162のナトリウム塩の調製
化合物162(1.055g、2.28mmol)をメタノール(150mL)で希釈し、得られた懸濁液に、撹拌しながら水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、4.7mL、2.35mmol)をゆっくり加えた。得られた反応物を10分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、化合物162のナトリウム塩を得た。MS=485(M+Na)。
化合物162(1.055g、2.28mmol)をメタノール(150mL)で希釈し、得られた懸濁液に、撹拌しながら水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、4.7mL、2.35mmol)をゆっくり加えた。得られた反応物を10分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、化合物162のナトリウム塩を得た。MS=485(M+Na)。
ステップ10−化合物162のコリン塩の調製
化合物162(0.5g、1.08mmol)をイソプロパノール(10mL)に溶解し、得られた溶液に水酸化コリン(水中20重量%、0.7mL)を加えた。反応混合物を約65℃にゆっくり加熱し、次いで水(0.5mL)を加えた。次いで反応混合物を熱時濾過し、集めた固体をイソプロパノールで洗浄した。濾液を1時間かけてそのまま室温に冷却し(その間ほとんどの溶媒は蒸発した)、次いで氷浴中約2時間冷却した。次いで得られた冷却溶液を濾過し、集めた固体を真空乾燥器中終夜乾燥させて、化合物162のコリン塩(0.53g、88%収率)を得た。
化合物162(0.5g、1.08mmol)をイソプロパノール(10mL)に溶解し、得られた溶液に水酸化コリン(水中20重量%、0.7mL)を加えた。反応混合物を約65℃にゆっくり加熱し、次いで水(0.5mL)を加えた。次いで反応混合物を熱時濾過し、集めた固体をイソプロパノールで洗浄した。濾液を1時間かけてそのまま室温に冷却し(その間ほとんどの溶媒は蒸発した)、次いで氷浴中約2時間冷却した。次いで得られた冷却溶液を濾過し、集めた固体を真空乾燥器中終夜乾燥させて、化合物162のコリン塩(0.53g、88%収率)を得た。
(実施例13)
化合物163の調製
化合物163の調製
(実施例14)
化合物164の調製
化合物164の調製
(実施例15)
化合物165の調製
化合物165の調製
(実施例16)
化合物166の調製
化合物166の調製
ステップ2:
ステップ3:
ステップ4:
ステップ5:
ステップ6:
ステップ7:
ステップ8:
ステップ9:
ステップ10:
ステップ11:
ステップ12:
ステップ13:
(実施例17)
化合物86の調製
化合物86の調製
ステップ2:
ステップ3:
ステップ4:
ステップ5:
(実施例18)
中間体化合物18Cの調製
ステップA−化合物18Aの合成
中間体化合物18Cの調製
ステップA−化合物18Aの合成
ステップB−化合物18Bの合成
ステップC−化合物18Cの合成
(実施例19)
中間体化合物19Gの調製
ステップA−化合物19Bの合成
中間体化合物19Gの調製
ステップA−化合物19Bの合成
ステップB−化合物19Cの合成
ステップC−化合物19Dの合成
ステップB−化合物20Cの合成
(実施例21)
中間体化合物21Eの調製
ステップA−化合物21Bの合成
中間体化合物21Eの調製
ステップA−化合物21Bの合成
ステップB−化合物21Cの合成
ステップC−化合物21Dの合成
ステップD−化合物21Eの合成
(実施例22)
中間体化合物22Dの調製
ステップA−化合物22Bの合成
中間体化合物22Dの調製
ステップA−化合物22Bの合成
ステップB−化合物22Cの合成
ステップC−化合物22Dの合成
(実施例23)
中間体化合物23Cの調製
中間体化合物23Cの調製
250ml丸底フラスコに、23B(1.05g、6.03mmol)および塩化チオニル(10mL)を仕込んだ。得られた混合物を60℃で4時間撹拌した後、室温に冷却した。過剰の塩化チオニルを除去した後、得られた残渣を真空乾燥させて、23Cを橙色固体として得た(1.45g)。この粗製物をさらには精製せずに使用した。
(実施例24)
中間体化合物24Gの調製
ステップA−化合物24Bの合成
中間体化合物24Gの調製
ステップA−化合物24Bの合成
ステップB−化合物24Cの合成
ステップC−化合物24Dの合成
ステップD−化合物24Eの合成
ステップE−化合物24Fの合成
ステップF−化合物24Gの合成
(実施例25)
中間体化合物25Bの調製
中間体化合物25Bの調製
ステップB−化合物25Bの合成
(実施例26)
中間体化合物26Eおよび26Fの調製
中間体化合物26Eおよび26Fの調製
ステップB−化合物26Cおよび26Dの合成
ステップC−化合物26Eおよび26Fの合成
(実施例27)
中間体化合物27Bの調製
中間体化合物27Bの調製
(実施例28)
中間体化合物28Gの調製
中間体化合物28Gの調製
ステップB−化合物28Cの合成
ステップE−化合物28Fの合成
ステップF−化合物28Gの合成
代替ステップE−化合物28Hの合成
化合物28Hからの化合物28Gの代替合成
(実施例29)
中間体化合物29Eの調製
中間体化合物29Eの調製
ステップB−化合物29Bの合成
ステップC−化合物29Cの合成
ステップD−化合物29Dの合成
ステップE−化合物29Eの合成
(実施例30)
中間体化合物30Eおよび30Fの調製
中間体化合物30Eおよび30Fの調製
ステップB−化合物30Cおよび30Dの合成
ステップC−化合物30Eおよび30Fの合成
(実施例31)
中間体化合物31Bの調製
中間体化合物31Bの調製
(実施例32)
中間体化合物32Dの調製
ステップA−化合物32Bの合成
中間体化合物32Dの調製
ステップA−化合物32Bの合成
ステップB−化合物33Cの合成
ステップC−化合物33Dの合成
(実施例34)
中間体化合物34Fの調製
ステップA−化合物34Bの合成
中間体化合物34Fの調製
ステップA−化合物34Bの合成
ステップB−化合物34Cの合成
ステップC−化合物34Dの合成
ステップD−化合物34Eの合成
ステップE−化合物34Fの合成
(実施例35)
本発明の選択された化合物のNMRデータ
本発明の選択された化合物のNMRデータ
HCV NS5Bポリメラーゼ阻害アッセイ
