MXPA06009881A

MXPA06009881A - Derivados de piranoindol y el uso de los mismos para el tratamiento de infeccion o enfermedad de virus de hepatitis c.

Info

Publication number: MXPA06009881A
Application number: MXPA06009881A
Authority: MX
Inventors: Christopher J Burns; Stephen M Condon; Randy William Jackson; Matthew G Laporte; Torsten Herbetz; Janet A Gaboury
Original assignee: Viropharma Inc
Priority date: 2004-03-01
Filing date: 2005-03-01
Publication date: 2007-11-20
Also published as: US20070219212A1; CN101098695A; WO2005084315A2; WO2005084315A3; BRPI0508079A; EP1765330A4; CA2557160A1; EP1765330A2; JP2007526320A; AU2005218553A1

Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de piranoindol y analogos asi como composiciones que contienen los mismos y al uso de los mismos para el tratamiento, prevencion o inhibicion de infecciones virales y enfermedades asociadas provocadas por virus Hepatitis C.

Description

DERIVADOS DE PIRANOINDOL Y EL USO DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIÓN O ENFERMEDAD DE VIRUS DE HEPATITIS C Campo y Antecedentes de la Invención La hepatitis C es una infección viral común que puede conducir a Hepatitis crónica, cirrosis, falla hepática, y carcinoma hepatocelular. La infección con el virus de Hepatitis C (HCV) conduce a Hepatitis crónica en por lo menos 85 % de los casos, es la razón principal para el transplanté de hígado, y es responsable de al menos 10,000 muertes anualmente en los Estados Unidos de América (Hepatology, 1997, 26 (Suppl. 1), 2S-10S) . El virus de la Hepatitis C es un miembro de la familia Flaviviridae, y el genoma de HCV es un ARN lineal de hebra individual de sentido positivo (Hepatology, 1997, 26 (Suppl. 1), 11S-14S) . El HCV exhibe heterogeneidad genética extensiva; al menos 6 genotipos y más de 50 subtipos se han identificado. ?o hay vacuna efectiva que prevenga la infección de HCV. La única terapia actualmente disponible es el tratamiento con interferón-a (INF- ) o una terapia de combinación de I?F-a con el análogo de nucleósido, ribavirina (Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1997, 8, 281-301) . Sin embargo, sólo cerca de 40 % de los pacientes tratados desarrollan una respuesta sostenida, de modo que hay una necesidad de agentes terapéuticos anti-HCV, más efectivos . El genoma del HCV contiene varias proteínas no estructurales. NSA2 , NS3 , NS4A, ?S4B, ?S5A y NS5B (J. General Virology, 2000, 81, 1631-1648) . ?S5B es una 7ARN-polimerasa dependiente de ARN que es esencial para replicación viral, y por lo tanto, la inhibición de ?S5B es un objetivo adecuado para el desarrollo de agentes terapéuticos . En las siguientes patentes de los Estados Unidos, se describen derivados de piranoindol y se señala que los compuestos tienen actividad antidepresiva y antiúlcera: 3,880,853 (4/29/75), 4,118,394 (10/3/78). En la patente de los Estados Unidos ?o. 4,179,503 (12/18/78) se describen piranoindoles y se señala que tienen actividad diurética. En las siguientes patentes de los Estados Unidos, se describen derivados de piranoindol y los compuestos se señala que tienen actividad anti-inflamatoria, analgésica, antibacteriana y antifungal : 3,843,681 (10/22/74), 3,939,178 (2/17/76), 3,974,179 (8/10/76), 4,070,371 (1/24/78), 4,076,831 (2/28/78). En las siguientes patentes de los Estados Unidos, se describen derivados de piranoindol y los compuestos se señala que tienen actividad anti-inflamatoria y analgésica: 4,670,462 (6/2/87), 4,686,213 (8/11/87), 4,785,015 (11/15/88), 4,810,699 (3/7/89), 4,822,781 (4/18/89), 4,960,902 (10/2/90). En la patente de los Estados Unidos No. 5,776,967 (7/7/98) y la patente de los Estados Unidos No. 5,830,911 (11/3/98), se describen derivados de piranoindol y los compuestos se dice que inhiben ciclooxigenasa-2 y son útiles para tratar trastornos artríticos, cáncer colorrectal, y enfermedad de Alzheimer. También, en las siguientes patentes de los Estados Unidos, se describen procesos para preparar derivados de piranoindol: 4,012,417 (3/15/77), 4,036,842 (7/19/77), 4,585,877 (4/29/86), 4,822,893 (4/18/89). En las siguientes patentes de los Estados Unidos se describen procesos para la resolución de derivados racémicos de piranoindol: 4,501,899 (2/26/85), 4,515,961 (5/7/85), 4,520,203 (5/28/85), 4,544,757 (10/1/85) . La solicitud provisional No. 60/382,148 (presentada el 21 de mayo de 2002) , describe métodos para usar compuestos de piranoindol para tratar infección con Hepatitis C. La solicitud provisional No. 60/382,154 (presentada el 21 de mayo de 2002) describe composiciones de piranoindol útiles para el tratamiento de Infección o Enfermedad de Hepatitis C.

Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de piranoindol, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento de infección viral por Hepatitis C. De acuerdo con esta invención, se proporciona un grupo de compuestos representados por la Fórmula I : en donde : Rj. es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7-R8 y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONRuR12 F, Cl, Br, I, CN, CF3, ?02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; R11-R12 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. M es un enlace, CH2 o CH2CH2, con la condición que cuando M es un enlace, entonces 9 es diferente de un hidroxilo, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, o un arilalquilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de la Fórmula I, que tiene la fórmula: Ka) en donde Ri hasta R10 son como se definen anteriormente , Una modalidad preferida de la invención incluye los compuestos de la Fórmula I, en donde: R?-R8/ io e Y son como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula I; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; y M es CH2 o CH2CH2; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad preferida incluye los compuestos de la fórmula I, en donde: R?-R8, Rio e Y son como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula 1; R9 es un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido o insustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; y M es un enlace; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Para los propósitos de esta invención, el término "alquilo" incluye porciones alquilo tanto rectas como ramificadas, de manera preferente de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace e incluye porciones alquenilo tanto rectas como ramificadas de 2 a 7 átomos de carbono. Estas porciones alquenilo pueden existir en las configuraciones E o Z; los compuesto de esta invención incluyen ambas configuraciones. El término "alquinilo" incluye porciones tanto de cadena recta como ramificada que contienen de 2 a 7 átomos de carbono que tienen un triple enlace . El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos alicíclicos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono e incluye de manera enunciativa y sin limitación: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbomilo y adamantilo. Para propósitos de esta invención el término "arilo" se define como una porción de hidrocarburo aromático y puede estar sustituido o insustituido. Un arilo se puede seleccionar de manera enunciativa y sin limitación del grupo: grupos fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, o fenantrenilo. En una modalidad, el arilo sustituido puede estar opcionalmente mono-, di-, tri-, o tetra-sustituido con los sustituyentes seleccionados independientemente a partir de, de manera enunciativa y sin limitación, el grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, dialquilaminoalquilo, alcoxiiminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquiltio, -S03H, alquilsulfonilo, -S02NH2, S02NHalquilo, -S02N (alquil) 2, alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido, -C02H, -C02NH2, -C02NHalquilo, y -C02 (alquil) . Los sustituyentes preferidos para arilo incluyen: alquilo, alcoxi, cicloalquilo, acilo, halógeno, hidroxialquilo, amino, alquilamíno, dialquilamino, amido, alquilsulfonamido, alquilsulfonilo, - C02H, -C02NH2, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo y alquilarilo. Para propósitos de esta invención, el término "heteroarilo" se define como un sistema de anillo heterocíclico aromático (monocíclico o bicíclico) , que puede estar sustituido o insustituido, en donde las porciones de heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de S, N y O, e incluyen de manera enunciativa y sin limitación: (1) un heterociclo aromático monocíclico tal como furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol,, N-metilimidazol , piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1 , 3 , 4-oxadiazol, 1, 2 , 4-oxadiazol, 1, 2 , 4-triazol , 1-metil-1, 2 , 4-triazol, 1, 3 , 4-tiadiazol, 1, 2 , 4-tiadiazol , lH-tetrazol, y 1-metiltetrazol ; (2) un heterociclo aromático bicíclico donde un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina está: (i) fusionado a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de seis miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (ii) fusionado a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 a 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (iii) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros (insaturado) que tiene un átomo de nitrógeno junto con ya sea un átomo de oxígeno o azufre; o (iv) fusionado a un anillo heterocíclíco aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N, o S. Los heterociclos aromáticos bicíclicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, y pirrolidina. En una modalidad, el heteroarilo sustituido puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados, de manera enunciativa y sin limitación, del grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxí, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, dialquilaminoalquilo, alcoxiiminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquiltio, -S03H, alquilsulfonilo, -S02NH2, -S02NHalquilo, -S02N (alquil) 2, alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido, -C02H, -C02NH2, -C02NHalquilo, y -C02N (alquil) 2 - Los sustituyentes preferidos para heteroarilo incluyen: alquilo, alcoxi, cicloalquilo, acilo, halógeno, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilsulfonamido, alquilsulfonilo, -C02H, -C02?H2, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo, y alquilarilo.

Para los propósitos de esta invención, el término "alcoxi" se define como Cl-C12-alquil-0- ; el término "ariloxi" se define como arilo-O-; el término "heteroariloxi" se define como heteroaril-O- ,- en donde alquilo, arilo, y heteroarilo son como se definen anteriormente . Para los propósitos de esta invención, el término "arilalquilo" se define como aril-Cl-C6-alquilo- , y puede estar sustituido o insustituido; las porciones arilalquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares. En una modalidad, el arilalquilo sustituido puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de, de manera enunciativa y sin limitación, el grupo que consiste de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilaminjo, dialquilamino, amido, dialquilaminoalquilo, alcoxiiminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquiltio, -S03H, alquilsulfonilo, -S02NH2, -S02NHalquilo, -S02N (alquil) 2, alquilsulfonamido, -C02H, -C02NH2, C02NHalquilo , y -C02? (alquilo) 2. Los sustituyentes preferidos para arilalquilo incluyen: alquilo, alcoxi, cicloalquilo, acilo, halógeno, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilsulfonamido, alquilsulfonilo, -C02H, -C02NH2, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo y alquilarilo. Para propósitos de esta invención el término "heteroarilalquilo" se define como heteroaril-Cl-C6- alquilo, y puede estar sustituido o insustituido. En una modalidad, el heteroariloalquilo sustituido puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de, de manera enunciativa y sin limitación, del grupo que consiste de: alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, dialquilaminoalquilo, alcoxiiminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquiltio, -S03H, alquilsulfonilo, -S02NH2, -S02NHalquilo, -S02N (alquil) 2 alquilsulfonamido, morfolina, -C02H, -C02NH2 , -C02?alquilo y -C02 (alquilo) 2 • Los sustituyentes preferidos para heteroarilalquilo incluyen: alquilo, alcoxi, cicloalquilo, acilo, halógeno, hidroxialquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilsulfonamido, alquilsulfonilo, -C02H, -C02?H2, morfolina, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo y alquilarilo. Para propósitos de esta invención, el término "alquilarilo" se define como Cl-C6-alquil-arilo- .

Para propósitos de esta invención, el término "alquiltio" se define como Cl-C6-alquil-S- . Para propósitos de esta invención, "alcoxialquilo" , "cicloalquil-alquilo" , "alquiltioalquilo" , "ariloxialquilo", y "heteroariloxialquilo" denotan un grupo alquilo como se define anteriormente que está adicionalmente sustituido con un grupo alcoxi, cicloalquilo, alquiltio, ariloxi, o heteroariloxi como se define anteriormente . Para propósitos de esta invención, "arilalcoxi", "alcoxialcoxi" y "cicloalquilalcoxi" denotan un grupo alcoxi como se define anteriormente que está adicionalmente sustituido con un grupo arilo, alcoxi, alquiltio, cicloalquilo o heteroarilo como se define anteriormente. Para propósitos de esta invención "ariltioalquilo" y "heteroariltioalquilo" denotan un grupo alquilo como se define anteriormente que está adicionalmente sustituido con un grupo ariltio o heteroariltio como se define anteriormente. Para los propósitos de la invención "ariloxialquiltio" se define como ariloxi-Cl-C8-alquil-S- ; "heteroariloxialquiltio" se define como heteroariloxi-Cl-C8-alquil-S- ; donde ariloxi, heteroariloxi, y alquilo se definen anteriormente. Para los propósitos de esta invención, "alcoxiimino" se define como alcoxi-N=C-; alcoxiiminoalquilo denota un grupo alquilo como se define anteriormente que está adicionalmente sustituido con un grupo alcoxiimino. Para propósitos de esta invención "arilalcoxialquilo", "alcoxialcoxialquilo" , y "cicloalquilalcoxialquilo" denota un grupo alquilo como se define anteriormente que está opcionalmente sustituido con un arilalcoxi, alcoxialcoxi o cicloalquilalcoxi como se define anteriormente. Para propósitos de esta invención, "fenilalquinilo" es un grupo alquinilo sustituido adicionalmente con un grupo fenilo. En la modalidad más preferida de esta invención, un metilo sustituido comprende un sustituyente metilo sustituido adicionalmente con, por ejemplo, un grupo furanilo. En otra modalidad de esta invención, un sustituyente furanilo está sustituido adicionalmente con un grupo metilo. En una modalidad preferida de esta invención, trifluorometoxi es CF30- . En otra modalidad de esta invención trifluorometiltio es CF3S-. En una modalidad de esta invención, trifluoroetoxi incluye de manera enunciativa y sin limitación CF3CH20- . En otra modalidad de esta invención trifluoroetiltio incluye de manera enunciativa y sin limitación CF3CH2S- . Los términos "monoalquilamino" y "dialquilamino" se refiere a porciones con uno o dos grupos alquilo en donde la cadena alquilo es de 1 a 8 átomos de carbono y los grupos pueden ser los mismos o diferentes. Los términos monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo se refieren a porciones monoalquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (los mismos o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que está unido a un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono . Los términos "monoalquilaminoalquilo sustituido" y "dialquilaminoalquilo sustituido" se refiere a porciones monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo que están adicionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo. "Acilo" es un radical de la fórmula - (C=0) -alquilo o - (C=0) -perfluoroalquilo en donde el radical alquilo o el radical perfluoroalquilo es de 1 a 7 átomos de carbono; los ejemplos preferidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, acetilo, propionilo, butirilo, trifluoroacetilo. "Amido" es un radical de la fórmula -NH(C=0)-alquilo o -N(alquil) (C=0) -alquilo, en donde los radicales alquilo son independientemente de 1 a 7 átomos de carbono.

