KR20090106539A - Ｈｃｖ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 4,5 환 환상 인돌 유도체, 및 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하기 위한 4,5 환 환상 인돌 유도체의 사용방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009044275083-PCT00264
위의 화학식 I에서,
화학식 I의 환 Z는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알케닐, 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고,
여기서, R1, R2, R3, R6, R7 및 R10은 본원에 기재된 바와 같다.
4,5-환 환상 인돌 유도체, 바이러스 감염, HCV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 프로테아제 억제제.

Description

ＨＣＶ 및 관련 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체{4,5-Ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections}
본 발명은 4,5-환 환상 인돌 유도체, 하나 이상의 4,5-환 환상 인돌 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 4,5-환 환상 인돌 유도체의 사용방법에 관한 것이다.
HCV는 비-A형, 비-B형 간염(NANBH)의 주요 병원체로서 관련되어온 (+)-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. NANBH는 다른 유형의 바이러스-유도된 간 질환, 예를 들면, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), 델타 간염 바이러스(HDV) 뿐만 아니라 다른 형태의 간 질환, 예를 들면, 알코올 중독증 및 원발성 담즙성 간경변증과도 구별된다.
C형 간염 바이러스는 플라비바이러스과(Flaviviridae)에서 헤파시바이러스(hepacivirus) 유전자의 일원이다. 이것은 비-A형, 비-B형 바이러스 간염의 주요 병원체이고, 수혈-관련 간염의 주요 원인이며, 전세계적으로 간염 상태의 상당 부분을 차지한다. 급성 HCV 감염이 종종 무증상이기는 하지만, 거의 80%의 경우가 만성 간염으로 진행된다. 환자의 약 60%는 무증상의 보균 상태에서 만성 활성 간 염 및 간경변증(환자의 약 20%에서 발생함)에 이르는 다양한 임상적 결과를 갖는 간 질환을 발병하는데, 이것은 간세포 암종(환자의 약 1 내지 5%에서 발생함)의 발병과 강한 연관성이 있다. 세계 보건 기구에서는 170백만명이 HCV로 만성적으로 감염되어 있고, 미국에서만 4백만명이 생존해 있는 것으로 추정하고 있다.
HCV는 간경변증 및 간세포 암종의 유발에 밀접한 영향을 끼친다. HCV 감염은 기타 형태의 간염보다 치료하기가 더욱 어렵기 때문에, HCV에 감염된 환자의 예측이 불량하다. 최근의 데이타는 간경변증을 앓고 있는 환자의 4년 후의 생존율은 50% 미만이고 절제 가능한 국소 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 후 생존율은 30% 미만임을 나타낸다. 절제 가능하지 않은 국소 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자는 더욱 악화되어 5년 후 생존율은 1% 미만이다.
HCV는 길이가 대략 9.5kb인 단일-가닥 양성-센스 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 RNA 바이러스(enveloped RNA virus)이다. RNA 게놈은 341개 뉴클레오타이드의 5'-비번역 부위(5' NTR), 3,010개 내지 3,040개 아미노산의 단일 폴리펩타이드를 암호화하는 큰 개방 판독 프레임(open reading frame; ORF), 및 약 230개 뉴클레오타이드의 가변 길이의 3'-비번역 부위(3'-NTR)를 함유한다. HCV는 아미노산 서열 및 게놈 조직에 있어서는 플라비바이러스 및 페스티바이러스와 유사하므로, HCV는 플라비바이러스과의 제3 속으로서 분류되어 왔다.
바이러스 게놈의 최고 보존 영역 중의 하나인 5' NTR은 바이러스 다기능단백질(polyprotein)의 번역(해독; translation) 개시에서 중추적인 역할을 하는 내부 리보솜 진입 부위(internal ribosome entry site; IRES)를 함유한다. 단일의 긴 개방 판독 프레임이 다기능단백질을 암호화하며, 이것이 세포성 또는 바이러스성 프로테이나제에 의해 구조적(코어, E1, E2 및 p7) 및 비구조적(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B) 바이러스서 단백질로 번역과 동시에 또는 번역후에 진행된다. 3' NTR은 3개의 별개의 영역으로 이루어진다: 다기능단백질의 정지 코돈 후의 약 38개 뉴클레오타이드의 가변 영역, 시티딘의 산재된 치환(interspersed substitution)을 갖는 가변 길이의 폴리우리딘 트랙(polyuridine tract) 및 다양한 HCV 분리물 사이에서 고도로 보존된 맨마지막 3' 말단에서의 98개 뉴클레오타이드(nt). 다른 플러스-가닥(plus-strand) RNA 바이러스와의 유사성에 의해, 3'-NTR은 바이러스성 RNA 합성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 게놈내의 유전자의 순서는 다음과 같다: NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.
구조 단백질 코어(C), 외피 단백질 1 및 (E1, E2), 및 p7 영역의 처리는 숙주 시그널 펩티다제에 의해 매개된다. 이와 달리, 비구조(NS) 영역의 성숙은 2개의 바이러스성 효소에 의해 달성된다. HCV 다기능단백질을 먼저 구조 단백질 C/E1, E1/E2, E2/p7 및 p7/NS2를 생성하는 숙주 시그널 펩티다제에 의해 절단한다. 이어서, 메탈로프로테아제인 NS2-3 프로테이나제를 NS2/NS3 이음부에서 절단한다. 이후, NS3/4A 프로테이나제 복합체(NS3은 세린 프로테아제이고, NS4A는 NS3 프로테아제의 보조인자로서 작용함)가 모든 남아있는 절단 이음매의 처리를 책임진다. RNA 헬리카제 및 NTPase 활성을 또한 NS3 단백질에서 확인한다. NS3 단백질의 1/3은 프로테아제로서 작용하고, 나머지 2/3의 분자는 HCV 복제에 관여하는 것으로 생 각되는 헬리카제/ATPase로서 작용한다. NS5A는 포스포릴화될 수 있으며, NS5B의 잠정 보조인자로서 작용할 수 있다. 제4 바이러스 효소인 NS5B는 막-관련 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(RdRp)이며, 바이러스성 RNA 게놈의 복제를 책임지는 주요 성분이다. NS5B는 "GDD" 서열 모티프를 함유하며, 이것은 지급까지 확인된 모든 RdRp 중에 매우 보존되어 있다.
HCV의 복제는 막-관련 복제 복합체에서 발생하는 것으로 생각된다. 그 내부에서, 게놈성 양성-가닥 RNA가 음성-가닥 RNA로 전사되고, 음성-가닥 RNA가 자손 게놈성 양성-가닥의 합성을 위한 주형으로서 사용될 수 있다. 2개 이상의 바이러스성 효소가 이러한 반응에 관여하는 것으로 보인다: NS3 헬라카제/NTPase 및 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제. RNA 복제에 있어서의 NS3의 역할이 덜 분명하기는 하지만, NS5B는 자손 RNA 가닥의 합성을 책임지는 주요한 효소이다. 곤충 세포에서 NS5B를 발현하기 위한 재조합 바큘로바이러스 및 기질로서의 합성 비바이러스성 RNA를 사용하는 경우, 두 가지의 효소 활성이 이와 관련되는 것으로 확인되었다: 프라이머-의존성 RdRp 및 말단 트랜스퍼라제(terminal transferase; TNTase) 활성. 이것은 이후에 입증되었으며 기질로서의 HCV RNA 게놈의 사용을 통해 추가로 확인되었다. 다른 연구들에서, 대장균(Escherichia coli)에서 발현되는 C-말단 21개 아미노산 절단(truncation)을 갖는 NS5B가 또한 시험관내 RNA 합성에 대해 활성인 것으로 나타났다. 특정 RNA 주형에서, NS5B는 생체내 바이러스 복제 방식인 것으로 간주되는 de novo 개시 메카니즘을 통해 RNA 합성을 촉매하는 것으로 나타났다. 단일 가득 3' 말단을 갖는 주형, 특히 3'-말단 시티딜레이트 잔기를 함유하는 것이 de novo 합성을 효율적으로 지시하는 것으로 밝혀졌다. 또한, NS5B가 복제를 개시하는 짧은 프라이머로서 디- 또는 트리-뉴클레오타이드를 사용한다는 증가가 있다.
HCV의 지속 감염은 만성 간염과 관련이 있으며, 이에 따라, HCV 복제를 억제하는 것이 간세포 암종을 예방하기 위한 실행 가능한 전략이라는 것은 널리 확립되어 있다. HCV 감염에 대한 현재의 치료법들은 불량한 효능 및 불리한 부작용을 나타내며, 최근에는 HCV 관련 장애의 치료 및 예방에 유용한 HCV 복제 억제제의 발견에 대한 강력한 노력들이 이루어지고 있다. 최근 연구중에 있는 새로운 방법들은 예방적 및 치료적 백신의 개발, 개선된 약동학적 특성을 갖는 인터페론의 확인 및 세 개의 주요 바이러스 단백질, 프로테아제, 헬리카제 및 폴리머라제를 억제하기 위해 고안된 제제의 발견을 포함한다. 또한, HCV RNA 게놈 자체, 특히 IRES 인자가 안티센스 분자 및 촉매적 리보자임을 사용하는 항바이러스성 표적으로서 활발하게 개발되고 있다.
HCV 감염에 대한 특정 치료법은 α-인터페론 단일요법 및 α-인터페론과 리바비린을 포함하는 병용요법을 포함한다. 이러한 치료법들은 만성 HCV 감염을 앓는 일부 환자에서는 효과적인 것으로 나타났다. HCV 감염의 치료를 위한 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 사용이 또한 유리 담즙산, 예를 들면, 우르소데옥시콜산 및 케노디옥시콜산, 및 접합된 담즙산, 예를 들면, 타우로우르소데옥시콜산의 사용을 갖는 것으로 제안되었다. 포스포노포름산 에스테르가 또한 잠재적으로 HCV를 포함하는 다양한 바이러스 감염의 치료를 위해 제안되었다. 그러나, 백신 개발은 고도의 바이러스 균주 이질성 및 면역 회피, 및 심지어 동일 접종물에서도 재감염 으로부터의 보호의 결여에 의해 저해된다.
특정 바이러스성 표적에 대해 지향되는 소분자 억제제의 개발이 항-HCV 연구의 주요 표적이 되어 왔다. 결합된 리간드의 존재 또는 부재하에서 NS3 프로테아제, NS3 RNA 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제에 대한 결정 구조의 측정은 특정 억제제의 합리적인 설계에 유용한 중요한 구조적 통찰을 제공한다.
NS5B, RNA-의존성 RNA 폴리머라제는 소분자 억제제에 대해 중요하고 매력적인 표적이다. 페스티바이러스에 관한 연구에서, 소분자 화합물 VP32947 (3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌)이 페스티바이러스 복제의 강력한 억제제이며, 내성 균주가 이 유전자에서 돌연변이되기 때문에 아마도 NS5B 효소를 억제한다. (-)β-L-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 5'-트리포스페이트(3TC; 라미부딘 트리포스페이트) 및 포스포노아세트산에 의한 RdRp 활성의 억제가 또한 관찰되었다.
HCV 및 관련 바이러스 감염의 치료 및 예방에 대한 집중적인 노력에도 불구하고, 바이러스를 억제하고 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애를 치료하는 데 유용한 바람직하거나 개선된 물리화학적 특성을 갖는 비-펩타이드, 소분자 화합물이 당업계에서 요구되고 있다.
발명의 요지
하나의 국면에서, 본 발명은 4,5-환 환상 인돌 유도체(본원에서 "화학식 I의 화합물"로서 언급됨), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약 물(prodrug), 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112009044275083-PCT00001
위의 화학식 I에서,
화학식 I의 환 Z는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알케닐, 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 환 Z는 (i) 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있고/있거나; (ii) 환 질소 원자 상에서, 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]r-OR9, -[C(R12)2]r-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 결합, -[C(R12)2]r-, -[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-, 또는 -[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-이고;
R2는 -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)OCH2OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, - [C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)C=N(R9)2, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q- 사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R9)2, 알킬,
Figure 112009044275083-PCT00002
이고,
여기서, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q- 사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(Rl2)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 -H, -[C(R12)2]q-알킬, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐,
Figure 112009044275083-PCT00003
이고,
여기서, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 아릴, 헤테로아릴-, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 또는 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이고;
R8은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R9는 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R10은 H, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 단, R1이 결합인 경우, R10은 H가 아니고;
R11은 각각의 발생시 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시 또는 하이드록시알킬이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2알킬, -[C(R12)2]q-NHSO2사이클로알킬, -[C(R12)2]q-NHS02아릴, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R12는 각각의 발생시 독립적으로 H, 할로, -N(R9)2, -OR9, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)NH알킬, -C(O)N(알킬)2, -O-알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(O)알킬, -NHSO2알킬, -SO2알킬 또는 -SO2NH-알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 R12 그룹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합하여, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C=O 그룹을 형성하고;
R20은 각각의 발생시 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R20 그룹과 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 그룹으로 치환될 수 있고;
R30은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(Rl2)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 또는 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이거나, 또는 2개의 인접한 R30 그룹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합하여, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 -3원 내지 7원 환을 형성하고;
p는 각각의 발생시 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
q는 각각의 발생시 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
r은 각각의 발생시 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르는 환자에서 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르는 환자에서 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
또한, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 상기 조성물은 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 상세한 사항들이 아래에 첨부된 상세한 설명에 기재되어 있다.
본원에 기재된 것과 유사한 방법 및 재료가 본 발명을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 본 명세서에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특성, 목적 및 잇점이 명세서 및 청구의 범위로부터 자명해질 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하거나 예방하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용방법을 제공한다.