D−RNAまたはDCoHとして知られるインビトロ転写ヘテロポリマーRNAは、HCV NS5Bポリメラーゼの効率的なテンプレートであることが示されている(S.−E. Behrensら、EMBO J.、15巻:12〜22頁(1996年)、WO96/37619)。DCoH75と指定されている、その配列がD−RNAの3’端と一致する化学的に合成した75mer型、およびDCoH75の3’末端のシチジンがジデオキシシチジンによって置き換えられている場合のDCoH75ddCを、Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses、306頁(2005年)において記載されている通りに、NS5B酵素活性をアッセイするために使用した。可溶性のC末端の21アミノ酸を欠失したNS5B酵素形態(NS5BデルタCT21)を、Ferrariら、J. Virol.、73巻:1649〜1654頁(1999年)において記載されている通りに、Escherichia coliからC末端のポリヒスチジンタグ融合タンパク質として生成し、精製した。典型的なアッセイは、20mMのHepes pH7.3、10mMのMgCl2、60mMのNaCl、100μg/mlのBSA、20ユニット/mlのRNasin、7.5mMのDTT、0.1μMのATP/GTP/UTP、0.026μMのCTP、0.25mMのGAU、0.03μMのRNAテンプレート、20μCi/mlの[33P]−CTP、2%のDMSO、および30または150nMのNS5B酵素を含有するものであった。反応物を22℃で2時間インキュベートし、次いで、150mMのEDTAを添加することにより停止させ、0.5Mの二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液pH7.0中のDE81フィルタープレート内で洗浄し、シンチレーションカクテルの添加後、Packardトップカウントを使用してカウントした。放射性標識CTPの取り込みによってポリヌクレオチド合成をモニターした。種々の濃度の2−カルボキシ置換インドール誘導体を、典型的には10回連続2倍希釈でアッセイ混合物に添加することにより、ポリメラーゼ活性に対する2−カルボキシ置換インドール誘導体の影響を評価した。インドール誘導体の出発濃度は、200μM〜1μMの範囲であった。ポリメラーゼ活性の50%阻害を提供する化合物濃度として定義される、阻害剤のIC50値は、cpmデータをヒルの式Y=100/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))[式中、Xは化合物濃度の対数であり、Yは%阻害である]に当てはめることによって決定した。Ferrariら、12th International Symposium on HCV and Related Viruses、306頁(2005年)には、このアッセイ手順が詳細に記載されていた。記載されているようなアッセイは例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことに留意すべきである。当業者であれば、RNAテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、NS5Bポリメラーゼ形態、緩衝液組成を含むがこれらに限定されない修正を行って、本発明において記載されている化合物および組成物の効能について同じ結果を生じさせる同様のアッセイを開発し得ることを理解できる。
上記の方法を使用して、本発明の選択された2−カルボキシ置換インドール誘導体についてのNS5Bポリメラーゼ阻害データを得、約0.001μM〜約14000μMの範囲のIC50値を算出した。
(実施例37)
細胞ベースのHCVレプリコンアッセイ
本発明の2−カルボキシ置換インドール誘導体の細胞ベースの抗HCV活性を計測するために、レプリコン細胞を、2−カルボキシ置換インドール誘導体の存在下で、96ウェルI型コラーゲンコーティングのヌンクプレート内に5000細胞/ウェルで播種した。種々の濃度の2−カルボキシ置換インドール誘導体を、典型的には10回連続2倍希釈でアッセイ混合物に添加し、該化合物の出発濃度は、250μM〜1μMの範囲であった。最終濃度は、アッセイ培地中、DMSOが0.5%、ウシ胎仔血清が5%であった。3日目に、1×細胞溶解緩衝液(Ambionカタログ番号8721)の添加により細胞を収穫した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCR(タックマンアッセイ)を使用して計測した。アンプリコンは5Bに位置していた。PCRプライマーは、5B.2F、ATGGACAGGCGCCCTGA;5B.2R、TTGATGGGCAGCTTGGTTTCであり、プローブ配列は、FAM標識CACGCCATGCGCTGCGGであった。GAPDH RNAを内在性コントロールとして使用し、製造業者(PE Applied Biosystem)が推奨するプライマーおよびVIC標識プローブを使用して、NS5Bと同じ反応(マルチプレックスPCR)で増幅させた。リアルタイムRT−PCR反応は、下記のプログラムを使用してABI PRISM7900HT配列検出システムで実行した:48℃で30分間、95℃で10分間、95℃で15秒を40サイクル、60℃で1分間。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4(MDL)を使用してシグモイド用量反応モデルに当てはめた。EC50は予測ベースライン上ΔCT=1を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義し、EC90は該ベースライン上ΔCT=3.2を達成するために必要な濃度として定義した。代替として、レプリコンRNAの絶対量を定量化するために、レプリコンRNAの連続希釈T7転写産物をタックマンアッセイに含むことにより、標準曲線を確立した。タックマン試薬は全てPE Applied Biosystems製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Malcolmら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、50巻:1013〜1020頁(2006年)において詳細に記載されていた。
細胞ベースのHCVレプリコンアッセイ