Para propósitos de esta invención, el término "alquilsulfinilo" se define como un radical R'SO-, donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Alquilsulfonilo es un radical R'S02-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Un alquilsulfonilalquilo es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que está adicionalmente sustituido con un grupo alquilsulfonilo. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido son radicales R'S02NR''-, en donde R' es un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente, y R' ' es hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono . Para propósitos de esta invención, el término "grupo heterocíclico" se define como un sistema de anillo heterocíclico (monocíclico o bicíclico) que contiene al menos un grupo heteroarilo saturado o parcialmente saturado como se define anteriormente, que puede estar sustituido o insustituido. Los grupos heterocíclicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación (1) un grupo heteroarilo saturado o parcialmente saturado, monocíclico de cinco o seis miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de S, N y O; y (2) un heterociclo biclíclico donde un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina se fusiona a un grupo heteroarilo sustituido o insustituido de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de S, N y 0. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, las porciones: azetidinilo, 1,4 -dioxano, 1, 3 -dioxolano, hexahidroazepina, piperazina, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, dihidrobencimidazol, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotieno, dihidrobenzoxazol, dihidrofurano, ddiihhiiddrrooiimmiiddaazzooll ,, dihidroindol , dihidroisooxazol , dihidroisotiazol , dihidrooxadiazol , dihidrooxazol , dihidropirazina, dihidropirazol , dihidropiridin , dihidropirimidina, dihidropirrol , dihidroquinolina, dihidrotetrazol , dihidrotiadiazol , dihidrotiazol , dihidrotieno, dihidrotriazol , díhídroazetidina, dihidro-1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotieno, tetrahidrotiopirano, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina. En una modalidad, el heteroarilo sustituido puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados de, de manera enunciativa y sin limitación, el grupo que consiste de carbonilo y alquilsulfonilo. Para propósitos de esta invención, el término "heterociclo-alquilo" denota un grupo alquilo como se define anteriormente que está adicionalmente sustituido con un grupo heterocíclico como se define anteriormente. Para propósitos de esta invención, el término "BB7" denota una secuencia de proteína de virus de hepatitis C de ARN-polimerasa dependiente de ARN que se deriva del replicón de HCV. Un análisis de BB7 y tecnología relacionada se puede encontrar en Blight, K. et al., (2000) Science 290:1972-1974. BB7 se puede licenciar de Apth, LLC (893 North Warson Road, Saint Louis Missouri 63141, EUA) . También se refiere BB7 como una secuencia de HCV Conl y los análisis de Conl se pueden encontrar en las siguientes referencias: Lohmann, V. et al. (1999) Science 285:110-113; Pietschmann, T. et al. (2001) J. Virol. 73:1252-1264; Lohmann, V. et al. (2001) J. Virol. 75:1437-1449. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar lugar a estereoisómeros, tal como enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros de la presente invención se nombran de acuerdo al sistema Cahn-Ingold-Prelog. En tanto que se muestra con respecto a la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros individuales; así como las mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se debe señalar que los estereoisómeros de la invención tienen la misma configuración relativa en un centro quiral sin embargo puede tener diferentes designaciones R y S dependiendo de la substitución en el centro quiral indicado. Para los compuestos de esta invención que contienen dos centros quirales, son posibles cuatro estereoisómeros posibles; estos cuatro estereoisómeros se clasifican como dos pares racémicos de diastereómeros. Estos compuestos de la invención se pueden presentar como diastereómeros racémicos que se designarán siguiendo la convención descrita en la 1997 Chemical Abstracts Index Guide, Appendix IV (Columbus, OH) en tanto que el primer átomo quiral citado se designa R* y el siguiente átomo quiral citado se designa R* si posee la misma quiralidad como el primer estereocentro citado o S* si posee quiralidad opuesta al primer estereocentro citado. De manera alternativa, estos compuestos de la invención se pueden presentar como mezclas no racémicas de dos diastereómeros debido a la existencia de un estereocentro predefinido. En estos casos, el estereocentro predefinido se asigna en base al Sistema Cahn-Ingold-Prelog y el estereocentro indefinido se designa R* para designar una mezcla de ambos estereoisómeros R y S en este centro. Los compuestos de esta invención que poseen dos centros quirales pero que se presentan como estereoisómeros individuales se describen usando el Sistema Cahn-Ingold- Prelog En base al centro quiral en la posición de carbono Cl en la Fórmula I, una modalidad preferida de la presente invención es el compuesto de la fórmula I (a) mostrada a continuación: I(a) Isómero A La configuración en Cl en la Fórmula I (a) para los propósitos de esta invención también se refiere como "Isómero A" , y la configuración opuesta en Cl se define en la presente como "Isómero B" y tiene la Fórmula I (b) mostrada a continuación: Kb) Isómero B En una modalidad de esta invención, el compuesto de la invención está comprendido de una relación del isómero A al isómero B de más de 1:1. En la modalidad más preferida, el compuesto está preferido de 100 % de isómero A. En modalidades adicionales, el compuesto está comprendido de una relación de isómero A a isómero B de al menos 9:1. En otra modalidad, el compuesto está comprendido de una relación del isómero A al isómero B de al menos aproximadamente 8:1. Adicionalmente, el compuesto está comprendido de una relación del isómero A al isómero B de al menos aproximadamente 7:1. Otra modalidad de esta invención es donde R2 de la Fórmula I es un grupo sec-butilo. En una modalidad preferida, el carbono quiral del grupo sec-butilo tiene una relación de configuración S a R de 1:1. En algunas modalidades, el carbono quiral del grupo sec-butilo tiene una relación de configuración S a R seleccionada del grupo que consiste de 7:1, al menos 8:1, y al menos 9:1. En una modalidad más preferida de la invención, el carbono quiral del grupo sec-butilo tiene 100 % de configuración S. Un aspecto preferido de esta invención, comprende los compuestos de la fórmula I (c) : Kc) en donde R2, R9, M e Y son como se definen para los compuestos de la Fórmula 1, anterior. En modalidades adicionales del compuesto de esta invención, el compuesto se puede seleccionar de cualquiera de los compuestos descritos, supra. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I : en donde : R es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo- ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o un alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 de átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual se une forman un grupo carbonilo; R7-R8 y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 1 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquílo, C0 RnR?2, F, Cl Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolídinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquuil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo, un cicloalquilalcoxialquilo, hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminnoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterocicloalquilo;. R11-R12 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un arilo o heteroarilo sustituido o insustituido ; M es un enlace, CH2, o CH2 CH2, con la condición que cuando M es un enlace, entonces R9 es otro de un hidroxilo, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, o un arilalquilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R e Y junto con el átomo de carbono del anillo al cual se unen pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un medio portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I (c) : I(c) en donde R2, R9, M, e Y son como se definen para los compuestos de la Fórmula 1, y un medio portador farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I que tienen posiciones acidas en R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9 o Rio se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Por ejemplo sales de metales alcalinos: sales de sodio, litio o potasio y N-tetraalquilamonio tal como sales de N-tetrabtuilamonio . De manera similar, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica en R3, R4, R5, R6, R7, Rß R9 o Rio, se pueden formar sales de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, se pueden formar sales a partir de ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfóníco, canforsulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la ARN-polimerasa NS5B dependiente de ARN de Hepatitis C. El método comprende poner en contacto una célula con una cantidad de un compuesto, efectiva para disminuir o prevenir la función de NS5B. La célula puede ser una célula de mamífero y de manera más específica una célula humana. La célula también puede ser una célula bacteriana tal como por ejemplo E. coli . La célula puede incluir de manera enunciativa y sin limitación, una célula neuronal, una célula endotelial, una célula glial, una célula microglial, una célula de músculo liso, una célula somática, una célula de médula ósea, una célula hepática, una célula intestinal, una célula germen, un monocito, un fagocito mononuclear, una célula endotelial, una célula tumoral, una célula de linfocito, una célula mesangial, una célula epitelial retinal, una célula vascular retinal, una célula de ganglio o una célula madre. La célula puede ser una célula normal, una célula activada, una célula neoplástica, una célula enferma o una célula infectada. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de infección de Hepatitis C en un mamífero. Por consiguiente, la presente invención proporciona a un mamífero, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. El compuesto de esta invención se puede administrar como el único agente terapéutico o en combinación con otros compuestos terapéuticamente efectivos o terapias para el tratamiento y prevención e infección viral de Hepatitis C en un mamífero. Los compuestos se proporcionan de manera preferente de forma oral o subcutánea . Los compuestos se pueden proporcionar por inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; distribución mediada por liposomas; tópica, nasal, anal, vaginal, sublingual, ureteral, transdérmica, intratecal, ocular u ótica. A fin de obtener consistencia al proporcionar el compuesto de esta invención, se prefiere que un compuesto de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en bolsitas o frascos. Estas formas de dosis unitarias pueden contener desde 0.1 a 100 mg de un compuesto de la invención y de manera preferente de 2 a 50 mg. Las formas de dosis unitarias preferidas aún adicionales contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de manera oral a un intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o de manera preferente a un intervalo de dosis de 0.1 a 10 mg/kg. Estos compuestos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, de manera más usual de 1 a 4 veces al día. La cantidad efectiva se conocerá por un experto en la técnica; también será dependiente de la forma del compuesto. Un experto en la técnica puede realizar por rutina pruebas de actividad empírica para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y de esta manera determinar la dosis apropiada a administrar. Los compuestos de la invención se pueden formular con excipientes convencionales, tal como un agente de relleno, un agente desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizante, un aditivo de color o un portador. El portador puede ser por ejemplo un diluyente, un aerosol, un portador tópico, una solución acuosa, una solución no acuosa o un portador sólido. El portador puede ser un polímero o una pasta de dientes . Un medio portador farmacéuticamente aceptable en esta invención abarca cualquiera de los portadores normales farmacéuticamente aceptados, tal como solución salina amortiguada con fosfato, solución salina amortiguada con acetato, agua, emulsiones, tal como una emulsión de aceite/agua o una emulsión de triglicéridos, varios tipos de agentes humectantes, tabletas, tabletas revestidas y cápsulas. Cuando se proporcionan de forma oral o tópica, estos compuestos se proporcionarán a un sujeto por distribución en diferentes portadores. Típicamente, estos portadores contienen excipientes tal como almidón, leche, azúcar, ciertos tipos de arcilla, gelatina, ácido esteárico, talco, grasas vegetales o aceites, gomas o gliceroles. El portador específico necesitará ser seleccionado en base al método deseado de distribución, por ejemplo, se puede usar solución salina amortiguada con fosfato (PBS) para distribución intravenosa o sistémica y se pueden usar para distribución tópica grasas vegetales, cremas, bálsamos, ungüentos o geles. Los compuestos de la presente invención se pueden distribuir conjuntamente con diluyentes, conservadores, solubilizadores, emulsionadores, adyuvantes y/o portadores adecuados, útiles en el tratamiento o prevención viral por Hepatitis C. Estas composiciones son líquidos o formulaciones liofilizadas o secadas de otro modo e incluyen diluyentes de varios contenidos de amortiguador (por ejemplo, tris-HCl, acetato, fosfato), pH y concentración • iónica, aditivos tal como albúminas o gelatina para prevenir absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, sales de ácidos biliares) , agentes solubilizadores (por ejemplo glicerol, polietilenglicol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulf to de sodio) , conservadores (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), sustancias que dan volumen o modificadores de tonicidad (por ejemplo, lactosa, manitol) , unión covalente de polímeros tal como polietilenglicol, formación en complejos con iones metálicos o incorporación del compuesto en o dentro de preparaciones en partículas de hidrogeles o liposomas, micro-emulsiones, micelas, vesículas unilamelares o multilamelares, fantasmas de eritrocito, o esferoplastos. Estas composiciones tendrán influencia en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de depuración in vivo del compuesto o composición. La elección- de las composiciones dependerá de las propiedades físicas y químicas del compuesto capaz de tratar o prevenir una infección viral de Hepatitis C. Los compuestos de la presente invención se pueden distribuir de manera local mediante una cápsula que permite una liberación sostenida del compuesto durante un periodo de tiempo. Las composiciones de liberación sostenida controlada incluyen formulación en depósitos lipófilos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites) . La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para el uso como una sustancia terapéutica activa para prevenir la infección de Hepatitis C. Los compuestos de la Fórmula I son de uso particular para el tratamiento de infección con virus de Hepatitis C. La presente invención proporciona además un método para tratar infección de Hepatitis C en humanos, que comprende administrar al individuo infectado una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. La presente invención proporciona además formas de dosis terapéuticas de liberación controlada para la composición farmacéutica en la cual se incorpora la composición en un sistema de distribución. La forma de dosis controla la liberación de la composición farmacéutica de una manera tal que se puede mantener una concentración efectiva de la composición en la sangre durante un periodo prolongado de tiempo, pero también la liberación de la composición debe ser tal que la concentración de la sangre permanezca relativamente constante durante el periodo prolongado de tiempo para mejorar los resultados terapéuticos y/o reducir al mínimo los efectos secundarios . Adicionalmente, un sistema de liberación controlada afectará fluctuaciones mínimas de pico a punto mínimo en los niveles plasmáticos de sangre de la composición farmacéutica . La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral de Hepatitis C en un mamífero que comprende proporcionar al mamífero con una cantidad efectiva de al menos una composición farmacéutica, en donde al menos una composición farmacéutica incluye un compuesto de la fórmula: en donde Ri es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o un alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquilalquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, ' o R5 y R6 junto con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo, R7-R8 y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONRnR?2, F, Cl , Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; ??- z2 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido o heteroarilo; M es un enlace, CH2, o CH2CH2, con la condición que cuando M se un enlace, entonces R9 es diferente de un hidroxilo, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, o un arilalquilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo, o R2 e Y junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo cicloalquilo espirociclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral de Hepatitis C en un mamífero que comprende proporcionar al mamífero con una cantidad efectiva de al menos una composición farmacéutica, en donde al menos una composición farmacéutica incluye un compuesto de la Fórmula I (c) : I(c) en donde R2, R9, M, e Y son como se definen para los compuestos de la Fórmula 1, anterior. El método de la presente invención comprende además proporcionar al mamífero con una cantidad efectiva de al menos un agente biológicamente activo. En una modalidad del método de la presente invención, el por lo menos un agente biológicamente activo se proporciona antes a al menos una composición farmacéutica, concurrentemente con al menos una composición farmacéutica o después de al menos una composición farmacéutica. En una modalidad adicional del método de la presente invención, el compuesto es una forma cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional del método de la presente invención, el por lo menos un agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de interferón, un interferón pegilado, ribavirina, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, compuestos pequeños de ARN de interferencia, compuestos anti-sentido, análogos de nucleótidos, análogos de nucleósidos, inmunoglobulinas, inmunomoduladores, hepatoprotectores, agentes antiinflamatorios, antibióticos, antivirales y compuestos antiinfectivos. En una modalidad adicional el por lo menos un agente biológicamente activo es un interferón pegilado. En una modalidad aún adicional, el interferón pegilado es un interferón-alfa pegilado. Los compuestos de la presente invención o precursores de los mismos y sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también son útiles en el tratamiento y prevención de infecciones virales, en particular infección de hepatitis C, y enfermedades en hospedadores vivos cuando se usan en combinación entre si (es decir, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos se administran de manera concurrente con cada uno de manera secuencial entre sí) . La combinación de compuestos proporcionada en la presente se puede proporcionar adicionalmente a un sujeto en composiciones farmacéuticas respectivas, de manera concurrente con o secuencialmente a otros agentes biológicamente activos, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación el grupo que consiste de interferón, un interferón pegilado, ribavirina, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, compuestos pequeños de ARN de interferencia, compuestos anti-sentido, análogos de nucleótidos, análogos de nucleósidos, inmunoglobulinas, inmunomoduladores, hepatoprotectores, agentes antiinflamatorios, antibióticos, antivirales, y compuestos anti- infectivos. La presente invención proporciona además terapia de combinación con uno o más derivados de piranoindol, es decir, al menos dos composiciones farmacéuticas, cada una que comprende un compuesto diferente de la presente invención, se proporcionan a un sujeto en necesidad del mismo y sea de manera concurrente entre sí o de manera secuencial, y esta terapia puede comprender además proporcionar de manera concurrente o secuencial otros agentes médicos o potenciadores, tal como aciclovir, famiciclovir, valganciclovir y compuestos relacionados, ribavirina y compuestos relacionados, amantadita y compuestos relacionados, varios interferones tal como por ejemplo, interferón-alf , interferón-beta, interferón-gamma y similares, así como formas alternativas de interferones tal como interferones pegilados. Adicionalmente, las combinaciones de, por ejemplo ribavirina e interferón, se pueden administrar como una combinación adicional para una terapia de combinación múltiple con al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La terapia de combinación con cualquiera de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente también puede ser secuencial, que es el tratamiento con una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención seguido por tratamiento con una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo compuesto de la invención, en donde el segundo compuesto diferente del primer compuesto; de manera alternativa, el tratamiento puede ser con tanto dos como más composiciones farmacéuticas, en donde cada composición farmacéutica comprende un diferente compuesto de la invención, al mismo tiempo. La terapia secuencial puede estar dentro de un tiempo razonable después de la terminación de la primera terapia con la composición farmacéutica. El tratamiento con las composiciones farmacéuticas respectivas, cada una que comprende un diferente compuesto de la presente invención, se puede proporcionar al mismo tiempo en la misma dosis diaria en dosis separadas. La terapia de combinación también se puede proporcionar en donde una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención se administra en una composición que comprende además un agente biológicamente activo, es decir, en una dosis individual . Las dosis tanto para la terapia de combinación concurrente como secuencial (para composiciones farmacéuticas combinadas que comprenden al menos dos compuestos de la invención o composiciones que comprenden al menos un compuesto de la invención y al menos un compuesto biológicamente activo) , dependerán de las velocidades de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los componentes de la composición farmacéutica así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los valores de dosis de la composición farmacéutica también variarán con la severidad de la condición que se va aliviar. Se va a entender además que para cualquier sujeto particular, se pueden ajustar los programas y regímenes de dosis específicos durante el tiempo de acuerdo a la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones farmacéuticas. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de HCV en humanos en un modo de terapia de combinación con otros inhibidores de HCV-polimerasa. En aún una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de HCV en humanos en un modo de terapia de combinación con otros inhibidores del ciclo de vida de HCV tal como por ejemplo, inhibidores de la entrada de virus o unión a células de HCV, traducción de HCV, trascripción o replicación de ARN de HCV, maduración de HCV, montaje o liberación de virus, o inhibidores de las actividades enzimáticas de HCV tal como nucleotidil-transferasa, helicasa, proteasa o polimerasa de HCV. Se propone que las terapias de combinación de las composiciones farmacéuticas incluyan . cualquier combinación químicamente compatible de un compuesto de este grupo inventivo con otros compuestos del grupo inventivo u otros compuestos fuera del grupo inventivo, en tanto que la combinación no elimine la actividad antiviral del compuesto de este grupo inventivo o la actividad antiviral de la composición farmacéutica misma. El término "interferón-alfa" como se usa en la presente significa la familia de proteínas altamente homologas específicas de la especie que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmunitaria. Los interferón-alfas tipicos adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, interferón alfa-2b recombinante tal como INTRON-A- INTEFERÓN disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, interferón alfa-2a recombinante tal como el interferón Roferon disponible de Hofman-La Roche, Nutley, NJ, un interferón alfa-2C recombinante, tal como BEROFOR ALPHA 2 INTERFERON disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn., interferón alfa-nl, una mezcla purificada de interferones alfa naturales tal como SUMIFERON disponible de Sumitomo, Japón o como interferón alfa-nl Wellferon (INS) disponible de Glaxo-Welcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un interferón alfa de consenso tal como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,897,471 y 4,695,623 (los contenidos de las cuales se incorporan de este modo como referencia en sus totalidades, específicamente los ejemplos 7, 8 o 9 de los mismos) y el producto específico de Amgen, Inc., Newbory Park, Calif., o el interferón alfa-n3 una mezcla de interferones naturales elaborada por Interferon Sciences y disponible de la Purdue Frederick Co . , Norwalk Conn., bajo la marca comercial ALFERON. El uso del interferón alfa-2a o alfa-2b se prefiere. Puesto que el interferón alfa 2b, entre todos los interferones, tiene el planteamiento más amplio a todo lo largo del mundo para tratar infección crónica de hepatitis C, es el más preferido. La elaboración del interferón 2b se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,503,901. El término "interferón pegilado" como se usa en la presente significa conjugados de interferón, modificados con polietilenglicol, de manera preferente interferón alfa-2a y alfa-2b. El conjugado preferido de polietilenglicol-interferón-alfa-2b es PEG. sub.12000-interferón alfa 2b. La frase "PEG. sub .12000-IFN alfa" como se usa en la presente significa conjugados tal como se preparan de acuerdo a los métodos de la Solicitud Internacional No. WO 95/13090 y que contiene enlaces de uretano entre los grupos amino de interferón alfa-2a o alfa-2b y el polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 12000.

Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción o modificación de los mismos o de otro modo usando procedimientos químicos conocidos. En los siguientes esquemas de reacción, Rl? R , R3, R , R5, R6, R7, R8, R9 o R?0, Rii/ R12 e Y se seleccionan de los grupos definidos anteriormente . Los compuestos preferidos de la presente invención se pueden sintetizar como se describe en los esquemas de reacción más adelante (Esquemas 1 a 6 de Reacción) .

Esquema 1 de Reacción Esquema 2 de Reacción Esquema 3 de Reacción Esquema 4 de Reacción Esquema 5 de Reacción Esquema 6 de Reacción La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir Polimerasa de Hepatitis C se estableció por el siguiente procedimiento experimental : NS5B de la cepa BK (genotipo Ib) se expresa en E. coli como una proteína en la cual se reemplazan los 21 aminoácidos C-terminales con un ligador corto y un indicador de hexahistidina (GSHHHHHH) . La proteína purificada se mezcla con nucleótidos radioactivos y se deja replicar un substrato de ARN heteropolimérico, se ceba por una heparina corta endógena, dando por resultado un producto de aproximadamente 760 nt . El producto radioactivo se captura en un filtro y se cuantífican después de la remoción de los nucleótidos no incorporados.

Reactivos : Uridina-5' -trifosfato 10 mM (UTP) (Promega # pll6B) Adenina-5' -trifosfato 10 mM (ATP) (Promega # pll3B) Citidina-5' -trifosfato 10 mM (CTP) (Promega # pll4B) Guanina-5' -trifosfato 10 mM (GTP) (Promega # pllSB) Albúmina de suero bovino (BSA) 10 mg/ml NEB (100X a 10 mg/ml) # 007-BSA RNasein (Promega #N251X) 40 U/µl A- [33P] -GTP (NEN-easitides NEG/606H 3000 Ci/mmol, 370 MBq/ml, 10 mCi/ml) Placas Falcon de 96 cavidades de polipropileno (Becton Dickinson # 31190) Sistema de ensayo multideteccion Millipore-96 cavidades-placa de filtración #MADE NOB 50 Optiphase Supermix (Wallac) formulado por Fisher Forro multidetección millipore para el uso en cartucho microbeta 1450-106 [(Wallac) Perkin Elmer #1450-433] (N- (2 -hidroxietil] iperazina-N' - [ácido 2- etanosulfónico] ) (HEPES) ÍM, pH 7.3 Amersham Pharmacia Bistec (US16924-500 ml) MgCl2 ÍM (SIGMA #M1028) Ditiotreitol (DTT) (Sólido) (SIGMA # D779) Agua libre de RNasa (GIBCO-BRL #10977-023) Dimetiisulfóxido (Aldrich #27685-5) Azul de Basilen (Sígma, B5520) Ácido etilendiaminatetraacético 0.5 M (EDTA), pH 8 (GIBCO-BRL #15575-020) Fosfato de sodio dibásico (7-hidratado) (Na2HP04.7h2o; Baker #3824-07) Ácido fosfórico (Baker, #0262.02).

Preparación de reactivos adicionales : - Amortiguador de fosfato de Na 0.5 M. Por litro, pesar 134 gr de Na2HP04.7H20, adicionar agua a 900 ml .

Ajusta pH a 7.0 con ácido fosfórico. Rellenar con agua a 1 litro. Diluir los nucleótidos 1:1000 a 10 µM (GTP y CTP) o 1:100 a 100 µM (ATP y UTP) en agua libre de RNasa.

Procedimiento : (1) Compuestos, 10 µl a 10 µg/ml en dimetiisulfóxido al 15% (MDSO) Cuando se inicia desde 100 µg/ml de sustancia de compuesto en DMSO al 1%: Distribuir 5 µl de DMSO al 30% por cavidad Distribuir 5 µl de compuesto (100 µg/ml) por cavidad . Cuando se inicia de 50 µg/ml de sustancia de compuesto en DMSO al 15%: Adicionar 10 µl de compuesto por cavidad. (2) Mezcla de enzimas Total 20 µl 12 ml Adicionar 20 µl de mezcla de enzima en cada cavidad de la placa de ensayo. Incubar compuesto y enzima a temperatura ambiente durante 15 minutos. (3) Mezcla de plantilla.- Preparar con anterioridad Centrifugar un tubo de ARN (5 µg/tubo almacenado en etanol al 75% y acetato de sodio 0.3 M) en una microcentrifuga durante 20 minutos a 4°C. Un tubo es suficiente para 1-1.5 placas. Remover tanto etanol del tubo como sea posible al invertir el tubo. Ser cuidadoso, el ARN sedimentado se puede adherir al tubo. Secar al vacío el ARN. Volver a suspender el ARN al adicionar 1 ml de agua con DEPC, cerrar la tapa del tubo herméticamente. Volver a disolver el ARN, incubar la solución de ARN en hielo durante aproximadamente 60 minutos y someter a vórtice suave. Centrifugar brevemente para asegurar que toda la solución de AR? se sedimente del fondo de tubo antes de abrir la tapa. Transferir suavemente la solución de AR? en un tubo de 5 ml o mayor. Adicionar otros 3 ml de agua con DEPC (total 4 ml de volumen) . Adicionar los siguientes volúmenes de los reactivos .

Adicionar 20 ul de mezcla de plantilla por reacción (es decir, 20 ng de pOF por reacción o aproximadamente 3 nM) . (4) Incubar reacción a temperatura ambiente (22- 25 °C) durante 5 horas. (5) Detener la reacción al adicionar 50 µl de EDTA 170 mM. La concentración final de EDTA es 85 mM. (6) Prehumectar filtros de placa de ensayo multideteccion millipore al adicionar 200 µl de amortiguador de fosfato de sodio 0.5 M, pH 7.0 en cada cavidad. Dejar reposar a temperatura ambiente durante 2-3 minutos. (7) Colocar la placa de filtro multidetección en un colectar Millipore y encender el vacío para permitir que fluya el amortiguador. Al apagar el vacío. Transferir 80 µl del producto de reacción en cada cavidad de la placa de filtro. Dejar reposar durante 2-3 minutos. Encender el vacío para filtrar el producto de reacción. (8) Apagar el vacío. Adicionar 200 µl de amortiguador de fosfato de sodio 0.5 M, pH 7.0 en cada cavidad para lavar el filtro. Encender el vacío. Repetir el paso (8) tres veces más. (9) Remover el fondo de polipropileno. Secar por transferencia el filtro en el fondo con una toalla de papel . Secar con aire la placa de filtro en un banco durante 1 hora. Adicionar 40 µl de compuesto escintiliante Super Mix. Sellar la parte superior con una tinta. Colocar la placa en un portador Packard o un portador micro-beta. (10) Contar la placa usando un contador Packard topcount o micro-beta. Contar (por ejemplo usando programa 10) para 33P en Top o programa 33P en microbeta. Ver, Ferrari, et al., 1999, J. Virology 73:1649-1654: "Characterization of soluble Hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase expressed in E. coli y Takamizawa et al. 1991" y J. Virology 65:1105-1113: "Structure and characterization of the Hepatitis C virus genome isolated from human carriers" , ambas referencias incorporadas de este modo como referencia.

Los compuestos de la presente invención inhibieron polimerasa de hepatitis C como se resume en la Tabla 1 : Tabla 1 La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el replicón del virus de hepatitis C expresado constitutivamente en una línea de células de hígado humano se estableció por el siguiente experimental : Células del clon A (licenciadas de Apath, LLC) se derivan de células Huh-7 (línea de células de hematoma humano) y expresan constitutivamente proteínas de replicación de HCV con amplificación con conmitante al genoma del replicón (Ib) de HCV. Las células se mantienen y se pasan en DMEM/FCS al 10%/1 mg/ml de G418 (Geneticina de Gibco #11811-023; los otros componentes del medio como se describen más adelante en "medio elisa") . Se debe tomar cuidado de mantener las monocapas celulares en un estado subconfluente por 1:3 a 1:4 pasadas cada 3-4 días. El replicón es extremadamente sensible al metabolismo celular/estado de proliferación y el número de copia del replicón declinará rápidamente en las monocapas confluentes (células en descanso) . Bajo condiciones ideales cada célula tiene, en promedio, 1000 copias del genoma de replicón HCV.

Reativos : Medio Elisa: Medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Gibco #12430-047) Suero de becerro fetal al 2% (FCS) (HyClone #SH30070.03) IX pen/strep (Gibco #15140-122) IX aminoácidos no esenciales (NE7?A) (Gibco #11140-050) no G418 Glutaraldehído (Fisher 302957-4) TWEEN-20, 10% (Roche #1332465) TRITÓN X-100 (Sigma #T-8787) Superbloque en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) (Pierce #37515) Anticuerpo monoclonal NS5a (Virostat #1873) Anticuerpo monoclonal de cabra anti-HRP de ratón (BioRad #172-1011) Substrato de 3 , 3 ', 5, 5 ' -tetrametilbencidina (TMB) (Sigma #T-0440) .

Dilución de compuesto/colocación en placa de células : Preparación de placa de fármaco (Placa Madre) Se adicionan 10 µl de los compuestos (en DMSO) a la columna 3 de la placa madre. Se adicionan 5 µl de DMSO a las columnas restantes. Las placas madre se apartan hasta que estén listas para que se realice la dilución serial.

Fármacos de Control : Adición de fármaco y célula: El proceso para cada placa comprende: Preparar las placas celulares (placas fijas) al adicionar 52 µl de medio Elisa a cada cavidad. En las placas madre, transferir en serie 50 µl/cavidad desde columna 3 hasta columna 12. Transferir 8 µl de placa madre a placa fija (todas las 96 cavidades) . Colocar placa fija en incubadora hasta que se preparen las células. Recolectar células de clon A y colocarlas en placa directamente en placas fija a 0.7 x 105 células/ml, 100 µl/cavidad. Todas las placas se incuban a 37°C en C02 al 5% durante 3 días.

Ensayo Elisa: Remover el medio de las placas de 96 cavidades (células deben ser aproximadamente 80% confluente) por golpe en depresión. Adicionar 130 µl/cavidad de IX PBS + 0.05% de glutaraldehído. Incubar a 37°C durante 1 hora. Remover por golpe en depresión. Lavar 3X con 300 µl/cavídad PBS, agitar 5 minutos cada lavado. Remover por golpe en depresión. Adicionar 130 µl/cavidad de PBS + 0.05% de TWEEN 20 + 0.1% de TRITÓN X-100 Incubar a 37°C durante 10 minutos. Remover por golpe en depresión. Adicionar 300 µl/cavidad de superbloque en PBS Incubar a 37°C durante 1 hora.

Remover por golpe en depresión. Lavar 3x con 300 µl/cavidad a PBS, agitando 5 minutos cada lavado. Remover por golpe en depresión. Durante el último lavado, hacer una dilución 1:100 del anticuerpo monoclonal de NS5a (Mab) en superbloque + 0.02% de TWEEN 20. Después del último lavado, adicionar 50 µl/cavidad de Mab diluido. Incubar a 37°C durante 1 hora. Remover por golpecito en depresión. Lavar 3X con 300 µl/cavidad de PBS + 0.02% de TWEEN 20, agitando 5 minutos cada lavado. Remover por golpe en depresión. Durante el último lavado, hacer una dilución 1:500 de Mab de cabra anti HRP de ratón en superbloque + 0.02% de TWEEN 20. Después del ultimo lavado, adicionar 50 µl/cavidad de Mab diluido . Incubar a 37°C durante 1 hora. Remover por golpe en depresión. Lavar 5X con 300 µl/cavidad de PBS + 0.02% de TWEEN 20, agitando 5 minutos cada lavado. Remover por golpe en depresión. Lavar 3X con 300 µl/cavidad PBS, agitando 5 minutos cada lavado. Remover por golpe en depresión.

Después del último lavado, adicionar 130 µl/cavidad de substrato TMB a temperatura ambiente. Incubar hasta que se revele un color azul Adicionar 130 µl/cavidad de HCl de 1 N para detener la reacción (el color se vuelve de azul a amarillo) . Leer placas con filtro de densidad óptica (O.D.) 450. ANÁLISIS DE RESULTADO: IC50 (µM) ; IC50 (µg/ml); % de inhibición. COMPUESTOS DE REFERENCIA: Interferón-a2; 4-30 U/ml de IC50. Los siguientes ejemplos específicos no limitantes incluyen para ilustrar los procedimientos de síntesis usados para preparar los compuestos de la Fórmula I . En estos ejemplos, todos los productos químicos y compuestos intermedios están ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos normales encontrados en la literatura o se conocen por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica.

Ejemplo 1 Ester bencílico del ácido 5-bromo-l-etoxicarbonilmetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-7-carboxílico Un matraz de fondo redondo de 1000 mL (RBF) se cargó con éster bencílico del ácido 4-bromo-3- (2-hidroxi- etil) -7-metil-lH-indol-6-carboxílico (12.03 g, 0.031 mol), butirilacetato de etilo (5.45 mL, 0.034 mol), y 500 mL de diclorometano (DCM) . Esta mezcla se enfrió a 0°C con agitación. Durante aproximadamente 5 minutos, se adicionó dietil-eterato de trifluoruro de boro (BF3Et20) (9.82 mL, 0.078 mol) a la mezcla de agitación. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción entonces se diluyó con acetato de etilo (EtOAC) , se lavó con NaHC03 (2x) y NaCl saturado (Ix) , se secó (MgS04) , y se concentró. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía instantánea en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc al 10 %/hexanos a EtOAc al 20 %/hexanos. La titulación en hexanos produjo 13.71 g (84.0 %) de polvo blanco. RMN aH (CDC13) d 9.81 (br s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.40 (m, 5H) , 5.35 (s, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 3.15 (t, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.00 ( , J = 22.3 Hz, 2H, 2.73 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.29 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Éster bencílico del ácido 5-ciano-l-etoxicarbonilmetil-8-metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-7-carboxílico Un RFB de 500 mL se cargó con éster bencílico del ácido 5-bromo-l-etoxicarbonilmetil-8-metil~l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol -7-carboxílico del ácido (12.00 g, 23 mmol), 100 mL de l-metil-2-pirrolidinona (NMP), y CuCN (20.34 g, 0.227 mol). La reacción se calentó a 190°C con agitación vigorosa durante 45 minutos. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se adicionó agua (300 L) a la mezcla, seguido por la adición de una mezcla, seguido por la adición de una mezcla de 1:1 de Celita/gel de sílice. Esta suspensión se agitó durante varios minutos, y luego se filtró a través de una almohadilla de Celita. La Celita se lavó con EtOAc, y el filtrado se lavó con H20 (5x) y NaCl saturado (lx) , se secó sobre MgS04, y se concentró. En la trituración con hexanos, se obtuvieron 8.82 g, (81.8 %) de un sólido café claro. RMN XH (CDC13) d 10.11 (br s, ÍH) , 8.12 (s, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 5.37 (s, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.30 (m, 4H) , 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ácido 5-ciano-1-etoxicarbonilmetil-8-metil-1-propil -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-7-carboxílico Un matraz Parr de 500 mL se cargó con éster bencílico del ácido 5-ciano-l-etoxicarbonilmetil-8-metil-l-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol -7-carboxílico (14.24 g, 0.030 mol), 180 mL de MeOH/EtOAc 1:1, y Pd(OH)2 (20 % en C, 3.02 g) . El matraz se agitó en un agitador Parr a 5 libras/pulg2 por arriba de la presión ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita, se lavó con metanol y se concentró. La trituración con hexanos produjo 11.1 g (96.4 %) de polvo blanquecino. RMN 2H (CDC13) d 10.21 (br s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 4.22 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.09 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) 1.30 (m, 4H) , 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Éster etílico del ácido (5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-l-propil-1 , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución de ácido 5-cinao-l-etoxicarbonilmetil-8 -metil-l-propil-1 , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-7-carboxílico (11.1 g, 29.0 mmol), que se puede preparar de acuerdo al paso anterior, en tetrahidrofurano (THF) (150 mL) a 0°C se adicionó BH3'THF (1-0M en THF, 72.2 mL, 72.2 mmol). El baño de enfriamiento se removió, y la solución se agitó durante 1.5 horas. La reacción se extinguió con HCl al 3 %, se diluyó con EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea en Si02 usando acetato de etilo al 20 %/diclorometano (EtOAc/DCM) como eluyente dió 8.28 g (77 %) de espuma verde pálido. ESI-MS 369 (M-H)-. RMN XH (CDC13) d 9.72 (bs, ÍH) , 7.43 (2, ÍH) , 4.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.93 (m, ÍH) , 3.02 (m, 3H) , 2.92 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 2.57 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.30 (m, 5H) , 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .

Ejemplo 2 Ácido (5 -ciano-7-metoximetil- 8-metil-1-propil-1, 3,4,9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético Éster etílico del ácido (5-ciano-7-metoximetil-8-metil-l-propil-1 , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución de éster etílico del ácido (5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético (0.75 g, 2.0 mmol) en DCM (12 mL) se adicionó hidruro de sodio (9.7 mg, 4.0 mmol) .

Después de 10 minutos, se adicionó tricloroacetonitrilo (608 µL, 6.0 mmol) . La reacción se agitó durante 4 horas, punto en el cual se adicionó tricloroacetonitrilo adicional (200 mL) . Después de 45 minutos adicionales de agitación, se adicionó hidruro de sodio (4 mg) . La reacción se colocó en un congelador a 0°C durante la noche. Después del calentamiento a temperatura ambiente la siguiente mañana, se adicionó una alicuota adicional de hidruro de sodio (9.7 mg) . La reacción se agitó durante 1.5 horas, se enfrió con H20 y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 1.14 g (109 %) de un sólido blanquecino que se usó sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) d 9.84 (s, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 7.53 (s, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 4.090 (m, ÍH) , 3.95 (m, ÍH) , 3.07 (m, 3H) , 2.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.06 (m, ÍH) , 1.95 (m, ÍH) , 1.42 (m, ÍH) , 1.12 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Ácido (5-ciano-7-metoximetil-8-metil-l-propil-l, 3,4,9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución de éster etílico del ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (2,2, 2-tricloro-acetimidoiloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] acético (45.7 mg, 0.089 mmol) en DCM/ciciohexanol (0.5 mL/0.5 mL) a 0°C se adicionó metanol (14 µL, 0.35 mmol) seguido por ácido trifluorometanosulfónico (2 mL, 0.022 mmol) . El baño frió se removió, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se extinguió por la adición de NaHC03 y se extrajo con EtOAc.

La capa orgánica se lavó con H20 . y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se cromatografio en Si02 con éter dietilico al 0.5 % en DCM a un gradiente de éter dietílico al 4 %/DCM para dar 13.3 mg (53 %) de un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 9.67 (s, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 4.55 (s, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.91 (m, ÍH) , 3.34 (s, 3H) , 3.06 (m, 3H) , 2.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.11 (m, ÍH) , 1.95 (m, 1H) , 1.29 (m, 5H) , 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . El éster etílico se saponificó usando NaOH al 10 % (acuoso, 150 µL) en metanol (2 mL) durante la noche para dar 8.8 mg (71 %) del ácido carboxílico. ESI-MS m/z 355 (M-H)-; RMN XH (CD3OD) d 10.71 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 4.58 (s, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.03 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 2.98 (m 2H) , 2.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) , 1.42 (m, ÍH) , 1.01 (m, ÍH) , 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Los Ejemplo 3-19 se sintetizaron siguiendo el procedimiento mencionado anteriormente para el Ejemplo 1 usando el compuesto intermedio, éster etílico del ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (2,2, 2-tricloro-acetimidoiloxi-metil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético y acoplándolo con los siguientes alcoholes: etanol, 1-propanol , 2 -propanol, ciclobutanol , ciciohexanol, ciclopropanometanol, ciclobutanometanol , ciclopentano-metanol, 2-butin-l-ol , tetrahidro-4H-piran-4-ol, (S) -3-hidroxitetrahídrofurano, (R) -3-hidroxitetrahídrofurano, alcohol bencílico, alcohol píperonílico, alcohol 2,4-dimetilbencílico, 3-tiofenometanol , y 2 , 4-dimetiltiazol-5-metanol. Los esteres resultantes se hidrolizaron usando NaOH al 10 % (acuoso) en etanol (EtOH) .

Ejemplo 20 Ácido (5-ciano-8-metil-7-fenoximetil-l-propil-l, 3,4-9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución del éster etílico del ácido (5-ciano- 7-hidroximetil-8-metil-1-propil-1, 3,4, -tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (42 mg, 0.11 mmol) en THF (1.1 mL) se adicionó trifenilfosfina (42 mg, 0.16 mmol) y fenol (15.3 mg, 0.16 mmol) . Se adicionó dietilazodicarboxilato (DEAD, 26 µL, 0.16 mmol) mediante jeringa, y la reacción se agitó durante 1.5 horas, punto en el cual se adicionaron porciones adicionales de DEAD y trifenilfosfina. La reacción se agitó durante 1.5 horas adicionales. Se adicionaron EtOAc y NaOH al 10 %, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaOH al 10 % (2 x) , HCl al 3 % (1 x) , ?aHC03 saturado (1 x) , y salmuera; se secó (?a2S0 ) y se concentró. La cromatografia instantánea del producto crudo en Si02 con gradiente de EtOAc al 5 %/hexano a EtOAC al 15 %/hexano dio 16.3 mg (32 %) de un sólido incoloro. RM? ^? (CDC13) d 9.76 (s, 1H) , 7.50 (s, ÍH) , 7.3 (m, 3H) , 6.98 (m, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 4.12 ( , ÍH) , 3.95 ( , ÍH) , 3.08 ( , 2H) , 3.01 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 2.92 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 2.56 (s, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.97 (m, 1H) , 1.3 (m, 5H) , 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . El éster etílico se saponificó usando NaOH al 10 % (acuoso, 150 µL) en etanol (1.5 mL) durante la noche para dar 15.7 mg ( 99 %) del ácido carboxílico. ESI-MS m/z 417 (M-H)-; RMN XH (d6-DMSO) d 11.16 (br s, 1H) , 7.58 (s, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 6 . 96 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 2.98 (d, J = 13.5 Hz, ÍH) , 2.88 ( , 2H) , 2.75 (d, J = 13.5 Hz, ÍH) , 2.57 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.25 (m, ÍH) , 0.80 (m, 4H) . El Ejemplo 21 se preparó usando el procedimiento mencionado anteriormente para el Ejemplo 20 usando el compuesto intermedio, éster etílico del ácido (5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-l-propil-l, 3 , 4-9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético y acoplándolo con 3-fluorofenol . El éster resultante se hidrolizó usando NaOH al 10 % (acuoso) en EtOH.

Ejemplo 22 Ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoxi-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético 5-Bromo-2-metil-1, 3 -dinitro-benceno Se suspendió 2 , 6-dinitrotolueno (1.0 g, 5.5 mmol) en 4 mL de H2S04 concentrado. Se adicionó a porciones 1,3-Dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (0.86 g, 3 mmol) a la mezcla durante 10 minutos. Después de una ligera exoterma, la mezcla se dejó en solución de forma breve, y entonces se formó un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego el sólido se filtró. El sólido amarillo pálido se secó en una bomba de vacío para dar 1.33 g (92 %) del producto. Pureza 94 % (GC) ; MS 260, 262 m/z (patrón Br) ; RMN XH (CDC13) d 8.13 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) . 5-Bromo-2-metil-3 -nitro-fenilamina Se mezcló 5-bromo-2-metil-l, 3 -dinitro-benceno (1.0 g, 3.8 mmol) con EtOH (23 mL) y piridina (1.56 mL, 19.0 mmol) y se calentó a reflujo. Una solución al 20 % de sulfuro de amonio (3.89 g) en agua se diluyó adicionalmente con 4 mL de agua, luego se adicionó mediante un embudo de adición a la mezcla en reflujo durante 1 hora. Después de que se terminó la adición, el reflujo se continuó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se vertió en una mezcla 1:1 de agua y hielo (200 mL) . El sólido precipitado amarillo brilloso se filtró y se secó en una bomba de vacío para dar 0.73 g (83 %) del producto. Pureza 100 % (GC) ; MS 230, 232 m/z (patrón Br) ; RMN XH (CDC13) d 7.29 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 3.97 (bs, 2H) , 2.18 (s, 3H) . 5-Bromo-2 -metil-3-nitro-fenol Se suspendió 5-bromo-2-metil-3-nitro-f nilamina (5.0 g, 21.5 mmol) en una solución de H2S04 concentrado (6.4 mL) y agua (21.2 mL) . La mezcla se enfrió con un baño de hielo a aproximadamente 0°C, luego se adicionó una solución de nitrito de sodio (1.66 g, 24.0 mmol) en agua (6.4 mL) mediante un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura por abajo de 10°C. Esta mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se transfirió mediante una cánula de plástico a una solución de H2S04 concentrado (21.2 mL) y agua (14.9 mL) se calentó a 130-150°C. La temperatura interna de la mezcla cayó a aproximadamente 80 °C durante la adición. La mezcla se calentó hasta que la temperatura interna regresó a al menos 110 °C. La mezcla se enfrió ligeramente, luego se vertió en hielo (200 mL) , seguido por una extracción con éter t-butilmetílico (3x100 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar 3.61 g (72 %) de el producto como un sólido naranja-rojo oscuro. Pureza 98.5 % (GC) ; MS 231, 233 m/z (patrón Br) ; RMN 2H (CDC13) d 10.82 (s, ÍH) , 7.53 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.25 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 2.17 (s, 3H) . 1-Benciloxi-5-bromo-2 -metil-3 -nitro-benceno A una suspensión espesa de NaH (767 mg, 32 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó una solución de 5-bromo-2-metil- 3 -nitro-fenol (6.4 g, 27 mmol) en DMF (10 mL) a 0°C. Después de 15 minutos, la solución se trató con bromuro de bencilo (3.4 mL, 28 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la solución se diluyó cuidadosamente con salmuera y se extrajo con éter dietílico (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtOAc) para dar 5.4 g (62 %) de un sólido café claro-naranja. GCMS M+ 321 m/z. RMN XH (CDC13) d 7.57 (s, 1H) , 7.42-7.36 (m, 6H) , 5.10 (s, 2H) , 2.35 (s, 3H) . 3-Benciloxi-4-metil-nitro-benzonitrilo Una solución de 1-benciloxi-5-bromo-2 -metil -3-nitro-benceno (11 g, 34 mmol) en NMP (40 mL) se trató con CuCN (18 g, 202 mmol) a temperatura ambiente. Esta solución se calentó a 180 °C durante 1 hora. La solución entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celita/gel de sílice. La torta del filtro se enjuagó completamente con EtOAc. El filtrado se extrajo con EtOAc y salmuera (2x) , se secó cobre Na2S04, se filtró y concentró. El aceite residual se diluyó con éter dietilico y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2So4, se filtró y concentró. La purificación del aceite residual por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtoAc 5/1) seguido por trituración con Et20/hexanos proporcionó 3.9 g (43 %) del benzonitrilo como un sólido blanquecino además de 3 g (37 %) de las ciano-anilina como un sólido café claro. GCMS M+ 268 m/z RMN XH (CDC13) d 7.69 (s, 1H) , 7.43-7.39 (m, 6H) , 5.17 (s, 2H) , 2.47 (s, 3H) . 3-Amino-5-benciloxi-4-metil-benzonitrilo Una solución de 3-benciloxi-4-metil-5-nitro-benzonitrilo (3.9 g, 14.5 mmol) en EtOH (40 mL) se trató con polvo de Fe (2.5 g) seguido por ácido acético (4.0 mL) a temperatura ambiente. La solución entonces se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celita/gel de sílice y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo, se extrajo con EtOAc y NaHC03 saturado (2x) se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para dar 3.3 g (96 %) de un sólido café claro. GCMS M+ 238 m/z. RMN aH (CDC13) d 7.43-7.32 (m, 6H) , 6.62 (s, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 3.80 (bs, 2H) , 2.11 (s, 3H) . 3-Amino-5-benciloxi-2-yodo-4-metil-benzonitrilo Una solución de 3-amino-5-benciloxi-4-metil- benzonitrilo (4.2 g, 22 mmol) en dicloroetano (40 mL) y metanol (20 mL) se trató con CaC03 (9 g, 90 mmol) seguido por dicloroyodato de benciltrimetilamonio (9.2 g, 26 mmol) a temperatura ambiente. Esta solución se trató a reflujo durante 7 horas . La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celita/gel de sílice y se enjuagó completamente con EtOAc. El filtrado se extrajo (2x) con NaHS03 al 10 %, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtOAc 4/1) seguido por trituración con éter dietílico/hexanos para dar 5.9 g (86 %) de un sólido café claro. GCMS M+ 364 m/z. RMN XH (CDC13) d 7.41-7.35 (m, 5H) , 6.71 (s, ÍH) , 504 (s, 2H) , 4.36 (bs, 2H) , 2.20 (s, 3H) . 6-Benciloxi-3- (2-hidroxi-etil) -7-metil-2-trietilsilanil-lH-indol-4-carbonitrilo Una solución de 4-trietilsilanil-but-3-in-l-ol (913 mg, 4.9 mmol) en DMF (2 mL) se trató con 3-amino-5-benciloxi-2-yodo-4-metil-benzonitrilo (497 mg, 1.4 mmol) en DMF (2 mL) seguido por cloruro de tetrabutilamonio (401 mg, 1.4 mmol), trifenilfosfina (115 mg, 0.43 mmol), acetato de paladio (90 mg, 0.40 mmol), y diisopropiletilamina (1.0 mL, 5.7 mmol) a temperatura ambiente. Esta solución se calentó a 85°C durante 3.5 horas. Después del enfriamiento de la reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita/gel de sílice. La almohadilla del filtro se lavó completamente con EtOAc. El filtrado se extrajo con salmuera (2x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera (2x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtOAc 4/1-1/1) para dar 422 mg (72 %) de un aceite naranja que solidificó en el reposo. LCMS (M-H) 419 m/z. RMN XH (CDC13) d 7.99 (s, ÍH) , 7.47-7.34 (m, 5H) , 7.17 (s, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 3.95-3.91 (m, 2H) , 3.33-3.28 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.12-2.09 (m, ÍH) , 1.05-0.92 (m, 15H) . Éster etílico del ácido (+) - (7-benciloxi-5-ciano-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1-il) -acético Una solución de 6-benciloxi-3- (2-hidroxi-etil) -7-metil-2-trietilsilanil-lH-indol-4-carbonitrilo (242 mg, 0.58 mmol) en DCM (4 mL) se trató con BF3-OEt2 (0.08 mL, 0.64 mmol) a temperatura ambiente. Después de 0.5 horas, se adicionó BF3-OEt2 adicional (0.10 mL) . Después de 0.5 horas, se adicionó butirilacetato de etilo (0.12 mL, 0.75 mmol). Después de 3 horas, la reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc (3x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se trituró con éter dietílico/hexanos para dar 130 mg (50 %) del pirano como un sólido blanquecino. LCMS (M-H) 445 m/z. RMN XE (CDC13) d 9.44 (s, ÍH, 7.45-7.33 '(m, 5H) , 7.10 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.29- 4.11 (m, 2H) , 4.08-4.02 (m, 1H) , 3.95-3.79 (m, ÍH) , 3.06-3.02 (m, 2H) , 2.96 (q, JAB = 18 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.12- 1.83 (m, 2H) , 1.42-1.33 (m, ÍH) , 1.29 (t, J = 6 . 9 Hz, 3H) , 1.23-1.14 (m, 1H) , 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Éster etílico del ácido (±) - (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol -1-il) -acético Una solución del éster etílico del ácido (±) - (7-benciloxi-5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 2 , -b] indol-1-il) -acético (143 mg, 0.32 mmol) en EtOAc (10 mL) y MeOH (10 mL) se trató con Pd(0H)2 (20 mg) y se sometió a H2 usando un agitador Parr. Después de 1 hora, la solución se filtró a través de un tapón de Celita. La almohadilla del filtro se enjuagó completamente con EtOAc. El filtrado se concentró, y el residuo entonces se trituró con éter dietílico/hexanos para dar el fenol como un sólido blanquecino (69 mg, 61 %) . RMN XH (CDC13) d 9.45 (s, ÍH) , 6.94 (s, 1H) , 4.65 (s, ÍH) , 4.26-4.11 (m, 2H) , 4.07-4.00 (m, ÍH) , 3.94 -3.86 (m, ÍH) , 3.04-3.01 (m, 2H) , 2.96 (q, J? = 17 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.12-2.01 (m, ÍH) , 1.96-1.86 (m, ÍH) , 1.43 -1.33 (m, ÍH) , 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.23-1.17 (m, 1H) , 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . Ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoxi- 8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución del éster etílico del ácido (5-ciano-7-hidroxi-8 -metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (36.8 mg, 0.10 mmol) en THF (2 mL) se adicionó trifenilfosfina (52 mg, 0.20 mmol) y ciclopropanometanol (16 µL, 0.2 mmol). Se adicionó diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 39 µL, 0.2 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos, luego se extinguió con H20 y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 (lx) y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró. La cromatografía instantánea en Si02 con EtOAc/hexanos al 8 % dio 29.5 mg (70 %) de el producto como un sólido blanco. RMN XH (CDC13) d 9.43 (br s, ÍH) , 7.03 (s, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 4.07 (m, lh) , 3.9 (m, 3H) , 3.02 (m, 3H) , 2.90 (d, J = 16.4 Hz) , ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.03 (m, ÍH) , 1.96 (m, 1H) , 1.3 (m, 5H) , 0.88 (t, J = 7.3 Hz) , 0.64 (m, 2H) , 0.37 (m, 2H) . A una solución del éster etílico (29.4 mg, 0.072 mmol) en EtOH (2 mL) y THF (0.15 mL) se adicionó NaOH al 10 % (acuoso, 0.2 mL) . Después de la agitación durante 17.25 horas, la solución se acidificó con HCl al 3 % y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar 26.9 mg (98 %) del compuesto del título como un sólido blanco. ESI-MS m/z 383 (MH) + . RMN XH (CD3OD) d 7.07 (s, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.87 (d, J = 6.4 Hz) , 2.99 (m, 3H) , 2.83 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.02 (m, 1H) , 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.61 (m, 2H) , 0.36 (m, 2H) .