정의 및 약어
본원에서 사용되는 용어는 통상의 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각각의 발생시 독립적이다. 그럼에도 불구하고 달리 언급된 경우를 제외하고는, 다음의 정의가 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 적용된다. 화학명, 관용명 및 화학 구조는 동일한 구조를 기술하기 위해 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다를 사용하여 화학적 화합물을 나타내고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우, 구조가 우세하다. 이러한 정의는, 달리 언급하지 않는 한, 용어가 단독으로 사용되는지 또는 다른 용어와 함께 사용되는지와 무관하게 적용된다. 따라서, "알킬"은 "알킬" 뿐만 아니라 "하이드록시알킬," "할로알킬," "알콕시" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 바와 같은 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 비-사람 포유동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 또 다른 양태에서, 환자는 원숭이, 개, 비비, 붉은털 원숭이, 마우스, 랫트, 말, 고양이 또는 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-사람 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 환자는 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰족제비를 포함하지만 이에 제한되지 않는 반려동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 또 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 그룹의 수소원자 중의 하나가 단일 결합으로 대체되어 있는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알케닐, 알키닐, -O-아릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NH(사이클로알킬), -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 직쇄 알킬 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 측쇄 알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐"은 지방족 탄화수소 그룹의 수소원자 중의 하나가 단일 결합으로 대체되어 있는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알케닐 그룹은 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 예시적인 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 알키닐, -O-아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NH(사이클로알킬), -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 알케닐 그룹은 직쇄 알케닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알케닐 그룹은 측쇄 알케닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐"은 지방족 탄화수소 그룹의 수소원자 중의 하나가 단일 결합으로 대체되어 있는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 알키닐 그룹은 약 2 내지 약 10개의 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 예시적인 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 치환될 수 없거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 알케닐, -O-아릴, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-할로알킬, -알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NH(사이클로알킬), -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 알키닐 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 직쇄 알키닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알키닐 그룹은 측쇄 알키닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나가 결합으로 대체되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬렌의 예시적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH2CH(CH3)-을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 알킬렌 그룹은 직쇄 알킬렌 그룹이다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 측쇄 알킬렌 그룹이다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 환 탄소원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 하나의 양태에서, 아릴 그룹은 약 6 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는다. 아릴 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 하나의 양태에서, 아릴 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 아릴 그룹은 페닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 7개의 환 탄소원자를 갖는다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 예시적인 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 환 탄소원자를 포함하고 하나 이상의 엔도사이클릭 이중결합을 함유하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 사이클로알케닐은 5 또는 6개의 환 탄소원자를 함유한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 사이클로알케닐 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐 그룹은 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "6원 사이클로알케닐"은 6개의 환 탄소원자를 갖는, 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알케닐 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다. 하나의 양태에서, 할로는 -Cl 또는 -F를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나 이상이 할로겐으로 대체되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 할로알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 할로알킬 그룹은 1 내지 3개의 F원자로 치환된다. 예시적인 할로알킬 그룹의 비제한적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 그룹의 수소원자 중의 하나 이상이 -OH 그룹으로 대체되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 하이드록시알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 예시적인 하이드록시알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 및 -CH(OH)CH2CH3을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자를 포함하며, 환 원자 중의 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 환 원자는 탄소원자인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭이고 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭이고 5 또는 6개의 환 원자 및 하나 이상의 질소 환 원자를 갖는다. 헤테로아릴 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자를 통해 결합되며, 헤테로아릴의 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 환에 융합된, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 부분 포화된 헤테로아릴 잔기, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 6원 헤테로아릴 그룹이다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5원 헤테로아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "6원 헤테로아릴"은 6개의 환 원자를 갖는, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 약 10개의 환 원자를 포함하고, 환 원자 중의 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 또는 N이고 나머지 환 원자는 탄소원자인 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 환 시스템에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 헤테로사이클로알킬 환에서 -NH 그룹은, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 헤테로사이클로알킬 그룹은 본 발명의 일부로서 간주된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환 탄소원자는 카보닐 그룹으로서 작용화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적인 예는 피롤리도닐:
Figure 112009044275083-PCT00004
이다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 6원 헤테로사이클로알킬 그룹이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 5원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "6원 헤테로사이클로알킬"은 6개의 환 원자를 갖는, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 헤테로사이클로알킬 그룹이 3 내지 10개의 환 원자 및 하나 이상의 엔도사이클릭 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알케닐 그룹은 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알케닐 그룹의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클레닐 그룹의 환 탄소원자는 카보닐 그룹으로서 작용화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클레닐 그룹의 예시적인 예는 다음과 같다:
Figure 112009044275083-PCT00005
. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 6원 헤테로사이클로알케닐 그룹이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 5원 헤테로사이클로알케닐 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "6원 헤테로사이클로알케닐"은 6개의 환 원자를 갖는, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알케닐 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착되는 치환체 그룹을 나타낸다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, 아르알콕시, 아실, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬렌-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상의 2개의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 유용한 수소(각각의 탄소 상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은 예를 들면,
Figure 112009044275083-PCT00006
와 같은 잔기를 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환됨을 의미한다.
화합물에 대해, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 이의 합성 방법(예를 들면, 반응 혼합물로부터) 또는 이의 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 임의의 탄소원자 또는 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소원자(들)를 갖는 것으로 추정됨을 주지해야 한다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"이라고 명명하는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
임의의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R11 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I 또는 II에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 달리 나타내지 않는 한 매번 기타의 발생 경우에의 이의 정의와 무관하다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 전환은 예를 들면, 혈중 가수분해를 통하는 것과 같은 각종 메카니즘(예: 대사적 또는 화학적 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실[여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹의 제거로 생성되는 라디칼) 중에서 독립적으로 선택된다]과 같은 그룹으로 대체하여 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 아민 그룹내 수소 원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐로 대체하여 형성할 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C1O)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1[여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다], -C(OY2)Y3[여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다], -C(Y4)Y5[여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태 등으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함한다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 예시적인 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H20인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중 및 물로부터 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적인 비-제한적인 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, 자기 공명 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물로 가역적으로 전환할 수 있는 글루쿠로나이드 및 설페이트와 같은 대사성 공액체(conjugate)가 본 발명에서 고려된다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 모든 이러한 염은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본원의 화학식 I의 화합물을 언급하는 경우, 달리 언급하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 쯔비터 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지되어 있음) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은, 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C., 이들의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 기재는 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화로 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐)로부터 선택되고; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면, C1 - 20알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성체 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로서 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 I의 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
결합으로서 직선
Figure 112009044275083-PCT00007
은 일반적으로 가능한 이성체의 혼합물 또는 이들 중의 하나를 나타내며, 비제한적인 예(들)은 (R)- 및 (S)-입체화학을 포함한다. 예를 들어,
Figure 112009044275083-PCT00008
는
Figure 112009044275083-PCT00009
둘 다를 함유함을 의미한다.
점선(---)은 임의 결합을 나타낸다.
예를 들어,
Figure 112009044275083-PCT00010
와 같이 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 원자들 중 어느 것에 부착될 수 있음을 나타내며, 비제한적 예는 탄소, 질소 및 황 환 원자를 포함한다.
당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 어떠한 잔기도 결합의 말단에 묘사되어 있지 않은 특정 원자로부터 도시된 결합은, 달리 기술하지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들어:
Figure 112009044275083-PCT00011
는
Figure 112009044275083-PCT00012
를 나타낸다.
거울상 이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견된 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl 각각을 포함한다.
특정의 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(예: 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구도의 감소)으로부터 야기되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적절히 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴에 의해, 하기 반응식 및/또는 실시예에 기술된 것들과 유사한 과정으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
다음의 약어가 이하에서 사용되며, 다음의 의미를 갖는다: BINAP는 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이고; CSA는 캄포르설폰산이며; DBPD는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐이고, DBU는 l,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔이며, DBN은 l,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔이고; DCC는 디사이클로헥실카보디이미드이며; DCM은 디클로로메탄이고; Dibal-H는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이며; DMF는 디메틸포름아미드이고; EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이며; HATU는 N-(디에틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드이고; HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이며; LAH는 수소화알루미늄리튬이고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드이며; m-CPBA는 m-클로로퍼벤조산이고; NaBH(OAc)3은 수소화트리아세톡시붕소나트륨이며; NaBH4는 수소화붕소나트륨이고; NaBH3CN은 수소화시아노붕소나트륨이며; NaHMDS는 나트륨 헥사메틸 디실릴아지드이고; p-TsOH는 p-톨루엔설폰산이며; p-TsCl은 p-톨루엔설포닐 클로라이드이고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이며; TMAD는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카복스아미드이고; HRMS는 고 해상도 질량 분광법이며; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; LRMS는 저 해상도 질량 분광법이며; Tr은 트리페닐메틸이고; Tris는 트리스(하이드록시메틸)아미노에탄이며; THF는 테트라하이드로푸란이고; TFA는 트리플루오로아세트산이며; Ci/mmol은 Curie/mmol(특이 활성의 척도)이고; Ki는 기질/수용체 복합체에 대한 해리 상수를 나타낸다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 및 에스테르를 제공한다:
화학식 I
Figure 112009044275083-PCT00013
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R6, R7, R10 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의되어 있다.
하나의 양태에서, R1은 결합이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-NR9-[C(R12)2]q-이다.
또 다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]q-C=C-[C(R12)2]q-이다.
추가의 양태에서, R1은 -[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]q-SO2-[C(Rl2)2]q-이다.
하나의 양태에서, R10은 -H이다.
다른 양태에서, R10은 아릴이다.
여전히 다른 양태에서, R10은 사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R10은 사이클로알케닐이다.
추가의 양태에서, R10은 헤테로사이클로알킬이다.
다른 양태에서, R10은 헤테로사이클로알케닐이다.
다른 양태에서, R10은 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R10은 비사이클릭 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, R10은 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸론, 퀴놀린, 퀴놀리논, 퀴녹살린, 퀴녹살리논, 퀴나졸린, 퀴나졸리논, 나프티리딘, 나프티리돈, 프테리딘, 프테리디논이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R10은 퀴놀린, 퀴놀리논, 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, R10은 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, R10은 퀴놀린 또는 퀴놀리논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R10은 페닐이고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R10은 피리딜이다.
여전히 다른 양태에서, R10은
Figure 112009044275083-PCT00014
이다.
다른 양태에서, R10은
Figure 112009044275083-PCT00015
Figure 112009044275083-PCT00016
이고,
이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R10은
Figure 112009044275083-PCT00017
이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 환 내부의 문자 "N"은 환이 1개 또는 2개의 환 질소 원자를 가짐을 나타낸다.
하나의 양태에서, R1은 -[C(Rl2)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R10은 -H이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R10은 알킬이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R10은 아릴이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R10은 사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R1은 사이클로알케닐이다.
추가의 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R10은 헤테로사이클로알킬이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R10은 헤테로사이클로알케닐이다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R12는 각각의 발생시 H이며, R10은 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, -R1-R10은 메틸이다.
다른 양태에서, -R1-R10은 벤질이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00018
Figure 112009044275083-PCT00019
이다.
또 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00020
Figure 112009044275083-PCT00021
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00022
Figure 112009044275083-PCT00023
이고,
이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00024
Figure 112009044275083-PCT00025
이고,
이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기서, 환 내부의 문자 "N"은 환이 1개 또는 2개의 환 질소 원자를 가짐을 나타낸다.
하나의 양태에서, R2는 -C(O)OR9이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)N(R9)2이다.
하나의 양태에서, R2는 -C(O)NH2이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)N(R9)SO2R11이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 -C(O)NHSO2R11이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)NHSO2R11이고, R11은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R2는 알킬이다.
추가의 양태에서, R2는 -[C(R12)2]q-아릴이다.
다른 양태에서, R2는 -[C(R12)2]q-사이클로알킬이다.
다른 양태에서, R2는 -[C(R12)2]q-사이클로알케닐이다.
다른 양태에서, R2는 -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 -[C(R12)2]q-헤테로아릴-이다.
또 다른 양태에서, R2는 -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐이다.
추가의 양태에서, R2는 -아릴티아진-일이다.
다른 양태에서, R2는 아릴티아디아졸-일-이다.
하나의 양태에서, R2는 -C(O)OH이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)OCH3이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)OCH2CH3이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 -C(O)NHSO2CH3이다.
또 다른 양태에서, R2는 -C(O)NHSO2CH2CH3이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)NHSO2-이소프로필이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)NHSO2-(t-부틸)이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)NHSO2-사이클로프로필이다.
추가의 양태에서, R2는
Figure 112009044275083-PCT00026
이다.
다른 양태에서, R2는
Figure 112009044275083-PCT00027
이다.
다른 양태에서, R2는
Figure 112009044275083-PCT00028
이다.
또 다른 양태에서, R2는
Figure 112009044275083-PCT00029
이다.
하나의 양태에서, R2는
Figure 112009044275083-PCT00030
또는
Figure 112009044275083-PCT00031
이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)OH, -CO2CH3, -C(O)NHSO2CH3, C(O)NHSO2CH2CH3, -C(O)NHSO2-(t-부틸),
Figure 112009044275083-PCT00032
이다.
하나의 양태에서, R2는
Figure 112009044275083-PCT00033
이다.
다른 양태에서, R2는
Figure 112009044275083-PCT00034
이다.
여전히 다른 양태에서, R2는 -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NH-사이클로알킬, -C(O)NHSO2R11, 헤테로아릴,
Figure 112009044275083-PCT00035
이고,
여기서, 헤테로아릴, 아릴티아진-일- 또는 아릴티아디아졸-일- 그룹은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬, -C(O)NHSO2-아릴, - C(O)NHSO2-사이클로알킬 또는 -C(O)NHSO2-알킬렌-사이클로알킬이다.
다른 양태에서, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3 또는 -C(O)NHSO2-사이클로프로필이다.
하나의 양태에서, R3은 -H이다.
다른 양태에서, R3은 -[C(R12)2]q-알킬이다.
다른 양태에서, R3은 -[C(R12)2]q-아릴이다.
여전히 다른 양태에서, R3은 -[C(R12)2]q-사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R3은 -[C(R12)2]q-사이클로알케닐이다.
추가의 양태에서, R3은 -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬이다.
다른 양태에서, R3은 -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐이다.
다른 양태에서, R3은 -[C(R12)2]q-헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
다른 양태에서, R3은 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴-, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R , -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, 또는 -NHC(O)R8로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
다른 양태에서, R3은
Figure 112009044275083-PCT00036
이다.
다른 양태에서, R3은
Figure 112009044275083-PCT00037
이다.
여전히 다른 양태에서, R3은
Figure 112009044275083-PCT00038
이다.
하나의 양태에서, R3은
Figure 112009044275083-PCT00039
이고, 여기서, R30 그룹 둘 다는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합하여, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 -3원 내지 7원 환을 형성한다.
다른 양태에서, R3은 아릴이다.
다른 양태에서, R3은 페닐이다.
여전히 다른 양태에서, R3은 벤질이다.
또 다른 양태에서, R3은
Figure 112009044275083-PCT00040
이다.
다른 양태에서, R3은
Figure 112009044275083-PCT00041
이다.
하나의 양태에서, R6은 -H이다.
다른 양태에서, R6은 알킬이다.
다른 양태에서, R6은 할로알킬이다.
다른 양태에서, R6은 하이드록시알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R6은 아릴이다.
또 다른 양태에서, R6은 할로이다.
추가의 양태에서, R6은 -OH이다.
다른 양태에서, R6은 -O-할로알킬이다.
하나의 양태에서, R6은 -알콕시이다.
다른 양태에서, R6은 -CN이다.
다른 양태에서, R6은 -[C(R12)2]q-OR9이다.
다른 양태에서, R6은 -[C(R12)2]q-N(R9)2이다.
여전히 다른 양태에서, R6은 -C(O)R8이다.
다른 양태에서, R6은 -C(O)OR9이다.
또 다른 양태에서, R6은 -C(O)N(R9)2이다.
추가의 양태에서, R6은 -NHC(O)R8이다.
다른 양태에서, R6은 -NHSO2R11이다.
다른 양태에서, R6은 -S(O)pR11이다.
다른 양태에서, R6은 -SO2N(R9)2이다.
하나의 양태에서, R7은 -H이다.
다른 양태에서, R7은 알킬이다.
다른 양태에서, R7은 할로알킬이다.
다른 양태에서, R7은 하이드록시알킬이다.
여전히 다른 양태에서, R7은 아릴이다.
또 다른 양태에서, R7은 할로이다.
추가의 양태에서, R7은 -OH이다.
다른 양태에서, R7은 -O-할로알킬이다.
하나의 양태에서, R7은 -알콕시이다.
다른 양태에서, R7은 -CN이다.
다른 양태에서, R7은 -[C(R12)2]q-OR9이다.
다른 양태에서, R7은 -[C(R12)2]q-N(R9)2이다.
여전히 다른 양태에서, R7은 -C(O)R8이다.
다른 양태에서, R7은 -C(O)OR9이다.
또 다른 양태에서, R7은 -C(O)N(R9)2이다.
추가의 양태에서, R7은 -NHC(O)R8이다.
다른 양태에서, R7은 -NHSO2R11이다.
다른 양태에서, R7은 -S(O)pR11이다.
다른 양태에서, R7은 -SO2N(R9)2이다.
하나의 양태에서, R6 및 R7은 각각 -H이다.
다른 양태에서, R6 및 R7 중의 둘 다는 아니지만 하나는 -H이다.
다른 양태에서, R6 및 R7은 각각 -H가 아니다.
추가의 양태에서, R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, 환 Z는 사이클로헥실이다.
다른 양태에서, 환 Z는 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로헥실이다.
다른 양태에서, 환 Z는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
여전히 다른 양태에서, 환 Z는 6원 헤테로사이클로알케닐이다.
또 다른 양태에서, 환 Z는 6원 헤테로아릴이다.