本発明の2−カルボキシ置換インドール誘導体の細胞ベースの抗HCV活性を計測するために、レプリコン細胞を、2−カルボキシ置換インドール誘導体の存在下で、96ウェルI型コラーゲンコーティングのヌンクプレート内に5000細胞/ウェルで播種した。種々の濃度の2−カルボキシ置換インドール誘導体を、典型的には10回連続2倍希釈でアッセイ混合物に添加し、該化合物の出発濃度は、250μM〜1μMの範囲であった。最終濃度は、アッセイ培地中、DMSOが0.5%、ウシ胎仔血清が5%であった。3日目に、1×細胞溶解緩衝液(Ambionカタログ番号8721)の添加により細胞を収穫した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCR(タックマンアッセイ)を使用して計測した。アンプリコンは5Bに位置していた。PCRプライマーは、5B.2F、ATGGACAGGCGCCCTGA;5B.2R、TTGATGGGCAGCTTGGTTTCであり、プローブ配列は、FAM標識CACGCCATGCGCTGCGGであった。GAPDH RNAを内在性コントロールとして使用し、製造業者(PE Applied Biosystem)が推奨するプライマーおよびVIC標識プローブを使用して、NS5Bと同じ反応(マルチプレックスPCR)で増幅させた。リアルタイムRT−PCR反応は、下記のプログラムを使用してABI PRISM7900HT配列検出システムで実行した:48℃で30分間、95℃で10分間、95℃で15秒を40サイクル、60℃で1分間。ΔCT値(CT5B−CTGAPDH)を試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4(MDL)を使用してシグモイド用量反応モデルに当てはめた。EC50は予測ベースライン上ΔCT=1を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義し、EC90は該ベースライン上ΔCT=3.2を達成するために必要な濃度として定義した。代替として、レプリコンRNAの絶対量を定量化するために、レプリコンRNAの連続希釈T7転写産物をタックマンアッセイに含むことにより、標準曲線を確立した。タックマン試薬は全てPE Applied Biosystems製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Malcolmら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、50巻:1013〜1020頁(2006年)において詳細に記載されていた。
上記の方法を使用して、本発明の選択された2−カルボキシ置換インドール誘導体についてのHCVレプリコンアッセイデータを得、約10.001μM〜約14000μMの範囲のEC50値を算出した。
2−カルボキシ置換インドール誘導体の使用
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するためのヒト医学および獣医学において有用である。本発明に従って、2−カルボキシ置換インドール誘導体を、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与してよい。
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するためのヒト医学および獣医学において有用である。本発明に従って、2−カルボキシ置換インドール誘導体を、ウイルス感染症またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与してよい。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
ウイルス感染症の治療または予防
2−カルボキシ置換インドール誘導体を使用して、ウイルス感染症を治療しまたは予防することができる。一実施形態において、2−カルボキシ置換インドール誘導体はウイルス複製の阻害剤となり得る。特定の実施形態において、2−カルボキシ置換インドール誘導体はHCV複製の阻害剤となり得る。したがって、2−カルボキシ置換インドール誘導体は、HCVポリメラーゼ等のウイルスの活性に関連するウイルス性疾患および障害を治療するために有用である。
2−カルボキシ置換インドール誘導体を使用して、ウイルス感染症を治療しまたは予防することができる。一実施形態において、2−カルボキシ置換インドール誘導体はウイルス複製の阻害剤となり得る。特定の実施形態において、2−カルボキシ置換インドール誘導体はHCV複製の阻害剤となり得る。したがって、2−カルボキシ置換インドール誘導体は、HCVポリメラーゼ等のウイルスの活性に関連するウイルス性疾患および障害を治療するために有用である。
本方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症の例は、A型肝炎感染症、B型肝炎感染症およびC型肝炎感染症を含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、ウイルス感染症はC型肝炎感染症である。
一実施形態において、C型肝炎感染症は急性C型肝炎である。別の実施形態において、C型肝炎感染症は慢性C型肝炎である。
本発明の組成物および組合せは、任意のHCV遺伝子型に関連する感染症に罹患している患者を治療するために有用となり得る。HCVの型および亜型は、Hollandら、Pathology、30巻(2号):192〜195頁(1998年)において記載されている通り、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、引き起こされた疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答の点で異なり得る。Simmondsら、J Gen Virol、74巻(11部):2391〜2399頁(1993年)において説明されている命名法は広く使用されており、分離株を6つの主な遺伝子型1〜6に分類し、2つ以上の関連する亜型を加え、例えば1a、1bとしている。さらなる遺伝子型7〜10および11が提案されているが、この分類の基となる系統発生学的な基準は疑問視されており、よって、7、8、9および11型分離株は6型として、10型分離株は3型として再割り当てされた(Lamballerieら、J Gen Virol、78巻(1部):45〜51頁(1997年)を参照)。主な遺伝子型は、55〜72%の間(平均64.5%)の配列相同性を有するものとして定義され、型内の亜型は、NS−5領域内で配列決定した場合に、75%〜86%の相同性(平均80%)を有するものとして定義されている(Simmondsら、J Gen Virol、75巻(5部):1053〜1061頁(1994年)を参照)。
ウイルス関連障害の治療または予防
2−カルボキシ置換インドール誘導体を使用して、ウイルス関連障害を治療しまたは予防することができる。したがって、2−カルボキシ置換インドール誘導体は、肝炎または肝硬変等、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害は、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染症に関連する障害を含むがこれらに限定されない。
2−カルボキシ置換インドール誘導体を使用して、ウイルス関連障害を治療しまたは予防することができる。したがって、2−カルボキシ置換インドール誘導体は、肝炎または肝硬変等、ウイルスの活性に関連する障害を治療するために有用である。ウイルス関連障害は、RNA依存性ポリメラーゼ関連障害およびHCV感染症に関連する障害を含むがこれらに限定されない。
RNA依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害を治療しまたは予防するために有用である。そのような障害は、感染性ウイルスがRdRp酵素を含有するウイルス感染症を含む。