Ejemplo 23 Ácido (R) - [5-Ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) - 1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Éster etílico del ácido (R) - (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol -1-il) -acético La HPLC quiral preparativa usando CHIRALPAK AS (250 x 20 mm) y 2 -propanol al 20 % en heptano como eluyente dio los enantiómeros (R) y (S) del éster etílico del ácido (5-ciano-7-hidroxi-8 -metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-piran [3, 4-b] indol-1-il) -acético. La HPLC quiral preparativa HP 100 con CHIRALPAK AS, 250 x 4.6 mm, 2-propanol/heptano (20/80), 1.0 mL/min, detección UV 2.35 nm; tR = 5.70 min (enantiomero R) , 12.74 min (enantiómero S) . Ácido (R) - [5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) - 1-propil-l, 3, , 9~tetrahidro-pirano [3, -b] indol-1-il] acético A una solución de éster etílico del ácido (R) - (5- ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro- pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (0.17 gm 0.47 mmol) en DMF seca (3 mL) se adicionó carbonato de potasio molido (71 mg, 0.52 mmol) . Esto se agitó durante 15 minutos, punto en el cual se adicionó 3-bromometil-5-metil-isoxazol (91 mg, 0.52 mmol) . La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Las capa orgánica se lavó varias veces con H20 y una vez con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se cromatografio instantáneamente en Si02 usando EtOAc al 20 % en hexanos dando por resultado 185 mg (88 % de rendimiento) el producto como un aceite que cristalizó en el reposo. A una solución del éster etílico del ácido (R) - [5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -1-propil- 1, 3 , 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] acético (185 mg, 0.40 mmol) en etanol (10 mL) se adicionó hidróxido de sodio 2M (0.4 mL) . Después de la agitación durante 36 horas, la reacción se concentró in vacuo. El residuo se tomó en agua y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó y se volvió a extraer con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 150 mg (92 %) del compuesto del título. ESI-MS m/z 424 (MH) + . RMN XH (CD30D) d 7.20 (s, ÍH) , 6.25 (s, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.0 (m, 3H) , 2.83 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) , 1.40 (m, ÍH) , 1.01 (m, ÍH) , 0.86 (t, J = 7.3, 3H) .

Ejemplo 24 Ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (piridin-4-ilmetoxi) - 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] acético A una solución del éster etílico del ácido (R) - (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético (140 mg, 0.39 mmol) en THF (6 mL) se adicionó 4-piridilcarbinol (87 mg, 0.80 mmol) y trifenilfosfina (207 mg, 0.80 mmol) y trifenilfosfina (207 mg, 0.80 mmol) . Después del enfriamiento a 0°C, se adicionó DIAD (157 µL, 0.80 mmol) . El baño frío se removió, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. Las capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, y se adicionó HCl 4N en dioxano (aproximadamente 1 mL) . Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter, y se dividieron entre EtOAc y NaHC03 al 5 %. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar 95.9 mg (54 %) de un sólido amarillo pálido.

Una solución del éster etílico (95 mg, 0.21 mmol) en EtOH (5 mL) se adicionó NaOH al 10 % (acuoso 0.5 mL) . Después de la agitación durante 18 horas, se adicionó H20 y el pH se llevó a pH 6-7 con HCl al 3 %. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron para dar 67.3 mg (76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. ESI-MS m/z 420 (MH)+. RMN H (de- DMSO) d 10.97 (s, ÍH) , 8.60 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.28 (s, ÍH) , 5.25 (s, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 2.94 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.72 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 0.80 (m, 3H) .

Ejemplo 25 Ácido (R) - [5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Ácido (+) -5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4,9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución del éster etílico del ácido (±) - (5~ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil~l , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (3.0 g, 8.43 mmol) en etanol (120 mL) se adicionó hidróxido de sodio 2M (10 mL) . Después de la agitación durante 20 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se tomó en agua. La solución acuosa se acidificó, y los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con agua. Los sólidos húmedos se secaron durante la noche en un horno al vacío a 40°C para dar 2.7 g (96 % de rendimiento) del producto. ESI-MS m/z 329 (MH) + . RMN XH (d6-DMSO) d 11.96 (s, ÍH) , 10.71 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 6.93 (s, ÍH) , 3.95 (m, 2H) , 2.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 2.80 (m, 2H) , 2.71 (d, J = 13.5 Hz, ÍH) , 2.33 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.28 (m, 1H) , 0.80 (m, 4H) . Éster metílico del ácido (R) - (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución de ácido (+/-) (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (2.7 gm 8.22 mmol) en metanol (50 mL) a 60°C se adicionó una solución de (-) quinina (2.9 g, 8.94 mmol) en metanol (40 mL) . Después de 30 minutos a 60°C, precipitó un sólido blanco. La solución se dejó agitar durante 20 horas a 60 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los sólidos se recuperaron por filtración y se lavaron con metanol para dar 2.3 g de la sal de quinina de ácido (R) - (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético. Los sólidos se dividieron entre HCl ÍM (50 mL) y EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar el ácido (R) - (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3, 4, 9- tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético como un sólido blanco. Los sólidos se tomaron en tolueno (30 mL) y trimetilortoacetato (60 mL) , y la solución se calentó a 100°C durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo, y el residuo resultante se cromatografio en Si02 eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos para dar 1.25 g (46 %) del éster metílico cuya pureza quiral se determinó que es 98.5 % (97 % ee, HPLC quiral HP 100 con CHIRALPAK AS, 250 X 4.6 mm, 2-propanol/heptano (20/80), 1.0 mL/min, detección UV de 235 nm; tR = 6.35 min (enantiómero R) , 8.53 min (enantiómero S) ) . RMN XH (CDC13) d 9.40 (s, 1H) , 6.94 (s, ÍH) . 4.69 (s, ÍH) , 4.02 (m, 1H) , 3.92 (m, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 2.94-3.06 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.91 - 2.04 (m, 2H) , 1.26-1.53 (m, 2H) , 0.88 (t, J = 7-0 Hz, 3H) . Ácido [5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-1-propil -1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético A una solución del éster metílico del ácido 5-ciano-7-hidroxi-8-metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (50 mg, 0.15 mmoles) en DCM (1 mL) se adicionó (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il) -metanol (20 mg, 0.17 mmoles) y trifenilfosfina (95 mg, 0.37 mmol). A esto se adicionó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP, 92 mg, 0.37 mmoles) . La reacción se agitó durante 1.5 horas, se diluyó con EtOAC y se lavó dos veces con H20 y salmuera. La capa de EtOAc se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía instantánea en Si02 eluyendo con hexano/EtOAc 1:1 produjo 53 mg (80 %) de un aceite amarillo que cristalizó en el reposo. A una solución del éster metílico (53 mg, 0.12 mmol) en EtOAH (5 mL) se adicionó NaOH 2N (1 mL) . La reacción se agitó a 40°C durante 1 hora, se enfrió, y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en H20, se acidificó, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron. La trituración de los sólidos con DCM/hexano dió 36 mg (71 %) del ácido como un sólido blanquecino. ESI-ms m/z 437 (MH) + . RMN XH (ds-DMSO) d 11.98 (s, ÍH) , 10.87 (s, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 6.10 (s, ÍH) , 4.98 (s, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 2.93 (d, J = 13.5 Hz, ÍH) , 2.82 (m, 2H) , 2.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.16 (m, ÍH) , 0.82 (m, 4H) .

Ejemplo 26 Ácido [5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi-) 8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético 2- (2-Bromoetoxi) propano A un matraz de dos cuellos equipado con un condensador de reflujo, barra magnética de agitación y un septo se adicionó 2-isopropoxietanol (2 mL, 17.34 mmol). Se adicionó gota a gota por jeringa tribromuro de fósforo (0.52 mL, 5.45 mmol) . La temperatura de reacción se incrementó y se presentó un ligero reflujo. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 24 horas, se extinguió con agua y se extrajo con hexano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 1 g (34 %) del producto como un aceite incoloro. RMN XH (CDC13) d 3.78 (t, 2H) ; 3.61 (m, ÍH) ; 3.42 (t, 2H) ; 1.18 (d, 6H) . Ácido (R) - [5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi-) 8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético A una solución de éster metílico del ácido (R) - [5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-l~il] -acético (125 mg, 0.368 mmol) y 2- (2-bromoetoxi) propano (0.07 mL, 0.539 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2.5 mL) se adiciono carbonato de cesio (250 mg, 0.767 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio. La reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 3/1 como eluyente proporcionó 52 mg (33 %) del producto como un sólido blanco. ESI-MS m/z 429 (M+H) + . RMN XH (CDC13) d 9.36 (s, ÍH) ; 7.07 (s, ÍH) 4.14 (t, 2H) ; 4.05 (m, ÍH) ; 3.90 (m, 1H) ; 3.78 (t, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.68 (m, ÍH) ; 3.03 (m, 3H) ; 2.91 (d, 1H) , 2.42 (s, 3H) ; 2.03 (m, 1H) ; 1.96 (m, 1H) ; 1.39 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H) ; 1.17 (m, 1H) ; 0.94 (t, 3H) . A una solución del éster metílico (48 mg, 0.112 mmol) en etanol (2 mL) se adiciono solución de hidróxido de sodio, acuosa al 10 % (0.2 mL, en exceso) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl 1N. El precipitado sólido se recolectó por filtración por succión, se lavó con agua y se secó para proporcionar 43 mg (93 %) del producto como un sólido blanco. ESI-MS m/z 413.2 (M-H) " RMN XH (dg-DMSO) d 11.98 (s, ÍH) ; 10.90 (s, ÍH) ; 7.20 (s, 1H) ; 4.11 (t, 2H) ; 3.89 (m, 2H) ; 3.69-3.58 (m, 3H) ; 2.90 (d, 1H) , 2.81 / , 2H) ; 2.68 (d, ÍH) ; 2.37 (s, 3H) ; 1.96 (m, 2H) ; 1.28 (m, ÍH) ; 1.10 (d, 6H) ; 0.76 (m, 4H) .

Ejemplo 27 Ácido (R) - [5-ciano-7- (3-metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético A una solución del éster metílico del ácido (R) - [5-ciano-7-hidroxi- 8-me il-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (100 mg, 0.292 mmol) y bromuro de 3-metoxipropilo (67 mg, 0.438 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) se adicionó carbonato de cesio (143 mg, 0.438 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio. La reacción se calentó a 60 °C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2/1 como eluyente proporcionó al producto como un sólido blanco ESI-MS m/z 415 (M+H)+. A una solución del éster metílico en etanol (2 mL) se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (0.2 mL) en exceso) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl ÍN. El precipitado sólido se recolectó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó para proporcionar 33 mg (28 % sobre dos pasos) del producto como un sólido blanco. ESI-MS m/z 399 (M-H) . RMN XH (DMSO) d 11.99 (s, ÍH) ; 10.87 (s, ÍH) ; 7.17 (s, ÍH) ; 4.05 (t, 2H) ; 3.91 (m, 2H) ; 3.49 (t, 2H) ; 3.24 (s, 3H) ; 2.89 (d, ÍH) ; 2.81 (m, 2H) ; 2.72 (d, 1H) ; 2.36 (s, 3H) ; 1.94 (m, 4H) ; 0.77 (m, 4H) .

Ejemplo 28 Ácido (IR, 2 ' R) - [5 -ciano-7- (2 -metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (R) -2-metoxipropan-l-ol A un matraz de 2 cuellos equipado con un condensador de reflujo, una entrada de argón y un septo se adicionó hidruro de aluminio y litio (442 mg, 11.64 mmol) y éter dietílico (5 mL) . La suspensión se colocó bajo argón, y se adicionó gota a gota mediante jeringa a una solución de (R) -(-) -2-metoxipropionato de etilo (2 g, 15.13 mmol) en éster dietílico (5 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se adicionó a una solución de hidróxido de potasio (1.7 g, 30.30 mmol) en agua (4 L) . La capa de éter se decantó, y la mezcla acuosa se lavó dos veces con más éter seguido por decantación. Los lavados de éter se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en un baño de agua fría bajo presión reducida. La destilación de la mezcla dió 818 mg (60 %) del producto como un aceite incoloro, p.e = 130 °C. RMN XH (CDC13) d 3.59 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) ; 2.19 (br S, ÍH) ; 1.39 (d, 2H) ; 1.11 (d, 3H) . Ácido (IR, 2'R) - [5-ciano- 7- (2-metoxi -propoxi) -8-metil-l-propil-1 ,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético A una solución del éster metílico del ácido (R) - [5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (100 mg, 0.292 mmol), trifenilfosfina (115 mg, 0.438 mmol) y 1,1'- (azocarbonil) dipiperidina (110 mg, 0.438 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL) se adicionó una solución de 2-metoxipropan-l-ol (39 mg, 0.438 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 48 horas, y el solvente se removió por evaporación giratoria. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2/1 como eluyente proporcionó el producto como un sólido blanco. ESO-MS m/z 415 (M+H)+. A la solución del éster metílico en etanol (2 mL) se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (0.2 mL, en exceso). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se removió por evaporación giratoria. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl ÍN. El precipitado sólido se recolectó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó para proporcionar 27 mg (23 % sobre dos pasos) del producto como un sólido blanco. ESI-MS m/z 399 (M-H)". RMN XH (d6-DMSO) d 11.99 (s, ÍH) , 10.88 (s, 1H) ; 7.21 (s, ÍH) ; 3.99-3.88 (m, 4H) 3.67 (m, ÍH) ; 3.34 (s, 3H) ; 2.94 (d, 1H) ; 2.83 (m, 2H) 2.71 (d, ÍH) ; 2.39 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) ; 1.29 (m, ÍH) 1.20 (d, 3H) ; 0.76 (m, 4H) .