여전히 다른 양태에서, 환 Z는 사이클로펜틸이다.
하나의 양태에서, 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00042
Figure 112009044275083-PCT00043
이고,
여기서, 위에서 나타낸 Z 그룹은 치환될 수 없거나, 또는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재된 바와 같이 정의된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00044
이고,
여기서, 위에서 나타낸 Z 그룹은 치환될 수 없거나 또는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재된 바와 같이 정의된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, R10은 페닐이거나 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00045
이며;
R2는 C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00046
Figure 112009044275083-PCT00047
이고,
이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00048
이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; R2는 C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이다.
또 다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00049
Figure 112009044275083-PCT00050
이며;
R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2으로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; R3은
Figure 112009044275083-PCT00051
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; R3은
Figure 112009044275083-PCT00052
이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00053
이며;
R3은
Figure 112009044275083-PCT00054
이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00055
Figure 112009044275083-PCT00056
이고,
이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; R3은
Figure 112009044275083-PCT00057
이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00058
Figure 112009044275083-PCT00059
이고,
이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; R3은
Figure 112009044275083-PCT00060
이다.
또 다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00061
Figure 112009044275083-PCT00062
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00063
Figure 112009044275083-PCT00064
이다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00065
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00066
Figure 112009044275083-PCT00067
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00068
이고;
R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00069
Figure 112009044275083-PCT00070
이다.
다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00071
Figure 112009044275083-PCT00072
이고,
화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시 알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00073
Figure 112009044275083-PCT00074
이다.
또 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00075
이고;
R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00076
Figure 112009044275083-PCT00077
이다.
추가의 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고; R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00078
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00079
Figure 112009044275083-PCT00080
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00081
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00082
Figure 112009044275083-PCT00083
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00084
이고;
R3은
Figure 112009044275083-PCT00085
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00086
Figure 112009044275083-PCT00087
이다.
다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00088
Figure 112009044275083-PCT00089
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00090
Figure 112009044275083-PCT00091
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00092
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00093
이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00094
이고;
R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00095
Figure 112009044275083-PCT00096
이다.
또 다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고; R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00097
Figure 112009044275083-PCT00098
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00099
Figure 112009044275083-PCT00100
이다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00101
이고;
R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00102
Figure 112009044275083-PCT00103
이다.
다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고; R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00104
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00105
Figure 112009044275083-PCT00106
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00107
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00108
Figure 112009044275083-PCT00109
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00110
이고;
R3은
Figure 112009044275083-PCT00111
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00112
Figure 112009044275083-PCT00113
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00114
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00115
Figure 112009044275083-PCT00116
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00117
이다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00118
Figure 112009044275083-PCT00119
이고;
R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00120
이다.
또 다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고; R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00121
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, -C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00122
이다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00123
Figure 112009044275083-PCT00124
이고;
R3은 아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, CN, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -OH, -NH2, C(O)NH알킬, -O-할로알킬, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00125
이다.
다른 양태에서, R1은 단일 결합이거나 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이고; R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00126
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00127
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은 페닐 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -CN, 알킬, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(알킬)2, -OH, -O-벤질, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며; R3은
Figure 112009044275083-PCT00128
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00129
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00130
Figure 112009044275083-PCT00131
이고;
R3은
Figure 112009044275083-PCT00132
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00133
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00134
Figure 112009044275083-PCT00135
이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; R3은
Figure 112009044275083-PCT00136
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00137
이다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00138
Figure 112009044275083-PCT00139
이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00140
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00141
이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, R1은 결합 또는 -[C(R12)2]r-이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, R1은 결합 또는 -[C(R12)2]r-이며; R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -알킬렌-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NH-사이클로알킬, -C(O)NHSO2R11, 헤테로아릴,
Figure 112009044275083-PCT00142
이고, 여기서, 헤테로아릴 그룹은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, R2는 -C(O)NHSO2-알킬, -C(O)NHSO2-아릴, -C(O)NHSO2-사이클로알킬 또는 -C(O)NHSO2- 알킬렌-사이클로알킬이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, R3은 피리딜, 또는 페닐이고, 이들은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴-, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)N(R9)2, -[C(Rl2)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, 또는 -NHC(O)R8로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로펜틸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00143
Figure 112009044275083-PCT00144
이고,
여기서, 환은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00145
Figure 112009044275083-PCT00146
이고;
R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00147
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00148
이다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00149
Figure 112009044275083-PCT00150
이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(0)NHS02-사이클로알킬이고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00151
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00152
이다.
추가의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R10은
Figure 112009044275083-PCT00153
Figure 112009044275083-PCT00154
이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00155
이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00156
이다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로펜틸이고;
R2는 -C(O)OH, 헤테로아릴, 또는 -C(O)NHSO2R11이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로펜틸이고;
R2는 -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NHSO2R11,
Figure 112009044275083-PCT00157
이고,
여기서, 아릴티아진-일- 또는 아릴티아디아졸-일- 그룹은 알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로펜틸이고;
R2는 -C(O)OH, 헤테로아릴, 또는 -C(O)NHSO2R11이고;
R3은 페닐, 피리딜 또는
Figure 112009044275083-PCT00158
이고, 이들 각각은 알킬, -CF3, -CN, -C(O)알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH알킬, F, Cl, -OH, -OCF3, -NH2, -NH알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2알킬, -S(O)2-알킬 또는 -SO2NH알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00159
Figure 112009044275083-PCT00160
이고,
여기서, 상기 환은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고;
R2는 -C(O)OH, 헤테로아릴, 또는 -C(O)NHSO2R11이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00161
Figure 112009044275083-PCT00162
이고;
여기서, 환 Z는 H, 알킬, -OH, F, Cl, -O-알킬, -CF3, -OCF3 및 사이클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 임의의 환 탄소 치환체로 치환될 수 있다.
R2는 -C(O)OH, 헤테로아릴, 또는 -C(O)NHSO2R11이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00163
Figure 112009044275083-PCT00164
이고,
여기서, 환은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고;
R2는 -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NHSO2R11,
Figure 112009044275083-PCT00165
이고,
여기서, 아릴티아진-일- 또는 아릴티아디아졸-일- 그룹은 알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(0)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서, 환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00166
이고,
여기서, 환 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있고;
R2는 -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NHSO2R11,
Figure 112009044275083-PCT00167
이고,
여기서, 헤테로아릴, 아릴티아진-일- 또는 아릴티아디아졸-일- 그룹은 알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R10은 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸론, 퀴놀린, 퀴놀리논, 퀴녹살린, 퀴녹살리논, 퀴나졸린, 퀴나졸리논, 나프티리딘, 나프티리디논, 프테리딘, 프테리디논이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R10은 퀴놀린 또는 퀴놀리논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R10은 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이며, R10은 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸론, 퀴놀린, 퀴놀리논, 퀴녹살린, 퀴녹살리논, 퀴나졸린, 퀴나졸리논, 나프티리딘, 나프티리돈, 프테리딘, 프테리디논이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이며, R10은 퀴놀린 또는 퀴놀리논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이며, R10은 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이고;
R10은 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸론, 퀴놀린, 퀴놀리논, 퀴녹살린, 퀴녹살리논, 퀴나졸린, 퀴나졸리논, 나프티리딘, 나프티리디논, 프테리딘, 프테리디논이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 CH2이고, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이고; R3은
Figure 112009044275083-PCT00168
이며;
R10은 퀴놀린 또는 퀴놀리논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
여전히 다른 양태에서, R1은 -CH2이고, R2는 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬이고, R3은
Figure 112009044275083-PCT00169
이며;
R10은 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
Z는 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로펜틸이다.
하나의 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R2는 -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NHSO2R11,
Figure 112009044275083-PCT00170
이고,
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고,
R3은
Figure 112009044275083-PCT00171
이고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -[C(Rl2)2]r-이고, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고,
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고,
R3은
Figure 112009044275083-PCT00172
이고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고,
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00173
Figure 112009044275083-PCT00174
이고,
여기서, 환은 제1항에서 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -[C(R12)2]r-이고, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고,
R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00175
이다.
하나의 양태에서, R1은 -CH2-이고, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고,
R3은
Figure 112009044275083-PCT00176
이고;
R10은 비사이클릭 헤테로아릴이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00177
Figure 112009044275083-PCT00178
이고,
여기서, 환은 제1항에서 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
다른 양태에서, R1은 -CH2-이고, R2는 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고;
R3은 이고;
R10은 비사이클릭 헤테로아릴이며;
환 Z는
Figure 112009044275083-PCT00180
이다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 하나의 양태에서, R1, R2, R3, R6, R7, R10 및 Z는 서로로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제된 형태이다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시예는 다음 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 및 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112009044275083-PCT00181
Figure 112009044275083-PCT00182
Figure 112009044275083-PCT00183
Figure 112009044275083-PCT00184
Figure 112009044275083-PCT00185
화학식 I의 화합물의 제조방법
화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 실시예에 기재되어 있고 반응식 1 내지 9에 일반화되어 있다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화학식 A4의 화합물을 제조하기 위한 한 가지 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00186
위의 반응식 1에서, R6, R7 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고, R은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 R2에 의해 포함되는 카보닐 치환체이다.
화학식 A1의 3,4-환 융합된 아닐린 화합물을 유형 A2 및 A3의 중간체를 통한 피셔 인돌(Fischer indole) 합성, 문헌[참조; Nazare et al., Angew. Chem., 116:4626-4629 (2004)]에 기재된 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 다양한 인돌 합성을 사용하여 화학식 A4의 인돌 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화합물 B4 및 B6을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00187
위의 반응식 2에서, R6, R7 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고, R은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 R2에 의해 포함되는 카보닐 치환체이다.
R7이 H인 화학식 B1의 비사이클릭 벤젠 유도체를 디브롬화하여 화합물 B2를 수득할 수 있다. 선택적 탈브롬화는 상응하는 모노브로모 유사체 B3을 제공하며, 이것은 팔라듐 촉매된 폐환 조건하에서 R7이 H인 목적하는 중간체 B4를 수득한다. 대안적으로, R7이 H가 아닌 화학식 B1의 화합물을 모노브롬화하여 화합물 B5를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 B5를 팔라듐 촉매된 폐환 조건하에서 처리하여 R7이 H가 아닌 목적하는 중간체 B6을 수득할 수 있다.
반응식 3은 화합물 B4 및 B6과 유사하고, 또한 화학식 I의 화합물을 제조하 는데 유용한 중간체인 화학식 C5의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00188
위의 반응식 3에서, R6, R7 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고, W', Y, A 및 B는 아래에 정의되어 있다.
B, Y 및 A가 환 Z의 원자이고 W'가 n-부틸리튬의 존재하에 아릴 브로마이드 그룹과 환 형성 반응을 일으킬 수 있는 그룹인 그룹 -B-Y-A-W'를 갖는 화학식 C1의 2,6-디브로모페놀 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 환 형성 반응을 사용하여 폐환시켜 화학식 C2의 화합물을 수득할 수 있다. 비사이클릭 브로마이드 C2를 화학식 C3의 방향족 알데히드로 전환시킬 수 있다. 방향족 알데히드 C3을 알킬 아지도 아세테이트의 존재하에서 축합 반응시켜 화학식 C4의 아지도 화합물을 수득하며, 이를 합성 유기 화학 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 C5의 트리사이클릭 인돌로 전환시킬 수 있다.
반응식 4는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화학식 F의 화 합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00189
위의 반응식 4에서, R6, R7 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고, R은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같은 R2에 의해 포함되는 카보닐 치환체이며, W, W', Y, A, B 및 B'는 아래에 정의되어 있다.
B, Y 및 A가 환 Z의 원자이고 W'가 -B-Y-A-W'가 부착되는 벤젠 환과 환 형성 반응을 일으킬 수 있는 그룹인 그룹 -B-Y-A-W'를 갖는 화학식 D1의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다수의 환 형성 반응시켜 화학식 F의 트리사이클릭 화합물을 형성할 수 있다. 유사하게, W, A 및 Y가 환 Z의 원자이고 B'가 -W-A-Y-B'가 부착되는 벤젠 환과 환 형성 반응을 일으킬 수 있는 그룹인 그룹 -W-A-Y-B'를 갖는 화학식 D2의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다수의 환 형성 반응시켜 화학식 F의 트리사이클릭 화합물을 형성할 수 있다. 환 형성 방법의 예는 문헌[참조; Comprehensive Heterocyclic Synthesis (Pergamon Press); John et al., J. Org. Chem, 47:2196 (1982); Maria et al., Synthesis, 1814 (2000); Martin et al., J. Med. Chem., 44:1561 (2001); Morsy et al., Pat J. Sci. Ind. Res, 43:208 (2000); Koguro et al., Synthesis, 911 (1998); Cowden et al., Tet. Lett., 8661 (2000); Norton et al., Synthesis, 1406 (1994); Carl et al., Tet. Lett., 2935 (1996); Gunter et al., J. Org. Chem, 46:2824 (1981)]에 기재된 바와 같은 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 5는 화학식 F의 중간체 화합물을 추가로 유도체화하여 R2가 -C(O)OH인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있는 방법을 나타낸다.
Figure 112009044275083-PCT00190
위의 반응식 5에서, R1, R3, R6, R7, R10 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고; PG는 카복시 보호 그룹이며; X는 할로, -O-트리플레이트, -B(OH)2, -Sn(알킬)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr, -ZnCl, 또는 유기금속 교차-커플링 반 응에 관여할 수 있는 금속이다.
화학식 F의 중간체 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 G의 3-치환된 인돌로 전환시킬 수 있다. 이어서, X가 할로 또는 -O-트리플레이트인 화학식 G의 화합물을 유기금속 교차-커플링 방법을 사용하여 적당한 화학식 R3-M의 화합물(여기서, M은 -B(OH)2, -Sn(알킬)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr, -ZnCl, 또는 유기금속 교차-커플링 반응에 관여할 수 있는 금속이다)과 커플링시킬 수 있다. 대안적으로, X가 -B(OH)2, -Sn(알킬)3, -MgBr, -MgCl, -ZnBr, -ZnCl, 또는 유기금속 교차-커플링 반응에 관여할 수 있는 금속인 화학식 G의 화합물을 유기금속 교차-커플링 방법을 사용하여 적당한 화학식 R3-M의 화합물(여기서, M은 할로 또는 -0-트리플레이트이다)과 커플링시킬 수 있다. 화학식 H의 화합물을 수득하기 위한 적합한 교차-커플링 방법은 스틸 커플링(Stille coupling)(문헌 참조; Choshi et al., J. Org. Chem., 62:2535-2543 (1997), 및 Scott et al., J. Am. Chem. Soc., 106:4630 (1984)), 스즈키 커플링(Suzuki coupling)(문헌 참조; Miyaura et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)), 네기시 커플링(Negishi coupling)(문헌 참조; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc., 127:12537-12530 (2003)) 및 쿠마다 커플링(Kumada coupling)(문헌 참조; Kumada, Pure Appl. Chem., 52:669 (1980) 및 Fu et al., Angew. Chem. 114:4363 (2002))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이어서, 카복시 보호 그룹, PG를 화학식 H의 화합물로부터 제거할 수 있으며, 적합한 R2 그룹을 제조하고 R2가 -C(O)OH인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 K의 화합물을 제조하기 위해 아래의 반응식 6 내지 8에 기재된 방법을 사용하여 유도체화시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 F의 화합물을 먼저 탈보호시키고 상기한 방법을 사용하여 R2 그룹을 부착하여 화학식 J의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 J의 화합물을 앞서 기재한 바와 같이 화학식 R3-X 또는 R3-M의 화합물과 교차-커플링하여 화학식 K의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6은 R2가 -C(O)N(R9)SO2R11인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00191
위의 반응식 6에서, R1, R3, R6, R7, R9, R10, R11 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 K의 2-카복시 인돌 화합물을 카보닐디이미다졸(CDI) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 존재하에 화학식 R11SO2NH2의 화합물과 커플링시 켜, R2가 -C(O)NHSO2R11인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 L의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 7은 R2가 -C(O)N(R9)2인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00192
위의 반응식 7에서, R1, R3, R6, R7, R9, R10 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 K의 2-카복시 인돌 화합물을 카보닐디이미다졸(CDI) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 존재하에 화학식 NH(R9)2의 아민과 커플링시켜, R2가 -C(O)N(R9)2인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 M의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8은 R2가
Figure 112009044275083-PCT00193
인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00194
위의 반응식 8에서, R1, R3, R6, R7, R10 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, R2는
Figure 112009044275083-PCT00195
이다.