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ(RdRp)関連障害を治療しまたは予防するために有用である。そのような障害は、感染性ウイルスがRdRp酵素を含有するウイルス感染症を含む。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するための方法であって、該患者に、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
HCV感染症に関連する障害の治療または予防
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、HCV感染症に関連する障害を治療しまたは予防するためにも有用となり得る。そのような障害の例は、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病を含むがこれらに限定されない。
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、HCV感染症に関連する障害を治療しまたは予防するためにも有用となり得る。そのような障害の例は、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および糖尿病を含むがこれらに限定されない。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるHCV関連障害を治療するための方法であって、該患者に、治療有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
併用療法
別の実施形態において、ウイルス感染症を治療しまたは予防するための本方法は、2−カルボキシ置換インドール誘導体ではない1種または複数のさらなる治療剤の投与もさらに含み得る。
別の実施形態において、ウイルス感染症を治療しまたは予防するための本方法は、2−カルボキシ置換インドール誘導体ではない1種または複数のさらなる治療剤の投与もさらに含み得る。
一実施形態において、さらなる治療剤は抗ウイルス剤である。
別の実施形態において、さらなる治療剤は、免疫抑制剤等の免疫調節剤である。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、該患者に、(i)少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および(ii)2−カルボキシ置換インドール誘導体以外である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を投与するステップを含み、投与される量は、合わせてウイルス感染症を治療しまたは予防するために有効である方法を提供する。
本発明の併用療法を患者に施す場合、組合せ中の治療剤、または治療剤を含む医薬組成物(1種または複数)は、例えば、連続的に、並列的に、一緒に、同時に等、任意の順序で投与され得る。そのような併用療法における種々の活性物の量は、異なる量(異なる投薬量)であってもよく、または同じ量(同じ投薬量)であってもよい。よって、非限定的な説明を目的として、2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる治療剤は、単一投薬単位(例えば、カプセル、錠剤等)中に固定量(投薬量)で存在し得る。固定量の2種の異なる活性化合物を含有するそのような単一投薬単位の市販品の例は、VYTORIN(登録商標)(Merck Schering−Plough Pharmaceuticals、Kenilworth、New Jerseyから入手可能)である。
一実施形態において、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体は、さらなる抗ウイルス剤(複数可)がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与される、またはその逆である。
別の実施形態において、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤(複数可)は、そのような作用物質がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量で投与される。
別の実施形態において、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤(複数可)は、そのような作用物質がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
また別の実施形態において、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤(複数可)は、そのような作用物質がウイルス感染症を治療するための単独療法として使用される場合、相乗的に作用し、一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
一実施形態において、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤(複数可)は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に適している。
本発明の併用療法の方法を使用して治療しまたは予防することができるウイルス感染症およびウイルス関連障害は、上記に掲載したものを含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、ウイルス感染症はHCV感染症である。
少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤(複数可)は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組合せは、より低用量の1種もしくは複数の作用物質の使用および/または併用療法の1種もしくは複数の作用物質のより低頻度の投与を可能にすることができる。より低用量またはより低頻度の1種または複数の作用物質の投与により、療法の効能を減少させることなく、療法の毒性を低下させることができる。
一実施形態において、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤(複数可)の投与は、ウイルス感染症のこれらの作用物質に対する耐性を阻害し得る。
本組成物および方法において有用な他の治療剤の非限定的な例は、HCVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ヌクレオシド、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、抗体療法(モノクローナルまたはポリクローナル)、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の作用物質を含む。