Ejemplo 29 Ácido [5-ciano-8-metil-7- (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2- ilmetil) -1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético N^acetil-hidrazida de ácido cloroacético En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se disolvieron 1.07 g (13.0 mmol) de hidrazida acética en agua (5 mL) y se combinaron con ?a2C03 (0.814 g, 7.69 mmol) . La mezcla resultante se enfrió primero en un baño de hielo y luego se adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (1.1 mL, 13.8 mmol) durante 10 minutos con agitación. Después de que se ha adicionado todo el cloruro de cloroacetilo, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1.5 horas . El producto se filtró y se secó in vacuo para dar 0.202 g (10 %) de ?x-acetil-hidrazida de ácido cloroacético: RM? XH (CDC13) d 10.17 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 1.86 (s, 3H) . 2-Clorometil-5-metil- [1,2,4] tiadiazol En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se combinó Nx-acetil -hidrazida de ácido cloroacético (0.400 g, 2.66 mmol) en THF (40 mL) y pentasulfuro de fósforo (P2S5) (1.83 g, 4.12 (mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a teraperatura ambiente. Una vez a temperatura ambiente, se adicionaron NaC03 al 5 % (16 mL) y éster dietílico en exceso; la suspensión resultante se filtró. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró in vacuo para dar 0.160 g (41 %) de 2-clorometil-5-metil- [1,2,4] tiadiazol_ RMN XH (CDC13) d 4.91 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) . Éster metílico del ácido (R) - [5-ciano-8-metil-7- (5-metil- [1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético En un matraz de fondo redondo de 50 mL y bajo argón, se combinó éster metílico del ácido (R) - (5-ciano-7-hidroxi-8-metil-1 , 3,4, 9-tetrahidro-piran [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (0.100 g, 0.292 mmol) con 2-clorometil-5- [1,2,4] tiadiazol (0.108 g, 0.730 mmol) y NMP anhidro (4 mL) . Con agitación se adicionaron K2C03 (0.101 g, 0730 mmol) y Kl (0.012 g, 0.073 mmol) . La mezcla resultante se dejó continuar agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en agua, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua con hielo, una vez con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite que entonces se purificó por cromatografía instantánea para dar 0.084 g (63 %) del éster metílico del ácido (R) - [5 -ciano-8 -metil-7- (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2- ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1- il] -acético RMN XH (CDC13) d 9.52 (s, ÍH) , 7.11 (s, ÍH) , 5.46 (s, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.06 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) , 1.43 (m, ÍH) , 1.28 (m, ÍH) , 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Ácido (R) - [5-ciano-8-metil- 7- (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetoxi) -1 -propil -1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético En un matraz de fondo redondo, se combinó éster metílico del ácido (R) - [5-ciano-8-metil-7- (5-metil- [1,3,3] tiadiazol-2-iÍmetoxi) -1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (0.084 g, 0.185 mmol) con EtOH (8 mL) y NaOH al 10 % (0.38 mL) . La solución resultante se dejó agitar durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró in vacuo para producir un residuo que entonces se tomó en agua y se lavó una vez con éter dietílico. La capa acuosa entonces se hizo acida con HCl 4M, y el producto precipitado se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para dar 0.069 g (85 %) de acido (R) - [5-ciano-8-metil-7- (5- metil- [1,3,4] tiadiazol -2 -ilmetoxi-1 -propil -1, 3,4,9- tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético: Pureza 98 % (HPLC); MS (M-H) "439.1 m/z; RMN XH (CDC13) d 9.53 (s, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 5.46 (d, J = 2.9 Hz, 2H) , 4.17 (m, 2H) , 3.12 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.13 (m, 2H) , 1.49 (m, ÍH) , 1.29 (m, ÍH) , 0.9189 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .

Ejemplo 30 Ácido (R) - [5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3- ilmetoxi) -8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético 5- (N,N-Dimetilamino) -3- (clorometil) -1,2, 4-tiadiazol Se disolvió 5-cloro-3- (clorometil) -1, 2 , 4-tiadiazol (0.2 g, 1.2 mmol) en THF seco (2 mL) seguido por la adición de una solución 2M de dimetilamina en THF (1.18 mL, 2.4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se filtró completamente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se tomó en éter, y se lavó con agua y NaCl saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite (0.210 g) en rendimiento cuantitativo. RMN XH (CDCI3) d 51 (s, 2H) , 3.16 (s 6H) . Éster metílico del ácido (R) - [5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-1-propil-1, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Se disolvió el éster metílico del ácido (R) - [5-ciano-7-hidroxi- 8-metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético (0.1 g, 0.29 mmol) en NMP seco (3 mL) , seguido por la adición de 5- (N,N-dimetílamino) -3- (clorometil) -1,2, 4-tiadiazol (0.124 g, 0.70 mmol), carbonato de potasio molido (0.096 g, 0.70 mmol) y yoduro de potasio (0.011 g, 0.070 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó EtOAc (50 mL) a la reacción, y se lavó varias veces con agua con hielo y finalmente con NaCl saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 0.104 g (74 % de rendimiento) del producto como un sólido blanco. Pureza 99.3 % (HPLC); MS (M-H)" 482.2 m/z; RMN XH (CDC13) d 9.38 (s, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 4.05 (m, ÍH) 3.90 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.18 (s, 6H) , 3.03 (m, 3H) , 2.92 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 2.06 (m, 1H) , 1.38 (m, 1H) , 1.19 (m, ÍH) , 0.89 (/t, J = 7.3 Hz, 3H) . Ácido (R) - [5-ciano-7- (5-dimetilamino (1,2,4] tiadiazol-3- ilometoxi) -8-metil-l-propil-l ,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético Se disolvió el éster metílico del ácido (R) -5-ciano-7- (5-dimetilamino [1,2,4] tiadiazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (0.100 g, 0.207 mmol) en EtOH (4 mL) , seguido por la adición de una solución de hidróxido de sodio al 10 % (0.41 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 mL) y se lavó con éter (2x25 mL) . La capa acuosa se acidificó con HCl ÍM a aproximadamente pH 4, luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto (0.09 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Pureza 97.5 % (HPLC); MS (M+H) + 470.1 m/z; RMN XH (CDC13) d 11.98 (s, 1H) , 10.91(s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 3.10 (s, 6H) , 2.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.71 (d, J = 13.5 Hz, ÍH) , 2.41 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 1.30 (m, 1H) , 0.78 (m, 4H) .

Ejemplo 31 Ácido 5-ciano-7- (2 -metoxi-etoxi-) 8-metil-l-propil-l, 3,4,9- tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-carboxílico 5-Bromo-2-metil-3-nitrobenzoico Un RBF de tres cuellos de 5000 mL equipado con un agitador elevado se cargó con ácido 2-metil-3-nitrobenzoico (150.0 g, 0.82 mol) en H2S04 concentrado (600 mL) . A esta solución se adicionó 1, 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (130.7 g, 0.455 mol) durante 10 minutos con agitación vigoroza. La reacción se agitó vigorozamente a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla de reacción entonces se adicionó a H20 (4000 mL) se enfrió en un baño con hielo durante 30 minutos. La mezcla entonces se filtró, y los sólidos se lavaron dos veces con H20 y se secó adicionalmente bajo vacío para producir 217.7 g (99.8 %) de un sólido blanquecino. RMN XH (CDC13) d 8.18 (s, ÍH) , 7.95 (s, 1H) , 2.59 (s, 3H) . Éster bencílico del ácido 5-Bromo-2-metil-3-nitrobenzoico Un RBF de tres cuellos de 5000 mL equipado con un agitador elevado y termómetro se cargó con ácido 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoico (116.2 g, 0.45 mol), THF (1L) , y bromuro de bencilo (84.90 mL, 0.715 mol). A la solución de agitación se adicionó diisopropil-etilamina (78 mL, 0.450 mol). La reacción se llevó a reflujo. Después de 5.5 horas, en reflujo, la reacción se enfrió a 40°C y se adicionó pirrolidina (83 mL, 1.00 mol). La reacción se agitó durante 10 minutos a 40°C, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 2x con HCl al 3 %, Ix de H20, Ix de NaCl saturado, se secó (MgS0 ) y se concentró. El aceite café se tomó en DCM y se agitó con aproximadamente 300 g de gel de sílice. La suspensión espesa se filtró, los sólidos se lavaron con EtOAC, y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. En la trituración con hexanos, se obtuvieron 244.9 g (83.8 %) de polvo blanquecino. RMN XH (CDC13) d 8.10 (s, 1H) , 7.96 (s, ÍH) , 7.41 (m, 5H) , 5.37 (s, 2H) , 2.55 (s, 3H) . Éster bencílico del ácido 3-amino-5-bromo-2-metilbenzoico Un RBF de 1000 mL equipado con un agitador elevado se cargó con éster bencílico del ácido 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoico (75.0 g, 0.214 mol) y H20 (200 mL) . En tanto que se agita de forma vigorosa, se adicionaron polvo de Fe (aproximadamente malla 325, 47.81 g, 0.857 mol) y NHC1 (13.88 g, 0.257 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4.5 horas. La reacción entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se lavó con H20 (2x) y NaCl saturado (lx) , se secó (MgS04) , y se concentró. En la trituración con hexanos, se obtuvieron 63.2 g (92.1 %) de polvo blanquecino. RMN XH (CDC13) d 7.38 (m, 6H) , 6.90 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.76 (br s, 2H) , 2.25 (s, 3H) .

Clorhidrato del éster bencílico del ácido 5-bromo-3-hidrazino-2 -metilbenzoico Un RBF de tres cuellos de 1000 mL equipado con un agitador elevado se cargó con éster bencílico del ácido 3-amino-5-bromo-2-metil-benzoico (25.0 g, 0.078 mol), H20 (150 mL) , y HCl concentrado (150 mL) . Esta mezcla se agitó vigorosamente en tanto que se enfría a -10°C en un baño de MeOH/hielo. Una solución de NaN02 (8.08 g, 0.120 mol) en H20 (150 mL) se enfrió a -10°C y luego se adicionó a la mezcla de reacción gota a gota durante 15 minutos. La reacción se agitó vigorosamente a -10°C durante 1.5 horas, luego se adicionó a la mezcla de reacción gota a gota durante 20 minutos una solución a -10°C de SnCl22H20 (73.99 g, 0.330 mol) en HCl concentrado (150 mL) . Esto permitió reaccionar durante 1.5 horas a -10 °C con agitación muy vigorosa. La mezcla de reacción entonces se adicionó a NaOH 6N (600 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSo , y se concentró. El sólido amarillo se tomó en THF (100 mL) , se diluyó con HCl 4N, dioxano (30 mL) , y luego los solventes se removieron bajo vacío. La trituración con DCM/hexanos produjo 27.1 g (93.5 %) de polvo blanco RMN XH (d6-DMSO) d 10.47 (br s, 2H) , 8.39 (br s, ÍH) , 7.40 (m, 7H) , 533 (s, 2H) . 2.66 (s, 3H) . Éster bencílico del ácido 4-Bromo-3- (2-hidroxi-etil) -7-metil-1H-indol- 6-carboxílico Se cargó un RBF de 1000 mL con clorhidrato de éster bencílico del ácido 5-bromo-3-hidrazino-2-metil-benzoico (30.0 g, 0.081 mol), etilenglicol (350 mL) , H20 (60 mL) . Este mezcla entonces se calentó a 40°C, y se adicionó dihidrofurano (7.63 mL, 0.101 mol). La mezcla de reacción entonces se calentó a 100-105°C con agitación durante 2.25 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaCl saturado (2x) , se secó (MgS04) , y se concentró. El aceite rojo resultante entonces se cromatografio en Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc al 10 %/DCM a EtOAc al 50 %/DCM. El aislamiento del producto como un sólido impuro seguido por trituración con DCM y hexanos dió 8.45 g (27.0 %) de sólido amarillo pálido. RMN XH (CDC13) d 8.23 (brs, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.40 (m, 6H) , 5.36 (s, ÍH) , 3.96 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.72 (s, 3H) . Éster 1-etílico del éster 7-bencílico del ácido 5-bromo-8- metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1, 7- dicarboxílico A una solución del éster bencílico del ácido 4- bromo-3- (2-hidroxi-etil) -7-metil-lH-indol-6-carboxílico (0.96 g, 2.5 mmol) en dicloroetano (60 mL) se adicionó éster etílico del ácido 2-oxo-pentanoico (0.57 g, 3.9 mmol) en dicloroetano (5 mL) . La solución se calentó a 70 °C y entonces se adicionó BF3-OEt2 (0.80 mL, 6.3 mmol) . La solución se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 horas. La solución se diluyó con salmuera, y se extrajo con EtOAc (3x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtOAc 2/1) dió piranoindol (781 mg, 61 %) como un aceite naranja. APCl (M+H) 461 m/z. RMN XH (CDC13) d 8.60 (s, ÍH) , 7.89 (s, 1H) , 7.46-7.32 (m, 5H) , 5.35 (s, 2H) , 4.34-4.21 (m, 4H) , 4.08-3.91 (m, ÍH) , 3.18-3.12 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.37-1.32 (m, 4H) , 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 3H) . Éster-1-etílico del éster 7-bencílico del ácido 5-ciano-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1, 7-dicarboxílico Una solución del éster 1-etílico del éster 7- bencílico del ácido 5-bromo-8-metil-l-propil-l, 3 , 4 , 9- tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1, 7-dicarboxílico (861 mg, 1.7 mmol) en NMP (10 mL) se trató con CuCN (1.5 g, 17 mmol) a temperatura ambiente, la solución entonces se calentó a 180°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y EtOAc, y se filtró a través de Celita. La almohadilla del filtró se enjuagó completamente con EtOAc. El filtrado se extrajo con salmuera (2x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. La purificación del aceite residual por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtOAc 3/1) dio el benzonitrilo como un sólido amarillo claro (680 mg, 87 %) . APCl (M+H) 4.61 m/z. RMN XH (CDC13) d 8.69 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 7.48-7.36 (m, 5H) , 5.37 (s, 2H) , 4.33-4.26 (m, 3H) , 3.99-3.91 (m, ÍH) , 3.13-3.02 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.20-2.14 (m, ÍH) , 2.12-2.02 (m, ÍH) , 1.43-1.33 (m, ÍH) , 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.31-1.22 (m, ÍH) , 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . Éster 1-etílico del ácido 5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3 , 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4 ,b] indol-1, 7-dicarboxílico Una solución del éster 1-etílico del éster 7-bencílico del ácido 5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 , 4 , -b] indol-1, 7-dicarboxílico (718 mg, 1.6 mmol) en una mezcla de EtOAc/MeOH (39 mL/ 2/1) se trató con Pd(0H)2 (280 mg) y se sometió a H2 usando un agitador Parr. Después de 16 horas, la solución se filtró a través de Celita. La torta de filtró se enjuagó completamente con EtOAc y MeOH. El filtrado se concentró para dar el ácido como un sólido amarillo claro (551 mg, 93 %) , LCMS (M-H) 369 m/z. RMN XH (DMSO) d 11.58 (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 4.19- 4.01 (m, 3H) , 3.87-3.78 (m, ÍH) , 2.97-2.93 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.49-2.16 (m, 2H) , 1.25-1.07 (m, 5H) , 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . Éster etílico del ácido 5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-l-propil-1 ,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1-carboxílico Una solución del éster 1-etílico del ácido 5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4 ,b] indol-1, 7-dicarboxílico (551 mg, 1.5 mmol) en THF (20 mL) se trató con BH3-THF (ÍM, 4.5 mL) a 0°C. La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con HCl ÍM y se extrajo con EtOAc (3x) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, se secaron sobre Na2S0 , y se filtraron y concentraron. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtOAc l/l) proporcionó 350 mg (66 %) del alcohol como una espuma amarillo claro. GCMS M+ 356 m/z. RMN XH (CDC13) d 8.77 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 4.73 (s, 2H) , 4.34-4.24 (m, 3H) , 3.99- 3.90 (m, 1H) , 3.17-3.03 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.35 (bs, ÍH) , 2.21-1.99 (m, 2H) , 1.44-1.23 (m, 5H) , 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 3H) . Éster etílico del ácido 5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-l-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol -1-carboxílico Una solución del éster etílico del ácido 5-ciano- 7-hidroximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4 , b] indol-1-carboxílico (350 mg, 0.98 mmol) en dicloroetano (20 mL) se trató con Mn02 activado (0.58 g, 6.7 mmol) a temperatura ambiente. La solución se calentó entonces a reflujo durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celita/gel de sílice que se enjuagó, completamente con EtOAc. El filtrado se concentró para dar 341 mg (98 %) del aldehido como un sólido amarillo claro. GCMS M+ 354 m/z. RMN aH (CDCl3) d 10.28 (s, 1H) , 8.92 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 4.35-4.24 (m, 3H) , 3.98-3.92 (m, ÍH) , 3.16-3.09 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.39-2.00 (m, 2H) , 1.45-1.37 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . Éster etílico del ácido 5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1-carboxílico Una solución del éster etílico del ácido 5-ciano-7-formil-8-metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4,-b] indol-1-carboxílico (146 mg, 0.36 mmol) en t-butanol (15 mL) se trató con Se02 (13 mg, 0.11 mmol) seguido por H202 (30 %, 0.2 mL) y TFA (2 gotas). Después de 1.5 horas, se adicionaron Se02 (12 mg) y H202 (0.2 mL) adicionales. Después de 4 horas, la solución se diluyó con amortiguador (pH 6.9) y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El material crudo se usó sin purificación adicional. LCMS (M-H) 423 m/z. El residuo se diluyó con MeOH (10 mL) y se trató con K2C03 al 10 % a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se concentró. El material se extrajo con EtOAc y HCl ÍM (2x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para proporcionar un sólido blanquecino (47 mg, 33 %-2 pasos) . LCMS (M-H) 341 m/z. RMN XH (CDC13) d 8.20 (s, ÍH) , 6.97 (s, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 4.30-4.23 (m, 3H) , 3.99-3.91 (m, ÍH) , 3.13-2.99 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.17-1.93 (m, 2H) , 1.42-1.29 (m, 5H) , 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 3H) . Ácido 5-ciano-7 (2 -metoxi-etoxi) - 8-metil-1-propil-1 , 3,4,9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1-carboxílico Una solución de éster etílico del ácido 5-ciano- 7-hidroxi-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4,-b] indol-1-carboxílico (50 mg, 0.15 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó a una solución de bromoetil -metiléter )0.1 mL, 1.0 mmol) en DMF (2 mL) que contiene Cs2C03 (20 mg, 61 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera, y se extrajo con EtOAc (3x) . Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y concentraron. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (Si02, hexanos/EtOAc 2/1-1/1) proporcionó el éter como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (M-H) 399. Una solución del éster etílico (30 mg, 0.07 mmol) en EtOH (5 mL) se trató con NaOH 1M (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la solución se concentró, se eluyó con H0, y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas acuosas combinadas se hicieron acidas con HCl ÍM, se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron Y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, MeOH al 10 %/DCM-TFA al 3 %/MeOH al 10 %/CHCl3) seguido por trituración con Et2?/hexanos para dar 7 mg (61 %) del ácido fórmico como un sólido blanquecino. LCMS (M-H) 371 m/z RMN XH (CDCl3+CD3OD) d 8.99 (s, 1H) , 7.06 (s, ÍH) , 4.17-4.14 (m, ÍH) , 3.80-3.76 (m, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 2.94 (m, 7H) , 2.43 (s, 3H) , 2.14-2.09 (m, ÍH) , 1.37-1.35 (m, 2H) , 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

Ejemplo 32 Ácido 5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -1- propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4 , -b] indol -1-carboxílico Una solución del éster etílico del ácido 5-ciano- 7-hidroxi- 8-metil- 1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-1- b] indol-1-carboxílico (25 mg, 0.07 mmol) en DMF (5 mL) se trató con Cs2C03 (52 mg, 0.16 mmol) a temperatura ambiente.