화학식 K의 2-카복시 인돌 화합물을 미국 특허출원 제US2005/0075331호에 기재된 방법을 사용하여 R2가
Figure 112009044275083-PCT00196
인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 N의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 9는 R3이 1H-피리딘-2-온-3-일인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009044275083-PCT00197
위의 반응식 9에서, R1, R2, R6, R7, R10 및 Z는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, PG는 카복시 보호 그룹이다.
화학식 O의 3-요오도인돌 화합물을 스즈키 커플링 반응을 사용하여 2-알콕시피리딘-3-보론산과 커플링시켜 화학식 P의 R3-치환된 인돌 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 P의 화합물을 상기한 방법을 사용하여 추가로 정교화시켜 화학식 Q의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 Q의 화합물의 2-알콕시피리딜 잔기를 염산과 반응시켜, R3이 1H-피리딘-2-온-3-일인 화학식 I의 화합물에 상응하는 화학식 R의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1 내지 9에 도시된 출발 물질 및 시약은 미주리주 세인트루이스에 소재하는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 및 뉴저지주 페어 론에 소재하는 아크로스 오가닉스 캄파니(Acros Organics Co.)와 같은 시판처로부터 이용 가능하거나, 또는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
당업계의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 합성이 특정 작용 그룹의 보호(즉, 특정 반응 조건과의 화학적 상용성을 목적으로 한 유도체화)를 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 I의 화합물의 다양한 작용 그룹을 위한 적합한 보호 그룹 및 이의 도입 및 제거 방법은 문헌[참조; Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에서 찾을 수 있다.
또한, 당업계의 숙련가들은 부가의 치환체의 선택에 따라 어느 하나의 경로가 최적임을 인지할 것이다. 추가로, 당업계의 숙련가들은 일부 경우에 작용 그룹 비상용성을 피하고 이에 따라 합성 경로를 변경하기 위해 단계의 순서가 본원에 나타낸 것과 상이할 수 있음을 인지할 것이다.
당업계의 숙련가들은 화학식 I의 특정 화합물의 합성이 아미드 결합의 구성을 필요로 한다는 것을 인지할 것이다. 이러한 아미드 결합을 생성하는 데 유용한 방법은 반응성 카복시 유도체(예를 들면, 승온에서의 산 할라이드 또는 에스테르)의 사용 또는 아민을 갖는 커플링제(예를 들면, DECI, DCC)와 산의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
사용되는 출발 물질 및 반응식 1 내지 9에 기재된 방법을 사용하여 제조된 중간체는, 경우에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상의 기술을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
일반적인 방법
시판 중인 용매, 시약 및 중간체들은 제공받은대로 사용하였다. 시판되지 않는 시약 및 중간체들은 아래에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 500(500 MHz)에서 입수하였으며, Me4Si로부터의 하부 영역 ppm과 양성자 수, 다중선, 및 괄호안에 나타낸 Hz 단위의 커플링 상수로 기록된다. LC/MS 데이터를 나타내는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 5-7분 - 95% CH3CN, 7분 - 정지를 사용하여 수행하였다. 체류 시간 및 관찰된 모 이온이 제공된다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 바이오태그, 인코포레이티드(Biotage, Inc.)로부터의 예비-충전된 표준상 실리카 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터의 벌크 실리카를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피는 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트에 이르는 헥산/에틸 아세테이트의 구배 용출을 사용하여 수행하였다.
실시예 1
화합물 2의 제조
Figure 112009044275083-PCT00198
단계 A - 화합물 2B의 합성
벤조인돌 카복실산(2B)을 문헌[참조: Goldsmith et al., J. Org. Chem.; 18:507-514 (1953)]에 기재된 방법을 사용하여 아미노나프탈렌(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 알드리치의 시판용 화합물 2A)으로부터 제조할 수 있다.
단계 B - 화합물 2C의 합성
화합물 2B(1.0 g, 4.74 mmol)를 메탄올(10 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 티오닐클로라이드(0.3 mL, 4.08 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에 교반한 이후에 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄(100 mL)과 물(20 mL)을 가한 다음, 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 2C(0.70 g, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.91 & 7.89 (dd, J= 0.6 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.76 & 7.75 (dd, J= 0.95 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52 & 7.50 (dd, J= 0.95 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 C - 화합물 2D의 합성
화합물 2C(0.2 g, 0.9 mmol)를 실온에서 THF(25 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 N-브로모석신이미드(0.192 g, 1.08 mmol)를 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반한 이후에, 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(10 mL)으로 퀀칭(quenching)하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 1N 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 이후에, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 2D(0.26 g, 95%)를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. M.S. 실측치: 304.03 (M+H)+.
단계 D - 화합물 2E의 합성
화합물 2D(200 mg, 0.66 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(15 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 PdCl2(dppf)2(10 mol%)를 가하고, 반응물을 90℃로 가열한 다음, 이 온도에서 30분 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 2-플루오로페닐보론산(1.98 mmol) 및 탄산칼륨(1.98 mmol)을 반응물에 가한 다음, 물(0.3 mL)을 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 이후에, 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시켰다. 수득한 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2E(0.13 g, 65%)를 수득하였다. M.S. 실측치: 320.2 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 3.77 (s, 3H).
단계 E - 화합물 2F의 합성
화합물 2E(0.16 mmol)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 벤질 브로마이드(0.16 mmol) 및 탄산세슘(0.24 mmol)을 가하고, 수득한 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 에틸 에세테이트(50 mL) 및 물(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(1OmL)로 각각 세척한 이후에, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2F(94%)를 수득하였다. M.S. 실측치: 410.2 (M+H)+.
단계 F - 화합물 2의 합성
화합물 2F(0.03g, 0.073 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(5 mL), 물(0.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 수산화리튬(0.14 mmol)을 가하였다. 반응물을 70℃로 가열한 다음, 이 온도에서 18시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 2를 이의 리튬염(100%)으로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. M.S. 실측치: 396.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.07 (m, 2H).
실시예 2
화합물 6의 제조
Figure 112009044275083-PCT00199
단계 A - 화합물 6B의 합성
화합물 2C(1.0 g, 4.4 mmol, 실시예 1에서 상기한 바와 같이 제조됨)를 실온에서 클로로포름(25 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 N-요오도석신이미드(1.0 g, 4.4 mmol)를 가하고, 수득한 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(10 mL)을 가하여 퀀칭시킨 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하여 조 생성물을 용해시킨 다음, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출한 다음, 합한 유기층을 1N 중탄산나트륨 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 각각 세척하였다. 이후에, 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시 켜 화합물 6B(1.0 g, 64%)를 수득하였다. M.S. 실측치: 351.96 (M+H)+.
단계 B - 화합물 6C의 합성
1,2-디메톡시에탄(10 mL) 중의 화합물 6B(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2(10 mol%)를 가한 다음, 혼합물을 90℃에서 가열하고 이 온도에서 30분 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 2-메톡시-3-피리딘 보론산(1.71 mmol) 및 탄산칼륨(1.71 mmol)에 이어 물(0.5 mL)을 반응물에 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 이후에, 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 6C(70 mg, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 8.38 & 8.37 (dd, J= 1.89 Hz + 5.04 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.57 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.14 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.07 (q, J= 5.04 Hz + 1.89 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). M.S. 실측치: 333.14 (M+H)+.
단계 C - 화합물 6D의 합성
화합물 6C(0.21 mmol)를 실온에서 N,N-디메틸 포름아미드(2 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.25 mmol) 및 탄산세슘(0.32 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(1OmL)로 추가로 세척한 이후에, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 화합물 6D(80 %)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.33 (s, 1H), 8.35 & 8.34 (dd, J= 1.9 Hz, 5.04 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.07 (q, J= 5.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). M.S. 실측치: 539.17 (M+H)+.
단계 D - 화합물 6E의 합성
화합물 6D(0.09 g, 0.16 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(3 mL), 및 물(0.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 수산화리튬(0.34 mmol)을 가하였다. 반응물을 50℃로 가열한 다음, 이 온도에서 18시간 동안 교반하도록 두었다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 화합물 6E를 이의 리튬염(100%)으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. M.S. 실측치: 525.19 (M+H)+.
단계 E - 화합물 6F의 합성
화합물 6E(50 mg, 0.095 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 카보닐 디이미다졸(17 mg, 0.1 mmol)을 가하고, 수득한 현탁액을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 메탄설폰아미드(29 mg, 0.1 mmol) 및 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운덱-7-엔(0.1 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 1N HCl(10 mL)로 희석하였다. 이후에, 혼합물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 6F(35%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.49 & 8.48 (dd, J= 1.89 Hz + 5.04 Hz,lH), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J= 9.14 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.18 (q, J= 4.7 Hz + 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 4.10 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). M.S. 실측치: 602.3 (M+H)+.
단계 F - 화합물 6의 합성
화합물 6F(20 mg, 0.033 mmol)를 압력 튜브에서 메탄올(3 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 HCl(1,4-디옥산 중의 4N, 1 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 가열한 다음, 이 온도에서 20시간 동안 정치하도록 두었 다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 6(10 mg, 62 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.95-7.91 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 7.85-7.75 (m, 4H), 7.61 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.79 (q, J= 6.6 Hz, 6.3 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.87 (q, J= 18.6 Hz, 7.25 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H). M.S. 실측치: 488.3 (M+H)+.
실시예 3
화합물 16의 제조
Figure 112009044275083-PCT00200
단계 A - 화합물 16B의 합성
화합물 6C(100 mg, 0.3 mmol, 실시예 2에 상기한 바와 같이 제조됨)를 N,N-디메틸 포름아미드(3 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드(0.3 mmol) 및 탄산세슘(0.3 mmol)을 가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(20 mL)을 가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추가로 세척하였다. 분리된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 16B(120 mg)를 수득하였다.
단계 B - 화합물 16C의 합성
화합물 16B를 실온에서 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 물(0.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 수산화리튬(0.9 mmol)을 가하였다. 반응물을 70℃로 가열한 다음, 이 온도에서 24시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 용해시킨 후, 1N HCl(20 mL)을 가하였다. 층을 분리시킨 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 화합물 16C(110 mg, 82 %)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. M.S. 실측치: 445.01 (M+H)+.
단계 C - 화합물 16D의 합성
화합물 16C(110 mg, 0.25 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 카보닐 디이미다졸(49 mg, 0.3 mmol)을 가하였다. 수득한 현탁액을 환류되도록 가열한 다음, 이 온도에서 1시간 동안 교반하도록 둔 후, 실온 으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 3-메탄설포닐아미노-벤젠설폰아미드(62 mg, 0.25 mmol)에 이어 l,8-디아자비사이클로(5.4.0)운덱-7-엔(0.3 mmol)을 가한 다음, 반응물을 밤새 교반하도록 둔 이후에 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(10 mL)로 희석시킨 후, 층을 분리한 다음, 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 재추출한 다음, 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 16D(15 mg)를 수득하였다.
단계 D - 화합물 16의 합성
화합물 16D를 압력 튜브에서 디옥산(3 mL) 중의 4N HCl 중에 용해시킨 다음, 수득한 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 16(5 mg, 3 %)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.86 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.64 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 3H), 5.77 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H); M.S. 실측치: 663.4 (M+H)+.
실시예 4
화합물 19의 제조
Figure 112009044275083-PCT00201
단계 A - 화합물 19B의 제조
DMF(40 mL) 중의 인돌 19A(1.00 g, 4.42 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드 (1.19 g, 5.30 mmol)를 가한 다음, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(300 mL)로 추출한 다음, 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 19B를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.89 (s, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.37 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.53 (q, J= 4.6 Hz, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 B - 화합물 19C의 제조
DME(40 mL) 중의 화합물 19B(1.4 g, 3.98 mmol)를 질소하에 2-메톡시-3-피리 딘 보론산(1.83 g, 11.93 mmol) 및 PdCl2(dppf)2(10 mol%, 324 mg)에 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 40 mL 물 중의 탄산칼륨 용액(3.3 g, 23.88 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 추가 1시간 동안 교반한 후, EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 0 내지 70% EtOAc)를 사용하여 정제하여 화합물 19C를 수득하였다. C19H15N3O3에 대한 M.S. 실측치: 334(M+H)+.
단계 C - 화합물 19D의 제조
DMF(10 mL) 중의 화합물 19C(300 mg, 0.90 mmol)의 용액에 탄산세슘(585 mg, 1.80 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드(372 mg, 1.80 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, EtOAc(250 mL)로 희석한 다음, 염수(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산에 이어, 아세톤/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 화합물 19D를 무색 고체로서 수득하였다. C26H19F2N3O3에 대한 M.S. 실측치: 460.3 (M+H)+.
단계 D - 화합물 19의 제조
THF/ 물/ 메탄올(1:1:1; 각각 4 mL) 중의 화합물 19D의 용액에 수산화리튬(10 mg)을 가하였다. 반응물을 환류하에 4시간 동안 교반하고, 수성 HCl(1N, 5 mL)로 희석한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 디옥산 중의 4M HCl(5 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 조 잔사(70 mg, 0.14 mmol)의 용액을 80℃로 가열한 다음, 이 온도에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 메탄올 1 mL 중에 용해시킨 다음, 에테르로 적정하여 화합물 19를 결정형 물질로서 수득하고, 이를 THF로 광범위하게 세척하여 남아있는 LiCl을 제거하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.82 & 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.71 & 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 & 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 & 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.57 & 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.5-4.8 (bs, 1H). C24H15F2N3O3에 대한 M.S. 실측치: 432.08 (M+H)+.
실시예 5
화합물 20의 제조
Figure 112009044275083-PCT00202
단계 A - 화합물 2OB의 합성
메탄올 중의 새로 제조된 나트륨 메톡사이드의 용액(무수 메탄올 86 mL 중의 나트륨 175 mg을 용해시켜 제조함)을 디클로로메탄(100 mL) 중의 2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-5-카브알데히드, 화합물 2OA(Fluka, 6.13 g, 37.30 mmol) 및 에틸 아지도아세테이트(12.04 g, 93.23 mmol)의 냉각된(-20℃, 내부 온도) 용액에 적가(20분 이상)하였다. 1시간 후, 추가 메탄올(50 mL)을 내부 온도가 -10℃ 이상으 로 상승되지 않도록 천천히 가하였다. 수득한 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 1시간 이상 동안 가온하도록 두었다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 가하여 퀀칭한 다음, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 층을 분리시킨 다음, 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(80 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(Biotage 75-S 컬럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 2OB(6.20 g, 64 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.84 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 B - 화합물 20C의 합성
화합물 2OB(8.04 g, 30.78 mmol)를 크실렌(153 mL, 0.5 M 용액) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액을 150℃로 가열하고 이 온도에서 20분 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시킨 다음, 형성된 결정성 고체(화합물 20C)를 여과하여 수집하였다. 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 고체 잔사를 실리카겔(Biotage 40-M 컬럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 추가량의 화합물 2OC(합한 수율 = 2.5 g, 35%)를 수득하였다. C12H11NO4에 대한 M.S. 실측치: 234.26 (M+H)+.