一実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はHCVプロテアーゼ阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はインターフェロンである。
また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルス複製阻害剤である。
一実施形態において、他の抗ウイルス剤はウイルス複製阻害剤であり、これはHCVレプリカーゼ阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤はアンチセンス剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は治療ワクチンである。
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤はビリオン産生阻害剤である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は抗体療法である。
別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を含む。
また別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
さらに別の実施形態において、他の抗ウイルス剤は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
さらなる実施形態において、他の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤および免疫抑制剤を含む。
別の実施形態において、他の作用物質はリバビリンである。
本方法および組成物において有用なHCVポリメラーゼ阻害剤は、VP−19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV−796(Wyeth/ViroPharma)、NM−283(Idenix/Novartis)、R−1626(Roche)、MK−0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK−71185(Glaxo SmithKline)、XTL−2125(XTL Biopharmaceuticals)、ならびに、Niら、Current Opinion in Drug Discovery and Development、7巻(4号):446頁(2004年)、Tanら、Nature Reviews、1巻:867頁(2002年)、およびBeaulieuら、Current Opinion in Investigational Drugs、5巻:838頁(2004年)において開示されているものを含むがこれらに限定されない。
本方法および組成物において有用なインターフェロンは、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファコン−1およびPEGインターフェロンアルファ抱合体を含むがこれらに限定されない。「PEGインターフェロンアルファ抱合体」は、PEG分子と共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。説明的なPEGインターフェロンアルファ抱合体は、ペグインターフェロンアルファ−2a(例えば、商標名Pegasys(商標)で販売されているもの等)の形態のインターフェロンアルファ−2a(Roferon(商標)、Hoffman La−Roche、Nutley、New Jersey)、ペグインターフェロンアルファ−2b(例えば、商標名PEG−Intron(商標)で販売されているもの等)の形態のインターフェロンアルファ−2b(Intron(商標)、Schering−Plough Corporation製)、インターフェロンアルファ−2c(Berofor
Alpha(商標)、Boehringer Ingelheim、Ingelheim、Germany)、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、または天然発生のインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義される通りのコンセンサスインターフェロン(Infergen(商標)、Amgen、Thousand Oaks、California)を含む。
Alpha(商標)、Boehringer Ingelheim、Ingelheim、Germany)、インターフェロンアルファ融合ポリペプチド、または天然発生のインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義される通りのコンセンサスインターフェロン(Infergen(商標)、Amgen、Thousand Oaks、California)を含む。
本方法および組成物において有用な抗体療法剤は、IL−10に特異的な抗体(米国特許出願公開第US2005/0101770号において開示されているもの、ヒト化12G8、ヒトIL−10に対するヒト化モノクローナル抗体、それぞれ受託番号PTA−5923およびPTA−5922としてAmerican Type Culture Collection(ATCC)に寄託されているヒト化12G8軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミド等)を含むがこれらに限定されない。本方法および組成物において有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤は、NS3セリンプロテアーゼ阻害剤(米国特許第7,012,066号、同第6,914,122号、同第6,911,428号、同第6,846,802号、同第6,838,475号、同第6,800,434号、同第5,017,380号、同第4,933,443号、同第4,812,561号および同第4,634,697号、ならびに米国特許出願公開第US20020160962号、同第US20050176648号および同第US20050249702号において開示されているものを含むがこれらに限定されない)、HCVプロテアーゼ阻害剤(例えば、SCH503034(Schering−Plough)、VX−950(Vertex)、GS−9132(Gilead/Achillion)、ITMN−191(InterMune/Roche))、アンプレナビル、アタザナビル、ホスエンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルおよびTMC114を含むがこれらに限定されない。