La solución se trató con una mezcla de bromometil-isoxazol (20 mg, 0.11 mmol) en DMF (2 mL) y luego se calentó a 60 °C durante 1.5 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera, se extrajo con EtOAc (3x) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (Si02 hexanos/EtOAc 2/1) proporcionó el éter como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional . LCMS (M-H) 4.36 m/z . Una solución del éster etílico (36 mg, 0.08 mmol) en EtOH (10 mL) se trató con NaOH 1M (1 mL) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 60°C durante 0.5 horas y luego se concentró. El residuo se diluyó con H20, se acidificó con HCl ÍM, y se extrajo con EtOAc (3x) . Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El material se purificó por LCMS preparativa que proporcionó al ácido fórmico como un sólido esponjoso blanquecino (12 mg, 36 %) después de la liofilización. LCMS (M-H) 408 m/z. RMN XH (CDC13) d 8.38 (bs, ÍH) , 7.13 (s, 1H) , 6.10 (s, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.22- 4.11 (m, 2H) , 3.16-3.12 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.25-2.15 (m, ÍH) , 2.11-2.00 (m, 1H) , 1.42-1.38 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 3H) .

Ejemplo 33 Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-Butil-5-ciano-7- (2-etoxi-etoxi) -8-metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] acético Éster bencílico del ácido (IR* , IOS) -5-Bromo-l-sec-butil-l- etoxicarbonilmetil- 8 -metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-7-carboxílico A una solución del éster bencílico del ácido 4-bromo-3- (2-hidroxi-etil) -7-metil-lH-indol-6-carboxílico (2.00 g, 5.15 mmol) y (S) -etil-4-metil-3-oxohexanato (0.89 g, 5.15 mmol) en CH2C12 (50 mL) se adicionó BF3-OEt2 (0.80 g, 5.66 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 4 horas, luego se extinguió por adición de Na2C03 acuoso saturado (10 mL) . La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con éter dietílico (250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, anhidro, se filtraron y concentraron a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5 % a 20 %/hexanos) para dar 0.77 g (28 %) de los esteres como una mezcla de aproximadamente 1:1 de los 2 diastereómeros. RMN XH (CDCI3) : mezcla aproximadamente 1:1 de los 2 diastereómeros d 9.78 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 1) 9.76 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 2), 7.88 (s, ÍH) 7.31-7.47 (m, 5H) , 5.35 (s, 2H) , 4.27-4.05 (m, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 3.21-2,96 (m, 4.5H) , 2.72 (s, 3H) , 2.16 (m, ÍH) , 1.66 (m, 0.5H), 1.35 (m, 0.5H) , 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.10 (m, 0.5H) , 1.02 (d, J = 7 Hz, 1.5H), 0.93 (t, J = 1.5H). 0,73 (t, J = 7Hz, 1.5H) , 0.63 (d, J = 7 Hz, 1.5H) . Éster bencílico del ácido (IR* , IOS) -l-sec-Butil-5-ciano-l-etoxicarbonilmetil-8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-7-carboxílico Una mezcla del éster bencílico del ácido (IR* , IOS) -5-bromo-l-sec-butil-l-etoxicarbonilmetil-8-metil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-7-carboxílico (0.77 g, 1.41 mmol) y CuCN (0.63 g, 7.09 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (30 mL) se sumergió en un baño de aceite precalentado (190 °C) durante 2 horas, la reacción se completó por análisis de TLC y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y éter dietílico (30 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se extrajo tres veces con éter dietílico (150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5x) y salmuera (lx) , se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron para dar el éster crudo como una mezcla aproximadamente 1:1 de los 2 diastereómeros que se usó directamente en la siguiente reacción. RMN XH (CDC13) : de los esteres como una mezcla de aproximadamente 1:1 d 10-05 (brs, 0.05 H, indol NH de diastereómero 1) 10.03 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 2), 8.11 (s, ÍH) , 7.48-7.35 (m, 5H) , 5.36 (s, 2H) , 4.28-4.09 (m, 3H) , 3.37 (m, 0.5H), 3.17-2.99 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.36 (m, 0.5H), 2.16 (m, ÍH) , 2.01 (m, 0.5H) , 1.66 (m, 0.5H) , 1.36 (m, 0.5H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.14 (m, 0.5H) , 1.05 (d, J = 6 Hz, 1.5H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5H) , 0.76 (t, J = Hz, 1.5H), 0.65 (d, J = 6 Hz, 1.5H) . Ácido (IR*, IOS) -1-sec-Butil-5-ciano- 1-etoxicarbonilmetil-8-metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-7-carboxílico Una solución que contiene éster bencílico del ácido (IR* , IOS) -l-sec-butil-5-ciano-l-etoxicarbonilmetil-8-metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-7-carboxílico crudo (0.81 g) y Pd al 10 % en carbón (0.2 g) en EtOAc (20 mL) se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CelitaMR, se lavó con metanol y se concentró para dar el ácido crudo con una mezcla aproximadamente 1:1 de los 2 diastereómeros que se usó directamente en la siguiente reacción. RMN XH (CDC13) : de los esteres como una mezcla de aproximadamente 1:1 d 10.12 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 1) 10.10 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 2), 8.20 (s, 1H) , 4.30-4.08 (m, 2.5H), 3.78 (m, ÍH) , 3.40 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 3.19-2.98 (m, 3.5H), 2.88 (s, 3H) , 2.43 (app t, J = 7 Hz, 0.5H) , 2.20 (m, 0.5H), 2.03 (m, 0.5H), 1.68 (m, 0.5H) , 1.36 (m, 0.5H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.14 (m, 0.5H) , 1.06 (d, J = 6 Hz, 1.5H), 0.94 (t, J = 8 Hz, 1.5H) , 0.75 (t, J = Hz, 1.5H) , 0.65 (d, J = 6 Hz, 1.5H) . Éster etílico del ácido (IR* , IOS) - (l-sec-butil-5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) acético A una solución del ácido (IR* , IOS) -l-sec-butil-5-ciano-l-etoxicarbonilmetil-8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-7-carboxílico crudo (0.6 g) en THF (20 mL) a 0°C se adicionó BH3"THF (l.OM en THF, 3 mL, 3.00 mmol) . El baño de enfriamiento se removió, y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se adicionó una segunda porción de BH3'THF (l.OM en THF, 3 mL, 3.00 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente luego se extinguió cuidadosamente con agua. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1.0 N y EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y concentró para dar el alcohol crudo como una mezcla aproximadamente 1:1 de los dos diastereómeros que se usó directamente en la siguiente reacción. RMN XH (CDC13) : de los diastereómeros como una mezcla de aproximadamente 1:1 d 9.66 (br s, ÍH, indol NH) , 7.43 (s, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 4.27-4.06 (m, 3H) , 3.77 (m, ÍH) , 3.16-2.98 (m, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.19 (m, 0.5H) , 1.63 (m, 0.5H), 1.34 (m, 0.5H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.18 (m, 0.5H), 1.04 (d, J = 6 Hz, 1.5H) , 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5 H) , 0.74 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 0.63 (d, J = 6 Hz, 1.5H) . Éster etílico del ácido (1R*10S) - (l-sec-butil-5-ciano-7-formil-8 -metil-1, 3,4, 9-tetrahidro .pirno [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución de éster etílico del ácido (IR*, IOS) - (1-sec-butil-5 -ciano-7-hidroximetil-8-metil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético crudo (0.57 g) en benceno anhidro (20 mL) se adicionó una mezcla homogénea de Mn02 al 85 % activado (tamaño de particular <5 µm, 0.3 g, 2.96 mmol) y CelitaMR (0.5 g) . La mezcla se sumergió en un baño de aceite pre-calentado (60°C) . y se agitó de forma vigorosa. Después de 1 hora, se adicionó una segunda porción de Mn02 (1.0 g) y CelitaMR (1.0 g) y el calentamiento continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción de enfrió a temperatura ambiente luego se filtró a través de CelitaMR. Los sólidos se lavaron con EtOAc, y el filtrado amarillo se concentró para dar el aldehido crudo con una mezcla de aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros que se usó directamente en la siguiente reacción. RMN XH (CDC13) : mezcla de aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, d 10.27 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 4.30-4.11 (m, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 3.18-3.02 (m, 3H) , 2.88 (s, 3H) , 2.17 (m, 0.5H) , 1.67 (m, 0.5H), 1.36 (m, 0.5H) , 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.23 (m, 0.5H), 1.06 (d, J = 6 Hz, 1.5H) , 0.94 (t, J = 8 Hz, 1.5H), 0.75 (t, J = 7Hz, 1.5H), 0.64 (d, J = 6Hz, 1.5H) . Éster etílico del ácido (1R*10S) - (l-sec-butil-5-ciano-7-hidroxi-8-metil-l ,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético A una solución del éster etílico del ácido (IR*IOS) - (l-sec-butil-5-ciano-7-formil-8-metil-l,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (0.53 g) en ter-butanol (10 mL) se adicionó Se02 (46 mg, 0.41 mmol) seguido por H202 al 30 % (5 mL) y ácido trifluoroacético (20 µL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (2x) , agua y salmuera; se secó sobre Na2S04 anhidro; se filtró y concentró para dar el éster de formiato crudo como una mezcla de aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros que se usó directamente en la siguiente reacción. El residuo crudo se disolvió en MeOH (15 mL) y a esto se adicionó K2C03 acuoso al 10 % (10 mL) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó sobre Na2S0 , anhidro, y se filtró y concentró. El fenol crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 20 % a 30 %/hexanos) para dar 0.19 g del éster etílico del ácido (IR*, IOS) - (1-sec-butil-5-ciano-7-hidroxi-8 -metil-1, 3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético (36 % sobre 6 pasos) como una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereómeros. RMN XH (CDC13) : mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, d 9.38 (brs, 0.5H, indol NH de diastereómero 1), 9.36 (br s, 0.5 H) , indol de NH de diastereómero 2), 6 . 96 (s, 1H) , 5.26 (br s, 1H) , 4.26-4.06 (m, 3H) , 3.76 (m, ÍH) , 3.15-2.96 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.16 (m, 0.5H) , 1.68 (m, 0.5H), 1.35 (m, 0.5H), 1.27 (t, J = 7 Hz) , 3H) , 1.14 (m, 0.5H) , 1.03 (d, J = 6 Hz. 1.5H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5H) , 0.75 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 0.65 (d, J = 6 Hz, 1.5H) .

Ester etílico del ácido (IR" os) --(1 -sec -butil--5--ciano -7- (2-etoxi--etoxi) -8 -metil --1,3, ,4,9--tetrahidro-pirano [3, ,4--b]indol- 1-il) -acético Una solución que contiene el éster etílico del ácido (1R*10S) - (l-sec-butil-5-ciano-7-hidroxi-8-metil- 1,3 ,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético (50 mg, 0.13 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se adicionó Cs2C03 (66 mg, 0.20 mmol) y 1-bromo-etoxietano (23 µL, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado (60°C) . Después de 2 horas, se adicionó 1- bromo-2-etoxietano adicional (23 µL, 0.20 mmol), y la mezcla de reacción se mantuvo a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico y agua. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (5x) y salmuera (lx) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo como una mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros que se usó directamente en la siguiente resacción. RMN XH (CDC13) : mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, d 9.40 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 1), 9.38 (br s, 0.5H) , indol de NH de diastereómero 2), 7.06 (s, ÍH) , 4.26-4.01 (m, 5H) , 3.82-3.72 (m, 3H) , 3.62 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.15-2.97 (m, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.17 (m, 0.5H), 1.66 (M, 0.5H) , 1.35 (m, 0.5H), 1.32-1.18 (m, 6H) , 1.14 (m, 0.5H) , 1.03 (d, J = 6 Hz, 1.5H), 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5H) , 0.75 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 0.65 (d, J = 6 Hz, 1.5H) ppm. Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-etoxi-etoxi) -8- metil-1 , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol-1-acético A una solución que contiene el éster etílico del ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-etoxi-etoxi) -8- metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético crudo (aproximadamente 50 mg) en etanol (4 mL) y THF (1 mL) se adicionó NaOH 3N (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa de acidificó con HCl ÍN, y el producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con HCl ÍN y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1% a 20%/DCM) y el ácido purificado se trituró con éter dietílico/hexano. El producto se recolectó en un embudo Hirsch, se lavó con hexano y luego se secó in vacuo para dar 34 mg del ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-etoxi-etoxi) -8 -metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] .acético (62 % sobre 2 pasos) como un mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros. ESI MS m/z 413.2 (M-H)". RMN XH (CDCl3) : como un mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros d 9.13 (br, s, 0.5H, indol NH de distareómero 1), 9.09 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 2); 7.05 (s, 1H) , 4.18-4.00 (m, 2H) , 3.97-3.77 (m, 3H) , 3.63 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.50 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.13-3.03 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 2.17-1.61 (m, 2H) , 1.36-1.06 (m, 5H) , 1.04 (d, J = 6 Hz, 1.5H) , 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5H), 0.75 (t, J = 7 Hz, 1.5H) , 0.65 (d, J = 6 Hz, 1.5H) .

Ejemplo 34 Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Éster etílico del ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2 -isopropoxi-etoxi) -8-metil-l , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético A una solución que contiene éster etílico del ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7-hidroxi-8-metil- 1,3 , 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (50 mg, 0.13 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se adicionó Cs2C04 (66 mg, 0.20 mmol) y l-bromo-2-isopropoxietano (aproximadamente 40 µL, >0.20 mmol) . La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado (60°C) . Después de 4 horas, se adicionó l-bromo-2-isopropoxietano adicional (aproximadamente 40 µL, > 0.20 mmol), y la mezcla de reacción se mantuvo a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico y agua. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (5x) y salmuera (lx) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró. El éster crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 25 %/hexanos) para dar el éster como una mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros. RMN XH (CDC13) : mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, d 9.40 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 1), 9.38 (br s, 0.5H), indol de NH de diastereómero 2) 7.06 (s, ÍH) , 4.35-3.92 (m, 5H) , 3.79-3.57 (m, 3H) , 3.44 (m, . 2H) , 3.19-2.80 (m, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.17 (m, 0.5H) , 1.66 (m, 0.5H) , 1.39-1.09 (m, 12H) , 1.03 (d, J = 6 Hz, 1.5H) , 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5) 0.75 (m 3H) . Ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-isosopropoxi-etoxi) -8-metil-1, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3,4, -b] indol -1-il] acético A una solución del éster etílico del ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4 -b*indol-1-il] -acético crudo (aproximadamente 50 mg) en etanol (4 mL) y THF (1 mL) se adicionó NaOH 3N (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N, y el producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con HCl ÍN y salmuera. Se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1 % al 20 %/DCM) , y el ácido purificado se trituró con éter dietílico/hexano. El producto se recolectó en un embudo Hirsch, se lavó con hexano, y se secó in vacuo para dar 16 mg de ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2- isopropoxi-etoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (29 % sobre 2 pasos) como una mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, ESI MS m/z 429.2 (M+H) RMN XH (CDC13) : d 8.88 (br s, 0.5 H, indol NH de diastereómero 1), 8.83 (br s, 0.5H indol NH de diastereómero 2), 7, 06 (s ÍH) , 4.19-4.11 (m, 3H) , 3.89 (m, ÍH) , 3.78 (app t, J = 5Hz,2H), 3.69 (m ÍH) , 3.12-3.04 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) 2,17 (m, ÍH) , 1.65 ( , ÍH) , 1.27 ( , ÍH) , 1.21 (d, J = 5 Hz, 6H) , 1.05 (d, J = 7 Hz, 1.5), 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5H) 0.77 (m, 3H) .