단계 C - 화합물 2OD의 합성
THF 107 mL 중의 화합물 2OC(2.50 g, 10.72 mmol)의 -78℃ 용액에 N-요오도석신이미드(2.65 g, 11.79 mmol)를 가하였다. 반응물을, TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 분석이 화합물 2OC가 사라졌음을 나타낼 때까지 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 층을 분리한 다음, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL), 물(40 mL) 및 염수(50 mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔(Biotage 25-S 컬럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트) 상에 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2OD(2.60 g, 68 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.13 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.24-4.23 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 D - 화합물 20E의 합성
실온에서 1,2-디메톡시에탄(70 mL) 중의 화합물 2OD(2.54 g, 7.07 mmol)의 용액에 Pd(dppf)2Cl2(10 mol %, 577 mg)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 15분 동안 탈취(진공/아르곤 수세)하였다. 1M 탄산 칼륨 수용액(5.86 g, 42.42 mmol)을 가한 다음, 수득한 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하였다. 층을 분리시킨 다음, 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔(Biotage 25-S 컬럼; 구배: 헥산 중의 5 내지 50 % 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2OE(725 mg, 30%)를 수득하였다. C18H16N2O5에 대한 M.S. 실측치: 341.20 (M+H)+.
단계 E - 화합물 20F의 합성
DMF(11 mL) 중의 화합물 2OE(350 mg, 1.03 mmol)의 0℃ 용액에 2,5-트리플루오로벤질 브로마이드(234 mg, 1.13 mmol) 및 탄산세슘(1.00 g, 3.08 mmol)을 교반하면서 가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드(약 20 mg)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 수득한 용액을 물(3 X 45 mL) 및 염수(80 mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔(Biotage 25-S 컬럼; 구배: 헥산 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2OF(380 mg, 80 %)를 수득하였다.
단계 F - 화합물 2OG의 합성
테트라하이드로푸란/물/메탄올(4:1:1)의 혼합물 12 mL 중의 화합물 2OF(350 mg, 0.78 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(163 mg, 3.92 mmol)을 가하였다. 반응물을 60℃에서 가열한 다음, 이 온도에서 7시간 동안 교반하도록 둔 후, HCl 수용액(1N, 50 mL)으로 희석하였다. 층을 분리시킨 다음, 수성 층을 디클로로메탄(3 X 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과 한 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 2OG(335 mg, 95%)를 흰색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C24H18F2N2O5에 대한 M.S. 실측치: 453.11 (M+H)+.
단계 G - 화합물 20H의 합성
테트라하이드로푸란(3.1 mL) 중의 화합물 2OG(140 mg, 0.31 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸(56.8 mg, 0.35 mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 환류하에 2시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄설폰아미드(38.3 mg, 0.40 mmol) 및 l,8-디아자비사이클로(5.4.0)운덱-7-엔(0.057 mL, 0.40 mmol)을 가한 다음, 수득한 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시킨 다음, 수득한 용액을 수성 1N HCl(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔(Biotage 25-S 컬럼; 구배: 염화메틸렌 중의 0 내지 20% 아세톤) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2OH(110 mg, 67 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.61 (s, 1H), 8.13 & 8.11 (dd, J= 1.5 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 5.63 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
단계 H - 화합물 20의 합성
화합물 2OH(100 mg, 0.189 mmol)를 압력 튜브에서 HCl(1,4-디옥산 중의 4N, 4.0 mL) 중에 용해하였다. 메탄올(3.0 mL)을 가한 다음, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 밀봉된 튜브에서 유지하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 20(67 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 12.67 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 7.76 & 7.74 (dd, J= 2.2 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.52 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.23 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 162.66, 160.91, 158.98, 157.07, 156.63, 154.70, 145.48, 136.95, 136.40, 135.16, 133.69, 128.51, 126.82, 123.03, 116.99, 115.89, 114.97, 113.75, 106.67, 103.16, 64.12, 63.52, 41.59, 41.04.
실시예 6
화합물 21의 제조
Figure 112009044275083-PCT00203
단계 A - 화합물 21B의 합성
1,3-디브로모프로판(Aldrich, 4.00 g, 19.85 mmol)을 물(20 mL) 중의 수산화나트륨(873 mg, 21.83 mmol) 및 2,6-디브로모페놀(화합물 21A, Alfa Aesar, 5.00 g, 19.85 mmol)의 용액에 가한 다음, 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에테르(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 1N KOH(20 mL)에 이어 염수(20 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 Biotage 40-M 컬럼(구배: 헥산 중의 0 내지 5% 에테르)을 사용하여 정제하여 화합물 21B(4.80 g, 65%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J= 7.32 Hz, 2H), 6.87 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 5.49 Hz, 2H), 3.74 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H).
단계 B - 화합물 21C의 합성
-78℃에서 무수 대기하에 무수 THF(240 mL) 및 헥산(40 mL) 중의 화합물 21B(10.9 g, 29.23 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(톨루엔 중의 2.5M 용액 20 mL)을 적가하였다. 첨가 동안에, 용액의 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 약 5℃에서 4시간 동안 교반한 후, 추가 n-부틸 리튬(20 ml 헥산 중에 희석된 톨루엔 중의 2.5M 용액 5.8 mL)을 천천히 가하였다. 수득한 혼합물을 5℃에서 0.5시간 동안 교반하고, THF 10 mL 중의 디메틸 포름아미드(3.38 mL, 43.84 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 가온한 다음, 추가 0.5시간 동안 교반하고, 1N HCl 수용액(100 mL)로 퀀칭하였다. 층을 분리시킨 다음, 수성 층을 에테르(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 Biotage 75-M 실리카겔 컬럼(구배: 헥산 중의 0 내지 20 % 에틸 아세테이트)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21C(4.20 g, 88 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.41 (s, 1H), 7.64 & 7.63 (dd, J= 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 5.13 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H).
단계 C - 화합물 21D의 합성
0℃에서 메탄올 10 mL 및 THF 10 mL 중의 화합물 21C(25.89 mmol)의 용액에 메탄올 10 mL 중의 에틸 아지도 아세테이트(10.0g, 77.69 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 메탄올 중의 새로 제조된 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 80 mL 중의 나트륨 1.78 g을 용해시켜 제조함)을 적가(내부 온도를 5℃ 아래로 유지하였다)하였다. 반응 혼합물을 약 5℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트(400 mL) 및 물(80 mL)을 가한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 Biotage 75-M 컬럼(구배: 헥산 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트) 상에 정제하여 화합물 21D(2.68 g, 41 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H).
단계 D - 화합물 21E의 합성
화합물 21D(2.0 g, 7.71 mmol)를 크실렌 40 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 160℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 본래의 용적의 반으로 농축시켰다. 이후에, 농축된 용액을 빙수욕 중에 30분 동안 위치시키자 백색 침전물이 나타났다. 이후에, 용액을 진공에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 수집하고 헥산(2 x 10 mL)으로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 화합물 21E(1.3 g, 73 %)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, (d6-DMSO): δ 11.81 (s, lH), 6.99 (d, J= 2.2 Hz, H), 6.91 (q, J= 8.5 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.73 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H).
단계 E - 화합물 21F의 합성
-78℃에서 THF 50 mL 중의 화합물 21E(1.82 g, 7.87 mmol)의 용액에 THF 20 mL 중의 N-요오도석신이미드(1.1 당량, 1.17 g)의 용액을 천천히 가하였다. 첨가가 완료된(약 10 분) 후, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 수성 포화 중탄산나트륨(1 mL)을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석한 다음, 유기 층을 수성 포화 중탄사나트륨(60 mL) 및 염수(50 mL)로 각각 세척하였다. 이후에, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 Biotage 40-M 실리카겔 컬럼(구배: 헥산 중의 0 내지 30% THF) 상에 정제하여 화합물 21F(1.47 g, 53 %)를 수득하였다. C13H12INO3에 대한 M.S. 실측치: 357.83 (M+H)+.
단계 F - 화합물 21G의 합성
화합물 21F(1.45 g, 4.06 mmol)를 실온에서 1,2-디메톡시에탄 40 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 탈취(진공/아르곤 수세)한 후, PdCl2(dppf)2(10 mol%, 331 mg)를 가한 다음, 수득한 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 탄산칼륨 용액(1M 수용액의 24.3 mL)을 가한 다음, 수득한 갈색 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시킨 다음, 층을 분리시켰다. 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨(50 mL) 및 염수(50 mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 Biotage 40-M 컬럼(구배: 헥산 중의 0 내지 40 % 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 화합물 21G(720 mg, 53 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.81 (s, 1H), 8.10 & 8.09 (dd, J= 2.2 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 & 7.55 (dd, J= 1.5 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 3.94-3.88 (M, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H).
단계 G - 화합물 21H의 합성
0℃에서 DMF 10 mL 중의 화합물 21G(500 mg; 1.48 mmol)의 용액에 2-플루오로벤질 브로마이드(335 mg, 1.77 mmol) 및 탄산세슘(1.20 g, 3.69 mmol)을 가하였 다. 이후에, 빙수욕을 제거한 다음, 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드(약 20 mg)를 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시킨 후, 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 40-S Biotage 컬럼(구배: 헥산 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트) 상에 정제하여 화합물 21H(410 mg, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 8.11 & 8.10 (dd, J= 1.9 Hz & 5.0 Hz, 1H), 7.62 + 7.61 (dd, J= 2.2 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (q, J= 6.9 Hz & 7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 4H), 6.63 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H).
단계 H - 화합물 21I의 합성
THF/물/메탄올 혼합물(2:1:1) 8 mL 중의 화합물 21H(400 mg; 0.90 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(188 mg, 4.48 mmol)을 가하였다. 반응물을 65℃로 가열한 다음, 이 온도에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 수성 1N HCl(50 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 21I(383 mg, 99 %)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 I - 화합물 21J의 합성
실온에서 THF 3 mL 중의 화합물 21I(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸(67 mg, 0.42 mmol)을 가하였다. 반응물을 70℃로 가열한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반하도록 둔 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄설폰아미드(40 mg, 0.42 mmol) 및 DBU(79 mg, 0.52 mmol)를 가한 다음, 수득한 반응물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석시킨 다음, 수성 1N HCl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 Biotage 25-S 컬럼(구배: 디클로로메탄 중의 0 내지 20% THF) 상에 정제하여 화합물 21J(122 mg, 70 %)를 수득하였다. C26H24FN3O5S에 대한 M.S. 실측치: 510.13 (M+H)+.
단계 J - 화합물 21의 합성
화합물 21J(110 mg, 0.22 mmol)를 압력 튜브에서 1,4-디옥산(3.0 mL) 중의 4N HCl 중에 용해시켰다. 메탄올(1.0 mL)을 가한 다음, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 수득한 조 잔사를 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 21(81 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 12.67 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 7.68 & 7.67 (dd, J= 1.9 Hz & 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.31 (q, J= 5.7 Hz & 7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 3H), 6.80 (t, J= 7.7 Hz, lH), 6.52 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 5.7 (s, 2H), 3.98 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ 162.73, 161.04, 160.49, 158.54, 149.25, 145.63, 137.84, 135.07, 129.20, 128.51, 127.71, 124.76, 124.45, 123.40, 115.23, 115.11, 114.29, 112.23, 106.71, 102.77, 65.77, 41.50, 41.02, 23.91, 21.66; C25H22FN3O5S에 대한 M.S. 실측치: 496.15 (M+H)+.
실시예 7
화합물 27의 제조
Figure 112009044275083-PCT00204
단계 A - 화합물 27B의 합성
Figure 112009044275083-PCT00205
화합물 27A(시판용, 1.0 g, 4.11 mmol)를 실온에서 클로로포름(75 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 용액에 N-요오도석신이미드(0.93 g, 4.11 mmol)를 가하였 다. 수득한 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하도록 둔 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 수득한 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 27B(1.5 g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B - 화합물 27C의 합성
Figure 112009044275083-PCT00206
1,2-디메톡시에탄(75 mL) 중의 화합물 27B의 용액에 PdCl2(dppf)2(10 mol%, 0.34 g, 0.411 mmol)를 가한 다음, 혼합물을 95℃로 가열한 다음, 이 온도에서 30분 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 2-메톡시-3-피리딘 보론산(12.33 mmol) 및 탄산칼륨(12.33 mmol), 물(25 mL)을 10분 간격으로 3부분으로 반응물에 가하였다. 수득한 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하도록 둔 후, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 27C(0.6 g, 40%)를 수득하였다. M.S. 실측치: 351.03 (M+H)+.
단계 C - 화합물 27D의 합성
Figure 112009044275083-PCT00207
THF(5 mL) 및 트리에틸아민(0.2 mL) 중의 화합물 27C(0.044 g, 0.3 mmol)의 용액에 THF(2 mL) 중의 염화메탄설포닐의 용액(0.01 mL)을 적가한 다음, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 27D를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D - 화합물 27F의 합성
Figure 112009044275083-PCT00208
DMF(5 mL) 중의 화합물 27E의 용액에 탄산세슘(0.099 g, 0.3 mmol) 및 화합물 27D(0.105 g, 0.3 mmol)를 가한 다음, 수득한 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였 다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 화합물 27F(0.140 g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 E - 화합물 27G의 합성
Figure 112009044275083-PCT00209
물/THF(총 20 mL)의 1:1 혼합물 중의 화합물 27F의 용액에 수산화리튬(0.043 g 1.8 mmol)을 가한 다음, 수득한 반응물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물 27G 0.136g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 F - 화합물 27의 합성
Figure 112009044275083-PCT00210
화합물 27G(O.Olg, 0.02 mmol)를 압력 튜브에서 디옥산 1 ml(1 mL) 및 4N HCl(1 mL) 중에 용해시킨 다음, 수득한 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)를 사용하여 정제하여 화합물 27H(3 mg, 30 %)를 수득하였다. M.S. 실측치: 476.3 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.22(m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.00 (m, 1H).
실시예 8
화합물 33의 제조
Figure 112009044275083-PCT00211
단계 G - 화합물 33A의 합성
Figure 112009044275083-PCT00212
화합물 27G(120 mg, 0.25 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL)으로 희석시킨 다음, 수득한 용액에 카보닐디이미다졸(49 mg, 0.3 mmol)을 가하고, 수득한 반응물을 환류되도록 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 사이클로프로판설폰아미드(36 mg, 0.3 mmol) 및 l,8-디아자비사이클로(5.4.0)운덱-7-엔(0.3 mmol)을 가한 다음, 수득한 반응물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 1N HCl(10 mL)로 희석하였다. 이후에, 혼합물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 층을 분리시킨 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 33A(70 mg, 47%)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 G - 화합물 33의 합성
Figure 112009044275083-PCT00213
화합물 33A(70 mg, 0.12 mmol)를 압력 튜브에서 디옥산(3 mL) 및 4N HCl(2 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 수득한 반응물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하도록 두었다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 33(14 mg, 21 %)을 수득하였다. M.S. 실측치: 579.3 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.25 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.79 (s, lH), 6.58 (s, 1H), 6.00 (d, J = 17.0, 1H), 5.92 (d, J = 17.0, 1H), 2.84 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 4H).