本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、HCVレプリカーゼ阻害剤、NS3ヘリカーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、リバビリン、ビラミジン、A−831(Arrow Therapeutics)、アンチセンス剤または治療ワクチンを含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、本方法および組成物において有用なウイルス複製阻害剤は、NS3ヘリカーゼ阻害剤またはNS5A阻害剤を含むがこれらに限定されない。
本方法において有用なプロテアーゼ阻害剤の例は、HCVプロテアーゼ阻害剤およびNS−3セリンプロテアーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
本方法において有用なHCVプロテアーゼ阻害剤の例は、Landroら、Biochemistry、36巻(31号):9340〜9348頁(1997年)、Ingallinellaら、Biochemistry、37巻(25号):8906〜8914頁(1998年)、Llinas−Brunetら、Bioorg Med Chem Lett、8巻(13号):1713〜1718頁(1998年)、Martinら、Biochemistry、37巻(33号):11459〜11468頁(1998年)、Dimasiら、J Virol、71巻(10号):7461〜7469頁(1997年)、Martinら、Protein Eng、10巻(5号):607〜614頁(1997年)、Elzoukiら、J Hepat、27巻(1号):42〜48頁(1997年)、BioWorld Today、9巻(217号):4頁(1998年11月10日)、米国特許出願公開第US2005/0249702号および同US2007/0274951号、ならびに国際出願公開WO98/14181、同WO98/17679、同WO98/17679、同WO98/22496および同WO99/07734および同WO05/087731において開示されているものを含むがこれらに限定されない。
本方法において有用なHCVプロテアーゼ阻害剤のさらなる例は、下記の化合物を含むがこれらに限定されない。
Bioscience Inc.、North Carolina)、ミコフェノール酸モフェチル(Hoffman−LaRoche、Nutley、New Jersey)を含むがこれらに限定されない。
ウイルス感染症の治療または予防のための本発明の併用療法において使用される他の作用物質の用量および投薬計画は、添付文書中の承認された用量および投薬計画;患者の年齢、性別および全般的健康;ならびにウイルス感染症または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮して、担当臨床医により決定できる。組み合わせて投与される場合、上記に掲載した疾患または状態を治療するための2−カルボキシ置換インドール誘導体(複数可)および他の作用物質(複数可)は、同時に(すなわち、同じ組成物中で、または別個の組成物中で次々と)または連続的に投与され得る。これは、組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで与えられる場合、例えば、一方の構成要素が1日1回、他方が6時間毎に投与される場合、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、一方が錠剤であり一方がカプセルである場合に特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットが有利である。
概して、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体およびさらなる抗ウイルス剤(複数可)の総日用量は、併用療法として投与される場合、1日当たり約0.1〜約2000mgの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約10〜約500mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約1〜約200mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約1〜約100mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約1〜約50mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。さらなる実施形態において、用量は、約1〜約20mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約500〜約1500mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約500〜約1000mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。さらに別の実施形態において、用量は、約100〜約500mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。
一実施形態において、他の治療剤がINTRON−Aインターフェロンアルファ2b(Schering−Plough Corp.から市販されている)である場合、この作用物質は、皮下注射により、初回治療では3MIU(12mcg)/0.5mL/TIWで24週または48週間投与される。
別の実施形態において、他の治療剤がPEG−INTRONインターフェロンアルファ2bペグ(Schering−Plough Corp.から市販されている)である場合、この作用物質は、皮下注射により、1.5mcg/kg/週で40〜150mg/週の範囲内において少なくとも24週間投与される。
別の実施形態において、他の治療剤がROFERON Aインターフェロンアルファ2a(Hoffmann−La Rocheから市販されている)である場合、この作用物質は、皮下または筋肉注射により、3MIU(11.1mcg/mL)/TIWで少なくとも48〜52週間、または代替として、6MIU/TIWで12週間、続いて3MIU/TIWで36週間投与される。
また別の実施形態において、他の治療剤がPEGASUSインターフェロンアルファ2aペグ(Hoffmann−La Rocheから市販されている)である場合、この作用物質は、皮下注射により、180mcg/1mLまたは180mcg/0.5mLで週1回、少なくとも24週間投与される。