Ejemplo 35 Ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol -3 -ilmetoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Éster etílico del ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7-(5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3 -ilmetoxi) -8 -metil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol -1-il] -acético A una solución que contiene éster etílico del ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7-hidroxi-8-metil- 1, 3 , 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (43 mg, 0.11 mmol) en NMP anhidro (2 mL) se adicionó Cs2C03 (57 mg, 0.17 mmol), Kl (19 mg. cat.), y 3-clorometil-5-dimetilamino-1, 2 , 4-tiadiazol (27 mg, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éterdietílico y HCl acuosa al 10 %. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (5 x) y salmuera (1 x) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El éster crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAC al 30 % al 60 %/hexanos) para dar 46 mg del éster como una mezcla de aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros. RMN XH (CDC13) d: mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, d 9.42 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 1), 9.39 (br s, 0.5H), indol de NH de diastereómero 2), 7.18 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.30-4.04 (m, 3H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.39 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 3.18 (s, 6H) , 3.13-2.95 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.39 (m, ÍH) , 2.18 (m, ÍH) , 2.01 m, 1.66 (m, 0.5 H) , 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.35 (m, 0.5H) , 1.16 (m, 0.5H) , 1.03 (d, J = 6 Hz, 1.5 H) , 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5H) ) , 0.75 Hz, 1.5H), 0.63 (d, J = 7 Hz, 1.5H).

(IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetilamino [1,2,4] tia- diazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4 , -b] indol-1-il] -acético A una solución que contiene el éster etílico del ácido (IR* . IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético (46 mg) en etanol (2 mL) y THF (1 mL) se adicionó NaHO 3N (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con HCl ÍN. El producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró. El producto crudo se trituró con éter dietílico/ehexano. El producto se recolectó en un embudo Hirsch, se lavó con hexano, se secó in vacuo para dar 29 mg de ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il [-acético (54 % sobre 2 pasos) como una mezcla a aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros. ESI MS m/z 484.1 (M+H)+. RMN XH (CDC13) : mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, d 9.04 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 1), 8.98 (br s, 0.5 NH indol de NH de diastereómero 2), 7.15 (s, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 4.12 ( , ÍH) , 3.88 (m, ÍH) , 3.19 (s, 6H) , 3.13-2.98 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.20 (m, ÍH) , 1.68 (m, ÍH) , 1.28 (m, ÍH) , 1.12 (m, ÍH) 1.09 (d, J = 6 Hz, 1.5H) , 0.93 (t, J = 8 Hz, 1.5H) , 0.75 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 0.63 (d, J =7 Hz 1.5H) .

Ejemplo 36 Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-l, 3,4 , 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético Éster etílico del ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-l, 3,4,9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético A una solución que contiene éster etílico del ácido (IR*, IOS) - (1-sec-butil-5-ciano-7-hidroxi-8-metil-1,3,4, 9-tetrahidro-porano [3, 4-b] indol-1-il) acético (47 mg, 0.12 mmol) en NMP anhidro (2 mL) se adicionó CsC03 (83 mg, 0.15 mmol) y 3 -bromometil-1, 5-dimetilpirrazol (48 mg, 0.25 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y HCl acuoso al 10 %. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (5x) y salmuera (Ix) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró. El éster crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAC al 50 % a 60 %/hexanos) para dar el éster como una mezcla de aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros. RMN H (CDC13) mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, d 9.37 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 1), 9.35 (br s, 0.5 H, indol de NH de diastereómero 2), 7.16 (s, ÍH) , 6.10 (s, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 4.26-4.06 (m, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.74 (m, 2H) , 3.15-2.96 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.17 ( , 1H) , 1,66 (m, 0.5H), 1.35 (m, 0.5H) , 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.16 (m, 0.5 H) , 1.03 (d, J = 6 Hz, 1.5H), 0.94 (t, J = 8 Hz, 1.5H) , 0.76 (t, J = 7 Hz, 1.5H), 0.65 (d, J = 7 Hz, 1.5H) . Ácido (1R*10S) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] acético A una solución que contiene el éster etílico del ácido (1R*10S) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol -3 -ilmetoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] acético (aproximadamente 50 mg) en etanol (4 mL) y THF (1 mL) se adicionó NaOH 3N (2 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con HCl ÍN. El producto se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter se lavó con HCl ÍN y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró. El producto crudo se trituró con éter dietílico/hexano. El producto se recolectó en un embudo Hirsch, se lavó con hexano y luego se secón in vacuo para dar 27 mg de ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l , 3,4, 9-tetrahidro- pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético (50 % sobre 2 pasos) como una mezcla aproximadamente 1:1 de 2 diastereómeros, ESI MS m/z 449.2 (M-H)". RMN XH (CDCl3) : d 9.16 (br s, 0.5 H, indol NH de diastereómero 1), 9.13 (br s, 0.5H, indol NH de diastereómero 2), 7.06 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 4.99 (m, 2H) , 4.13-4.08 (m, ÍH) , 3.85 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.12 (m, 2H) , 3.00 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) 1.70 (m, 0.5H), 1.35 (m, 0.5H) , 1.16 (m, 0.5H) , 1.06 (d, J = 6 Hz, 1.5H), 0.94 (t, J = 8 Hz, 1.5H) . 0.75 (t, J = 7 Hz, 1.5H) , 0.68 (d, J = 7 Hz, 1.5H) . Por la selección apropiada de los materiales de inicio adecuados, se pueden preparar otros compuestos de la invención de acuerdo a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores. Los ejemplos representativos de los derivados adicionales de piranoindol y análogos preparados de esta manera se exponen en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2. Derivados de Piranoindol R3, R4, R5, Rs, R8 = H, si no se especifican 00 ? 00 00 I-1 00 H1 oo (fe Cp co cp H1 ya sea el ion molecular (M+l) o (M-l) . ** Los compuestos de los Ejemplos Nos. 45-47 son útiles para elaborar los compuestos de la Fórmula I .

Ejemplo 1 Ácido (5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-1-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 2 Ácido (5-ciano-7-metoximetil-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ej emplo 3 Ácido (5-ciano-7-etoximetil-8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 4 Ácido (5-ciano-8-metil-propoximetil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 5 Ácido (5-ciano-7-isopropoximetil-8 -metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 6 Ácido (5-ciano-7-ciclobutoximetil-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 7 Ácido (5-ciano-7-ciclohexiloximetil-8-metil-l- propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético Ej emplo 8 Ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l- propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 9 Ácido (5-ciano-7-ciclobutilmetoximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 10 Ácido (5-ciano-7-ciclopentilmetoximetil-8-metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 11 Ácido (7-but-2-iniloximetil-5-ciano-8-metil-1-propil-1 , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 12 Ácido (5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-piran-4-ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 13 Ácido (3'S,1S*) [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3 -iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 14 Ácido (3'R,1S*) [5-ciano-8~metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3-iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 15 Ácido (7-benciloximetil-5-ciano-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 16 Ácido [7- (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetoximetil) -5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 17 Ácido [5-ciano-7- (2 , 4-dimetil-benciloximetil) -8-metil-1-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 18 Ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tiofen-3- ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] - acético Ejemplo 19 Ácido [5-ciano-7- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-ilmetoximetil) -8-metil-l-?ropil-l , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 20 Ácido (5-ciano-8-metil-7-fenoximetil-1-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 21 Ácido [5-ciano-7- (3-fluoro-fenoximetil) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 22 Ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 23 Ácido (R) - [5-ciano-8-metil- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -1-propil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético Ejemplo 24 Ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (piridin-4- ilmetoxi) -1,3,4, -tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] - acético Ejemplo 25 Ácido [5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 26 Ácido (R) - [5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 27 Ácido (R) - [5-ciano-7- (3-metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 28 Ácido (1R,2'R) - [5-ciano-7- (2-metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 29 Ácido [5-ciano-8-metil-7- (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9~tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 30 Ácido (R) - [5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8 -metil-1-propil-1, 3,4,9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 31 Ácido 5-ciano-7- (2-metoxi-etoxi) -8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-carboxílico Ejemplo 32 Ácido 5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-carboxílico Ejemplo 33 Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-etoxi-etoxi) -8-metil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 34 Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-l, 3 , 4, 9-tetrahidro-pirano [3,4- b] indol- 1-il] -acético Ej emplo 35 Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético Ejemplo 36 Ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1,5-dimetil-lH-pirazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto que tiene la fórmula caracterizado porque: Ri es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono ,- R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y Re conjuntamente con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7-R8 y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi , trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, C0NRnR?2 F, Cl , Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; R??-Ri2 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. M es un enlace, CH2 o CH2CH2, con la condición que cuando M es un enlace, entonces R9 es diferente de un hidroxilo, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, o un arilalquilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7-R8 y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONRnR?2, F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; R11-R12 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. M es CH2 o CH2CH2; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono,- R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7-R8 y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONR11R12 F, Cl , Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; R??-R?2 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. M es un enlace; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido (5-ciano-7-hidroximetil-8 -metil-1-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-metoximetil-8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-etoximetil-8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-8-metil-7-propoximetil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-isopropoximetil-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclobutoximetil-8-metil-l-propil-1,3 , 4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclohexiloximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-cíano~7-ciclobutilmetoximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclopentilmetoximetil-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (7-but-2-iniloximetil-5-ciano-8-metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-piran-4-ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (3'S,1S*) [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3 -iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro- pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (3'R,1S*) [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3-iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (7-benciloximetil-5-ciano-8-metil-l-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il) -acético ácido [7- (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetoximetil) -5-ciano- 8-metil-1-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (2 , 4-dimetil-benciloximetil) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tiofen-3-ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-ilmetoximetil) -8-metil-l-propil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido (5-ciano-8-metil-7-fenoximetil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido [5-ciano-7- (3-fluoro-fenoximetil) -8-metil-l-propil-1,3 ,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l- propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (R) - [5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1- il) -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (piridin-4- ilmetoxi) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l-propil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (3 -metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil-1, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido (1R,2'R) - [5-ciano-7- (2-metoxi-propoxi) -8-metil-1-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-8-metil-7- (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetoxi) -1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-1-propil-1, 3 ,4,9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido 5-ciano-7- (2-metoxi-etoxi) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-carboxílico ácido 5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3- ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1- carboxílico ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2 -etoxietoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3 ,4,9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético; y ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 6. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula: en donde : Ri es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono ; R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3- 6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y Rs conjuntamente con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7-R8 y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o ínsustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinílo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONRnR?2 F, Cl , Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un eteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; R1.1-R12 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. M es un enlace, CH2 o CH2CH2, con la condición que cuando M es un enlace, entonces R9 es diferente de un hidroxilo, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, o un arilalquilo; Y es un enlace, . CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Método para tratar o prevenir una infección viral de Hepatitis C en un mamífero, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero con una cantidad efectiva de un compuesto de una fórmula: en donde Ri es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y Re conjuntamente con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; Rv-Rß y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi , trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, C0NRuR?2 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; R11-R12 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. M es un enlace, CH2 o CH2CH2, con la condición que cuando M es un enlace, entonces R9 es diferente de un hidroxilo, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, o un arilalquilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido (5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-1-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-metoximetil-8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-etoximetil-8 -metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-8-metil-7-propoximetil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-isopropoximetil-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclobutoximetil-8-metil-l-propil-1,3,4, 9~tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclohexiloximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclobutilmetoximetil-8-metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5 -ciano-7-ciclopentilmetoximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (7-but-2-iniloximetil-5-ciano-8-metil-1-propil-1, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il) -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-piran-4-ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido (3'S,1S*) [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3-iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (3'R,1S*) [5-ciano~8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3-iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (7-benciloximetil-5-ciano-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido [7- (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetoximetil) -5-ciano-8 -metil-1-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (2 , 4-dimetil-benciloximetil) -8-metil-1-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tiofen-3-ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (2 , 4-dimetil-tiazol-5- ilmetoximetil) -8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (5-ciano-8-metil-7-fenoximetil-1-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido [5-ciano-7- (3-fluoro-fenoximetil) -8-metil-l-propil-1, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (R) - [5-ciano-8~metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (piridin-4-ilmetoxi) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7~ (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (3 -metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (1R,2'R) - [5-ciano-7- (2 -metoxi-propoxi) -8-metil-1-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-8-metil-7- (5-metil- [1,3,4] tia- iazol-2-ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-1-propil-1, 3,4,9- tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido 5-ciano-7- (2 -metoxi-etoxi) -8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-carboxílico ácido 5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) ~l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-carboxílico ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil~5-ciano-7- (2-etoxi-etoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol~l-il] -acético ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetil-mino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético; y ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético. 9. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de más de 1:1, en donde el Isómero A e Isómero B tienen las fórmulas respectivas; Isómero A Isómero B 10. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula es 100 % Isómero A. 11. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de al menos 9:1. 12. Método de conformidad con la reivindicación 7 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de al menos 8:1. 13. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de al menos 7:1. 14. Método para inhibir la replicación de un virus de Hepatitis C, caracterizado porque comprende poner en contacto el virus de Hepatitis C con un compuesto de la fórmula: en donde : Ri es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 12 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12, un cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, o un heteroarilo; R3-R6 son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o R5 y Re conjuntamente con el átomo de carbono de anillo al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R7-Rs y Rio son independientemente hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, furanilmetilo, arilalquilo o alquilarilo de 7 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquinilo, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, arilalcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiltio, trifluoroetiltio, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, COOH, COO-alquilo, CONRuR?2 F, Cl, Br, I, CN, CF3, N02, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, pirrolidinilo o tiazolidinilo; R9 es hidrógeno, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo de 4 a 24 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alcoxialcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un arilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, cicloalquilalcoxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un ariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariloxialquilo de 3 a 18 átomos de carbono, ariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un heteroariltioalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, un hidroxialquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alcoxiiminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un alquiltioalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un monoalquilaminoalquilo de 2 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo de 3 a 16 átomos de carbono, un dialquilaminoalquilo sustituido de 3 a 16 átomos de carbono, un arilo sustituido o insustituido, arilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilo sustituido o insustituido de 7 a 12 átomos de carbono, un heteroarilalquilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, y un heterociclo-alquilo; R11-R12 son independientemente H, alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. M es un enlace, CH o CHCH2, con la condición que cuando M es un enlace, entonces R9 es diferente de un hidroxilo, un alquilo de cadena recta de 1 a 8 átomos de carbono, un alquilo ramificado de 3 a 12 átomos de carbono, o un arilalquilo; Y es un enlace, CH2, CH2CH2, arilo o R2 e Y conjuntamente con el átomo de carbono del anillo al cual están unidos pueden formar adicionalmente un anillo de cicloalquilo espirocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; o una forma cristalina o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de más de 1:1, en donde el Isómero A e Isómero B tienen las fórmulas respectivas : Isómero A Isómero B 16. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de R-enantiómero a S-enantiómero de más de 1:1. 17. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula es 100 % Isómero A. 18. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de al menos 9:1. 19. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de al menos 8:1. 20. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula tiene una relación de Isómero A a Isómero B de al menos 7:1. 21. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido (5-ciano-7-hidroximetil-8-metil-1-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-metoximetil-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-etoximetil-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-8-metil-7-propoximetil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-isopropoximetil-8-metil~l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol~l-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclobutoximetil-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclohexiloximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclobutilmetoximetil-8-metil-l- propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il) -acético ácido (5-ciano-7-ciclopentilmetoximetil-8-metil-1-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il) -acético ácido (7-but-2-iniloximetil-5-ciano-8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il) -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-piran-4-ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido (3'S,1S*) [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3 -iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido (3'R,1S*) [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tetrahidro-furan-3-iloximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (7-benciloximetil-5~ciano-8-metil-l-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido [7- (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetoximetil) -5-ciano-8-metil-l-propil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (2, 4-dimetil-benciloximetil) -8- etil-1-propil-1,3, 4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (tiofen-3-ilmetoximetil) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (2 , 4-dimetil-tiazol-5- ilmetoximetil) -8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro- pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (5-ciano-8-metil-7-fenoximetil-1-propil- 1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol- 1-il) -acético ácido [5-ciano-7- (3-fluoro-fenoximetil) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (5-ciano-7-ciclopropilmetoximetil-8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il) -acético ácido (R) - [5-ciano~8-metil-7- (5-metil-isoxazol~3- ilmetoxi) -1-propil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1- il) -acético ácido [5-ciano-8-metil-l-propil-7- (piridin-4-ilmetoxi) -1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (3-metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético ácido (IR, 2 'R) - [5-ciano-7- (2-metoxi-propoxi) -8-metil-l-propil-1, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 ,4-b] indol-1-il] -acético ácido [5-ciano-8-metil-7- (5-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (R) - [5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol -3 -ilmetoxi) -8-metil-l-propil-l, 3,4,9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido 5-ciano-7- (2-metoxi-etoxi) -8-metil-l-propil-1,3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-carboxílico ácido 5-ciano-8-metil-7- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi) -1-propil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-carboxílico ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-etoxi-etoxi) -8-metil-l , 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3 , 4-b] indol-1-il] -acético ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (2-isopropoxi-etoxi) -8-metil-l, 3 , 4, 9-tetrahidro-pirano [3,4-b] indol-1-il] -acético ácido (IR* , IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (5-dimetilamino- [1,2,4] tiadiazol-3-ilmetoxi) -8-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético; y ácido (IR*, IOS) - [l-sec-butil-5-ciano-7- (1,5-dimetil-lH-pirazol-3 -ilmetoxi) -8-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-pirano [3, 4-b] indol-1-il] -acético.