실시예 9
중간체 화합물 AA7의 제조
Figure 112009044275083-PCT00214
단계 A - 화합물 AA2의 합성
Figure 112009044275083-PCT00215
무수 디클로로메탄(130mL) 중의 화합물 AA1(6.00g, 47.9mmol) 및 무수 탄산칼륨(6.70g, 48.5mmol)의 혼합물을 염-빙욕 속에서 -15℃로 냉각시킨 다음, 무수 디클로로메탄(80mL) 중의 브롬(7.70g, 48.2mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수(100mL)를 반응 혼합물에 가하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 AA2(11.0g, 정량적)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B - 화합물 AA3의 합성
Figure 112009044275083-PCT00216
화합물 AA2를 DMF(150mL)에 용해시키고, 이 용액에 시안화구리(I)(11.0g, 123mmol)를 가하였다. 혼합물을 160℃로 가열하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(200mL), 염화철(III)(42.0g, 155mmol) 및 진한염산(20mL)을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 반응물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 시판 수산화암모늄 용액을 사용하여 pH > 10로 염기성화시켰다. 이어서, 염기성 용액을 에틸 아세테이트(4 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유 기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 AA3(5.82g, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
단계 C - 화합물 AA4의 합성
Figure 112009044275083-PCT00217
실온에서 무수 메탄올(15mL) 중의 화합물 AA3(2.0g, 13.3mmol)의 용액에 진한 황산(4.0mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 4일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 빙수에 부었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고, 시판 수산화암모늄 용액을 사용하여 염기성(pH > 10)으로 만들었다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 AA4(1.0g, 41%) 및 일부 회수된 AA3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
단계 D - 화합물 AA5의 합성
Figure 112009044275083-PCT00218
포름아미드(6.0mL) 중의 화합물 AA4(500mg, 2.73mmol)의 용액을 오일욕 속에서 150℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)을 가하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 물(2 x 60mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 진공에서 농축시켜 조 생성물 AA5(0.50g, 정량적)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C9H7FN2O에 대한 MS 실측치: 179.0 (M+H)+.
단계 E - 화합물 AA6의 합성
Figure 112009044275083-PCT00219
실온에서 무수 THF(20mL) 중의 화합물 AA5(단계 4로부터)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(1.84g, 8.43mmol), 4-디메틸아미노피리딘(350mg, 2.86mmol) 및 트리에틸 아민(0.40mL, 2.87mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)을 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 사용 하여 정제하여 화합물 AA6(285mg, 36%)을 수득하였다. C14H15FN2O3에 대한 MS 실측치: 179.0 (M+H-100)+.
단계 F - 화합물 AA7의 합성
Figure 112009044275083-PCT00220
무수 사염화탄소(60mL) 중의 화합물 AA6(282mg, 1.01mmol), NBS(253mg, 1.42mmol) 및 AIBN(58mg, 0.353mmol)의 혼합물을 오일욕 속에서 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 유기 용액을 물(100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 진공에서 농축시켜 조 생성물 AA7(453mg, 정량적)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 10
중간체 화합물 BB3의 제조
Figure 112009044275083-PCT00221
단계 A - 화합물 BB1의 합성
Figure 112009044275083-PCT00222
아닐린(65.04mL, 713.8mmol), 탄산칼륨(54.4g, 394mmol) 및 물(300mL)의 혼합물을 2000mL 플라스크에 가하였다. 생성된 반응물을 실온 수욕을 사용하여 실온에서 유지시키고, 자기 교반기로 교반하였다. 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(75.18mL, 787.6mmol)를 부가 깔대기를 통해 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물(300mL), 수성 HCl(1M, 2 x 300mL) 및 물(300mL)로 차례로 세척한 다음 건조시켜 화합물 BB1을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(114.5g, 87%).
단계 B - 화합물 BB2의 합성
Figure 112009044275083-PCT00223
N,N-디메틸포름아미드(53.7mL, 694mmol)를 3구 플라스크에 충전하고, 0℃로 냉각시키며, 포스포릴 클로라이드(177.7mL, 1906mmol)로 처리하였다. 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 3-클로로-N-페닐프로판아미드 BB1(50.00g, 272.3mmol)로 처리하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 얼음에 서서히 부었다. 분리한 고체를 여과하고, 물(2x1000mL), 수성 포화 중탄산나트륨(500mL)으로 광범위하게 세척하고, EtOAc(1L)에 용해시켰다. 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키며, 수득된 잔사를 비등 헥산으로부터 재결정화하여 화합물 BB2(20g)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 BB3의 합성
Figure 112009044275083-PCT00224
사염화탄소(50 mL) 중의 화합물 BB2(Fluka-Aldrich, 1.5 g, 8.44 mmol), NBS(1.8 g, 10.11 mmol)의 혼합물을 환류되도록 가열한 후, 벤조일 퍼옥사이드(0.21 g, 0.866 mmol)를 가하였다. 수득한 현탁액을 환류하에 19시간 동안 교반하도록 둔 후, 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 여액을 포화 탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜 약 50%의 화합물 BB3을 함유하는 혼합물(1.7 g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 11
중간체 화합물 CC5의 제조
Figure 112009044275083-PCT00225
단계 A - 화합물 CC1의 합성
Figure 112009044275083-PCT00226
트리플루오로아세트산(12.29 mL, 159.5mmol) 중의 2,4-디플루오로톨루엔(4.72g, 36.8mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, N-요오도석신이미드(9.59g, 42.6mmol)를 가하고, 생성된 반응물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔사를 헥산(100mL)에 용해시키며, 수성 나트륨 티오설페이트(100mL), 염수(100mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 벌브-대-벌브 증류를 사용하여 정제하여 화합물 CC1(7.2g, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B - 화합물 CC2의 합성
Figure 112009044275083-PCT00227
DMF(30mL) 중의 화합물 CC1(7.11g, 28.0mmol), 시안화아연(1.97g, 16.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.23g, 2.80mmol)의 용액을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔사를 물(400mL)에 용해시키며, 에테르(400mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 수산화암모늄 용액(1N)으로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여, 생성물과 트리페닐포스핀을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 이들 혼합물을 1mm/Hg, 45℃에서 승화를 사용하여 추가로 정제하여 화합물 CC2(1.8g; 수율 = 42%)를 수득하였다.
단계 C - 화합물 CC3의 합성
Figure 112009044275083-PCT00228
이소프로필 알콜(50mL, 653.1mmol) 중의 화합물 CC2(1.400g, 9.154mmol) 및 하이드라진(0.700mL, 22.3mmol)의 용액을 환류되도록 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키며, 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 아세톤/헥산 0 -> 50%)를 사용하여 정제하여 화합물 CC3(330mg, 22%)을 수득하였다.
단계 D - 화합물 CC4의 합성
Figure 112009044275083-PCT00229
아세토니트릴(15mL, 287.2mmol) 중의 화합물 CC3(330.00mg, 1.998mmol), 디- 3급-부틸디카보네이트(2.6163g, 11.98mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(48.817mg, 0.39959mmol)의 용액을 환류되도록 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키며, 생성된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 0 내지 20%)를 사용하여 정제하여 화합물 CC4(640.00mg, 68%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 E - 화합물 CC5의 합성
Figure 112009044275083-PCT00230
사염화탄소(20mL) 중의 화합물 CC4(630.00mg, 1.3533mmol), N-브로모석신이미드(337.22mg, 1.8947mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(65.563mg, 0.27067mmol)의 용액을 환류되도록 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키며, 수득된 잔사를 EtOAc(300mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 수성 나트륨 티오설페이트(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하며, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 화합물 CC5를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 12
중간체 화합물 DD5 및 DD6의 제조
Figure 112009044275083-PCT00231
단계 A - 화합물 DD2의 합성
Figure 112009044275083-PCT00232
트리메틸 오르토포르메이트(15mL) 중의 화합물 DD1(3g, 24.5mmol)의 용액을 2 방울의 진한 HCl로 처리하고 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켜 화합물 DD2(3.65g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C8H8N2에 대한 M.S. 실측치: 133.2 (M+H)+.
단계 B - 화합물 DD3 및 DD4의 합성
Figure 112009044275083-PCT00233
CH3CN(65mL) 중의 화합물 DD2(24.5mmol)의 용액에 디-3급부틸 디카보네이트(5.89g, 27.0mmol), 트리에틸아민(3.76mL, 27.0mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(300mg, 2.45mmol)을 가하고, 생성된 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시 키며, 수득된 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산 5-20%)를 사용하여 정제하여 이성체성 화합물 DD3 및 DD4의 혼합물(5.38g, 단계 A 및 B에 걸쳐 94.3% 수율)을 수득하였다.
단계 C - 화합물 DD5 및 DD6의 합성
Figure 112009044275083-PCT00234
사염화탄소(40mL) 중의 화합물 DD3 및 DD4(2g, 8.61mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.6g, 9.04mmol) 및 디벤질 퍼옥사이드(41.7mg, 0.1722mmol)를 가하고, 생성된 반응물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하며, 여액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 진공에서 농축시켜 화합물 DD5 및 DD6(2.58g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C13H15BrN2O2에 대한 M.S. 실측치: 334.7 (M+Na)+.
실시예 13
중간체 화합물 BB2의 제조
Figure 112009044275083-PCT00235
단계 A - 화합물 BB1의 합성
Figure 112009044275083-PCT00236
아닐린(65.04mL, 713.8mmol), 탄산칼륨(54.4g, 394mmol) 및 물(300mL)의 혼합물을 2000mL 플라스크에 가하였다. 생성된 반응물을 실온 수욕을 사용하여 실온에서 유지시키고, 자기 교반기로 교반하였다. 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(75.18mL, 787.6mmol)를 부가 깔대기를 통해 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물(300mL), 수성 HCl(1M, 2 x 300mL) 및 물(300mL)로 차례로 세척한 다음 건조시켜 화합물 BB1을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(114.5g, 87%).
단계 B - 화합물 BB2의 합성
Figure 112009044275083-PCT00237
N,N-디메틸포름아미드(53.7mL, 694mmol)를 3구 플라스크에 충전하고, 0℃로 냉각시키며, 포스포릴 클로라이드(177.7mL, 1906mmol)로 처리하였다. 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 3-클로로-N-페닐프로판아미드 BB1(50.00g, 272.3mmol)로 처리하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 얼음에 서서히 부었다. 분리한 고체를 여과하고, 물(2x1000mL), 수성 포화 중탄산나트륨(500mL)으로 광범위하게 세척하고, EtOAc(1L)에 용해시켰다. 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키며, 수득된 잔사를 비등 헥산으로부터 재결정화하여 화합물 BB2(20g)를 수득하였다.
실시예 14
중간체 화합물 EE2의 제조
Figure 112009044275083-PCT00238
사염화탄소(50mL) 중의 화합물 EE1(Fluka-Aldrich, 1.5g, 8.44mmol), NBS(1.8g, 10.11mmol)의 혼합물을 환류되도록 가열한 다음, 벤조일 퍼옥사이드(0.21g, 0.866mmol)를 가하였다. 생성된 현탁액을 환류하에 19시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 포화 탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 진공에서 농축시켜, 약 50%의 화합물 EE2를 함유하는 혼합물(1.7g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
화학식 I의 선택된 화합물에 대한 LCMS 데이터가 아래 표 1에서 제공되며, 여기서, 화합물 번호는 상기 명세서에서 기재된 화합물 번호와 상응한다.
Figure 112009044275083-PCT00239
Figure 112009044275083-PCT00240
실시예 15
본 발명의 선택된 화합물에 대한 추가의 NMR 데이터
3, 7, 9, 10, 11, 14, 22, 23-26, 28, 29, 31 및 32로 번호 매겨진 본 발명의 화합물에 대한 NMR 데이터는 아래 제공된다.
화합물 3
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.37-7.18 (m, 4H), 6.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.02 (m, 2H), 4.77 (s, 2H).
화합물 7
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.30-7.12 (m, 6H), 6.12 (d, J =16.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J =16.1 Hz, 1H).
화합물 9
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.89 (m, 2H), 7.80-7.60 (m, 6H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.68 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J =16.3 Hz, 1H), 5.78 (d, J =16.3 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
화합물 10
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.92 (d, J =16.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
화합물 11
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.86 (m, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 6.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.91 (s, 1H).
화합물 14
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.9 Hz, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 6.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.85 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 22
1H-NMR (400 MHz, in dmso-d6): δ 11.55 (1H, broad s), 7.38 (1H, dd, J = 2.19, 7.32 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.19, 6.59 Hz), 7.26 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.05, 9.52 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 6.59, 7.32 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.57 (1H, t, J = 7.32 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.59 Hz), 5.81 (2H, s), 3.99 (2H, t, J = 4.39 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.59 Hz), 1.88 (2H, dt, J = 4.39, 10.25 Hz).
화합물 23
1H-NMR (400 MHz, in dmso-d6): δ 11.56 (1H, broad s), 7.42 (1H, dd, J = 2.19, 7.32 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.19, 6.59 Hz), 7.27 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.05, 9.52 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 6.59, 7.32 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.59 (1H, t, J = 8.05 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.59 Hz), 5.80 (2H, s), 4.14 (4H, m).
화합물 24
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.59 (m, lH) 6.09 (m, 2H).
화합물 25
1H-NMR (400 MHz, in dmso-d6): δ 11.54 (1H, broad s), 7.37 (1H, d, J = 5.12 Hz), 7.28 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.29 (1H, m), 6.20 (1H, dd, J = 5.85, 6.59 Hz), 5.77 (2H, s), 3.98 (2H, m), 2.71 (2H, dd, J = 5.85, 6.59 Hz), 1.87 (2H, m).
화합물 26
1H-NMR (400 MHz, in dmso-d6): δ 11.56 (1H, broad s), 7.43 (1H, d, J = 7.32), 7.30 (2H, m), 7.14 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.35 (1H, ddd, J = 3.66, 5.12, 8.78 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.59 Hz), 5.78 (2H, s), 4.15 (4H, dd, J = 3.66, 13.91 Hz).
화합물 28
1H-NMR (400 MHz, in dmso-d6): δ 7.71 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.58 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 6.59 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.05, 10.25 Hz), 7.07 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.32, 8.05 Hz), 6.50 (1H, t, J = 6.59 Hz), 5.64 (2H, s), 4.15 (2H, d, J = 3.66 Hz), 4.10 (2H, d, J = 3.66 Hz), 3.18 (3H, s).
화합물 29
1H-NMR (400 MHz, in dmso-d6): δ 7.70 (1H, dd, J = 2.19, 7.32 Hz), 7.61 (1H, t, J = 5.12 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 4.39, 9.52, 9.52 Hz), 7.16 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.56 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 6.59, 7.32 Hz), 5.64 (2H, s), 3.99 (2H, dd, J = 4.39, 5.12 Hz), 3.22 (3H, s), 2.74 (2H, dd, J = 5.85, 6.59 Hz), 1.89 (2H, m).
화합물 31
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.71 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.88 (m, 1H).
화합물 32
1H-NMR (400 MHz, in dmso-d6): δ 7.70 (1H, dd, J = 2.19, 7.32 Hz), 7.63 (1H, broad s), 7.30 (1H, ddd, J = 4.39, 9.52, 9.52 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 3.66, 8.05 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.78 Hz), 6.56 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 6.59, 6.59 Hz), 5.66 (2H, s), 3.98 (2H, dd, J = 4.39, 5.12 Hz), 2.90 (1H, m), 2.73 (2H, dd, J = 5.85, 6.59), 1.88 (2H, m), 0.94 (4H, m).