さらに別の実施形態において、他の治療剤がINFERGENインターフェロンアルファコン−1(Amgenから市販されている)である場合、この作用物質は、皮下注射により、初回治療では9mcg/TIWで24週間、非応答性または再発治療では最大15mcg/TIWで24週間投与される。
さらなる実施形態において、他の治療剤がリバビリン(REBETOLリバビリンとしてSchering−Ploughから、またはCOPEGUSリバビリンとしてHoffmann−La Rocheから市販されている)である場合、この作用物質は、約600〜約1400mg/日の日用量で少なくとも24週間投与される。
一実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVレプリカーゼ阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される1種または複数のさらなる治療剤とともに投与される。併用療法は、これらのさらなる治療剤の任意の組合せを含み得る。
別の実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVレプリカーゼ阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される1種のさらなる治療剤とともに投与される。
別の実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVレプリカーゼ阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される2種のさらなる治療剤とともに投与される。
また別の実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVレプリカーゼ阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される2種のさらなる治療剤とともに投与される。特定の実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、ペグインターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
別の実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVレプリカーゼ阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグインターフェロンおよびリバビリンから選択される3種のさらなる治療剤とともに投与される。
一実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される1種または複数のさらなる治療剤とともに投与される。別の実施形態において、1種または複数の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびリバビリンから選択される1種または複数のさらなる治療剤とともに投与される。一実施形態において、1種の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される1種のさらなる治療剤とともに投与される。別の実施形態において、1種の本発明の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される2種のさらなる治療剤とともに投与される。別の実施形態において、1種の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。また別の実施形態において、1種の本発明の化合物は、リバビリンおよび別の治療剤とともに投与される。また別の実施形態において、1種の本発明の化合物は、リバビリンおよび別の治療剤とともに投与され、ここで、該他の治療剤は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される。
組成物および投与
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有用である。上述した通り、2−カルボキシ置換インドール誘導体は、それを必要とする患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用である。
2−カルボキシ置換インドール誘導体は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有用である。上述した通り、2−カルボキシ置換インドール誘導体は、それを必要とする患者におけるウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療しまたは予防するために有用である。
患者に投与される場合、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として、2−カルボキシ置換インドール誘導体を投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図されている投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル(固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか)、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に対して適切に選択された、従来の医薬実務に合致する適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)等の任意の経口非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてよい。固体形態製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は、約5〜約95パーセントが本発明の組成物で構成されていてよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。
その上、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシア等の天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスを含む。滑剤の中でも、これらの剤形での使用について挙げることができるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等である。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアールガム等を含む。必要に応じて、甘味剤および香味剤ならびに保存料が含まれていてもよい。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを含み、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含み得る。