실시예 16
HCV NS5B 폴리머라제 억제 검정
D-RNA 또는 DCoH로서 공지된 시험관내 전사된 헤테로중합체성 RNA가 HCV NS5B 폴리머라제에 효과적인 주형인 것으로 나타났다(문헌 참조; S.-E. Behrens et al., EMBO J. 15: 12-22 (1996); 제WO 96/37619호). DCoH75(이의 서열은 D-RNA의 3'-말단과 일치함) 및 DCoH75ddC(여기서, DCoH75의 3'-말단 시티딘이 디데옥시시티딘으로 대체됨)라고 명명되는, 화학적으로 합성된 75-mer 버젼이 문헌[참조; Ferrari et al., 12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P-306 (2005)]에 기재된 바와 같이 NS5B 효소 활성을 검정하는 데 사용되었다. 주형 RNA의 서열은 다음과 같다: 5'-UGU GCC GGU CUU UCU GAA CGG GAU AUA AAC CUG GCC AGC UUC AUC GAA CAA GUU GCC GUG UCU AUG ACA UAG AUC-3'. 가용성 C-말단 21-아미노산 불완전 NS5B 효소 형태(NS5B△CT21, HCV-Con 1 분리물로부터의 것, 유전자형 1b, 진뱅크 수탁번호 AJ238799)를 생산하고 문헌[참조; Ferrari et al., J. Virol. 73:1649-1654 (1999)]에 기재된 바와 같이 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)로부터 C-말단 폴리히스티딘-표지된 융합 단백질로서 정제하였다. 전형적인 검정은 20mM Hepes pH 7.3, 10mM MgCl2, 60mM NaCl, 100㎍/ml BSA, 20units/ml RNasin, 7.5mM DTT, 0.1μM ATP/GTP/UTP, 0.026μM CTP, 0.25mM GAU, 0.03μM RNA 주형, 20μCi/ml [33P]-CTP, 2% DMSO, 및 30 및 150nM NS5B 효소를 함유하였다. 반응물을 22℃에서 2시간 동안 항온처리한 다음, 150mM EDTA를 가하여 종료시키고, DE81 필터 플레이트에서 0.5M 이염기성 인산나트륨 완충액, pH 7.0에 세척하며, 신틸레이션 칵테일을 첨가한 후 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 계수하였다. 폴리뉴클레오타이드 합성은 방사성표지된 CTP를 삽입하여 모니터하였다. 폴리머라제 활성에 대한 화학식 I의 화합물의 효과는, 다양한 농도의 화학식 I의 화합물을 전형적으로 10개의 연속 2배 희석물로 검정 혼합물에 가함으로써 평가하였다. 출발 농도는 200μM 내지 1μM의 범위에 이르렀다. 폴리머라제 활성의 50% 억제를 제공하는 화합물 농도로서 정의되는, 억제제에 대한 IC50 값은, cpm 데이터를 힐 방정식(Hill equation)에 피팅시켜 결정하였다: Y=100/(1+10^(LogIC50-X)*힐 기울기)), 여기서, X는 화합물 농도의 대수이고, Y는 억제율 %이다. 문헌[참조; Ferrari et al., 12th International Symposium on HCV and Related Viruses, P-306 (2005)]에 상기 검정 과정이 상세하게 기재되어 있다. 기재되어 있는 바와 같은 이러한 검정은 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아님을 주지해야 한다. 숙련가들은 본 발명에 기재된 화합물 및 조성물의 효능에 대해 동일한 결과를 산출하는 유사한 검정을 개발하기 위해 RNA 주형, 프라이머, 뉴클레오타이드, NS5B 폴리머라제 형태, 완충액 조성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 변화들이 이루어질 수 있음을 인지할 수 있다.
선택된 화학식 I의 화합물에 대한 NS5B 폴리머라제 억제 데이터가 아래 표 2에 제공되어 있으며, 여기서, 화합물 번호는 상기 명세서에 기재된 화합물 번호매김에 상응한다. 데이터는 다음을 나타낸다: "A"는 25nM 미만의 IC50 값을 나타내고, "B"는 25 내지 100nM의 IC50 값을 나타내며, "C"는 100nM 초과의 IC50 값을 나타낸다.
Figure 112009044275083-PCT00241
Figure 112009044275083-PCT00242
실시예 17
세포계 HCV 레플리콘 검정(Replicon Assay)
화학식 I의 화합물의 세포계 항-HCV 활성을 측정하기 위해, 레플리콘 세포를 화학식 I의 화합물의 존재하에 96-웰 콜라겐 I-피복된 눈크 플레이트(Nunc plate)에서 5000세포/웰로 접종하였다. 다양한 농도의 화학식 I의 화합물을 전형적으로 10개의 연속 2배 희석물로 검정 혼합물에 가하며, 이때 출발 농도는 250μM 내지 1μM에 이르렀다. 검정 배지에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이고, 태아 소 혈청은 5%이었다. 1x 세포 분해 완충액(Ambion cat #8721)을 첨가하여 3일째에 세포를 수거하였다. 실시간 PCR(Taqman 검정)을 사용하여 레플리콘 RNA 수준을 측정하였다. 엠플리콘(amplicon)은 5B에 위치하였다. PCR 프라이머는 다음과 같다: 5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA; 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC; 프로브 서열은 FAM-표지된 CACGCCATGCGCTGCGG이었다. GAPDH RNA를 내인성 대조물로서 사용하고, 제조원(PE Applied Biosystem)이 권장하는 프라이머 및 VIC-표지된 프로브를 사용하여 NS5B(멀티플렉스 PCR)과 동일한 반응으로 증폭시켰다. 실시간 RT-PCR 반응을 다음의 프로그램을 사용하여 ABI PRISM 7900HT 서열 검지 시스템에서 수행하였다: 30분 동안 48℃, 10분 동안 95℃, 95℃에서 15초, 60℃에서 1분의 40회 사이클. △CT 값(CT5B-CTGAPDH)을 시험 화합물의 농도에 대해 플롯팅하고, XLfit4(MDL)를 사용하여 S자형 용량-반응 모델(sigmoid dose-response model)에 피팅시켰다. EC50은 계획된 베이스라인에 대해 △CT=1을 달성하는 데 필요한 억제제의 농도로서 정의되고; EC90은 베이스라인에 대해 △CT=3.2를 달성하는 데 필요한 농도로서 정의된다. 대안적으로, 레플리콘 RNA의 절대량을 정량하기 위해, Taqman 검정에 레플리콘 RNA의 연속 희석된 T7 전사를 포함시킴으로써 표준 곡선을 확립하였다. 모든 Taqman 시약은 PE 어플라이드 바이오시스템스로부터 입수하였다. 이러한 검정 과정은, 예를 들면, 문헌[참조; Malcolm et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50: 1013-1020 (2006)]에 상세하게 기재되어 있다.
선택된 화학식 I의 화합물에 대한 HCV 레플리콘 검정 데이터가 아래 표 3에 제공되어 있으며, 여기서, 화합물 번호는 상기 명세서에 기재된 화합물 번호매김에 상응한다. 데이터는 다음을 나타낸다: "A"는 1.0μM 미만의 EC50 값을 나타내고, "B"는 1.0 내지 10.0μM의 EC50 값을 나타내며, "C"는 10.0μM 초과의 EC50 값을 나타낸다.
Figure 112009044275083-PCT00243
Figure 112009044275083-PCT00244
화학식 I의 화합물의 용도
화학식 I의 화합물은 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사람 및 수의학에서 유용하다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
바이러스 감염의 치료 또는 예방
화학식 I의 화합물은 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HCV 복제의 억제제일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 바이러스 질환 및 바이러스, 예를 들면, HCV 폴리머라제의 활성과 관련된 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염의 예는 A형 간염 감염, B형 간염 감염 및 C형 간염 감염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이다.
하나의 양태에서, C형 간염 감염은 급성 C형 간염이다. 또 다른 양태에서, C형 간염 감염은 만성 C형 간염이다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 HCV 유전자형과 관련된 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. HCV 유형 및 아유형은 문헌[참조; Holland et al., Pathology, 30(2):192-195 (1998)]에 기재된 바와 같이 항원성, 바이러스혈증의 정도, 야기되는 질환의 중증도, 및 인터페론 요법에 대한 반응에 있어서 상이할 수 있다. 문헌[참조; Simmonds et al., J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993)]에 기재된 명명법이 널리 사용되며, 분리물을 1 내지 6의 여섯개의 주요 유전자형으로 분류하고 있으며, 이것은 두 개 이상의 관련 아유형, 예를 들면, 1a, 1b를 갖는다. 추가의 유전자형 7-10 및 11이 제안되었지만, 이러한 분류의 근거가 되는 계통발생학적 근거가 의심스러우며, 이에 따라, 유전자형 7, 8, 9 및 11 분리물은 타입 6으로 재할당되고, 유전자형 10 분리물은 타입 3으로 재할당되었다[문헌 참조; Lamballerie et al, J Gen Virol, 78(Pt1):45-51 (1997)]. 주요 유전자형은 NS-5 영역에서 서열검정되는 경우에 55 내지 72%(평균 64.5%)의 서열 유사성을 갖고, 유전자형 내의 아유형은 75% 내지 86% 유사성(평균 80%)을 갖는 것으로 정의되었다[문헌 참조; Simmonds et al. J Gen Virol, 75(Pt 5): 1053-1061 (1994)].
바이러스-관련 장애의 치료 또는 예방
화학식 I의 화합물은 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 간 염증 또는 또는 간경변증과 같은 바이러스 활성과 관련된 장애를 치료하는데 유용하다. 바이러스-관련 장애는 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애 및 HCV 감염과 관련된 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
RNA -의존성 폴리머라제 -관련 장애의 치료 또는 예방
화학식 I의 화합물은 환자에서 RNA 의존성 폴리머라제(RdRp) 관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 이러한 장애는 감염 바이러스가 RdRp 효소를 함유하는 바이러스 감염을 포함한다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 RNA 의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
HCV 감염과 관련된 장애의 치료 또는 예방
화학식 I의 화합물은 또한 HCV 감염과 관련된 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 장애는 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 골 통증, 정맥류, 황달, 간성 뇌병증, 갑상선염, 만발성 피부 포르피린증, 한랭 글로불린혈증, 사구체신염, 건조 증후군, 저혈소판증, 편평태선 및 당뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
병용 요법
또 다른 양태에서, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다.
또 다른 양태에서, 추가의 치료제는 면역조절제, 예를 들면, 면역억제제이다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 (ii) 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 다른 항바이러스제를, 이들이 함께 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 유효한 투여량으로 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
환자에게 본 발명의 병용 요법을 투여하는 경우, 조합되는 치료제, 또는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물(들)은 임의의 순서로, 예를 들면, 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여할 수 있다. 이러한 병용 요법에서 각종 활성제의 양은 상이한 양(상이한 투여량)이거나 동일한 양(동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적인 예시 목적으로, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제는 단일 투여 단위(예를 들면, 캅셀제, 정제 등)에서 고정된 양(투여량)으로 존재할 수 있다. 고정량의 두 개의 상이한 활성 화합물을 함유하는 단일 투여 단위의 시판 예는 VYTORIN®(제조원; Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey)이다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은, 추가의 항바이러스제(들)가 예방학적 또는 치료학적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 그 반대도 가능하다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제(들)는, 이러한 제제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제(들)는, 이러한 제제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제(들)는 상승적으로 작용하며, 이러한 제제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제(들)는 동일한 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 이러한 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 양태에서, 이러한 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
본 발명의 병용 요법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 위에서 열거한 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 바이러스 감염은 HCV 감염이다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제(들)는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 제제의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 병용 요법의 하나 이상의 제제의 덜 빈번한 투여를 가능케 할 수 있다. 하나 이상의 제제의 보다 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는, 치료법의 효능을 저하시키지 않으면서 치료법의 독성을 낮출 수 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제(들)의 투여는 이러한 제제에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 다른 치료제의 비제한적인 예는 HCV 폴리머라제 억제제, 인터페론, 바이러스 복제 억제제, 안티센스제(antisense agent), 치료 백신, 바이러스 프로테아제 억제제, 비리온 생산 억제제, 항체 요법(모노클로날 또는 폴리클로날), 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 제제를 포함한다.
하나의 양태에서, 다른 항바이러스제는 바이러스 프로테아제 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 인터페론이다.
여전히 또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 바이러스 복제 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 안티센스제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 치료 백신이다.
추가의 양태에서, 다른 항바이러스제는 비리온 생산 억제제이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 항체 요법이다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 프로테아제 억제제 및 폴리머라제 억제제를 포함한다.
여전히 또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 프로테아제 억제제 및 면역억제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 다른 항바이러스제는 폴리머라제 억제제 및 면역억제제를 포함한다.
추가의 양태에서, 다른 항바이러스제는 프로테아제 억제제, 폴리머라제 억제제 및 면역억제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 다른 제제는 리바비린(ribavirin)이다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 HCV 폴리머라제 억제제는 VP-19744(제조원; Wyeth/ViroPharma), HCV-796(제조원; Wyeth/ViroPharma), NM-283(제조원; Idenix/Novartis), R-1626(제조원; Roche), MK-0608(제조원; Merck), A848837(제조원; Abbott), GSK-71185(제조원; Glaxo SmithKline), XTL-2125(제조원; XTL Biopharmaceuticals), 및 문헌[참조; Ni et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); and Beaulieu et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004)]에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 및 PEG-인터페론 알파 접합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 PEG 분자에 공유 결합된 인터페론 알파 분자이다. 예시적인 PEG-인터페론 알파 접합체는 페길화 인터페론 알파-2a(예를 들면, 상품명 PegasysTM 하에 시판되는 바와 같음) 형태의 인터페론 알파-2a(RoferonTM, 제조원; Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey), 페길화 인터페론 알파-2b(예를 들면, 상품명 PEG-IntronTM 하에 시판되는 바와 같음) 형태의 인터페론 알파-2b(IntronTM, 제조원; Schering-Plough Corporation), 인터페론 알파-2c(Berofor AlphaTM, 제조원; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany), 인터페론 알파 융합 폴리펩타이드, 또는 자연 발생적 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 측정에 의해 정의되는 바와 같은 컨센서스 인터페론(InfergenTM, 제조원; Amgen, Thousand Oaks, California)을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 항체 요법제는 IL-10에 특이적인 항체(예를 들면, 미국 특허공보 제US2005/0101770호에 기재된 바와 같은 것들, 사람화 12G8, 사람 IL-10에 대한 사람화 모노클로날 항체, 사람화 12G8 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 핵산을 함유하는 플라스미드가 각각 수탁번호 PTA-5923 및 PTA-5922로서 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC)에 기탁되어 있음)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 바이러스 프로테아제 억제제는 NS3 세린 프로테아제 억제제(미국 특허 제7,012,066호, 제6,914,122호, 제6,911,428호, 제6,846,802호, 제6,838,475호, 제6,800,434호, 제5,017,380호, 제4,933,443호, 제4,812,561호 및 제4,634,697호; 및 미국 특허공보 제US20020160962호, 제US20050176648호 및 제US20050249702호에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않음), HCV 프로테아제 억제제(예를 들면, SCH503034(제조원; Schering-Plough), VX-950(제조원; Vertex), GS-9132(제조원; Gilead/Achillion), ITMN-191(제조원; InterMune/Roche)), 암프레나비르, 아타자나비르, 포셈프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르 및 TMC114를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 바이러스 복제 억제제는 NS3 헬리카제 억제제, NS5A 억제제, 리바비린, 비라미딘, A-831(제조원; Arrow Therapeutics); 안티센스제 또는 치료 백신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 바이러스 복제 억제제는 NS3 헬라카제 억제제 또는 NS5A 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 프로테아제 억제제의 예는 HCV 프로테아제 억제제 및 NS-3 세린 프로테아제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 예는 문헌[참조; Landro et al, Biochemistry, 36(31):9340-9348 (1997); Ingallinella et al, Biochemistry, 37(25): 8906-8914 (1998); Llinas-Brunet et al, Bioorg Med Chem Lett, 8(13): 1713-1718 (1998); Martin et al, Biochemistry, 37(33):11459-11468 (1998); Dimasi et al, J Virol, 71110): 7461-7469 (1997); Martin et al, Protein Eng, 10(5):607-614 (1997); Elzouki et al, J Hepat, 27(1):42-48 (1997); BioWorld Today, 9(217):4 (November 10, 1998); 및 국제 공개공보 제WO 98/14181호; 제WO 98/17679호, 제WO 98/17679호, 제WO 98/22496호 및 제WO 99/07734호]에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 프로테아제 억제제의 추가의 예는 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 유용한 다른 치료제의 추가의 예는 레보비린(Levovirin)TM(제조원; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406TM(제조원; Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803TM(제조원; ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), 헵타자임(Heptazyme)TM(제조원; Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX-950TM(제조원; Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), 티모신(Thymosin)TM(제조원; SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), 맥스아민(Maxamine)TM(제조원; Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), NKB-122(제조원; JenKen Bioscience Inc., North Carolina), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)(제조원; Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법에 사용되는 다른 제제들의 투여량 및 투여 섭생은 사용설명서(package insert)에서의 승인된 투여량 및 투여 섭생; 환자의 연령, 성별 및 일반적인 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당의가 결정할 수 있다. 조합하여 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물(들) 및 위에서 열거한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 제제(들)는 동시에(즉, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 하나를 투여하고나서 바로 직후에 투여함) 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 이것은 조합물의 성분들이 상이한 투여 스케쥴로 제공되는 경우, 예를 들면, 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 다른 성분은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 약제학적 조성물이 상이한 경우, 예를 들면, 하나는 정제이고 다른 하나는 캅셀제인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 별도의 용량 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
일반적으로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제(들)의 총 1일 투여량은, 병용 요법으로서 투여되는 경우, 1일당 약 0.1 내지 약 2000mg일 수 있지만, 치료법의 목적, 환자 및 투여경로에 따라 반드시 변화가 있을 것이다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 10 내지 약 500mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 200mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 100mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 50mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 추가의 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 20mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 500 내지 약 1500mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 투여량은 약 500 내지 약 1000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 100 내지 약 500mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다.
하나의 양태에서, 다른 치료제가 INTRON-A 인터페론 알파 2b(제조원; Schering-Plough Corp.)인 경우, 당해 제제는 1차 치료를 위해 24주 또는 48주 동안 3MIU(12mcg)/0.5ml/TIW로 피하 주사에 의해 투여한다.
또 다른 양태에서, 다른 치료제가 페길화된 PEG-INTRON 인터페론 알파 2b(제조원; Schering-Plough Corp.)인 경우, 당해 제제는 적어도 24주 동안 1.5mcg/kg/주에서, 40 내지 150mcg/주의 범위내에서, 피하 주사에 의해 투여한다.
또 다른 양태에서, 다른 치료제가 ROFERON A 인터페론 알파 2a(제조원; Hoffmann-La Roche)인 경우, 당해 제제는 적어도 48주 내지 52주 동안 3MIU(11.1mcg/mL)/TIW로 또는 12주 동안 6MIU/TIW에 이어 36주 동안 3MIU/TIW로 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여한다.
여전히 또 다른 양태에서, 다른 치료제가 페길화된 PEGASUS 인터페론 알파 2a(제조원; Hoffmann-La Roche)인 경우, 당해 제제는 적어도 24주 동안 1주 1회 180mcg/1mL 또는 180mcg/0.5mL로 피하 주사에 의해 투여한다.
또 다른 양태에서, 다른 치료제가 INFERGEN 인터페론 알파콘-1(제조원; Amgen)인 경우, 당해 제제는 1차 치료를 위해 24주 동안 9mcg/TIW로 피하 주사하고 무반응성 또는 재발 치료를 위해 24주 동안 15mcg/TIW 이하로 피하 주사에 의해 투여한다.
추가의 양태에서, 다른 치료제가 리바비린(제품명; 레베톨(REBETOL) 리바비린, 제조원; Schering-Plough, 또는 코페거스(COPEGUS) 리바비린, 제조원; Hoffmann-La Roche)인 경우, 당해 제제는 적어도 24주 동안 약 600 내지 약 1400mg/일의 1일 투여량으로 투여한다.
조성물 및 투여
이의 활성으로 인해, 화학식 I의 화합물은 수의학 및 사람 의약에서 유용하다. 상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
환자에게 투여되는 경우, ID는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 한가지 성분으로서 투여할 수 있다. 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도되는 투여 형태, 즉 경구 정제, 캅셀제(고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체-충전), 구성용 산제, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 입제, 시럽제, 현탁제 등과 관련하여 적절하게 선택되고 통상의 약제학적 실시와 일관되는 적합한 담체 물질과 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들면, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분을 경구 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈, 전분, 수크로즈, 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜(액체형) 등과 조합할 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 본 발명의 조성물로 이루어질 수 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.
또한, 경우에 따라 또는 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이러한 투여형에서의 사용을 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아 검 등을 포함한다. 감미제, 방향제 및 방부제가 또한 경우에 따라 포함될 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함하며, 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체형 제제는 또한 비내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압축 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 기술 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 형태의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.
추가로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 조절 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 소염 활성 등을 최적화하도록 서방출 형태로 제형화될 수 있다. 서방출에 적합한 투여형은 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 층상 정제 또는 활성 성분으로 함침되고 이러한 함침되거나 캡슐화된 다공질 중합체성 매트릭스를 함유하는 정제 형태 또는 캡슐로 성형되는 조절 방출 중합체성 매트릭스를 포함한다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 정맥내 투여된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 국소 투여된다.
여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 설하 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당량, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 피복 방법에 따라 제조할 수 있으며, 본 발명의 조성물은, 하나의 양태에서, 중량 또는 용적 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 화학식 I의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 하나의 양태에서, 중량 또는 용적 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 화학식 I의 화합물(들)을 함유할 수 있다.
단위 용량의 제제 중의 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1mg 내지 약 2000mg으로 변하거나 조절할 수 있다. 다양한 양태에서, 이 양은 약 1mg 내지 약 2000mg, 100mg 내지 약 200mg, 500mg 내지 약 2000mg, 100mg 내지 약 1000mg, 및 1mg 내지 약 500mg이다.
편의상, 총 1일 투여량은 경우에 따라 하루 동안에 일부씩 나누어 분할하여 투여할 수 있다. 하나의 양태에서, 1일 투여량은 한번에 투여한다. 또 다른 양태에서, 총 1일 투여량은 24시간에 걸쳐 2회 분할된 용량으로 투여한다. 또 다른 양태에서, 총 1일 투여량은 24시간에 걸쳐 3회 분할된 용량으로 투여한다. 여전히 또 다른 양태에서, 총 1일 투여량은 24시간에 걸쳐 4회 분할된 용량으로 투여한다.
화학식 I의 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료되는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 총 1일 투여량은 1일당 약 0.1 내지 약 2000mg의 범위이지만, 치료법의 목적, 환자 및 투여경로에 따라 반드시 변화가 있을 것이다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 200mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 10 내지 약 2000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 100 내지 약 2000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 투여량은 약 500 내지 약 2000mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 위에서 열거한 것들로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물; (ii) 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료제; 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 조성물에서의 이들 성분의 양은 함께 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 치료하는데 효과적인 양이다.
키트
하나의 국면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 위에서 열거한 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 2개 이상의 상기 성분의 양은 목적하는 치료학적 효과를 생성하도록 하는 양이다.
본 발명은 본 발명의 몇 가지 국면의 예시로서 고려되는 실시예에 기재된 특수한 양태 및 본 발명의 범위내에서 기능적으로 등가인 양태에 의해 범위가 제한되는 것은 아니다. 사실, 본원에 나타내고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이며, 첨부된 청구의 범위내에 포함되는 것으로 고려된다.
다수의 참고문헌이 본원에 인용되어 있으며, 이들의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있다.

Claims (55)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물(prodrug), 또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112009044275083-PCT00245
    위의 화학식 I에서,
    화학식 I의 환 Z는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로사이클로알케닐, 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서, 환 Z는 (i) 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있고/있거나; (ii) 환 질소 원자 상에서, 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]r-OR9, -[C(R12)2]r-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    R1은 결합, -[C(R12)2]r-, -[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-CH=CH-[C(R12)2]q-, -[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-, 또는 -[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-이고;
    R2는 -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)OCH2OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, - [C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)C=N(R9)2, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q- 사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R9)2, 알킬,
    Figure 112009044275083-PCT00246
    이고,
    여기서, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로 사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(Rl2)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    R3은 -H, -[C(R12)2]q-알킬, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐,
    Figure 112009044275083-PCT00247
    이고,
    여기서, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 아릴, 헤테로아릴-, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 또는 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이고;
    R8은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R9는 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -[C(R12)2]q-아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R10은 H, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 단, R1이 결합인 경우, R10은 H가 아니고;
    R11은 각각의 발생시 독립적으로 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시 또는 하이드록시알킬이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2알킬, -[C(R12)2]q-NHSO2사이클로알킬, -[C(R12)2]q-NHS02아릴, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
    R12는 각각의 발생시 독립적으로 H, 할로, -N(R9)2, -OR9, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)NH알킬, -C(O)N(알킬)2, -O-알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(O)알킬, -NHSO2알킬, -SO2알킬 또는 -SO2NH-알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 2개의 R12 그룹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합하여, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C=O 그룹을 형성하고;
    R20은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R20 그룹과 이들이 부착되는 탄소 원자는 결합하여 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 및 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2로부터 각각 독립적으로 선택된 4개 이하의 그룹으로 치환될 수 있고;
    R30은 각각의 발생시 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, -[C(R12)2]q-사이클로알킬, -[C(R12)2]q-사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알킬, -[C(R12)2]q-헤테로사이클로알케닐, -[C(R12)2]q-헤테로아릴, -[C(R12)2]q-할로알킬, -[C(R12)2]q-하이드록시알킬, 할로, 하이드록시, -OR9, -CN, -[C(R12)2]q-C(O)R8, -[C(R12)2]q-C(O)OR9, -[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2, -[C(Rl2)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHC(O)R8, -[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-NHSO2R11, -[C(R12)2]q-S(O)pR11, -[C(R12)2]q-SO2N(R9)2 또는 -SO2N(R9)C(O)N(R9)2이거나, 또는 2개의 인접한 R30 그룹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합하여, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 -3원 내지 7원 환을 형성하고;
    p는 각각의 발생시 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    q는 각각의 발생시 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
    r은 각각의 발생시 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 결합 또는 -[C(R12)2]r-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 결합 또는 -CH2-인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R10이 비사이클릭 헤테로아릴 그룹인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R10이 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸론, 퀴놀린, 퀴놀리논, 퀴녹살린, 퀴녹살리논, 퀴나졸린, 퀴나졸리논, 나프티리딘, 나프티리디논, 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 각각은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R10이 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R10이 퀴놀린, 퀴놀리논, 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 중의 하나는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동 일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NH-사이클로알킬, -C(O)NHSO2R11, 헤테로아릴,
    Figure 112009044275083-PCT00248
    이고, 여기서, 헤테로아릴 그룹이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 -C(O)OH, -C(O)NHSO2-알킬, -C(O)NHSO2-아릴, -C(O)NHSO2-사이클로알킬 또는 -C(O)NHSO2-알킬렌-사이클로알킬인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R2가 -C(O)OH, C(O)NHSO2CH3, 또는 -C(O)NHSO2-사이클로알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3이 피리딜 또는 페닐이고, 이들은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴-, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)R8, -C(O)N(R9)2, -[C(R12)2]q-OR9, -[C(R12)2]q-N(R9)2 또는 -NHC(O)R8로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이
    Figure 112009044275083-PCT00249
    인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 환 Z가 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로헥실인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 환 Z가
    Figure 112009044275083-PCT00250
    Figure 112009044275083-PCT00251
    이고,
    여기서, 환은 제1항에서 기재한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 환 Z가
    Figure 112009044275083-PCT00252
    인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택되는 화합물.
  18. 제2항에 있어서,
    환 Z가 6원 헤테로사이클로알킬, 6원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 또는 사이클로펜틸이고;
    R2가 -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH-알킬, -C(O)NHSO2R11,
    Figure 112009044275083-PCT00253
    이며;
    R3이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, -CN, -C(O)알킬, -C(O)N(R9)2, -N(R9)2, -O-할로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHSO2R11, -S(O)2R11 또는 -SO2NHR11로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, -O-알킬, -OCF3, -NH2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택되며;
    R10이 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, -CN, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)N(R9)2, -(알킬렌)-OR9, -OR9, -N(R9)2, -NHC(O)R8, -NHSO2R11, -S(O)pR11 또는 -SO2N(R9)2로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    R2가 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3이
    Figure 112009044275083-PCT00254
    인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 환 Z가
    Figure 112009044275083-PCT00255
    Figure 112009044275083-PCT00256
    이고,
    여기서, 환은 제1항에서 기재한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 환 Z가
    Figure 112009044275083-PCT00257
    인 화합물.
  23. 제16항에 있어서,
    R1이 -CH2-이고, R2가 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2R11이고, R3이
    Figure 112009044275083-PCT00258
    이며, R10이 비사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Z가
    Figure 112009044275083-PCT00259
    이고,
    여기서, 환은 제1항에서 기재한 바와 같이 임의로 치환될 수 있으며,
    R10이 퀴놀린, 퀴놀리논, 프테리딘 또는 프테리디논이고, 이들 중의 하나가 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로, 할로알킬, -O-할로알킬, -OH, -CN, -NH2, -NH-알킬, -N(알킬)2 또는 -NHSO2-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  25. 다음의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르:
    Figure 112009044275083-PCT00260
    Figure 112009044275083-PCT00261
    Figure 112009044275083-PCT00262
    Figure 112009044275083-PCT00263
  26. 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 하나 이상의 제25항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 제1항의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 항바이러스제 를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 HCV 폴리머라제 억제제; 인터페론; RNA 복제 억제제; 안티센스제(antisense agent); 치료 백신; 프로테아제 억제제; 항체 요법(모노클로날 또는 폴리클로날); 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 제제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 제제인 약제학적 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 추가의 항바이러스제(들)가 인터페론인 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 또는 페길화 인터페론인 약제학적 조성물.
  33. 제28항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 프로테아제 억제제인 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 프로테아제 억제제가 HCV 프로테아제 억제제 또는 NS-3 세린 프로테아제 억제제인 약제학적 조성물.
  35. 제28항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 HCV 폴리머라제 억제제인 약제학적 조성물.
  36. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르를 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  37. 유효량의 하나 이상의 제25항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르를 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 제1항의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 항바이러스제를, 함께 바이러스 감염을 치료하는데 효과적인 투여량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 제1항의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 항바이러스제를, 함께 바이러스 감염을 치료하는데 효과적인 투여량으로 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  40. 제38항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 HCV 폴리머라제 억제제; 인터페론; RNA 복제 억제제; 안티센스제; 치료 백신; 프로테아제 억제제; 항체 요법(모노클로날 또는 폴리클로날); 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 제제로부터 선택되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 제제인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 추가의 항바이러스제(들)가 인터페론인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 또는 페길화 인터페론인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 추가의 항바이러스제(들)가 프로테아제 억제제인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 프로테아제 억제제가 HCV 프로테아제 억제제 또는 NS-3 세린 프로테아제 억제제인 방법.
  46. 제40항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 HCV 폴리머라제 억제제인 방법.
  47. 제39항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 HCV 폴리머라제 억제제; 인터페론; RNA 복제 억제제; 안티센스제; 치료 백신; 프로테아제 억제제; 항체 요법(모노클로날 또는 폴리클로날); 및 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 제제로부터 선택되는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 RNA-의존성 폴리머라제-관련 장애를 치료하는데 유용한 제제인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 추가의 항바이러스제(들)가 인터페론인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 또는 페길화 인터페론인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 프로테아제 억제제인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 프로테아제 억제제가 HCV 프로테아제 억제제 또는 NS-3 세린 프로테아제 억제제인 방법.
  53. 제47항에 있어서, 추가의 항바이러스제가 HCV 폴리머라제 억제제인 방법.
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