液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガス等の薬学的に許容される担体と組み合わせられていてよい、粉末形態の溶液および固体を含み得る。
使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体形態製剤に変換されることを意図されている固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター等の低融点ワックスを最初に融解し、撹拌するようにして有効成分をその中に均質に分散させる。次いで、融解された均質混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。
本発明の2−カルボキシ置換インドール誘導体は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルションの形態をとってよく、この目的のために、当技術分野において慣例的であるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。
さらに、本発明の組成物は、任意の1種または複数の構成成分または有効成分の速度制御放出を提供し、治療効果、すなわち抗炎症活性等を最適化するために、持続放出形態で配合することができる。持続放出に適した剤形は、活性成分を含浸した様々な崩壊速度もしくは制御放出ポリマーマトリックスの層を含有し、錠剤形態に成形された層状の錠剤、またはそのような含浸もしくはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルを含む。
一実施形態において、1種または複数の2−カルボキシ置換インドール誘導体は、経口投与される。
別の実施形態において、1種または複数の2−カルボキシ置換インドール誘導体は、静脈内投与される。
別の実施形態において、1種または複数の2−カルボキシ置換インドール誘導体は、局所投与される。
また別の実施形態において、1種または複数の2−カルボキシ置換インドール誘導体は、舌下投与される。
一実施形態において、少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体を含む医薬製剤は、単位剤形である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製でき、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約0.1%〜約99%の2−カルボキシ置換インドール誘導体(複数可)を含有し得る。種々の実施形態において、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約1%〜約70%または約5%〜約60%の2−カルボキシ置換インドール誘導体(複数可)を含有し得る。
単位用量の製剤における2−カルボキシ置換インドール誘導体の量は、約0.1mg〜約2000mgで変動または調整できる。種々の実施形態において、該量は、約1mg〜約2000mg、100mg〜約200mg、500mg〜約2000mg、100mg〜約1000mg、および1mg〜約500mgである。
便宜上、総日用量を分割し、必要に応じて1日の中で分けて投与してよい。一実施形態において、日用量は一度に投与される。別の実施形態において、総日用量は24時間かけて2回の分割量で投与される。別の実施形態において、総日用量は24時間かけて3回の分割量で投与される。また別の実施形態において、総日用量は24時間かけて4回の分割量で投与される。
2−カルボキシ置換インドール誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療されている症状の重症度等の要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。概して、2−カルボキシ置換インドール誘導体の総日用量は、1日当たり約0.1〜約2000mgの範囲をとり得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変動が発生することになる。一実施形態において、用量は、約1〜約200mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約10〜約2000mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。別の実施形態において、用量は、約100〜約2000mg/日であり、単回量でまたは2〜4回の分割量で投与される。また別の実施形態において、用量は、約500〜約2000mg/日であり、単回量または2〜4回の分割量で投与される。
本発明の組成物は、本明細書において上記に掲載したものから選択される1種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。したがって、一実施形態において、本発明は、(i)少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、(ii)2−カルボキシ置換インドール誘導体ではない1種または複数のさらなる治療剤、および(iii)薬学的に許容される担体を含み、組成物中の量が、合わせてウイルス感染症またはウイルス関連障害を治療するために有効である組成物を提供する。
キット
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも1種の2−カルボキシ置換インドール誘導体、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の少なくとも1種の上記に掲載したさらなる治療剤を含み、2種以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットを提供する。
本発明は、本発明の少数の態様の説明を意図している実施例において開示されている特定の実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書において示され、記載されているものに加え、本発明の種々の修正が当業者には明らかとなり、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。
本明細書においていくつかの参考文献が引用されており、それらの開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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- 本願明細書に記載された発明。
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